CS235041B2 - Method of new derivative of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno(l3,2-c)p-pyridinon production - Google Patents
Method of new derivative of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno(l3,2-c)p-pyridinon production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235041B2 CS235041B2 CS834367A CS436783A CS235041B2 CS 235041 B2 CS235041 B2 CS 235041B2 CS 834367 A CS834367 A CS 834367A CS 436783 A CS436783 A CS 436783A CS 235041 B2 CS235041 B2 CS 235041B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- thieno
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 6
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 6
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 2
- -1 hydroxyimino Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ZKNXZJZQQIQXOD-UHFFFAOYSA-N diphenyl-(2-pyridin-4-ylcyclopropyl)methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CC1C1=CC=NC=C1 ZKNXZJZQQIQXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nového derivátu 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno [ 3,2-c]-2-pyridinonu, použitelného v lidském i veterinárním lékařství.
Tuto látku je možno vyjádřit vzorcem I
Vynález se rovněž týká způsobu výroby adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska.
Sloučenina vzorce I obsahuje asymetrický atom uhlíku a může existovat ve formě dvou enantiomeirů. Vynález se týká způsosohu výroby obou enantiomerů i jejich směsi.
Sloučeninu vzorce I je možno získat tak, že se
a) podrobí nitrozaci sloučenina vzorce II
b) takto získaný ketooxim vzorce III
se hydrogenuje a
c) takto získaná hydrogenovaná slouče nina vzorce IV
(IV) se podrobí působení kyseliny za vzniku sloučeniny vzorce I.
Sloučenina vzorce II, která je výchozí látkou sloučeniny vzorce I, je popsána současně se způsobem své výroby.
Nitrozace k získání sloučeniny vzorce III, to jest k získání 5-(chlorbenzyl)-3-(hydroxyimino) -4,5,6,7-tetrahydro-3H-thieno [ 3,2-c ] -2-pyridinonu se provádí tak, že se uvádí v reakci sloučenina vzorce II s dusitanem sodným v prostředí ledové kyseliny octové v inertní atmosféře.
Hydrogenační fáze se provádí za přítomnosti kyseliny chloristé a za přítomnosti ka talyzátoru, s výhodou - paládia na aktivním uhlí v roztoku v alkoholu, například methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo směsi vody a alkoholu při teplotě 10 až 50 °C.
Kyselinou -se působí na sloučeninu vzorce IV v roztoku ve směsi, sestávající z alkoholu, například methanolu, ethanolu, isopropanolu a z kyseliny, -například kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové v koncentracích 1 až 3 N. Postup se provádí při teplotě varu reakcí směsi pod zpětným chladičem v inertní atmosféře, reakce trvá 3 až 6 hodin.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
5- (2-chlorbenzyl )-3- ( hydroxyimino] -4,5,6,7-tetrahydro-3H-thieno [ 3,2-c] -2-pyridinon
V suspenzi se uvede 25 g (0,0068 molu] oxalátu 5- (2-chlorbenzyl ]-5,6,7,7a--etrahydíro-4H-thienO[ 3,2-c ]-2-pyridinonu ve 125 ml ledové kyseliny octové v inertní atmosféře a po zchlazení reakčního prostředí na teplotu 0 až 5 °C se po kapkách přidá 5 g (0,072 molu] dusitanu sodného v roztoku ve 30 ml vody. Reakční směs se nechá stát 7 hodin při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promyjí se etherem a pak se usuší. Získaný produkt se nechá překrystalovat z vody. Tímto způsobem se ve výtěžku 70 % získají žluté krystaly o teplotě tání 222 °C.
Příklad 2
5- (2-chlorbenzyl] -3-hy droxyimino ] -3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-thieno [ 3,2-c ] -2-pyridinon
Roizpustí se 15 g (0,0376 molu] svrchu získané sloučeniny vzorce III ve směsi 900 ml methanolu a 8 ml kyseliny chloristé o koncentraci 70 %. Přidají se 4 g paládia na aktivním uhlí ve formě 10% suspenze ve 100 mililitrech ethanolu. Pak se reakční směs hyd.rogenuje v reaktoru při atmosferickém tlaku a pak se směs nechá 6 hodin stát při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a reakční směs se odpaří dosucha.
Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří dosucha. Olejovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci kysličníku křemičitého, sloupec se vymývá směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 1: 1.
Konečné čištění výsledného produktu se provádí přes oxalát. Tímto způsobem se ve výtěžku 65 % získá výsledný produkt ve formě béžově zbarvených krystalů o teplotě tání 200 °C.
