JP2016503049A - 治療用に活性なピラゾロ−ピリミジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

４位がジアザ単環式部分、架橋二環式部分又はスピロ環式部分によって置換されているある系列のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体が、炎症性障害、自己免疫性障害及び腫瘍性障害；ウイルス性疾患及びマラリア；並びに器官及び細胞の移植拒絶を含む様々なヒトの病気の処置及び／又は予防に有益である。

Description

本発明は、ある種の縮合ピリミジン誘導体、及び治療におけるそれらの縮合ピリミジン誘導体の使用に関する。より詳細には、本発明は、４位がジアザ単環式、架橋二環式又はスピロ環式部分によって置換されている、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体を提供する。これらの化合物は、ホスファチジルイノシトール−４−キナーゼΙΙΙβ（ＰＩ４ＫΙΙΙβ）活性の選択的阻害剤であり、したがって、特に、有害な炎症性障害、自己免疫性障害及び腫瘍性障害の処置、ウイルス性疾患及びマラリアの処置、並びに器官及び細胞の移植拒絶の管理における薬剤として有益である。
さらに、本発明による化合物は、新たな生物学的試験の開発及び新たな薬理学的作用物質の探求における使用のための薬理学的標準物質として有益であり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射リガンドとして有用であり得る。
ＷＯ２０１３／０３４７３８では、ＰＩ４ＫΙΙΙβ活性の阻害剤が、自己免疫性障害及び炎症性障害、並びに器官及び細胞の移植拒絶の処置のための医薬品として有用であることが開示されている。
ＷＯ２０１０／１０３１３０では、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験を含む種々のアッセイにおいて活性であり、免疫性障害及び自己免疫性障害、並びに器官及び細胞の移植拒絶の処置に有効であるとも記載されている、ある系統のオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体が記述されている。ＷＯ２０１１／１４７７５３では、顕著な抗ウイルス活性を有する同じ系統の化合物が開示されている。さらに、ＷＯ２０１２／０３５４２３では、顕著な抗がん活性を有する同じ系統の化合物が開示されている。
同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１２／０５１９９２（２０１３年２月２１日にＷＯ２０１３／０２４２９１として公開）、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０７２１３０（２０１３年５月１６日にＷＯ２０１３／０６８４５８として公開）及びＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７０６００（英国特許出願１２１７７０４．４の優先権を主張）では、特に、有害な炎症性障害、自己免疫性障害及び腫瘍性障害の処置、ウイルス性疾患の処置、並びに器官及び細胞の移植拒絶の管理における薬剤として有益であると記載されている、様々な系列の縮合ピリミジン誘導体が記述されている。
ＰＩ４ＫΙΙΙβの阻害剤は、マラリアの予防、処置及び除去のために理想的な活性プロファイルを有する分子として認識されてきた（Ｃ．Ｗ．ＭｃＮａｍａｒａら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１３年、５０４、２４８〜２５３頁を参照されたい）。
ＷＯ９９／５１５８２では、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体のリン酸化を阻害する活性を有すると記載されている、ある種の窒素含有複素環式化合物が記述されている。
しかしながら、現時点で利用可能な従来技術のいずれにおいても、ＰＩ４ＫΙΙΙβ阻害剤としての活性を有する本発明により提供されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体の正確な構造的種類が開示又は示唆されていない。
本発明の化合物は、ＰＩ４ＫΙΙΙβ活性の強力で選択的な阻害剤であり、５０μＭ以下の、一般に２０μＭ以下の、通常５μＭ以下の、典型的には１μＭ以下の、好適には５００ｎＭ以下の、理想的には１００ｎＭ以下の、好ましくは２０ｎＭ以下の濃度でヒトＰＩ４ＫΙΙΙβ（ＩＣ５０）のキナーゼアフィニティーを阻害する（当業者ならば、より低いＩＣ５０の数値ほど、より活性な化合物を意味することは理解されよう）。本発明の化合物は、ヒトＰＩ４ＫΙΙΙβに対しては他のヒトキナーゼと比べて少なくとも１０倍の選択的アフィニティー、典型的には少なくとも２０倍の選択的アフィニティー、好適には少なくとも５０倍の選択的アフィニティー、理想的には少なくとも１００倍の選択的アフィニティーを有し得る。
本発明による特定の化合物は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験を施すときの阻害剤として活性である。ＭＬＲ試験により、免疫抑制又は免疫調節を予測する。したがって、ＭＬＲ試験を施すとき、本発明の特定の化合物は、１０μＭ以下の、一般に５μＭ以下の、通常２μＭ以下の、典型的には１μＭ以下の、好適には５００ｎＭ以下の、理想的には１００ｎＭ以下の、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（やはり、当業者ならば、より低いＩＣ５０の数値ほど、より活性な化合物を意味することは理解されよう）。
本発明の化合物は、大きな効力、用量を少なくしても実証可能な有効性、並びに貴重な薬物動態学的特性及び薬力学的特性（クリアランス及びバイオアベイラビリティを含む）の観点から著しい利点を有する。
本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ｑは、式（Ｑａ）、（Ｑｂ）、（Ｑｃ）、（Ｑｄ）又は（Ｑｅ）

（式中、星印（＊）は、上記分子の残り部分への結合部位を表す）の基を表し；
Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−を表し；
Ｗは、Ｃ３〜７シクロアルキル基又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキル基の残基を表し；
Ｙは、共有結合を表し、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−から選択されるリンカー基を表し、又は式（Ｙａ）

（式中、星印（＊）は、上記分子の残り部分への結合部位を表す）のリンカー基を表し；
Ｚは、水素を表し；又はＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ａ１は、水素、シアノ又はトリフルオロメチルを表し；又はＡ１は、任意選択によりフルオロ、−ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立に選択される１つ又は複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表し；又はＡ１は、Ｃ３〜７シクロアルキルを表し；
Ａ２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ又は−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、を表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素を表し；又はＲ３は、任意選択により１つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素を表し；又はＲ４は、任意選択により−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立に選択される１つ又は複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒａは、水素を表し；又はＲａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒｂ及びＲｃは独立に、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；或いは
Ｒｂ及びＲｃは、これらＲｂとＲｃの両方が結合した窒素原子と一緒になったとき、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒｄは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい）
の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物を提供する。
上記式（Ｉ）の化合物中の基のいずれかが任意選択により置換されていると記載されている場合、この基は、無置換であってもよいし、又は１つ若しくは複数の置換基によって置換されていてもよい。典型的には、このような基は、無置換であり、又は１つ若しくは２つの置換基によって置換されている。
薬における使用の場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬として許容される塩である。しかしながら、他の塩も、本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の医薬として許容される適切な塩には、酸付加塩が挙げられ、こうした酸付加塩は例えば、本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸等の医薬として許容される酸の溶液と混合することによって形成することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分、例えばカルボキシを有する場合、医薬として許容されるその適切な塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドによって形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が挙げられる。
本発明はその範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物を含む。このような溶媒和化合物は、一般的な有機溶剤、例えばベンゼン若しくはトルエン等の炭化水素溶剤；クロロホルム若しくはジクロロメタン等の塩素化溶剤；メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等のアルコール溶剤；ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン等のエーテル溶剤；又は酢酸エチル等のエステル溶剤によって形成することができる。代替的には、式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物は、水によって形成することができ、この場合、この溶媒和化合物は、水和物である。
本発明の化合物に存在し得る適切なアルキル基には、直鎖状及び分岐状Ｃ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキル基が挙げられる。典型例には、メチル基及びエチル基、並びに直鎖状又は分岐状プロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基が挙げられる。特定のアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」等の派生表現も、上記に従って解釈すべきである。
適切なＣ２〜６アルケニル基には、ビニル、アリル及びプロパ−１−エン−２−イルが挙げられる。
適切なＣ３〜７シクロアルキル基は、そのベンゾ縮合類似体も含み得、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
適切なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが挙げられる。
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが挙げられる。
適切なヘテロシクロアルキル基は、そのベンゾ縮合類似体も含み得、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル及びチオモルホリニルが挙げられる。
適切なヘテロシクロアルケニル基の例には、オキサゾリニルが挙げられる。
適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が挙げられる。さらなる例には、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル及びベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子、典型的にはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子を含むように意図されている。
式（Ｉ）の化合物が１つ又は複数の不斉中心を有する場合、式（Ｉ）の化合物は、これに応じて、鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、本発明の化合物は、加えて、ジアステレオマーとしても存在し得る。本発明は、このような鏡像異性体及びジアステレオマーのすべて、並びに、ラセミ体を含めた任意の比率におけるこのような鏡像異性体及びジアステレオマーの混合物にまで及ぶと理解すべきである。式（Ｉ）及び以下で示されている式は、別段の記載又は提示がない限り、個々の立体異性体のすべて、及び可能な個々の立体異性体の混合物のすべてを表すように意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）←→エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体、又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）←→ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び以下で示されている式は、別段の記載又は提示がない限り、個々の互変異性体のすべて、及び個々の互変異性体の可能な混合物のすべてを表すように意図されている。
式（Ｉ）又は以下で示されている式中に存在する個々の各原子が、実際には各原子の天然同位体のいずれかの形態で存在することもあり、ここで、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましいことを理解すべきである。したがって、例として、式（Ｉ）中又は以下で示されている式中に存在する個々の各水素原子は、１Ｈ原子、２Ｈ（デューテリウム）原子又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）又は以下で示されている式中に存在する個々の各炭素原子は、１２Ｃ原子、１３Ｃ原子又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃ原子として存在し得る。
特定の実施形態において、Ｑは、上記で規定した式（Ｑａ）の基を表す。第２の実施形態において、Ｑは、上記で規定した式（Ｑｂ）の基を表す。第３の実施形態において、Ｑは、上記で規定した式（Ｑｃ）の基を表す。第４の実施形態において、Ｑは、上記で規定した式（Ｑｄ）の基を表す。第５の実施形態において、Ｑは、上記で規定した式（Ｑｅ）の基を表す。
Ｑが上記で規定した式（Ｑａ）の基を表す場合、Ｑは、式（Ｑａ−１）、（Ｑａ−２）、（Ｑａ−３）、（Ｑａ−４）、（Ｑａ−５）又は（Ｑａ−６）

