DE2058086A1

DE2058086A1 - Neue 4-Morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidine,deren Salze und Verfahren zur Herstellung

Info

Publication number: DE2058086A1
Application number: DE19702058086
Authority: DE
Inventors: Ulrike Dr Horch; Rudolf Dr Kadatz; Berthold Dipl-Chem Dr Narr; Gerhard Dipl-Chem Dr Ohnacker; Eberhard Dipl-Chem Dr Woitun
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1970-11-26
Filing date: 1970-11-26
Publication date: 1972-05-31
Also published as: SU378011A3; RO58117A

Description

Neue 4-Morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidine, deren Salze und Verfahren zur Herstellung 1. Zusatz zum DBP........(Patentanmeldung P 20 03 714.3-44) Im DBP........(Aktenzeichen P 20 03 714.3-44) wurde als neue Verbindung das 2-Piperazino-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin der Formel, dessen Salse mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zur Herstellung beschrieben.
Diese Verbindung und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologisehe E Eigenschaften, sie verhindern insbesondere die Aggregation der Thrombosyten im menschlichen Blut noch bei einer Konzentration von weniger als 10-5 Mol.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der n die Zahl 1 oder 2 bedeutet und die Reste R1 bis Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, wobei, fall>; n die Zahl 1 ist, mindestens einer dieser Reste die Methylgruppe darstellt und der Rest R5 zusätzlich noch die Phenylgruppe bedeuten kann, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren die gleichen obengenannten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften besitzen und sich nach den gleichen Verfahren hestellen lassen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Diese lassen sich gemaß BP.. (Aktenzeichen P 20 03 714,5-44) nach folgenden Verfahren herstellen: a) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der der Rest A die Bed@utung eines Halogenatoms, ein@r Alkylsul@onylgruppe wie zum Beispiel der Methylsulfonylgruppe, oder der freien oder einer durch einen niederen Alkylrest substituierten Hercaptogruppe besitzt und die Resto R3 bis R6 wie eingangs erwälmt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstofiatom oder eine durch Bchandeln mit Säuren oder Alkalien abspaltbare Gruppe wie zum Beispiel @en Carbäthoxy- oder Formylrest darstellt, n und R1 und R2 wie @ingangs e@@wähnt definiert sind, wobei der Rest R, falls er eine wie oben erwähnte abspaltbare Gruppe b@deutet, nach erfolger Umsetzung wieder abgespalten wird, oder b) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R ein Wasse@stoffatom oder eine durch Behandeln mit Säuren oder Alkali@n abspaltbare Gruppe, wie zum Beispi@l den Carbäthoxy- oder Formylrest, darstellt, A die Bedeutung eines Halogenatoms, einer Alkylsulfonylgruppe wie zum B@ispiel der Methyl@ulfonylgruppe, oder der freien oder einer durch einen niederen Alkylrest substituierten Mercaptogruppe besitzt und die i?ertR1, R2, R5 und R6 und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Morpholin der allgemeinen Formel V, in der die Reste R3 und R4 die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, wobei der Rest R, falls er die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnabme der eines Wasserstoffatoms innehat, nach erfolgter Umsetzung wieder abgespalten wird.
Die Umsetzungen erfolgen bei Temperatuien zwischen 0° uiid 200°C; falls der auszutauschende Rest A ein Halogenatom bedeutet, ist die Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels vorteilheft. Als solches kann eine anorganische oder tertiüre orgenische Base verwendet werden, man kann aber such einen mindestens molaren Überschuß des umzusetzenden Amins der allgemsinen Formel III bezichungsweise V als säurebindendes Mittel verwenden. Ein weiterer Überschuß dieses Amins kann auch als Lösungs mittel verwendet werden. Wird die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, so eignen sich als Lösungsmittel insbesondere Alkohole wie zum Beispiel Äthanol, oder Äther wie zum Beispiel Dioxas, oder höher-siedende Ketone oder Dimethylformamid. Die Anwendung eines Lösungsmittels ist aber nicht unbedingt notwendig; die Reaktion verläuft ebenso in Abwesenheit von Lösungsmitteln.
Die Reaktionstemperatur hängt von der Rea'r.tionsfähigkeit der Reaktionspartner ab. Im all.gemeinen verläuft der Austa-tlsch einer Halogenatome oder einer Akkylaulfenylgruppe rascher und bei tieferen Temperaturen als der Austausch einer Mercaptogruppe.
Wird bei der Umsetzung eine Verbindung der Formel 1 erhalten, die noch in 4-Stellung des Piperazin- oder Diazacycloheptanringes den Rest R der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III beziehungsweise V enthält, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes zweckmäßigerweise durch Kochen mit starken anorganischen Säuren, insbenondere mit konsentrierter Salssäure. Aus den dabei entstehenden Salzen der Verbindungen der Formel I wird dann die freie Base mittels wanuriger Laugen in Freiheit gesetzt.
Selbstverständlich läßt sich der Rest R auch durch Kochen mit Laugen abspalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nachträglich auf an sich bekannte Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Frage.
Die Henstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II und IV in denen A ein Halogenatom, die freie oder eine alkylsubstituierte mercaptogruppe ist erfolgt in Analogie zu den in dan deutschen Bundespatenten........ (deutsche Offenlegungsschrift 1 470 356) und........ (deutsche Patentameldung P 20 03 714.3-44) beschriebenen Mathoden. Verbindungen der Formeln II und IV, in welchen A eine Alkylsulfonylgruppe darstellt, lassen sich zum Beispiel durch Oxidation dcr entsprechenden Verbindungen, in denen A eine Alkylnlercaptogruppe bedeutet, erhalten. Die Herstellung spezieller Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II beziehungsweise IV wird in den Beispielen A bis F beschrieben.
Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung wurde nach der Methode von Bern und Cross (Journ. Physiol. 170, 397 [1964]) bestimmt. Die Aggregation der Thrombozyten wurde hierbei in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Dazu wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensuspension auf Zugabe von Adenosin-diphosphat (10-5 Mol/l) photometrisch gemessen und reg triert. Die Wirksubstanz wurde Jeweils 10 Minuten vor der Adenosin-diphosphat-Zugabe zugesetst.
Die Aggregation der Thrombozyten wurde ferner nach der Methode von Morris (1. In-ternationales Symposium übe-r Stoffwechsel und.
Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten, Wien 1968, E. Deutsch, E. Gerlach, K. Moser; Georg Thieme Verlag Stuttgart) gemessen. Human-Zitrat-Blut wurde für 30 Sekunden mit ig Glasperlen in Kontakt gebracht. Nach dem Kontakt ließ man das Blut eine Stunde lang stehen, um die Desaggregation der reversiblen Aggregate zu ermöglichen. Die Plättchen im überstehenden plättchenreichen Plasma wurden vor und nach dem Kontakt mit den Glasperlen mikrikopisch ausgezählt.
Bei sämtlichen Versuchen wurde gleichzeitig auch die thrombozytenaggregationshem@ende Wirkung der in der französischen Patentschrift BSM 8069 beschri@benen Substanzen: 2-Diätbanolamino-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin = A und 2-(4-Methylpiperazino)-4-morpholino-thi@no [3,2-d] pyrimidin = B bestimmt.