Příklad 3
5- (2-chlorbenzyl ]-3-hydroxy-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thi-eno [ 3,2-c ] -2-pyridinon
Roizpustí se 10,4 g (0,0334 molu] sloučeniny - vzorce IV, získané v předchozím příkladu ve 250 ml isopropylalkoholu se 45 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 4 hodiny v inertní atmosféře. Pak se směs odpaří dosucha a odparek se rozpustí v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a pak se odpaří dosucha. Získá se olejovitý zbytek, který se čistí přes vrstvu kysličníku křemičitého, vrstva se vymývá směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 1: 1. Tímto způsobem se ve výtěžku 81 % získá výsledný produkt ve formě béžových krystalů o teplotě tání -121 °C.
Byly připraveny i různé soli klasickými způsoby, a to:
hemioxalát:
ve formě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 170 °C po překrystalování ze směsi isopropylalkoholu a acetonitrilu, dusičnan:
ve formě růžových krystalů o- teplotě tání 181 °C po překrystalování ze směsi isopropanolu a methanolu, hydrochlorid:
ve formě béžových krystalů o teplotě tání 139 °C po překrystalování z isopropanolu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli je možno užít k léčebným účelům, zejména jako prostředky proti shlukování krevních destiček a proti trombóze.
Toxikologické zkoušky, které byly prováděny na toxicitu akutní, chronickou, subchronickou a opožděnou, prokázaly dobrou snášenlivost a nízkou toxicitu sloučeniny, získané způsobem podle -vynálezu.
Při zkouškách, které byly uskutečněny na myších, krysách a králících, bylo možno prokázat, že po perorálním i intraperitoneálním podání uvedené sloučeniny nedochází ani po dlouhé době k -místní, ani systematické reakci, k žádným poruchám biologických pochodů, ani k žádnému makroskopickému nebo mikroskopickému poškození tělesných tkání.
Při farmakologických zkouškách bylo možno prokázat inhibiční účinek proti -shlukování destiček a antitrombotický účinek.
1. Inhibice shlukování destiček
K pokusům bylo užito krys, kterým byla 3 dny perorálně podávána sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu v dávce 100 mg v době —48 hodin, —24 hodin a —2 hodiny. V době 0 hodin bylo odebráno 4 ml krve způsobem podle Renauda z jugulární žíly u anestetizovaných zvířat. Tato citrátová krev byla užita k pokusům.
a] Měření shlukování destiček v přítomnosti ADP ml citrátové krve se rychle vlijí do kádinky, opatřené magnetickým míchadlem. Po někalika sekundách míchání se do kádinky přidá 0,4 ml roztoku s obsahem 0,86 -mipočet destiček v
EDTA formolu počet destiček v EDTA
X 100 = počet neshluknutých destiček krogramů adenosindifosfátu (ADP) v 1 ml. Po 90 sekundách dalšího míchání se provádí další pokus s dvěma vzorky po 0,5 ml krve. První vzorek se smísí s 0,5 ml roztoku kyseliny ethylendiamintetraoctové a formolu, druhý vzorek se smísí pouze s 0,5 ml roztoku kyseliny ethylendiamintetraoctové.
V prvním případě má směs kyseliny a formolu stabilizovat krev a fixovat shluky, kdežto při přidání samotné kyseliny dochází k rozrušení shluků destiček.
Po 10 minutách se oba vzorky odstředí po dobu 5 minut, krvinky se oddělí a plasma, bohatá na destičky (PRP) se oddělí, zředí a destičky se počítají.
Intenzita shlukování se stanoví podle vztahu
Zkoumaný produkt působí tím větší inhibici shlukování destiček, čím více se výsledek blíží 100.
Tímto způsobem je možno prokázat, že ve skupině 5 krys, ošetřených sloučeninou, získanou způsobem podle vynálezu, je získaný výsledek 44 + 13, kdežto u kontrolní skupiny 5 krys se výsledek pohybuje v blízkosti 6 + 2.
b) Shuukování destiček v prostřed í kolagenu
K 1,5 ml citrátové krve se přidá 0,10 ml roztoku s obsahem 10 mikrogramů kolagenu v 1 ml. Směs se míchá, načež se spočítají destičky.
Snížení počtu volných destiček jako funkce -času se sleduje kontinuálně, čímž se získá křivka, jejíž sklon odpovídá počáteční rychlosti shlukování.