（式中、星印（＊）は、上記分子の残り部分への結合部位を表し；
Ｙ、Ｚ、Ａ１及びＡ２は、上記で規定したとおりである）
の基であり得る。
第１の実施形態において、Ｑは、上記で規定した式（Ｑａ−１）の基を表す。
第２の実施形態において、Ｑは、上記で規定した式（Ｑａ−２）の基を表す。
第３の実施形態において、Ｑは、上記で規定した式（Ｑａ−３）の基を表す。
第４の実施形態において、Ｑは、上記で規定した式（Ｑａ−４）の基を表す。
第５の実施形態において、Ｑは、上記で規定した式（Ｑａ−５）の基を表す。
第６の実施形態において、Ｑは、上記で規定した式（Ｑａ−６）の基を表す。
一般に、Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、Ｖは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−を表す。上記一実施形態の第１の態様において、Ｖは、−ＣＨ２−を表す。上記一実施形態の第２の態様において、Ｖは、−Ｃ（ＣＨ３）２−を表す。Ｑが式（Ｑｂ）の基を表し且つＶが−ＣＨ２−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−を表す場合、整数Ｖを含む二環式部分は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環系である。Ｑが式（Ｑｃ）又は（Ｑｄ）の基を表し且つＶが−ＣＨ２−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−を表す場合、整数Ｖを含む二環式部分は、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン環系である。
別の実施形態において、Ｖは、−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。Ｑが式（Ｑｂ）の基を表し且つＶが−ＣＨ２ＣＨ２−を表す場合、整数Ｖを含む二環式部分は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環系である。Ｑが式（Ｑｃ）又は（Ｑｄ）の基を表し且つＶが−ＣＨ２ＣＨ２−を表す場合、整数Ｖを含む二環式部分は、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環系である。
さらなる実施形態において、Ｖは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。Ｑが式（Ｑｂ）の基を表し且つＶが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す場合、整数Ｖを含む二環式部分は、６，８−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン環系である。Ｑが式（Ｑｃ）又は（Ｑｄ）の基を表し且つＶが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す場合、整数Ｖを含む二環式部分は、７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン環系である。
さらなる実施形態において、Ｖは、（ｉ）−ＣＨ２ＯＣＨ２−；（ｉｉ）−ＣＨ２ＳＣＨ２−；（ｉｉｉ）−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−；（ｉｖ）−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−；又は（ｖ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−を表し得る。
Ｑが式（Ｑｅ）の基を表す場合、このＷの環状基は、２つの窒素原子を含む隣接する六員環とスピロ縮合した残基である。
一般に、Ｗは、Ｃ３〜７シクロアルキル基の残基を表す。
ＷがＣ３〜７シクロアルキル基の残基を表す場合、このＷの環状基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される残基である。好適には、残基であるこのＷの環状基は、Ｃ４〜６シクロアルキル基である。特定の実施形態において、残基であるこのＷの環状基は、シクロブチルである。
ＷがＣ３〜７ヘテロシクロアルキル基の残基を表す場合、残基であるこのＷの環状基は、好適には、酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む。好適には、残基であるこのＷの環状基は、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル基である。残基であるこのＷの環状基の特定の例には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル及びピロリジニルが挙げられる。
一般に、Ｙは、共有結合を表し、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−から選択されるリンカー基を表し、又は上記で規定した式（Ｙａ）のリンカー基を表す。
典型的には、Ｙは、共有結合を表し、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−から選択されるリンカー基を表し、又は上記で規定した式（Ｙａ）のリンカー基を表す。
好適には、Ｙは、共有結合を表し、又は−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−から選択されるリンカー基を表す。
適切には、Ｙは、共有結合を表し、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−から選択されるリンカー基を表す。
Ｙの適切な値には、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−が挙げられる。
Ｙの典型値には、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。
Ｙの選択値には、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−が挙げられる。
第１の実施形態において、Ｙは、共有結合を表す。第２の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−を表す。第３の実施形態において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）−を表す。第４の実施形態において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−を表す。第５の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す。第６の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−を表す。第７の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−を表す。第８の実施形態において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−を表す。第９の実施形態において、Ｙは、上記で規定した式（Ｙａ）の基を表す。
一般に、Ｚは、水素を表し；又はＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
適切には、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
典型的には、Ｚは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
より典型的には、Ｚは、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
好適には、Ｚは、Ｃ３〜７シクロアルキル又はアリールを表し、これらの基のどちらもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
第１の実施形態において、Ｚは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｚは、任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。第３の実施形態において、Ｚは、任意選択により置換されているＣ２〜６アルケニルを表す。第４の実施形態において、Ｚは、任意選択により置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。第５の実施形態において、Ｚは、任意選択により置換されているＣ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第６の実施形態において、Ｚは、任意選択により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態において、Ｚは、任意選択により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第８の実施形態において、Ｚは、任意選択により置換されているアリールを表す。第９の実施形態において、Ｚは、任意選択により置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。第１０の実施形態において、Ｚは、任意選択により置換されているヘテロアリールを表す。第１１の実施形態において、Ｚは、任意選択により置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
特定の実施形態において、Ｚは、水素以外のものである。
Ｚの典型値には、メチル、エチル、イソプロペニル、シクロプロピル、インダニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、インドリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルメチル、ピリジニルメチル、フリルエチル、ベンゾイミダゾリルエチル及びピリジニルエチルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。さらなる値には、ベンゾフリル及びベンゾチアジアゾリルが挙げられ、これらの基のどちらもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。さらなる値には、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾトリアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｚの選択値には、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル、ベンゾフリル、インドリル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、インダゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｚの例示的な値には、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル、ベンゾフリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｚの適切な値には、インダニル及びフェニルが挙げられ、これらの基のどちらもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｚは、無置換である。別の実施形態において、Ｚは、１つ又は複数の置換基、典型的には１つ、２つ又は３つの置換基、好適には１つ又は２つの置換基によって置換されている。上記一実施形態の一態様において、Ｚは、一置換されている。上記一実施形態の別の態様において、Ｚは、二置換されている。上記一実施形態のさらなる態様において、Ｚは、三置換されている。
Ｚに付いた任意選択による置換基の典型例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、シアノ−（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）ヘテロ−シクロアルキル、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ジハロ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルコキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシアリールオキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、ジハロ（Ｃ１〜３）アルキレンジオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ又は複数の置換基が挙げられる。さらなる例は、トリフルオロエトキシである。
Ｚに付いた任意選択による置換基の選択例には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ジハロ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから独立に選択される１つ又は複数の置換基が挙げられる。
Ｚに付いた任意選択による置換基の例示的な例には、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ジハロ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから独立に選択される１つ又は複数の置換基が挙げられる。
Ｚに付いた任意選択による置換基の適切な例には、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の置換基が挙げられる。
Ｚに付いた特定の置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フルオロアゼチジニル、フルオロピロリジニル、メチル−ピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、メチル−ピペラジニルメチル、ピラゾリル、イミダゾリル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキセタニルオキシ、アゼチジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニル−メトキシ、モルホリニルエトキシ、フェノキシ、クロロフェノキシ、メトキシフェノキシ、メチレン−ジオキシ、エチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ベンゾイルオキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−メチル、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが挙げられる。さらなる例は、トリフルオロエトキシである。さらなる例は、エトキシである。
Ｚに付いた特定の置換基の選択例には、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、アゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ及びジメチルアミノが挙げられる。
Ｚに付いた特定の置換基の例示的な例には、メチル、アゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノが挙げられる。
Ｚに付いた特定の置換基の適切な例には、メチル及びメトキシが挙げられる。
Ｚの選択値には、フェノキシメチル、クロロフェノキシメチル、メトキシフェノキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、フェノキシエチル、イソプロペニル、シクロプロピル、インダニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、（メチル）（オキソ）ピロリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、メチルインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル−メチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、フェニル、ニトロフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、シアノメチルフェニル、モルホリニルフェニル、ピラゾリルフェニル、イミダゾリルフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、モルホリニルエトキシ−フェニル、エチレンジオキシフェニル、ジフルオロメチレンジオキシフェニル、ベンゾイルオキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、アセチルアミノフェニル、アミノカルボニルフェニル、（クロロ）（メチル）−フェニル、ジメチルフェニル、（メチル）（トリフルオロメチル）フェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、（フルオロピロリジニル）（メチル）フェニル、（メチル）（ピロリジニルメチル）フェニル、（メチル）−（モルホリニルメチル）フェニル、（メチル）（メチルピペラジニルメチル）フェニル、（フルオロ）−（メトキシ）フェニル、（クロロ）（メトキシ）フェニル、（シアノ）（メトキシ）フェニル、（メトキシ）−（メチル）フェニル、（メトキシ）（トリフルオロメチル）フェニル、ジメトキシフェニル、（ジフルオロメトキシ）−（メチル）フェニル、（メチル）（オキセタニルオキシ）フェニル、（アゼチジニルオキシ）（メチル）フェニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニルオキシ）（メチル）フェニル、（メチル）（テトラヒドロフラニルメトキシ）−フェニル、（メチル）（モルホリニルエトキシ）フェニル、（ジメチルアミノメチル）（メチル）フェニル、トリメトキシフェニル、ベンジル、シアノベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、メチレンジオキシ−ベンジル、ジメチルアミノベンジル、ジメトキシベンジル、フェニルエチル、フルオロフェニルエチル、メチルフェニルエチル、（ヒドロキシ）（フェニル）エチル、メトキシフェニルエチル、メチルフリル、チエニル、メチルインドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、インダゾリル、ジメチル−イソオキサゾリル、チアゾリル、メチルチアゾリル、ｔｅｒｔ−ブチルチアゾリル、エトキシカルボニルチアゾリル、ベンゾチアゾリル、メトキシベンゾチアゾリル、メチルイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチル−ベンゾイミダゾリル、トリフルオロメチルベンゾイミダゾリル、ピペリジニルメチルベンゾイミダゾリル、モルホリニルメチルベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピリジニル、クロロピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、メトキシピリジニル、ジメチルピリジニル、（メチル）−（トリフルオロメチル）ピリジニル、（アゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（メチル）（ピロリジニル）ピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、（フルオロアゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（フルオロピロリジニル）−（メチル）ピリジニル、（メチル）（メチルピペラジニル）ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジニル）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロ−ピロリジニル）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロピペリジニル）（メチル）ピリジニル、（メチル）−（ピロリジニルメチル）ピリジニル、（メチル）（モルホリニルメチル）ピリジニル、（メチル）−（メチルピペラジニルメチル）ピリジニル、（クロロ）（メトキシ）ピリジニル、（メトキシ）（メチル）−ピリジニル、（メトキシ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、ジメトキシピリジニル、（ジフルオロメトキシ）−（メチル）ピリジニル、（メチル）（テトラヒドロフラニルオキシ）ピリジニル、（メチル）（ピロリジニルオキシ）−ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニルオキシ）（メチル）ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジニルオキシ）（メチル）ピリジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、メトキシピリダジニル、ピリミジニル、メトキシピリミジニル、（メトキシ）−（メチル）ピリミジニル、ピラジニル、メトキシピラジニル、（メトキシ）（メチル）ピラジニル、キノキサリニル、インドリルメチル、チアゾリルメチル、メチルチアゾリルメチル、イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾリルメチル、ピリジニルメチル、フリルエチル、ベンゾイミダゾリルエチル及びピリジニルエチルが挙げられる。さらなる値には、メトキシベンゾフリル、インドリル、メチルインダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、（ヒドロキシ）（メチル）ピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、（メチル）（メチルアミノ）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）−ピリミジニル及び（ジメチルアミノ）（メチル）ピリミジニルが挙げられる。さらなる値には、ジクロロフェニル、（シアノ）（メチル）フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（クロロ）−（トリフルオロメトキシ）フェニル、（メチル）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（メチル）（メチルスルホニル）−フェニル、（クロロ）（フルオロ）（メチル）フェニル、メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、エチルインダゾリル、（フルオロ）（メチル）インダゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）インダゾリル、メチルイソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、メチルベンゾトリアゾリル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、（フルオロ）（メトキシ）−ピリジニル、（エトキシ）（フルオロ）ピリジニル、（エチル）（メトキシ）ピリジニル、（エトキシ）（メチル）−ピリジニル、（ジフルオロメトキシ）（メチル）ピリジニル、（メチル）（トリフルオロメトキシ）ピリジニル及び（ジメチルアミノ）（メチル）ピラジニルが挙げられる。
Ｚの特定の値には、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル、メトキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、ジクロロフェニル、（クロロ）（メチル）フェニル、（シアノ）−（メチル）フェニル、（クロロ）（メトキシ）フェニル、（メトキシ）（メチル）フェニル、（メトキシ）−（トリフルオロメチル）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（メチル）フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメトキシ）−フェニル、（クロロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（メチル）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（メチル）−（メチルスルホニル）フェニル、（クロロ）（フルオロ）（メチル）フェニル、メトキシベンゾフリル、インドリル、メチルインドリル、メチルピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、インダゾリル、メチルインダゾリル、エチル−インダゾリル、（フルオロ）（メチル）インダゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）インダゾリル、メチル−イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、メチルベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾチアジアゾリル、メチルベンゾトリアゾリル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、（アゼチジニル）（メチル）−ピリジニル、（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピリジニル、（フルオロ）−（メトキシ）ピリジニル、（クロロ）（メトキシ）ピリジニル、（エトキシ）（フルオロ）ピリジニル、（メトキシ）−（メチル）ピリジニル、（エチル）（メトキシ）ピリジニル、（エトキシ）（メチル）ピリジニル、（メトキシ）−（トリフルオロメチル）ピリジニル、ジメトキシピリジニル、（ジフルオロメトキシ）（メチル）ピリジニル、（メチル）（トリフルオロメトキシ）ピリジニル、（メチル）（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、（メチル）−（メチルアミノ）ピリジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリミジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）ピリミジニル及び（ジメチルアミノ）（メチル）ピラジニルが挙げられる。
Ｚの典型値には、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル、メトキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、（メトキシ）（メチル）フェニル、（ジフルオロメトキシ）−（メチル）フェニル、メトキシベンゾフリル、インドリル、インダゾリル、メチルインダゾリル、メチル−ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、（アゼチジニル）（メチル）ピリジニル、（ジフルオロアゼチジニル）−（メチル）ピリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、（メチル）−（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、（メチル）（メチルアミノ）ピリジニル、（ジメチルアミノ）（メチル）−ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリミジニル及び（ジメチルアミノ）（メチル）ピリミジニルが挙げられる。
Ｚの例示的な値には、インダニル、メトキシフェニル及び（メトキシ）（メチル）フェニルが挙げられる。
Ｚの特定の値の一つは、メトキシフェニル、特に４−メトキシフェニルである。
Ｚの別の特定の値は、（メトキシ）（メチル）フェニル、特に４−メトキシ−２−メチルフェニル又は４−メトキシ−３−メチルフェニルである。上記特定の値の第１の実施形態において、Ｚは、４−メトキシ−２−メチルフェニルである。上記特定の値の第２の実施形態において、Ｚは、４−メトキシ−３−メチルフェニルである。
Ｚの別の特定の値は、（メチル）（トリフルオロメトキシ）フェニル、特に２−メチル−４−トリフルオロメトキシフェニルである。
Ｚの別の特定の値は、インダニル、特にインダン−５−イルである。
Ｚの別の特定の値は、（ジフルオロアゼチジニル）（メチル）ピリジニル、特に６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イルである。
Ｚの別の特定の値は、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、特に６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イルである。
Ｚの別の特定の値は、（エチル）（メトキシ）ピリジニル、特に２−エチル−６−メトキシピリジン−３−イルである。
Ｚの別の特定の値は、（エトキシ）（メチル）ピリジニル、特に６−エトキシ−２−メチルピリジン−３−イルである。
Ｚの別の特定の値は、ジメトキシピリジニル、特に２，６−ジメトキシピリジン−３−イルである。
一般に、Ａ１は、水素、シアノ又はトリフルオロメチルを表し；又はＡ１は、任意選択により−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立に選択される１つ又は複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表し；又はＡ１は、Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。
典型的には、Ａ１は、水素又はシアノを表し；又はＡ１は、任意選択により−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立に選択される１つ又は複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表し；又はＡ１は、Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。
より典型的には、Ａ１は、水素又はトリフルオロメチルを表し；又はＡ１は、任意選択によりフルオロ及び−ＯＲａから独立に選択される１つ又は複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
適切には、Ａ１は、水素を表し；又はＡ１は、任意選択により−ＯＲａによって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
好適には、Ａ１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
第１の実施形態において、Ａ１は、水素を表す。第２の実施形態において、Ａ１は、シアノを表す。第３の実施形態において、Ａ１は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態において、Ａ１は、任意選択によりフルオロ、−ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立に選択される１つ又は複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記第４の実施形態の第１の態様において、Ａ１は、任意選択により−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立に選択される１つ又は複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記第４の実施形態の第２の態様において、Ａ１は、任意選択により−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立に選択される１つ又は複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記第４の実施形態の第３の態様において、Ａ１は、任意選択により−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立に選択される１つ又は複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記第４の実施形態の第４の態様において、Ａ１は、任意選択によりフルオロ及び−ＯＲａから独立に選択される１つ又は複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記第４の実施形態の第５の態様において、Ａ１は、無置換Ｃ１〜６アルキル、典型的にはメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル、特にメチルを表す。上記第４の実施形態の第６の態様において、Ａ１は、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒｄ又は−ＣＯＮＲｂＲｃによって一置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記第４の実施形態の第７の態様において、Ａ１は、−ＯＲａ又は−ＮＲｂＲｃによって一置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記第４の実施形態の第８の態様において、Ａ１は、−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立に選択される２つの置換基によって二置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記第４の実施形態の第９の態様において、Ａ１は、フルオロによって三置換されているＣ１〜６アルキルを表す。第５の実施形態において、Ａ１は、Ｃ３〜７シクロアルキル、特にシクロプロピルを表す。
Ａ１の選択値には、水素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ及びシクロプロピルが挙げられる。さらなる値には、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルが挙げられる。
Ａ１の典型値には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−ＣＨ２ＯＲａ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａが挙げられる。
Ａ１の適切な値には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルが挙げられる。
Ａ１の例示的な値には、水素、メチル及び−ＣＨ２ＯＲａが挙げられる。
Ａ１の特定の値には、水素、メチル及びヒドロキシメチルが挙げられる。
Ａ１の適切な値には、水素及びメチルが挙げられる。
特定の実施形態において、Ａ２は、水素を表す。別の実施形態において、Ａ２は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルを表す。
Ａ２の選択値には、水素及びメチルが挙げられる。
好適には、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ又は−ＳＯ２ＮＲｂＲｃを表し；又はＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
典型的には、Ｒ１は、水素、−ＮＲｂＲｃ又は−ＮＲｃＣＯＲｄを表し；又はＲ１は、Ｃ１〜６アルキルを表し、この基は、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ１の典型値には、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ及び−ＮＲｂＲｃが挙げられる。
Ｒ１の適切な値には、水素及び−ＮＲｂＲｃ、特に−ＮＲｂＲｃが挙げられる。
第１の実施形態において、Ｒ１は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１は、シアノを表す。第３の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲａを表す。第４の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＲａを表す。第５の実施形態において、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒａを表す。第６の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲｂＲｃを表す。第７の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲｃＣＯＲｄを表す。第８の実施形態において、Ｒ１は、任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記第８の実施形態の一態様において、Ｒ１は、任意選択により置換されているメチルを表す。
Ｒ１に付いた典型的な置換基の例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜４アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリール（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ又は複数の置換基が挙げられる。
Ｒ１に付いた典型的な置換基の具体例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立に選択される１つ又は複数の置換基が挙げられる。
一般に、Ｒ２は、水素、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ又は−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
適切には、Ｒ２は、水素又はトリフルオロメチルを表し；又はＲ２は、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
第１の実施形態において、Ｒ２は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ２は、シアノを表す。第３の実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシを表す。第４の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄを表す。第６の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＲｄを表す。第７の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒｄを表す。第８の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＮＲｂＲｃを表す。第９の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表す。第１０の実施形態において、Ｒ２は、任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記第１０の実施形態の第１の態様において、Ｒ２は、無置換Ｃ１〜６アルキルを表す。上記第１０の実施形態の第２の態様において、Ｒ２は、一置換Ｃ１〜６アルキルを表す。上記第１０の実施形態の第３の態様において、Ｒ２は、二置換Ｃ１〜６アルキルを表す。第１１の実施形態において、Ｒ２は、任意選択により置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す。上記第１１の実施形態の第１の態様において、Ｒ２は、無置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。上記第１１の実施形態の第２の態様において、Ｒ２は、一置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。上記第１１の実施形態の第３の態様において、Ｒ２は、二置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。第１２の実施形態において、Ｒ２は、任意選択により置換されているアリールを表す。上記第１２の実施形態の第１の態様において、Ｒ２は、無置換アリールを表す。上記第１２の実施形態の第２の態様において、Ｒ２は、一置換アリールを表す。上記第１２の実施形態の第３の態様において、Ｒ２は、二置換アリールを表す。第１３の実施形態において、Ｒ２は、任意選択により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。上記第１３の実施形態の第１の態様において、Ｒ２は、無置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。上記第１３の実施形態の第２の態様において、Ｒ２は、一置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。上記第１３の実施形態の第３の態様において、Ｒ２は、二置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。第１４の実施形態において、Ｒ２は、任意選択により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。上記第１４の実施形態の第１の態様において、Ｒ２は、無置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。上記第１４の実施形態の第２の態様において、Ｒ２は、一置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。上記第１４の実施形態の第３の態様において、Ｒ２は、二置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。第１５の実施形態において、Ｒ２は、任意選択により置換されているヘテロアリールを表す。上記第１５の実施形態の第１の態様において、Ｒ２は、無置換ヘテロアリールを表す。上記第１５の実施形態の第２の態様において、Ｒ２は、一置換ヘテロアリールを表す。上記第１５の実施形態の第３の態様において、Ｒ２は、二置換ヘテロアリールを表す。
Ｒ２が任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルを表す場合、適切な値には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。選択値には、メチル、ヒドロキシメチル、クロロプロピル及びイソブチルが挙げられる。特定の値には、メチル及びイソブチル、特にメチルが挙げられる。
Ｒ２が任意選択により置換されているＣ３〜７シクロアルキルを表す場合、適切な値は、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されているシクロヘキシルである。
Ｒ２が任意選択により置換されているアリールを表す場合、適切な値は、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されているフェニルである。選択値には、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル及びメトキシフェニルが挙げられる。
Ｒ２が任意選択により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す場合、典型値には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ２が任意選択により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す場合、典型値は、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されているオキサゾリニルである。適切な値には、オキサゾリニル、メチルオキサゾリニル、イソプロピルオキサゾリニル及びジメチルオキサゾリニルが挙げられる。
Ｒ２が任意選択により置換されているヘテロアリールを表す場合、典型値には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル及びトリアジニルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。適切な値には、オキサジアゾリル及びピリジニルが挙げられ、これらの基のどちらもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。選択値には、メチルオキサジアゾリル、イソプロピルオキサジアゾリル、ｔｅｒｔ−ブチルオキサジアゾリル及びピリジニルが挙げられる。
選択された実施形態において、Ｒ２は、水素、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ又は−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表し；又はＲ２は、Ｃ１〜６アルキル、シクロヘキシル、フェニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル又はピリジニルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
上記選択された実施形態の特定の態様において、Ｒ２は、水素又はトリフルオロメチルを表し；又はＲ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル又はピリジニルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ２に付いた任意選択による置換基の典型例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ又は複数の置換基が挙げられる。
Ｒ２に付いた任意選択による置換基の適切な例には、ハロゲンが挙げられる。
Ｒ２に付いた特定の置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ−メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチル−アミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立に選択される１つ又は複数の置換基が挙げられる。
Ｒ２に付いた特定の置換基の典型例には、フルオロが挙げられる。
Ｒ２の典型値には、水素、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、メチル、ヒドロキシメチル、クロロ−プロピル、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、オキサゾリニル、メチルオキサゾリニル、イソプロピルオキサゾリニル、ジメチルオキサゾリニル、メチル−オキサジアゾリル、イソプロピルオキサジアゾリル、ｔｅｒｔ−ブチルオキサジアゾリル及びピリジニルが挙げられる。
Ｒ２の選択値には、水素、トリフルオロメチル、メチル、フルオロフェニル及びピリジニルが挙げられる。
典型的には、Ｒ２は、水素、トリフルオロメチル又はＣ１〜６アルキルを表す。
Ｒ２の例示的な値には、水素、トリフルオロメチル及びメチルが挙げられる。
好適には、Ｒ２は、水素を表す。
一般に、Ｒ３は、水素を表し；又はＲ３は、任意選択により１つ又は２つのハロゲン原子によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
典型的には、Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
Ｒ３の適切な値には、水素及びメチルが挙げられる。
一実施形態において、Ｒ３は、水素を表す。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルを表す。
好適には、Ｒ４は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
Ｒ４の適切な値には、水素及びメチルが挙げられる。
一実施形態において、Ｒ４は、水素を表す。別の実施形態において、Ｒ４は、任意選択により−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立に選択される１つ又は複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記一実施形態の一態様において、Ｒ４は、無置換Ｃ１〜６アルキル、特にメチルを表す。上記一実施形態の別の態様において、Ｒ４は、−ＯＲａ又は−ＮＲｂＲｃによって一置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記一実施形態のさらなる態様において、Ｒ４は、−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立に選択される２つの置換基によって二置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ、又は複素環式部分−ＮＲｂＲｃに付いた適切な置換基の典型例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが挙げられる。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ、又は複素環式部分−ＮＲｂＲｃに付いた特定の置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが挙げられる。
典型的には、Ｒａは、水素を表し；又はＲａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
好適には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒａの適切な値には、水素；及びメチル、エチル、ベンジル又はイソインドリルプロピルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒａの選択値には、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒａに付いた適切な置換基の選択例には、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソが挙げられる。
Ｒａに付いた特定の置換基の選択例には、メトキシ及びオキソが挙げられる。
一実施形態において、Ｒａは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒａは、任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記一実施形態の一態様において、Ｒａは、理想的には、無置換Ｃ１〜６アルキル、特にメチルを表す。上記一実施形態の別の態様において、Ｒａは、理想的には、置換Ｃ１〜６アルキル、例えばメトキシエチルを表す。別の実施形態において、Ｒａは、任意選択により置換されているアリールを表す。上記一実施形態の一態様において、Ｒａは、無置換アリール、特にフェニルを表す。上記一実施形態の別の態様において、Ｒａは、一置換アリール、特にメチルフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒａは、任意選択により置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル、理想的には無置換アリール（Ｃ１〜６）アルキル、特にベンジルを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、任意選択により置換されているヘテロアリールを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、任意選択により置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。
Ｒａの特定値には、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルが挙げられる。
適切には、Ｒａは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
Ｒａの個々の値には、水素及びメチルが挙げられる。
特定の態様において、Ｒｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒｂの選択値には、水素；又はＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒｂの典型値には、水素及びＣ１〜６アルキルが挙げられる。
例示的には、Ｒｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒｂの代表値には、水素；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル又はモルホリニルプロピルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒｂに付いた適切な置換基の選択例には、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノが挙げられる。
Ｒｂに付いた特定の置換基の選択例には、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
Ｒｂの特定値には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルが挙げられる。
一実施形態において、Ｒｂは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルを表す。
Ｒｃの選択値には、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
特定の態様において、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
Ｒｃの代表値には、水素；又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒｃに付いた適切な置換基の選択例には、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルが挙げられる。
Ｒｃに付いた特定の置換基の選択例には、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
Ｒｃの特定値には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルが挙げられる。
好適には、Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。一実施形態において、Ｒｃは、水素である。別の実施形態において、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
代替的には、部分−ＮＲｂＲｃは、好適には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し得、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
複素環式部分−ＮＲｂＲｃに付いた適切な置換基の選択例には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが挙げられる。
複素環式部分−ＮＲｂＲｃに付いた特定の置換基の選択例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが挙げられる。
部分−ＮＲｂＲｃの特定値には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチル−アゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル及びオキソホモピペラジン−１−イルが挙げられる。
好適には、Ｒｄは、水素を表し；又はＣ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリール、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒｄの適切な値の選択例には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒｄに付いた適切な置換基の選択例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが挙げられる。
Ｒｄに付いた特定の置換基の選択例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが挙げられる。
一実施形態において、Ｒｄは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｄは、任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。上記別の実施形態の一態様において、Ｒｄは、理想的には、無置換Ｃ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、特にメチル又はエチル、特にメチルを表す。上記別の実施形態の別の態様において、Ｒｄは、理想的には、置換Ｃ１〜６アルキル、例えばアセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含む置換メチル又は置換エチルを表す。別の実施形態において、Ｒｄは、任意選択により置換されているアリールを表す。上記別の実施形態の一態様において、Ｒｄは、無置換アリール、特にフェニルを表す。上記別の実施形態の別の態様において、Ｒｄは、一置換アリール、特にメチルフェニルを表す。上記別の実施形態のさらなる態様において、Ｒｄは、二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｄは、任意選択により置換されているヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態において、Ｒｄは、任意選択により置換されているＣ３〜７シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｄは、任意選択により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル又はオキソチアゾリジニルを表す。
Ｒｄの特定値の選択例には、水素、メチル、エチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルが挙げられる。
適切には、Ｒｄは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
Ｒｄの個々の値には、水素及びメチルが挙げられる。
Ｒｄの特定の値は、エチルである。
好適には、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、これらの基のどちらもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒｅに付いた適切な置換基の選択例は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルが挙げられる。
一実施形態において、Ｒｅは、任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル、理想的には無置換Ｃ１〜６アルキル、例えばメチル又はプロピル、特にメチルを表す。別の実施形態において、Ｒｅは、任意選択により置換されているアリールを表す。上記別の実施形態の一態様において、Ｒｅは、無置換アリール、特にフェニルを表す。上記別の実施形態の別の態様において、Ｒｅは、一置換アリール、特にメチルフェニルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｅは、任意選択により置換されているヘテロアリールを表す。
Ｒｅの選択値には、メチル、プロピル及びメチルフェニルが挙げられる。
特定の態様において、本発明は、式（ＩＡ）

