CN117800955A - 2位或4位吡喃酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents
2位或4位吡喃酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117800955A CN117800955A CN202310551019.4A CN202310551019A CN117800955A CN 117800955 A CN117800955 A CN 117800955A CN 202310551019 A CN202310551019 A CN 202310551019A CN 117800955 A CN117800955 A CN 117800955A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- membered
- formula
- compound
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical class O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 316
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 96
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 49
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 48
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 claims description 31
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 70
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 59
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 59
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 13
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 9
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 7
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 5
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- GLSUOACRAMLJIW-UHFFFAOYSA-N ethyl buta-2,3-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C=C=C GLSUOACRAMLJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KYORUZMJUKHKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- 102100030563 Coagulation factor XI Human genes 0.000 description 4
- 101710161089 Coagulation factor XI Proteins 0.000 description 4
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- FCCRKNYAZJHMME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-2-fluorobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(N)C=C1F FCCRKNYAZJHMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 3
- LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylfuran-2-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 2-amino-4-[(1r)-1-[[(6r)-6-[(5-chloro-2-methoxyphenyl)methyl]-7-oxo-3-(phenoxyamino)-5,6-dihydro-2h-1,4-diazepine-1-carbonyl]amino]propyl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H]1CNC(CN(C1=O)C(=O)N[C@H](CC)C=1C=C(N)C(C(O)=O)=CC=1)=NOC=1C=CC=CC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1OC LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 0.000 description 3
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- 108010079356 FIIa Proteins 0.000 description 3
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 3
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 3
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 3
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 3
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 229940125801 compound 7f Drugs 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 3
- RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butyl]-4-(1,8-naphthyridin-2-yl)butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=CC=C1C(O1)=NN=C1CCCCNC(=O)CCCC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- AZMUHUYPUWGKJR-IWEFOYFVSA-N CC(C)C[C@@H](C(NN(C[C@H](CCN1)C1=O)C([C@H](F)Cl)=O)=O)NC(C(NC1=CC=C2)=CC1=C2F)=O Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(NN(C[C@H](CCN1)C1=O)C([C@H](F)Cl)=O)=O)NC(C(NC1=CC=C2)=CC1=C2F)=O AZMUHUYPUWGKJR-IWEFOYFVSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 208000011664 congenital factor XI deficiency Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RIUJWUWLGXBICR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C(=O)OC(C)(C)C RIUJWUWLGXBICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLHEPHWWIDUSS-ONEGZZNKSA-N (e)-4-methoxybut-3-en-2-one Chemical compound CO\C=C\C(C)=O VLLHEPHWWIDUSS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WIKPEQHEEAWUBH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1F WIKPEQHEEAWUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000006117 ST-elevation myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- XIAJQOBRHVKGSP-UHFFFAOYSA-N hexa-1,2-diene Chemical compound CCCC=C=C XIAJQOBRHVKGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N tetramethylsuccinonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(C)(C)C#N ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开涉及一种2位或4位吡喃酮类衍生物及其用途,具体而言,提供了一类式(I)所示的2位或4位吡喃酮类化合物或其药学上可接受的盐,其可用于制备药物,特别是制备预防和/或治疗FXIa介导的疾病或病症的药物。式(I)中各基团如说明书中所定义。
Description
本发明要求享有于2022年5月19日向中国国家知识产权局提交的,专利申请号为202210557517.5,名称为“2位或4位吡喃酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本公开属于医药领域,具体涉及一种作为FXIa抑制剂的2位或4位吡喃酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途。
背景技术
血液凝固是各种血浆蛋白、共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径。血液凝固过程中最重要的生理过程是激活组织因子。组织因子与因子VIIa形成复合物,催化激活X因子(FX),活化的FXa进而裂解凝血酶原,产生活化的凝血酶(FIIa)。活化的凝血酶(FIIa)作为凝血过程的中心催化酶,催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,起到凝血作用。该外源性途径参与的酶数量少,见效快。内源性途径是机体固有的凝血途径,通过级联反应激活十二因子(FXIIa)、XIa因子(FXIa)、IXa因子(FIXa)和VIIIa因子(FVIIIa),进而激活Xa因子(FXa)和下游的中心凝血酶(FIIa)。凝血酶反过来又激活XIa因子(FXIa),产生放大效应,加速凝血。内源性途径参与凝血的酶较多,且全部来自血液,一般见效比较慢。
整个凝血过程中,FXa起到非常关键的作用。作为外源性和内源性凝血途径的下游共同调节因子,其拮抗剂被广泛用于各种血栓的预防和治疗。现有多种FXa的拮抗剂上市,因其显著疗效而占据了心血管药物市场。然而,它们的副作用发生概率也是比较大的,最突出的就是出血风险。为了解决出血问题,内源性途径上的FXIa成为各大公司和机构的研究热点。
FXIa作为更安全的抗凝靶点的潜力在C型血友病人身上得以体现。FXIa缺乏的C型血友病患者没有主动出血的现象,这与VIIIa因子缺乏的A型血友病及IXa因子缺乏的B型血友病患者容易出血对比明显。虽然有限的样本数(115名患者)研究表明FXIa因子缺陷不能保护患者免受急性心肌缺血,但却发现这类患者具有较低的缺血性脑卒中和深静脉血栓发病率。
基因敲除小鼠实验发现,小鼠选择性基因敲除共同通路因子(FX、FV及FII)和外源性因子(组织因子和FVII)会导致产前或围产期致死。FVIII和FIX基因敲除小鼠虽然能够存活,但是经常会伴随严重出血,这与人类体内缺乏FVIII和FIX会造成严重出血风险的血友病A和B类似。而选择性敲除FXI的小鼠则能正常繁殖。并且,FXI缺失能够保护小鼠抵抗氯化铁诱导的动脉血栓的形成。同时,FXI的缺失并不影响小鼠的出血及止血功能。因此,该实验表明,抑制FXI不仅可以阻止血栓形成,而且是安全耐受的。
许多针对FXIa的抗体、小分子及反义核苷酸也在动物或者是临床上证实了抑制FXIa可以有效地预防血栓形成。但与现有的抗血栓药物(例如依诺肝素)相比,出血的风险大大降低。以上表明,FXIa与人类血栓性疾病密切联系,抑制FXIa具有显著的抗凝效果,但无明显的出血倾向,可以大大降低临床抗凝过程的出血风险。因此,开发具有抗凝血效果好,且副作用小的药物具有重要的研究意义。
目前已公开的FXIa抑制剂的专利有WO2014154794、WO2014160592和WO2017005725等。
发明内容
本公开提供了一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
X为O或NH;
环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基;
R1a选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、-C(O)R8、3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基,其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基任选被一个或多个RA所取代;
RA选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、羧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基;
R8为H或C1-6烷基;
R1b为H或卤素;
R1c和R1d相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和3至8元环烷基;
R2a和R2b相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基和3至8元环烷基;
R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基,其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被一个或多个R3A取代;
各个R3A相同或不同,且各自独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基,其中所述的3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、羟基和氰基中的一个或多个取代基所取代;
各个R4相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、3至8元环烷基和3至8元杂环基;
R5选自H、C(O)OH和C(O)NH2;
n选自0、1、2、3和4。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中X为O。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中X为NH。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5和n如式(I)中所定义。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其为式(II-1)或式(II-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5和n如式(I)中所定义。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R1a选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、-C(O)R8和5元杂芳基,其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和5元杂芳基任选被一个或多个RA所取代;RA选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基和氰基;R8为C1-6烷基。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R1a为或-C(O)R8;G1为N或CR7;R6和R7相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基;R8为C1-6烷基。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R1a为G1为N或CR7;R6和R7相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R1a为-C(O)R8;R8为C1-6烷基。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R1a为-C(O)R8;R8为C1-3烷基。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R1a选自
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R2a选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基;R2b选自H、卤素和C1-6烷基。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R2a选自H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和C1-3羟烷基;R2b为H。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)或式(II-2)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R2a选自H、F、Cl、甲氧基;R2b为H。
在一些实施方式中,本公开提供了式(IG)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