Die folgende Tabelle enthält die bei @inigen Verbindungen ge@ä@ der allgemeinen Formel I gefundenen Werte und zeigt, da@ diese Substansen den Substanzen A und B deutlich überlegen sind.

Eindeutige He@mwirkung nach @er

Substanz Methode von

Born und Cross Morris

in Mol/1 in Mol/1

Zum Vergleich:

A 1.10-4 1.10-4

B 3.10-5 1.10-5

4-(2-Methylmorpholino)-2- 9.10-6 7.10-6

piperazino-thieno [3,2-d]

pyrimidin

6-Methyl-4-merph@lino-2- 9.10-6 6.10-6

piperazino-thieno [3,2-d]

pyrimidin

7-Methyl-4-morpholino-2- 9.10-6 7.10-6

piperasino-thieno [3,2-d]

pyrimidin

2-(2,5-Dimethylpiperazino)-4- 9.10-6 6.10-@

morpholino-thieno [3,2-d]

pyrimidin

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiele z1lr Herstellung der Ausgangssubstanzen: Beispiel A 2,4-Dioxy-thieno [3,2-d] pyrimidin 1,6 g (0,01 Mol) 3-Amino-thiophen-2-carbonsäure-methylester und 3 g (0,05 Mol) Harnstoff werden ing gemischt und 2 Stunden auf 20000 erhitzt. Es entsteht eine klare braune Schmel@e, die beim Abkühlen erstarrt. Man löst in warmer 1n-Natronlauge, entfärbt mit Kohle und säuert mit 2n-Salzsäure an.

