WO2014044113A1 - 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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carbonyl
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pyridine
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吕贺军
屈博磊
董庆
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel class of pyrazolo[3,4- C ]pyridine derivatives, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent, particularly as a factor Xa inhibitor and in the preparation of a therapeutic And use in drugs for preventing diseases such as thromboembolism.
  • Background technique a novel class of pyrazolo[3,4- C ]pyridine derivatives, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent, particularly as a factor Xa inhibitor and in the preparation of a therapeutic And use in drugs for preventing diseases such as thromboembolism.
  • Thrombosis is caused by thrombosis and embolism. Under certain pathological conditions, blood components form a blood clot in the blood vessels. The thrombus is detached from the site of formation, and some or all of the veins or blood supply arteries may be blocked during blood flow, causing a series of pathological processes such as blood vessel or systemic ischemia, hypoxia and necrosis. Common thrombosis includes myocardial infarction, cerebral thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and peripheral arterial thromboembolism, which seriously endanger people's lives and quality of life. Coronary heart disease is an important class of thrombosis and disease, including myocardial infarction and angina pectoris.
  • Thrombosis is caused by activation of both clotting factors and platelets.
  • Coagulation factors are a series of protein components involved in blood clotting. These proteins are activated during vascular bleeding or under pathological conditions, and adhere to platelets to form a thrombus.
  • the latter activates Factor VII by releasing Factor III due to tissue damage. Both initiate a series of chain reactions and converge at coagulation factor X, which ultimately leads to prothrombin activation and fibrin formation.
  • warfarin inhibits the post-translational modification of coagulation factors VII, IX, X and prothrombin, thereby effectively preventing thrombosis in arteries and veins.
  • warfarin there are considerable restrictions on the use of warfarin. Patients using warfarin require monitoring and dose adjustment.
  • warfarin slows down and interacts with other drugs and daily diets, affecting drug efficacy.
  • Heparin is also the main drug in antithrombotic therapy. However, unfractionated heparin is not absorbed orally, and injection is inconvenient. Therefore, more effective oral antithrombotic drugs will have a large market demand in China.
  • Coagulation factor X is a good target for antithrombotic therapy.
  • Factor X is upstream of thrombin in the coagulation cascade, and a molecule of Factor X is capable of activating hundreds of thrombin molecules. Because in theory, inhibition of factor X is more effective than direct inhibition of thrombin.
  • Second inhibition of coagulation Factor X does not affect thrombin that has been activated. Reversible factor X inhibitors may also not completely inhibit thrombin generation. A small amount of thrombin can activate platelets to support the hemostasis process. Because inhibition of factor X may have a relatively small side effect of bleeding compared to direct thrombin inhibitors. This has also been confirmed in animal models.
  • Third, the indirect coagulation factor X fondaparinux has been clinically successful, demonstrating that inhibition of coagulation factors is indeed an effective means of antithrombotic.
  • a series of patent applications for Factor Xa inhibitors are disclosed, including WO2001047919 WO2008006479 WO2007137801 or WO2006047528 and the like.
  • clotting factor X inhibitors in foreign markets, including Rivaroxaban of Bayer and Apixaban of Bristol-Myers Squibb.
  • Apixaban was developed by BMS and Pfizer. It is another oral direct factor Xa inhibitor after Rivaroxaban. It is used to prevent venous thrombosis after elective total hip or total knee arthroplasty in the United States. It was listed in the EU in July 2011. .
  • the present invention has devised a series of new compounds and found these compounds. Shows excellent results and effects.
  • the present invention provides compounds which have a stronger inhibitory effect on human agglutination in vitro, are more active, and are less potentially toxic. Summary of the invention
  • the object of the present invention is to provide a compound as shown in Table 1 or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof and a mixture thereof, and Pharmaceutically acceptable salt:
  • the present invention also relates to a compound shown below or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable form thereof Salt:
  • R 1 is an alkyl group; preferably a d- 6 alkyl group, more preferably a d- 4 alkyl group, most preferably an ethyl group.
  • compositions comprising a therapeutically effective amount of the compound shown in Table 1 or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer thereof In the form of a mixture, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient thereof.
  • Another aspect of the invention relates to the compounds shown in Table 1, or the tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, Or use of a pharmaceutical composition comprising the same for the preparation of a prophylactic and/or therapeutic thromboembolic disorder.
  • the disease is selected from the group consisting of cardiac arrest, angina pectoris, angioplasty or aortic coronary artery shunt re-occlusion and restenosis, stroke, transient ischemic attack, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism or deep vein Thrombosis.
  • Another aspect of the invention relates to the compounds shown in Table 1, or the tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, Or use of a pharmaceutical composition comprising the same for the preparation of a medicament for preventing and/or treating a disease which is positively affected by inhibition of factor Xa.
  • Another aspect of the invention relates to the compounds shown in Table 1, or the tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, Or use of a pharmaceutical composition comprising the same in the manufacture of a medicament for the treatment of disseminated intravascular coagulation.
  • Another aspect of the invention relates to the compounds shown in Table 1, or the tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, Or use of a pharmaceutical composition comprising the same in the preparation of a medicament for inhibiting Factor Xa.
  • Another aspect of the invention relates to a method of modulating inhibitory factor Xa activity, preferably inhibiting factor Xa activity, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound shown in Table 1 or a tautomer thereof, Racemates, enantiomers, diastereomers, mixtures, and pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising the same.
  • Another aspect of the invention relates to a method of treating or preventing the preparation of a prophylactic and/or therapeutic thromboembolic disorder, the method comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of Table 1 or a tautomer thereof , a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the disease is selected from the group consisting of cardiac arrest, angina pectoris, angioplasty or aortic coronary artery shunt re-occlusion and restenosis, stroke, transient ischemic attack, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism or deep vein Thrombosis.
  • Another aspect of the invention relates to a method for the preparation of a medicament for preventing and/or treating a positive effect by inhibiting factor Xa, which comprises administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of the compound shown in Table 1 or its interconversion An isomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Another aspect of the invention relates to a method of preparing a treatment for disseminated intravascular coagulopathy comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound shown in Table 1 or a tautomer thereof, a racemate thereof , enantiomers, diastereomers, mixtures, and pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising the same.
  • a compound shown in Table 1 or a tautomer thereof, a racemate thereof enantiomers, diastereomers, mixtures, and pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising the same.
  • Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is preferred, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is more preferred.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2 -methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl,
  • lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms More preferred are lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethyl Propyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethyl Butyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3- Methyl amyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, and the like
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkenyl, Block group, alkoxy group, alkylthio group, alkylamino group, halogen, thiol, hydroxy group, nitro group, cyano group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, cycloalkoxy group, hetero Cycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo.
  • groups independently selected from alkyl, alkenyl, Block group, alkoxy group, alkylthio group, alkylamino group, halogen, thiol, hydroxy group, nitro group, cyano group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, cyclo
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, including the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • Substituted means one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms are independently substituted with each other by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby the biological activity.
  • Figure 1 is a graph showing the comparison of the APTT parameters of the compound of Example 1 of the present invention with APIXABAN.
  • Figure 2 is a graph showing the comparison of the PT parameters of the compound of Example 1 of the present invention with APIXABAN. detailed description
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (1H NMR) and/or mass spectrometry (MS).
  • the iHNMR shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • the 1H NMR measurement was performed on a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated methanol (CD 3 OD), deuterated chloroform (CDC1 3 ), hexamethyl dimethyl sulfoxide (OMSO-d 6 ), internal standard. It is tetramethylsilane (TMS).
  • the MS was assayed using a FINMGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINMGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C 18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the IC 5 o value was determined using a NovoStar plate reader (BMG, Germany). Thin layer chromatography silica gel plate using Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, thin layer chromatography
  • the silica gel plate used has a specification of 0.15 mm to 0.2 mm, and the thin layer chromatography separation and purification product has a specification of 0.4 mm to 0.5 mm.
  • the silica gel column generally uses Yantai Huanghai silica gel 200 ⁇ 300 mesh silica gel as a carrier.
  • the alkaline alumina column is generally used as a carrier for FCP200 ⁇ 300 mesh basic alumina using the national medicine chromatography.
  • Known starting materials of the invention may be synthesized or synthesized according to methods known in the art, or may be
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction uses a Parr Model 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature and is 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the systems used for the reaction were: dichloromethane and methanol systems, n-hexane and ethyl acetate systems, petroleum ether and ethyl acetate systems, The volume ratio of acetone to solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the system for the elution of the column chromatography and the system for the thin layer chromatography of the developer used for the purification of the compound include: A: dichloromethane and methanol systems, B: n-hexane and ethyl acetate systems, C: dichloromethane and Acetone system, D: methanol, E: petroleum ether and ethyl acetate, F: ethyl acetate and methanol, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of triethylamine or the like may be added or The acid reagent such as acetic acid is adjusted.
  • 2-fluoro-4-methoxyaniline la (10.20 g, 72.30 mmol) was added to 30 In mL water, at 0 ° C, 18 mL of concentrated hydrochloric acid and 12.7 mL of 40% aqueous sodium nitrite were slowly added dropwise, and the reaction was stirred at 0 ° C for 1.5 hours, and stored at 0 ° C as a reserve liquid 1.
  • Morpholin-3-one 2a (0.46 g, 4.99 mmol, using well-known method literature)
  • WO2003049702 prepared by the method disclosed) added to 7 mL of water, slowly added dropwise 4 mL of concentrated hydrochloric acid and 2.8 mL of 40% aqueous sodium nitrite solution at 0 ° C, stirred at 0 ° C for 1 hour, stored as a reserve 1.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, 15 mL water was added, and the mixture was separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL X 3 ). Washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate 7-carbonyl-6-(4-(2-carbonylpiperidin-1-yl)phenyl)-3 ⁇ ,4,5,6,7,7 ⁇ -hexahydro-1H-pyrazolo[3,4-c Pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester 9c (370 mg, brown oil), yield: 69%.
  • test examples of the present invention are usually carried out according to conventional conditions or according to the conditions recommended by the manufacturer of the product.
  • Reagents not specified for specific sources are routine reagents purchased by the market.
  • Test Example 1 Fluorescence detection of biological activity of Factor Xa inhibitor
  • Buffer 50 mM Tris pH 8.3, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl 2 .
  • the compounds of the invention have significant inhibitory activity against Factor Xa.
