TW201412737A - 吡唑並［３，４－ｃ］吡啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及吡唑並[3,4-c]吡啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種新的吡唑並[3,4-c]吡啶類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為Xa因子抑制劑和在製備治療血栓栓塞等疾病的藥物中的用途。

Description

吡唑並[3,4- c ]吡啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一類新的吡唑並[3,4-c]吡啶類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑特別是作為Xa因子抑制劑和在製備治療和預防血栓栓塞等疾病的藥物中的用途。
血栓病是由血栓形成和栓塞引起的。在一定的病理條件下，血液成分在血管內形成血栓。血栓由形成部位脫落，隨血液流動過程中會部分或者全部堵塞靜脈或者供血動脈，引起血管或者系統缺血，缺氧及壞死等一系列病理過程。常見的血栓病包括心肌梗塞，腦血栓，深靜脈血栓形成，肺栓塞以及外周動脈血栓栓塞，嚴重危害人民生命以及生活品質。冠心病是血栓類疾病中重要的一類，包括心梗和心絞痛。中國每年約有80-150萬人新得冠心病。冠心病病死率和死亡占第四位，而腦血管疾病病死率占第二位，現有700多萬患者，每年新發150萬例，嚴重影響我國人民的生活幸福和品質。另外，雖然沒有系統的關於深靜脈血栓發病率的統計，但是按照初步估計，我國深靜脈血栓患者達 到百萬。而且隨著人民生活水準的提高，全國平均壽命的顯著提高，老年人在人口比例的逐步增大，深靜脈血栓形成的發病率會逐漸增多，成為常見疾病。
血栓形成是由凝血因子和血小板兩個系統的啟動引起的。凝血因子是參與血液凝結的一系列蛋白質組分。這些蛋白在血管出血時或者病理條件下被啟動，和血小板黏連在一起形成血栓。體內有內源性及外源性兩種凝血系統存在。前者是指血液與異常表面接觸而啟動凝血因子XII。後者則由於組織損傷釋放凝血因子III，從而啟動凝血因子VII。兩者都能啟動一系列連鎖反應，並在凝血因子X處匯合，最後都導致凝血酶原的啟動及纖維蛋白的形成。
近年來，肝素、阿司匹林、華法令抗栓治療在臨床上得到了廣泛的應用。其中，華法令抑制了凝血因子VII,IX,X和凝血酶原的翻譯後修飾成熟，從而有效阻止動脈和靜脈中的血栓形成。但是華法令的使用有相當大的限制。使用華法令的病人需要監測和劑量調整。而且華法令起效慢，和其他藥物以及日常飲食會有相互作用，影響藥效。肝素也是抗血栓治療中的主要藥物。但是普通肝素口服不吸收，注射使用不方便。因此，更有效的口服的抗血栓的藥物在中國會有很大的市場需求。
凝血因子X是個抗血栓治療比較好的靶點。第一，凝血因子X是出於凝血級聯放大反應中凝血酶的上游，一個凝血因子X的分子能夠啟動上百個凝血酶分子。因為從理論上來講，抑制凝血因子X比直接抑制凝血酶會更有效。第二抑制凝血因子X不會影響已經被啟動的凝血酶。可逆的凝血因子X抑制劑也有 可能不會完全抑制凝血酶的產生。而小量的凝血酶就可以啟動血小板支援止血過程。因為抑制凝血因子X有可能比直接的凝血酶抑制劑會有相對小的出血不止的副作用。這點在動物模型中也得到了證實。第三，非直接的凝血因子X fondaparinux已經在臨床上獲得了成功了，證明抑制凝血因子確實是抗血栓的有效手段。
目前公開了一系列的Factor Xa抑制劑的專利申請，其中包括WO2001047919、WO2008006479、WO2007137801或WO2006047528等。另外國外市場上已有數種凝血因子X抑制劑，包括拜耳公司的Rivaroxaban，百時美施貴寶公司的Apixaban等。其中Apixaban是由BMS和Pfizer共同合作開發，是繼Rivaroxaban後另一個口服直接Xa因子抑制劑，用於預防成人擇期全髖或全膝關節置換術後靜脈血栓，在歐盟已於2011年7月上市。
儘管目前已公開了一系列的抗血栓作用的Factor Xa抑制劑，但仍需要開發新的具有更好的藥效的化合物，經過不斷努力，本發明設計了一系列新的化合物，並發現這些化合物表現出優異的效果和作用。尤其是本發明提供了對體外人血小板凝集的抑制作用更強，活性更好，潛在毒性更小的化合物。
本發明的目的在於提供如表1所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽：
本發明還涉及如下所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽：
這些化合物可作為合成表1中對應化合物的中間體，其中：R1為烷基；較佳為C1-6烷基，更佳C1-4烷基，最佳為乙基。
進一步，本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的表1所示化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽和其可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的另一方面涉及表1所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備預防和/或治療血栓栓塞性疾病的藥物的用途。其中該疾病選自心急梗塞、心絞痛、血管成型術或主動脈冠狀動脈分流術後的再阻塞和再狹窄、中 風、短暫的局部缺血發作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。
本發明的另一方面涉及表1所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備預防和/或治療藉由抑制因子Xa正性影響的疾病的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及表1所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療瀰散性血管內凝血的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及表1所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備抑制因子Xa的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及一種調控抑制因子Xa活性，較佳為抑制因子Xa活性的方法，該方法包括給予所需患者治療有效量的表1所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明的另一方面涉及一種治療或預防製備預防和/或治療血栓栓塞性疾病的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的表1所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。其中該疾病選自心急梗塞、心絞痛、血管成 型術或主動脈冠狀動脈分流術後的再阻塞和再狹窄、中風、短暫的局部缺血發作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。
本發明的另一方面涉及一種在製備預防和/或治療藉由抑制因子Xa正性影響的疾病的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的表1所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明的另一方面涉及一種製備治療瀰散性血管內凝血疾病的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的表1所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至10個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基 戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜 環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
第1圖表示本發明實施例1化合物與APIXABAN的APTT參數對比。