Das ausgefallene kristalline iroditkt wird abgenutscht und aus Wasser umkristallisiert F.: >300°C Ausbeute: 1,2 g (72 der Theorie) C6H4N202S (168,18) Ber.: C 42,84 H 2,40 N 16,66 Gef.: 42,75 2,57 16,82 Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 2,4-Dioxy-6-methyl-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 3-Amino-5-methyl-thiophen-2-carbonsäure-methylester und Harnstoff.
F.: > 32000 b) 2,4-Dioxy-7-methyl-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 3-Amino-4-methyl-thiophen-2-carbonsäure-methylester und Harnstoff.
F.: >300°C c) 2,4-Dioxy-6,7-dimethyl-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 3-Amino-4,5-dimethyl-thiophen-2-carbonsäure-methylester und Harnstoff.
F.: >360°C d) 2,4-Dioxy-6-phenyl-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 3-Amino-5-phenyl-thiophen-2-caqrbonsäuremethylester und Harnstoff.
F.: > 300°C Beispiel B 2,4-Dichlor-thieno [3,2-d] pyrimidin 8,4 g (0,05 Mol) 2,4-Dioxy-thieno [3,2-d] pyrimidin und 100 ml Phosphoroxychlorid werden 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei klare Lösung eintritt.
Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abgezogen, das zilrUckbleibende Öl in Eiswasser zersetzt und mit Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Der nach dem Abziehen des Lösungsmlttels erhaltene feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
F.: 141 - 142°C Ausbeute: 7,6 g (74% der Theorie) C6H2Ol2N2S (205,08) Ber.: C 35,13 H 0,98 Cl 34,58 Gef.: 35,25 1,02 34,68 Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: 1) 2,4-Dichlor-6-methyl-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2,4-Dioxy-6-methyl-thieno [3,2-d] pyrimidin und Phosphoroxychlorid.
F.: 15000 (Äthanol) b) 2,4-Dichlor-7-methyl-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2,4-Dioxy-7-methyl-thieno [3,2-d] pyrimidin und Phosphoroxychlorid.
F.: 186°C (Äthanol) c) 2,4-Dichlor-6,7-dimethyl-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2,4-Dioxy-6,7-dimethyl-thieno [3,2-d] pyrimidin und Phosphoroxychlorid.
F.: 169°C (Essigester) d) 2,4-Dichlor-6-phenyl-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2,4-Dioxy-6-phenyl-thieno [3,2-d] pyrimidin und Phosphoroxychlorid.
F.: 175 - 17700 (Aceton) Béispiel C 2-Chlor-6,7-dimethyl-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin 7,9 g (0,034 Mol) 2,4-Dichlor-6,7-dimethyl-thieno [3,2-d] pyrimidin werden mit 150 ml absolutem Äthanol versetzt. Zu der erhaltenen Suspension tropft man unter kräftigem Rühren bei Rauntemperatur 8,7 g (0,1 Mol) Morpholin. Die Reaktionsmischung X noch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt.
Man saugt das ausgefällte Reaktionsprod@kt ab, wäscht es mit Wasser und kristallisiert aus Petroläther/Aceton um.
F.: 157°C Ausbeute: 8,4 g (87,2% der Theorie) C12H14ClN3OS (283,79) Ber.: 0 50,80 H 4,97 Cl 12,51 N 14,87 s 11,29 50,60 4,94 12,50 14,60 11,07 Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: a) 2-Chlor-6-methyl-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2,4-Dichlor-6-methyl-thieno [3,2-d] pyrimidin und Morpholin.
F.: 180 - 18100 (Ac@ton) b) 2-Chlor-7-methyl-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2,4-Dichlor-7-methyl-thieno [3,2-d] pyrimidin und Morpholin.
F.: 128°C (Äthanol) c) 2-Chlor-4-(2-methylmorpholino)-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2,4-Dichlor-thieno [3,2-d] pyrimidin und 2-Methylmorpholin.
F.: 169 - 1710C (Äthanol) d) 2-Chlor-4-morpholino-6-phenyl-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2,4-Dichlor-6-phenyl-thieno [3,2-d] pyrimidin und Morpholin.
F.: 183 - 18500 (Aceton) e) 2-Chlor-4-(2,6-dim@thylmorpholino)-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2,4-Dichlor-thieno [3,2-d] pyrimidin und 2,6-Dimethylmorpholin.
F.: 144 - 14600 (Äthanol) Beispiel D 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4-methylmercapto-thieno [3,2-d] pyrimidin 3,2 g (0,01 Mol) 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4-mercapto-thieno /3,2-d7pyriraidin werden in 30 ni 0,5 n-Kalilauge gelöst. Man kühlt auf 0°0 ab und tropft unter Rühren 2,1 g (0,015 Mol) Methyljodid zu. Nach einiger Zeit scheidet sich ein kristallines Produkt ab. Die Reaktionsmischung wird danach noch 1 Stunde t£i 25°C belassen, die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,5 g (74% der Theorie) F.. 11Q - 111°C C14H18N4O2S2 (338,46) Ber.: 49,67 H 5,36 N 16,55 Gef.: 49,60 5,43 16,70 Beispiel E 2-Mothylsulfonyl-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin Zu einer Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) 2-0methylmercapte-4-morphelino-thieno [3,2-d] pyrimidin in 25 ml Eisessig werden bei 25°C innerhalb von 15 Minuten 3,5 g (o,o22 Mol) Kalinmpermanganat gelöst in 25 ml Wasser, getropft. Danach wird die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 250e gerührt.
