DE1110649B - Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidinen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

C 17802 IVb/12 ρ

7. NOVEMBER 1958

ANMELDETAG:

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 13. JULI 1961

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-Isopropyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von l-Isopropyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen

~N''
N V

H
N

' Ή Ν

CH
H₃C CH₃

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 22. November 1957

worin R₁ einen geradkettigen oder verzweigten Propyl-, Butyl- oder Amylrest bedeutet, R₂ dieselbe Bedeutung wie R₁ besitzt oder ein Wasserstoffatom darstellt oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N'-Methylpiperazinogruppe darstellen und R₃ ein Wasserstoffatom oder die Gruppe —NR₁R₂ bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; vor allem wirken sie coronarerweiternd. Sie besitzen ferner zentrale, analgetische und antirheumatische sowie diuretische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Arzneimittel verwendet werden.

Besonders hervorzuheben bezüglich ihrer coronarerweiternden, diuretischen und analgetischen Wirkung sind l-Isopropyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der Formel

Il

Ia

N N

CH

CH_a

CH₈

worin R₁ und R₂ die oben gegebene Bedeutung besitzen, und insbesondere solche, worin R₁ einen Propyl-,

Dr. Jean Druey, Riehen,

und Dr. Paul Schmidt, Therwil (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

Butyl- oder Pentylrest bedeutet und R₂ die gleiche Bedeutung hat oder ein Wasserstoffatom darstellt, und ihre Salze, vor allem das l-Isopropyl-4-n-propylaminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin. Verbindungen der Formella, worin R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperazino- oder N'-Methyl-piperazinogruppe bedeuten, besitzen Cardiazol ähnliche, zentralerregende Wirkungen; so stimulieren sie die Atmung.

Die Prüfung der folgenden Verbindungen der Formella auf ihre coronarerweiternde Wirkung am isolierten Kaninchenherzen im Vergleich zu Adenosintriphosphorsäure ergab die folgenden Resultate:

Ri	R2	H	Konzen tration	Coronar- durchfluß Änderung
		11"C4Hg	y/ml	in°/„
n-C3H7	n-C3H7	10	+39
11-C1H9	Zusammen mit N-Atom	10	+56
n-C3H7	= Piperidino	10	+63
Adenosintriphosphor-
säure	10	+71
10	+35

Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise erhalten, wenn man entweder

109 647/495

3 4

a) ein l-Isopropyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der In gleicher Weise wird mit Morpholin 1-Isopropyl-

Formel R₄ 4-morpholino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

N O

N v. 5 "

NN υ

CH "'Ν-''' Ν

H₃C CH₃ ^CH

worin R₄ eine freie oder verätherte Mercaptogruppe

und R₅ eine freie oder verätherte Mercaptogruppe oder

ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Amin der 15 erhalten. Es ist eine kristalline Substanz; F. 102 bis

Formel HNR₁R₂ umsetzt oder daß man 103° (Ausbeute 85% der Theorie).

b) ein l-Isopropyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der

Formelll, worin R₄ ein Halogenatom und R₅ ein Beispiel l

Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, mit Pyrro- Eine Lösung von 20 g N-Methylpiperazin und

lidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder N-Methyl- 20 18 g l-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in

piperazin umsetzt 150 cm³ Aceton wird 4 Stunden im geschlossenen Rohr

und gegebenenfalls anschließend erhaltene Basen auf 110 bis 120° erhitzt. Man dampft dann im Vakuum

mit Säuren in ihre Salze überführt. das Aceton und das überschüssige Methylpiperazin ab

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1-Isopropylpyra- und versetzt den Rückstand mit Wasser, wonach ein

zolo[3,4-d]pyrimidine der Formel II werden gemäß dem 25 weißes, kristallines Produkt ausfällt, von dem ab-

Verfahren der deutschen Patentschrift 1056 613 erhalten. genutscht wird. l-Isopropyl-4-(N'-methyl-piperazino)-

Die neuen Verbindungen bilden Salze mit an- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

organischen oder organischen Säuren. Als salzbildende

Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogen- N N — CH₃

wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, SaI- 30 |

petersäure, Perchlorsäure; aliphatisch^, alicyclische, -N_x
aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bern-

stein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, N N

Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenz- 35

traubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, CH

Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosali-

cylsäure; Methansulf on-, Äthansulfon-, Oxyäthan-

sulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naph-

thalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure. 40 schmilzt bei 63 bis 65° (Ausbeute 70% der Theorie).

