DD210051A5 - Verfahren zur darstellung eines neuen thienopyridinon-derivats - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung eines neuen Thienopyridinon- Derivats der Formel sowie seiner pharmazeutisch anwendbaren Salze mit Mineralsaeuren oder organischen Saeuren. Die Verbindung ist verwendbar als Blutplaettchen- Antiaggregationsmittel sowie als Antithrombotikum.
Description
_ , Berlin, 4. 11. 1983 AP C 07 D/252 091/6 62 591 11
Verfahren zur Darstellung eines Thienopyridinon-Derivats
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen I'hienopyridinon-Derivats mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wirken inhibierend auf BIutplättchen-Aggregationen· Sie werden angewandt als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin, beispielsweise für die Behandlung von Krankheiten, die eine pathologische Veränderung der Bluttplättchen-Aggregation verursachen, sowie von thrombo-embolischen Krankheiten·
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher zur Verhinderung der Bluttplättchen-Aggregation angewandt wurden· Bs sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Thienopyridinon-Derivaten bekannt·
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, welche die Blutplättchen-Aggregation inhibierende Eigenschaften aufweisen·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
IL
62 591 11
Brfindungsgemäß wird ein neues 2,4,5,6,7 3Tathieno/3)2-c7pyridin-2-on-Derivat der folgenden Formel
hergestellt·
Die Darstellung von Salzen mit pharmazeutisch anwendbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren ist ebenfalls iDeil der Erfindung·
Die Verbindung enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann daher in'Form von z"wei Bnantiomeren existieren· Die Erfindung betrifft sowohl Jede der beiden Enantiomeren als auch ihr Gemisch·
Das Darstellungsverfahren der obigen Verbindung gemäß der Erfindung ist gekennzeichnet dadurch, daß
a) die Verbindung der Formel °
(ID
nitrosiert isird; b) das so erhaltene Keto-oxim der Formel
HOH
'IT - CH,
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hydriert wird;
σ) die so erhaltene hydrierte Verbindung der Formel
HOH
H - CH,
(IT)
einer sauren Behandlung unterworfen wird, so daß das Derivat der Formel I erhalten wird.
Die Verbindung II, Ausgangsprodukt der Darstellung der Verbindung I, ist einschließlich ihrer Darstellung im Anspruch der FR-PS 8 025 274, eingereicht durch dieselbe Einreicherin, beschrieben.
Die Bltrosierung zur Darstellung der Verbindung-III, 5-(2-Chlorbenzy1)-3-hydroxyimino-2,3»4» 5,6,7-hexahydrothieno-/3> 2-c7pyridin-2-one' erfolgt durch Umsetzung der Verbindung II mit Natriumnitrit in Eisessig unter Schutzgasatmosphäre·
Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart von Perchlorsäure; und einem Katalysator, vorzugsweise Palladium auf Kohle, in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder einem wäßrigen Alkohol bei einer Temperatur zwischen 10 0C und
Die saure Behandlung der Verbindung IV erfolgt mit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure
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der Konzentration Uf bis 3ΪΤ in einem Alkohol -wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol· Die Reaktion wird unter Rückfluß und unter einer Schutzgasatmosphäre mit einer Zeitdauer von 3 bis 6 h durchgeführt·
Die folgenden, nicht erschöpfenden Beispiele erläutern die Erfindung·
a) 5-{2-Chlor-benz;yl )-3-hydro3^imino-2,3»4,5,6,7-hesahydro thieno/3,2-
25 g (0,068 Mol) 5-(2-Chlor-benz;yl)-2,4,5,6,7,7a-hexah?drothieno/3,2-c7pyridin-2-on werden in 125 ml Eisessig suspendiert,
und unter Schutzgasatmosphäre und nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 0 bis 5 0C werden tropfenweise 5 g (0,072 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemische wird 7 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Wasser umkristallisiert. Gelbe Kristalle, I-, 222 0C, Ausbiute 70 %.
b) 5-(2-Chlor-benzyl)-3-hydroxyimino-23,3a,4,5,6,7,7a-octahydrothieno[3,2-c3 p7/ridin-2-on
15 g (0,0376 Mol) der oben dargestellten Verbindung III werden in einem Gemisch von 900 ml Methanol und 8 ml 70%iger Perchlorsäure gelöst. Dann werden 4 g 10%iger Palladium-Kohle, suspendiert in 100 ml Ethanol, zur Reaktionsmischung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zur Hydrierung in einen Reaktor mit Normaldruck (1 atm) übergeführt und 6 h bei Raumtemperatur belassen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft.
Der in Wasser gelöste Rückstand wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die wäiBrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Toluen-Essigester 1 : 1) gereinigt.
Die endgültige Reinigung erfolgt über das Osralat. Beigefarbene Kristalle, ?. 200 0C, Ausbeute 65 %.
c) 5-(2-Chlor-benzyl)-3-hydro:q7-2,4,5,6,7,7a-hesahydrothieno-
C3,2-c] pyridin-2-on
:
10,4 g (0,0334 Mol) der oben erhaltenen Verbindung IV werden
in einem Gemisch von 250 ml Isopropylalkohol und 45 ml 2 Ή Salzsäure gelöst. Das Gemisch wird 4 h unter Schutzgasatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Dann, wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat aufgenommen. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Filtration über ein Kiesel- *gelbett (Elutionsmittel: Toluen-Essigester 1 : T) gereinigt. Die mit einer Ausbeute von 81 % erhaltene Base besteht aus beigefarbenen Kristallen, F. 121 0C.
Nach klassischen Methoden wurden verschiedene Salze dargestellt: Hemioxalat: cremefarbene Kristalle, F. 170 0C (umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Acetonitril), Nitrat": rosa Kristalle, F. 181 C (umkristallisiert aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Methanol), Hydrochlorid: beigefarbene Kristalle, F. 139 0C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol),
Die Verbindung I und ihre Salze sind als Medikament mit Blutplättchen-Antiaggregationswirkung und antithrombotischer Wirkung verwendbar.
Die toxikologische Untersuchung auf akute, chronische, Subchronische und verzögerte Toxizität bewies die gute Verträglichkeit und die geringe Toxizität des Derivats, der Erfindung.
Die durchgeführten Versuche an Mäusen, Ratten und Kaninchen zeigten, daß sowohl die orale als auch die intraperitoneals Verabreichung des Derivats der Erfindung während der verschiedenen praktischen Versuche keinerlei lokale oder allgemeine Reaktionen, keine Störung bei den regelmäßig durchgeführten biologischen Kontrollen, keine makroskopischen oder mikrosko-
/ ! l/D
pischen Verletzungen verursachte.
Die pharmakologische Untersuchung bewies die Blutplättchen-Aggregations-Inhibitionswirkung und die antithrombotische"Wirkung.
1. Blutplättchen-Aggregations-Inhibitionswirkung
Diese Versuchsreihe wird an Ratten durchgd&hrt, die innerhalb von 3 Tagen oral 100 mg der Verbindung der Erfindung zum Zeitpunkt -48 h, -24 h und -2 h erhalten haben. Zum Zeitpunkt 0 h entnimmt man 4 ml Blut nach der Technik von Renaud aus der Drosselader des anästhesierten Tiers. Dieses mit Citrat versetzte Blut wird für die Aggregationsmessungen verwendet.
2 ml des mit Citrat versetzten Blutes werden rasch in ein mit einem Magnetrührer versehenes kleines Becherglas gegeben. Nach einigen Sekunden Rühren werden 0,4 ml einer Lösung von 0,66/Ug Adenosindiphosphat (ADP)/ml in den Becher gegeben. Nach-90 s Rühren entnimmt man zwei Portionen Blut a 0,5 ml.
- Die erste wird mit 0,5 ml einer Lösung von EDTA-Formol gemischt;
- die zweite wird mit 0,5 ml einer Lösung von SDTA allein gemischt
Die Zugabe von EDTA-Formol dient zur Stabilisierung des Blutes und so zur Fixierung der Aggregation, während die EDTA dagegen eine Auflösung aller Plättchenaggregate hervorruft.
Nach einer Ruhe von 10 min und langsamem Zentrifugieren der beiden Gemische innerhalb von 5 min zur Abtrennung der roten Blutkörperchen wird das plättchenreiche Plasma (PRP) abgetrennt, verdünnt .und. die Plättchen gezählt.
Die Intensität der Aggregation wird bestimmt nach dem Verhältnis Zahl der Plättchen in EDTA-Fonaol Prozentsatz der nicht Zahl der Plättchen in EDTA x "00 - aggr agiere η Plättchen
Das zu untersuchende Produkt is.t ein umso besserer Inhibitor der Blutplättchen-Äggregation, je mehr sich das Verhältnis der Zahl 100 nähert.
In der mit der Verbindung der Erfindung behandelten Gruppe (5 Ratten) wurde der Prozentsatz zu 44 + 13 bestimmt, während er für die Vergleichsgruppe (5 Ratten) 6 -+ 2 betrug.
Zu 1,5 ml mit Gitrat versetztem Blut werden 0,10 ml einer Lösung von 10^g Collagen/ml abgegeben. Während das Medium gerührt wird, wird die Zählung der Plättchen ohne Unterbrechung durchgeführt.
Die Abnahme der Zahl der freien Plättchen als Punktion der Zeit wird kontinuierlich verfolgt und erlaubt eine Kurve zu zeichnen, deren Neigung die Anfangsgeschwindigkeit der Aggregation ergibt.
Pur die mit-.der Verbindung der Erfindung behandelte Gruppe (5 Ratten) beträgt die Anfangsgeschwindigkeit der Aggregation 2,33 + 1,18, während sie für die unbehandelte Kontrollgruppe (5 Ratten) 12,44 + 2,65 beträgt.
Die Untersuchung der Blutplättchen-Aggregations-Inhibitionswirkung wurde auch bezüglich der Wirkung"der Verbindung in Abhängigkeit von der Zeit der Blutung durchgeführt.
Die verwendete Methode ist eine Modifizierung der Technik von L. STELLA, H. B. DOFATI und G. de GAETAlTO, Thromb. Res., 1975, 7, 709-716.
Der Versuch wird durchgeführt an Ratten, die 65, 41 und 17h vorher per os mit 200 mg der Verbindung der Erfindung in Suspension in 10 ml/kg einer 5$igen wäßrigen Lösung von Gummi arabicum behandelt wurden. Nach Anästhesie mit Pentobarbital wird der Schwanz 5 mm vom Ende abgeschnitten. Das Blut wird alle 15 s sorgfältig aufgesaugt, wobei darauf geachtet wird, die Wunde nicht zu berühren.
Die Blutstillung ist erreicht, wenn die Blutung 1 min lang aufhört.
"Die Blutungszeiten werden in Sekunden gemessen, wobei Blutungs zeiten über 1200 s (20 min) nicht mehr gemessen werden.
So wurde für die Vergleichs gruppe.,, die nur Gummi arabicum erhalten hatte, eine mittlere Blutungszeit von 390 s ermittelt, während sie für die behandelten Tiere über 1200 s beträgt.
2. Antithr'ombotische Wirkung
Die Wirkung wurde nach 2 Methoden untersucht:
Das Prinzip dieser Untersuchung besteht in einer Modifizierung der Methode der experimentellen Thrombose im extrakorporalen Kreislauf, beschrieben von T3RUHIK0 UMETSU und KAZUKO SMAI (TSROEB. HAEMOST., 39j_ 1, 1978).
An durch intraperitoneale Injektion mit Pentobarbital anästhesierten Ratten werden die linke Drosselader und die äußere rechte Halsschlagader freigelegt.
Der arterio-venöse Shunt besteht aus einem Mittelkatheter und zwei Seitenkathetern; ein weißer Naturseidenfaden wird in den Mittelteil eingebracht und der Kreislauf für 20 min hergestellt. Nach Unterbrechung des Kreisläufe durch Abklemmen wird der Faden vorsichtig herausgezogen und sofort gewogen. Das mittlere Gewicht eines feuchten Seidenfadens wurde vorher bestimmt.
Die Behandlung erfolgt 48 h, 24 h und 2 h vor dein Beginn des Blutkreislaufs durch den Shunt durch orale Verabreichung von 200 mg/kg der Verbindung der Erfindung in Suspension in 10 ml/kg von 5%igem Gummi arabicum, während die Vergleichstiere nur die " 5/&ige Lösung von Gummi arabicum erhalten.
Das so erhaltene mittlere Gewicht des Thrombus bei den 2 Gruppen zu 10 Ratten betrug bei den Vergleichstieren 38,62 + 1,18 mg und bei den behandelten Tieren 25 + δ,42 mg (-35 fc),'\\ ..'. -
62591/11/8
b)_Venöse ThrOmbose_an_d^r_SOirale
Die Methode besteht in einer Modifizierung der Methode von FRIEDMAN et. al. (All. J. PHYSIOL., I960, 199, 770-774). Eine Metallspirale (Zahnarztwerkzeug zum Einbringen der Füllung), die abgeschnitten ist, wird in die innere Hohlvene von Ratten, die 48, 24 und 2 h vorher mit 200 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung in. Suspension in 10 ml/kg einer 5%igen wäßrigen Lösung von Gummi arabicum be hai delt wurden, eingeführt.
5 h später wird die Spirale mit dem enthaltenen Thrombus entfernt, vorsichtig durch Abtupfen mit Filterpapier getrocknet und gewogen. Dann wird der Thrombus entfernt und die Spirale erneut getrocknet und gewogen. Man erhält so als Differenz das mittlere Gewicht des Thrombus, das bei der Vergleichsgruppe (10 Ratten), die nur Gummi arabicum erhalten haben, 3,4 + 0,4 mg, während es bei der mit dem Medikament der Erfindung behandelten Gruppe (10 Ratten) 2,1 + 0,3 mg beträgt (-36 %) .
Die soeben berichteten toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen zeigten die geringe Toxizität und ausgezeichnete Verträglichkeit der Verbindung der Erfindung sowie ihre interessanten Blutplättchen-Aggregations-Inhibierungseigenschaften ^ sowie antithrombotischen Eigenschaften, die sie in der Human-:'"' und Veterinärtherapie sehr brauchbar machen.
Das Medikament kann für die orale Verabreichung in Form- von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen., Granulat oder Sirup zu- bereitet werden. Es kann auch für die rektale Verabreichung als Zäpfchen sowie für die parenterale Verabreichung als Injektionslösung zubereitet werden.
Jede.Einheitsdosis enthält vorteilhafterweise 0,010 bis 0,500 g der Verbindung der Erfindung, und die zu verabreichende Tagesdosis kann von 0,025 bis 1,50cWirkatoff, je nach dem Alter des
Patienten und der Schwere der behandelten Erkrankung, betragen.
Als nicht erschöpfende Beispiele werden hier einige pharmazeutische Formulierungen des Medikaments angegeben.
1. Tabletten
. Wirkstoff 0,150 g
Bindemittel: Lactose, Stärke, Gummi arabicum, Magnesiumstearat.
2. Dragees
Wirkstoff 0,100 g
Bindemittel: Polyvidon-Bindemittel, Gelatine, Stearinsäure, Maisstärke, Lactose, Weißzucker, Gummi arabicum, Tartrazin, Coccine nouvelle.
3. Gelpillen
Wirkstoff .. .....0,250 g
Bindemittel: Maisstärke, Magnesiumstearat, wasserfreies
Calciumsulfat
4. In,i ektionslösung
Wirkstoff 0,100 g
Isotonisches. Lösungsmittel ad 5 ml
5. Zäpfchen
Wirkstoff 0,150 g
Bindemittel: halbsynthetische Triglyceride.
Wegen seiner BlatplättchenAggregations-Inhibierungseigenschaften und seiner antithrombotischen Eigenschaften ist das Medikament zur Vorbeugung -und zur Behandlung von Krankheiten angezeigt., die eine pathologische Veränderung der Blutplättchen-Aggregation verursachen, sowie von thrombo-embolischen Krankheiten.
Claims (4)
1. Verfahren zur Darstellung eines 2,4j5,6,7,7a-Hexah;ydro· thieno/5>2-q7pyridin-2-on-Derivats der folgenden Formel
HO
- CH2
CD
sowie seiner pharmazeutisch anwendbaren Salze mit Mineralsäuren und organischen Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß
a) eine Verbindung der Formel
- GH2
(ID
nitrosiert -wird;
b) das, erhaltene Keto-oxim der folgenden Formel hydriert wird;
HQET,
(III)
Έ - GH.
Gl
c) das erhaltene hydrierte Derivat der folgenden Formel
62 591 11
-/3
-/3
Ή - CH2 Λ / (Ι7)
einer sauren Behandlung unterworfen wird, wobei das
Derivat der Formel I erhalten wird,
Derivat der Formel I erhalten wird,
2· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Hitrosierung mit natriumnitrat in Eisessig unter Schutzgasatmosphäre erfolgt·
3· Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators und von Perchlorsäure erfolgt·
4· Verfahren gemäß Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die saure Behandlung vorzugsweise mit 2 U Salzsäure unter
Rückfluß und unter Schutzgasatmosphäre erfolgt·
Rückfluß und unter Schutzgasatmosphäre erfolgt·
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