  • Test Example 2 Determination of anticoagulant effect in human blood in vitro
  • Blood collection Intravenous blood collection, using a disposable plastic syringe containing 3.8% sodium citrate (1:9 volume, one part of citric acid and nine parts of blood anticoagulation). The venous blood was centrifuged at 2000 g for 10 minutes (4 ° C), and the upper platelet-poor plasma was taken for subsequent testing.
  • Detection of Factor Xa activity in blood At 37 ° C, in 20 ul of platelet-poor human plasma, add 0.4 ul of compound/DMSO, add 20 ul of luminescent substrate (1.75 mM), 20 ul RVV (0.7 mU/ml, Mixed with 100 mM CaCb 1 :1). COD 405 nm) was continuously detected by a microplate reader for 10 min to evaluate the inhibitory effect of the drug on blood agglutination.
  • the compounds of the invention have significant inhibitory activity against human blood agglutination. Pharmacokinetic evaluation
  • Rats were used as test animals, and the concentration of the drug in plasma at different times after administration of APIXABAN (positive control compound) and the compounds of Examples 1, 9 and 10 by intragastric administration was determined by LC/MS/MS method. The pharmacokinetic behavior of the compounds of the invention in rats was investigated and their pharmacokinetic characteristics were evaluated. 2. Test plan
  • 0.1 ml of blood was collected before, and 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 11, 24 hours after administration, placed in an EDTA anticoagulation tube, centrifuged at 3500 rpm for 5 min, and plasma was separated at -20 °C. save. Eat 2 hours after administration.
  • the content of the test compound in the plasma of rats after intragastric administration of different compounds was determined by LC/MS/MS method.
  • the linear range of the analytical method was 5.00-2000 ng/ml and 1.00-500 ng/ml, respectively, and the lower limit of quantification was 5.00 ng/ml and 1.00 ng/ml, respectively; plasma samples were pretreated with precipitated protein for analysis.
  • the pharmacokinetic parameters of the compounds of the invention are as follows:
  • the compound of the present invention has good absorption of the drug and has obvious pharmacological absorption effect.
  • Test Example 4 Human pharmacokinetics and coagulation parameter detection (PK/PD) test of the compound of Example 1 and APIXABAN
  • Time of blood collection Before administration (Oh) and 0.5, 1.5, 3, 6 10, 24 48h after administration: Blood volume: Pharmacy: 3.0 ml, whole blood was collected at a specified time point using vacuum heparin anticoagulation test tube After that, centrifugation was carried out at 3000 rpm for 4 minutes at 10 °C, and the plasma was stored at -20 °C for concentration of the blood sample to be measured.
  • Pharmacodynamic parameters test protocol 4 healthy volunteers, fasting for more than 8 hours overnight, free breakfast, oral administration of the test tablets on a fasting basis, subjects given Chinese food after 4 hours of administration, given 10 hours after administration .
  • administration 0.5, 1.5 3 6 10
  • 24 48 h after administration 2.7 ml of venous blood was taken, and whole blood was collected at a prescribed time point using a vacuum heparin anticoagulation tube, and then centrifuged at 4 degrees (3000 rpm) for 10 minutes. Plasma, blood coagulation parameters were tested (the present invention tested the activated partial prothrombin time and prothrombin time, ie aPTT and PT).
  • the compound of the present invention has a drug efficacy lower than that of apixaban, and the in vivo exposure is less than apixaban, and the obtained drug effect is still much better than apixaban. It can be seen that the compound of the present invention obtains the same drug. At the same time, the required plasma concentration and exposure are greatly reduced, which may greatly reduce toxicity and adverse reactions.
  • Test Example 5
  • the experiment consisted of 5 groups, the vehicle control group (95% Labrafil 1944 + 0.5% Tween 80) and the compound of Example 1 200, 600, 1000 mg/kg, apixaban 600 mg/kg, 18 rats per group, male and female. Each half (including 6 satellite groups).
  • the rats in each group were observed for 7 days after the intragastric administration.
  • the general conditions of the rats in each group were observed.
  • the body weight was measured on days 1, 3 and 7 (before dissection); the food intake was measured on the first, third and seventh days of the test; Hematology and blood biochemical tests were performed on the abdominal aorta of all surviving rats.
  • the blood samples were collected from the satellite group on the 1st and 7th day of the test. Finally, euthanasia was performed for general anatomical observation.
  • the results of the test showed that the activated partial thromboplastin time (APTT) was slightly prolonged in the compound 600, 1000 mg/kg group and the apixaban group after administration, except for hemagglutination compared with the vehicle control group. 1 There was no significant change in the female APTT in the 200 mg/kg group. The male and female rats in the 600 mg/kg group had an average AUC 0-24. The compound of Example 1 was 53.1 ⁇ g/ml*h), and the apixaban was 35 ⁇ g/ml*h).
  • the experiment consisted of 5 groups, the vehicle control group and the compound of Example 1 30, 100, 300 mg/kg, apixabanlOOmg/kg, 4 animals in each group, half male and half female.
  • the general condition of dogs in each group was observed 7 days after intragastric administration; the body weight was measured on days 1 and 7 (before anatomy); the food intake was measured 7 days in succession; the abdominal aorta was collected from all surviving rats after 7 days of observation. Hematology and blood biochemical tests were performed; urine was collected for urine analysis; blood samples were taken at various time points for toxic generation testing on the first and seventh days of the test; finally, euthanasia was performed for general anatomical observation.
  • Example 1 Under the conditions of this experiment, Beagle dogs were orally administered with the compounds of Example 1 at 30, 100 and 300 mg/kg for 7 consecutive days, and the non-toxic dose was 300 mg/kg.
  • General Test Examples 4, 5, 6 The compounds of Example 1 of the present invention have significantly reduced exposure to the same efficacy as apixaban, and achieve the same exposure or higher exposure in animal tests. At the time, the toxicity was comparable to that of apixaban, and it was found that the toxicity of the compound of Example 1 was significantly lower than that of apixaban when it was required to achieve the same pharmacological effect.

Abstract

一种吡唑[3,4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为Xa因子抑制剂在制备治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。

Description

吡唑并 [3,4-c]吡啶类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一类新的吡唑并 [3，4-C]吡啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物 的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为 Xa因子抑制剂和在制备治疗和预防血 栓栓塞等疾病的药物中的用途。 背景技术
血栓病是由血栓形成和栓塞引起的。 在一定的病理条件下， 血液成分在血管 内形成血栓。 血栓由形成部位脱落， 随血液流动过程中会部分或者全部堵塞静脉 或者供血动脉， 引起血管或者系统缺血， 缺氧及坏死等一系列病理过程。 常见的 血栓病包括心肌梗塞， 脑血栓， 深静脉血栓形成， 肺栓塞以及外周动脉血栓栓塞， 严重危害人民生命以及生活质量。 冠心病是血栓类及疾病中重要的一类， 包括心 梗和心绞痛。 中国每年约有 80-150万人新得冠心病。 冠心病病死率和死亡占第四 位， 而脑血管疾病病死率占第二位， 现有 700多万患者， 每年新发 150万例， 严 重影响我国人民的生活幸福和质量。 另外， 虽然没有系统的关于深静脉血栓发病 率的统计， 但是按照初步估计， 我国深静脉血栓患者达到百万。 而且随着人民生 活水平的提高， 全国平均寿命的显著提高， 老年人在人口比例的逐步增大， 深静 脉血栓形成的发病率会逐渐增多， 成为常见疾病。
血栓形成是由凝血因子和血小板两个系统的激活引起的。 凝血因子是参与血 液凝结的一系列蛋白质组分。 这些蛋白在血管出血时或者病理条件下被激活， 和 血小板粘连在一起形成血栓。 体内有内源性及外源性两种凝血系统存在。 前者是 指血液与异常表面接触而激活凝血因子 XII。 后者则由于组织损伤释放凝血因子 III， 从而激活凝血因子 VII。两者都能启动一系列连锁反应， 并在凝血因子 X处汇 合， 最后都导致凝血酶原的激活及纤维蛋白的形成。
近年来， 肝素、 阿司匹林、 华法令抗栓治疗在临床上得到了广泛的应用。 其 中， 华法令抑制了凝血因子 VII， IX， X和凝血酶原的翻译后修饰成熟， 从而有效阻 止动脉和静脉中的血栓形成。 但是华法令的使用有相当大的限制。 使用华法令的 病人需要监测和剂量调整。 而且华法令起效慢， 和其他药物以及日常饮食会有相 互作用， 影响药效。 肝素也是抗血栓治疗中的主要药物。 但是普通肝素口服不吸 收， 注射使用不方便。 因此， 更有效的口服的抗血栓的药物在中国会有很大的市 场需求。
凝血因子 X是个抗血栓治疗比较好的靶点。 第一， 凝血因子 X是出于凝血级 联放大反应中凝血酶的上游，一个凝血因子 X的分子能够激活上百个凝血酶分子。 因为从理论上来讲， 抑制凝血因子 X比直接抑制凝血酶会更有效。 第二抑制凝血 因子 X不会影响已经被激活的凝血酶。 可逆的凝血因子 X抑制剂也有可能不会完 全抑制凝血酶的产生。 而小量的凝血酶就可以激活血小板支持止血过程。 因为抑 制凝血因子 X有可能比直接的凝血酶抑制剂会有相对小的出血不止的副作用。 这 点在动物模型中也得到了证实。第三， 非直接的凝血因子 X fondaparinux已经在临 床上获得了成功了， 证明抑制凝血因子确实是抗血栓的有效手段。
目前公开了一系列的 Factor Xa抑制剂的专利申请，其中包括 WO2001047919 WO2008006479 WO2007137801或 WO2006047528等。另外国外市场上有已有数 种凝血因子 X 抑制剂， 包括拜耳公司的 Rivaroxaban ， 百时美施贵宝公司的 Apixaban等。 其中 Apixaban是由 BMS和 Pfizer共同合作开发， 是继 Rivaroxaban 后另一个口服直接 Xa因子抑制剂，用于预防成人择期全髋或全膝关节置换术后静 脉血栓， 在欧盟已于 2011年 7月上市。
尽管目前已公开了一系列的抗血栓作用的 Factor Xa抑制剂， 但仍需要开发新 的具有更好的药效的化合物， 经过不断努力， 本发明设计了一系列新的化合物， 并发现这些化合物表现出优异的效果和作用。 尤其是本发明提供了对体外人血小 板凝集的抑制作用更强， 活性更好， 潜在毒性更小的化合物。 发明内容
本发明的目的在于提供如表 1 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外 消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式、 及其可药用的盐：
表 1
实施例编号 化合物结构与命名
1
1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4,5,6,7-四氢 吡唑并 [3,4-c]吡啶 -3-甲酰胺
2 6U
1-(4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -4,5,6,7-四氢 吡唑并
[3,4-c]吡啶 -3-甲酰胺
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
本发明还涉及如下所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐：
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
这些化合物可作为合成表 1 中对应化合物的中间体， 其中： R1为烷基； 优选 d_6烷基， 更优选 d_4烷基， 最优选为乙基。
进一步， 本发明的另一方面涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的表 1 所示化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 混合物形 式、 及其可药用的盐和其可药用的载体、 稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面涉及表 1 所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合物 在制备预防和 /或治疗血栓栓塞性疾病的用途。 其中所述的疾病选自心急梗塞、 心 绞痛、 血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、 中风、 短暂的 局部缺血发作、 周围动脉闭塞性疾病、 肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及表 1所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合物 在制备预防和 /或治疗通过抑制因子 Xa正性影响的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及表 1所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合物 在制备治疗弥散性血管内凝血的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及表 1所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合物 在制备抑制因子 Xa的药物中的用途。 本发明的另一方面涉及一种调控抑制因子 Xa活性， 优选抑制抑制因子 Xa活 性的方法， 该方法包括给予所需患者治疗有效量的表 1所示的化合物或其互变异 构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用盐， 或 包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防制备预防和 /或治疗血栓栓塞性疾病的 方法， 该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的表 1所示的化合物或其互变 异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合物。 其中所述的疾病选自心急梗塞、 心绞痛、 血管成型术或 主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、 中风、 短暂的局部缺血发作、 周围 动脉闭塞性疾病、 肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种在制备预防和 /或治疗通过抑制因子 Xa正性影响 的疾病的方法， 该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的表 1所示的化合物 或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可 药用的盐， 或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种制备治疗弥散性血管内凝血疾病的方法， 该方法 包括给予需要治疗的患者有效治疗量的表 1所示的化合物或其互变异构体、 外消 旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的 药物组合物。 发明的详细说明
除非有相反陈述， 否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。 "烷基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优选 含有 1至 10个碳原子的烷基， 更优选含有 1至 6个碳原子的烷基。 非限制性实施 例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊 基、 1，1-二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1,2- 二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基 戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己 基、 5-甲基己基、 2，3-二甲基戊基、 2，4-二甲基戊基、 2，2-二甲基戊基、 3，3-二甲基 戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、 正辛基、 2，3-二甲基己基、 2，4-二甲基己基、 2，5- 二甲基己基、 2，2-二甲基己基、 3，3-二甲基己基、 4，4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3- 乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙基己基、 2，2-二乙基戊基、 正癸基、 3，3-二乙基己基、 2，2- 二乙基己基， 及其各种支链异构体等。 更优选的是含有 1至 6个碳原子的低级烷 基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁 基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基 丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基等。 烷基可以是取代的或 未取代的， 当被取代时， 取代基可以在任何可使用的连接点上被取代， 优选为一 个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代。
"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生， 该说明 包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "任选被烷基取代的杂环基团"意味 着烷基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不 被烷基取代的情形。
"取代的"指基团中的一个或多个氢原子， 优选为最多 5个， 更优选为 1〜3个 氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻， 取代基仅处在它们的可 能的化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定 (通过实验或 理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属) 键的碳原子结合时可能是不稳定的。
"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体和 赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而发 挥生物活性。 附图说明
图 1表示本发明实施例 1化合物与 APIXABAN的 APTT参数对比。
图 2表示本发明实施例 1化合物与 APIXABAN的 PT参数对比。 具体实施方式
实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (1H NMR)和 /或质谱 (MS)来确定的。 iHNMR位 移 (δ)以百万分之一 (ppm)的单位给出。 1H NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核 磁仪， 测定溶剂为氘代甲醇 (CD3OD)、 氘代氯仿 (CDC13)， 六氘代二甲基亚砜 (OMSO-d6), 内标为四甲基硅烷 (TMS)。
MS的测定用 FINMGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C 18 150x4.6mm色 谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6mm色谱柱）。
IC5o值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。 薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法
(TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm〜0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm〜0.5 mm。
硅胶柱一般使用烟台黄海硅胶 200〜300目硅胶为载体。
碱性氧化铝柱一般使用国药层析用 FCP200〜300目碱性氧化铝为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于
ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 韶远化学科 技 (Accela ChemBio Inc) 和达瑞化学品等公司处购买。
实施例中无特殊说明， 反应均在氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EKX 型氢化仪和清蓝 QL-500 型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温， 为 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展开剂的体 系有： 二氯甲烷和甲醇体系， 正己烷和乙酸乙酯体系， 石油醚和乙酸乙酯体系， 丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括： A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， C: 二氯甲烷和丙酮体系， D: 甲醇， E: 石油醚和乙酸乙酯， F: 乙酸乙酯和甲醇， 溶剂的体积比根据化合物 的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行 调节。
实施例 1
(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
[3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
第一步
2-氯 -2-(2-(2-氟 -4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯 将 2-氟 -4-甲氧基苯胺 la (10.20 g， 72.30 mmol)加入 30 mL水中， 0°C下， 缓 慢滴加 18 mL浓盐酸和 12.7 mL 40%的亚硝酸钠水溶液， 0°C搅拌反应 1.5小时， 0°C 保存为备用液 1。 将 2-氯乙酰乙酸乙酯 (12.90 g， 78.80 mmol)和醋酸钠 (11.80 g， 144.60 mmol)加入 50 mL丙酮和水 < /V=2: 3)的混合溶液中， 0°C滴加备用液 1， 滴毕， 0°C搅拌反应 1小时， 0°C静置 12小时。 向反应液中加入 200 mL二氯甲烷 和 20 mL甲醇， 冰水浴下， 搅拌反应 3小时， 升至室温， 搅拌反应 20小时， 分液， 水相用 200 mL二氯甲烷萃取， 合并有机相， 依次用水 (150 mL)和饱和氯化钠溶液 (150 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮， 得到标题产物 2-氯 -2-(2-(2-氟 -4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯 lb (20.10 g， 黄色固体)， 产率： 100%。
第二步
(2—氟—4-甲氧基苯基) -6-(4-硝基苯基) -7-羰基 -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-C]吡啶
-3-甲酸乙酯
将 3-氯 -1-(4-硝基苯基) -5,6-二氢吡啶 -2(1H 酮 lc (9 g， 36 mmol, 采用公知的 和 2-氯 -2-(2-(2-氟 -4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯 lb (9.75 g， 36 mmol)溶解于 150 mL甲苯中， 加入三乙胺 (11 g， 107 mmol), 90°C搅拌反应 12小时。 向反应液中加 入 200 mL二氯甲烷和 200 mL水， 分液， 水相用二氯甲烷 (；200 mL X 3)萃取， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液 (200 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮， 得 到标题产物 氟 -4-甲氧基苯基) -6-(4-硝基苯基) -7-羰基 -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 ld (8.40 g， 淡黄色固体)， 产率： 51%。 第三步
6- 4-氨基苯基) 氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶
-3-甲酸乙酯
将 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -6-(4-硝基苯基) -7-羰基 -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-C] 吡啶 -3-甲酸乙酯 Id (6 g， 13.20 mmol)溶解于 120 mL甲醇中，加入 10%钯碳 (1.20 g， 20%),氢气置换三次，搅拌反应 1小时。过滤，滤液减压浓縮， 得到标题产物 6-(4- 氨基苯基) -l-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-C]吡啶 -3-甲 酸乙酯 le (5.30 g， 黄色固体)， 产率： 94.6%。