（式中、Ｑは、上記で規定したとおりであり；
Ｒ１２は、水素、トリフルオロメチル又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１３は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す）
の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物を提供する。
好適には、Ｒ１２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
Ｒ１２の適切な値には、水素、トリフルオロメチル及びメチルが挙げられる。
第１の実施形態において、Ｒ１２は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１２は、トリフルオロメチルを表す。第３の実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルを表す。
Ｒ１３の適切な値には、水素及びメチルが挙げられる。
一実施形態において、Ｒ１３は、水素を表す。別の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルを表す。
本発明による化合物の下位分類の一つは、式（ＩＩＡ）

（式中、
Ａ１１は、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ又はＣ３〜７シクロアルキルを表し；
Ｚ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、上記で規定したとおりである）
の化合物、並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和化合物によって表される。
第１の実施形態において、Ａ１１は、水素を表す。第２の実施形態において、Ａ１１は、シアノを表す。第３の実施形態において、Ａ１１は、Ｃ１〜６アルキル、典型的にはメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル、特にメチル又はエチル、特にメチルを表す。第４の実施形態において、Ａ１１は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ａ１１は、−ＣＨ２ＣＦ３を表す。第６の実施形態において、Ａ１１は、−ＣＨ２ＯＲａを表す。第７の実施形態において、Ａ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａを表す。第８の実施形態において、Ａ１１は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒｄを表す。第９の実施形態において、Ａ１１は、−ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃを表す。第１０の実施形態において、Ａ１１は、Ｃ３〜７シクロアルキル、特にシクロプロピルを表す。
一般に、Ａ１１は、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ又はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
Ａ１１の選択値には、水素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ及びシクロプロピルが挙げられる。
好適には、Ａ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＲａ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａを表す。
Ａ１１の適切な値には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルが挙げられる。
典型的には、Ａ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＯＲａを表す。
Ａ１１の特定の値には、水素、メチル及びヒドロキシメチルが挙げられる。
Ａ１１の適切な値には、水素及びメチルが挙げられる。
選択された実施形態において、Ａ１１は、メチル、エチル又はヒドロキシエチルを表す。上記選択された実施形態の第１の態様において、Ａ１１は、メチルを表す。上記選択された実施形態の第２の態様において、Ａ１１は、エチルを表す。上記選択された実施形態の第３の態様において、Ａ１１は、ヒドロキシエチルを表す。
本発明による化合物の別の下位分類は、式（ＩＩＢ）

（式中、Ｚ、Ａ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、上記で規定したとおりである）
の化合物、並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和化合物によって表される。
本発明による特定の新規な化合物は、添付の実施例で調製について記述されている各化合物、並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和化合物を含む。
本発明による化合物は、様々なヒトの病気の処置及び／又は予防に有益である。こうしたヒトの病気には、炎症性障害、自己免疫性障害及び腫瘍性障害；ウイルス性疾患及びマラリア；並びに器官及び細胞の移植拒絶が挙げられる。
炎症性障害及び自己免疫性障害には、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び器官特異的自己免疫性障害が挙げられる。全身性自己免疫性障害には、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、乾癬、脈管炎、多発筋炎、強皮症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ及びシェーグレン症候群が挙げられる。自己免疫性内分泌障害は、甲状腺炎を含む。器官特異的自己免疫性障害には、アジソン病、溶血性貧血又は悪性貧血、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群を含む）、グレーブズ病、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存型真性糖尿病、若年型糖尿病、ぶどう膜炎、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症及び特発性不育症が挙げられる。
腫瘍性障害は、急性又は慢性であり得、ほ乳類、特にヒトを含む動物における増殖性障害、特にがんが挙げられる。がんの特定の分類区分には、血液の悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び血液以外の悪性腫瘍（充実性腫瘍型のがん、肉腫、髄膜腫、多形成膠芽腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が挙げられる。慢性白血病は、骨髄性又はリンパ性であり得る。白血病の変種には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、毛細胞白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が挙げられる。リンパ腫の変種には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁層リンパ腫が挙げられる。血液以外の悪性腫瘍の変種には、前立腺、肺、乳房、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんが挙げられる。
ウイルス性疾患には、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）を含む様々な科のウイルスによって引き起こされる感染が挙げられる。レトロウイルス科という科に含まれる様々な属には、アルファレトロウイルス（Ａｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）属、ベータレトロウイルス（Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）属、ガンマレトロウイルス（Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）属、デルタレトロウイルス（Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）属、イプシロンレトロウイルス（Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）属、レンチウイルス（Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）属及びスプーマウイルス（Ｓｐｕｍａｖｉｒｕｓ）属が挙げられる。レンチウイルス属の構成単位には、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）及びヒト免疫不全ウイルス２型（ＨＩＶ−２）が挙げられる。フラビウイルス科に含まれる様々な属には、フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属、ペスチウイルス（Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）属、ヘパシウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属及びＧ型肝炎ウイルス属が挙げられる。フラビウイルス属の構成単位には、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、西ナイル脳炎ウイルス及び日本脳炎ウイルスが挙げられる。ペスチウイルス属の構成単位には、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス及びボーダー病ウイルス２型（ＢＤＶ−２）が挙げられる。ヘパシウイルス属の構成単位には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられる。Ｇ型肝炎ウイルス属の構成単位には、Ｇ型肝炎ウイルスが挙げられる。ピコルナウイルス科に含まれる様々な属には、アフトウイルス（Ａｐｈｔｈｏｖｉｒｕｓ）属、アビヘパトウイルス（Ａｖｉｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ）属、カルジオウイルス（Ｃａｒｄｉｏｖｉｒｕｓ）属、エンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）属、エルボウイルス（Ｅｒｂｏｖｉｒｕｓ）属、ヘパトウイルス（Ｈｅｐａｔｏｖｉｒｕｓ）属、コブウイルス（Ｋｏｂｕｖｉｒｕｓ）属、パレコウイルス（Ｐａｒｅｃｈｏｖｉｒｕｓ）属、サペロウイルス（Ｓａｐｅｌｏｖｉｒｕｓ）属、セネカウイルス（Ｓｅｎｅｃａｖｉｒｕｓ）属、テッショウウイルス（Ｔｅｓｃｈｏｖｉｒｕｓ）属及びトレモウイスル（Ｔｒｅｍｏｖｉｒｕｓ）属が挙げられる。エンテロウイルス属の構成単位には、ポリオウイルス、コクサッキーＡウイルス、コクサッキーＢウイルス及びライノウイルスが挙げられる。
器官移植拒絶には、移植片対宿主反応における疾患を含む、移植又は移し植えた器官又は細胞（同種移植片と異種移植片の両方）の拒絶が挙げられる。本明細書で使用される「器官」という用語は、腎臓、肺、骨髄、毛髪、角膜、眼（硝子体）、心臓、心臓弁、肝臓、膵臓、血管、皮膚、筋肉、骨、腸及び胃を含む、ほ乳類、特にヒトのすべての器官又は器官の部分を意味する。本明細書で使用される「拒絶」という用語は、最終的に移植器官の細胞若しくは組織の死につながり、又は移植器官若しくはレシピエントの機能的能力及び生育能力に悪影響する、レシピエントの身体又は移植器官のすべての反応を意味する。特に、上記「拒絶」という用語は、急性拒絶反応及び慢性拒絶反応を意味する。
細胞移植拒絶は、細胞の移植片及び異種移植の拒絶を含む。異種移植の主要な難点は、Ｔリンパ球（同種移植片の拒絶の原因となる）が活性化される前でさえ、自然免疫系（特に、Ｔ細胞非依存性Ｂリンパ球及びマクロファージ）が活性化されてしまう点である。こうした自然免疫系の活性化は、それぞれ超急性拒絶及び血管拒絶と呼ばれる、重症で且つ早期の２種類の急性拒絶を引き起こす。シクロスポリンＡを含めた従来の免疫抑制薬は、異種移植において無効である。本発明による化合物は、異種移植において無効という欠点を帯びにくい。本発明の化合物がＴ細胞非依存性異種抗体の産生並びにマクロファージの活性化を抑制できることは、ハムスター心臓移植片を受け入れた無胸腺Ｔ細胞欠損マウスにおける異種移植拒絶を予防できることによって実証することができる。
本発明はまた、１つ又は複数の医薬として許容される担体と会合している、上述した本発明による化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物を含む、医薬組成物も提供する。
本発明による医薬組成物は、経口投与、口腔投与、非経口投与、経鼻投与、局所投与、点眼投与若しくは直腸投与に適した形態になり得、又は吸入若しくはインサフレーションによる投与に適した形態になり得る。
経口投与用の場合、本医薬組成物は例えば、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）等、医薬として許容される賦形剤を用いた従来の手段によって調製される、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態になり得る。錠剤は、当技術分野で周知の方法によって被覆することができる。経口投与用の液体製剤は例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態になり得、又は水若しくは他の適切な媒体によって構成した後で使用する乾燥製品として提供され得る。このような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体又は保存剤等の医薬として許容される添加剤を用いて従来の手段によって調製することができる。これらの製剤はまた、適当ならば、緩衝塩、着香料、着色料又は甘味料も含み得る。
経口投与用の製剤は好適には、活性化合物の制御放出をもたらすように製剤化することができる。
口腔投与用の場合、本組成物は、従来の方法により製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態になり得る。
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、例えばガラスアンプル又は多回用量容器、例えばガラスバイアルに入った単位剤形にして提供することができる。注射用の組成物は油性若しくは水性媒体中の懸濁剤、液剤又は乳剤といった形態になり得、懸濁剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤等の処方用作用物質を含み得る。代替的には、活性成分は、適切な媒体、例えばパイロジェンフリー無菌水によって構成した後で使用する散剤形態であってもよい。
上述した製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、デポ製剤として製剤化することもできる。このような長期作用型製剤は、埋入又は筋肉内注射によって投与することができる。
経鼻投与又は吸入による投与用の場合、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切な気体若しくは気体混合物を使用して、加圧パック又はネブライザー用のエアロゾルスプレー提示（ａｅｒｏｓｏｌ ｓｐｒａｙ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形態で好都合に送達することができる。
本組成物は、所望ならば、活性成分を含む１つ又は複数の単位剤形を含み得るパック又はディスペンサー型デバイスに入れて提供してもよい。パック又は分注デバイスには、投与に関する説明書を添付してもよい。
局所投与用の場合、本発明において有用な化合物は、１つ又は複数の医薬として許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切な軟膏剤に入れて、好都合に製剤化することができる。特定の担体には例えば、鉱油、液化石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が挙げられる。代替的には、本発明において有用な化合物は、１つ又は複数の医薬として許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切なローション剤に入れて、製剤化することができる。特定の担体には例えば、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が挙げられる。
点眼投与用の場合、本発明において有用な化合物は、ｐＨ調整した等張性無菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、好都合に製剤化することができ、殺菌剤又は殺真菌剤等の保存剤、例えば硝酸フェニル水銀、ベンジルアルコニウムクロリド又はクロルヘキシジンアセタートを含んでいても含んでいなくてもよい。代替的には、点眼投与用の場合、化合物は、ペトロラタム等の軟膏剤に入れて製剤化することができる。
直腸投与用の場合、本発明において有用な化合物は、坐剤として好都合に製剤化することができる。こうした坐剤は、活性成分と、室温では固体だが直腸温では液体になり、この結果、直腸中で溶融して活性成分を放出する、適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。このような材料には例えば、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
特定の状態の予防法又は処置のために必要とされる本発明において有用な化合物の量は、選択される化合物及び処置しようとする患者の状態に応じて変動する。しかしながら、一般に、１日投与量は、経口投与又は口腔投与用の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ体重から１０００ｍｇ／ｋｇ体重までの、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重までの、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から４０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲であり得、非経口投与用の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲であり得、経鼻投与又は吸入若しくはインサフレーションによる投与用の場合、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇまでの、例えば約０．５ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲であり得る。
上記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）