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen

näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius- Beispiel 3

graden angegeben. 21 g l-Isopropyl-4-methylmercapto-pyrazolo[3,4-d]-

Beispiel 1 pyrimidin und 60 cm³ n-Propylamin werden zusammen

18 g l-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin 45 in einem verschlossenen Rohr 6 Stunden auf 120 bis und 60 cm³ Piperidin werden in einem verschlossenen 130° erhitzt. Man dampft im Vakuum das überRohr 3 Stunden auf 120 bis 130° erhitzt. Das über- schüssige Propylamin ab, nimmt den Rückstand in schüssige Piperidin wird dann im Vakuum abdestilliert Chloroform auf und wäscht die Lösung mit 1 n-Natron- und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. lauge aus. Der Chloroformrückstand wird destilliert, Man schüttelt die Chloroformlösung mit 1 n-Natron- 50 wobei l-Isopropyl-4-n-propylamino-pyrazol[3,4-d]-lauge aus und destilliert den Rückstand nach Ab- pyrimidin bei einem Druck von 0,2 mm Hg-Säule bei dampfen des Chloroforms. l-Isopropyl-4-piperidino- 146 bis 148° abdestilliert (Ausbeute 45% der Theorie). pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel In ähnlicher Weise kann man das 1-Isopropyl-

_N * 4-(di-n-butylamino)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin — Kp_o,₂

, 55 · 150 bis 152°—, das l-Isopropyl-4-isopropylamino-

pyrazolo[3,4-d]pyrimidin — F. 149 bis 150° (Hydro-

N ,; chlorid: F. 188 bis 190°) —, das l-Isopropyl-4-(di-

|; N n-amylamino)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin — Kp_o,₃₅ · 165

j, _Μ bis 167°—sowie das l-Isopropyl-4-(di-n-propylamino)-

^Ν 6o pyrazolo[3,4-d]pyrimidin —Kp₁₁-195 bis 197° (Hydro-

chlorid: F. 153 bis 154°) — erhalten.

.CH Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Isopropyl-

4-methylmercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin kann wie CH₃ CH₃ folgt erhalten werden:

destilliert bei einem Druck von 0,1 mm Hg-Säule bei 65 Eine Lösung von 9 g l-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo-159 bis 163° ab und kristallisiert in der Vorlage zu [3,4-d]pyrimidin und 8,5 g Thioharnstoff in 150 cm³ farblosen Kristallen; F. 51 bis 53°. Es bildet ein Hydro- Alkohol wird 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man chlorid; F. 223 bis 225° (Ausbeute 82% der Theorie). dampft dann im Vakuum auf 70 cm³ ein und läßt

erkalten, l-IsopropyM-mercapto-pyrazolop^-dJpyrimidin der Formel

SH

^;N N

CH

CH₃ CH₃

fällt bald in gelben Kristallen aus; F. 207 bis 208°.

1,9 g l-Isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden in 10 cm³ 1 η-Natronlauge unter Schütteln mit 1,5 g Dimethylsulfat versetzt. Nach erfolgter Reaktion nutscht man von den ausgefallenen Kristallen ab und kristallisiert sie aus Petroläther um. Das so erhaltene l-Isopropyl-4-methylmercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin schmilzt bei 41 bis 42°.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropylpyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel

   / N^XN

   CH

   / \ H₃C CH₃

   worin R₁ einen geradkettigen oder verzweigten

   35 Propyl-, Butyl- oder Amylrest bedeutet, R₂ dieselbe Bedeutung wie R₁ besitzt oder ein Wasserstoffatom darstellt oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N'-Methylpiperazinogruppe darstellen und R₃ ein Wasserstoffatom oder die Gruppe — NR₁R₂ bedeutet, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

   a) ein l-Isopropyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel

   N ^N

   R.,

   N N

   CH

   HoC

   worin R₄ eine freie oder verätherte Mercaptogruppe und R₅ eine freie oder verätherte Mercaptogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Amin der Formel HNR₁R₂ umsetzt oder daß man

   b) ein l-Isopropyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel II, worin R₄ ein Halogenatom und R₅ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, mit Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder N-Methylpiperazin umsetzt

   und gegebenenfalls anschließend erhaltene Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.

   In Betracht gezogene ältere Patente:
   Deutsches Patent Nr. 1 056 613.

   © 109 647/493 7.61