U pokusné skupiny 5 krys, ošetřené sloučeninou, získanou způsobem podle vynálezu, je počáteční rychlost shlukování 2,33 + + 1,18, kdežto pro kontrolní skupinu 5 krys je tato rychlost 12,44 + 2,65.
Inhibiční účinnost sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu na shlukování destiček je také možno stanovit dobou krvácení.
Bylo užito modifikace způsobu podle publikace L. Stella, Μ. B. Donati a G. de Gaetano, Thromb. Res., 1975, 7, 709 až 716.
Pokus se provádí na kryse, jíž se podá 65 hodin, 41 hodin a 17 hodin před pokusem perorálně 200 mg sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu v suspenzi v 10 ml/kg vodného roztoku arabské gumy o koncentraci 5 %. Pak se v pentobarbitalové narkóze odřízne kryse 5 mm ocasu. Krev se sleduje 15 sekund a odsává bez dotyku rány.
Na zástavu krve je možno usuzovat, jakmile krvácení na 1 minutu ustane.
Doba krvácení se vyjadřuje v sekundách, čas převyšující 1200 sekund, to jest 20 minut se již nepočítá.
Tímto - způsobem je možno prokázat, že v případě kontrolních krys, kterým se podá pouze arabská guma, je průměrná doba krvácení 390 sekund, u -ošetřené skupiny je doba krvácení vyšší než 1200 sekund.
2. Antitrom-botceká účinnost
Tato účinnost sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu byla zkoumána dvěma způsoby:
a) Experimentální trombóza hedvábnou nití
Bylo užito- modifikace způsobu vyvolání experimentální trombózy užitím mimotělového oběhu podle . publikace Teruhiko- Umatsu a Kazuko Sanai (Thromb. Haemost., 39, 1, 1978).
U krysy, anestetizované intraperitoneální injekcí pentobarbitalu se vypreparuje levá jugulární žíla a pravá zevní krkavice.
Art.eriovenózní zkrat se provede pomocí středního katetru a -dvou postranních katetrů. Do centrální partie se vloží bílá hedvábná nit a po 20 minutách se obnoví oběh. Po zastavení oběhu svorkou -se vlákno vyjme a okamžitě se zváží. Střední hmotnost vlhkého vlákna se stanoví předem.
Sloučenina, -vyrobená způsobem podle vynálezu se podává 48 hodin, 24 hodin a 2 hodiny před pokusem, to jest před vytvořením zkratu perorálně v dávce 200 mg/ikg v suspenzi v 10 ml/kg arabské gumy o koncentraci 5 %, kontrolní -skupina obdrží pouze tento roztok bez účinné látky.
Tímto způsobem bylo stanoveno, že střední hmotnost trombu u dvou skupin po - 10 krysách byla 38,62 + 1,18 mg u kontrolních •7 zvířat а 25,00 + 6,42 mg u ošetřených zvířat (-35 %).
b) Způsob vyvolání žilního trombu spirálou
Tento způsob je modifikací způsobu podle publikace Friedman a další Am. J. Physiol., 1960, 199, 770 až 774. Postupuje se tak, že se kovová spirála, užívaná například к zavádění výplní v zubním lékařství zavede do dolní duté žíly krysy, které se podá před tímto zákrokem 48 hodin, 24 hodin a 2 hodiny perorálně 200 mg/kg účinné látky v suspenzi v 10 ml/kg roztoku arabské gumy ve vodě o koncentraci 5 %.
Po 5 hodinách se spirála vyjme s trombem, který obsahuje, opatrně se usuší na filtračním papíru a zváží. Spirála se oddělí od trombu, znovu se zváží po usušení, čímž se získá střední hmotnost trombu, která je 3,4 + 0,4 mg u kontrolní skupiny 10 krys, kterým byl podán pouze roztok arabské gumy a 2,1 + 0,3 mg u skupiny 10 ošetřených krys (—36 °/o).
Toxikologické a farmakologické zkoušky prokazují slabou toxicitu sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu a její výbornou snášenlivost i její dobré vlastnosti, pokud jde o inhibici shlukování destiček a antitrombotickou účinnost, takže sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu je vhodná pro použití ke svrchu uvedeným účelům v lidském i veterinárním lékařství.
Pokud jde o vhodné lékové formy, může jít o tablety, dražé, kapsle, kapky, granule nebo sirup. Je možno užít i čípků a sloučeninu je možno podávat i parenterálně ve formě injekčního roztoku.
Jednotlivá dávka s výhodou obsahuje 0,010 až 0,500 g účinné látky, denní dávky se pohybují v rozmezí 0,025 až 1,50 g účinné látky podle věku a závažnosti onemocnění.