（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で規定したとおりであり、Ｌ１は、適切な脱離基を表す）の化合物と反応させることを含む、方法によって調製することができる。
脱離基Ｌ１は、典型的には、ハロゲン原子、例えばクロロである。
上記反応は一般に、塩基、典型的にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミンの存在下において実施される。上記反応は、周囲温度又は高温において適切な溶剤、例えば１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶剤、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の双極性非プロトン性溶剤、又はｎ−ブタノール等のＣ１〜６アルカノール中で好都合に実行される。
別の手順において、上記式（Ｉ）（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す）の化合物は、式Ｌ２−Ｃ（Ｏ）−Ｚ、Ｌ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ又はＬ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚの化合物をそれぞれ式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）又は（ＶＥ）

（式中、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で規定したとおりであり、Ｌ２は、適切な脱離基を表す）の化合物と反応させることを含む、方法によって調製することができる。
脱離基Ｌ２は、典型的には、ハロゲン原子、例えばクロロである。
上記反応は、周囲温度において適切な溶剤、例えば１，４−ジオキサン等のエーテル溶剤、又はジクロロメタン等の塩素化溶剤中で、典型的には塩基の存在下において好都合に実行される。上記反応における使用に適した塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又は炭酸カリウム等の無機塩基であってよい。
代替的には、脱離基Ｌ２は、２−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イルであってよく、この場合、上記反応は、周囲温度においてアセトニトリル等の有機溶剤中で好都合に実行することができる。
変種の手順において、上記式（Ｉ）（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−を表す）の化合物は、上記で規定した式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）又は（ＶＥ）の化合物を式Ｚ−ＣＯ２Ｈの化合物と反応させることを含む、方法によって調製することができる。同様に、上記式（Ｉ）（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−を表す）の化合物は、上記で規定した式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）又は（ＶＥ）の化合物を式Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈの化合物と反応させることを含む、方法によって調製することができる。
上記反応は、周囲温度において適切な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の双極性非プロトン性溶剤中で、典型的にはカップリング試薬及び塩基の存在下において好都合に実行される。上記反応における使用に適したカップリング試薬は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）であってよい。上記反応における使用に適した塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基であってよい。
別の手順において、上記式（Ｉ）（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す）の化合物は、上記で規定した式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）又は（ＶＥ）の化合物を式Ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｚは、上記で規定したとおりである）のイソシアナート誘導体と反応させることを含む、方法によって調製することができる。
反応は、適切な温度、例えば周囲温度又はほぼ０℃の温度において適切な溶剤又は溶剤の混合物中で好都合に実行される。このような１つ又は複数の溶剤は典型的には、適当ならば、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン等のエーテル溶剤、ジクロロメタン等の塩素化溶剤、アセトニトリル等のニトリル含有溶剤、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の双極性非プロトン性溶剤から選択することができる。上記反応は任意選択により、塩基、例えばジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン等の有機塩基の存在下において実施することができる。
代替的には、上記式（Ｉ）（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す）の化合物は、トリホスゲン又は１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下において上記で規定した式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）又は（ＶＥ）の化合物を式Ｚ−ＮＨ２（式中、Ｚは、上記で規定したとおりである）の化合物と反応させることを含む、方法によって調製することができる。
上記反応は、周囲温度において適切な溶剤、例えばジクロロメタン等の塩素化溶剤、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の双極性非プロトン性溶剤中で、典型的には塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下において好都合に実行される。
代替的には、上記式（Ｉ）（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す）の化合物は、（ｉ）式Ｚ−ＮＨ２（式中、Ｚは、上記で規定したとおりである）の化合物をフェニルクロロホルマートと反応させること；及び（ｉｉ）（ｉ）の反応により得られた材料を上記で規定した式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）又は（ＶＥ）の化合物と反応させることを含む、二段階式の方法によって調製することができる。
上記方法のステップ（ｉ）は、適切な温度、例えば周囲温度又はほぼ０℃の温度において適切な溶剤、例えばテトラヒドロフラン等の環状エーテル溶剤、又はジクロロメタン等の塩素化溶剤、又はアセトニトリル等のニトリル含有溶剤中で、典型的には塩基、例えばピリジン又はトリエチルアミン等の有機塩基の存在下において好都合に実行される。ステップ（ｉｉ）は、周囲温度又は高温において適切な溶剤、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶剤、又はアセトニトリル等のニトリル含有溶剤中で、典型的には塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下において好都合に実行される。
さらなる手順において、上記式（Ｉ）（式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ−を表す）の化合物は、（ｉ）上記で規定した式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）又は（ＶＥ）の化合物をメチルトリフルオロメタンスルホナートと反応させること；及び（ｉｉ）（ｉ）の反応により得られた材料を式Ｚ−ＮＨ２（式中、Ｚは、上記で規定したとおりである）の化合物と反応させることを含む、二段階式の方法によって調製することができる。
上記方法のステップ（ｉ）は、ほぼ０℃の温度において適切な溶剤、典型的にはジクロロメタン等の塩素化溶剤中で好都合に実行される。ステップ（ｉｉ）は、高温において適切な溶剤、例えばアセトニトリル等のニトリル含有溶剤中で好都合に実行される。
さらなる手順において、上記式（Ｉ）（式中、Ｙは、共有結合を表し、Ｚは、任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、任意選択により置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル又は任意選択により置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す）の化合物は、上記で規定した式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）又は（ＶＥ）の化合物を式Ｚ１−Ｌ３（式中、Ｚ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、Ｌ３は、適切な脱離基を表す）の化合物と反応させることを含む、方法によって調製することができる。
脱離基Ｌ３は、典型的には、ハロゲン原子である。
上記反応は、周囲温度において適切な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の双極性非プロトン性溶剤、又はジクロロメタン等の塩素化溶剤中で、典型的には塩基の存在下において好都合に実行される。上記反応における使用に適した塩基は、トリエチルアミン等の有機塩基、又は炭酸セシウム等の無機塩基であってよい。
変種の手順において、上記式（Ｉ）（式中、Ｙは、共有結合を表し、Ｚは、任意選択により置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、任意選択により置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキル又は任意選択により置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す）の化合物は、（ｉ）上記で規定した式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）又は（ＶＥ）の化合物を式Ｚ２−ＣＨＯ（式中、Ｚ２−ＣＨ２−は、上記で規定した式Ｚ１−の基に相当する）の化合物と反応させること；及び（ｉｉ）（ｉ）の反応により得られた材料を還元剤と反応させることを含む、二段階式の方法によって調製することができる。
上記方法のステップ（ｉ）及びステップ（ｉｉ）は、周囲温度において適切な溶剤、例えばメタノール等のＣ１〜４アルカノール中で好都合に実行される。ステップ（ｉ）は、典型的には、塩基、例えばトリエチルアミン等の有機塩基の存在下において実施される。ステップ（ｉｉ）における使用のための還元剤は、好適には、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属塩であってよい。
上記式（Ｉ）（式中、Ｙは、上記で規定した式（Ｙａ）のリンカー基を表す）の化合物は、上記で規定した式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）又は（ＶＥ）の化合物を式（ＶＩ）

（式中、Ｚ及びＲ４は、上記で規定したとおりであり、Ｌ４は、適切な脱離基を表す）の化合物と反応させることを含む、方法によって調製することができる。
脱離基Ｌ４は、典型的には、Ｃ１〜４アルコキシ基、例えばエトキシである。
上記反応は、周囲温度において適切な溶剤、例えばエタノール等の低級アルカノール中で、典型的には塩基、例えばトリエチルアミン等の有機塩基の存在下において好都合に実行される。
上記式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）又は（ＶＥ）の中間体は、上記で規定した式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、（ＶＩＩＤ）又は（ＶＩＩＥ）

（式中、Ｖ、Ｗ、Ａ１及びＡ２は、上記で規定したとおりであり、Ｒｐは、水素又はＮ保護基を表す）の化合物と反応させ、必要に応じて続いて、Ｎ保護基Ｒｐを除去することによって調製することができる。
Ｎ保護基Ｒｐは、典型的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。代替的には、Ｎ保護基Ｒｐは、典型的には、ベンジルであってよい。
化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、（ＶＩＩＤ）又は（ＶＩＩＥ）との反応は、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）との反応のための上記条件と類似した条件下で好都合に達成される。
代替的には、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、（ＶＩＩＤ）又は（ＶＩＩＥ）との反応は、適切な温度（周囲温度又は高温）においてアセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶剤中で、理想的には、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）又は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）等のカップリング剤、及び塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基の存在下において達成することができる。
Ｎ保護基ＲｐがＢＯＣである場合、後続するＢＯＣ基の除去は、典型的には、酸、例えば塩酸等の鉱酸、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することによって達成することができる。代替的には、ＢＯＣ基は、典型的には周囲温度において適切な溶剤、例えばジクロロメタン等の塩素化溶剤中で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート及び２，６−ルチジンで処理することによって除去することができる。
Ｎ保護基Ｒｐがベンジルである場合、後続するベンジル基の除去は、典型的には、好適には高温においてギ酸アンモニウムの存在下で、木炭に担持されたパラジウム等の水素化触媒で処理することによって達成することができる。
上記式（ＩＩＩ）の中間体は、式Ｒ３−Ｎ（Ｈ）ＮＨ２の化合物を式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＬ１は、上記で規定したとおりであり、Ｌ５は、適切な脱離基を表す）の化合物と反応させることによって調製することができる。
脱離基Ｌ５は、典型的には、ハロゲン原子、例えばクロロである。
上記反応は一般に、塩基、典型的にはトリエチルアミン等の有機アミンの存在下において実施される。上記反応は、周囲温度又は高温において適切な溶剤、例えばテトラヒドロフラン等の環状エーテル溶剤中で好都合に実行される。
同様に、上記式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）又は（ＶＥ）の中間体は、Ｒ３−Ｎ（Ｈ）ＮＨ２と化合物（ＶＩＩＩ）との反応のための上記条件と類似した条件下で、式Ｒ３−Ｎ（Ｈ）ＮＨ２の化合物を式（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）、（ＩＸＣ）、（ＩＸＤ）又は（ＩＸＥ）