第2圖表示本發明實施例1化合物與APIXABAN的PT參數對比。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(1H NMR)和/或質譜(MS)來確定的。1HNMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。1H NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )， 內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層色譜分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。
矽膠管柱一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為載體。
鹼性氧化鋁柱一般使用國藥色譜用FCP200~300目鹼性氧化鋁為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可以於ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)和達瑞化學品等公司處購買。
實施例中無特殊說明，反應均在氮氛圍或氬氛圍下進行。
氬氛圍或氮氛圍是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氛圍是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣 球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：二氯甲烷和甲醇體系，正己烷和乙酸乙酯體系，石油醚和乙酸乙酯體系，丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，D：甲醇，E：石油醚和乙酸乙酯，F：乙酸乙酯和甲醇，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺等鹼性或醋酸等酸性試劑進行調節。
實施例1
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
第一步
2-氯-2-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)亞肼基)乙酸乙酯
將2-氟-4-甲氧基苯胺1a(10.20g，72.30mmol)加入30mL水中，0℃下，緩慢滴加18mL濃鹽酸和12.7mL 40%的亞硝酸鈉水溶液，0℃攪拌反應1.5小時，0℃保存為備用液1。將2-氯乙醯乙酸乙酯(12.90g，78.80mmol)和醋酸鈉(11.80g，144.60mmol)加入50mL丙酮和水(V/V=2：3)的混合溶液中，0℃滴加備用液1，滴畢，0℃攪拌反應1小時，0℃靜置12小時。向反應液中加入200mL二氯甲烷和20mL甲醇，冰水浴下，攪拌反應3小時，升至室溫，攪拌反應20小時，分液，水相用200mL二氯甲烷萃取，合併有機相，依次用水(150mL)和飽和氯化鈉溶液(150mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物2-氯 -2-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)亞肼基)乙酸乙酯1b(20.10g，黃色固體)，產率：100%。
第二步
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將3-氯-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮1c(9g，36mmol，採用公知的方法“Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,2011,54(8),418-425”製備而得)和2-氯-2-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)亞肼基)乙酸乙酯1b(9.75g，36mmol)溶解於150mL甲苯中，加入三乙胺(11g，107mmol)，90℃攪拌反應12小時。向反應液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，分液，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1d(8.40g，淡黃色固體)，產率：51%。
第三步
6-(4-氨基苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1d(6g，13.20mmol)溶解於120mL甲醇中，加入10%鈀碳(1.20g，20%)，氫氣置換三次，攪拌反應1小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物6-(4-氨基苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並 [3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1e(5.30g，黃色固體)，產率：94.6%。
第四步
6-(4-(5-溴戊醯胺)苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將6-(4-氨基苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1e(5.30g，12.50mmol)和三乙胺(3.80g，37.50mmol)溶解於100mL二氯甲烷中，0℃滴加10mL 5-溴戊醯氯(3.20g，16.20mmol)的二氯甲烷溶液，滴畢，升至室溫，攪拌反應3小時。向反應液中加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮用過濾，得到標題產物6-(4-(5-溴戊醯胺)苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1f(7.35g，油狀物)，產率：100%。
第五步
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將6-(4-(5-溴戊醯胺)苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1f(7.35g，12.50mmol)溶解於100mL四氫呋喃中，0℃下加入第三丁醇鉀(1.70g，15mmol)，升至室溫，攪拌反應1小時。向反應液中加入50mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得 到標題產物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1g(3.90g，黃色固體)，產率：61.9%。
第六步
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
將1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1g(2.50g，5mmol)溶解於60mL甲醯胺和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=1：5)中，50℃下加入5mL原甲酸三甲酯和三氟乙酸(0.10g，1mmol)，50℃攪拌反應30分鐘，加入5mL甲醇鈉(2.70g，25mmol)的甲醇溶液，50℃攪拌反應1.5小時。向反應液中加入150mL水，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺1(1.70g，黃色固體)，產率70.8%。
MS m/z(ESI)：478.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(t,1H),7.34(d,2H),7.24-7.26(m,2H),6.82(s,1H),6.71-6.78(m,2H),5.43(s,1H),4.13(t,2H),3.82(s,3H),3.57-3.62(m,2H),3.38(t,2H),2.55-2.60(m,2H),1.91-1.96(m,4H).
