CH669196A5 - Triazolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
Triazolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung. Download PDFInfo
- Publication number
- CH669196A5 CH669196A5 CH1624/85A CH162485A CH669196A5 CH 669196 A5 CH669196 A5 CH 669196A5 CH 1624/85 A CH1624/85 A CH 1624/85A CH 162485 A CH162485 A CH 162485A CH 669196 A5 CH669196 A5 CH 669196A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- triazolo
- pyrimidine
- amino
- hydroxyethyl
- piperidino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft neue Triazolopyrimidine, die in 5-und 7-Stellung durch basische Gruppen substituiert sind und als Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel verwendet werden.
Ausgehend von der Kenntnis der Coronarwirkungen der in der DD 61 269 beschriebenen basisch substituierten Verbindungen wurde überraschend gefunden; dass bisher unbekannte Verbindungen dieser Klasse Herz-Kreislaufwirkungen aufweisen, die die Wirkung der bekannten Verbindungen um ein mehrfaches übersteigen und gleichzeitig von so geringer Toxizität sind, dass sie als Arzneimittel anwendbar sind.
Gegenstand der Erfindung sind die neuen Verbindungen der Formel
Hai
Hai in der R2 sind und
Formeln >
HN^ Rs und
R6
HN<
R7
N'^N
(II)
R,
IN
N
(I)
50
R.
und R3 entsprechend Anspruch 1 oder 2 definiert Hai für Chlor oder Brom steht, mit Aminen der
55
(III')
60
(III")
und von physiologisch verträglichen Salzen davon, wobei die Substituenten folgende Bedeutungen haben:
- R2 und R3 ein H-Atom, eine Alkylgruppe der Kettenlänge C) bis C3 oder ein Halogenatom;
- R4 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe der Kettenlänge C4 bis C9, gegebenfalls durch Alkoxy- oder Alkylgruppen der Kettenlänge C, bis C3 substituierte Aralkyl-gruppen, 2,5 Dioxaheptyl- oder 3-Oxahexylreste;
- R5 ein H-Atom, eine Alkylgruppe der Kettenlänge C, bis C3, eine Hydroxyethyl- bzw. Hydroxypropylgruppe;
- R6 und R7 H-Atome, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe der Kettenlänge Q und C5, wobei R6 und R7
65 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, auch einen heterocyclischen Ring bilden können. Die Substituenten in 5- und 7-Stellung können auch gegeneinander vertauscht werden. Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die
3
669 196
Verbindungen 5-Piperidino-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydro-xyethyl)-amino) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin, 5-Diethylami-no-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazo-lo(l,5-a)pyrimidin sowie physiologisch verträgliche Salze.
Aus der Vielzahl der möglichen Verbindungen der angegebenen Substituenten gemäss der vorliegenden Erfindung wurden folgende Verbindungen hinsichtlich ihrer Herz-Kreislaufwirkung als besonders wirksam gefunden:
- 5-Piperidino-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-ami-no) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin
- 5-Diethylamino-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazolo( 1,5-a)pyrimidin
- 5-Diethylamino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin
- 5-Piperidino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-ami-no) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin
- 5-Morpholino-7-(N-(n-butyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-ami-no) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin
- 5-Piperidino-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazolo( 1,5-a)pyrimidin
- 5-Diethylamino-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxy-ethyl)-amino) -s-triazolo( 1,5-a)pyrimidin.
Die Verbindungen entsprechend Formel 1 lassen sich besonders gut in Form ihrer physiologisch gut verträglichen Salze anwenden. Zur Salzbildung eignen sich besonders Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefel- und Salpetersäure, Oxal-, Malon- und Weinsäure.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel 1 lassen sich in Analogie zu den Verbindungen der DD 61 269 durch Umsetzung von Triazolopyrimidinen der Formel
Hai
"')ÔCÂ
Hai N nr
3
in der R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben und Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit Aminen der Formel
Ç-(4 oder 6)
HN<
R(5 oder 7)
(Iii)
wobei R4 5 6 und 7 die angegebenen Bedeutungen haben, herstellen. Die Reaktionen werden normalerweise in Lösungsmitteln wie Wasser, Wasser/-Alkohol- Gemisch, Alkoholen, Toluen oder Benzin durchgeführt. Die Reaktion verläuft in zwei Stufen mit den jeweilig substituierten Aminen.
Bei Temperaturen unterhalb 293 K wird zunächst das Halogenatom in 7-Stellung durch Amine substituiert bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels das Halogenatom in 5-Stellung. Zum Abfangen der bei der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffsäuren werden in der Regel die im Überschuss eingesetzten Amine der Formel III oder Triethylamin, Alkalicarbonate bzw. Ätzalkalien eingesetzt. Die Aufarbeitung der Rohprodukte wird bevorzugt in üblicher Weise vorgenommen. Die Endprodukte können von den Nebenprodukten durch Extraktion, Destillation oder Umkristallisation getrennt und gereinigt werden. Störende Verfärbungen können durch Zugabe von Absorbentien, wie Aktivkohle, Aluminiumoxid oder Bleicherde entfernt werden.