（式中、Ｖ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｐ及びＬ５は、上記で規定したとおりである）の化合物と反応させ、必要に応じて続いて、上述したようにＮ保護基Ｒｐを除去することによって調製することができる。
上記式（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）、（ＩＸＣ）、（ＩＸＤ）又は（ＩＸＥ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）と式（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、（ＶＩＩＤ）又は（ＶＩＩＥ）の化合物との反応のための上記条件と類似した条件下で、上記で規定した式（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、（ＶＩＩＤ）又は（ＶＩＩＥ）の化合物を上記で規定した式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
理解はされようが、式（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＣ）、（ＶＤ）及び（ＶＥ）の中間体が、本発明による化合物（この化合物中では、Ｙは、共有結合を表し、Ｚは、水素である）に相当する。同様に、式（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、（ＶＩＩＤ）又は（ＶＩＩＥ）（式中、Ｒｐは、水素である）の中間体が、式（ＩＶ）（式中、Ｙは、共有結合を表し、Ｚは、水素である）の中間体に相当する。同様に、式（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、（ＶＩＩＤ）又は（ＶＩＩＥ）（式中、Ｒｐは、ＢＯＣである）の中間体が、式（ＩＶ）（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、Ｚは、ｔｅｒｔ−ブチルである）の中間体に相当する。式（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、（ＶＩＩＤ）又は（ＶＩＩＥ）（式中、Ｒｐは、ベンジルである）の中間体が、式（ＩＶ）（式中、Ｙは、共有結合を表し、Ｚは、ベンジルである）の中間体に相当する。
式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＣ）、（ＶＩＩＤ）、（ＶＩＩＥ）及び（ＶＩＩＩ）の出発物質は、これらが市販されていない場合、添付の実施例で記述したものと類似した方法、又は当技術分野で周知の標準的な方法によって調製することができる。
最初に上記方法のいずれかから得られた任意の式（Ｉ）の化合物が、適当な場合には続いて、当技術分野から公知の技法によりさらなる式（Ｉ）の化合物に作り上げられ得ることは理解されよう。例として、Ｎ−ＢＯＣ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば塩酸等の鉱酸、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することにより、Ｎ−Ｈ部分を含む相当する化合物に変換することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、−ＳＲａを表す）の化合物は、酸化剤、典型的には３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で処理することにより、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒａを表す）に変換することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す）の化合物は、式ＮａＯＲａのナトリウム塩で処理することにより、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ１は、−ＯＲａを表す）に変換することができる。同様に、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す）の化合物は、シアン化物塩、例えばシアン化ナトリウム等のシアン化アルカリ金属塩で処理することにより、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ１は、シアノを表す）に変換することができる。同様に、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒａ、例えばメチルスルホニルを表す）の化合物は、式Ｈ−ＮＲｂＲｃのアミンで処理することにより、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ１は、−ＮＲｂＲｃを表す）に変換することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、ハロゲン、例えばブロモを表す）の化合物は、適当に置換されているアリールボロン酸若しくはヘテロアリールボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールによって形成されたこれらの環状エステルで処理することにより、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ２は、任意選択により置換されているアリール部分又はヘテロアリール部分を表す）に変換することができる。この反応は典型的には、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム又はリン酸カリウム等の無機塩基の存在下において実行される。
式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは、水素以外のものである）を表す）の化合物は、塩基、典型的には水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属塩で処理することにより、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ２は、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）に変換することができる。式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）の化合物は、典型的には１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）等のカップリング剤、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）等の添加剤の存在下において、任意選択により塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下において、式Ｈ−ＮＲｂＲｃ又はＨ−Ｎ（ＯＲａ）Ｒｂの適当な試薬で処理することにより、それぞれに相当する化合物（この化合物中では、Ｒ２は、−ＣＯＮＲｂＲｃ又は−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂを表す）に変換することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）の化合物は、典型的にはＥＤＣ等のカップリング剤及びＨＯＢＴ等の添加剤の存在下において、好適には塩基、例えばジイソプロピルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下において、塩化アンモニウムで処理することにより、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ２は、−ＣＯＮＨ２を表す）に変換することができる。式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、−ＣＯＮＨ２を表す）の化合物は、オキシ塩化リンで処理することにより、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ２は、シアノ（−ＣＮ）を表す）に変換することができる。代替的には、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、−ＣＯＮＨ２を表す）の化合物は、（ｉ）シアヌル酸クロリドで処理；及び（ｉｉ）（ｉ）の処理により得られた材料を水で処理を含む二段階手順により、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ２は、シアノを表す）に変換することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）の化合物は、（ｉ）エチルクロロホルマート及びトリエチルアミンで処理；並びに（ｉｉ）（ｉ）の処理により得られた材料を還元剤、典型的には水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属塩で処理を含む二段階手順により、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ２は、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）を表す）に変換することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）の化合物は、（ｉ）ジフェニルホスホリルアジドを使って処理；及び（ｉｉ）（ｉ）の処理により得られた材料を水で処理を含む二段階手順により、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ２は、ヒドロキシを表す）に変換することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）の化合物は、（ｉ）ジフェニルホスホリルアジドで処理；及び（ｉｉ）（ｉ）の処理により得られた材料を式Ｒｄ−ＯＨの適当な試薬で処理を含む二段階手順により、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ２は、−ＮＨＣＯ２Ｒｄ（式中、Ｒｄは、水素以外のものである）を表す）に変換することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）を表す）の化合物は、（ｉ）典型的にはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等のカップリング剤の存在下において、好適には塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下において、適当に置換されているＮ’−ヒドロキシアミジン誘導体で処理；及び（ｉｉ）（ｉ）の処理により得られた材料を強塩基、好適には無機強塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドで処理を含む二段階手順により、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ２は、３−置換１，２，４−オキサジアゾール−５−イル部分を表す）に変換することができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素を表す）の化合物は、通常塩基、好適には無機強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下においてＣ１〜６ハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンで処理することにより、相当する化合物（この化合物中では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルを表す）に変換することができる。
生成物の混合物が本発明による化合物の調製のための上記方法のいずれかから得られる場合、分取ＨＰＬＣ；又は例えばシリカ及び／若しくはアルミナと適当な溶剤系とを併用したカラムクロマトグラフィー等、従来の方法により、適当な段階において所望の生成物を上記混合物から分離することができる。
上述した本発明の化合物の調製のための方法により立体異性体の混合物を生成する場合、これらの異性体は、従来の技法によって分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが所望される場合、こうした鏡像異性体は、鏡像異性体を分割するための任意の適切な従来の手順を用いて、相当する鏡像異性体の混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマーの誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体と適当なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応によって生成することができる。その後、ジアステレオマーを任意の好都合な手段、例えば結晶化によって分離することができ、ジアステレオマーが塩である場合には、所望の鏡像異性体を、例えば酸で処理することによって回収することができる。別の解決法において、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。さらに、所望ならば、特定の鏡像異性体は、上述した方法の１つにおいて適当なキラル中間体を用いることによって得ることができる。代替的には、特定の鏡像異性体は、酵素による鏡像異性体特異的な生体内変化、例えば、エステラーゼを用いたエステル加水分解を実施し、次いで、未反応のエステル対掌体から加水分解した鏡像異性体的に純粋な酸のみを精製することによって得ることができる。クロマトグラフィー、再結晶及び他の従来の分離手順もまた、本発明の特定の幾何異性体を得ることが所望される場合には、中間体又は最終生成物と一緒に用いることができる。
上記合成順序のいずれかの間には、当該分子のいずれかに付いた感受性基又は反応性基を保護することが必要且つ／又は望ましいことがある。こうした保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９で記述されている保護基等、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、任意の好都合な後続段階において、当技術分野から公知の方法を用いて除去することができる。
下記の実施例により、本発明による化合物の調製を説明する。
本発明による化合物は、ヒトＰＩ４ＫΙΙΙβの活性を強力に阻害する。
ＰＩ４ＫΙΙΙβ酵素阻害アッセイ
手順Ａ
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製の試薬及びＰｒｏｍｅｇａ製の試薬を用いて化合物を評価した。化合物を、１％ＤＭＳＯ（最終濃度）中で２０μＭの出発濃度から３倍系列希釈として選別した。２．５× ＰＩ４Ｋβ試薬、２．５× ＰＩ Ｌｉｐｉｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ／ＡＴＰ混合物及び５×化合物を、ｐＨ７．５の２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ中で調製した。最終的な２５μＬ Ｋｉｎａｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎは、４ｎＭ ＰＩ４Ｋβ、１００μＭ ＰＩ Ｌｉｐｉｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（両方ともＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、及び化合物からなっていた。アッセイにおける最終的なＡＴＰ濃度は、１０μΜだった。検出試薬は、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｒｅａｇｅｎｔ及びＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｄｅｔｅｃｔ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）からなっていた。
簡単に言うと、化合物をＰＩ４Κβに加え、続いて、ＡＴＰ／ＰＩ Ｌｉｐｉｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ混合物を加えた。反応混合物を室温で６０分インキュベートした。ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｒｅａｇｅｎｔを加え、プレートを室温で４０分インキュベートし、続いてＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｄｅｔｅｃｔ Ｒｅａｇｅｎｔを加えた。プレートをさらに１２０分インキュベートし、ルミネセンス式プレートリーダーによって読み取った。データは、モデル番号２０５を用いたＩＤＢＳ製のＸＬｆｉｔによって当てはめた。
手順Ｂ
ＰＩ４ＫベータＡｄａｐｔａアッセイを用いて、化合物を評価した。化合物を、１％ＤＭＳＯ（最終濃度）中で１０μＭの出発濃度から３倍系列希釈として選別した。２× ＰＩ４Ｋβ（ＰＩ４Ｋベータ）／ＰＩ Ｌｉｐｉｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ混合物を、ｐＨ７．５の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、４ｍＭ ＭｇＣｌ２中で調製した。最終的な１０μＬ Ｋｉｎａｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎは、ｐＨ７．５の３２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０５％ ＣＨＡＰＳ、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２中の７．５〜６０ｎｇのＰＩ４Ｋβ、及び１００μＭ ＰＩ Ｌｉｐｉｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅからなっていた。アッセイにおける最終的なＡＴＰ濃度は、１０μＭだった。検出用混合物は、ＥＤＴＡ（３０ｍＭ）、Ｅｕ−抗ＡＤＰ抗体（６ｎＭ）及びＡＤＰトレーサーからなっていた。検出用混合物は、５〜１５０μＭ ＡＴＰ用のＥＣ６０濃度のトレーサーを含んでいた。
簡単に言うと、ＡＴＰを化合物に加え、続いてＰＩ４Κβ／ＰΙ Ｌｉｐｉｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ混合物を加えた。混合するためにプレートを３０秒振とうし、次いで簡単に遠心分離した。反応混合物を室温で６０分インキュベートした。検出用混合物を加え、次いでプレートを振とうし、遠心分離した。プレートを室温で６０分インキュベートし、蛍光式プレートリーダーによって読み取った。データは、モデル番号２０５を用いたＩＤＢＳ製のＸＬｆｉｔによって当てはめた。
上記アッセイ（手順Ａ又は手順Ｂ）において試験すると、添付の実施例の化合物はすべて、５０μＭ以上に良好なヒトＰＩ４ＫΙΙΙβの活性の阻害のＩＣ５０値を有することが判明した。
本発明による特定の化合物は、後述するＭＬＲ試験において測定すると、強力な阻害剤である。
混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ ＰｏＣ ＡＳ、オスロ、ノルウェー）による密度勾配遠心分離により健常な血液提供者から得た軟膜から単離した。Ｆｉｃｏｌｌ−血漿界面の細胞を３回洗浄し、「応答因子」細胞として用いた。ＲＰＭＩ１７８８（ＡＴＣＣ、Ｎ°ＣＣＬ１５６）細胞を、マイトマイシンＣ（Ｋｙｏｗａ、Ｎｙｃｏｍｅｄ、ブリュッセル、ベルギー）によって処理し、「刺激因子」細胞として用いた。応答因子細胞（０．１２×１０６）、刺激因子細胞（０．０４５×１０６）及び化合物（相異なる濃度になっている）を、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ、ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、イギリス）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、ロンザ、ベルギー）中で６日共培養した。平底９６ウェル型組織培養用マイクロタイタープレート（ＴＴＰ、スイス）中で、細胞を三連に培養した。５日後、細胞を１μＣｉのメチル−３Ｈチミジン（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、米国）によってパルス標識し、１８ｈ後にガラスろ紙上に回収して計数した。増殖値は、カウント毎分（ｃｐｍ）として表し、ブランクＭＬＲ試験（化合物を添加していない以外は同一）における％阻害率に変換した。ＩＣ５０は、それぞれ２回の実験の平均から導出した少なくとも４つの箇所を用いて、グラフから判定した。ＩＣ５０値は、ＭＬＲの５０％阻害率をもたらした、（μＭにより表された）試験化合物の最低濃度を表す。
添付の実施例の特定の化合物は、ＭＬＲ試験において１０μＭ以上に良好なＩＣ５０値を生み出すことが判明した。
略語
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸 ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＩＭＳ：工業用メタノール変性アルコール（ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ ｓｐｉｒｉｔ）
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｈ：時間
ＭＳ：質量分析法 Ｍ：質量
ＲＴ：保持時間 ｒ．ｔ．：室温
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
分析方法
方法１
高ｐＨ（約ｐＨ９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶剤Ａ：水中の１０ｍＭ ギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶剤Ｂ：アセトニトリル＋５％溶剤Ａ＋０．１％アンモニア溶液
グラジエントプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
１．５０ ５．０ ９５．０
２．５０ ５．０ ９５．０
３．００ ９５．０ ５．０
方法２
高ｐＨ（約ｐＨ９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶剤Ａ：水中の１０ｍＭ ギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶剤Ｂ：アセトニトリル＋５％溶剤Ａ＋０．１％アンモニア溶液
グラジエントプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
４．００ ５．０ ９５．０
５．００ ５．０ ９５．０
５．１０ ９５．０ ５．０
方法３
低ｐＨ（約ｐＨ３）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶剤Ａ：水中の１０ｍＭ ギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸溶液
溶剤Ｂ：アセトニトリル＋５％溶剤Ａ＋０．１％ギ酸溶液
グラジエントプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
１．５０ ５．０ ９５．０
２．５０ ５．０ ９５．０
３．００ ９５．０ ５．０
方法４
低ｐＨ（約ｐＨ３）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶剤Ａ：水中の１０ｍＭ ギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸溶液
溶剤Ｂ：アセトニトリル＋５％溶剤Ａ＋０．１％ギ酸溶液
グラジエントプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
４．００ ５．０ ９５．０
５．００ ５．０ ９５．０
５．１０ ９５．０ ５．０
方法５
高ｐＨ（約ｐＨ９．５）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ
溶剤Ａ：水中の１０ｍＭ ギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶剤Ｂ：アセトニトリル＋５％溶剤Ａ＋０．１％アンモニア溶液
グラジエントプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
３．００ ５．０ ９５．０
４．００ ５．０ ９５．０
５．００ ９５．０ ５．０
方法６
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＱＤ
溶剤Ａ：１０ｍＭ ギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
溶剤Ｂ：９５％アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア
グラジエントプログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
０．５０ ９５．０ ５．０
１．７５ ５．０ ９５．０
２．００ ５．０ ９５．０
２．２５ ９５．０ ５．０
中間体１
６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５９ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｒ．ｔ．でヒドラジン（６４％、４８６μＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を４ｈ撹拌し続け、次いで揮発性材料を真空下で除去した。残留物をＨ２Ｏによって沈殿させた。沈殿物をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させると、表題化合物（１．８ｇ、定量的）が黄色固体として供給された。13C NMR δ(DMSO-d6, 75 MHz) 161.5 (C-2), 157.5 (C-4), 153.2 (C-7a), 132.7 (C-5), 105.8 (C-4a). MS (m/z) 170 [M+H]+.
中間体２
６−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピペラジン（８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｒ．ｔ．でＤＩＰＥＡ（３４５μＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌し続けた。揮発性材料を減圧下で蒸発させ、残留物を冷たいＤＣＭ中で沈殿させると、表題化合物（２４０ｍｇ、定量的）が黄色固体として供給された。13C NMR δ(DMSO-d6, 75 MHz) 161.4 (C-2), 158.7 (C-4), 156.9 (C-7a), 133.4 (C-5), 94.3 (C-4a), 42.6 (NCH2), 42.8 (NCH2). MS (m/z) 220 [M+H]+.
中間体３
６−アミノ−４−［２−（Ｓ）−メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１（８０４ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及び２−（Ｓ）−メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（９４９ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｒ．ｔ．でＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３６ｈ加熱した。揮発性材料を減圧下で蒸発させ、残留物を水中に沈殿させると、表題化合物（１．２ｇ、７６％）が黄色固体として供給された。δΗ (DMSO-d6, 300 MHz) 1.16 (d, J 6 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.01-3.22 (m, 3H), 3.79-3.94 (m, 2H), 4.39-4.77 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 12.58 (s, 1H). MS (m/z) 334 [M+H]+.
中間体４（方法Ａ）
６−アミノ−４−［２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物中の中間体３（１９３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、乾燥するまでＮＨ３−ＭｅＯＨ溶液によって同時蒸発させた。表題化合物を粗生成物として得て、この粗生成物をさらに精製することなく後続の反応に利用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５
２−アミノ−６−クロロ−４−［２−（Ｓ）−メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルバルデヒド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（Ｓ）−メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．で２４ｈ撹拌した。揮発性材料を蒸発させ、残留物を水中に沈殿させると、表題化合物（３．３７ｇ、９４％）が黄色固体として供給された。13C NMR δ(DMSO-d6, 75 MHz) 183.5 (CHO), 166.6 (C-6), 162.9 (C-4), 161.2 (C-2), 154.3 (C=O), 103.7 (C-5), 78.9 (OC), 50.6 (NCH), 43.4 (NCH), 27.9 (Me), 14.8 (Me). MS (m/z) 356 [M+H]+.
中間体６
６−アミノ−４−［２−（Ｓ）−メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体３（６６２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（９６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１５分撹拌し、次いでヨードメタン（１４９μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、３．５ｈ撹拌し続けた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ５０：１）によって精製すると、表題化合物（４９２ｍｇ、４７％）が白色固体として供給された。13C NMR δ(DMSO-d6, 75 MHz) 161.1 (C-2), 157.6 (C-4), 156.9 (C-7a), 155.1 (C=O), 132.5 (C-5), 96.1 (C-4a), 80.2 (OC(CH3)3), 48.6 (NCH2), 39.6 (NCH2), 33.5 (NMe), 28.4 (Me), 15.3 (Me). MS (m/z) 348 [M+H]+.
代替的調製
０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体５（３５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６６μＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（１０８μＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりとｒ．ｔ．に温め、４２ｈ撹拌し続けた。揮発性材料を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ５０：１）によって精製すると、表題化合物（２４０ｍｇ、６９％）が白色固体として供給された。
中間体７
６−アミノ−４−［２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
中間体６（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を用いて、方法Ａによって調製した。表題化合物を粗生成物として得て、この粗生成物をさらに精製することなく後続の反応に利用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
代替的調製
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌにおいて中間体６（６．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでジエチルエーテルによって研和すると、表題化合物のジヒドロクロリド（５．２ｇ、９８％）が黄色固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２４８、ＲＴ１．４０分（方法２）。
中間体８
１−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）エタノール
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（０．９３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３４ｍＬ）を加え、混合物を窒素下で−７８℃に冷却した。混合物に、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の３．０Ｍ 溶液４．８ｍＬ）をゆっくりと加えた。さらなるアリコートのメチルマグネシウムクロリド（２．４ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を−７８℃で３０分撹拌した後、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。部分的な固体が形成した。混合物を中和し、水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。固体を廃棄し、水性層を（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムによって脱水した。真空中で濃縮すると、表題化合物（０．４５ｇ、４６．８％）が淡黄色固体として生じ、この淡黄色固体を、さらに精製することなく粗製物として用いた。δΗ (DMSO-d6, 300 MHz) 8.49 (br s, 1H), 7.38 (br s, 2H), 5.21-5.11 (m, 2H), 1.42 (d, J 6.9 Hz, 3H).
中間体９
１−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）エタノン
中間体８（０．４５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に、二酸化マンガン（１．９０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で２．５ｈ加熱した後、終夜かけてｒ．ｔ．に冷却した。混合物に、さらなる二酸化マンガン（２．９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３ｈ加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通してろ過した。溶剤を真空中で除去すると、表題化合物（０．２９ｇ、６５．３％）が淡黄色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 7.90 (br s, 2H), 3.34 (s, 3H).
中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アセチル−２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
中間体９（０．２９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に、２−（Ｓ）−メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、固体を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させた。これに、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で５ｈ加熱した後、終夜かけてｒ．ｔ．に冷却した。溶剤を真空中で除去し、黄色油状物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ２５ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出（１００％イソヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）］によって精製すると、表題化合物（０．４７ｇ、８９．９％）が白色泡状物として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ１．３５分（方法３）。
中間体１１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１０（０．４６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に、メチルヒドラジン（０．０８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で撹拌しながら６８℃で終夜加熱した。混合物を真空中で濃縮した。得られたオフホワイト色固体をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ２５ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出（２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）］によって精製すると、表題化合物が白色固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ１．２１分（方法３）。
中間体１２
１，３−ジメチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド
中間体１１（０．３１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えて、溶解し易くした。混合物をｒ．ｔ．で６ｈ撹拌した後、真空中で濃縮すると、表題化合物（０．２９ｇ、９０．５１％）がオフホワイト色固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ１．０４分（方法１）。
中間体１３
４−クロロ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（５．３５ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１１．５ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５℃（氷浴）に冷却した。メチルヒドラジン（１．４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５℃で１ｈ撹拌した後、ｒ．ｔ．に温めた。鮮やかな黄色の混合物をｒ．ｔ．でさらに３０分撹拌した後、減圧下でろ過した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、続いて水で洗浄し、次いで乾燥させると、表題化合物（４．０６ｇ、８２．６％）が黄色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 7.97 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
中間体１４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体１３（３．９９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５．２１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中に懸濁させた。これに、ＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１ｈ加熱した。さらなるＤＩＰＥＡ（９ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で４８ｈ加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空中で濃縮すると、オレンジ色固体が生じ、このオレンジ色固体を、水／エーテル／ジクロロメタンによって研和し、ろ過した。固体を廃棄し、ろ液を真空中で濃縮した。得られたオレンジ色油状物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ２００ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出（８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ；続いて、１００％ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）］によって精製すると、表題化合物（４．５１ｇ、５７．１％）が黄色油状物として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ１．２０分（方法３）。
中間体１５
［（２Ｒ）−１−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル］メタノールヒドロクロリド
中間体１４（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌと一緒に３日撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル中でスラリー化した。真空中でさらに濃縮すると、表題化合物（０．４１ｇ、９９．０％）が淡黄色粉末として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ０．６５分（方法１）。
中間体１６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−アミノ−６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
中間体５（１．５１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）に、ＣｓＦ（０．０６７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下においてｒ．ｔ．で２分撹拌した後、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物をｒ．ｔ．で４ｈ撹拌し、次いで反応を０．５Ｍ塩酸（３０ｍＬ）によってクエンチし、混合物を１０分撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムによって脱水した。溶剤を真空中で除去した。得られたオレンジ色油状物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ５０ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出（１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）］によって精製すると、表題化合物（０．７５ｇ、４９．４％）が黄色泡状物として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ１．３２分（方法１）。
中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−アミノ−６−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
中間体１６（０．４７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に、二酸化マンガン（１．０３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、混合物を窒素下においてｒ．ｔ．で終夜撹拌した。さらなる二酸化マンガン（１．５７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３ｈ加熱した後、ｒ．ｔ．に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過し、さらなるＤＣＭで洗浄した。溶剤を真空中で除去すると、表題化合物（０．３９ｇ、８２．３％）が生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ２．９５分（方法１）。
中間体１８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［６−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した中間体１７（０．３９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に、メチルヒドラジン（０．０６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下において６８℃で４８ｈ加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空中で濃縮した。得られた黄色固体をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ２５ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出（２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）］によって精製すると、表題化合物（０．１５ｇ、３８．８％）がオフホワイト色固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ２．６０分（方法１）。
中間体１９
１−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した中間体１８（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。濁った白色の沈殿物が形成し、混合物をメタノールで希釈した。溶剤を真空中で除去すると、表題化合物（０．１５ｇ、９９．３１％）がオフホワイト色ゴム状物として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ１．７７分（方法１）。
中間体２０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサルデヒド（１７．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．４３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中において６０℃で加熱した。４ｈ後、反応混合物を冷却し、ｒ．ｔ．で終夜撹拌した。反応混合物を８０℃でさらに４ｈ再加熱し、次いでｒ．ｔ．で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルと水とに分配した。微細なオレンジ色固体をろ別し、廃棄した。エーテル洗浄液を硫酸ナトリウムによって脱水し、真空中で濃縮すると、表題化合物（４ｇ、６５．６％）が黄色泡状物として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ２．２６分（方法１）。
中間体２１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体２０（４ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２．２８ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（１２．３７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で１ｈ撹拌し、次いで冷却し、終夜放置した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭと水とに分配した。有機相を分離し、真空中で濃縮すると、表題化合物（３．９ｇ、１００％）が黄色泡状物として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ１．３６分（方法１）。
中間体２２
１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド
中間体２１（４．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、１ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えて、溶解し易くした。反応混合物を１ｈ撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから研和すると、表題化合物（３．５ｇ、９５％）が淡黄色粉末として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ０．４５分（方法１）。
中間体２３
フェニルＮ−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］カルバマート
０℃（氷浴）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−アミン（ＷＯ２０１０／１３９７４７；７．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いでフェニルクロロホルマート（３８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を３ｈ撹拌し、次いでｒ．ｔ．で終夜放置した。別のアリコートのフェニルクロロホルマート（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．で４ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと２％ＨＣｌ溶液とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムによって脱水し、真空中で濃縮すると、オフホワイト色の蝋状固体が生じた。酸性の水性層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、固体をろ取した。回収した材料のバッチを合わせると、表題化合物（９．９２ｇ、８６．０％）が生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ１．３４分。
中間体２４
フェニルＮ−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−アミン（２．０２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルマート（１．９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下においてｒ．ｔ．で終夜撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。得られた褐色油状物に、ジエチルエーテルを加えた。イソヘキサンを加えた後、固体が溶液から沈殿すると、表題化合物（２．７９ｇ、５６．０％）がオフホワイト色／淡いピンク色の固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ１．７７分。
中間体２５
フェニルＮ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバマート
０℃（氷浴）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−メトキシ−２−メチルアニリン（５ｇ、３６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４５．５６ｍｍｏｌ）を加え、次いでフェニルクロロホルマート（３８．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．に温め、終夜撹拌した。次いで、反応混合物を５％ＨＣｌ溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を５％ＨＣｌ溶液でさらに洗浄し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液でさらに洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムによって脱水し、真空中で濃縮すると、表題化合物（７．６１ｇ、８１．１％）が淡紫色粉末として生じた。δΗ (DMSO-d6) 9.30 (s, 1H), 7.40 (t, J 7.7 Hz, 2H), 7.30-7.09 (m, 3H), 6.90-6.62 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
中間体２６
２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−メチル−５−ニトロピリジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて３，３−ジフルオロアゼチジン（１．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３ｈ加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムによって脱水し、真空中で濃縮した。得られた粗製物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、２〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、表題化合物（１．１ｇ、８３．０％）が明るい褐色の固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.85 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.59 (t, 4H), 2.53 (s, 3H).
中間体２７
６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−メチルピリジン−３−アミン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体２６（０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下においてｒ．ｔ．で４ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過した。有機層を濃縮すると、表題化合物（０．２６ｇ、５９．０％）がオフホワイト色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 7.60 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.30 (br s, 2H), 4.20 (t, 4H), 2.05 (s, 3H).
中間体２８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）カルバマート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−アミン（ＷＯ２００９／１１２５２４；０．８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１９．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１８ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムによって脱水し、真空中で濃縮した。得られた粗製物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、表題化合物（０．７ｇ、５１．０％）が半固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２４４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ２．１５分（方法５）。
中間体２９
Ｎ２，Ｎ２，４−トリメチルピリミジン−２，５−ジアミンヒドロクロリド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体２８（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中のジメチルアミンを加えた。反応混合物を６０℃で３ｈ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、真空中で濃縮した。得られた粗製物を、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。得られた白色固体を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に取り込ませ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、ｒ．ｔ．で３ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで得られた粗製物をジエチルエーテルによって研和すると、表題化合物（０．１ｇ、８３．０％）が生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）１５３．００［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ０．９５分（方法５）。
中間体３０
２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−メチルピリミジン−５−アミンヒドロクロリド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２８（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロアゼチジン（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３ｈ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、真空中で濃縮した。得られた粗製物を、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製した。得られたオフホワイト色固体を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に取り込ませ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、ｒ．ｔ．で３ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで得られた粗製物をジエチルエーテルによって研和すると、表題化合物（０．１２ｇ、８２．０％）が生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ０．９６〜１．２１分（方法５）。
中間体３１
１−メチル−６−スルファニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
ｒ．ｔ．のアセトン（３０ｍＬ）中のエチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート（１．７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８ｈ撹拌し続け、次いで真空中で濃縮した。残留物をアセトン（１２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（３．２７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、撹拌しながら還流下で４ｈ加熱した。溶液をｒ．ｔ．に冷却し、すべての炭酸カリウムが溶解するまで氷酢酸を加えた。溶液を０℃に冷却し、沈殿物を収集して、表題化合物（１．６８ｇ）を白色固体として得た。13C NMR δ(DMSO-d6, 75 MHz) 175.0, 156.2, 144.1, 135.5, 102.0, 35.9. MS (m/z) 183 [M+H]+.
中間体３２
１−メチル−６−（メチルスルファニル）−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の中間体３１（１．７７９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６３０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．６３８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１ｈ撹拌し続け、次いでＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し、真空中で蒸発させると、表題化合物（１．７９ｇ）が白色固体として生じた。13C NMR δ(DMSO-d6, 75 MHz) 160.6, 157.9, 151.9, 134.2, 102.8, 33.9, 13.0. MS (m/z) 197 [M+H]+.
中間体３３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−４−［１−メチル−６−（メチルスルファニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
中間体３２（１．４４９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）に、ｒ．ｔ．でＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．５ｍＬ）を加えた。懸濁液を１０５℃で２ｈ撹拌し続けると、この２ｈが経つまでには懸濁液が溶液になった。反応混合物を蒸発させ、次いで残留物をＥｔＯＡｃ及びブラインを用いて抽出した。有機溶剤を硫酸マグネシウムによって脱水し、真空中で蒸発させた。残留物を１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（２．６３４ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．５９５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で４ｈ撹拌し続けた。溶液を真空中で蒸発させ、次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製すると、表題化合物（１．７３３ｇ）が黄色固体として供給された。13C NMR δ(DMSO-d6, 75MHz) 167.5, 155.5, 154.6, 133.1, 128.6, 111.1, 79.2 (3C), 48.6, 47.6, 42.9, 42.4, 33.5, 15.1, 13.7. MS (m/z) 379 [M+H]+.
中間体３４
１−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６−（メチルスルファニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロアセタート
中間体３３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）で処理することにより、方法Ａによって調製した。表題化合物を粗生成物として得て、この粗生成物を、さらに精製することなく後続の反応に利用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）−３−エチルピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（０．４５ｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封Ｗｈｅａｔｏｎバイアル内において１２０℃で終夜加熱し、次いで冷却し、週末にかけて室温で撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を水とＤＣＭとに分配した。有機層を相分離し、真空中で濃縮すると、表題化合物（０．８５ｇ、９９％）が黄色ガラス状物として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３７０、ＲＴ１．８１分（方法２）。
中間体３６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−エチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３５（１．０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５５ｇ、０．７５ｍＬ）及びメチルヒドラジン（０．１４ｇ、０．１６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５ｈ撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ＤＣＭと水とに分配した。有機層を相分離し、真空中で濃縮すると、表題化合物（０．９ｇ、９０％）が淡いクリーム色の泡状物として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．４、ＲＴ１．５０分（方法２）。
中間体３７
４−［（２Ｓ）−２−エチルピペラジン−１−イル］−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンジヒドロクロリド
中間体３６（０．９ｇ、２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｎ、１０ｍＬ）中で２ｈ撹拌し、次いで真空中で濃縮すると、表題化合物（０．８ｇ、定量的）が白色粉末として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２６２、ＲＴ０．５７分（方法２）。
中間体３８〜中間体６６
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の下記指定のアミン（１ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に、ピリジン（１．１当量）を滴下添加し、続いてフェニルクロロホルマート（１当量）を滴下添加した。反応混合物を室温に温めた。ＬＣＭＳによりアミンから所望のカルバマートへの完全な変換が確認されたときに、反応混合物を水によってクエンチした。次いで、所望のカルバマートをろ取し、又はＤＣＭ中に抽出し、相分離し、真空中で濃縮し、次いでさらに精製することなく用いた。下記提示のカルバマートを調製した。