Dále budou jako příklad uvedeny některé vhodné lékové formy.
1. Tablety
Tableta obsahuje 0,150 g účinné látky a jako nosič obsahuje příslušné množství laktózy, škrobu, arabské gumy a jako kluznou látku stearan hořečnatý.
2. Dražé
Dražé obsahují obvykle 0,100 g účinné látky a mimoto další pomocné látky, například polyvinylpyrrolidon, želatinu, kyselinu stearovou, kukuřičný škrob, laktózu, sacharózu, tartrazin, arabskou gumu a podobně.
3. Želatinové kapsle
Kapsle může obsahovat například 0,250 g účinné látky a jako pomocné látky kukuřičný škrob, stearan hořečnatý, a bezvodý síran vápenatý.
4. Injekční roztok
Injekční roztok obvykle obsahuje 0,100 g účinné látky v 5 ml isotonického rozpouštědla.
5. Cípky
Čípky obvykle obsahují 0,150 g účinné látky a jako základní materiál polosyntetické triglyceridy.
Vzhledem к účinnosti sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu proti shlukování krevních destiček а к antitrombotické účinnosti je možno -svrchu uvedené lékové formy užít zejména к léčbě a prevenci onemocnění, jejichž podkladem je patologická změna shlukování krevních destiček, například v případě tromboembolických chorob.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nového derivátu 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno [ 3,2-c ] -2-pyridinonu vzorce I vyznačující se tím, že sea) podrobí nitrozaci sloučenina vzorce IIb) takto získaný ketooxim vzorce III se hydrogenuje ac) takto získaná hydrogenovaná sloučenina vzorce IV se podrobí působení kyseliny · za vzniku sloučeniny vzorce I.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nitrozace provádí dusitanem sodným v prostředí ledové kyseliny octové v inertní atmosféře.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí za přítomnosti katalyzátoru .a kyseliny chloristé.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako kyseliny použije kyseliny chlorovodíkové v koncentraci 2 N a postup se provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem v inertní atmosféře.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210926A FR2528848A1 (fr) | 1982-06-16 | 1982-06-16 | Nouveau derive de thieno-pyridone, son procede de preparation et son application therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235041B2 true CS235041B2 (en) | 1985-04-16 |
Family
ID=9275281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS834367A CS235041B2 (en) | 1982-06-16 | 1983-06-16 | Method of new derivative of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno(l3,2-c)p-pyridinon production |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4500534A (cs) |
| EP (1) | EP0097079B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6041076B2 (cs) |
| KR (1) | KR870000207B1 (cs) |
| AT (1) | ATE22563T1 (cs) |
| AU (1) | AU555855B2 (cs) |
| CA (1) | CA1200551A (cs) |
| CS (1) | CS235041B2 (cs) |
| DD (1) | DD210051A5 (cs) |
| DE (1) | DE3366558D1 (cs) |
| DK (1) | DK267183A (cs) |
| EG (1) | EG16053A (cs) |
| ES (1) | ES8501763A1 (cs) |
| FI (1) | FI73217C (cs) |
| FR (1) | FR2528848A1 (cs) |
| GR (1) | GR78286B (cs) |
| HU (1) | HU186330B (cs) |
| IE (1) | IE55458B1 (cs) |
| IL (1) | IL68916A (cs) |
| NO (1) | NO159092C (cs) |
| NZ (1) | NZ204584A (cs) |
| OA (1) | OA07460A (cs) |
| PH (1) | PH19864A (cs) |
| PL (1) | PL139772B1 (cs) |
| PT (1) | PT76872B (cs) |
| SU (1) | SU1207394A3 (cs) |
| YU (1) | YU43185B (cs) |
| ZA (1) | ZA834088B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2596392B1 (fr) * | 1986-03-27 | 1988-08-05 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| US5980954A (en) | 1992-02-07 | 1999-11-09 | Vasogen Ireland Limited | Treatment of autoimmune diseases |
| US6669965B2 (en) | 1992-02-07 | 2003-12-30 | Vasogen Ireland Limited | Method of treating atherosclerosis |
| US5591457A (en) * | 1992-02-07 | 1997-01-07 | Vasogen Inc | Method of inhibiting the aggregation of blood platelets and stimulating the immune systems of a human |
| US6204058B1 (en) | 1992-02-07 | 2001-03-20 | Vasogen Ireland Limited | Treatment of autoimmune diseases |
| GB9617611D0 (en) * | 1996-08-22 | 1996-10-02 | Vasogen Inc | Treatment of autoimmune disease |
| KR100692934B1 (ko) * | 2000-12-25 | 2007-03-12 | 상꾜 가부시키가이샤 | 아스피린을 함유하는 의약 조성물 |
| ATE401574T1 (de) * | 2001-08-23 | 2008-08-15 | Immunivest Corp | Analyse zirkulierender tumorzellen, fragmente und trümmer |