Die enthaltenen Verbindungen können mit Säuren in ihre
Salze überführt werden. Werden stereoisomere Verbindungen erhalten, können diese nach bekannten Verfahren in ihre Bestandteile zerlegt werden.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen, insbesondere die genannten Einzelverbindungen, weisen im Tierversuch hochwirksame und therapeutisch interessante Eigenschaften auf. Im Mittelpunkt steht dabei eine Hemmung der Thrombozytenaggregation in vitro und in vivo, die entsprechende Wirkungen bekannter Arzneistoffe, wie Acetylsalicylsäure oder Trapidil um das mehrfache übersteigen. An isolierten Herz-und- vorhofpräparaten entfalten sie eine Koronardilatation und eine positive inotrope Wirksamkeit. Der Blutdruck wird vorzugsweise bei hypertoner Ausgangslage gesenkt. Sie verhindern einen durch hyperosmolare Bedingungen induzierten Deformationsverlust der Erythrozyten sowie deren Neigung zur Aggregation und verbessern damit die Strömungsbedingungen im Mikrozirkulationsbereich. Über eine Beeinflussung des Arachidonsäure-Stoffwechsels vermindern sie die Bildung von Thromboxan A2 bzw. fördern sie die Synthese aggregationshemmender Prostaglandine, insbesondere von Prostacyclin. Die Verbindungen erweisen sich als antiarrhythmisch wirksam. Eine wesentliche Eigenschaft der neuen Verbindungen besteht in einer Beeinflussung des Kalziumstoffwechsels, insbesondere des spannungsabhängigen trans-membranären Ca2+-Einstroms in biologische Zellen. Sie erweisen sich dabei als Kalziumantagonisten mit hoher Spezifität im Sinne von Fleckenstein (Fleckenstein, A.: Calcium antagonism in heart and smooth muscle. J. Wiley & Sons. New York, 1983). Ihre besonderen Vorteile gegenüber bekannten Ca2+-Antagonisten ergeben sich aus einer hohen Spezifität und Wirkungsstärke, ihrem leicht reversiblen Effekt sowie der Entfaltung ihrer Wirksamkeit, besonders bei durch hochfrequente Stimulation erregbare Zellen. Ihr vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum und ihre geringe akute Toxizität erlauben den Einsatz der erfmdungsgemässen Verbindungen als Therapeutika für ischämische Herz- und Kreislaufkrankungen und zeichnen sie gegenüber bisher bekannten Verbindungen aus. Die Anwendung erfolgt als Injektionslösung in Form einer 5 %igen wässrigen Lösung oder in Form von nach bekannten Methoden umhüllten Granulaten der Zusammensetzung 58 % Wirkstoff, 20 % Laktose, 19 % Wasser und 3 % Magnesiumstearat.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:
Beispiel 1
18,9 g 5,7-Dichlor-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin werden in 50 ml Ethanol gelöst bzw. suspendiert und bei 278 bis 283 K mit der Lösung von 26,1 g n-Amylethanolamin in 25 ml Ethanol langsam versetzt. Dabei wird gerührt und nach Beendigung der Zugabe noch 1 h bei 283 bis 288 K gehalten. Dann gibt man zur entstandenen Suspension die Lösung von 17,0 g Piperidin in 20 ml Ethanol bei 293 bis 298 K zu und hält 3 h bei 313 bis 323 K und engt den Ansatz ein. Danach wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen, 3 mal mit je 75 ml Wasser gewaschen, das Wasser abgetrennt. Das Methylenchlorid wird eingeengt, der Rückstand kristallisiert. Aus Benzin umkristallisiert, erhält man 26,5 g 5-Piperidino-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazolo-(l,5-a)pyrimidin (80 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 390 bis 391 K.
Beispiel 2
18,9 g 5,7-Dichlor-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin werden in 50 ml Ethanol gelöst bzw. suspendiert und bei 278 bis 283 K mit der Lösung von 26,1 g n-Amylethanolamin in 25 ml Ethanol langsam versetzt. Dabei wird der Ansatz gerührt und nach Beendigung der Zugabe noch 1 Stunde bei 283 bis 288 K gelassen. Die entstandene Suspension wird abgesaugt,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669 196
in 50 ml Ethanol suspendiert und bei 293 bis 298 K mit der Lösung von 14,6 g Diethylamin versetzt.
Der Ansatz wird dann 3 Stunden unter Rückfluss gehalten und anschliessend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase mit 50 ml Wasser gewaschen und abgetrennt. Das Methylenchlorid wird eingeengt, der Rückstand krsitallisiert und aus Ether umkristallisiert. Das entstandene 5-Diethylamino-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxy-ethyl)-amino) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin vom Schmelzpunkt 352 bis 353 K fallt in einer Ausbeute von 22,5 g (70 % der Theorie) an.
Beispiel 3
In 50 ml Ethanol werden 18,9 g 5,7-Dichlor-s-triazo-lo(l,5-a)pyrimidin suspendiert. Bei 278 bis 283 K lässt man unter Rühren 29,4 g n-Hexylaminoethanol zutropfen, lässt die Temperatur des Ansatzes auf 293 K kommen und rührt ihn 1 Stunde bei dieser Temperatur. Dann wird die angefallene Verbindimg abgesaugt, erneut in 150 ml Ethanol suspendiert. Bei Raumtemperatur gibt man 15 g Diethylamin zu, erhitzt das Gemisch dann 3 Stunden zum Sieden. Der Ansatz wird unter Vakuum eingeengt, der Rückstand in 75 ml Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wird die organische Phase eingeengt, das erhaltene 5-Diethylamino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hy-droxyethyl)-amino) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin aus Petrol-ether umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 335 bis 336 K und die Ausbeute 16,2 g (50 % der Theorie).
Beispiel 4
Die Reaktionsdurchführung erfolgt wie in Beispiel 3 beschrieben. Für Diethylamin werden 17,1 g Piperidin eingesetzt. Das entstandene 5-Piperidino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin wird aus Benzin umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 28 g und der Schmelzpunkt 354 K.
Beispiel 5
18,9 g 5,7-Dichlor-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin werden im Gemisch von 50 ml Ethanol/50 ml Wasser suspendiert. Bei einer Temperatur von 278 bis 283 K gibt man langsam 23,6 g n-Butylaminoethanol zu und rührt den Ansatz 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die ausgefallene Verbindung wird dann abgesaugt, erneut in 150 ml Methanol suspendiert, 17,4 g Morpholin werden langsam zugegeben und der Ansatz zwei Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Methanol wird eingeengt, der Rückstand wird in 75 ml Methylenchlorid aufgenommen und 2 mal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Einengen verbleibt das 5-Morpholino-7-(N-(n-bu-tyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazolo(l ,5-a)pyrimidin vom Schmelzpunkt 375 K mit einer Ausbeute von 16 g (50 % d. Theorie).
Beispiel 6
In 200 ml Methanol werden 18,9 g 5,7-Dichlor-s-triazo-lo(l,5-a)-pyrimidin suspendiert. Bei 278 bis 283 K gibt man 26,6 g N-(-Ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-N-amin zu und rührt den Ansatz noch 2 Stunden bei 288 bis 293 K. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt abgesaugt, erneut in 75 ml Methanol suspendiert, mit 17 g Piperidin versetzt und 3 Stunden bei Siedetemperatur gehalten. Die Suspension wird eingeengt, der Rückstand auskristallisiert. Das 5-Piperi-dino-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-tria-zolo(l,5-a)pyrimidin hat, aus Essigsäureethylester umkristallisiert, einem Schmelzpunkt von 393 bis 394 K bei einer Ausbeute von 22 g (65 % der Theorie).
4
Beispiel 7
Die Versuchsdurchführung erfolgt wie in Beispiel 6 angeführt, für 17 g Piperidin werden 14,6 g Diethylamin eingesetzt. Aus Benzin umkristallisiert erhält man 17,4 g (54 %
5 der Theorie) 5-Diethylamino-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hy-droxyethyl)-amino) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin vom Schmelzpunkt 342 bis 343 K.
Zusatzbeispiele
10 In den Beispielen 8 bis 17 werden anstelle der chemischen Bezeichnungen folgende Buchstaben gesetzt:
A = 5-Diethylamino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxy-
ethyl)-amino) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin B = 5-Piperidino-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-15 amino) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin
C = 5-Piperidino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazolo( 1,5-a)pyrimidin
Beispiel 8
20 Hemmung des transmembranären Kalziumeinstroms An Neuroblastom x Gliom Hybridzellen der Klone 108 CC 5 und 108 CC 15 wurde mittels der Zellperfusions-volta-ge-clamp-Technik der spannungsabhängige Ca2+-Einstrom sowie seine Beeinflussung durch die Verbindung A unter-25 sucht. Die verwendete elektrophsiologische Messtechnik ermöglicht den direkten Nachweis der Wirkung von Substanzen auf den iangsamen Ca2+-Einstrom erregbarer Zellen. Die Registrierung und Auswertung der gewonnenen Daten wurde mittels EMG-Laborcomputer und Signalformanaly-30 sator vorgenommen. Die Verbindung A wurde in aqu. dest. gelöst und in Konzentrationen von 1-100 (iM in der extrazellulären Lösung (Glucose 5 mM, Tris HCl 130 mM, CaCl2,10 mM, MgCl2 ImM, KCL 4mM, pH-Wert 7,4; intrazelluläre Lösung: Tris P04140 mM, pH-Wert 7,2) ver-35 dünnt, durch 5 - 10 ml Dauerperfusion in abgestuften Dosen bei 22 °C extrazellulärer perfundiert.
1 - 2 min nach extrazellulärer Applikation von Verbindung A konnte dosisabhängig der Ca2+-Einstrom (ICa) gehemmt werden. Dieser Effekt war über den gesamten Poten-40 tialbereich nachweisbar, wobei keine Verschiebung der Volt-Ampere Charakteristik festgestellt werden konnte. Die Hemmung von ICa war in allen Fällen reversibel. Die Auswaschdauer betrug wenige Sekunden. Eine Erhöhung der Depola-risationsfrequenz (use-dependence Wirkung) von 0,1 auf 1 45 Hz hatte eine stärkere inhibierende Wirkung der Substanz auf den ICa zu Folge.
Beispiel 9
Arachidonsäure- bzw. U-46619-induzierte Aggregation 50 an humanen Plättchen
9 Volumen Blut von Spendern, die in den zurückliegenden 10 Tagen keine Medikamente eingenommen hatten, wurden mit 1 Vol. 3,8 %iger Trinatriumzitratlösung versetzt und bei 200 g und Raumtemperatur 10 min zentrifugiert. 55 Das plättchenreiche und über Plasma (PRP) wurde mit einer silikonierten Pipette abgehebert und über den Versuchszeitraum von maximal 3 h bei Raumtemperatur aufbewahrt.
Die Testverbindungen wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol/Chloroform (1:1) gelöst, aliquote Teile in 60 die Messküvette eingefüllt und das organische Lösungsmittelgemisch mittels eines Stickstoffstroms Verblasen. Nach Zugabe von 0,3 ml PRP und 0,1 ml physiologische NaCl-Lösung und einer Vorinkubation von 2 min bei 37 C erfolgte die Aggregationsauslösung mit Natriumarachidonat (0,4 -65 0,8 mmol/1) bzw. durch den TXA2-Agonisten U 46619 (0,2 -0,8 mmol). Die Messung des Aggregationsverlaufes erfolgte nach der Methode von BORN (Born, 9. V. R. u. Cross, U.J.: J. Physiol. 168, 178 (1963):
5
$69 196
Ermittelt wurden die für eine 50 %ige Hemmung der Aggregation notwendigen Konzentrationen der Testverbindungen im unmittelbaren Vergleich zu denen des Trapidil. Wie die Ergebnisse der Tab. 1 zeigen, besitzen die Derivate im Vergleich zu Trapidil eine wesentlich stärkere antiaggregato-rische Wirkung.
Tabelle 1
Beeinflussung der Thrombozytenaggregation an humanem PRP durch einige Derivate im Vergleich zu Trapidil (pIC50 = negativer Logarithmus der mittleren molaren Hemmkonz.)
Präparat Hemmung der Thrombozytenaggregation
(pICso)
AA
U-46619
A
4,68
4,40
B
4,66
5,09
C
4,33
4,65
Trapidil
3,75
3,74
Beispiel 10
Hemmung der Thrombozytenaggregation an Kaninchen und Ratte
Plättchenreiches Plasma wurde aus Zitratblut von Kaninchen bzw. Ratte durch Zentrifugation mit 200 g bei Raumtemperatur gewonnen und während der Versuchsdauer in Plastespritzen bei Raumtemperatur aufbewahrt. Bei den Untersuchungen am Kaninchen wurden zu 0,4 ml PRP in homologem Plasma die Testsubstanzen in 0,9 %iger NaCl-Lösung (50 |il) zugegeben und nach 3 min Vorinkubation bei 37 °C die Aggregation mit Arachidonsäure-Na (75-210 mmol/1) ausgelöst.
Plättchen der Ratte wurden separiert und in Michaelis-Puffer (pH-Wert 7,4) und deflbriniertem homologen Plasma (1:1) suspendiert. Zu 1,2 ml dieser Plättchensuspension wurden 10 jj.1 Präparatlösung in Ethanol zugegeben und nach 2 min Vorinkubation bei 37 °C die Aggregation durch Zugabe von Arachidonsäure (2 mmol/1 Endkonzentration in der Kü-vette) gestartet.
Die Messung der Aggregation erfolgte nephelometrisch nach der Methode von BORN (Born, 9.V.R. u. Cross, U J.: J. Physiol. 168, 178 (1963)).
Ein Vergleich der mittleren molaren Hemmkonzentrationen (Tab. 2) zeigt auch in diesen Versuchen eine deutlich stärker ausgeprägte antiaggregatorische Wirkung der neuen Testverbindungen gegenüber Trapidil.
Tabelle 2
Hemmung der Thrombozytenaggregation induziert durch Arachidonsäure an Kaninchen und Ratte in vitro pIC50
Präparat
Kaninchen
Ratte
Trapidil
4,05
2,49
A
5,47
3,72
B
4,97
3,75
C
5,05
3,78
Beispiel 11
Beeinflussung der Thrombozytenaggregation in vivo
Intravenöse Applikation von Arachidonsäure verursacht beim Kaninchen über eine Thrombozytenaggregation, insbesondere in den Lungengefässen Erstickungssymptome und letale Effekte. Bereits in niederen, symptomlos tolerierten
Konzentrationen kann die aggregatorische Wirkung der Arachidonsäure auf Grund einer transienten, unmittelbar nach der Injektion nachweisbaren Verminderung der Zahl frei zirkulierender Thrombozyten im peripheren Blut quantitativ ermittelt und die Wirksamkeit vorher verabreichter Arzneistoffe nachgewiesen werden. An nichtnarkotisierten Kaninchen beiderlei Geschlechts wurde nach Blutentnahme aus der Ohrvene die Zahl der Blutplättchen mittels Phasenkontrastmikroskopie ermittelt. Anschliessend wurde Arachidonsäure-Na in einer Dosis von 0,1 mg/kg i.v. injiziert und die Thrombozytenzahl 1/2, 1, 2, 3, 5 und 10 min danach erneut bestimmt. Als quantitatives Kriterium für die Arachi-donsäure-induzierte Thrombozytopenie wurde die von der prozentualen Senkung der Plättchenzahl umschlossene Fläche verwendet und deren Wert für die Tiere der Kontrollgruppe gleich 100 % gesetzt. Zur Prüfung der in-vivo Wirksamkeit der Testpräparate wurden diese nach Ermittlung der individuellen unbeeinflussten AA-Reaktion als Suspension in Ultraquellzellulose mittels flexibler Schlundsonde per oral verabreicht und in der oben dargelegten Weise das Ausmass der Thrombozytopenie nach Arachidonsäure-Injektion 1, 2, 4, 6 und 24 h nach Präparatgabe erneut bestimmt.
Tabelle 3
Beeinflussung der Arachidonsäure-induzierten Aggregation am Kaninchen in vivo
Präparat Dosis Hemmung der AA-induzierten mg/kg Thrombozytopenie (%)/h nach Präpa-
ratgabe
p.o.
1
2
4
6
24
Trapidil
20
14
24
6
0
0
50
90
96
74
72
17
A
10
97
89
40
51
22
B
10
45
67
71
48
41
C
10
27
53
8
0
0
Die Ergebnisse (Tab. 3) bestätigen die im Vergleich zum Trapidil überlegene aggregationshemmende Wirksamkeit der neuen Derivate und belegen gleichzeitig deren Effektivität auch unter in-vivo Bedingungen.
Beispiel 12 Hemmung der Thromboxan A2-Synthese
Die Bildung von TXA2 und deren Beeinflussung wurde an Kaninchenplättchen nach Aggregationsauslösung mit Arachidonsäure untersucht. Herstellung der PRP und Aggregationsansatz entsprachen den unter Beispiel 9 genannten Bedingungen. 90 s nach AA-Zugabe wurden aliquote Teile des Küvetteninhaltes zur biologischen Bestimmung des TXA2-Gehaltes verwendet. Die Gehaltsbestimmung an Thromboxan A2 erfolgte an spiralig geschnittenen Gefäss-streifen aus der A. mesenterica des Kaninchens in Superfusionstechnik. Als Superfusionsmedium diente Tyrodelösung, die zur Erhöhung der Selektivität als Blockersubstanzen Propranolol (5 (ig/ml), Phentolamin (1 (xg/ml, Atropin (0,25 ng/ml), Antazolin (0,25 (ig/ml), Methysegid (20 jig/ml) und Indomethacin (1 (ig/ml) enthielt. Die Empfindlichkeit des Gefässstreifens wurde mit EMA (9,11-Epoxymethano-15(S)-hydroxy-prosta-5,13-diensäure = U-44069) in einem Dosisbereich von 1-25 |tg geprüft und die Kontraktionen über einen induktiven Wandler auf einen Schreiber registriert. Im Vergleich zum Trapidil zeichnen sich die neuen Derivate durch eine intensivere Hemmung der Thromboxen A2-Biosynthese aus (Tab. 4).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669 196
6
Tabelle 4
TXA2-Bildung in Arachindonsäure-stimulierten Blutplättchen des Kaninchens unter dem Einfluss der Testpräparate
Präparat
Dosis
Hemmung (%) der pIC50
jjmol/1
TXA2-Bildung
Trapidil
50
23,8
100
52,8
150
75,2
4,03
A
5
22,6
10
46,3
25
88,7
5,01
B
5
22,6
10
62,4
25
94,9
5,09
C
1
19,0
5
50,9
10
83,5
5,42
Beispiel 13
Inotrope Wirkungen
Der Einfluss auf die Kontraktionskraft des Herzens wurde am isolierten Vorhof des Meerschweinches untersucht. Rechte, spontan schlagende Vorhofpräparate wurden in 25 ml-Organbädern in 02-durchströmter Tyrode-Lösung suspendiert und ihre Kontraktionen mittels mechanisch-elektrischen Wandlern semiisometrisch gemessen.
Alle untersuchten Verbindungen zeichneten sich durch eine positiv inotrope Wirksamkeit am isolierten Vorhofpräpa-rat des Meerschweinchens aus. Die für eine 50%ige Erhöhung der Kontraktionskraft notwendigen Dosen, dargestellt als negative Logarithmen der entsprechenden molaren Konzentrationen, sind in Tabelle 5 wiedergegeben und belegen eine im Vergleich zu Trapidil überlegene Wirksamkeit.
Tabelle 5
Erhöhung der Kontraktionskraft des isolierten Herzvorhofes (Meerschweinchen)
Präparat Kontraktionsverstärkung am isolierten Vorhof-präparat (pED50)
Trapidil 3,84
A 4,46
B 4,20
C 4,27
Beispiel 14
Blutdruckwirksamkeit
Spontanhypertonen Ratten (okamoto-Aoki) wurde unter Pentobarbitalnarkose (60 mg/kg i.p.) die A.carotis communis dextra freipräpariert und ein Polyethylenkatheter eingeführt. Der arterielle Blutdruck wurde über einen mechano-elektrischen Wandler auf einem Polygraphen (EMT 34; Min-cograph 81, Elema-Schönander, Stockholm) registriert.
Die Präparatapplikation erfolgte in die V.subclavia sinistra in einem Volumen von 0,6 ml in physiologischer NaCl-Lösung.
Bei spontanhypertonen Ratten, an denen Trapidil nur zu einem flüchtigen Abfall des arteriellen Mitteldruckes führte, bewirken die neuen Testverbindungen einen über längere Zeit anhaltenden antihypertensiven Effekt. Als diesbezüglich wirksamste Derivate erwiesen sich die Verbindungen A und C, die den arteriellen Mitteldruck für 2 - 4 h um 15 - 20% absenkten.
Beispiel 15 Hemmung der Phosphodiesterase
Die Bestimmung der Aktivität der PDE erfolgte nach BUTCHER und SUTHERLAND (Butcher, R.W. und E.W. Sutherland: J. biol. Chem. 237, 1244 (1962)). Der Ansatz (0,9 ml) hatte folgende Zusammensetzung: 1,8 mM MgS04, 36 mM Tris, 0,5 mM cAMP (Fa. Böhringer, Mannheim) und 15 |ig Phosphodiesterase aus Rinderherzmuskel (Fa. Böhringer, Mannheim). Die Reaktion verlief bei ph-Wert 8,0 und 37 C und wurde nach 10 min durch Erhitzen für 1 min kochenden Wasserbad gestoppt. Danach wurden 0,1 ml Crotalus atrox (Sigma, USA) zugegeben und weitere 10 min bei 37 C inkubiert. Zur Bestimmung des Orthophosphates wurde die Inkubation durch Zugabe von 0,1 ml 5 N HC104 gestoppt und nach Zentrifugation das entstandene Phosphat in einem Semimikroverfahren nach ALLEN (Allen, R.I.L.: Biochem. J. 38, 858 (1940)) erfasst.
Am Beispiel der Derivate A und C wird sichtbar, dass die neuen Verbindungen wesentlich stärkere Hemmer der Phosphodiesterase darstellen als Trapidil. Als Hemmkonstanten ' wurden ermittelt:
Trapidil K = 1,3 x 10 3M A 5,4 x 10 5M
2,0 x 10 5M
Beispiel 16
Akute Toxizität
Die akute Toxizität der Testverbindungen wurde an männlichen NMRI-Mäusen nach intraperitonealer bzw. intravenöser Applikation ermittelt. Die Verbindungen wurden in Ultraquellzellulose suspendiert (i.p.) oder in Weinsäure gelöst (i.v.) verabreicht. Die Bestimmung der LD50 erfolgte nach dem Verfahren von LITCHFIELD UND WILCO-XON.
Tabelle 6
Akute Toxizität der Testverbindungen an der Maus
LD50
Präparat i.p. i.v.
Trapidil 155(124-194) 115(104-127)
A 285 (238-342) 56 ( 48- 66)
B 230 (193-274) 69 ( 62- 75)
C 720 (654-792) 59 ( 54- 65)
Die neuen Derivate erwiesen sich bezüglich ihrer akuten Toxizität als nicht wesentlich toxischer im Vergleich zu Trapidil, so dass unter Berücksichtigung ihrer intensiveren phar-makodynamischen Wirkungen eine grössere therapeutische Breite zu erwarten ist.
Beispiel 17
Zur klinischen Anwendung der erfmdungsgemässen Wirkstoffe werden diese in üblicher Weise
50
g
Wirkstoff
28
g
Saccharose
3
g
Lactose
35,4
g
Kartoffelstärke
3
g
Talk
0,6
g
Magnesiumstearat miteinander vermischt und nach Zugabe von Flüssigkeit gra-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
669 196
nuliert. Nach der Trocknung und dem Absieben werden Tabletten verpresst, die pro Tablette 50 mg Wirkstoff enthal-
Talk und Magnesiumstearat zugegeben und das Gemisch zu ten.
Claims (5)
- 669 196PATENTANSPRÜCHE 1. s-Triazolo (1,5-a) pyrimidin der FormelNN(I)101520worin R2 und R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 3 C-Atomen oder Halogen bedeuten; R4 für gerad-oder verzweigtkettiges Alkyl mit 4-9 C-Atomen, gegebenenfalls durch Alkoxy-oder Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen substituiertes Aral-kyl, 2,5-Dioxaheptyl oder 3-Oxahexyl steht; R5 Wasserstoff, Alkyl mt 1 - 3 C-Atomen, Hydroxyethyl oder Hydroxypro-pyl ist; R6 und R7 Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1-5 C-Atomen darstellen oder R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen hete-rocyclischen Ring bilden und die Substituenten in 5- und 7-Stellung des s-Triazolo (1,5-a) pyrimidinkerns auch vertauscht sein können oder 5-Piperidino-7-(N-(ethoxyethyl)-N- 25 (ß-hydroxyethyl)-amino)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin oder 5-Diethylamino-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-ami-no)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin und physiologisch verträgliche Salze davon.
- 2. 5-Piperidino-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-ami-no)- s-triazolo(l,5-a)pyrimidin, 5-Diethylamino-7-(N-(n-pentyl) N-(ß-hydroxyethyl)-amino) s-triazolo(l,5-a)pyrimi-din, 5-Diethylamino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin, 5-Piperidino-7-(N-(n-he-xyl)-N-(ß-hydroxyethyl)- amino)- s-triazolo(l,5-a)pyrimidin, 5-Morpholino-7-(N-(n-butyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin, 5-Piperidino-7-(N-(ethoxy-ethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin oder 5-Diethylamino-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxy-ethyl)-amino)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, und von physiologisch verträglichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 45303540in der R4 bis R7 entsprechend Anspruch 1 oder 2 definiert sind, in zwei Stufen in Anwesenheit von Lösungsmitteln und in entsprechender Reihenfolge umgesetzt werden, wobei in der ersten Stufe bei Temperaturen bis 293 K in 7-Stellung und in der zweiten Stufe bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in 5-Stellung des Triazolopyrimi-dins substituiert wird, und die erhaltenen Verbindungen ge-gebenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden.
- 4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung der Formel 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthält.
- 5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine der folgenden Verbindungen enthält: 5-Piperidino-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin, 5-Diethylamino-7-(N-(n-pentyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazolo( 1,5-a)pyrimi-din, 5-Diethylamino-7-(N-(n-hexyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin, 5-Piperidino-7-(N-(n-he-xyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazolo( 1,5-a)pyrimidin, 5-Morpholino-7-(N-(n-butyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin, 5-Piperidino-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-amino) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin und 5-Diethylamino-7-(N-(ethoxyethyl)-N-(ß-hydroxyethyl)-ami-no) -s-triazolo(l,5-a)pyrimidin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD84262043A DD228811A1 (de) | 1984-04-17 | 1984-04-17 | Verfahren zur herstellung von neuen triazolopyrimidinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH669196A5 true CH669196A5 (de) | 1989-02-28 |
Family
ID=5556238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1624/85A CH669196A5 (de) | 1984-04-17 | 1985-04-16 | Triazolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60224692A (de) |
| AT (1) | AT391866B (de) |
| BE (2) | BE902218A (de) |
| CH (1) | CH669196A5 (de) |
| DD (1) | DD228811A1 (de) |
| DE (1) | DE3512629C2 (de) |
| ES (1) | ES8706682A1 (de) |
| FR (1) | FR2562895B1 (de) |
| GB (1) | GB2157684B (de) |
| LT (1) | LT2594B (de) |
| MD (1) | MD59C2 (de) |
| NL (1) | NL8501111A (de) |
| SE (1) | SE466104B (de) |
| SU (1) | SU1468423A3 (de) |
| YU (1) | YU47167B (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| DK0757984T3 (da) * | 1995-08-08 | 2003-03-03 | Ono Pharmaceutical Co | Hydroxamsyrederivater, der kan anvendes til inhibering af gelatinase |
| JP2001322933A (ja) | 2000-05-15 | 2001-11-20 | Ucb Sa | Ｃｄ４０シグナル遮断剤 |
| US8186931B2 (en) | 2006-08-17 | 2012-05-29 | Steven Borntrager | Powered hand truck |
| MD4246C1 (ro) * | 2012-03-12 | 2014-03-31 | Иван ПРИДА | Butoi pentru maturarea produselor alcoolice |
| US11066410B2 (en) | 2017-03-24 | 2021-07-20 | 3100 Central Expressway Llc | Fused triazolo-pyrimidine compounds having useful pharmaceutical application |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD61269A (de) * | ||||
| DE61269C (de) * | 1891-04-01 | 1892-03-23 | J. NEWBURG in Berlin O., Am Schlesischen Bahnhof Nr. 5 | Waschmaschine |
| CH569734A5 (en) * | 1967-07-01 | 1975-11-28 | Hydrierwerk Rodleben Veb | 5-and 7-basically subst s-triazolo 1 5-a pyrimidines |
| DE1720004A1 (de) * | 1968-03-08 | 1971-05-19 | Hydrierwerk Rodleben Veb | Verfahren zur Herstellung von s-Triazolo(1.5-a)pyrimidinen,die in 5- und 7-Stellung durch basische Gruppen substituiert sind |
-
1984
- 1984-04-17 DD DD84262043A patent/DD228811A1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 JP JP59235364A patent/JPS60224692A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-05 AT AT0105085A patent/AT391866B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-06 DE DE3512629A patent/DE3512629C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-15 GB GB08509561A patent/GB2157684B/en not_active Expired
- 1985-04-15 SE SE8501835A patent/SE466104B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 NL NL8501111A patent/NL8501111A/nl active Search and Examination
- 1985-04-16 CH CH1624/85A patent/CH669196A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 ES ES542269A patent/ES8706682A1/es not_active Expired
- 1985-04-16 SU SU853884102A patent/SU1468423A3/ru active
- 1985-04-16 YU YU64185A patent/YU47167B/sh unknown
- 1985-04-17 FR FR8505831A patent/FR2562895B1/fr not_active Expired
- 1985-04-17 BE BE0/214861A patent/BE902218A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-12-10 BE BE0/215989A patent/BE903828R/fr not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-28 LT LTRP1203A patent/LT2594B/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-15 MD MD94-0068A patent/MD59C2/ro not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL8501111A (nl) | 1985-11-18 |
| ES8706682A1 (es) | 1987-07-01 |
| GB2157684A (en) | 1985-10-30 |
| SE466104B (sv) | 1991-12-16 |
| DE3512629C2 (de) | 1995-07-06 |
| YU47167B (sh) | 1995-01-31 |
| JPS60224692A (ja) | 1985-11-09 |
| ES542269A0 (es) | 1987-07-01 |
| MD59C2 (ro) | 1995-01-31 |
| SE8501835L (sv) | 1985-10-18 |
| FR2562895B1 (fr) | 1988-10-07 |
| BE903828R (fr) | 1986-04-01 |
| DE3512629A1 (de) | 1986-10-09 |
| AT391866B (de) | 1990-12-10 |
| DD228811A1 (de) | 1985-10-23 |
| MD59B1 (ro) | 1994-08-31 |
| GB8509561D0 (en) | 1985-05-22 |
| GB2157684B (en) | 1987-11-11 |
| SE8501835D0 (sv) | 1985-04-15 |
| JPH0455193B2 (de) | 1992-09-02 |
| BE902218A (fr) | 1985-08-16 |
| LT2594B (lt) | 1994-03-25 |
| ATA105085A (de) | 1990-06-15 |
| FR2562895A1 (fr) | 1985-10-18 |
| YU64185A (sh) | 1992-09-07 |
| SU1468423A3 (ru) | 1989-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT363096B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen | |
| AT392790B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2,3-dihydro-2-oxo-1h-imidazo-(4,5-b)-chinolinyletherderivaten und den pharmazeutisch vertraeglichen salzen davon | |
| DE2934747A1 (de) | Tetrazolylalkoxycarbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| EP0229623A2 (de) | Diarylalkyl-substituierte Alkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2011806C3 (de) | Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0207331A1 (de) | Neue feste Formen von 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, diese Formen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD235450B1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1-(2-hydroxyaryl)-alkan-1-on-oxime | |
| EP0058341A1 (de) | Azepinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0053767B1 (de) | Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1795022C3 (de) | Lysergsäurederivate | |
| DD281596A5 (de) | Verfahren zur hersteung antiarrhytmischer mittel | |
| DE3512629C2 (de) | s-Triazolo[1,5-a]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2804949A1 (de) | Substituierte tetrazolverbindungen | |
| DE2128375C3 (de) | Basische substituierte Alkylidenamino-oxyalkyl-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE3049959C2 (de) | ||
| DE2263100A1 (de) | Neue heterozyklische ester von benzopyranopyridinen | |
| DD210051A5 (de) | Verfahren zur darstellung eines neuen thienopyridinon-derivats | |
| DE2535147A1 (de) | 2-thiol-4,5-diphenyloxazol-s-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2546319C2 (de) | Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| DE2913295C2 (de) | ||
| DE3715763A1 (de) | Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2656227C2 (de) | Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2134880B2 (de) | Thieno-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2711149B2 (de) | ||
| DE2142792A1 (de) | Heterocyclische Verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PK | Correction | ||
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: DHW DEUTSCHE HYDRIERWERKE GMBH RODLEBEN |
|
| PUE | Assignment |
Owner name: RODLEBENPHARMA GMBH |
|
| PL | Patent ceased |