中間体６７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−イル）カルバマート
アセトニトリル（４５０ｍＬ）及びＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピラジン（４６．５ｇ、２４７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分撹拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２４２ｇ、１１１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し、真空中で濃縮した。黒色タールを、ヘプタングラジエントにおいて１０〜１５％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をＩＰＡによって研和した。得られた白色固体（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体）を、メタノール（３０００ｍＬ）中に溶解させ、次いでＫ２ＣＯ３（６１．２５ｇ、４４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで６０℃で１ｈ撹拌し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）中に溶解させ、次いで水（２×１０００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し、次いで真空中で濃縮すると、表題化合物（３８ｇ、ＬＣＭＳによると８０％の純度）が生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．１及び２８９．１、ＲＴ１．４２分（方法１）。
中間体６８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（ジメチルアミノ）−３−メチルピラジン−２−イル］カルバマート
中間体６７に、エタノール（５．６Ｍ、４００ｍＬ）中のジメチルアミンを加えた。溶液を、オートクレーブ内において５５℃で終夜加熱した。粗製反応混合物を真空中で濃縮し、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１４ｇ）が固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋１９６（フラグメントからｔｅｒｔ−ブチルを差し引いている）、ＲＴ１．５６分（方法１）。
中間体６９
Ｎ５，Ｎ５，３−トリメチルピラジン−２，５−ジアミン
中間体６８（７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の３．３４Ｍ、７０ｍＬ）中に取り込ませ、室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた黄色固体をトリエチルアミン（２８ｇ）中で４ｈ撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた黒色ペーストを、ヘプタン中の５０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨに至るグラジエントを用いて溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（２．１ｇ、５０％）が生じた。δΗ (CDCl3) 7.40 (s, 1H), 3.80 (br s, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.30 (s, 3H).
中間体７０
フェニルＮ−［５−（ジメチルアミノ）−３−メチルピラジン−２−イル］カルバマート
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の中間体６９（２．１ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に、ピリジン（１．３ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてフェニルクロロホルマート（２．１６ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、１ｈかけてゆっくりと室温に温めた。反応混合物を、真空中で濃縮してシリカに担持させ、次いで、ヘプタン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（３．１ｇ、８２％）が固体として生じた。δΗ (CDCl3) 7.65 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.80 (br s, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.42 (s, 3H).
中間体７１
２−エチル−６−メトキシ−３−ニトロピリジン
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（３ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（３ｇ、４７．８０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６ｇ、４７．８０ｍｍｏｌ）の脱気済み溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２ｈ撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、粗製物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ １００〜２００メッシュ；ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製すると、表題化合物（１．４ｇ、４８％）が生じた。δΗ (CDCl3) 8.20 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J 7.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.19 (q, 2H), 1.28 (t, 3H). LCMS: [M+1] 183.20 (95.43% LCMS純度).
中間体７２
２−エチル−６−メトキシピリジン−３−アミン
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体７１（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素（バルーン）雰囲気下において室温で１２ｈ撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ １００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製すると、表題化合物（０．９ｇ、７７％）が生じた。δΗ (DMSO-d6) 6.99 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J 8.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.25 (q, 2H), 1.18 (t, 3H). LCMS: [M+1] 153.1 (99.86% LCMS純度).
中間体７３
２−［１−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル］エタノールジヒドロクロリド
ｎ−ブタノール（５１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１３．１ｍｍｏｌ、１．７１ｇ、２．４２ｍＬ）中の中間体１３（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１０．９ｍｍｏｌ、２．５１ｇ）を、１００℃で４ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭと水とに分配し、ろ過し、次いで有機相を分離し、真空中で濃縮した。残留油状物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ５０ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出：１００％ＤＣＭから３５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。得られた透明色油状物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｎ、８ｍＬ）中に取り込ませた。溶液を終夜撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた粘着質固体を真空下で乾燥させると、表題化合物（１．５ｇ、３９％）がオフホワイト色泡状物として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２７８、ＲＴ２．１３分（方法２）。
中間体７４
２−アミノ−４−［（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−６−クロロピリミジン−５−カルバルデヒド
ｎ−ブタノール（３０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（２．８４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２ｈ加熱し、次いで冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し、次いで真空中で濃縮した。オレンジ色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（４．６８ｇ、８９％）が黄色油状物として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３６０、ＲＴ１．６９分（方法１）。
中間体７５
４−［（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン
ＴＨＦ（４３ｍＬ）中の中間体７４（４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．９６ｇ、５．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（０．６ｇ、０．６８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２ｈ撹拌し、次いで水とＥｔＯＡｃとに分配した。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。得られたオレンジ色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（３．３７ｇ、７４％）がクリーム色泡状物として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．３、ＲＴ１．５３分（方法１）。
中間体７６
４−［（２Ｓ，６Ｓ］−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン
中間体７５（３．３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を、ＩＭＳ（１９０ｍＬ）中に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（５％、２．３ｇ）及びギ酸アンモニウム（１０当量）を加え、混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせたろ液と洗浄液を真空中で濃縮すると、表題化合物（２．４３ｇ、９３％）が黄色固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２６２、ＲＴ０．９９分（方法１）。
中間体７７
４−［４−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン
ｎ−ブタノール（３０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）中の中間体１３（２．１３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）及び１−ベンジル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン（３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を、１００℃で７２ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し、真空中で濃縮した。残留油状物を、ヘプタン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いたシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（３．２ｇ、６８％）が黄色固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．３、ＲＴ１．６１分（方法１）。
中間体７８
１−メチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンジヒドロクロリド
中間体７７（３．２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を、ＩＭＳ（７０ｍＬ）中に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（５％、０．８３ｇ）及びギ酸アンモニウム（４．９７ｇ）を加え、混合物を８５℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせたろ液と洗浄液を真空中で濃縮した。残留物を、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中のＮＨ３含有１０％ＭｅＯＨに至るグラジエントを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｎ、１０ｍＬ）中に取り込ませ、４ｈ撹拌した。沈殿物をろ取し、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させると、表題化合物（１．８６ｇ、６６％）が白色固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．２、ＲＴ１．０６分（方法１）。
中間体７９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７９ｇ）及び２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（０．５８ｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封Ｗｈｅａｔｏｎバイアル内において１２０℃で終夜加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭと水とに分配した。有機相を分離し、真空中で濃縮すると、表題化合物（１ｇ、８１％）が半固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋４１０、ＲＴ１．８２分（方法２）。
中間体８０
１−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンジヒドロクロリド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体７９（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（０．１２ｇ、０．１４ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ＤＣＭと水とに分配した。有機層を相分離し、次いで真空中で濃縮した。この材料をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ２５ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出：１００％ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた淡黄色泡状物を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、２ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、表題化合物（０．３５ｇ、８７％）が淡黄色固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋３０２．２、ＲＴ０．７分（方法２）。
中間体８１
４−［（２Ｓ）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル］−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンジヒドロクロリド
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシラート（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（３．３ｇ、５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で６ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いでＤＣＭと水とに分配した。有機層を相分離し、濃縮した。得られた金色泡状物を、トリエチルアミン（２．７ｇ、４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（０．６４ｇ、０．７３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を含んだＴＨＦ（１００ｍＬ）中に取り込ませ、次いで室温で７２ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭと水とに分配し、次いで相分離した。有機層を真空中でさらに濃縮した。残留泡状物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に取り込ませ、次いで１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルによって研和すると、表題化合物（３．８ｇ、９５％）が粘着質泡状物として生じ、この粘着質泡状物は、ＬＣＭＳによると＞９５％の純度だった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．２、ＲＴ０．７２分（方法２）。
中間体８２
４−［（２Ｓ）−２−イソブチルピペラジン−１−イル］−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンジヒドロクロリド
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１２ｍｍｏｌ、２．９ｇ）を、ＤＩＰＥＡ（３．３ｇ、５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で６ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いでＤＣＭと水とに分配した。有機層を相分離し、濃縮した。得られた金色泡状物を、トリエチルアミン（２．５ｇ、４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（０．６１ｇ、０．７０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を含んだＴＨＦ（１００ｍＬ）中に取り込ませ、次いで室温で７２ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭと水とに分配し、次いで相分離した。有機層を真空中でさらに濃縮した。残留泡状物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に取り込ませ、次いで１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルによって研和すると、表題化合物（３．６ｇ、９２％）が粘着質泡状物として生じ、この粘着質泡状物は、ＬＣＭＳによると＞９０％の純度だった。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．２、ＲＴ０．９２分（方法２）。
中間体８３
３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン
０℃の酢酸（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中の中間体１（９２３ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４．１３ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭素（２．２ｍＬ、４３．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、５．５ｈ撹拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を水中に沈殿させた。沈殿物をろ取し、真空中で乾燥させると、表題化合物（０．９９ｇ、７３％）が供給された。13C NMR δ(DMSO-d6, 75 MHz) 161.6 (C-2), 157.9 (C-4), 153.0 (C-7a), 119.5 (C-5), 103.9 (C-4a). MS (m/z) 247, 249 [M+H]+.
中間体８４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体８３（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（８０６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で３９ｈ加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４０：１）によって精製すると、表題化合物（８４９ｍｇ、５１％）が供給された。13C NMR δ(CDCl3 + CD3OD, 75 MHz) 161.6 (C-4), 160.2 (C-2), 159.5 (C=O), 156.1 (C-7a), 120.4 (C-5), 97.6 (C-4a), 80.9 [OC(CH3)3], 52.1 (NCH2), 43.2 (NCH2), 28.5 (CH3), 14.9 [(S)-CH3]. MS (m/z) 412, 414 [M+H]+.
中間体８５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−アミノ−３−ブロモ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８４（８４９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下において０℃でＮａＨ（６０％、９９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分かけて室温に温め、次いで０℃に冷却した。ヨードメタン（１５４μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３．５ｈ撹拌し続けた。反応混合物を冷たいＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、次いでＤＣＭで２回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０：１）、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１）を用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（６２５ｍｇ、７１％）が供給された。13C NMR δ(CDCl3, 75 MHz) 160.9 (C-4), 159.8 (C-2), 158.2 (C=O), 155.4 (C-7a), 118.5 (C-5), 98.0 (C-4a), 80.1 [OC(CH3)3], 51.8 (NCH2), 43.0 (NCH2), 33.8 (NCH3), 28.5 (CH3), 14.9 [(S)-CH3]. MS (m/z) 426, 428 [M+H]+.
中間体８６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［６−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合物中の中間体８５（１０５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−フルオロフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、マイクロ波照射（１５０Ｗ）しながらＮ２下において１１０℃で１ｈ加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１）、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）を用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（８３ｍｇ、７９％）が供給された。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［６−アミノ−１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合物中の中間体８５（１０５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン−３−イルボロン酸（３５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、マイクロ波照射（１５０Ｗ）しながらＮ２下において１１０℃で１ｈ加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６０：１）、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１）を用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（９７ｍｇ、８９％）が供給された。13C NMR δ(CDCl3, 75 MHz) 161.3 (C-4), 160.8 (C-2), 158.5 (C-7a), 155.1 (C=O), 149.6 (py), 149.5 (py), 141.1 (py), 135.2 (py), 130.7 (C-5), 123.5 (py), 95.8 (C-4a), 80.0 [OC(CH3)3], 50.8 (NCH2), 48.0 (NCH2), 43.3 (NCH2), 42.6 (NCH2), 33.7 (NMe), 28.4 (Me), 14.3 (Me). MS (m/z) 425 [M+H]+.
中間体８８
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン
ＴＦＡ（４ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体８６（９７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０分撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、次いで、乾燥するまでＮＨ３−ＭｅＯＨ溶液（７Ｎ）によって同時蒸発させると、粗製表題化合物が供給され、この粗製表題化合物を、さらに精製することなく次の段階用に直接用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８９
１−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン
ＴＦＡ（４ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体８７（８３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、次いで、乾燥するまでＮＨ３−ＭｅＯＨ溶液（７Ｎ）によって同時蒸発させると、粗製表題化合物が供給され、この粗製表題化合物を、さらに精製することなく次の段階用に直接用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（例１）
（方法Ｂ）
６−アミノ−４−｛４−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバミル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
室温のＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体２（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアナート（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１；次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３−ＭｅＯＨ（７Ｎ） １０：１：１％）によって精製すると、表題化合物（５２ｍｇ、４５％）が白色固体として供給された。13C NMR δ(DMSO-d6, 75 MHz) 161.4 (C-2), 158.6 (C-4), 157.1 (C-7a), 156.6 (C=O), 155.9 (フェニル), 135.3 (フェニル), 133.7 (C-5), 130.6 (フェニル), 127.9 (フェニル), 115.1 (フェニル), 110.9 (フェニル), 94.5 (C-4a), 55.1 (OMe), 44.2 (NCH2), 43.2 (NCH2), 18.1 (Me). MS (m/z) 383 [M+H]+.
（例２）
６−アミノ−４−｛４−［（４−メトキシフェニル）カルバミル］ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
中間体２（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルイソシアナート（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂによって調製した。表題化合物（５１ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。13C NMR δ(DMSO-d6, 75 MHz) 161.4 (C-2), 158.6 (C-4), 157.1 (C-7a), 155.3 (C=O), 154.5 (フェニル), 133.7 (C-5), 133.3 (フェニル), 121.7 (フェニル), 113.5 (フェニル), 94.5 (C-4a), 55.1 (OMe), 44.2 (NCH2), 43.1 (NCH2). MS (m/z) 369 [M+H]+.
（例３）
６−アミノ−４−｛４−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバミル］−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
中間体４（０．２９ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアナート（３９μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂによって調製した。表題化合物（４７ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（例４）
６−アミノ−４−｛４−［（４−メトキシフェニル）カルバミル］−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
中間体４（０．２９ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルイソシアナート（３７μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂによって調製した。表題化合物（２３ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。δΗ (DMSO-d6, 300 MHz) 1.23 (s, 3H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.96-4.06 (m, 2H), 4.39-4.77 (m, 2H), 6.04 (br, 2H), 6.82 (d, J 7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J7.5 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.61 (s, 1H). MS (m/z) 383 [M+H]+.
（例５）
６−アミノ−４−｛４−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバミル］−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル｝−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
中間体７（０．２５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアナート（３４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂによって調製した。表題化合物（１００ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。13C NMR δ(DMSO-d6, 150 MHz) 161.5 (C-2), 157.0 (C-4), 156.9 (C-7a), 156.7 (C=O), 156.2 (フェニル), 135.6 (フェニル), 132.8 (C-5), 130.7 (フェニル), 128.1 (フェニル), 115.2 (フェニル), 111.1 (フェニル), 94.7 (C-4a), 55.2 (OMe), 47.2 (NCH2), 43.2 (NCH2), 33.1 (NMe), 18.1 (Me), 15.3 (Me). MS (m/z) 411 [M+H]+.
（例６）
６−アミノ−４−｛４−［（４−メトキシフェニル）カルバミル］−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル｝−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
中間体７（０．３１ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルイソシアナート（４０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂによって調製した。表題化合物（１３１ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。13C NMR δ(DMSO-d6, 75 MHz) 161.0 (C-2), 157.3 (C-4), 156.4 (C-7a), 156.2 (C=O), 156.1 (フェニル), 132.6 (フェニル), 131.9 (C-5), 123.1 (フェニル), 114.1 (フェニル), 95.8 (C-4a), 55.5 (OMe), 49.3 (NCH), 47.0 (NCH), 43.3 (NCH), 39.5 (NCH), 33.6 (NMe), 16.2 (Me). MS (m/z) 397 [M+H]+.
（例７）
６−アミノ−４−［４−（インダン−５−イルカルバミル）−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル］−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
中間体７（０．３１ｍｍｏｌ）及び５−インダニルイソシアナート（４５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂによって調製した。表題化合物（１３０ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。13C NMR δ(DMSO-d6, 75 MHz) 161.1 (C-2), 157.4 (C-4), 156.5 (C-7a), 155.9 (C=O), 145.0 (フェニル), 139.5 (フェニル), 136.9 (フェニル), 132.6 (C-5), 124.3 (フェニル), 119.0 (フェニル), 117.4 (フェニル), 95.9 (C-4a), 49.3 (NCH), 47.1 (NCH), 43.4 (NCH), 39.6 (NCH), 33.6 (NMe), 33.0 (CH2), 32.2 (CH2), 25.6 (CH2), 16.2 (Me). MS (m/z) 407 [M+H]+.
（例８）
６−アミノ−４−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］カルバミル｝−２−（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
中間体７（０．２ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアナート（３３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂによって調製した。表題化合物（８２ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。13C NMR δ(CDCl3 + MeOD, 75 MHz) 160.9, 157.4, 156.3, 132.8, 123.3, 113.3, 95.9, 49.4, 47.1, 43.4, 41.3, 39.7, 33.7, 16.3. MS (m/z) 410 [M+H]+.
（例９）
（方法Ｃ）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
中間体１２（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び中間体２３（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下において５０℃で２．５ｈ撹拌し、次いで真空中で濃縮すると、褐色油状物が生じた。この粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（０．０７３ｇ、５４．０％）が、凍結乾燥された白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 7.99 (s, 1H), 7.28 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.26 (t, J 12.7 Hz, 4H), 4.04 (d, J 12.4 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36-3.22 (m, 2H), 3.14 (dd, J 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES-) 485 [M-H]-, RT 1.57分 (方法2).
（例１０）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
中間体１２（０．２６ｍｍｏｌ）及び中間体２５（０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｃによって調製すると、表題化合物（０．０７２ｇ、６３．９％）が、凍結乾燥された白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 7.90 (s, 1H), 6.96 (d, J 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J 3.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.54-4.41 (m, 1H), 4.04 (d, J 12.9 Hz, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.36-3.19 (m, 1H), 3.13 (dd, J 13.0, 3.2 Hz, 1H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.17 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES+) 425.8 [M+H]+, RT 1.36分 (方法4).
（例１１）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
中間体１２（０．２４ｍｍｏｌ）及び中間体２４（０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｃによって調製すると、表題化合物（０．０６４ｇ、６３．６％）が、凍結乾燥された白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.05 (s, 1H), 7.36 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.05 (br d, J 13.0 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.15 (dd, J 13.2, 3.4 Hz, 1H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.17 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES-) 424.0 [M-H]-, RT 1.35分 (方法2).
（例１２）
（３Ｒ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド
中間体１５（０．５４ｍｍｏｌ）及び中間体２３（０．５４ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｃによって調製すると、表題化合物（０．０２１ｇ、８％）が白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.37 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.70-4.35 (br s, 2H), 4.32 (t, J 12.7 Hz, 4H), 4.17 (d, J 13.2 Hz, 1H), 4.01-3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69-3.51 (m, 2H), 3.39-3.02 (m, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS (ES-) 487 [M-H]-, RT 1.29分 (方法2).
（例１３）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
中間体７（０．２９ｍｍｏｌ）及び中間体２３（０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｃによって調製すると、表題化合物（０．０８４ｇ、６１．５％）が、凍結乾燥された白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.29 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.86-4.56 (s, 1H), 4.26 (t, J 12.7 Hz, 4H), 4.50-4.20 (br s, 1H), 4.02 (d, J 2.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J 13.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.42-3.15 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (d, J 6.5 Hz, 3H). LCMS (ES-) 471 [M-H]-, RT 1.42分(方法2).
（例１４）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
中間体７（０．２８ｍｍｏｌ）及び中間体２４（０．３６ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｃによって調製すると、表題化合物（０．０７２ｇ、６０．７％）が、凍結乾燥された白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.94-4.52 (s, 1H), 4.52-4.17 (s, 1H), 4.03 (d, J 12.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J 13.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.46-3.15 (m, 2H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.17 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES-) 410 [M-H]-, RT 1.23分 (方法2).
（例１５）
（方法Ｄ）
（３Ｒ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
中間体２２（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中において０℃（氷浴）で３０分、４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアナート（１２ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌した。３０分後、水を加え、混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。水性層をＤＣＭでさらに抽出し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。中和した水性層をＤＣＭで抽出し、次いで有機相を分離し、真空中で濃縮した。回収した粗製固体をエーテルによって研和すると、表題化合物（１．６８ｇ、３３％）が微粉末として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.03 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J2.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.80-4.20 (m, 2H), 4.09 (d, J 12.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J 13.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.41-3.01 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.23 (d, J 6.5 Hz, 3H). LCMS (ES+) 411 [M+H]+, RT 1.45分 (方法2).
（例１６）
（方法Ｅ）
（３Ｓ）−４−［６−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
中間体１９（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び中間体２３（０．０５ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下においてｒ．ｔ．で終夜撹拌した。溶剤を真空中で除去すると、褐色油状物が生じ、この褐色油状物を、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（０．０３３ｇ、４９．４％）が、凍結乾燥された白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.06 (s, 1H), 7.35 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.39 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.33 (t, J 12.5 Hz, 4H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.20 (d, J6.5 Hz, 3H). LCMS (ES+) 541.8 [M+H]+, RT 1.61分 (方法4).
（例１７）
（３Ｓ）−４−［６−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
中間体１９（０．１２ｍｍｏｌ）及び中間体２４（０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｅによって調製すると、表題化合物（０．０２３ｇ、３９．４％）が、凍結乾燥されたオフホワイト色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.12 (s, 1H), 7.42 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.60 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.24 (dd, J 13.0, 3.2 Hz, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.21 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES+) 480.8 [M+H]+, RT 1.76分 (方法4).
（例１８）
（３Ｓ）−４−［６−アミノ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
中間体１９（０．１２ｍｍｏｌ）及び中間体２５（０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｅによって調製すると、表題化合物（０．０２１ｇ、３７．５％）が、凍結乾燥されたオフホワイト色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 7.97 (s, 1H), 7.02 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.79-6.67 (m, 4H), 4.51-4.39 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.20 (d, J 6.7 Hz, 3H). LCMS (ES+) 479.8 [M+H]+, RT 2.06分 (方法4).
（例１９〜例３０）
（方法Ｆ）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の適当なアミン（０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で３０分撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体７（０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒ．ｔ．で最大１６ｈ撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水した。有機層を真空中で濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）又は逆相分取ＨＰＬＣのどちらかによって精製すると、表題化合物が生じた。
（例３１〜例３７）
（方法Ｇ）
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の下記提示のアミン（０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてフェニルクロロホルマート（０．６９ｍｍｏｌ）加えた。反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の得られた材料（０．５３ｍｍｏｌ）及び中間体７（０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３ｈ加熱した。こうして３ｈが経ったら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、真空中で濃縮した。得られた粗製物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、表題化合物がオフホワイト色固体として生じた。
（例３８〜例４０）
中間体１２を用いて、下記の化合物を方法Ｇによって調製した。
（例４１）
（方法Ｈ）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
０℃に維持したＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１２（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−メトキシフェニルイソシアナート（０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１５分撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、真空中で濃縮した。得られた粗製物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、表題化合物（０．０７ｇ、９４％）が白色固体として生じた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ１．６０分（方法５）。
（例４２〜例４４）
（方法Ｉ）
中間体７（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び適当なカルボン酸（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下においてｒ．ｔ．で７２ｈ撹拌した。残留物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物がオフホワイト色固体として生じた。
（例４５）
（３Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチル−４−［１−メチル−６−（メチルスルファニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
ｒ．ｔ．のＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体３４の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１８μＬ、１．３ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアナート（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンから９０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンに至るグラジエント）によって精製すると、表題化合物（５１ｍｇ、８７％）が白色固体として供給された。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（例４６）
（３Ｓ）−Ｎ−（インダン−５−イル）−３−メチル−４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
中間体３４をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（８７３μＬ、５．３ｍｍｏｌ）及び５−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（８０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、次いでＭＣＰＢＡ（７０％；２６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌し続けた。溶液に、Ｎａ２ＳＯ３（４ｍＬ）の飽和水溶液を加えた。反応混合物をＤＣＭと２Ｎ ＮａＯＨ水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンから９０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンに至るグラジエント）によって精製すると、表題化合物（２０１ｍｇ、８１％）が白色固体として供給された。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（例４７）
（３Ｓ）−Ｎ−（インダン−５−イル）−４−（６−メトキシ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の例４６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（３０ｗｔ％；１８μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１ｈ撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンに至るグラジエント）によって精製すると、表題化合物（２５ｍｇ、５６％）が白色固体として供給された。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（例４８）
（３Ｓ）−４−（６−シアノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（インダン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の例４６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンから９０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンに至るグラジエント）によって精製すると、表題化合物（１７ｍｇ、３８％）が白色固体として供給された。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（例４９）
（３Ｓ）−４−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体３３（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（７０％；１３３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌し続け、次いでＮａ２ＳＯ３（４ｍＬ）の飽和水溶液を加えた。反応混合物をＤＣＭと２Ｎ ＮａＯＨ水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、真空中で濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、次いで２−アミノエタノール（７９μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封容器内において１００℃で２４ｈ撹拌し続けた。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解させた。ｒ．ｔ．で１ｈ後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗製物をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４３７μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアナート（３７μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の４％７Ｎ ＮＨ３からＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の６％７Ｎ ＮＨ３に至るグラジエント）によって精製すると、表題化合物（２９ｍｇ、２４％）が白色固体として供給された。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（例５０）
（方法Ｊ）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
中間体７（２．３８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）及び中間体３８（２．３１ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中に取り込ませ、ＤＩＰＥＡ（２．９１ｇ、４．０ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ＤＣＭと水とに分配した。有機層を相分離し、真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １００ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出：１００％ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（２．３５ｇ、６８．２％）が白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (d, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+465.8, RT 1.96分 (方法2).
（例５１〜例７５）
中間体７及び下記提示のカルバマート中間体を利用して、下記の化合物を方法Ｊによって調製した。