R1a’选自-C(O)R8、3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基,其中所述的3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基任选被一个或多个RA所取代;
RA选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、羧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基;
R8为C1-6烷基;
R2c和R2d相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基和3至8元环烷基;
环A、R1b、R1c、R1d、R3、R4、R5和n如式(I)中所定义。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)或式(IG)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中环A为苯基或吡啶基。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)或式(IG)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中环A为苯基。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)或式(IG)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R1c和R1d相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)或式(IG)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R1c和R1d均为H。
在一些实施方式中,本公开提供了式(IG)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R1a’为-C(O)R8或5元杂芳基,其中所述的5元杂芳基任选被一个或多个RA所取代;
RA选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、羧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基;
在一些实施方式中,本公开提供了式(IG)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R1a’选自
在一些实施方式中,本公开提供了式(IG)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其为式(IIG)或式(IIIG)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
G1为N或CR7;
R6和R7相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基和氰基;
R1b、R2c、R2d、R3、R4、R5、R8和n如式(IG)中所定义。
在一些实施方式中,本公开提供了式(IG)或式(IIG)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其为式(IIG-1)或式(IIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
G1、R1b、R2c、R2d、R3、R4、R5、R6和n如式(IG)中所定义。
在一些实施方式中,本公开提供了式(IG)或式(IIIG)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其为式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
R1b、R2c、R2d、R3、R4、R5、R8和n如式(IG)中所定义。
在一些实施方式中,本公开提供了式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2c和R2d相同或不同,且各自独立地选自H、卤素或C1-6烷基。
在一些实施方式中,本公开提供了式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2c和R2d相同或不同,且各自独立地为H。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5为-COOH或-CONH2。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5为-COOH。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5为-CONH2。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中R1b为H或F。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为C1-6烷基,其中所述的C1-6烷基任选被一个或多个R3A取代;
各个R3A相同或不同,且各自独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基,其中所述的3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为C1-6烷基,其中所述的C1-6烷基任选被一个或多个R3A取代;
各个R3A相同或不同,且各自独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3至8元环烷基和苯基,所述的3至8元环烷基和苯基任选被选自卤素、C1-6烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3选自
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中各个R4为H或卤素;n选自0、1和2。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中各个R4为F;n为0或1。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中R8为C1-3烷基。
在一些实施方式中,本公开提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中R8为甲基或乙基。
本公开示例性的具体化合物具有包括,但不限于下表A中的结构:
表A
/>
本公开示例性的具体化合物还包括,但不限于下表B中的结构:
表B
/>
在本公开的另一方面中,提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物的同位素标记物。
在本公开的另一方面中,提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物的同位素标记物,其中所述的同位素标记为氘(D或2H)取代氢(1H)。
在本公开的另一方面中,提供了式(IA)所示的化合物或其盐,
其中:
Rw为C1-6烷基;
环A、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R3、R4、X和n如式(I)中所定义。
在本公开的另一方面中,提供了式(IIA)所示的化合物或其盐,
其中:
Rw为C1-6烷基;
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4和n如式(II)中所定义。
在本公开的另一方面中,提供了式(IGA)所示的化合物或其盐,
其中:
Rw为C1-6烷基;
环A、R1a’、R1b、R1c、R1d、R2c、R2d、R3、R4和n如式(IG)中所定义。在本公开的另一方面中,提供了式(IIGA)所示的化合物或其盐,
其中:
Rw为C1-6烷基;
G1、R1b、R2c、R2d、R3、R4、R6和n如式(IIG)中所定义。
在本公开的另一方面中,提供了式(IIIGA)所示的化合物或其盐,
其中:
Rw为C1-6烷基;
R1b、R2c、R2d、R3、R4、R8和n如式(IIIG)中所定义。
在本公开的另一方面中,提供了式(IB)所示的化合物或其盐,
其中:R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R3和X如式(I)中所定义。
在本公开的另一方面中,提供了式(IIB)所示的化合物或其盐,
其中:
R1a、R1b、R2a、R2b和R3如式(II)中所定义。
在本公开的另一方面中,提供了式(IGB)所示的化合物或其盐,
其中:
R1a’、R1b、R1c、R1d、R2c、R2d和R3如式(IG)中所定义。
在本公开的另一方面中,提供了式(IIGB)所示的化合物或其盐,
其中:
G1、R1b、R2c、R2d、R3和R6如式(IV)中所定义。
在本公开的另一方面中,提供了式(IIIGB)所示的化合物或其盐,
其中:
R1b、R2c、R2d、R3和R8如式(IIIG)中所定义。
在本公开的另一方面中,提供了一种制备式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法,其包括如下步骤,
式(IA)所示的化合物或其盐发生水解反应,得到式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
Rw为-C1-6烷基;R5为-COOH;
环A、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、X、R3、R4和n如式(I)中所定义。
参照所述式(I)的制备方法,分别将式(IA)所示的化合物替换为式(IIA)、式(IGA)、式(IIGA)或式(IIIGA),经水解反应,可相应地得到式(II)、式(IG)、式(IIG)或式(IIIG)所示的化合物;Rw为-C1-6烷基;R5为-COOH。
在本公开的另一方面中,提供了一种制备式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法,其包括如下步骤,
式(IB)所示的化合物或其盐与式(IC)所示的化合物或其盐发生缩合反应,得到式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
环A、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、X、R3、R4、R5和n如式(I)中所定义。
参照所述式(I)的制备方法,将式(IB)所示的化合物替换为式(IGB),经与式(IC)所示的化合物或其盐发生缩合反应,可相应地得到式(IG)。
在本公开的另一方面中,提供了一种制备式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法,其包括如下步骤,
式(IIB)所示的化合物或其盐与式(IIC)所示的化合物或其盐发生缩合反应,得到式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5和n如式(I)中所定义。参照所述式(II)的制备方法,分别将式(IIB)所示的化合物替换为式(IIGB)或式(IIIGB),经与式(IIC)所示的化合物或其盐发生缩合反应,可相应地得到式(IIG)或式(IIIG)所示的化合物。
在本公开的另一方面中,提供了一种药物组合物,其包括至少一种治疗有效量的本文中提供的化合物、或其药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在本公开的另一方面中,还提供式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或包含它们的药物组合物的用途,用于制备用于抑制XIa因子的药物。
本公开还提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物,其在制备用于预防和/或治疗XIa因子介导的疾病或病症的药物中的用途。
本公开还提供了式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物,其在制备用于预防和/或治疗血液凝固相关的疾病的药物中的用途;优选地,所述血液凝固相关的疾病为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。
本公开还提供了一种抑制XIa因子的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物。
本公开还提供了一种预防和/或治疗XIa因子介导的疾病或病症的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物。
本公开还提供了一种预防和/或治疗血液凝固相关的疾病的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物;优选地,所述血液凝固相关的疾病为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。
本公开还提供了一种式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述药物组合物,其用作药物。
本公开还提供了一种式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述药物组合物,其用作FXIa抑制剂。
本公开还提供了一种式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物,其用作预防和/或治疗XIa因子介导的疾病或病症的药物。
本公开还提供了一种式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物,其用作预防和/或治疗血液凝固相关的疾病的药物中的用途;优选地,所述血液凝固相关的疾病为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。
本公开所述的XIa因子介导的疾病或病症的为血液凝固相关的疾病,优选为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。
本公开“血栓形成或血栓栓塞病症”包括在动脉和静脉血管系统中发生并可用本公开的化合物治疗的病症,特别是在心脏的冠状动脉中的病症,如急性冠脉综合征(ACS)、存在ST段抬高(STEMI)和无ST段抬高(非STEMI)的心肌梗死、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、在冠状动脉介入术如血管成形术、支架植入或主动脉冠状动脉搭桥术后的再闭塞和再狭窄,以及其它脉管中的血栓形成或血栓栓塞病症,其导致外周动脉闭塞性病症、肺栓塞、静脉血栓栓塞、静脉血栓形成,特别是在下肢深静脉和肾静脉中,短暂性脑缺血发作以及血栓形成性中风和血栓栓塞性中风。
在一些实施方式中,所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在一些实施方式中,基于组合物的总重量,所述的药物组合物含有0.01-99.99%的前述式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。在某些实施方案中,所述的药物组合物含有0.1-99.9%的前述式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。在某些实施方案中,所述的药物组合物含有0.5%-99.5%的前述式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。在某些实施方案中,所述的药物组合物含有1%-99%的前述式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。
在某些实施方案中,基于组合物的总重量,所述的药物组合物含有0.01%-99.99%的药学上可接受的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中,所述的药物组合物含有0.1%-99.9%的药学上可接受的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中,所述的药物组合物含有1%-99%的药学上可接受的一种或多种赋形剂。
作为药物时,可按药物组合物的形式给予本公开化合物。可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物,可通过多种途径给予,这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如,透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如,通过吸入或吹入粉末或气雾剂,包括通过喷雾器;气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注;或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药,或可通过例如连续灌注泵给药。
在制备本公开的组合物时,通常将活性成分与赋形剂混合,组合物可以是以下形式:片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、含例如高达10%重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
本公开所述的“赋形剂”是指除活性成分以外的成分,例如包括稀释剂、填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。
另一方面,本公开中所述化合物的药学上可接受的盐可为无机盐或有机盐,如果这些化合物具有碱性中心,则其可以形成酸加成盐;如果这些化合物具有酸性中心,则其可以形成碱加成盐;如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基),则其还可以形成内盐。
另一方面,本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。例如顺式和反式异构体、(D)或(+)异构体(“(D)”或“(+)”表示右旋)、(L)或(-)异构体(“(L)”或“(-)”表示左旋)、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、外消旋混合物和其他混合物,以及对映异构体或非对映体富集的混合物,所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物,均包括在本公开的范围之内。