Man entfärbt mit Natriumbisulfit-Lösung, versetzt mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den verbleibenden Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um.
Ausbeute : 1,84 g (62% der Theorie) F.: 191 - 1930C C11H13N3O3S2 (299,38) Ber.: C 44,12 H 4,38 N 14,03 Gef,: 44,19 4,445 13,90 Beispiel F 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4-methylsulfonyl-thieno-[3,2-d] pyrimidin 3,4 g (0,01 Mol) 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4-mothylmercaptothieno [3,2-d] pyrimidin werden in 100 ml eines 1 : 1-Gemisches Eisessig/ Acetamhydrld gelöst. Hierzu gibt man bei 25°C 2,3 g (0,02 Mol) einer 30%igen wäßigen Wasserstoffperoxyd-Lösung und beläßt 2 Stunden bei dieser Temperatur.
Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampit, der feste Rückstand mit Petroläther verrieben, abgenutscht und bei 7000 im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,1 g (84% der Theorie) F.: 142 - 144°C Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 6,7-Dimethyl-4-morpholino-3-piperazino-thieno [3,2-d] pyrimidin Ein Gemisch von 4,25 g (0,015 Mol) 2-Chlor-6,7-dimethyl-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin und 30 g (0,35 Mol) wasserfreiem Piperazin wird unter rähren eine Stunde lang auf 1300C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid.
Man trocknet die Extrakte mit Natriumsulfat, dampft ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch (Sorbens: Kieselgel für Säulenchromatographie, 0,2 - O,d, min, Fii'ma Merck; Laufmittel: Benzol/Aceton/Methanol/Ammoniak = 60:25:15:1) Die einheitlichen Fraktionen erden eingeengt und der Rückstand aus Essigester/Petroläther (1:1) umkristallisiert.
F.: 156°C Ausbeute: 3,8g (76% der Theorie) C16H23N5OS (333,47) Ber.: C 57,60 H 6,96 N 21,00 S 9,61 Gef.: 57,80 6,89 20,70 9,53 Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: a) 6,7-Dimethyl-2-(1,4-diazacycloheptano)-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-6,7-dimethyl-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin und 1,4-Diazacycloheptan.
F. des Dihydrochlorids: 283°C (Zers.) (Isepropanol) b) 6-Methyl-4-morpholino-2-piperazino-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-6-methyl-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin und Piperazin.
F. des Dihydrochlorids : 291-293°C (Zers.) (Äthanol) c) 2-(1,4-Diazacycloheptano)-6-methyl-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-6-methyl-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin und 1,4-Diazacycloheptan.
F. des Dihydrochlorids ab 185°C (Zers.) (Äthanol) d) 7-Methyl-4-morpholino-2-piperazino-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-7-methyl-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin udn Piperazin.
F. 92 - 9300 (Petroläther/Essigester 1:1) e) 2-(1,4-Diazacycloheptno)-7-methyl-4-morpholino-thieno [3,2-d] .i Tiidin ~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~ aus 2-Chlor-7-methyl-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin und 1,4-Diazacycloheptan.
F. des Dihydrochlorids: 273 - 275 0C (Zers.) (äthanol) f) 4-Morpholino-2-piperazino-6-phenyl-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-6-phenyl-thieno [3,2-d] pyrimidin und Piperazin.
F. des Dihydrochlorids; 298 - 30000 (90 Äthanol) g( 2-(2,5-Dimethyl-piperazino)-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin und 2,5-Dimethyl-piperazin.
F. des Dihydrochlorids: 250 - 2550c (Zers.) (Isopropanol) h) 4-(2-Methyl-morpholino)-2-piperazino-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-4-(2-methyl-morpholino)-thieno[3,2-d] pyrimidin und Piperazin.
F. des Dihydrochlorids: 220°C (Zers.) (Äthanol) i) 4-(2,6-Dimethyl-morpholino)-2-piperazino-thieno 4,2-din aus 2-Chlor-4-(2,6-dimethyl-morpholino)-thieno 4,2- pyrimidin und Piperazin.
F. des Dihydrochlorids: Zersetzung ab 26400 (Äthanol) j) 2-(1,4-Diazycycloheptano)-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin und 1,4-Diazacycloheptan.
F. des Dihydrochlorids: Zersetzung ab 2900C (Äthanol) BeisPiel 2 4-(2-Methylmorpholino)-2-piperazino-thieno [3,2-d] pyrimidin a) 3,26 g (0,01 Mol) 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-40-chlor-thieno [3,2-d] pyrimidin und 15 ml 2-Methylmorpholin werden 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige 2-Methylmorpholin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen. Man kristallisiert das so erhaltene 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4-(2-methylmorpholino ) thienoL3, 2-d] pyrimidin aus Äthanol um.
F.: 121 - 1230C Ausbeute: 2,6 g (67% der Theorie) b) 1,95 g (0,005 Mol) 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-4-(2-methyl morpholino)-thieno [3,2-d] pyrimidin und 20 ml konzentrierte Salssäure werden 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man gießt die Reaktionslösung nach dem Abkühlen auf Eis, stellt mit 30%iger Natronlauge stark alkalisch und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getroclcnet. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure wird das Dihydrochlor«R gefällt. Man nutscht ab, wäscht mit Äther nach und kristallisiert aus absolutem Äthanol um.
F.: 2200C (Zers.) Ausbeute: 1,45 g (74% der Theorie) C15H23C12N50S (392,35) Ber.: C 45,90 H 5,90 N 17,83 Gef.: 45,81 6,01 17,75 Auf dieselbe Weise wurde dargestellt: 6-Methyl-4-morpholino-2-piperasino-thieno-/3,2- ç pyrimidindihydrochlorid Durch Umsetzung von 2-( 4-Carbäthoxy-piperazino )-4-chlor-6-methylthieno [3,2-d] pyrimidin mit Morpholin zu 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-6-methyl-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin (F. : 175°C (Zers.) [Äthanol]) und Verseifung und Decarboxylierung mit konzentrierter Salzsäure.
F: 291 - 2930C (Zers.) (absolutes Äthanol) Die Verbindung der Formel I und ihre Salze lassen sich nach an sich bekannten Methoden auch in Kombinationen mit anderen Wirkstoffen in übliche pharmazeutische Zubereitungen einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg. vorsugsweise 10 bis 50 mg, die Tagesdosis 100 bis 200 mg.
Beispiel I Tabletten mit 30 mg 6-Methyl-4-morpholino-2-piperazino-thieno [3,2-d] pyrimidin. Dihydrochlorid LZ , 1 Tablette enthält: 6-methyl-4-morpholino-2-piperazino- 30,0 mg thieno [3,2-d] pyrimidin. Dihydrochlorid Milchzucker 38,0 mg Kartoffel stärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffel stärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyyinylpyrro lidins gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt ur.d zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel II DragEes mit 15 mg 6-Methyl-4-morpholino-2-piperazino-thieno [3,2-d] pyrimidin. Dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: 6-Methyl-4-morpholino-2-piperazinothienoÜ, 2-Jdpyrimidin . Dihydrochlorid Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen 15,0 mg verpreßt.
Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe mit Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 70,0 mg Beisniel III Ampullen mit 10 mg 4-(2-Methylmorpholino)-2-piperazino-thieno F3,2-d7pyrimidin . Dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthalt: 4-( 2-Methylmorpholino)-2-piperazino- 10,0 mg thienoD3, 2-d7pyrimidin . Dihydrochlorid Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes naser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.
Abfüllung: In braune 2 ml-Ampuollen unter Stickstoffbegasung, Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
Beispiel IV Tropfen mit 10 mg 4-(2-Methylmorpholino)-2-piperazino-thieno [3,2-d] pyrimidin. Dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: 4-(2-Methylmorpholino)-2-piperazino- 10,0 mg thieno/3 , 2-d7pyrimidin . Dihydrochlorid Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Eakaoessenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 600 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Hellunsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).
Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaocssenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
1 ml Tropflösung = 10 mg 4-(2-Methylmorpholino)-2-piperazino-thieno [3,2-d] pyrimidin. Dihydrochlorid Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Neue 4-Morphlino-thieno [3,2-d] pyrimidine der allgemeinen Formel I, in der n die Zahl 1 oder 2 bedentet und die Reste R1 bis R6 Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, wobei, fall n die Zahl 1 ist, mindestens einer dieser Reste die Methylgruppe darstellt und der Rest R5 zusätzlich noch die Phenylgruppe bedeuten kann, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. 4-(2-Methylmorpholino)-2-piperazino-thieno [3,2-d] pyrimidin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3. 6-Methyl-4-morpholino-2-piperazino-thieno [3,2-d] pyrimidin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