（例７６）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−エチル−Ｎ−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｇ、０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の中間体３７（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）を、中間体２４（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水とＤＣＭとに分配した。有機層を相分離し、残留固体をジエチルエーテルによって研和すると、表題化合物（０．４０８ｇ、８０％）が白色粉末として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.15 (s, 1Η), 7.92 (s, 1Η), 7.42 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.66 (t, J 7.3 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+426, RT 1.38分 (方法2).
（例７７）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−エトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−エチルピペラジン−１−カルボキサミド
中間体３７（０．０４３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させ、中間体４７（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０４２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１ｈ撹拌し、次いで濃縮した。残留物を塩基性ｐＨでＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（０．０３５ｇ、４８．６％）が、凍結乾燥された白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.28 (q, J 7.0 Hz, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.31 (m, 3H), 0.90 (m, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 440.5, RT 1.52分 (方法2).
（例７８）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−エチルピペラジン−１−カルボキサミド
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の中間体３７（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び中間体６４（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．２ｇ、０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を週末にかけて室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ＤＣＭと水とに分配した。有機層を相分離し、真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ５０ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出：１００％ＥｔＯＡｃから３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（０．０９９ｇ、３７％）が白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.86 (d, J 11.9 Hz, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 0.88 (t, J 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 442.5, RT 1.63分 (方法2).
（例７９）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−エチル−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含んだアセトニトリル（８ｍＬ）中の中間体３７（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び中間体２５（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、４０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、次いで室温で終夜撹拌した。スラリーが形成すると、これに水を加えた。固体をろ取し、水でさらに洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物（０．１１９ｇ、４７％）が白色粉末として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.02 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.70 (dd, J 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.71 (m, 6H), 3.12 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 0.89 (t, J 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 425.8, RT 1.55分 (方法2).
（例８０）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］−３−エチルピペラジン−１−カルボキサミド
アセトニトリル（８ｍＬ）中の中間体３７（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び中間体２３（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を冷却し、室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ＤＣＭと水とに分配した。有機層を相分離し、真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ５０ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出：１００％ＥｔＯＡｃから４０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（０．１５ｇ、５２％）が白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J 8.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.50 (br s, 2H), 4.32 (t, J 12.5 Hz, 4H), 4.03 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 0.82 (t, J 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 487.8, RT 1.61分 (方法2).
（例８１）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−エチル−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．１８ｇ、０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を含んだアセトニトリル（２０ｍＬ）中の中間体３７（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び中間体３８（０．１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭと水とに分配した。有機層を相分離し、真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ５０ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出：１００％ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（０．０３８ｇ、１８％）が白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (dd, J2.1 , 1.0 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 0.91 (t, J 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+ 479.8, RT 2.07分 (方法2).
（例８２）
（３Ｓ）−４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−エチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
中間体３７（０．０５ｇ、０．１６７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させ、中間体６５（０．０４７ｇ、０．１８４７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０６５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１ｈ撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ５０ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出：１００％ＤＣＭから７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、表題化合物（０．０７１ｇ、定量的）が白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.73 (m, 6H), 3.11 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 0.87 (t, J 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES+) [M+H]+425.8, RT 1.48分 (方法4).
（例８３から例１００）
中間体３７及び下記提示のカルバマート中間体を利用して、下記の化合物を方法Ｊによって調製した。