本公开所述化合物的化学结构中,键表示未指定构型,/>表示一个立体中心的绝对构型,即如果化学结构中存在手性异构体,键/>可以为/>或者同时包含/>两种构型。
键表示未指定构型,包括顺式(E)或反式(Z)构型。
另外,本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在,并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。“互变异构体”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如,质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变,如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化和内酰胺-内酰亚胺异构化。本公开中化合物的所有的互变异构形式均在本公开的范围内。用单一方式命名的化合物的名称不排除任何互变异构体。例如如存在此种情况,应理解为两种互变异构体的单独形式或是两种互变异构体的混合物均在本公开的范围内。
本公开还包括一些与本文中记载的结构相同的,但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括H、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素,诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。本公开的化合物的所有同位素组成的变换,无论放射性与否,都包括在本公开的范围之内。
本公开的“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师等在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量,它包括以下一项或多项:(1)预防疾病:例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病:例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病:例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。针对药物或药理学活性剂而言,“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异,取决于受体的年龄和一般情况,也取决于具体的活性物质,个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本公开“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型,在合理的医学判断范围内,适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症,具有合理的获益/风险比,并且对预期的用途是有效。
本公开的“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物,优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物,最优选人。
术语说明
除非有相反陈述,否则在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团,其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团,优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基,更优选含有1至6个碳原子的烷基(C1-6烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基,及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的。
术语“烷氧基”指-O-(烷基),其中烷基的定义如本文中所述。优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷氧基(C1-12烷氧基),更优选含有1至6个碳原子的烷氧基(C1-6烷氧基)。烷氧基的非限制性实例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,环烷基环包含3至20个碳原子,优选包含3至12个碳原子或3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子,更优选包含3至6个碳原子,所述的环原子可任选被氧代,环上的氧代基(=O)属于环的一部分。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等;多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元,系统中的每个单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团,其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基,优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括:
术语“稠环烷基”指5至20元,系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团,其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基,优选为双环或三环,更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括:
术语“桥环烷基”指5至20元,任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团,其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基,优选为双环、三环或四环,更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括:
所述环烷基环包括如本文中所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为环烷基,非限制性实例包括等;优选/>所述环烷基可以是取代的或未取代的。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基,其包含3至20个环原子,其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子,所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜),但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分,其余环原子为碳,所述的环碳原子可任选被氧代,环上的氧代基(=O)属于环的一部分。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子,其中1~4个(例如1、2、3和4个)是杂原子;更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个),其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子;更优选包含3至6个环原子,其中1-3个是杂原子;最优选包含5或6个环原子,其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元,系统中的每个单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团,其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子,所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜),其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基,优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括:
术语“稠杂环基”指5至20元,系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团,一个或多个环可以含有一个或多个双键,其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子,所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜),其余环原子为碳。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基,优选为双环或三环,更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括:
术语“桥杂环基”指5至14元,任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团,其可以含有一个或多个双键,其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子,所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜),其余环原子为碳。优选为6至14元,更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基,优选为双环、三环或四环,更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括:
所述杂环基环包括如本文中所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂环基,其非限制性实例包括:
等。所述杂环基可以是取代的或未取代的。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团,优选为6至10元,例如苯基和萘基。所述芳基包括如本文中所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为芳基环,其非限制性实例包括:
芳基可以是取代的或未取代的。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系,其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元),更优选为5元或6元,例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如本文中所述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环,其非限制性实例包括:
杂芳基可以是取代的或未取代的。
本文中的术语“烷基”、“烷氧基”、“环烷基”、“杂环基”、“芳基”和“杂芳基”等可以是取代的或未取代的;当被取代时,其可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个H所衍生的残基,或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个H所衍生的残基,即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-,其中环烷基如本文中所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-,其中杂环基如本文中所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代,其中烷基如本文中所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代,其中烷氧基如本文中所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代,其中烷基如本文中所定义。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
术语“羟基”指-OH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”或“氧代”指“=O”。
术语“羰基”指C=O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-,其中烷基和环烷基如本文中所定义。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生,该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如,“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在,该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个H,优选为最多5个,更优选为1~3原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻,取代基仅处在它们的可能的化学位置,本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如,具有游离H的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本公开的有益效果
本公开提供了一种式(I)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IG)、式(IIG)、式(IIG-1)、式(IIG-2)、式(IIIG)、式(IIIG-1)、式(IIIG-2)、表A或表B中所示的化合物,其具有良好的FXIa抑制作用,其具有良好的FXIa抑制作用,可以用于有效治疗或预防心脑血管疾病及血栓栓塞性疾病。并且,与已公开的FXIa抑制剂专利化合物相比,这类化合物具有优异的对人血液抗凝血作用和良好的药代吸收活性。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本公开的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解,下列实施例仅为示例性地说明和解释本公开,而不应被解释为对本公开保护范围的限制。凡基于本公开上述内容所实现的技术均涵盖在本公开旨在保护的范围内。
除非另有说明,以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品,或者可以通过已知方法制备。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker Avance III 400MHz核磁仪,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6),氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
质谱(MS)是通过Waters 2767HPLC/Waters SQD,Waters H-class UPLC-SQD2,Agilent HPLC/Waters液相质谱联用仪测定的。
手性HPLC分析测定使用Shimadzu LC-20AD。
薄层层析硅胶板使用于成化工(上海)有限公司GF254硅胶板,薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2~0.25mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4~0.5mm。
柱层析一般使用于成化工(上海)有限公司100~200目硅胶为载体。
高效液相制备使用Waters HPLC、Gilson HPLC和Biotage MPLC制备型色谱仪。
手性分离柱层析使用GilsonGX-281制备型HPLC。
实施例中如无特殊说明,反应均在氮气气氛下进行。
氮气气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氮气气球。
氢气气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氢气气球。
实施例中如无特殊说明,反应温度均为室温,温度范围是20℃-30℃。
本领域技术人员应当理解,拆分的手性化合物可以通过在手性色谱柱中的保留时间的先后进行区分,因此,针对保留时间先后拆分出来的手性化合物以编号后缀P1、P2对应区分。即后缀P1对应先拆分出来的手性结构,后缀P2对应后拆分出来的手性结构。化学式中若有列出化合物的绝对构型,则其不意味着与编号后缀P1、P2的化合物一一对应,仅是示意绝对构型的不同存在形式。编号后缀P1、P2的化合物的绝对构型以特定保留时间客观对应的绝对构型为准。
试剂英文缩写对应的试剂名称:
/>
中间体化合物A1的合成
第一步:化合物A1-2的合成
室温下,将NaN3(0.42g,6.46mmol)加入到化合物A1-1(1.0g,6.33mmol)的DMF(5mL)溶液中,反应混合物加热至55℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后,反应液加水(50mL)稀释,乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,依次经水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤,过滤液减压浓缩得粗品化合物A1-2(1.10g,收率97%)。
第二步:化合物A1-3的合成
室温下,将化合物A1-2(16.0g,0.088mol)加入到三甲基乙炔基硅(26.0g,0.26mol,CAS:1066-54-2)的甲苯溶液(250mL)中,反应混合物加热至110℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后,反应液冷却过滤,过滤液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=100/1~15/1)纯化得到化合物A1-3(19.37g,收率79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.89(s,1H),8.12(s,1H),7.94(s,1H),7.75(d,J=10.8Hz,1H),7.52(d,J=11.2Hz,1H),0.45(s,9H).
第三步:化合物A1-4的合成
室温下,依次将KF(25.0g,0.43mol)和NCS(114.0g,0.86mol)加入到化合物A1-3(20.0g,0.071mol)的乙腈(500mL)溶液中,反应混合物加热至90℃并在该温度下搅拌48小时。反应结束后,反应液冷却至室温,加入乙酸乙酯(1000mL)稀释,依次经水(800mL×4)和饱和食盐水(500mL)洗涤,有机相减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=40/1~6/1)纯化得到化合物A1-4(9.09g,收率51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.93(s,1H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.53(d,J=11.2Hz,1H)。
第四步:化合物A1的合成
0℃下,将2,3-丁二烯酸乙酯(0.69g,6.20mmol,CAS:14369-81-4)加入到化合物A1-4(1.50g,6.20mmol)和三环己基膦(2.60g,9.29mmol)的氯仿(50mL)溶液中,反应混合物加热至65℃并在该温度下搅拌4小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=30/1~4/1)纯化得到化合物A1(0.98g,收率68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.34-7.26(m,1H),6.32(d,J=12.4Hz,1H),5.97(d,J=8.8Hz,1H)。
中间体化合物A2的合成
第一步:化合物A2-2的合成
0℃下,将2,3-丁二烯酸乙酯(10.0g,0.89mol,CAS:14369-81-4)加入到化合物A2-1(15.0g,0.81mol)和三环己基膦(34.0g,0.12mol)的氯仿(600mL)溶液中,反应混合物加热至65℃并在该温度下搅拌4小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=30/1~1/1)纯化得到化合物A2-2(5.41g,收率27.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,J=12.0Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.52-7.43(m,1H),6.46-6.40(m,2H)。
第二步:化合物A2-3的合成
室温下,依次将Fe粉(6g,0.11mol)和NH4Cl(5.72g,0.11mol)加入到化合物A2-2(5.40g,0.22mol)的EtOH和水(150mL/50mL)混合溶液中,反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌1小时。反应结束后,反应液冷却至室温,加水(400mL)稀释,乙酸乙酯萃取(400mL×3),合并有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤,有机相减压浓缩得到粗品化合物A2-3(4.60g,收率:95.8%)。MS m/z(ESI):222.2[M+1]+。
第三步:化合物A2的合成
室温下,依次将原甲酸三乙酯(9.21g,0.62mol)和叠氮钠(4.06g,0.62mol)加入到化合物A2-3(4.60g,0.21mmol)的醋酸溶液(100mL)中,反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌2小时。反应结束后,反应液冷却至室温,加水(500mL)稀释,乙酸乙酯萃取(500mL×3),合并有机相依次经饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤,有机相减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH=300/1~50/1)纯化得到化合物A2(3.10g,收率:54.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),7.89(d,J=2.8Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.51(d,J=11.2Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),6.33(d,J=12.8Hz,1H),5.99-5.93(m,1H)。
中间体化合物A3的合成
将化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.46g,2.40mmol,CAS:18144-47-3),T3P(2.77g,4.36mmol)和三乙胺(0.66g,6.54mmol)依次加入到化合物A3-1(0.50g,2.18mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中,反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后,反应液加水(50mL)稀释,二氯甲烷(500mL×3)萃取,有机相减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=100/1~10/1)纯化得到将化合物A3(0.71g,收率80.3%)。MS m/z(ESI):406.2[M+1]+。
中间体化合物A4的合成
0℃下,将高氯酸(0.75mL)加到化合物A3-1(15g,0.066mol)的乙酸叔丁酯(225mL)溶液中,反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后,向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL),用乙酸乙酯萃取(500mL×3),合并有机相减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=100/1~20/1)纯化得到化合物A4(14.92g,收率80.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.24(m,5H),4.38-4.31(m,1H),3.51-3.41(m,1H),3.30-3.20(m,1H),1.45(s,9H)。
中间体化合物A5的合成
第一步:化合物A5-2的合成
0℃下,将氢溴酸(200mL)加入到化合物A5-1(25g,0.19mol)的水(500mL)溶液中,反应混合物在0℃下搅拌10分钟,然后向反应中缓慢滴加亚硝酸钠(16g,0.23mol)的水(500mL)溶液,反应混合物在0℃下搅拌30分钟后,然后再5℃下搅拌16小时。反应结束后,反应液经乙酸乙酯萃取(1L×3),合并有机相经饱和食盐水(500mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤,过滤液减压浓缩得到化合物A5-2(24.5g,收率66.2%)。
第二步:化合物A5的合成
依次将化合物4-氨基苯甲酸叔丁酯(3.33g,17.28mmol,CAS:18144-47-3)、T3P(19.91g,3.42mmol)和三乙胺(5.10g,47.13mmol)加到化合物A5-2(3g,15.71mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中,反应混合物室温下搅拌16小时。反应结束后,反应液加水稀释(100mL),二氯甲烷萃取(100mL×2),合并有机相减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=100/1~5/1)纯化得到化合物A5(3.10g,收率:53.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H),8.00-7.95(m,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),4.55-4.49(m,1H),2.13-2.03(m,2H),1.55(s,9H),0.99-0.93(m,1H),0.57-0.50(m,2H),0.26-0.15(m,2H)。
中间体化合物A6的合成
依次将4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯(3.04g,14.41mmol,CAS:140373-77-9)、T3P(16.66g,26.20mmol)和三乙胺(3.97g,30.30mmol)加到化合物A3-1(3g,13.10mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中,反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后,反应液加水(100mL)稀释,二氯甲烷萃取(100mL×3),合并有机相减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=100/1~3/1)纯化得到化合物A6(4.50g,收率:81.8%)。MS m/z(ESI):366.05[M-55]+。
中间体化合物A7的合成
-20℃下,将NBS(5.64g,31.69mmol)加到化合物A7-1(10g,28.82mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中,反应混合物在-20℃下搅拌30分钟,然后缓慢升至室温并在室温下搅拌16小时。将K2CO3(11.93g,86.46mmol)和苯甲醛(3.05g,28.82mmol)加到反应混合物中,室温搅拌16小时。反应结束后,反应液加水(200mL)稀释,二氯甲烷萃取(100mL×3),合并的有机相依次经水(200mL),饱和盐水(200mL)洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤,过滤液减压浓缩,残余物经高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%碳酸氢铵);梯度:35-55%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得到化合物A7(2.60g,收率:35.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),7.86-7.84(m,2H),7.44-7.41(m,3H),4.38-4.33(m,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例1(化合物1、1-P1或1-P2、1-P2或1-P1)的合成
第一步:化合物1a的合成
依次将化合物A3(0.71g,1.75mmol)、氯化亚铁(0.022g,0.18mmol)和DIEA(0.11g,0.88mmol)加入到化合物A1(0.18g,0.58mmol)的甲苯(3mL)溶液中,反应混合物加热至130℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=30/1~6/1)纯化得到化合物1a(1.3g,收率81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(s,1H),7.97(d,J=11.6Hz,2H),7.88(s,1H),7.80(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.60-7.46(m,4H),7.41-7.30(m,5H),6.12(d,J=9.6Hz,1H),4.13-4.05(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.15-3.06(m,1H),1.64(s,9H)。
第二步:化合物1-P1和1-P2的合成
将TFA(10mL)加入到化合物1a(0.13g,0.21mmol)的二氯甲烷(10mL溶液中,反应混合物室温搅拌2小时,反应结束后,有机相减压浓缩,残余物经高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%碳酸氢铵);梯度:15-70%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得到化合物1(80mg,收率67.8%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.36(s,1H),8.88(s,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.88-7.75(m,4H),7.64-7.57(m,3H),7.28-7.13(m,5H),6.57(d,J=7.2Hz,1H),4.13-4.07(m,1H),3.20-3.13(m,1H),3.02-2.94(m,1H)。
化合物1(80mg)经手性制备色谱[设备:GilsonGX-281,柱子:chiralpark IB250mm×30mm10um;流动相:Hex/EtOH/TFA=40/60/0.2;流速:25mL/min]纯化得到1-P1(25.8mg,收率32.3%)和1-P2(25.0mg,收率31.3%)。
1-P1:
MS m/z(ESI):575.1[M+1]+。手性HPLC:保留时间4.595min,UV=254nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.40(s,1H),8.88(s,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.89-7.75(m,4H),7.66-7.59(m,3H),7.29-7.13(m,5H),6.57(d,J=7.2Hz,1H),4.14-4.07(m,1H),3.21-3.13(m,1H),3.03-2.95(m,1H)。
1-P2:
MS m/z(ESI):575.1[M+1]+。手性HPLC:保留时间7.524min,UV=254nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.40(s,1H),8.88(s,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.89-7.75(m,4H),7.66-7.59(m,3H),7.29-7.13(m,5H),6.57(d,J=6.8Hz,1H),4.14-4.07(m,1H),3.21-3.13(m,1H),3.03-2.95(m,1H)。
实施例2(化合物5、5-P1或5-P2、5-P2或5-P1)的合成
第一步:化合物5a的合成
依次将化合物A4(7.77g,0.027mol)、氯化亚铁(350mg,2.73mmol)和DIEA(1.76g,13.64mmol)加入到化合物A1(2.80g,9.09mmol)的甲苯(70mL)溶液中,反应混合物加热至130℃并在该温度下搅拌48小时。反应结束后,反应液冷却至室温,加入盐酸(1M,30mL),乙酸乙酯萃取(200mL×3),合并有机相减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=5/1~2/1)纯化得到化合物5a(760mg,收率16.4%)。MS m/z(ESI):512.0[M+H]+。
第二步:化合物5b的合成
将TFA(10mL)加入到化合物5a(730mg,1.43mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中,反应混合物室温搅拌2小时,反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=5/1~2/1)纯化得到化合物5b(520mg,收率80.0%)。MS m/z(ESI):456.0[M+H]+。
第三步:化合物5c的合成
0℃下,依次将4-氨基-2-氟苯甲酸叔丁酯(76mg,0.36mmol,CAS:140373-77-9)、T3P(419mg,0.66mmol)和三乙胺(100mg,0.99mmol)加到化合物5b(150mg,0.33mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中,反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后,反应液加入稀盐酸(1M,30mL)稀释,经二氯甲烷萃取(50mL×3),合并有机相减压浓缩,残余物经C18反相柱(乙腈~水=5~95%,0.1%碳酸氢铵)纯化得到化合物5c(190mg,收率88.8%)。MS m/z(ESI):649.2[M+H]+。
第四步:化合物5-P1和5-P2的合成
将TFA(6mL)加入到化合物5c(190mg,0.29mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液中,反应混合物室温搅拌3小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%TFA);梯度:40-75%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得到化合物5(120mg,收率68.9%)。MS m/z(ESI):593.0[M+1]+。
化合物5(120mg)经手性制备色谱[设备:GilsonGX-281,柱子:chiralpark IB N-5250mm×30mm 10um;流动相:Hex/EtOH/TFA=40/60/0.2;流速:25mL/min]纯化得到5-P1(51.7mg,收率43.1%)和5-P2(52.7mg,收率43.9%)。
5-P1:
MS m/z(ESI):593.0[M+1]+。手性HPLC:保留时间5.01min,UV=254nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.57(s,1H),8.88(s,1H),7.99(d,J=2.8Hz,1H),7.88-7.76(m,3H),7.63-7.58(m,2H),7.31-7.14(m,6H),6.58(d,J=9.6Hz,1H),4.10-4.05(m,1H),3.21-3.13(m,1H),3.03-2.96(m,1H)。
5-P2:
MS m/z(ESI):593.0[M+1]+。手性HPLC:保留时间9.87min,UV=254nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,1H),8.91(s,1H),8.03(d,J=2.8Hz,1H),7.91-7.79(m,3H),7.66-7.61(m,2H),7.34-7.17(m,6H),6.61(d,J=9.6Hz,1H),4.26-4.25(m,1H),3.23-3.16(m,1H),3.06-2.99(m,1H)。
实施例3(化合物6)的合成
0℃下将4-氨基2-氟苯甲酰胺(56mg,0.36mmol)、T3P(419mg,0.66mmol)和三乙胺(100mg,0.99mmol)加到化合物5b(150mg,0.33mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中,反应混合物室温下搅拌48小时。反应结束后,反应液加入稀盐酸(1M,30mL)稀释,二氯甲烷萃取(50mL×3),合并有机相减压浓缩,残余物经高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%碳酸氢铵);梯度:20-80%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得化合物6(53mg,收率27.2%)。MS m/z(ESI):592.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.46(s,1H),8.88(s,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.88-7.85(m,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.64-7.55(m,3H),7.55-7.46(m,2H),7.26-7.14(m,6H),6.57(d,J=7.2Hz,1H),4.06(t,J=8.0Hz,1H),3.19-3.13(m,1H),3.02-2.97(m,1H)。
实施例4(化合物7、7-P1或7-P2、7-P2或7-P1)的合成
第一步:化合物7b的合成
依次将三氟乙酸酐(9.41g,44.82mmol)和碳酸钠(10.96g,103.44mmol)加入到化合物7a(5g,34.48mmol)的乙醚溶液(100mL)中,反应混合物在25℃搅拌3小时。反应结束后,反应液加石油醚(50mL)稀释,过滤,过滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤(100mL×2),合并有机相,减压浓缩得到化合物7b(8g,收率96.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(s,1H),7.63-7.60(m,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),7.26-7.21(m,1H)。
第二步:化合物7c的合成
-78℃下,将n-BuLi(26.2mL,65.56mmol)加到化合物7b(7.90g,32.78mmol)的THF溶液(80mL)中,反应混合物室温下搅拌10分钟,反应液冷却至-78℃,加入DMF(7.18g,98.34mmol)并搅拌2小时。反应结束后,反应液加水(50mL)稀释,乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=50/1~10/1)纯化得到化合物7c(4.80g,收率:84.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.28(s,1H),7.26(t,J=10.0Hz,1H),6.40-6.26(m,3H)。
第三步:化合物7d的合成
0℃下将亚硝酸异戊酯(4.77g,40.76mmol)加到化合物7c(4.70g,27.17mmol)的乙腈溶液(50mL)中,反应混合物搅拌30分钟,加入TMSN3(4.69g,40.76mmol),反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后,反应液加水(50mL)稀释,乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=50/1~10/1)纯化得到化合物7d(2.70g,收率:50.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.33(d,J=0.8Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.05-7.03(m,1H)。
第四步:化合物7e的合成
将三甲基乙炔基硅(6.65g,67.85mmol,CAS:1066-54-2)加到化合物7d(2.70g,13.57mmol)的甲苯溶液(30mL)中,反应混合物120℃搅拌4小时。反应结束后,反应液冷却至室温,减压浓缩,残余经用硅胶柱纯化(PE/EA=50/1~10/1)得化合物7e(2.48g,收率:61.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.98(s,1H),7.86(s,1H),7.78-7.74(m,1H),7.34-7.32(m,1H),0.40(s,9H)。
第五步:化合物7f的合成
室温下,依次将NCS(6.71g,50.10mmol)和对甲苯磺酸(317mg,1.67mmol)加入到化合物7e(2.48g,8.35mmol)的乙腈溶液(50mL)中,反应混合物加热至50℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后,反应液加水(30mL)稀释,乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=20/1~5/1)纯化得到化合物7f(1.36g,收率:63.0%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.16(s,1H),7.87(s,1H),7.83-7.80(m,1H),7.36-7.33(m,1H)。
第六步:化合物7g的合成
0℃下依次将化合物2,3-丁二烯酸乙酯(557mg,4.97mmol,CAS:14369-81-4)和三环己基膦(1.90g,6.78mmol)加入到化合物7f(1.17g,4.52mmol)的氯仿溶液(30mL)中,反应混合物加热至65℃并在该温度下搅拌4小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=20/1~3/1)纯化得到化合物7g(0.67g,收率:45.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.36-7.32(m,2H),6.36-6.30(m,2H)。
第七步:化合物7h的合成
依次将化合物A3(1.83g,4.53mol)、氯化亚铁(57mg,0.45mmol)和DIEA(293mg,2.27mmol)加到化合物7g(0.49g,1.51mmol)的甲苯溶液15mL中,反应混合物加热至130℃并在该温度下搅拌48小时。反应结束后,反应液冷却至室温加入盐酸(1M,50mL),乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相减压浓缩,残余物高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%碳酸氢铵);梯度:55-85%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得到化合物7h(130mg,收率13.3%)。MS m/z(ESI):593.0[M+H]+。
第八步:化合物7-P1和7-P2的合成
0℃下将TFA(4mL)加入到化合物7h(130mg,0.20mmol)的DCM溶液(4mL)中,反应混合物室温搅拌2小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余经过高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%三氟乙酸);梯度:40-75%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得到化合物7(79mg,收率66.4%)。MS m/z(ESI):592.9[M+1]+。
将化合物7(79mg)经手性制备色谱[设备:GilsonGX-281,柱子:chiralpark ID250mm×30mm 10um;流动相:Hex/EtOH/TFA=50/50/0.2;流速:25mL/min]纯化得到化合物7-P1(32.10mg,收率40.6%)和7-P2(24.00mg,收率30.4%)。
7-P1:MS m/z(ESI):593.0[M+1]+,手性HPLC:保留时间4.63min,UV=254nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),8.89(s,1H),8.09(t,J=8.0Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.73-7.70(m,1H),7.65-7.62(m,3H),7.28-7.15(m,5H),6.66(d,J=6.4Hz,1H),4.11(t,J=7.2Hz,1H),3.20-3.15(m,1H),3.03-2.98(m,1H)。
7-P2:MS m/z(ESI):593.0[M+1]+,手性HPLC:保留时间6.99min,UV=254nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),8.89(s,1H),8.09(t,J=8.0Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.73-7.70(m,1H),7.65-7.62(m,3H),7.28-7.15(m,5H),6.66(d,J=6.8Hz,1H),4.11(t,J=6.8Hz,1H),3.21-3.15(m,1H),3.03-2.98(m,1H)。
实施例5(化合物8-P1或8-P2、8-P2或8-P1)的合成
第一步:化合物8a-P1和8a-P2的合成
依次将化合物A3(2.5g,6.57mmol)、氯化亚铁(82.8mg,0.66mmol)和DIEA(426mg,3.31mmol)加入到化合物A2(600mg,2.19mmol)的甲苯(20mL)溶液中,反应混合物加热至130℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=30/1~1/1)纯化得到化合物8a(120mg,收率:9.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(s,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J=11.2Hz,2H),7.85(d,J=3.2Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.53-7.45(m,4H),7.36-7.21(m,5H),6.15(d,J=9.2Hz,1H),4.07-4.00(m,1H),3.56-3.44(m,1H),3.10-3.01(m,1H),1.61(s,9H)。
将化合物8a(120mg)经手性制备色谱[设备:GilsonGX-281,柱子:chiralpark IE250mm×30mm 10um;流动相:MeOH/EtOH=50/50;流速:25mL/min]纯化得到化合物8a-P1(53mg,收率44.2%)和8a-P2(50mg,收率41.2%)。
8a-P1:MS m/z(ESI):598.1[M+1]+。手性HPLC:保留时间7.74min,UV=214nm。
8a-P2:MS m/z(ESI):598.1[M+1]+。手性HPLC:保留时间12.31min,UV=214nm。
第二步:化合物8-P1和8-P2的合成
8-P1:
将TFA(6mL)加入到化合物8a-P1(53mg,0.087mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中,反应混合物室温搅拌2小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%TFA);梯度:30-70%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得到化合物8-P1(15.8mg,收率:37.9%)。MSm/z(ESI):542.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),9.87(s,1H),8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.92-7.81(m,4H),7.65-7.59(m,3H),7.29-7.13(m,5H),6.63(d,J=7.2Hz,1H),4.13-4.05(m,1H),3.21-3.12(m,1H),3.02-2.94(m,1H)。
8-P2:
将TFA(6mL)加入到化合物8a-P2(50mg,0.084mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中,反应混合物室温搅拌2小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%TFA);梯度:30-70%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得到化合物8-P2(15.8mg,收率:33.3%)。MSm/z(ESI):542.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H),9.87(s,1H),8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.92-7.81(m,4H),7.65-7.59(m,3H),7.29-7.13(m,5H),6.63(d,J=7.2Hz,1H),4.13-4.05(m,1H),3.21-3.12(m,1H),3.02-2.94(m,1H)。
实施例6(化合物12)的合成
第一步:化合物12a的合成
依次将化合物A6(693mg,1.64mmol)、氯化亚铁(21mg,0.16mmol)和DIEA(106mg,0.83mmol)加入到化合物A2(150mg,0.55mmol)的甲苯(6mL)溶液中,反应混合物加热至110℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=30/1~1/1)纯化得到化合物12a(11mg,收率:3.4%)。MS m/z(ESI):616.1[M+1]+。
第二步:化合物12的合成
将TFA(2mL)加入到化合物12a(20mg,0.032mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中,反应混合物室温搅拌2小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%TFA);梯度:30-75%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得到化合物12(3.8mg,收率:20.9%)。MS m/z(ESI):560.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,1H),9.91(s,1H),8.07(d,J=2.4Hz,1H),7.96-7.78(m,3H),7.67-7.59(m,2H),7.35-7.16(m,6H),6.67(d,J=9.2Hz,1H),4.13-4.05(m,1H),3.24-3.12(m,1H),3.06-2.97(m,1H)。
实施例7(化合物34-P1或34-P2、34-P2或34-P1)的合成
第一步:化合物34a-P1和34a-P2的合成
依次将化合物A5(6g,16.4mmol)、氯化亚铁(210mg,1.6mmol)和DIEA(1.06g,8.3mmol)加到化合物A2(1.5g,5.5mmol)的甲苯(60mL)溶液中,反应混合物加热至110℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=30/1~1/1)纯化得到化合物34a(110mg,收率:3.7%)。MS m/z(ESI):562.1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.90(s,1H),8.45(s,1H),7.98(d,J=11.6Hz,2H),7.86(d,J=2.8Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.62(d,J=11.6Hz,2H),7.50(d,J=11.2Hz,1H),7.41(d,J=9.6Hz,1H),6.14(d,J=9.2Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),2.23-2.14(m,1H),1.63(s,9H),1.60-1.52(m,1H),0.80-0.76(m,1H),0.55-0.50(m,2H),0.23-0.15(m,2H)。
将化合物34a(110mg)经手性制备色谱[设备:GilsonGX-281,柱子:chiralpark IE250mm×30mm 10um;流动相:MeOH/EtOH=50/50;流速:25mL/min]纯化得到化合物34a-P1(50mg,收率45.5%)和化合物34a-P2(50mg,收率45.5%)
34a-P1:MS m/z(ESI):562.1[M+1]+,手性HPLC:保留时间7.73min,UV=214nm。
34a-P2:MS m/z(ESI):562.1[M+1]+,手性HPLC:保留时间15.97min,UV=214nm。
第二步:化合物34-P1和34-P2的合成
34-P1:
将TFA(6mL)加入到化合物34a-P1(45mg,0.080mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中,反应混合物室温搅拌2小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%TFA);梯度:35-70%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得到化合物34-P1(12.96mg,收率:32.0%)。MS m/z(ESI):506.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.48(s,1H),9.82(s,1H),7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.87-7.76(m,4H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=7.2Hz,1H),6.57(d,J=7.2Hz,1H),3.84-3.78(m,1H),1.72-1.50(m,2H),0.66-0.59(m,1H),0.38-0.24(m,2H),0.05-0.01(m,2H)。
34-P2:
将TFA(6mL)加入到化合物34a-P2(50mg,0.089mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中,反应混合物室温搅拌2小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%TFA);梯度:35-70%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得到化合物34-P2(13.6mg,收率30.2%)。MSm/z(ESI):506.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.48(s,1H),9.82(s,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.87-7.76(m,4H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=6.8Hz,1H),6.57(d,J=7.2Hz,1H),3.84-3.78(m,1H),1.71-1.50(m,2H),0.66-0.59(m,1H),0.38-0.24(m,2H),0.05-0.01(m,2H)。
实施例8(化合物39)的合成
第一步:化合物39a的合成
依次将2-溴丁酸叔丁酯(2.20g,9.74mmol,CAS:24457-21-4)、氯化亚铁(0.12g,0.97mmol)和DIEA(0.63g,4.87mmol)加到化合物A1(1.00g,3.25mmol)的甲苯(10mL)溶液中,反应混合物加热至130℃并在该温度下搅拌48小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=30/1~5/1)纯化得到化合物39a(0.34g,收率23%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,J=2.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),5.91(d,J=6.8Hz,1H),3.54-3.48(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.44(s,9H),0.95-0.88(m,3H)。
第二步:化合物39b的合成
将TFA(20mL)加入到化合物39a(0.32g,0.71mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中,反应混合物室温搅拌2小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH=50/1~10/1)纯化得到化合物39b(0.21g,收率72%)。MS m/z(ESI):394.2[M+1]+。
第三步:化合物39c的合成
依次将4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.11g,0.56mmol,CAS:18144-47-3)、T3P(0.65g,1.02mmol)和三乙胺(0.16g,1.53mmol)加到化合物39b(0.20g,0.51mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中,反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后,反应液加水(20mL)稀释,二氯甲烷萃取(20mL×3),合并有机相减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=30/1~6/1)纯化得到化合物39c(0.13g,收率41%)。MS m/z(ESI):569.2[M+1]+。
第四步:化合物39的合成
将TFA(15mL)加入到化合物39c(0.12g,3.12mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中,反应混合物室温搅拌2小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%三氟乙酸);梯度:35-80%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得到化合物39(55mg,收率54.1%)。MSm/z(ESI):513.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.55(s,1H),8.92(s,1H),8.03(d,J=3.2Hz,1H),7.94-7.72(m,6H),7.60(d,J=9.6Hz,1H),6.62(d,J=9.2Hz,1H),3.75-3.68(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.79-1.70(m,1H),0.98-0.90(m,3H)。
实施例9(化合物48、48-P1或48-P2、48-P2或48-P1)的合成
第一步:化合物48a的合成
室温下,将NaH2PO4(8.90g,74.10mmol)加入到化合物A1-4(6g,24.70mmol)的t-BuOH和H2O(60mL/60mL)混合溶液中,反应混合物搅拌5min后,加入2-甲基-2-丁烯(34.7g,0.49mol)和NaClO2(6.70g,74.10mmol),反应混合物室温搅拌2小时。反应结束后,反应液加入乙酸乙酯(100mL),用2M的NaOH水溶液(30mL×3)洗涤,合并水相用2M盐酸调pH=5,析出白色固体,过滤,滤饼减压干燥得到化合物48a(3.70g,收率58.1%)。MS m/z(ESI):258.1[M+H]+。
第二步:化合物48b的合成
0℃下,依次将草酰氯(8.30g,66.15mmol)和DMF(242mg,3.31mmol)加入到化合物48a(8.50g,33.07mmol)的DCM(100mL)溶液中,,反应混合物在室温下搅拌3小时。反应结束后,反应液减压浓缩得到化合物48b(9.10g,粗品)。
第三步:化合物48c的合成
-70℃下,将LiHMDS(49.6mL,0.49mol)缓慢加入到4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(4.96g,0.49mol)的THF(200mL)溶液中,反应混合物在-70℃下搅拌30分钟后,将化合物48b(9.10g,0.33mol)的THF(30mL)溶液缓慢加入到反应混合物中,所得混合物在-70℃下搅拌1小时后升温至室温搅拌16小时。反应结束后,反应液缓慢倒入2M的盐酸(1000mL)中淬灭,乙酸乙酯萃取(200mL×3),合并有机相依次经水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤,过滤液减压浓缩得化合物48c(11.2g,粗品)。MS m/z(ESI):340.1[M+H]+。
第四步:化合物48d的合成
室温下,将PPTS(830mg,3.31mmol)加到化合物48c(11.2g粗品)的甲苯(200mL)溶液中,反应混合物在120℃下搅拌5小时。反应结束后,反应液冷却至室温,加入1M的盐酸(50mL),乙酸乙酯萃取(100mL×3),合并有机相依次经水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤,过滤液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=10/1~3/1)纯化得到化合物48d(6.40g,收率63.3%)。MS m/z(ESI):308.0[M+H]+。
第五步:化合物48e的合成
室温下,将NIS(7.90g,0.35mol)和KOAc(6.90g,0.70mol)加到化合物48d(5.40g,0.17mol)的AcOH(150mL)溶液中,反应混合物在90℃下搅拌16小时后,补加NIS(4g,0.18mol)加入到反应液中,反应混合物在90℃下继续搅拌6小时。反应完成后,反应液冷却至室温,加水(200mL)稀释,DCM萃取(200mL×3),合并有机相依次经饱和亚硫酸钠溶液(100mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤,过滤液减压浓缩,残余物用乙酸乙酯(80mL)打浆纯化得到化合物48e(6.50g,收率72.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.95-7.93(m,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),6.56(s,1H)。
第六步:化合物48f的合成
室温下,依次将Pd(OAc)2(262mg,1.17mmol)、X-phos(558mg,1.17mmol)、LiCl(2.46g,58.5mmol)和六甲基二锡(8.90g,15.30mmol)加入到化合物48e(5.10g,11.70mmol)的DMF(100mL)溶液中,反应混合物在60℃下搅拌2小时,反应结束后,反应液加水(100mL)稀释,经乙酸乙酯萃取(100mL×3),合并有机相依次经水(100mL)和饱和食盐水洗(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤,过滤液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=30/1~10/1)纯化得到化合物48f(3.80g,收率55.1%)。MS m/z(ESI):539.9[M-57]+。
第七步:化合物48g的合成
室温下,依次将Pd(PPh3)4(329mg,0.28mmol)、CuCl(2.82g,0.28mol)、LiCl(1.19g,0.28mol)和化合物A7(1.45g,5.69mmol)加入到化合物48f(3.40g,5.69mmol)的DMSO(80mL)溶液中,反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应结束后,反应液冷却至室温,加水(30mL)稀释,乙酸乙酯萃取(50mL×4),合并有机相依次经水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤,过滤液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=5/1~3/1)纯化得到化合物48g(1.80g,收率65.7%)。MS m/z(ESI):481.9[M+H]+。
第八步:化合物48h的合成
室温下,将化合物48g(900mg,1.87mmol)加到醋酸和浓盐酸(15mL/15mL)混合溶液中,反应混合物在100℃下搅拌1.5小时。反应结束后,反应液冷却至室温,加水(25mL)稀释,二氯甲烷萃取(20mL×4),合并有机相依次经水(50mL),饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤,过滤液减压浓缩得到化合物48h(847mg,收率100%)。MS m/z(ESI):454.0[M+H]+。
第九步:化合物48i的合成
0℃下,依次将4-氨基苯甲酸叔丁酯(470mg,2.43mmol)、T3P(2.38g,3.74mmol)和三乙胺(567mg,5.61mmol)加到化合物48h(847mg,1.87mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中,反应混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后,反应液减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(PE/EA=10/1~3/1)纯化得到化合物48i(425mg,收率36.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.47(s,1H),7.96-7.94(m,2H),7.75-7.64(m,6H),7.49-7.32(m,5H),7.26-7.20(m,2H),6.57(s,1H),1.59(s,9H)。
第十步:化合物48j的合成
室温下,将雷尼镍(200mg)和CHCl3(3.8mg,0.032mmol)加入到化合物48i(200mg,0.32mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中,反应混合物在氢气气氛下室温搅拌6小时。反应结束后,反应液过滤,过滤液减压浓缩,残余物经高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%碳酸氢铵);梯度:20-70%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得到化合物48j(45mg,收率:22.5%)。MS m/z(ESI):631.0[M+H]+。
第十一步:化合物48-P1和48-P2的合成
将TFA(8mL)加入到化合物48j(90mg,0.14mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中,反应混合物室温搅拌4小时。反应结束后,有反应液减压浓缩,残余物经高效液相制备色谱(色谱柱:Xbridge-C18;19×150mm,5μm;流动相:乙腈-水(0.1%碳酸氢铵);梯度:20-70%;柱温:25℃;流速:15mL/min;波长:214nm;柱压:80bar)纯化得到化合物48(60mg,收率:73.1%)。将化合物48(60mg)经手性制备色谱[设备:GilsonGX-281,柱子:chiralpark ID 250mm*30mm 10um;流动相:Hex/EtOH/TFA=30/70/0.2;流速:25mL/min]纯化得到化合物48-P1(15.4mg,25.67%)和化合物48-P2(15.7mg,26.17%)。
化合物48-P1:
MS m/z(ESI):574.9[M+1]+。手性HPLC:保留时间4.823min,UV=254nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.69(s,1H),10.40(s,1H),8.88(s,1H),8.11-8.05(m,2H),7.94-7.81(m,4H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.28-7.14(m,5H),6.45(s,1H),4.20-4.16(m,1H),3.19-3.09(m,1H),2.98-2.93(m,1H)。
化合物48-P2:
MS m/z(ESI):574.9[M+1]+。手性HPLC:保留时间8.894min,UV=254nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.69(s,1H),10.40(s,1H),8.88(s,1H),8.11-8.05(m,2H),7.94-7.81(m,4H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.28-7.14(m,5H),6.45(s,1H),4.20-4.16(m,1H),3.19-3.09(m,1H),2.98-2.93(m,1H)。
生物学评价
测试例1:体外FXIa酶活性的测定
实验目的:
检测本公开化合物对人FXIa因子的抑制活性
实验方案:
受试化合物起始浓度为10μM,5倍倍比稀释,10个浓度,每个浓度双复孔。各化合物的中间稀释的起始浓度溶液1000转/min震荡混匀1min后,各取8μL分别加入32μL 100%DMSO中稀释5倍,1000转/min震荡混匀1min。按此方法,依次5倍倍比梯度稀释化合物。每个化合物分别制备10个不同浓度的化合物中间稀释液。也可根据化合物筛选的实际情况,变更化合物起始浓度、倍比稀释倍数、梯度浓度数量和复孔数。反应体系中Human Factor XIa(Haematologic Technologies Inc.,HCXIA-0160)的终浓度为0.08nM,底物D-LPR-ANSNH-C3H7(Haematologic Technologies Inc.,SN-13A)终浓度为75μM,将反应体系384孔板25℃预孵育10min后,在每孔中加入4μL 2.5×底物D-LPR-ANSNH-C3H7工作液。其中,阳性对照孔中含有酶、底物和0.5% DMSO和缓冲液,不含有化合物;阴性对照孔中含有底物、0.5%DMSO和缓冲液,不含有酶和化合物;化合物孔中含有酶、底物、化合物、0.5% DMSO和缓冲液。将384孔板(PerkinElmer,6007270)以1000转/min离心30秒,轻轻混匀,启动反应。在酶标仪上设定激发光为352nm、发射光为470nm,25℃动力学读数1小时。收集第20min的原始数据进行数据处理和分析,再用GraphPad Prism 7软件拟合浓度-效应曲线,并计算50%抑制效果的化合物浓度IC50。首先计算每个化合物浓度所对应的百分比抑制率,计算得到化合物各个浓度的抑制率后,使用GraphPad Prism 7软件的“log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)”方程拟合浓度-效应曲线,从而得到IC50。相关计算公式如下:平均值:使用Excel的AVERAGE公式进行计算。标准差:使用Excel的STDEV公式进行计算。Z因子=1-(3×阳性对照孔荧光强度读值标准差+3×阴性对照孔荧光强度读值标准差)/(阳性对照孔荧光强度平均值-阴性对照表孔荧光强度平均值),S/B=阳性对照孔荧光强度平均值/阴性对照孔荧光强度平均值,抑制率(%)=(阳性对照孔荧光强度平均值-化合物孔荧光强度)/(阳性对照孔荧光强度平均值-阴性对照孔荧光强度平均值)×100。结果见下表1:
表1本公开化合物对人XIa因子的酶抑制的IC50值
化合物 | FXIa IC50(nM) |
化合物1-P1 | 2.03 |
化合物5-P1 | 1.19 |
化合物7-P2 | 0.28 |
化合物8-P2 | 0.37 |
化合物12 | 0.92 |
化合物48-P2 | 2.09 |
结论:本公开化合物对人XIa因子的酶具有很好的抑制效果。
测试例2:兔血浆体外aPTT(活化部分凝血酶时间),PT(凝血酶原时间)的测定
实验目的:检测本公开化合物在体外对兔血浆的抗凝血作用
aPTT(活化部分凝血酶时间)实验方案:
兔血浆体外aPTT实验采用活化部分凝血酶时间测定试剂盒(MDC,Cat:300025),双通道血凝分析仪(德国美创牌MC-2000)进行实验。用DMSO溶解受试化合物至10mM母液,-20℃保存待用。用时取母液解冻,受试化合物的终浓度为60μM,12μM,2.4μM,0.48μM,0.096μM,共5个浓度梯度,使用DMSO代替化合物为阴性对照。化合物和血浆(非禁食状态下采集静脉全血,按9:1的比例(v/v)与3.2%柠檬酸钠抗凝剂混合,1560g*8min,室温条件下离心,抽取上清,制备血浆)按照1:49比例混合,制备成样品混合液。取样品混合液30μL室温孵育3min后放入双通道血凝分析仪中,37℃孵育2min,加入30μL aPTT试剂,继续孵育5min后再加入30μL 0.025M CaCl2,读取显示数值。计算aPTT Ratio(aPTT Ratio=aPTT(样本)/aPTT(阴性对照);使用GraphPad Prism 7对已有数据作图(工作浓度、aPTT、aPTT Ratio);使用OriginPro 2018 SR1 version 9.5.1计算EC150,EC200。计算方法:Lg浓度和aPTT Ratio按指数方程拟合后,分别计算Ratio 1.5和2时的药物浓度,即EC150和EC200。
PT(凝血酶原时间)实验方案:
实验采用凝血酶原时间测定试剂盒(MDC,Cat:200353PT),双通道血凝分析仪(德国美创牌MC-2000)进行实验。血浆处理方式与aPTT(活化部分凝血酶时间)实验一致。待测化合物与血浆混合后,取样品混合液30μL室温孵育3min,37℃孵育2min,用力加入37℃预热的PT试剂60μL,读取显示数值。计算及统计方法同aPTT(活化部分凝血酶时间)实验。
测试例3:人血浆体外aPTT(活化部分凝血酶时间)的测定
实验目的:检测本公开化合物在体外对人血浆的抗凝血作用
实验方案:
人血浆体外aPTT实验采用活化部分凝血酶时间测定试剂盒(MDC,Cat:300025),双通道血凝分析仪(德国美创牌MC-2000)进行实验。
用DMSO溶解受试化合物至10mM母液,-20℃保存待用。用时取母液解冻,受试化合物的终浓度为60μM,12μM,2.4μM,0.48μM,0.096μM,共5个浓度梯度,使用DMSO代替化合物为阴性对照。化合物和血浆(非禁食状态下采集静脉全血,按9:1的比例(v/v)与3.2%柠檬酸钠抗凝剂混合,1560g*8min,室温条件下离心,抽取上清,制备血浆)按照1:49比例混合,制备成样品混合液。取样品混合液30μL室温孵育3min后放入双通道血凝分析仪中,37℃孵育2min,加入30μL aPTT试剂,继续孵育5min后再加入30μL 0.025M CaCl2,读取显示数值。计算aPTT Ratio(aPTT Ratio=aPTT(样本)/aPTT(阴性对照);使用GraphPad Prism7对已有数据作图(工作浓度/aPTT Ratio);使用OriginPro 2018SR1 version 9.5.1计算EC150,EC200。计算方法:Lg浓度和aPTT Ratio按指数方程拟合后,分别计算Ratio 1.5和2.0的药物浓度,即EC150和EC200。
测试例4:外Human Plasma Kalliliren酶活性的测定
实验目的:
检测本公开化合物对Human Plasma Kalliliren抑制活性
实验方案:
用DMSO溶解受试化合物至10mM母液,-20℃保存待用。化合物起始浓度为10μM,5倍倍比稀释,10个浓度,2μl/孔,DMSO终浓度为0.5%;缓冲液配制:50mM三氨基甲烷盐酸盐(tris-HCl),150mM NaCl,0.01% Triton X-100,pH 7.4,0.22μM过滤除菌;2.5×人kallikrein蛋白(Natural human plasma kallikrein,Abcam,Cat#:ab77870,lot#:GR251157-8)反应液配置:kallikrein终浓度为1nM,使用缓冲液稀释kallikrien至2.5nM,4μL/well。配制2.5×底物反应液:底物Z-FR-AMC(吉尔生化,208708)终浓度为40μM,用缓冲液将底物10mM母液稀释至100μM,4μL/well。向384板每孔加入4μL的2.5×kallikrein反应液,阴性对照孔用缓冲液替代;再将稀释好的5×化合物工作液依次加入对应孔2μL/well,阴性和阳性对照孔用2.5% DMSO替代,混匀,37℃预孵育10min;最后每孔加入4μL的2.5×底物反应液,震荡混匀30s以上。37℃反应30min,激发光342nm,发射光440nm,测其荧光强度,prism曲线分析,计算IC50值。