4. 7-Methyl-4-morpholino-2-piperazino-thieno [3,2-d]pyrimidin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

5. 2-(2,5-Dimethylpiperazino)-4-morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidin und dessen Salzc mit anorganischen oder organischen Säuren.

t Verfahren l,ulr Herstcllung von neuen 4-Morpholino-thieno [3,2-d] pyrimidinen der allgemeinen Formel I, in der n die Zahl 1 oder 2 bedeutet und die Reste R1 bis R6 Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, wobei, falls n die Zahl 1 ist, mindestens einer dieser Reste die Methylgruppe darstellt und der Rest R5 zusätzlich noch die Phenylgruppe bedeuten kann, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder orranischen Säuren, gemäß DBP...... (Aktenzeichen P 20 03 714.3-44), d a d r u c h g e k e n n z e i c h n e t , daß a) eine Verbindung der allgemeine Formel II, in der der Re.st A die Bedeutung eines Halogenatoms, einer Alhylsulfonylgruppe, der freien oder einer durch einen niederen Alkylrest substituierten Mercaptogruppe besitzt und die Reste R3 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstoffatom oder cine dnrch Behandeln mit Säuren oder Alkalien abspaltbare Gruppe darstellt, n und R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, umgesetzt, wobei der Rest R, falls er eine der oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt, t, anschließend mittels einer Säure oder Lauge abgespalten, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R ein Wasserstoffatom oder eine durch Behandeln mit Sauren oder Laugen abapaltbare Gruppe darstellt, A die Bedeutung eises Halogenatoms, einer Alkylsulfonylgruyppeoder der freion oder einer durch einen @iederen alkylrest substituierten Morcaptogruppe besitzt und die Reste R1, R2, R5 und R6 und n wie oben erwähnt definiert sind, mit einem Morpholin der allgemeinen Formel V, in der die Reste R3 und R4 die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, umgesetzt, wobei der Rest R, sofcrn er die anderen oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasser stoffatoms besitzt, nachträglich mittels einer Säure oder Lauge abgespalten wird und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgeiaeinen Formel I anschließend mittels anorganischer oder organischer Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung für den Fall, daß A ein Halogenatom ist, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels durchgeführt wird.

8. Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch einen G@halt an einem oder mehreren Stoffen der allgemeinen Formel I neben sonstigen Träger- und Hilfsstoffen.

9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Stoffe der allgemeinen Formel I mit sonstigen Träger- und Hilfsstoffen verarbeitet werden.