第四步
6-(4-(5-溴戊酰胺)苯基) 氟 -4-甲氧基苯基 7-羰基 -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
[3，4-C]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 6-(4-氨基苯基) -1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-C] 吡啶 -3-甲酸乙酯 le (5.30 g， 12.50 mmol)和三乙胺 (3.80 g， 37.50 mmol)溶解于 100 mL二氯甲烷中， 0°C滴加 10 mL 5-溴戊酰氯 (3.20 g， 16.20 mmol)的二氯甲烷溶液， 滴毕， 升至室温， 搅拌反应 3小时。 向反应液中加入 50 mL水， 用二氯甲烷 (50 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮用过滤， 得到标题产物 6-(4-(5-溴戊酰胺)苯基) -1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7- 羰基 -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-C]吡啶 -3-甲酸乙酯 If (7.35 g， 油状物)， 产率： 100%。
第五步
1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
[3，4-C]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 6-(4-(5-溴戊酰胺)苯基) -1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -4，5，6，7-四氢 -1H-吡 唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 If (7.35 g， 12.50 mmol)溶解于 100 mL四氢呋喃中， 0 °〇下加入叔丁醇钾 (1.70 g， 15 mmol), 升至室温， 搅拌反应 1小时。 向反应液中加 入 50 mL饱和氯化铵溶液， 用乙酸乙酯 (50 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯 化钠溶液 (50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-0羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 lg (3.90 g, 黄色固体)， 产率： 61.9%。
第六步
(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
[3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
将 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 lg (2.50 g， 5 mmol)溶解于 60 mL甲酰胺和 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺 (V/V=l :5)中， 50°C下加入 5 mL原甲酸三甲酯和三氟乙酸 (0.10 g， 1 mmol), 50°C搅拌反应 30分钟， 加入 5 mL甲醇钠 (2.70 g， 25 mmol)的甲醇溶液， 50°C搅拌反应 1.5小时。向反应液中加入 150 mL水，用二氯甲烷 (；200 mL X 2)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (100 mL X 3)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(2- 氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺 1 (1.70 g， 黄色固体)， 产率 70.8%。 MS m/z (ESI): 478.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.39 (t， 1H), 7.34 (d， 2H), 7.24-7.26 (m， 2H), 6.82 (s， 1H), 6.71-6.78 (m， 2H), 5.43 (s, 1H)， 4.13 (t， 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57-3.62 (m， 2H), 3.38 (t， 2H), 2.55-2.60 (m， 2H), 1.91-1.96 (m， 4H). 实施例 2
l-(4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-C4-0羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡
Figure imgf000012_0001
4- 4-碘苯)吗啉 -3-酮
将吗啉 -3-酮 2a (0.46 g， 4.99 mmol, 采用公知的方法文献 "
Figure imgf000012_0002
Communications (Cambridge, United Kingdom), 2012 , 48(1)， 145-147"制备而得） 和 1 ,4-二碘苯 2b (3 g， 9.09 mmol)溶解于 5 mL二氧六环中， 依次加入碘化亚酮 (0.04 g， 0.23 mmol)、碳酸铯 (4.44 g， 13.60 mmol)和 N，N'-二甲基乙二胺 (0.08 g， 0.91 mmol), 90°C搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化 所得残余物，得到标题产物 4-(4-碘苯)吗啉 -3-酮 2c (0.80 g，淡黄色固体)，产率： 30%。
第二步
4-(4-(3-吗啉 -2-羰基 -5,6-二氢吡啶 -1(2H 基)苯基)吗啉 -3-酮
将 3-吗啉 -5,6-二氢吡啶 -2(1H 酮 2d (419 mg， 2.31 mmol, 采用 "专利申请 WO2004083177 " 公开的方法制备而得)和 4-(4-碘苯)吗啉 -3-酮 2c (700 mg， 2.31 mmol)溶解于 10 mL二氧六环中， 依次加入碘化亚酮 (21.90 mg， 0.12 mmol)、 碳酸 铯 (2.20 g， 6.90 mmol)和 N，N'-二甲基乙二胺 (40 mg， 0.46 mmol),回流反应 40小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 4-C4-0吗啉 -2-羰基 -5,6-二氢吡啶 -1 C2H)-基)苯基)吗啉 -3-酮 2e (370 mg， 黄 色固体)， 产率： 36.5%。 第三步
l-(4-甲氧基苯基) -7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -3α，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡 唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 4-(4-(3-吗啉 -2-羰基 -5,6-二氢吡啶 -1(2H 基)苯基)吗啉 -3-酮 2e (357 mg， 1 mmol)和 (Z)-2-氯 -2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯 2f (256 mg， 1 mmol, 采用公 知的方法 "¾^ ， 2011 (2d), (11), J 7 SOT制备而得)溶解于 20 mL乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (505 mg， 5 mmol), 回流反应 4小时， 60°C搅拌反应 12小时。 向反应液 加入 20 mL水，用乙酸乙酯 (30 mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (30 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯 化所得残余物， 得到标题产物 1-(4-甲氧基苯基) -7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉） 苯基) -3β，4，5，6，7，7α-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 2g (370 mg， 黄色固体)， 产率： 64.1%。
第四步
1-(4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]口比 啶 -3-甲酸乙酯
将 1-(4-甲氧基苯基) -7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -3α，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 2g (200 mg， 0.35 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃 中， 加入 0.9 mL 4 M盐酸， 0°C搅拌反应 4小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 8〜9， 用二氯甲烷 (30 mL X 2)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (30 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-(4-甲氧基苯基) -7- 羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 2h (200 mg, 黄色固体)， 产率： 100%。
第五步
1-(4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]口比 啶 -3-甲酰胺
将 1-(4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 2h (200 mg， 0.35 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 2 mL甲酰胺， 2 mL原甲酸三甲酯和 6 三氟乙酸， 50°C搅拌反应 30 分钟。 加入 6 mL甲醇钠 C189 mg， 3.50 mmol)的甲醇溶液， 50°C搅拌反应 5小时。 将反应液倒入 10 mL水中， 用二氯甲烷 (20 mL X 2)萃取， 合并有机相， 用饱和氯 化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以 展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(3-羰 基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺 2 (40 mg, 黄色固体)， 产率： 25%。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.48 (d, 2H), 7.33-7.39 (m， 4H)， 6.94 (d， 2H), 6.84 (s， 1H)， 5.45 (s， 1H), 4.34 (s， 2H), 4.12 (t， 2H), 4.03 (t， 2H), 3.83 (s， 3H), 3.73 (t， 2H), 3.39 (t， 2H). 实施例 3
l-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
Figure imgf000014_0001
第一步
(Z)-2-氯 -2-(2-(6-甲氧基吡啶 -3-基)亚肼基)乙酸乙酯 3-吗啉 -1-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -5,6-二氢吡啶 -2(1H 酮 将 6-甲氧基吡啶 -3-胺 3a (2 g， 16 mmol)加入 8 mL水中， 0°C下， 缓慢滴加 3.9 mL浓盐酸和 10 mL亚硝酸钠 (1.33 g， 19 mmol)的水溶液， 0°C搅拌反应 2小时， 保存为备用液 1。将醋酸钠 C3.03 g， 37 mmol)溶解于 20 mL水中， 加入 16 mL丙酮 和 2-氯乙酰乙酸乙酯 (2.65 g， 16 mmol), 0°C滴加备用液 1， 滴毕， 0°C搅拌反应 3 小时， 加入 100 mL二氯甲烷静置 12小时。 分液， 水相用二氯甲烷 (200 mL X 3)萃 取， 合并有机相， 依次用水 (150 mL)和饱和氯化钠溶液 (150 mL)洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到 标题产物 (Z)-2-氯 -2-(2-(6-甲氧基吡啶 -3-基)亚肼基)乙酸乙酯 3b (3.40 g，黄色固体)， 产率： 72.3%
第二步
1-(6-甲氧基吗啉 -3-基) -7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -3α，4，5，6，7，7β- 六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 (Z)-2-氯 -2-(2-(6-甲氧基吡啶 -3-基)亚肼基)乙酸乙酯 3b (86.90 mg， 0.34 mmol) 和 3-吗啉 -1-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -5,6-二氢吡啶 -2(1H 酮 3c (120 mg， 0.34 mmol，采用 "专利申请 WO2003049681" 公开的方法制备而得)溶解于 10 mL乙酸乙 酯中， 加入三乙胺 (102.20 mg， 1.01 mmol), 回流反应 22小时。 反应液依次用水 (10 mL)和饱和氯化钠溶液 (10 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-(6-甲氧基吗啉 -3-基) -7α- 吗啉 -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -3α，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 3d (100 mg， 无色油状物)， 产率： 51%。
MS m/z (ESI): 577.3 [M+l]
第三步
l-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
[3，4-C]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 1-(6-甲氧基吗啉 -3-基） -7α-吗啉 -7-羰基 -6-C4-C2-羰基哌啶 -1-基）苯 基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 3d (100 mg， 0.17 mmol)溶 解于 5 mL四氢呋喃中， 0°C下滴加 210 4M盐酸， 搅拌反应 2天。 滴加饱和碳 酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 7〜8， 加入水 ClO mL), 用二氯甲烷 (；15 mL X 3)萃取， 合 并有机相， 依次用水 (10 mL)和饱和氯化钠溶液 (10 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过 滤，减压浓縮，得到标题产物 1-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基) 苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 3e (100 mg, 无色油状物)， 产 率： 100%。
MS m/z (ESI): 490.2 [M+l]
第四步
l-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
[3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