（例１０１〜例１０６）
中間体７及び適当なアミンを利用して、下記の化合物を方法Ｆによって調製した。
（例１０７〜例１１９）
下記記載のピペラジン中間体及び適当なアミンを利用して、下記の化合物を方法Ｇによって調製した。
例１１２及び例１１８用に利用したアミンは、中間体７２だった。例１１３用に利用したアミンは、中間体６９だった。
（例１２０）
４−（６−アミノ−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｇ、０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中の中間体７３（０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び中間体３８（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＤＣＭと水とに分配した。有機層を相分離し、真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ５０ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出：１００％ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（０．１２ｇ、５０％）が白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.23 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.19 (d, J 0.2 Hz, 2H), 4.75 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.81 (m, 2H). LCMS (ES+) [M+H]+ 495.8, RT 1.76分 (方法4).
（例１２１）
（３Ｒ）−４−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｇ、０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中の中間体１５（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び中間体３８（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、室温で６ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＤＣＭと水とに分配した。有機層を相分離し、真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ５０ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ、グラジエント溶出：１００％ＥｔＯＡｃから３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物（０．０９ｇ、３３％）が白色固体として生じた。δΗ (DMSO-d6) 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.07 (br s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.21 (s, 3H). LCMS (ES+) [M-H]- 479.0, RT 1.55分 (方法4).
（例１２２〜例１３８）
下記提示のカルバマート中間体及びピペラジン中間体を利用して、下記の例を方法Ｊによって調製した。

（例１３９）
（３Ｓ）−４−［６−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
中間体８８（０．２２ｍｍｏｌ）及び２−メチル−４−メトキシフェニルイソシアナート（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂによって調製した。表題化合物（１０７ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。13C NMR δ(CDCl3, 75 MHz) 161.2 (d, JF,C 246.7 Hz, フェニル), 161.1 (C-4), 160.7 (C-2), 158.3 (C-7a), 157.1 (C=O), 156.3 (フェニル), 143.4 (フェニル), 133.9 (フェニル), 130.8 (C-5), 130.1 (d, JF,C 8.0 Hz, フェニル), 129.6 (フェニル), 126.7 (フェニル), 115.8 (d, JF,C 6.9 Hz, フェニル), 115.6 (フェニル), 111.6 (フェニル), 95.6 (C-4a), 55.4 (OCH3), 50.3 (NCH2), 47.8 (NCH2), 43.6 (NCH2), 43.4 (NCH2), 33.6 (NCH3), 18.2 (Me), 14.7 (Me). MS (m/z) 505 [M+H]+.
（例１４０）
（３Ｓ）−４−［６−アミノ−１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
中間体８９（０．１９５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−４−メトキシフェニルイソシアナート（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂによって調製した。表題化合物（７８ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。13C NMR δ(CDCl3, 75 MHz) 161.1 (C-4), 160.9 (C-2), 158.5 (C-7a), 157.1 (C=O), 156.3 (フェニル), 149.5 (py), 149.4 (py), 141.0 (py), 135.2 (py), 133.9 (フェニル), 130.7 (C-5), 129.6 (フェニル), 126.7 (フェニル), 123.6 (py), 115.8 (フェニル), 111.6 (フェニル), 95.8 (C-4a), 55.4 (OMe), 50.6 (NCH2), 47.7 (NCH2), 43.5 (NCH2), 33.7 (NCH3), 18.2 (Me), 14.7 (Me). MS (m/z) 488 [M+H]+.

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）

    （式中、
    Ｑは、式（Ｑａ）、（Ｑｂ）、（Ｑｃ）、（Ｑｄ）又は（Ｑｅ）

    （式中、前記星印（＊）は、前記分子の残り部分への結合部位を表す）の基を表し；
    Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２−を表し；
    Ｗは、Ｃ３〜７シクロアルキル基又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキル基の残基を表し；
    Ｙは、共有結合を表し、又は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−から選択されるリンカー基を表し、又は式（Ｙａ）

    （式中、前記星印（＊）は、前記分子の残り部分への結合部位を表す）のリンカー基を表し；
    Ｚは、水素を表し；又はＺは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
    Ａ１は、水素、シアノ又はトリフルオロメチルを表し；又はＡ１は、任意選択によりフルオロ、−ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｄ及び−ＣＯＮＲｂＲｃから独立に選択される１つ又は複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表し；又はＡ１は、Ｃ３〜７シクロアルキルを表し；
    Ａ２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
    Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＣＨ２ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ又は−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素を表し；又はＲ３は、任意選択により１つ又は複数のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜６アルキルを表し；
    Ｒ４は、水素を表し；又はＲ４は、任意選択により−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから独立に選択される１つ又は複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルを表し；
    Ｒａは、水素を表し；又はＲａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒｂ及びＲｃは独立に、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；或いは
    Ｒｂ及びＲｃは、これらＲｂとＲｃの両方が結合した窒素原子と一緒になったとき、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イルを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒｄは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
    Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれもが、任意選択により１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい）
    の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
  2. Ｒ１が、−ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂ及びＲｃは、請求項１で規定したとおりである）を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＡ）

    （式中、Ｑは、請求項１で規定したとおりであり；
    Ｒ１２は、水素、トリフルオロメチル又はＣ１〜６アルキルを表し；
    Ｒ１３は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す）
    によって表される、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
  4. Ｑが、式（Ｑａ−１）、（Ｑａ−２）又は（Ｑａ−３）

    （式中、前記星印（＊）は、前記分子の残り部分への結合部位を表し；
    Ｙ、Ｚ、Ａ１及びＡ２は、請求項１で規定したとおりである）
    の基を表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
  5. 式（ＩＩＡ）

    （式中、
    Ａ１１は、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ又はＣ３〜７シクロアルキルを表し；
    Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、請求項１で規定したとおりであり；
    Ｒ１２及びＲ１３は、請求項３で規定したとおりである）
    によって表される請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
  6. 式（ＩＩＢ）

    （式中、Ｚは、請求項１で規定したとおりであり；
    Ｒ１２及びＲ１３は、請求項３で規定したとおりであり；
    Ａ１１は、請求項５で規定したとおりである）
    によって表される請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
  7. Ａ１１が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを表す、請求項５又は請求項６に記載の化合物。
  8. Ｚが、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択によりハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ジハロ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって置換されていてもよい、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｚが、（メトキシ）（メチル）フェニル、（メチル）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、（エチル）（メトキシ）ピリジニル、（エトキシ）（メチル）ピリジニル又はジメトキシピリジニルを表す、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１２が、水素又はメチルを表す、請求項３から９までのいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１３が、水素又はメチルを表す、請求項３から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
  12. 本明細書において実施例のいずれか一つで具体的に開示されている、請求項１で規定した式（Ｉ）の化合物。
  13. 治療における使用のための、請求項１で規定した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
  14. 炎症性障害、自己免疫性障害若しくは腫瘍性障害；ウイルス性疾患若しくはマラリア；又は器官若しくは細胞の移植拒絶の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１で規定した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
  15. 医薬として許容される担体と会合している、請求項１で規定した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物を含む、医薬組成物。
  16. 炎症性障害、自己免疫性障害若しくは腫瘍性障害；ウイルス性疾患若しくはマラリア；又は器官若しくは細胞の移植拒絶の処置及び／又は予防のための医薬品の製造のための、請求項１で規定した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物の使用。
  17. 炎症性障害、自己免疫性障害若しくは腫瘍性障害、ウイルス性疾患若しくはマラリア、又は器官若しくは細胞の移植拒絶の処置及び／又は予防のための方法であって、このような処置を必要としている患者に、有効量の請求項１で規定した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物を投与することを含む、上記方法。
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