测试例5:大鼠体内药代动力学评价
实验目的:
检测本公开化合物在大鼠体内的药代动力学参数
实验方案:
实验使用溶媒为:DMAC:Solutol:PBS(V/V)=10%:10%:80%(v/v/v)。配制方法:准确称量所需化合物,按比例加入一定体积的DMAC,涡旋混匀完全溶解后,按上述比例依次加入Solutol和PBS,混匀即可。实验中静脉(iv)给药组和口服(po)给药组所使用的溶媒为相同溶媒。静脉剂量为0.5mpk,口服剂量为3mpk。实验采血时间点:IV组:0.083,0.25,0.5,1,2,4,7,24h。PO组:0.25,0.5,1,2,4,7,24h每个时间点颈静脉采集全血200uL,EDTA-K2抗凝,立即在4000rpm*5min,4℃条件下离心,取上清,样品冻存于-80℃冰箱。血浆样品的处理:经含内标的CH3CN/MeOH(1:1,v/v)沉淀剂沉淀后,14000rpm离心5min,取上清进LC-MS/MS(AB Triple Quard 5500)分析,获得血药浓度,并通过Winnolin8.1版本的非房室模型进行参数计算。结果见表2:
表2
结论:本公开化合物在大鼠体内具有良好的药代动力学性质。
Claims (20)
1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
X为O或NH;
环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基;
R1a选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、-C(O)R8、3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基,其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基任选被一个或多个RA所取代;
RA选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、羧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基;
R8为H或C1-6烷基;
R1b为H或卤素;
R1c和R1d相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和3至8元环烷基;
R2a和R2b相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基和3至8元环烷基;
R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基,其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被一个或多个R3A取代;
各个R3A相同或不同,且各自独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基,其中所述的3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、羟基和氰基中的一个或多个取代基所取代;
各个R4相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、3至8元环烷基和3至8元杂环基;
R5选自H、C(O)OH和C(O)NH2;
n选自0、1、2、3和4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X为O。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5和n如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其为式(II-1)或式(II-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5和n如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1a选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、-C(O)R8和5元杂芳基,其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和5元杂芳基任选被一个或多个RA所取代;RA选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基和氰基;R8为C1-6烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1a为或-C(O)R8;G1为N或CR7;R6和R7相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基;R8为C1-6烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2a选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基;R2b选自H、卤素和C1-6烷基。
8.一种如式(IG)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
R1a’选自-C(O)R8、3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基,其中所述的3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基任选被一个或多个RA所取代;
RA选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基、羧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基;
R8为C1-6烷基;
R2c和R2d相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基和3至8元环烷基;
环A、R1b、R1c、R1d、R3、R4、R5和n如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1、2和8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环A为苯基。
10.根据权利要求1、2、8和9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1c和R1d相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;优选地,R1c和R1d均为H。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其为式(IIG)或式(IIIG)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
G1为N或CR7;
R6和R7相同或不同,且各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基和氰基;
R1b、R2c、R2d、R3、R4、R5、R8和n如权利要求8中所定义。
12.根据权利要求11中所述的化合物或其药学上可接受的盐,其为式(IIG-1)或式(IIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
G1、R1b、R2c、R2d、R3、R4、R5、R6和n如权利要求11中所定义。
13.根据权利要求11中所述的化合物或其药学上可接受的盐,其为式(IIIG-1)或式(IIIG-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
R1b、R2c、R2d、R3、R4、R5、R8和n如权利要求11中所定义。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2c和R2d相同或不同,且各自独立地选自H、卤素或C1-6烷基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5为-COOH或-CONH2。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为C1-6烷基,其中所述的C1-6烷基任选被一个或多个R3A取代;
各个R3A相同或不同,且各自独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基,其中所述的3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代;优选地,R3A相同或不同,且各自独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3至8元环烷基和苯基,所述的3至8元环烷基和苯基任选被选自卤素、C1-6烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中各个R4为H或卤素;n选自0、1和2。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述的化合物选自以下任一化合物,
优选地,所述的化合物选自以下任一化合物,
19.一种药物组合物,其包括至少一种治疗有效量的根据权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
20.根据权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求19所述的药物组合物,其在制备用于抑制XIa因子的药物中的用途;
优选地,其在制备用于预防和/或治疗XIa因子介导的疾病的药物中的用途;
优选地,其在制备用于预防和/或治疗血液凝固相关的疾病的药物中的用途;更优选地,所述血液凝固相关的疾病为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210557517 | 2022-05-19 | ||
CN2022105575175 | 2022-05-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117800955A true CN117800955A (zh) | 2024-04-02 |
Family
ID=90432219
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310551019.4A Pending CN117800955A (zh) | 2022-05-19 | 2023-05-16 | 2位或4位吡喃酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117800955A (zh) |
-
2023
- 2023-05-16 CN CN202310551019.4A patent/CN117800955A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10174020B2 (en) | Pyridone or pyrimidone derivative, preparation method therefor and application thereof | |
JP4417622B2 (ja) | Parpの阻害剤として用いるためのチエノ[2,3−c]イソキノリン | |
JP4500161B2 (ja) | フタラジノン誘導体 | |
AU2014267974B2 (en) | Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof | |
WO2008079277A1 (en) | Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity | |
SK61399A3 (en) | HETEROCYCLE DERIVATIVES WHICH INHIBIT FACTOR Xa | |
WO2014044107A1 (zh) | 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
KR20060113700A (ko) | 2,4-디옥소-3-퀴나졸리닐아릴 설포닐우레아 | |
AU2017367086A1 (en) | Compounds containing a sulfonic group as KAT inhibitors | |
TW201315727A (zh) | 尿嘧啶衍生物及其醫藥用途 | |
MXPA06003625A (es) | Isoquinolinonas sustituidas. | |
JP7092742B2 (ja) | ケモカインの生物活性を中和するためのピリミジノン誘導体およびその使用 | |
EP4053108A1 (en) | Compound containing benzene ring and application thereof | |
CN117800955A (zh) | 2位或4位吡喃酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
WO2009150668A1 (en) | Dihydropyridimidinone compounds for the treatment of cardiovascular diseases and process for preparing the same | |
CN113135929B (zh) | 呋喃并吡啶酮酰胺化合物及其制备方法和用途 | |
KR20240004634A (ko) | 삼환식 유비퀴틴 특이적 프로테아제 1 억제제 및 이의 용도 | |
KR20010102072A (ko) | 인자 xa의 저해제로서의 복소환 유도체 | |
TW202227444A (zh) | 四環類化合物及其醫藥用途 | |
TW200526642A (en) | Heterocyclic derivatives | |
WO2021110076A1 (zh) | 草酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN117800970A (zh) | 螺环类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
WO2019144811A1 (zh) | 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN116969918A (zh) | 氟取代的吡啶酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
CN117285517A (zh) | 嘧啶酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |