DE2003714C - 2 Piperazino 4 morpholino thieno eckige Klammer auf 3,2 d eckige Klammer zu pyrimidin und dessen Saureadditions salze - Google Patents
2 Piperazino 4 morpholino thieno eckige Klammer auf 3,2 d eckige Klammer zu pyrimidin und dessen Saureadditions salzeInfo
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Description
und dessen pharmakologisch vertiägliche Säureadditionssalze
mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Arzneimittelzubereitungen. die aus einer Verbindung
nach Anspruch 1 und üblichen Tiäger- oder HilfsstofTen bestehen.
Die Erfindung betrifft 2-Piperazino-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin
der Formel I
HN
(I)
35
dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren
sowie Arzneimittelzubereitungen. die eine dieser Verbindungen enthalten.
2 - Piperazine - 4 - morpholino - thieno[3.2 - d]pyrimidin, welches sehr gut der Aggregation der Thrombozyten
im menschlichen Blut entgegenwirkt, fällt zwar im weitesten Sinne unter die allgemeine Formel
der deutschen Offenlegungsschrift 1 470 356, ist aber selbst darin nicht beschrieben.
Man erhält das 2-Piperazino-4-morpholino-thieno-[3,2-d]pyrimidin
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
50
(N)
in der A ein Halogenatom oder eine freie oder durch einen niedermolekularen Alkylrest substituierte Mercaptogruppe
bedeutet, mit Piperazin oder vorteilhafter mit einem Piperazinderivat der allgemeinen
Formel III
R-N
(III)
in der R eine durch Behandeln mit Säuren oder Alkalien abspaltbare Gruppe wie z. B. den Carbäthoxy-
oder Formylresi bedeutet, wobei der Rest R nach
erfolgter Umsetzung wieder abgespalten wird.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 200~C: falls der auszutauschende Rest A ein
Halogenatom bedeutet, so ist die Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels vorteilhaft. Als
solches kann eine anorganische oder tertiäre organische Base verwendet werden, man kann aber auch
einen mindestens 1 molaren Überschuß des Piperazins als säurebindendes Mittel verwenden. Ein weiterer
Überschuß des Piperazins kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Wird die Umsetzung
in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, so eignen sich hierfür Alkohole, wie Äthanol. Äther,
wie Dioxan. höhersiedende Ketone oder Dimethylformamid. Die Anwendung eines Lösungsmittels ist
aber nicht unbedingt notwendig, da die Re^Ation
ebensogut in Abwesenheit von Lösungsmitteln verläuft. Die Reaktionstemperatur hängt von der Reaktionsfähigkeit
der Reaktionspartner ab. Im allgemeinen ν Häuft der Austausch eines Halogenatoms
rascher und bei tieferen Temperaturen als der Austausch einer Mercaptogruppe. Wird bei der Umsetzung
eine Verbindung erhalten, die am Piperazinring
noch den Rest R trägt, so cfolgt die Abspal'un?
dieses Restes zweckmäßigerweise durch Kochen πκ
einer starken anorganischen Säure, insbesondere m;i konzentrierter Salzsäure. Aus dem dabei entstehenden
Salzdes2Piperazino-4-morpholino-thieno[3.2-ti]p\r
imidins wird dann die freie Base mittels einer wäßrigen Lauge in Freiheit gesetzt. Selbstverständlich
läßt sich der Rest R auch durch Kochen mit einer Lauge abspalten. 2-Piperazino-4-morpholino-thien<
>[3.2-d]p\rimidin kann gegebenenfalls nachträglich
auf an sich bekannte Weise in physiologisch vertragliehe Säureadditionssalze mit anorganischen oder
organischen Säuren übergeführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure.
Phosphorsäure. Bernsteinsäure, Weinsäure. Zitronen säure. Maleinsäure oder Fumarsäure in Frage.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II wird in der deutschen Offenlegungsschrift
1 470 356 beschrieben.
Die Ausgangssubstanz der allgemeinen Formel II. in der A ein Halogenatom bedeutet, läßt sich zweckmäßigerweise
7. B. wie folgt herstellen: das durch Ring:,chlußreaktion von Harnstoff mit einen 3-Aminothiophen-2-carbonsäureester
erhaltene 2,4-Dihydroxy-thicno[3.2-d]pyrimidin wird mit einem Phosphoroxyhalogenid
zum 2,4 - Dihalogen - thieno-[3.2-d]pyrimidin umgesetzt und letzteres mit der berechneten Menge Morpholin zur Reaktion gebracht
(vgl. die Beispiele A bis C). Die Umsetzung mit Thioharnstoff an Stelle des Harnstoffes führt zu Verbindungen
mit einer freien Mercaptogruppe in 2-Stellung, die gewünschteafalls noch anschließend mittels
Alkylhalogeniden alkyliert werden kann.
2 - Piperazino -A- morpholino - thieno[3,2 - d]pyrimidin
verhindert die Aggregation der Thrombozyten im menschlichen Blut noch bei einer Konzentration
von weniger als 10~5 Mol/l Blut. Die thrombozytenaggregationshemmende
Wirkung wurde nach der Methode von K. B r e d d i η (vgl. Schweiz. Med. Wschr., 95 [1965], S. 655 bis 660), bestimmt. Thrombozytenreiches
menschliches Blutplasma wird nach Zugabe von Wirksubstanz langsam in einem Wasserbad
rotiert. Ein siliconbeschichteter Objektträger wird mit dem so behandelten Plasma beschichtet, gewaschen,
fixiert und angefärbt. Der Grad der Ihronibozvieriaggregation
wird mikroskopisch bestimmt.
Eine weitere Methcde zur Bestimmung der hemmenden
Wirkung auf die Aggregation der Thrombozyten stammt von Born und Cross (vgl. .1. PhysioL 170
[1964]. S. 397). Die Aggregation wurde hierbei in plättchen reichem Pia "ma gesunder Versuchspersonen
gemessen. Dazu wuru^ der Verlauf der Abnahme üer
optischen Dichie der Plättchensuspension auf Zugabe von Adenosin-diphosphat (10~5 Moi/1) photometrisch
gemessen und registriert. Die Wirksubstanz wurde jeweils 10 Minuten vor der Adenosin-diphosphat-Zugabe
zugesetzt. Die Aggregation der Thrombozyten wurde ferner nach der Methode von Morris (vgl.
!.Internationales Symposion über Stoffwechsel und Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten.
Wien 1968, E. Deutsch. E. Gerlach,
K. Moser: Georg Th'eme Verlag. Stuttgart) gemessen.
Human-Zitrat-Blut wurde Tür 30 Sekunden mit 1 g Glasperlen in Kontakt gebracht. Nach dem Kontakt
ließ man das Blut 1 Stunde lang stehen, um die
Desaggregation der reversiblen Aggregate zu ermöglichen. Die Plättchen im überstehenden plättchenreichen
Plasma wurden vor und nach dem Kontakt mit den Glasperlen mikroskopisch ausgezählt.
Bei sämtlichen Versuchen wurde gleichzeitig auch die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung der
dem 2-Piperazino-4-rr.orphoIino-thieno[3.2-d]pyrimidin
= A am nächste verwandten, in der französischen
Patentschrift 4321 M beschriebenen Substanzen 2-Diäthanolamino-4-morpho!ino-thieno[3,2-d]pyrimidin
= B und 2-(4-Methylpiperaanol-4-morpholino
thierio[3.2-d]pyr!mid!P. — C bestirrnnt Die folgende
Tabelle enthält die dabei gefundenen Werte und zeigt die deutliche Überlegenheit der erfindungseemäßen
Substanz A:
Ausbeute: 1.2 g (72% der Theorie).
Hemmwirkung nach der Methode von
Suhslanzj Morris jB^^d Bredd.n
I Mol ! j JwIoI 1
A ! 3.10"" I 5.10" I 510
B i 1.10"4 i MO"4 i 1.10
Mol ι ;
1.10
3.10-
5.10 5
mg kg
41 ι 710 Berechnet ... C 42.84. H 2,40, N 16,66%:
gefunden .... C 42.75. H 2,57, N !6,82%.
Beispiel B 2.4-Dichlor-thieno[3,2-d]p}fimidin
8.4 g (0.05 Mol) 2,4-Dihydroxy-thienrL3,2-d]pyrimidin
und 100 ml Phosphoroxychlorid werden 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei vollständige
Lösung eintritt.
Das überschüssige Phospiioroxychlorid wird im
Vakuui-i abgezogen, das zurückbleibende öl mit Eiswasser
zersetzt und mit Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhaltene feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
F. 141 bis 142 C.
Ausbeute: 7.6g (74% der Theorie).
C6H2Cl2N2S (205.08):
Berechnet ... C 35.13. H 0.98, Cl 34.58%:
gefunden .... C 35.25. H 1,02, Cl 34.68%. 25
Beispiel C 2-Chlor-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin
5,1 g (0.025 Mol) 2,4-Dichlor-thieno[3.2-d]pyrimidin
werden mit 200 ml absolutem Äthanol versetzt. Zu der erhaltenen Suspension gibt man unter kräftigem
Rühren und Kühlen auf 20' C 4,8 g (0,055 Mol) Morpholm.
Es entsteht eine klare Lösung, aus der sich nach kurzer Zeit eine knstaiiine Verbindung absuicidet.
Die Reaktionsmischung wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man saugt ab, wäscht das Produkt mit Wasser und Äthanol und kristallisiert aus Methyläthylketon um.
F. 196 bis 198 C.
Ausbeute: 5.75 g (90% der Theorie).
4o
Cl0Hl0ClNjOS (255.74):
Berechnet ... C 46.97. H 3.95, N 16,44%: gefunden .... C 47,10. H 4,03, N 16,30%.
45 Beispiele zur Herstellung des Endproduktes
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10 Mäusen pro Dosis und Wirksubstanz durch perorale
Applikation bestimmt. Aus den gefundenen Werten wurde die LD50 errechnet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsstoffe
Beispiel A 2,4-Dihydroxy-thieno[3,2-d]pyrimidin
1,6 g (0,01MoI) 3-Aminothiophen-2-carbonsäuremethylester
und 3 g (0,05 Mol) Harnstoff werden innig gemischt und 2 Stunden auf 200° C erhitzt. Es entsteht
eine klare braune Schmelze, die beim Abkühlen erstarrt. Man löst in warmer 1 η-Natronlauge, entfärbt
mit Kohle und säuert mit 2 η-Salzsäure an.
Das ausgefallene kristalline Produkt wird abgemacht
und aus Wasser umkristallisiert. F. > 3000C.
10,2 g (0.04MoI) 2-Chlor-4-morpholino-thieno-[3.2-d]pyrimidin.
15.6 g (0,08 Mol) Piperazin-hexa-
hydrat und 100 ml absolutes Äthanol werden in einer Bombe 3 Stunden auf 120 C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst.
Man stellt den pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2 η-Salzsäure auf 6 ein und extrahiert dreimal mit
Chloroform. Danach wird die wäßrige Phase mit 3Q%iger Natronlauge bis zum pH-Wert 12 versetzt
und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Man trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt den nicht kristallinen
Rückstand säulenchromatographisch (Sorbens: Kieselgel für Säulenchromatographie, 0,2 bis 0,5 mm,
Merck; Laufmittel: Benzol/Aceton = 7:3). Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt,
eingedampft, das zurückbleibende nicht kristalline 2 - Piperazino -4- morpholino - thieno[3,2 - d]py rimidin
in absolutem Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure als Dihydrochlorid gefällt.
Man nutscht ab. wäscht mit Äther nach und kristallisiert aus absolutem Äthanol um. F. Zersetzune ab
175 C
Ausbeute: 2.9 g (19% der Theorie).
CUHWN;OS · 2HCl (378.34!:
Berechnet . . C 44.44. H 5.60. N 18.51. C! :8.75%:
gefunden . . . C44.15. H 5.71. N !$.30. C! 13.51%.
a) 2.6 g (0.01 Moll 2-Chlor-4-morpholino-thieno-3.2-d]p;.rimidin
und 6.3g !0.04MoIl 1-Carbäthoxypiperazin
werden 3 Stunden auf 120 C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösunsj in
Eiswasser gegossen, wobei 2-(4-Ciirbiitho\y-pipera/ino)
- 4 - morpholine - thieno[3.2 - d]p\rimidin in schmieriger Form ausfallt. Dieses schmierige Produkt
kristallisiert beim Anreiben. Die Kristall.· werden abaenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. F. 139
bis" 141 C.
Ausbeute: 3.2 g (8b% der Theorie).
b) 19 a (0.005MoIl 2-(4-Carbätho\y-piperazino>4-morpholino-thienr.[3.2-d]pyrimidin
und 20 ml konzentrierte Salzsäure werden 10Stunden unter Rückflußerhitzt.
Man gießt die Reaktionslösung nach dem Abkühlen auf Eis, macht mit 30%iger Natronlauge sta^k alkalisch
und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid.
Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der nicht kristalline Rückstand
wird in absolutem Äthanol aufgenommen und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure als Dihydrochlorid
gefallt.
Man nutscht ab. wäscht mit Äther nach und kristalli-
35 siert aus absolutem Methanol um. Zersetzung ab 175 C.
Ausbeute: 1,2 g (63% der Theorie).
Ausbeute: 1,2 g (63% der Theorie).
al 2.7 e(0.ül Mol)2-Methylmeraipto-4-morpholinothieno[3.2-d]pyrimidin
(F. 138 bis 139 C) und 11.4 g (0.1 Mol) 1-Fo'rmyl-piperazin werden 10Stunden auf
150 C erhitzt.
Die abgekühlte Reaktionslösung gießt man in Wasser, wobei 2-|4-Formyl-piperazino)-4-morpholinothieno[3.2-d]p\rimidin
in schmieriger Form ausfallt.
Durch Reiben mit einem Glasstab läßt sich die Verbindung kristallin erhalten. Sie wird aus Äthanol
umkristallisiert. F. 139 C (Zersetzung).
Ausbeute: 1.8 s (54% der Theorie).
b) 1.6 g (0.005 Mol) 2-(4-Formyl-piperazino)-4-mo:- pholino-thieno[3.2-d]pyrimidin jnd 20 ml konzentrierte
Salzsäure werden 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die abgekühlte Reaktionslösung wird auf Eis gegossen,
mu 30%iger Natronlauge alkalisch gemacht und mehrmals mitMethylenchlorid extrahiert. Man trocknet
die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den
nicht kristallinen Rückstand in absolutem Äthanol auf und fällt das Reaktionsprodukt als Oihydrochlorid
mit ätherischer Salzsäure. Dieses wird abgenutscht. mit Äther nachgewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Zersetzung ab 175 C.
Ausbeute: 1.35 g (71 % der Theorie).
2 - Piperazino - 4- morpholino - thieno[3.2 - d]pyrimidin und dessen Säureadditionssalze lassen sich nach
an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Zubereitungen einarbeiten.
Claims (1)
1. 2 - Piperazine) -4 - morpholine) - thieno[3.2 - d]-pyrimidin
der Formel I
H-N
N-
-N.
(I)
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702003714 DE2003714C (de) | 1970-01-28 | 2 Piperazino 4 morpholino thieno eckige Klammer auf 3,2 d eckige Klammer zu pyrimidin und dessen Saureadditions salze | |
| RO6568571A RO58039A (de) | 1970-01-28 | 1971-01-22 | |
| US00108988A US3763156A (en) | 1970-01-28 | 1971-01-22 | 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines |
| ES387525A ES387525A1 (es) | 1970-01-28 | 1971-01-22 | Procedimiento para la preparacion de 4-morfolino-tieno (3,-2-d) pirimidinas. |
| ES387554A ES387554A1 (es) | 1970-01-28 | 1971-01-23 | Procedimiento para la preparacion de 4-morfolino - tieno (3,2) pirimidinas. |
| ES387553A ES387553A1 (es) | 1970-01-28 | 1971-01-23 | Procedimiento para la preparacion de 4-morfolino-tieno (3,-2-d)-pirimidinas. |
| SU1740387A SU422160A3 (ru) | 1970-01-28 | 1971-01-25 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-МОРФОЛИНОТИЕНО-[3,2-йг]-ПИРИМИДИНА |
| AU24688/71A AU2468871A (en) | 1970-01-28 | 1971-01-26 | Chemical compounds |
| BE762135A BE762135A (fr) | 1970-01-28 | 1971-01-27 | Nouvelles 4-morpholino-thieno-(3,2-d)pyrimidines et procede pour les fabriquer |
| IL36079A IL36079A0 (en) | 1970-01-28 | 1971-01-27 | 4-morpholino-thieno (3,2-d) pyrimidine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| NL7101043A NL7101043A (de) | 1970-01-28 | 1971-01-27 | |
| ZA710523A ZA71523B (en) | 1970-01-28 | 1971-01-27 | Improvements relating to 4-morpholino-thieno(3,2-d)pyrimidines |
| NO00283/71A NO129205B (de) | 1970-01-28 | 1971-01-27 | |
| FR7102796A FR2081464B1 (de) | 1970-01-28 | 1971-01-28 | |
| AT70571A AT300822B (de) | 1970-01-28 | 1971-01-28 | Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Morpholino-thienop[3,2-d]pyrimidinen und deren Säureadditionssalzen |
| AT881071A AT301563B (de) | 1970-01-28 | 1971-01-28 | Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidinen und deren Säureadditionssalzen |
| GB2046471A GB1309182A (en) | 1970-01-28 | 1971-04-19 | Pyrimidine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702003714 DE2003714C (de) | 1970-01-28 | 2 Piperazino 4 morpholino thieno eckige Klammer auf 3,2 d eckige Klammer zu pyrimidin und dessen Saureadditions salze |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2003714A1 DE2003714A1 (de) | 1971-08-12 |
| DE2003714C true DE2003714C (de) | 1973-05-17 |
Family
ID=
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