将 1-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H- 吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 3e (100 mg， 0.20 mmol)溶解于 3 mL N，N-二甲基甲酰 胺中， 依次加入 l mL甲酰胺， l mL原甲酸三甲酯和 3 L三氟乙酸， 50°C搅拌反 应 30分钟。 加入 1.5 mL甲醇钠 (32 mg, 0.59 mmol)的甲醇溶液， 50°C搅拌反应 5 小时。 将反应液倒入 10 mL水中， 用二氯甲烷 (15 mL X 3)萃取， 合并有机相， 依 次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液 (15 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(6-甲氧基 吡啶 -3-基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺 3 (30 mg， 白色固体)， 产率： 31.8%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.94 (dd， 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (s, 1H): 7.38 (d, 2H), 7.27 (d， 2H), 6.91 (d, 1H)， 4.05 (t， 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (t， 2H), 3.21 (t， 2H), 2.38 (t， 2H), 1.78-1.90 (m， 4H). 实施例 4
l-O氯苯基 )-7-羰基 -6-C4-0羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3- 甲酰胺
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
4c
第一步
l-(3-氯苯基 )-7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡唑并
[3，4-C]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 4-(4-(3-吗啉 -2-羰基 -5,6-二氢吡啶 -1(2H 基)苯基)吗啉 -3-酮 2e (300 mg， 0.84 mmol)和 (Z)-2-氯 -2-(2-(3-氯苯基)亚肼基)乙酸乙酯 4a (172 mg， 0.84 mmol, 采用公 知的方法" 2011， (11)， J 7 SOT制备而得)溶解于 20 mL乙酸乙酯中， 加 入三乙胺 (424 mg， 4.20 mmol), 75 °C搅拌反应 12小时。 向反应液加入 30 mL水， 用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-(3-氯苯基 )-7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 4b (489 mg, 淡黄色固体)， 产率： 100%。
第二步
1-(3-氯苯基 )-7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3- 甲酸乙酯
将 1-0氯苯基 )-7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H- 吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 4b (489 mg, 0.84 mmol)溶解于 20 mL四氢呋喃中， 加入 2.2 mL 4 M盐酸， 0°C搅拌反应 2小时， 0°C静置 48小时。 滴加饱和碳酸氢钠 溶液至反应液 ρΗ为 8， 加入水 C30 mL)和二氯甲烷 C30 mL)， 分液， 水相用二氯甲 烷 (30 mL X 2)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得 到标题产物 1- 3-氯苯基 )-7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 4c (200 mg， 黄色固体)， 产率： 100%。
第三步
l-O氯苯基 )-7-羰基 -6-C4-0羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3- 甲酰胺
将 1-(3-氯苯基 )-7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c] 吡啶 -3-甲酸乙酯 4c (150 mg， 0.30 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次 加入 2.8 mL甲酰胺， l mL原甲酸三甲酯和 4.6 L三氟乙酸， 50°C搅拌反应 30分 钟。 加入 1.2 mL甲醇钠 C160 mg， 2.96 mmol)的甲醇溶液， 50°C搅拌反应 5小时。 将反应液倒入 20 mL水中， 用二氯甲烷 (20 mL X 2)萃取， 合并有机相， 用饱和氯 化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-氯苯基 )-7-羰基 -6-(4-(3-羰基 吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺 4 (50 mg， 淡黄色固体)， 产率： 35%。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.61(dd, 1H)， 7.49 (ddd, 1H)， 7.34-7.41 (m， 6H)， 6.84 (s， 1H), 5.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.40 (t, 2H). 实施例 5
1 -O氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-C4-0羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 - 1H-吡唑并
Figure imgf000017_0001
1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -3α，4，5，6，7，7β-六氢
-1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 4-(4-(3-吗啉 -2-羰基 -5,6-二氢吡啶 -1(2H 基)苯基)吗啉 -3-酮 2e (300 mg， 0.84 mmol)和 2-氯 -2-(2-(2-氟 -4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯 lb (231 mg， 0.84 mmol) 溶解于 20 mL乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (424 mg， 4.20 mmol), 75 °C搅拌反应 12小 时。 向反应液加入 50 mL水， 用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和 氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -3β，4，5，6，7，7α-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 5a (484 mg， 淡黄色固体)， 产率： 97%
第二步
^2-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
[3，4-C]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 氟 -4-甲氧基苯基、- Ία-吗啉 -Ί-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉）苯 基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 5a (500 mg， 0.86 mmol)溶 解于 20 mL四氢呋喃中， 0°C下加入 2.2 mL 4 M盐酸， 0°C搅拌反应 2小时， 0°C静 置 48小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 8， 加入水 (30 mL)和二氯甲烷 (30 mL), 分液， 水相用二氯甲烷 (30 mL X 2)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液 (50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7-幾基 -6-(4-(3- 羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 5b(150 mg， 棕黄色 固体)， 产率： 34.4%。
第三步
1 -(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -4，5，6,7-四氢 - 1H-吡唑并
[3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
将 1-(2-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑 并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 5b (140 mg, 0.28 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺 中， 依次加入 2.8 mL甲酰胺， l mL原甲酸三甲酯和 4.2 L三氟乙酸， 50°C搅拌反 应 30分钟。 加入 1.2 mL甲醇钠 C160 mg， 2.76 mmol)的甲醇溶液， 50°C搅拌反应 5 小时。 将反应液倒入 20 mL水中， 用二氯甲烷 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-氯苯基 )-7-羰基 -6-(4-(3-羰基吗啉)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺 5 (80 mg, 棕 黄色固体)， 产率： 60%。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32-7.41(m, 5H)， 6.78 (s, 1H), 6.71-6.76 (m, 2H), 5.47 (s, 1H)， 4.33 (s， 2H), 4.13 (t， 2H), 4.02 (dd， 2H), 3.82 (s， 3H), 3.72 (dd， 2H), 3.39 (t， 2H). 实施例 6
^4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基 -1，3-噁嗪 -3-基)苯基) - 4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
[3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
Figure imgf000019_0001
第一步
3-(4-碘苯) -1,3-噁嗪 -2-酮
将 1,3-噁嗪 -2-酮 6a (300 mg， 2.97 mmol)和 1,4-二碘苯 2b (1.47 g， 4.45 mmol) 溶解于 5 mL二氧六环中， 依次加入碳酸钾 (1.23 g， 8.91 mmol)、碘化亚酮 (113 mg， 0.59 mmol)和 N，N'-二甲基乙二胺 (0.12 g， 1.19 mmol), 102 °C回流反应 16小时。 过 滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题 产物 3-(4-碘苯) -1,3-噁嗪 -2-酮 6b (527 mg， 白色固体)， 产率： 58.6%。
第二步
3-(4-(3-吗啉 -2-羰基 -5,6-二氢吡啶 -1(2H 基)苯基) -1,3-噁嗪 -2-酮 将 3-(4-碘苯) -1,3-噁嗪 -2-酮 6b (340 mg， 1.12 mmol)和 3-吗啉 -5,6-二氢吡啶 -2(1H 酮 2d (204 mg， 1.12 mmol)溶解于 6 mL甲苯中， 依次加入磷酸钾三水合物 (600 mg， 2.24 mmol) 碘化亚酮 (21.40 mg， 0.11 mmol)和反式 -N，N"-二甲基 -1,2-环 己二胺 (32 mg， 0.22 mmol), 110°C搅拌反应 5小时。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-(4-(3-吗啉 -2-羰基 -5,6-二氢吡啶 -1(2H 基)苯基 )-1，3-噁嗪 -2-酮 6c (350 mg，墨绿色固体 产率： 67.3%。
第三步
1-(4-甲氧基苯基) -7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(2-羰基 -1,3-噁嗪 -3-基)苯基) -3α，4，5，6，7，7β-六 氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 3-C4-0吗啉 -2-羰基 -5,6-二氢吡啶 -1C2H)-基)苯基 )-1，3-噁嗪 -2-酮 6c (300 mg， 0.84 mmol)和 (Z)-2-氯 -2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯 2f (216 mg， 0.84 mmol) 溶解于 8 mL乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (254 mg， 2.52 mmol), 70 °C搅拌反应 60小 时。 向反应液加入 20 mL水， 用乙酸乙酯 (10 mL X 3)萃取， 合并有机相， 依次用 水 (30 mL X 2)和饱和氯化钠溶液 (30 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 得到标题产物 1 4-甲氧基苯基) -7α-吗啉 -7-羰基 -6 4-P-羰基 -1,3-噁嗪 -3-基) 苯基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 6d (400 mg， 黄色油状 物)， 产率： 82.5%。
MS m/z (ESI): 578.4 [M+l]
第四步
1 -(4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4- ((2-羰基- 1，3-噁嗪 -3-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 - 1H-吡唑 并 [3，4-C]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 -甲氧基苯基、- Ία-吗啉 -7-羰基 -6 4 2-羰基 -1,3-噁嗪 -3-基）苯 基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 6d (400 mg， 0.69 mmol)溶 解于 5 mL四氢呋喃中， 0°C下加入 1.7 mL 4 M盐酸， 0°C搅拌反应 2小时。 滴加饱 和碳酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 7〜8， 用二氯甲烷 (10 mL X 3)萃取， 合并有机相， 依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(4-甲 氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-((2-羰基 -1,3-噁嗪 -3-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c] 吡啶 -3-甲酸乙酯 6e (240 mg， 黄色油状物)， 产率： 70.6%。
MS m/z (ESI): 491.4 [M+l]
第五步
1 -(4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4- ((2-羰基- 1，3-噁嗪 -3-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 - 1H-吡唑 并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
将 1-(4-甲氧基苯基) -7-幾基 -6-(4- ((2-羰基 -1,3-噁嗪 -3-基)苯基) -4，5，6，7-四氢
-1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 6e (227 mg， 0.46 mmol)溶解于 4 mL N，N-二甲基 甲酰胺中， 依次加入 4.5 mL甲酰胺， 1 mL原甲酸三甲酯和 6.8 三氟乙酸， 50 °〇搅拌反应 30分钟。 加入 1 mL甲醇钠 (250 mg， 2.30 mmol)的甲醇溶液， 50°C搅 拌反应 5小时。 将反应液倒入 30 mL水中， 用二氯甲烷 (15 mL X 3)萃取， 合并有 机相， 依次用水 (50 mL X 2)和饱和氯化钠溶液 (50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 用 HPLC制备柱纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(4-甲氧基 苯基) -7-羰基 -6-(4-((2-羰基 -1,3-噁嗪 -3-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺 6 C90 mg， 浅黄色固体)， 产率： 42%。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.48 (dd， 2H), 7.34 (s， 4H)， 6.94 (d, 2H), 6.85 (s， 1H)， 5.45 (s, 1H), 4.42 (dd， 2H), 4.11 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (dd， 2H), 3.39 (t, 2H), 2.20 (t 2H). 实施例 7
1 -O氯苯基 )-6-C4-C3-氟 -2-羰基吡啶 - 1 C2H 基)苯基) -7-羰基 -4，5，6，7-四氢 - 1H-吡唑并
[3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
Figure imgf000021_0001
第一步
3-氟 -1-C4-碘苯)口比啶 -2C1H)-酮
将 3-氟吡啶 -2C1H)-酮 7a ( 10 mg， 6.28 mmol， 采用公知的方法文献
" Heterocycles, 28(1)， 249-58; 1989"制备而得)和 1,4-二碘苯 2b (2.50 g， 7.50 mmol) 溶解于 30 mL二甲基亚砜中， 依次加入碳酸钾 (4.29 g， 31.40 mmol) 碘化亚酮 (0.24 g， 1.26 mmol), 120°C搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 30 mL水和 30 mL二氯甲 烷，分液，水相用二氯甲烷 (30 mL X 5)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液 (80 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯 化所得残余物， 得到标题产物 3-氟 -1-(4-碘苯) B比啶 -2(1H 酮 7b (700 mg， 淡黄色固 体)， 产率： 35%。
第二步
3-氟 -1-(4-(3-吗啉 -2-羰基 -5,6-二氢吡啶 -1(2H 基)苯基) B比啶 -2(1H 酮 将 3-氟 -1-(4-碘苯) B比啶 -2(1H 酮 7b (200 mg， 0.64 mmol)和 3-吗啉 -5,6-二氢吡 啶 -2(1H 酮 2d (116 mg， 0.64 mmol)溶解于 8 mL二氧六环中， 依次加入 N，N'-二甲 基乙二胺 (13 mg， 0.13 mmol) 碳酸铯 (620 mg， 1.91 mmol)和碘化亚酮 (6 mg， 0.03 mmol), 105 °C搅拌反应 24小时。 将反应液降至室温， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-氟 -1-(4-(3-吗啉 -2- 羰基 -5,6-二氢吡啶 -1(2H 基)苯基) B比啶 -2(1H 酮 7c (80 mg， 淡黄色油状物)，产率： 34.1%。
第三步
1-(3-氯苯) -6-(4-(3-氟 -2-羰基吡啶 -1(2H 基)苯基) -7α-吗啉 -7-羰基 -3β，4，5，6，7，7β-六 氢 吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 3-氟 -1-(4-(3-吗啉 -2-羰基 -5,6-二氢吡啶 -1(2H 基)苯基) B比啶 -2(1H 酮 7c (80 mg， 0.22 mmol)和 (Z)-2-氯 -2-(2-(3-氯苯基)亚肼基)乙酸乙酯 4a (115 mg， 0.44 mmol) 溶解于 15 mL乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (222 mg， 2.20 mmol), 70 °C搅拌反应 3天。 向反应液加入 10 mL水， 用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化 钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产 1-(3-氯 苯)—6-(4-(3-氟 -2-羰基吡啶 -1(2H 基)苯基) -7α-吗啉 -7-羰基 -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡 唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 7d (135 mg， 黄色固体)， 产率： 100%。
第四步
1 -(3-氯苯) -6-(4-(3-氟 -2-羰基吡啶 - 1 (2H)-基)苯基) -7-羰基 -4，5，6，7-四氢 - 1H-吡唑并
[3，4-C]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 1-(3-氯苯）-6-(4-(3-氟 -2-羰基吡啶 -1(2H)-基）苯基、-Ία-吗啉 -Ί-羰基 -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 7d (135 mg， 0.23 mmol)溶解 于 10 mL四氢呋喃中， 0°C加入 0.3 mL 4 M盐酸， 0°C搅拌反应 4小时， 0°C静置 12小时， 升至室温搅拌反应 2小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 8， 用 乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (30 mL)洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-(3-氯苯) -6-(4-(3-氟 -2-羰基吡啶 -1(2H 基)苯基) -7-羰基 -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 7e (89 mg， 黄色固体)， 产率： 77%。
第五步
1 -(3-氯苯) -6-(4-(3-氟 -2-羰基吡啶 - 1 (2H)-基)苯基) -7-羰基 -4，5，6，7-四氢 - 1H-吡唑并
[3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
将 1 -0氯苯) -6-(4-(3-氟 -2-羰基吡啶 - 1 (2H)-基)苯基) -7-羰基 -4，5，6，7-四氢 - 1H-吡 唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 7e (89 mg， 0.18 mmol)溶解于 8 mL N，N-二甲基甲酰胺 中， 依次加入 l mL甲酰胺， l mL原甲酸三甲酯和 3 L三氟乙酸， 50°C搅拌反应 30分钟。加入 5 mL甲醇钠 C48 mg， 0.88 mmol)的甲醇溶液， 50°C搅拌反应 2小时。 将反应液倒入 10 mL水中， 用二氯甲烷 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯 化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用 HPLC制备柱 纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-氯苯) -6-(4-(3-氟 -2-羰基吡啶 -1(2H 基)苯 基) -7-羰基 -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-C]吡啶 -3-甲酰胺 7 (12 mg，白色固体)，产率： 14.4%。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.61 (s, 1H), 7.36-7.52 (m, 7H), 7.14-7.20 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.16-6.21 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.43 (t, 2H). 实施例 8
1- 2，3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-羰基 -6-C4-C2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡 唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
Figure imgf000023_0001
第一步
(Z)-2-氯 -2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基)亚肼基)乙酸乙酯 将 2，3-二氢苯并呋喃 -5-胺 8a (2.20 g， 16.30 mmol , 采用专利申请
"WO2003049702" 公开的方法制备而得)加入 7 mL水中， 0°C下， 缓慢滴加 4 mL 浓盐酸和 2.8 mL 40%的亚硝酸钠水溶液， 0°C搅拌反应 1小时， 保存为备用液 1。 将 2-氯乙酰乙酸乙酯 (2.90 g， 17.80 mmol)和醋酸钠 (2.70 g， 32.60 mmol)加入 13 mL 丙酮和水 (V/V=6: 7)的混合溶液中， 0°C滴加备用液 1， 滴毕， 0°C搅拌反应 1小时， 0°C静置 30分钟。 分液， 向有机相中加入 4 mL甲醇， 0°C搅拌反应 5小时， 过滤， 滤饼烘干，得到标题产物 (Z)-2-氯 -2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基)亚肼基)乙酸乙酯 8b (1.20 g, 黄色固体)， 产率： 28%。
第二步
1-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基 7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯
基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 将 (Z)-2-氯 -2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基)亚肼基)乙酸乙酯 8b (402 mg， 1.50 mmol)和 3-吗啉 -1-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -5,6-二氢吡啶 -2(1H 酮 3c (355 mg， 1 mmol)溶解于 20 mL乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (505 mg， 5 mmol), 68 °C搅拌反应 3 天。 将反应液降至室温， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机 相， 用饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮， 得到标 题产物 1-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7α-吗啉 -7-羰基 -6 4-(2-羰基哌啶 -1-基）苯 基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-口比唑并 [3，4-c]口比啶 -3-甲酸乙酯 8c (630 mg， 黑色固体)， 产率： 100%。 第三步
1-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H- 吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3 -甲酸乙酯 将 l-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基) - 7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯 基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-口比唑并 [3，4-c]口比啶 -3-甲酸乙酯 8c (630 mg， 1 mmol)溶解 于 20 mL四氢呋喃中， 0°C下滴加 1.25 mL 4M盐酸， 0°C搅拌反应 2小时。 滴加饱 和碳酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 8， 用二氯甲烷 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液 (20 mL X 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮， 用硅胶柱色 谱纯化以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(2，3-二氢苯并呋喃 -5- 基 )-7-羰基 -6-(；4-(；2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸 乙酯 8d (330 mg， 无色油状物 产率： 66%。
第四步
1-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H- 吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
将 1-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c |吡啶 -3-甲酸乙酯 8d (330 mg， 0.66 mmol)溶解于 20 mL N，N-二甲 基甲酰胺中， 依次加入 2 mL甲酰胺， 2 mL原甲酸三甲酯和 9 三氟乙酸， 50°C 搅拌反应 30分钟。 加入 10 mL甲醇钠（178 mg， 3.30 mmol)的甲醇溶液， 50°C搅拌 反应 2小时。 将反应液倒入 20 mL水中， 用二氯甲烷 (30 mL X 3)萃取， 合并有机 相， 依次用水 (20 mL X 2)和饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用 HPLC制备柱纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(2，3-二氢苯并 呋喃 -5-基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-C]吡啶 -3-甲酰胺 8 (120 mg， 黄棕色固体)， 产率： 38.6%。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.36 (s， 3H), 7.25-7.28 (m， 2H), 6.82-6.90 (m， 3H), 5.44 (s, 1H)， 4.62 (t， 2H), 4.12 (t， 2H), 3.59-3.65 (m， 2H), 3.39 (t， 2H), 3.25 (t， 2H), 2.55-2.65 (m， 2H), 1.91-2.00 (m， 4H). 实施例 9
i - (二氟甲氧基)苯基) -7-羰基 -6-(4-P-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑 并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
第一步
(Z)-2-氯 -2-(2-(4- (二氟甲氧基)苯基)亚肼基)乙酸乙酯 将 2，3-二氢苯并呋喃 -5-胺 9a (4 g， 25.10 mmol, 购买于 "上海瀚鸿化工科技有 限公司 ")加入 16 mL水中， 0°C下，缓慢滴加 6.1 mL浓盐酸和 20 mL亚硝酸钠 (2.10 g， 30.10 mmol)的水溶液， 0°C搅拌反应 1.5小时， 保存为备用液 1。 将 2-氯乙酰乙 酸乙酯 (4.10 g， 25.10 mmol)和醋酸钠 (4.74 g， 57.80 mmol)加入 72 mL丙酮和水 (V/V=4: 5)的混合溶液中， 0°C滴加备用液 1， 滴毕， 0°C搅拌反应 3小时。 向反应 液中加入 150 mL二氯甲烷， 分液， 水相用二氯甲烷 (150 mL X 2)萃取， 合并有机 相， 依次用水 (150 mL)和饱和氯化钠溶液 (150 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 (Z)-2-氯 -2-(2-(4- (二氟甲氧基)苯基)亚肼基)乙酸乙酯 9b (5.70 g, 黄色固体)， 产率： 78%。
MS m/z (ESI): 291.1 [M-l]
第二步
l-(4- (；二氟甲氧基)苯基) -7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-0羰基哌啶 -1-基)苯基) -3α，4，5，6，7，7β- 六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 (Z)-2-氯 -2-(2-(4- (二氟甲氧基)苯基)亚肼基)乙酸乙酯 9b (256 mg, 0.87 mmol) 禾口 3-吗啉 -1-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -5,6-二氢吡啶 -2(1H 酮 3c (310 mg, 0.87 mmol)溶解于 5 mL乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (264 mg， 2.61 mmol), 80°C搅拌反应 18小时。 将反应液降至室温， 加入 15 mL水， 分液， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3) 萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压浓縮，得到标题产物 1-(4- (二氟甲氧基)苯基) -7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1- 基)苯基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 9c (370 mg, 棕色油 状物)， 产率： 69%。
MS m/z (ESI): 612.3 [M+ 1]
第三步
i - (二氟甲氧基)苯基) -7-羰基 -6-(4-P-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑 并 [3，4-C]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 1-(4-(二氟甲氧基）苯基 yia-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基）苯 基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c|吡啶 -3-甲酸乙酯 9c (370 mg， 0.60 mmol)溶 解于 15 mL四氢呋喃中， 0°C下滴加 0.5 mL 4M盐酸， 0°C搅拌反应 8小时， 0°C静 置三天。 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 8， 用二氯甲烷 (15 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮， 得到标题产物 1-(4- (二氟甲氧基)苯基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7- 四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 9d (360 mg， 棕黄色固体)， 产率： 100%。
第四步
(二氟甲氧基)苯基) -7-羰基 -6-(4-P-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑 并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
将 1-(4- (二氟甲氧基)苯基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c|吡啶 -3-甲酸乙酯 9d (317 mg， 0.60 mmol)溶解于 9 mL N，N-二甲基 甲酰胺中， 依次加入 2 mL甲酰胺， l mL原甲酸三甲酯和 3 L三氟乙酸， 50°C搅 拌反应 30分钟。 加入 10 mL甲醇钠（163 mg， 3.02 mmol)的甲醇溶液， 50°C搅拌反 应 1.5小时。将反应液倒入 20 mL水中，用二氯甲烷 (20 mL X 3)萃取，合并有机相， 依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮，用 HPLC制备柱纯化所得残余物，得到标题产物 1-(4- (二氟甲氧基)苯基) -7- 羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-C]吡啶 -3-甲酰胺 9 (120 mg， 淡黄色固体)， 产率： 40.1%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s， 1H), 7.66 (d， 2H), 7.48 (s， 1H), 7.35 (d， 2H), 7.31 (s, 1H)， 7.25-7.30 (m， 4H)， 4.06 (t， 2H), 3.59 (t， 2H), 3.20 (t， 2H), 2.38 (t， 2H), 1.81-1.89 (m, 4H). 实施例 10
(3-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
[3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
第一步
(Z)-2-氯 -2-(2-(3-氟 -4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯 将 3-氟 -4-甲氧基苯胺 10a (1.40 g， 10 mmol)加入 10 mL水中， 0°C下， 缓慢滴 加 2.5 mL浓盐酸和 1.8 mL 40%的亚硝酸钠水溶液， 0°C搅拌反应 1.5小时，保存为 备用液 1。 将 2-氯乙酰乙酸乙酯 (1.89 g， 10.90 mmol)和醋酸钠 (1.60 g， 20 mmol)加 入 10 mL丙酮和水 (V/V=2: 3)的混合溶液中， 0°C滴加备用液 1， 滴毕， 0°C搅拌反 应 1.5小时， 0°C静置 12小时。 向反应液中加入 50 mL二氯甲烷， 分液， 水相用二 氯甲烷 (50 mL X 2)萃取， 合并有机相， 依次用水 (50 mL)和饱和氯化钠溶液 (50 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 (Z)-2-氯 -2-(2-(3-氟 -4- 甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯 10b (2.20 g， 黑色固体)， 产率： 80.3%。
第二步
1-(3-氟 -4-甲氧基苯基） -7β-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -3β，4，5，6，7，7α- 六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 (Z)-2-氯 -2-(2-(3-氟 -4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯 10b (178 mg， 0.50 mmol) 和 3-吗啉 -1-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -5,6-二氢吡啶 -2(1H 酮 3c (274 mg， 1 mmol) 溶解于 20 mL乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (1.01 g， 10 mmol), 80°C搅拌反应 3小时， 70°C搅拌反应 12小时。 将反应液降至室温， 加入 20 mL水， 分液， 水相用乙酸乙 酯 (30 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干 燥，过滤，减压浓縮，得到标题产物 1- 3-氟 -4-甲氧基苯基） 吗啉 -7-羰基 -6-^ 2- 羰基哌啶 -1-基）苯基) -3β，4，5，6，7，7α-六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 10c (281mg, 黑色固体)， 产率： 94.6%。
第三步
(3-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
[3，4-C]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 1-(3-氟 -4-甲氧基苯基） -7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基）苯 基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-卩比唑并 [3，4-c]卩比啶 -3-甲酸乙酯 10c (281 mg， 0.47 mmol) 溶解于 20 mL四氢呋喃中， 0°C下滴加 1.2 mL 4M盐酸， 0°C搅拌反应 3小时， 0°C 静置三天。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 8， 用乙酸乙酯 (40 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (40 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮， 得到标题产物 1-(3-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7- 四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 10d (240 mg， 无色油状物)， 产率： 100%。
第四步
(3-氟 -4-甲氧基苯基) -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
[3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-(4-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1 吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 10d (230 mg， 0.45 mmol)溶解于 6 mL N，N-二甲基甲 酰胺中， 依次加入 2 mL甲酰胺， l mL原甲酸三甲酯和 3 L三氟乙酸， 50°C搅拌 反应 30分钟。 加入 10 mL甲醇钠（122 mg， 2.27 mmol)的甲醇溶液， 50°C搅拌反应 1.5小时。 将反应液倒入 20 mL水中， 用二氯甲烷 (15 mL X 4)萃取， 合并有机相， 依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓縮，用 HPLC制备柱纯化所得残余物，得到标题产物 1-(3-氟 -4-甲氧基苯基) -7- 羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-C]吡啶 -3-甲酰胺 10 (80 mg, 黄色固体)， 产率： 37%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H): 7.35 (d， 2H), 7.27 (d, 2H), 7.26 (t， 1H), 4.04 (t， 2H), 3.88 (s， 3H), 3.59 (t， 2H), 3.19 (t， 2H), 2.38 (t， 2H), 1.79-1.90 (m， 4H). 实施例 11
7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -l-(4- (三氟甲氧基)苯基) - 4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑 并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
Figure imgf000028_0001
7β -吗啉 -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -l-(4- (三氟甲氧基)苯基) -3α，4，5，6，7，7β- 六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 (Z)-2-氯 -2-(2-(4- (三氟甲氧基)苯基)亚肼基）乙酸乙酯 11a (279 mg， 0.90 mmol, 采用公知的方法 " Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010,20(15), 4683-4688"制备而得)和 3-吗啉 -1-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -5,6-二氢吡啶 -2(1H 酮 3c (160 mg， 0.45 mmol)溶解于 5 mL乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (136 mg， 1.35 mmol), 80°C搅拌反应 65小时。 将反应液降至室温， 用水 (5 mL)和饱和氯化钠溶 液 (5 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮， 得到标题产物^ -吗啉 -7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基 )小(4- (三氟甲氧基)苯基) -3β，4，5，6，7，7α-六氢 -1H-吡唑 并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 llb (210 mg， 褐色油状物)， 产率： 74.2%。
第二步
7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -1-(4- (三氟甲氧基)苯基) - 4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑 并 [3，4-C]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 Ία-吗啉 -Ί-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基）苯基 )-1 -(4-(三氟甲氧基）苯 基) -3β，4，5，6，7，7β-六氢 -1H-卩比唑并 [3，4-c]卩比啶 -3-甲酸乙酯 lib (210 mg， 0.33 mmol) 溶解于 15 mL四氢呋喃中， 0°C下滴加 0.3 mL 4M盐酸， 0°C搅拌反应 3天。 滴加 饱和碳酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 8， 用乙酸乙酯 (15 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (15 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮， 得到标题产 物 7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -1-(4- (三氟甲氧基)苯基) - 4，5，6，7-四氢 -1H-口比 唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 llc C240 mg， 无色油状物)， 产率： 100%。
第三步
7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -1-(4- (三氟甲氧基)苯基) - 4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑 并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
将 7-羰基 -6-(4-(2-羰基哌啶 -1-基)苯基) -1-(4- (三氟甲氧基)苯基) - 4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 11c (181 mg， 0.33 mmol)溶解于 3 mL N，N-二甲 基甲酰胺中， 依次加入 2 mL甲酰胺， l mL原甲酸三甲酯和 3 L三氟乙酸， 50°C 搅拌反应 30分钟。 加入 10 mL甲醇钠 (90 mg， 1.67 mmol)的甲醇溶液， 50°C搅拌 反应 1.5小时。 将反应液倒入 20 mL水中， 用二氯甲烷 (15 mL X 3)萃取， 合并有机 相， 依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮， 用 HPLC制备柱纯化所得残余物， 得到标题产物 7-羰基 -6-(4-(2-羰基 哌啶 -1-基)苯基) -1-(4- (三氟甲氧基)苯基) - 4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲 酰胺 ll (200 mg， 黄色固体)， 产率： 100%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.78 (m， 3H), 7.47-7.51 (m， 3H), 7.36 (d， 2H), 7.28 (d， 2H), 4.06 (t， 2H), 3.59 (t， 2H), 3.21 (t， 2H), 2.38 (t， 2H), 1.78-1.90 (m， 4H). 实施例 12 l-(3-氯苯基 )-7-羰基 -6-(4- (2-羰基 -1，3-噁嗪 -3-基)苯基) - 4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
Figure imgf000030_0001
第一步
1-(3-氯苯基 )-7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(2-羰基 -1,3-噁嗪 -3-基)苯基) -3a，4，5，6，7，7a-六氢
-1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 3-C4-0吗啉 -2-羰基 -5,6-二氢吡啶 -1C2H)-基)苯基 )-1，3-噁嗪 -2-酮 6c (346 mg， 0.97 mmol)和 (Z)-2-氯 -2-(2-(3-氯苯基)亚肼基)乙酸乙酯 4a (505 mg， 1.94 mmol)溶解 于 20 mL乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (0.7 mL， 4.85 mmol), 70 °C搅拌反应 3天。 向 反应液加入 40 mL水， 用乙酸乙酯 (10 mL X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液 (10 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 1-(3-氯 苯基 )-7β吗啉 -7—羰基—6-(4-(2-羰基 -1,3-噁嗪 -3-基)苯基) -3a，4，5，6，7，7a-六氢 -1H-吡唑 并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 12a (770 mg， 黄色油状物)， 产率： 100%。
MS m/z (ESI): 582.2 [M+l]
第二步
l-(3-氯苯基 )-7-羰基 -6-(4- (2-羰基 -1，3-噁嗪 -3-基)苯基) - 4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
[3，4-C]吡啶 -3-甲酸乙酯
将 1-0氯苯基 )-7α-吗啉 -7-羰基 -6-(4-(2-羰基 -1,3-噁嗪 -3-基)苯基) -3a，4，5，6，7，7a- 六氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 12a (563 mg， 0.97 mmol)溶解于 6 mL四氢 呋喃中， 加入 2.4 mL 4 M盐酸， 0°C搅拌反应 2.5小时， 升至室温搅拌反应 3小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 7， 用二氯甲烷 (10 mL X 2)萃取， 合并有机 相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液 (50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓縮，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-(3- 氯苯基 )-7-羰基 -6-(4- (2-羰基 -1,3-噁嗪 -3-基)苯基)- 4，5，6，7-四氢 -1H-口比唑并 [3，4-c]口比 啶 -3-甲酸乙酯 12b (366 mg， 黄色固体)， 产率： 76.4%。 MS m/z (ESI): 512.2 [M+18]
第三步
l-(3-氯苯基 )-7-羰基 -6-(4- (2-羰基 -1，3-噁嗪 -3-基)苯基) - 4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并
[3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺
将 1-(3-氯苯基 )-7-幾基 -6-(4- (2-羰基 -1,3-噁嗪 -3-基)苯基)- 4，5，6，7-四氢 -1H-口比 唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酸乙酯 12b (227 mg， 0.46 mmol)溶解于 3 mL N，N-二甲基甲酰 胺中， 依次加入 4.5 mL甲酰胺， l mL原甲酸三甲酯和 6.8 L三氟乙酸， 50°C搅拌 反应 30分钟。加入 0.5 mL甲醇钠 C248 mg， 2.29 mmol)的甲醇溶液， 50°C搅拌反应 1小时。加入 30 mL水，用二氯甲烷 (15 mL X 3)萃取，合并有机相，依次用水 (50 mL) 和饱和氯化钠溶液 (50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用 HPLC 制备柱纯化所得残余物， 得到标题产物 1-(3-氯苯基 )-7-羰基 -6-(4- (2-羰基 -1,3-噁嗪 -3-基)苯基) - 4，5，6，7-四氢 -1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶 -3-甲酰胺 12 (100 mg， 白色固体)， 产率： 46.8%。
MS m/z (ESI): 483.3 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.60 (s, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 6H)， 6.91 (s, 1H)， 5.92 (s, 1H)， 4.40-4.48 (m， 2H), 4.13 (t， 2H), 3.71 (t， 2H), 3.40 (t， 2H), 2.18-2.26 (m, 2H). 测试例：
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明， 但这些实施例并非意味着限制本发 明的范围。
本发明测试例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照商 品制造厂商所建议的条件。 未注明具体来源的试剂， 为市场购买的常规试剂。 测试例 1 荧光法检测 Factor Xa抑制剂的生物活性
1. 实验材料
酶： Factor Xa蛋白酶 (Thermo 32521),
底物： Factor Xa特异性底物 (Chromogenix, S-2222TM),
缓冲液： 50mM Tris PH8.3，200mM NaCl， 5mMCaCl2。
2. 实验步骤
将溶于 100% DMSO的 20mM受试化合物用缓冲液稀释至 100nM、 33.3nM, 11.1 nM, 3.7 nM, 1.23 nM, 0.41 nM, 0.14nM， 0.05nM。 同时将 2mM底物用缓冲 液稀释至 l .lmM, 将 25 μΜ酶储存液用缓冲液稀释至 25ηΜ。
试验中， 将 84 μΙ配好的底物溶液加入 96培养板中。 同时每孔加入 10 μΙ梯度 化合物（空白对照孔中加入 10 μΙ 2.5% DMSO ); 6 μΙ 25ηΜ的酶溶液。 震荡后室温 孵育 1小时后在 405nm处测其吸光值。吸光值用 Prism进行曲线拟合并获得 IC50。 化合物编号 IC50(Factor Xa)/(nM)
实施例 1 0.48
实施例 2 0.75
实施例 3 1.35
实施例 4 1.53
实施例 5 0.30
实施例 6 1.22
实施例 7 0.52
实施例 8 0.76
实施例 9 1.65
实施例 10 0.54
本发明化合物对 Factor Xa具有明显的抑制活性。 测试例 2 人血液体外抗凝血作用的测定
取血： 静脉取血，采用一次性的塑料注射器，内含 3.8 %枸橼酸钠 （1 :9容积， 一 份枸橼酸和九份血液抗凝） 。 将静脉血液用 2000 g转速离心 10分钟后 （4°C ) ， 取出上层的贫血小板血浆， 用于后续检测。
血液中 Factor Xa 活性的检测：在 37°C条件下， 20 ul贫血小板人血浆中， 加入 0.4 ul化合物 /DMSO， 加入 20 ul发光底物（1.75 mM)， 20 ul RVV (0.7 mU/ml, 与 lOO mM CaCb 1 :1混合）。 用酶标仪进行连续检测 COD405 nm)10 min， 以评价药物 对血液凝集的抑制作用。
Figure imgf000032_0001
本发明化合物对人血液凝集具有明显的抑制活性。 药代动力学评价
测试例 3、 本发明化合物的药代动力学测试
1、 摘要
以大鼠为受试动物，应用 LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予 APIXABAN (阳性 对照化合物）、 实施例 1、 9和 10化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。 研究本发明 的化合物在大鼠体内的药代动力学行为， 评价其药动学特征。 2、 试验方案
2.1 试验药品
APIXABAN、 实施例 1化合物、 实施例 9化合物和实施例 10化合物。
2.2 试验动物
健康成年 SD大鼠 16只， 雌雄各半， 平均分成 4组， 每组 4只， 购自上海西普尔- 必凯实验动物有限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪) 2008-0016。
2.3 药物配制
称取适量样品， 加入 25 μΐ 吐温 80， 后加入 Labrasol至终体积， 超声制成 0.6 mg/ml溶液。
2.4 给药
SD大鼠 16只， 雌雄各半， 平均分成 4组， 禁食一夜后分别灌胃给药， 剂量为 3.0 mg/kg, 给药体积 5ml/kg。
3、 操作
于给药前及给药后 0.5， 1， 2， 4， 6， 8， 11， 24 小时采血 0.1 ml, 置于 EDTA 抗凝试管中， 3500 rpm离心 5 min, 分离血浆， 于 -20°C保存。 给药后 2小时进食。
用 LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。 分析方法的线性范围分别为 5.00-2000 ng/ml和 1.00-500 ng/ml, 定量下限分别为 5.00 ng/ml和 1.00 ng/ml; 血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析。
4、 药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
Figure imgf000033_0001
结论： 本发明化合物的药代吸收良好， 具有明显的药代吸收效果。 人体药代动力学及凝血参数检测 （PK/PD) 试验
测试例 4、 本发明实施例 1化合物与 APIXABAN的人体药代动力学及凝血参 数检测 （PK/PD) 试验
剂量： 5mg /人 /天
人数： 4人， 男性健康志愿者， 既往无心脏病病史
方式： 口服， 单次给药 取血时间点： 给药前 (Oh) 和给药后 0.5,1.5, 3, 6 10, 24 48h 取血量： 药代： 3.0 ml, 用真空肝素抗凝试管在规定的时间点采集全血后， 3000rpm 4度离心 10min， 吸取血浆 -20度保存， 待测血药浓度。
药效： 2.7 ml， 采用柠檬酸抗凝管采血 3ml 3000rpm 4度离心 10min， 吸取血 浆进行凝血参数检测。
药代详细方案：
4名健康志愿者 1， 过夜禁食 8小时以上， 免早餐， 空腹口服给与受试片剂（实 施例 1化合物与本领域常规辅料混合干法直压制片， 具体处方如下表所示， APIXABAN使用市售片剂），受试者在给药 4h后给与中餐，给药 10h后给与晚餐。 给药前 (Oh) 和给药后 0.5,1.5, 3 6 10 24 48h取静脉血 3 ml, 用真空肝素抗凝管 在规定的时间点采集全血后， 4度离心 （3000rpm) 10分钟获得血浆， 取得的血浆 分装两管， 放 -20°C保存， 寄往上海恒瑞进行检测。
Figure imgf000034_0001
药效参数检测方案： 4名健康志愿者， 过夜禁食 8小时以上， 免早餐， 空腹口 服给与受试片剂，受试者在给药 4h后给与中餐，给药 10h后给与晚餐。给药前（Oh) 和给药后 0.5,1.5 3 6 10, 24 48h取静脉血 2.7ml，用真空肝素抗凝管在规定的时间 点采集全血后， 4度离心 （3000rpm) 10分钟获得血浆， 进行凝血参数检测 （本发 明测试了活化部分凝血酶原时间和凝血酶原时间， 即 aPTT和 PT).
注： 两周期交叉给药，两药物给药间隔时间为 96h; 试验所得 PK/PD数据如下：
PK参数：
参数 实施例 1 APIXABAN
1.5 2.25
C (ng/ml) 87.175 250.75
AUC o-t (ng/ml*h) 850.2225 2655.562 AUC 0-∞ (ng/ml*h) 914.9553 2681.848 ti/2(h) 7.830894 7.147677
MRT 0—∞ (h) 10.68394 9.67734
PD参数 (APTT):
Figure imgf000035_0001
综合 PK、 PD数据可知， 本发明实施例 1化合物在血药浓度小于 apixaban, 以 及体内暴露量小于 apixaban的情况下， 所得到的药效仍然大大优于 apixaban, 可 见， 本发明化合物在取得相同药效的同时， 所需要的血药浓度以及暴露量都大大 降低， 因此可能大大减小毒性和不良反应。 测试例 5
SD大鼠毒性试验
本试验设 5个组， 分别为溶媒对照组 ( 95%Labrafil 1944+0.5%吐温 80) 和 实施例 1化合物 200、 600、 1000mg/kg, apixaban600 mg/kg, 每组 18只大鼠， 雌 雄各半（其中卫星组 6只）。试验大鼠灌胃给药后连续 7天观察各组大鼠一般状况; 试验第 1、 3、 7 (解剖前） 天测定体重； 试验第 1、 3、 7天测定摄食量； 7天观察 结束后对所有存活大鼠腹主动脉采血进行血液学、 血液生化学检测； 试验第 1、 7 天对卫星组采血进行毒代检测； 最后施以安乐死进行大体解剖观察。
试验结果显示： 除血凝与溶媒对照组相比， 给药后实施例 1化合物 600， 1000 mg/kg组以及 apixaban组雌雄大鼠可见活化的部分凝血活酶时间 （APTT) 轻微延 长， 实施例 1 化合物 200 mg/kg组雌性 APTT轻微延长外，其余未见明显改变。 600mg/kg组雌雄大鼠平均 AUC 0-24. 实施例 1化合物为 53.1^g/ml*h)， apixaban为 35^g/ml*h)。
结论： 在本实验条件下， SD大鼠连续 7天经口灌胃实施例 1化合物 200、 600 和 1000 mg/kg， 无毒性反应剂量为 1000 mg/kgc 测试例 6
Beagle犬毒性试验
本试验设 5个组， 分别为溶媒对照组和实施例 1化合物 30、 100、 300mg/kg， apixabanlOOmg/kg, 每组 4只动物， 雌雄各半。 犬灌胃给药后连续 7天观察各组犬 一般状况； 试验第 1、 7 (解剖前） 天测定体重； 连续 7天测定摄食量； 7天观察 结束后对所有存活大鼠腹主动脉采血进行血液学、 血液生化学检测； 采集尿液进 行尿液分析； 试验第 1、 7天， 在各时间点采血进行毒代检测； 最后施以安乐死进 行大体解剖观察。
实验结果： 除血凝参数外（实施例 1各剂量组以及 Apixaban组均可见凝血酶 原时间 （PT)和活化部分凝血活酶时间 （APTT)在 D1和 D7给药后 2小时延长， 给药后 24小时有所恢复但不完全），其余均未见明显异常。 100mg/kg组雌雄 Beagle 犬平均 AUC。_24实施例 1化合物为 322.6^g/ml*h)， apixaban为 118^g/ml*h)。
结论：在本实验条件下， Beagle犬连续 7天经口灌胃实施例 1化合物 30、 100 和 300 mg/kg, 无毒性反应剂量为 300 mg/kg。 综合测试例 4、 5、 6， 本发明实施例 1化合物与 apixaban相比， 其在达到同 样药效时所需的暴露量大大降低， 且在动物试验中达到相同暴露量或更高的暴露 量时， 毒性与 apixaban相当， 可见当需要达到相同的药效时， 实施例 1化合物与 apixaban相比， 毒性可大幅度降低。

Claims

权利要求书:
1、 如下所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、
Figure imgf000037_0001
2、 如下所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐：
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
3、 根据权利要求 2所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 其中 R1为乙基。
4、 一种药物组合物， 所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求 1所述 的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐和药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。
5、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 或根据权利要求 4 所述的药物组合物在制备预防和 /或治疗血栓栓塞性疾病的用途。
6、 根据权利要求 5所述的用途， 其中所述的疾病选自心急梗塞、 心绞痛、 血 管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、 中风、 短暂的局部缺血 发作、 周围动脉闭塞性疾病、 肺栓塞或深部静脉血栓形成。
7、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 或根据权利要求 4 所述的药物组合物在制备预防和 /或治疗通过抑制因子 Xa 正性影响的疾病的药物 中的用途。
8、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 或根据权利要求 4 所述的药物组合物在制备治疗弥散性血管内凝血的药物中的用途。
9、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及其可药用的盐， 或根据权利要求 4 所述的药物组合物在制备抑制因子 Xa的药物中的用途。
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