實施例2
1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H- 吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
第一步
4-(4-碘苯基)嗎啉-3-酮
將嗎啉-3-酮2a(0.46g，4.99mmol，採用公知的方法文獻“Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2012，48(1)，145-147”製備而得)和1,4-二碘苯2b(3g，9.09mmol)溶解於5mL二噁烷中，依次加入碘化亞酮(0.04g，0.23mmol)、碳酸銫(4.44g，13.60mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.08g，0.91mmol)，90℃攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-(4-碘苯基)嗎啉-3-酮2c(0.80g，淡黃色固體)，產率：30%。
第二步
4-(4-(3-嗎啉-2-羰基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)嗎啉-3-酮
將3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮2d(419mg，2.31mmol，採用“專利申請WO2004083177”公開的方法製備而得)和4-(4-碘苯基)嗎啉-3-酮2c(700mg，2.31mmol)溶解於10mL二噁烷中，依次加入碘化亞酮(21.90mg，0.12mmol)、碳酸銫(2.20g，6.90mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(40mg，0.46mmol)，回流反應40小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4-(4-(3-嗎啉-2-羰基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)嗎啉-3-酮2e(370mg，黃色固體)，產率：36.5%。
第三步
1-(4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將4-(4-(3-嗎啉-2-羰基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)嗎啉-3-酮2e(357mg，1mmol)和(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)亞肼基)乙酸乙酯2f(256mg，1mmol，採用公知的方法“Synthesis,2011(2d),(11),1799-1803”製備而得)溶解於20mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(505mg，5mmol)，回流反應4小時，60℃攪拌反應12小時。向反應液加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-(4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2g(370mg，黃色固體)，產率：64.1%。
第四步
1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H- 吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將1-(4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2g(200mg，0.35mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入0.9mL 4M鹽酸，0℃攪拌反應4小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8~9，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2h(200mg，黃色固體)，產率：100%。
第五步
1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
將1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2h(200mg，0.35mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2mL甲醯胺，2mL原甲酸三甲酯和6μL三氟乙酸，50℃攪拌反應30分鐘。加入6mL甲醇鈉(189mg，3.50mmol)的甲醇溶液，50℃攪拌反應5小時。將反應液倒入10mL水中，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺2(40mg，黃色固體)，產率：25%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(d,2H),7.33-7.39(m,4H),6.94(d,2H),6.84(s,1H),5.45(s,1H),4.34(s,2H),4.12(t,2H),4.03(t,2H),3.83(s,3H),3.73(t,2H),3.39(t,2H).
實施例3
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
第一步
(Z)-2-氯-2-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)亞肼基)乙酸乙酯3-嗎啉-1-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮
將6-甲氧基吡啶-3-胺3a(2g，16mmol)加入8mL水中，0℃下，緩慢滴加3.9mL濃鹽酸和10mL亞硝酸鈉(1.33g，19mmol)的水溶液，0℃攪拌反應2小時，保存為備用液1。將醋酸 鈉(3.03g，37mmol)溶解於20mL水中，加入16mL丙酮和2-氯乙醯乙酸乙酯(2.65g，16mmol)，0℃滴加備用液1，滴畢，0℃攪拌反應3小時，加入100mL二氯甲烷靜置12小時。分液，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(150mL)和飽和氯化鈉溶液(150mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(Z)-2-氯-2-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)亞肼基)乙酸乙酯3b(3.40g，黃色固體)，產率：72.3%。
第二步
1-(6-甲氧基嗎啉-3-基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將(Z)-2-氯-2-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)亞肼基)乙酸乙酯3b(86.90mg，0.34mmol)和3-嗎啉-1-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮3c(120mg，0.34mmol，採用“專利申請WO2003049681”公開的方法製備而得)溶解於10mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(102.20mg，1.01mmol)，回流反應22小時。反應液依次用水(10mL)和飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(6-甲氧基嗎啉-3-基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯3d(100mg，無色油狀物)，產率：51%。
MS m/z(ESI)：577.3[M+1]
第三步
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯 基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將1-(6-甲氧基嗎啉-3-基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯3d(100mg，0.17mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，0℃下滴加210μL 4M鹽酸，攪拌反應2天。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7~8，加入水(10mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)和飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯3e(100mg，無色油狀物)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：490.2[M+1]
第四步
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
將1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯3e(100mg，0.20mmol)溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1mL甲醯胺，1mL原甲酸三甲酯和3μL三氟乙酸，50℃攪拌反應30分鐘。加入1.5mL甲醇鈉(32mg，0.59mmol)的甲醇溶液，50℃攪拌反應5小時。將反應液倒入10mL水中，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(15mL)和飽和氯化鈉溶液(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並 [3,4-c]吡啶-3-甲醯胺3(30mg，白色固體)，產率：31.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40(d,1H),7.94(dd,1H),7.76(s,1H),7.48(s,1H),7.38(d,2H),7.27(d,2H),6.91(d,1H),4.05(t,2H),3.89(s,3H),3.58(t,2H),3.21(t,2H),2.38(t,2H),1.78-1.90(m,4H).
實施例4
1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
第一步
1-(3-氯苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將4-(4-(3-嗎啉-2-羰基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基) 嗎啉-3-酮2e(300mg，0.84mmol)和(Z)-2-氯-2-(2-(3-氯苯基)亞肼基)乙酸乙酯4a(172mg，0.84mmol，採用公知的方法“Synthesis,2011,(11),1799-1803”製備而得)溶解於20mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(424mg，4.20mmol)，75℃攪拌反應12小時。向反應液加入30mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(3-氯苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯4b(489mg，淡黃色固體)，產率：100%。
第二步
1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將1-(3-氯苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯4b(489mg，0.84mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，加入2.2mL 4M鹽酸，0℃攪拌反應2小時，0℃靜置48小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8，加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯4c(200mg，黃色固體)，產率：100%。
第三步
1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑 並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
將1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯4c(150mg，0.30mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2.8mL甲醯胺，1mL原甲酸三甲酯和4.6μL三氟乙酸，50℃攪拌反應30分鐘。加入1.2mL甲醇鈉(160mg，2.96mmol)的甲醇溶液，50℃攪拌反應5小時。將反應液倒入20mL水中，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺4(50mg，淡黃色固體)，產率：35%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61(dd,1H),7.49(ddd,1H),7.34-7.41(m,6H),6.84(s,1H),5.51(s,1H),4.34(s,2H),4.14(t,2H),4.03(t,2H),3.74(t,2H),3.40(t,2H).
實施例5
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
第一步
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將4-(4-(3-嗎啉-2-羰基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)嗎啉-3-酮2e(300mg，0.84mmol)和2-氯-2-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)亞肼基)乙酸乙酯1b(231mg，0.84mmol)溶解於20mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(424mg，4.20mmol)，75℃攪拌反應12小時。向反應液加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯5a(484mg，淡黃色固體)，產率：97%
第二步
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯 5a(500mg，0.86mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，0℃下加入2.2mL 4M鹽酸，0℃攪拌反應2小時，0℃靜置48小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8，加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯5b(150mg，棕黃色固體)，產率：34.4%。
第三步
1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
將1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯5b(140mg，0.28mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2.8mL甲醯胺，1mL原甲酸三甲酯和4.2μL三氟乙酸，50℃攪拌反應30分鐘。加入1.2mL甲醇鈉(160mg，2.76mmol)的甲醇溶液，50℃攪拌反應5小時。將反應液倒入20mL水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(3-羰基嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺5(80mg，棕黃色固體)，產率：60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32-7.41(m,5H),6.78(s,1H), 6.71-6.76(m,2H),5.47(s,1H),4.33(s,2H),4.13(t,2H),4.02(dd,2H),3.82(s,3H),3.72(dd,2H),3.39(t,2H).
實施例6
1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
第一步
3-(4-碘苯基)-1,3-噁嗪-2-酮
將1,3-噁嗪-2-酮6a(300mg，2.97mmol)和1,4-二碘苯2b(1.47g，4.45mmol)溶解於5mL二噁烷中，依次加入碳酸鉀(1.23g，8.91mmol)、碘化亞酮(113mg，0.59mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.12g，1.19mmol)，102℃回流反應16小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3-(4-碘苯基)-1,3-噁嗪-2-酮6b(527mg，白色固體)，產率：58.6%。
第二步
3-(4-(3-嗎啉-2-羰基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)-1,3-噁嗪-2-酮
將3-(4-碘苯基)-1,3-噁嗪-2-酮6b(340mg，1.12mmol)和3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮2d(204mg，1.12mmol)溶解於6mL甲苯中，依次加入磷酸鉀三水合物(600mg，2.24mmol)、碘化亞酮(21.40mg，0.11mmol)和反式-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(32mg，0.22mmol)，110℃攪拌反應5小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-(4-(3-嗎啉-2-羰基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)-1,3-噁嗪-2-酮6c(350mg，墨綠色固體)，產率：67.3%。
第三步
1-(4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將3-(4-(3-嗎啉-2-羰基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)-1,3-噁嗪-2-酮6c(300mg，0.84mmol)和(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)亞肼基)乙酸乙酯2f(216mg，0.84mmol)溶解於8mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(254mg，2.52mmol)，70℃攪拌反應60小時。向反應液加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(30mL×2)和飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯6d(400mg，黃色油狀物)，產率：82.5%。
MS m/z(ESI)：578.4[M+1]
第四步
1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-((2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將1-(4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯6d(400mg，0.69mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，0℃下加入1.7mL 4M鹽酸，0℃攪拌反應2小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7~8，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL)和飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-((2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯6e(240mg，黃色油狀物)，產率：70.6%。
MS m/z(ESI)：491.4[M+1]
第五步
1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-((2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
將1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-((2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯6e(227mg，0.46mmol)溶解於4mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入4.5mL甲醯胺，1mL原甲酸三甲酯和6.8μL三氟乙酸，50℃攪拌反應30分鐘。加入1mL甲醇鈉(250mg，2.30mmol)的甲醇溶液，50℃攪拌反應5小時。將反應液倒入30mL水中，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(50mL×2)和飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備管柱純化所得殘餘物，得到標題產物1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-((2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺6(90mg，淺黃色固體)，產率：42%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(dd,2H),7.34(s,4H),6.94(d,2H),6.85(s,1H),5.45(s,1H),4.42(dd,2H),4.11(t,2H),3.83(s,3H),3.69(dd,2H),3.39(t,2H),2.20(t,2H).
實施例7
1-(3-氯苯基)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
第一步
3-氟-1-(4-碘苯基)吡啶-2(1H)-酮
將3-氟吡啶-2(1H)-酮7a(710mg，6.28mmol，採用公知的方法文獻“Heterocycles,28(1),249-58；1989”製備而得)和 1,4-二碘苯2b(2.50g，7.50mmol)溶解於30mL二甲基亞碸中，依次加入碳酸鉀(4.29g，31.40mmol)、碘化亞酮(0.24g，1.26mmol)，120℃攪拌反應12小時。向反應液中加入30mL水和30mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷(30mL×5)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(80mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3-氟-1-(4-碘苯基)吡啶-2(1H)-酮7b(700mg，淡黃色固體)，產率：35%。
第二步
3-氟-1-(4-(3-嗎啉-2-羰基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
將3-氟-1-(4-碘苯基)吡啶-2(1H)-酮7b(200mg，0.64mmol)和3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮2d(116mg，0.64mmol)溶解於8mL二噁烷中，依次加入N,N'-二甲基乙二胺(13mg，0.13mmol)、碳酸銫(620mg，1.91mmol)和碘化亞酮(6mg，0.03mmol)，105℃攪拌反應24小時。將反應液降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-氟-1-(4-(3-嗎啉-2-羰基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮7c(80mg，淡黃色油狀物)，產率：34.1%。
第三步
1-(3-氯苯基)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將3-氟-1-(4-(3-嗎啉-2-羰基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮7c(80mg，0.22mmol)和(Z)-2-氯-2-(2-(3-氯苯 基)亞肼基)乙酸乙酯4a(115mg，0.44mmol)溶解於15mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(222mg，2.20mmol)，70℃攪拌反應3天。向反應液加入10mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產1-(3-氯苯基)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯7d(135mg，黃色固體)，產率：100%。
第四步
1-(3-氯苯基)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將1-(3-氯苯基)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯7d(135mg，0.23mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，0℃加入0.3mL 4M鹽酸，0℃攪拌反應4小時，0℃靜置12小時，升至室溫攪拌反應2小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(3-氯苯基)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯7e(89mg，黃色固體)，產率：77%。
第五步
1-(3-氯苯基)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
將1-(3-氯苯基)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯 基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯7e(89mg，0.18mmol)溶解於8mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入1mL甲醯胺，1mL原甲酸三甲酯和3μL三氟乙酸，50℃攪拌反應30分鐘。加入5mL甲醇鈉(48mg，0.88mmol)的甲醇溶液，50℃攪拌反應2小時。將反應液倒入10mL水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備管柱純化所得殘餘物，得到標題產物1-(3-氯苯基)-6-(4-(3-氟-2-羰基吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-羰基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺7(12mg，白色固體)，產率：14.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61(s,1H),7.36-7.52(m,7H),7.14-7.20(m,2H),6.84(s,1H),6.16-6.21(m,1H),5.48(s,1H),4.19(t,2H),3.43(t,2H).
實施例8
1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
第一步
(Z)-2-氯-2-(2-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)亞肼基)乙酸乙酯
將2,3-二氫苯並呋喃-5-胺8a(2.20g，16.30mmol，採用專利申請“WO2003049702”公開的方法製備而得)加入7mL水中，0℃下，緩慢滴加4mL濃鹽酸和2.8mL 40%的亞硝酸鈉水溶液，0℃攪拌反應1小時，保存為備用液1。將2-氯乙醯乙酸乙酯(2.90g，17.80mmol)和醋酸鈉(2.70g，32.60mmol)加入13mL丙酮和水(V/V=6：7)的混合溶液中，0℃滴加備用液1，滴畢，0℃攪拌反應1小時，0℃靜置30分鐘。分液，向有機相中加入4mL甲醇，0℃攪拌反應5小時，過濾，濾餅烘乾，得到標題產物(Z)-2-氯-2-(2-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)亞肼基)乙酸乙酯8b(1.20g，黃色固體)，產率：28%。
第二步
1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將(Z)-2-氯-2-(2-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)亞肼基)乙酸乙酯8b(402mg，1.50mmol)和3-嗎啉-1-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯 基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮3c(355mg，1mmol)溶解於20mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(505mg，5mmol)，68℃攪拌反應3天。將反應液降至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯8c(630mg，黑色固體)，產率：100%。
第三步
1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯8c(630mg，1mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，0℃下滴加1.25mL 4M鹽酸，0℃攪拌反應2小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜純化以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯8d(330mg，無色油狀物)，產率：66%。
第四步
1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
將1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌 啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯8d(330mg，0.66mmol)溶解於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2mL甲醯胺，2mL原甲酸三甲酯和9μL三氟乙酸，50℃攪拌反應30分鐘。加入10mL甲醇鈉(178mg，3.30mmol)的甲醇溶液，50℃攪拌反應2小時。將反應液倒入20mL水中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL×2)和飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備管柱純化所得殘餘物，得到標題產物1-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺8(120mg，黃棕色固體)，產率：38.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(s,3H),7.25-7.28(m,2H),6.82-6.90(m,3H),5.44(s,1H),4.62(t,2H),4.12(t,2H),3.59-3.65(m,2H),3.39(t,2H),3.25(t,2H),2.55-2.65(m,2H),1.91-2.00(m,4H).
實施例9
1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
第一步
(Z)-2-氯-2-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)亞肼基)乙酸乙酯
將2,3-二氫苯並呋喃-5-胺9a(4g，25.10mmol，購買於“上海瀚鴻化工科技有限公司”)加入16mL水中，0℃下，緩慢滴加6.1mL濃鹽酸和20mL亞硝酸鈉(2.10g，30.10mmol)的水溶液，0℃攪拌反應1.5小時，保存為備用液1。將2-氯乙醯乙酸乙酯(4.10g，25.10mmol)和醋酸鈉(4.74g，57.80mmol)加入72mL丙酮和水(V/V=4：5)的混合溶液中，0℃滴加備用液1，滴畢，0℃攪拌反應3小時。向反應液中加入150mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷(150mL×2)萃取，合併有機相，依次用水(150mL)和飽和氯化鈉溶液(150mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(Z)-2-氯-2-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)亞肼基)乙酸乙酯9b(5.70g，黃色固體)，產率：78%。
MS m/z(ESI)：291.1[M-1]
第二步
1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將(Z)-2-氯-2-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)亞肼基)乙酸乙酯9b(256mg，0.87mmol)和3-嗎啉-1-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮3c(310mg，0.87mmol)溶解於5mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(264mg，2.61mmol)，80℃攪拌反應18小時。將反應液降至室溫，加入15mL水，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯9c(370mg，棕色油狀物)，產率：69%。
MS m/z(ESI)：612.3[M+1]
第三步
1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯9c(370mg，0.60mmol)溶解於15mL四氫呋喃中，0℃下滴加0.5mL 4M鹽酸，0℃攪拌反應8小時，0℃靜置三天。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯9d(360mg，棕黃色固體)，產率：100%。
第四步
1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
將1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯9d(317mg，0.60mmol)溶解於9mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2mL甲醯胺，1mL原甲酸三甲酯和3μL三氟乙酸，50℃攪拌反應30分鐘。加入10mL甲醇鈉(163mg，3.02mmol)的甲醇溶液，50℃攪拌反應1.5小時。將反應液倒入20mL水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL)和飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備管柱純化所得殘餘物，得到標題產物1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺9(120mg，淡黃色固體)，產率：40.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.75(s,1H),7.66(d,2H),7.48(s,1H),7.35(d,2H),7.31(s,1H),7.25-7.30(m,4H),4.06(t,2H),3.59(t,2H),3.20(t,2H),2.38(t,2H),1.81-1.89(m,4H).
實施例10
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
第一步
(Z)-2-氯-2-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)亞肼基)乙酸乙酯
將3-氟-4-甲氧基苯胺10a(1.40g，10mmol)加入10mL水中，0℃下，緩慢滴加2.5mL濃鹽酸和1.8mL 40%的亞硝酸鈉水溶液，0℃攪拌反應1.5小時，保存為備用液1。將2-氯乙醯乙酸乙酯(1.89g，10.90mmol)和醋酸鈉(1.60g，20mmol)加入10mL丙酮和水(V/V=2：3)的混合溶液中，0℃滴加備用液1，滴畢，0℃攪拌反應1.5小時，0℃靜置12小時。向反應液中加入50mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(Z)-2-氯-2-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)亞肼基)乙酸乙酯10b(2.20g，黑色固體)，產率：80.3%。
第二步
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將(Z)-2-氯-2-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)亞肼基)乙酸乙酯10b(178mg，0.50mmol)和3-嗎啉-1-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯 基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮3c(274mg，1mmol)溶解於20mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(1.01g，10mmol)，80℃攪拌反應3小時，70℃攪拌反應12小時。將反應液降至室溫，加入20mL水，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯10c(281mg，黑色固體)，產率：94.6%。
第三步
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯10c(281mg，0.47mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，0℃下滴加1.2mL 4M鹽酸，0℃攪拌反應3小時，0℃靜置三天。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯10d(240mg，無色油狀物)，產率：100%。
第四步
1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
將1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯10d(230mg，0.45mmol)溶解於6mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2mL甲醯胺，1mL原甲酸三甲酯和3μL三氟乙酸，50℃攪拌反應30分鐘。加入10mL甲醇鈉(122mg，2.27mmol)的甲醇溶液，50℃攪拌反應1.5小時。將反應液倒入20mL水中，用二氯甲烷(15mL×4)萃取，合併有機相，依次用水(20mL)和飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備管柱純化所得殘餘物，得到標題產物1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺10(80mg，黃色固體)，產率：37%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.75(s,1H),7.57(d,1H),7.46(s,1H),7.42(dd,1H),7.35(d,2H),7.27(d,2H),7.26(t,1H),4.04(t,2H),3.88(s,3H),3.59(t,2H),3.19(t,2H),2.38(t,2H),1.79-1.90(m,4H).
實施例11
7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
第一步
7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將(Z)-2-氯-2-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)亞肼基)乙酸乙酯11a(279mg，0.90mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2010,20(15),4683-4688”製備而得)和3-嗎啉-1-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮3c(160mg，0.45mmol)溶解於5mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(136mg，1.35mmol)，80℃攪拌反應65小時。將反應液降至室溫，用水(5mL)和飽和氯化鈉溶液(5mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯11b(210mg，褐色油狀物)，產率：74.2%。
第二步
7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯11b(210mg，0.33mmol)溶解於15mL四氫呋喃中，0℃下滴加0.3mL 4M鹽酸，0℃攪拌反應3天。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為8，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯11c(240mg，無色油狀物)，產率：100%。
第三步
7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
將7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯11c(181mg，0.33mmol)溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入2mL甲醯胺，1mL原甲酸三甲酯和3μL三氟乙酸，50℃攪拌反應30分鐘。加入10mL甲醇鈉(90mg，1.67mmol)的甲醇溶液，50℃攪拌反應1.5小時。將反應液倒入20mL水中，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL)和飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備管柱純化所得殘餘物，得到標題產物7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺11(200mg，黃色固體)，產率：100%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.75-7.78(m,3H),7.47-7.51(m, 3H),7.36(d,2H),7.28(d,2H),4.06(t,2H),3.59(t,2H),3.21(t,2H),2.38(t,2H),1.78-1.90(m,4H).
實施例12
1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
第一步
1-(3-氯苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將3-(4-(3-嗎啉-2-羰基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)苯基)-1,3-噁嗪-2-酮6c(346mg，0.97mmol)和(Z)-2-氯-2-(2-(3-氯苯基)亞肼基)乙酸乙酯4a(505mg，1.94mmol)溶解於20mL乙酸乙酯中，加入三乙胺(0.7mL，4.85mmol)，70℃攪拌反應3天。向反應液加入40mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用飽 和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(3-氯苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯12a(770mg，黃色油狀物)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：582.2[M+1]
第二步
1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將1-(3-氯苯基)-7a-嗎啉-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯12a(563mg，0.97mmol)溶解於6mL四氫呋喃中，加入2.4mL 4M鹽酸，0℃攪拌反應2.5小時，升至室溫攪拌反應3小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合併有機相，依次用水(15mL)和飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯12b(366mg，黃色固體)，產率：76.4%。
MS m/z(ESI)：512.2[M+18]
第三步
1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
將1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯12b(227mg， 0.46mmol)溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入4.5mL甲醯胺，1mL原甲酸三甲酯和6.8μL三氟乙酸，50℃攪拌反應30分鐘。加入0.5mL甲醇鈉(248mg，2.29mmol)的甲醇溶液，50℃攪拌反應1小時。加入30mL水，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備管柱純化所得殘餘物，得到標題產物1-(3-氯苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基-1,3-噁嗪-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺12(100mg，白色固體)，產率：46.8%。
MS m/z(ESI)：483.3[M+18]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(s,1H),7.46-7.53(m,1H),7.33-7.44(m,6H),6.91(s,1H),5.92(s,1H),4.40-4.48(m,2H),4.13(t,2H),3.71(t,2H),3.40(t,2H),2.18-2.26(m,2H).
測試例： 生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
本發明測試例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
測試例1 螢光法檢測Factor Xa抑制劑的生物活性
1.實驗材料
酶：Factor Xa蛋白酶(Thermo 32521)，基質：Factor Xa特異性基質(Chromogenix，S-2222TM)， 緩衝液：50mM Tris PH8.3,200mM NaCl，5mMCaCl2。
2.實驗步驟
將溶於100% DMSO的20mM受試化合物用緩衝液稀釋至100nM、33.3nM，11.1nM，3.7nM，1.23nM，0.41nM，0.14nM,0.05nM。同時將2mM基質用緩衝液稀釋至1.1mM，將25μM酶儲存液用緩衝液稀釋至25nM。
試驗中，將84μl配好的基質溶液加入96培養板中。同時每孔加入10μl梯度化合物(空白對照孔中加入10μl 2.5% DMSO)；6μl 25nM的酶溶液。震盪後室溫孵育1小時後在405nm處測其吸光值。吸光值用Prism進行曲線擬合併獲得IC50。
結論：本發明化合物對Factor Xa具有明顯的抑制活性。
測試例2 人血液體外抗凝血作用的測定
取血：靜脈取血，採用一次性的塑膠注射器，內含3.8%枸櫞酸鈉(1：9容積，一份枸櫞酸和九份血液抗凝)。將靜脈血液用2000g轉速離心10分鐘後(4℃)，取出上層的貧血小板血漿，用於後續檢測。
血液中Factor Xa活性的檢測：在37℃條件下，20ul貧血小板人血漿中，加入0.4ul化合物/DMSO，加入20ul發光基質(1.75mM)，20ul RVV(0.7mU/ml，與100mM CaCl2 1：1混合)。用酶標儀進行連續檢測(OD405nm)10min，以評價藥物對血液凝集的抑制作用。
結論：本發明化合物對人血液凝集具有明顯的抑制活性。
藥物代謝動力學評價 測試例3、本發明化合物的藥物代謝動力學測試
1、摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予APIXABAN(陽性對照化合物)、實施例1、9和10化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明的化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
APIXABAN、實施例1化合物、實施例9化合物和實施例10化合物。
2.2 試驗動物
健康成年SD大鼠16隻，雌雄各半，平均分成4組，每組4隻，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3 藥物配製
稱取適量樣品，加入25μl吐溫80，後加入Labrasol至終體積，超音波製成0.6mg/ml溶液。
2.4 給藥
SD大鼠16隻，雌雄各半，平均分成4組，禁食一夜後分別灌胃給藥，劑量為3.0mg/kg，給藥體積5ml/kg。
3、操作
於給藥前及給藥後0.5，1，2，4，6，8，11，24小時採血0.1ml，置於EDTA抗凝試管中，3500rpm離心5min，分離血漿，於-20℃保存。給藥後2小時進食。
用LC/MS/MS法測定不同化合物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量。分析方法的線性範圍分別為5.00-2000ng/ml和1.00-500ng/ml，定量下限分別為5.00ng/ml和1.00ng/ml；血漿樣品經沉澱蛋白預處理後進行分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下： 結論：本發明化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝吸收效果。
人體藥物代謝動力學及凝血參數檢測(PK/PD)試驗 測試例4、本發明實施例1化合物與APIXABAN的人體藥物代謝動力學及凝血參數檢測(PK/PD)試驗
劑量：5mg/人/天
人數：4人，男性健康志願者，既往無心臟病病史
方式：口服，單次給藥
取血時間點：給藥前(0h)和給藥後0.5,1.5,3,6,10,24,48h
取血量：藥物代謝：3.0ml，用真空肝素抗凝試管在規定的時間點採集全血後，3000rpm 4度離心10min，吸取血漿-20度保存，待測血藥濃度。
藥效：2.7ml，採用檸檬酸抗凝管採血3ml，3000rpm 4度離心10min，吸取血漿進行凝血參數檢測。
藥物代謝詳細方案：
4名健康志願者，過夜禁食8小時以上，免早餐，空腹口服給與受試片劑(實施例1化合物與本領域常規輔料混合乾 法直壓製片，具體處方如下表所示，APIXABAN使用市售片劑)，受試者在給藥4h後給與中餐，給藥10h後給與晚餐。給藥前(0h)和給藥後0.5,1.5,3,6,10,24,48h取靜脈血3ml，用真空肝素抗凝管在規定的時間點採集全血後，4度離心(3000rpm)10分鐘獲得血漿，取得的血漿分裝兩管，放-20℃保存，寄往上海恒瑞進行檢測。
藥效參數檢測方案：4名健康志願者，過夜禁食8小時以上，免早餐，空腹口服給與受試片劑，受試者在給藥4h後給與中餐，給藥10h後給與晚餐。給藥前(0h)和給藥後0.5,1.5,3,6,10,24,48h取靜脈血2.7ml，用真空肝素抗凝管在規定的時間點採集全血後，4度離心(3000rpm)10分鐘獲得血漿，進行凝血參數檢測(本發明測試了活化部分凝血酶原時間和凝血酶原時間，即aPTT和PT).
注：兩週期交叉給藥，兩藥物給藥間隔時間為96h；試驗所得PK/PD資料如下：
PK參數：
PD參數(APTT)：
PD參數(PT)：
綜合PK、PD資料可知，本發明實施例1化合物在血藥濃度小於apixaban，以及體內暴露量小於apixaban的情況下，所得到的藥效仍然大大優於apixaban，可見，本發明化合物在取得相同藥效的同時，所需要的血藥濃度以及暴露量都大大降低，因此可能大大減小毒性和不良反應。
測試例5
SD大鼠毒性試驗
本試驗設5個組，分別為溶媒對照組(95%Labrafil@ 1944+0.5%吐溫80)和實施例1化合物200、600、1000mg/kg， apixaban600mg/kg，每組18隻大鼠，雌雄各半(其中衛星組6隻)。試驗大鼠灌胃給藥後連續7天觀察各組大鼠一般狀況；試驗第1、3、7(解剖前)天測定體重；試驗第1、3、7天測定攝食量；7天觀察結束後對所有存活大鼠腹主動脈採血進行血液學、血液生化學檢測；試驗第1、7天對衛星組採血進行毒理代謝檢測；最後施以安樂死進行大體解剖觀察。
試驗結果顯示：血凝與溶媒對照組相比，給藥後實施例1化合物600,1000mg/kg組以及apixaban組雌雄大鼠可見活化的部分凝血活酶時間(APTT)輕微延長，實施例1化合物200mg/kg組雌性APTT輕微延長，除此之外，其餘未見明顯改變。600mg/kg組雌雄大鼠平均AUC0-24，實施例1化合物為53.1(μg/ml*h)，apixaban為35(μg/ml*h)。
結論：在本實驗條件下，SD大鼠連續7天經口灌胃，實施例1化合物200、600和1000mg/kg，無毒性反應劑量為1000mg/kg。
測試例6
Beagle犬毒性試驗
本試驗設5個組，分別為溶媒對照組和實施例1化合物30、100、300mg/kg，apixaban100mg/kg，每組4隻動物，雌雄各半。犬灌胃給藥後連續7天觀察各組犬一般狀況；試驗第1、7(解剖前)天測定體重；連續7天測定攝食量；7天觀察結束後對所有存活大鼠腹主動脈採血進行血液學、血液生化學檢測；採集尿液進行尿液分析；試驗第1、7天，在各時間點採血進行毒理代謝檢測；最後施以安樂死進行大體解剖觀察。
實驗結果：除血凝參數外(實施例1各劑量組以及Apixaban組均可見凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)在D1和D7給藥後2小時延長，給藥後24小時有所恢復但不完全)，其餘均未見明顯異常。100mg/kg組雌雄Beagle犬平均AUC0-24，實施例1化合物為322.6(μg/ml*h)，apixaban為118(μg/ml*h)。
結論：在本實驗條件下，Beagle犬連續7天經口灌胃，實施例1化合物30、100和300mg/kg，無毒性反應劑量為300mg/kg。
綜合測試例4、5、6，本發明實施例1化合物與apixaban相比，其在達到同樣藥效時所需的暴露量大大降低，且在動物試驗中達到相同暴露量或更高的暴露量時，毒性與apixaban相當，可見當需要達到相同的藥效時，實施例1化合物與apixaban相比，毒性可大幅度降低。

Claims (13)

  1. 一種如下所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽：
  2. 一種如下所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽： 其中：R1為烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R1為乙基。
  4. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的申請專利範圍第1項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  5. 一種申請專利範圍第1項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的用途，其係用在製備預防和/或治療血栓栓塞性疾病的藥物。
  6. 一種申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備預防和/或治療血栓栓塞性疾病的藥物。
  7. 如申請專利範圍第5或6項所述的用途，其中該疾病選自心急梗塞、心絞痛、血管成型術或主動脈冠狀動脈分流術後的再阻塞和再狹窄、中風、短暫的局部缺血發作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。
  8. 一種申請專利範圍第1項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的用途，其係用在製備預防和/或治療藉由抑制因子Xa正性影響的疾病的藥物。
  9. 一種申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物的用途，其係用在在製備預防和/或治療藉由抑制因子Xa正性影響的疾病的藥物。
  10. 一種申請專利範圍第1項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的用途，其係用在製備治療瀰散性血管內凝血的藥物。
  11. 一種申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物的用途，其係用在在製備預防和/或治療瀰散性血管內凝血的藥物。
  12. 一種申請專利範圍第1項所述的化合物或其互變異構體、內消 旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的用途，其係用在製備抑制因子Xa的藥物。
  13. 一種申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物的用途，其係用在在製備抑制因子Xa的藥物。
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