| EP1903042A3 (en) * | 2006-09-22 | 2008-05-28 | Cadila Pharmaceuticals Limited | An improved process for hydrogenation of 5-(substituted Benzylidene) 2,4- Thiazolidine Dione compounds to give corresponding ( +/- ) 5- (substituted Benzyl ) 2,4-Thiazolidine Dione |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2495156A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2495157A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2 |
-
1982
- 1982-06-16 FR FR8210926A patent/FR2528848A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-06-01 AT AT83401110T patent/ATE22563T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 DE DE8383401110T patent/DE3366558D1/de not_active Expired
- 1983-06-01 EP EP83401110A patent/EP0097079B1/fr not_active Expired
- 1983-06-06 ZA ZA834088A patent/ZA834088B/xx unknown
- 1983-06-07 IL IL68916A patent/IL68916A/xx unknown
- 1983-06-08 AU AU15469/83A patent/AU555855B2/en not_active Ceased
- 1983-06-10 EG EG368/83A patent/EG16053A/xx active
- 1983-06-10 KR KR1019830002587A patent/KR870000207B1/ko not_active Expired
- 1983-06-10 DK DK267183A patent/DK267183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-13 OA OA58027A patent/OA07460A/xx unknown
- 1983-06-13 GR GR71643A patent/GR78286B/el unknown
- 1983-06-14 ES ES523226A patent/ES8501763A1/es not_active Expired
- 1983-06-15 SU SU833604954A patent/SU1207394A3/ru active
- 1983-06-15 NZ NZ204584A patent/NZ204584A/en unknown
- 1983-06-15 CA CA000430433A patent/CA1200551A/fr not_active Expired
- 1983-06-15 US US06/504,524 patent/US4500534A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-15 PT PT76872A patent/PT76872B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 NO NO832164A patent/NO159092C/no unknown
- 1983-06-15 PL PL1983242534A patent/PL139772B1/pl unknown
- 1983-06-15 IE IE1407/83A patent/IE55458B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 HU HU832134A patent/HU186330B/hu unknown
- 1983-06-16 JP JP58108514A patent/JPS6041076B2/ja not_active Expired
- 1983-06-16 DD DD83252091A patent/DD210051A5/de unknown
- 1983-06-16 CS CS834367A patent/CS235041B2/cs unknown
- 1983-06-16 FI FI832208A patent/FI73217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 PH PH27068A patent/PH19864A/en unknown
- 1983-06-16 YU YU1333/83A patent/YU43185B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0099802B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la thiéno-(3,2-c) pyridine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| US4847265A (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it | |
| CZ280769B6 (cs) | Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| TW201412737A (zh) | 吡唑並［３，４－ｃ］吡啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| RU1779251C (ru) | Способ получени 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина или его кислотно-аддитивных солей | |
| CS235041B2 (en) | Method of new derivative of 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno(l3,2-c)p-pyridinon production | |
| US5639751A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders | |
| US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
| RU2135162C1 (ru) | Лекарственный препарат для нейропротекции (варианты) | |
| HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
| CZ282249B6 (cs) | Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje | |
| KR880001476B1 (ko) | 벤조트리아졸의 제조방법 | |
| CZ280258B6 (cs) | Derivát tricyklického pyridonu, způsob jeho výro by a jeho použití jako léčiva | |
| SU843751A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазола | |
| EP0170549B1 (fr) | Dérivés de tétrahydro-4,5,6,7 furo ou 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine, leur préparation et leur application en therapeutique | |
| US4732906A (en) | Dioxolobenzizoxazole derivatives | |
| US4960758A (en) | Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| EP0120534A1 (en) | Thiolactic acid derivative with bronchosecretolitic activity | |
| FR2597102A1 (fr) | Derives de l'acide a-(hydroxy-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant | |
| FR2459242A1 (fr) | Derives du benzimidazole portant en position 1 une chaine aralkyle substituee, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2599368A1 (fr) | Derives hydroxyles d'imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CS246082B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů thieno[3,2-c]pyridinu | |
| CZ215992A3 (cs) | Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem |