CN117800970A - 螺环类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种螺环类衍生物及其用途，具体而言，提供了一类式(I)所示的螺环类化合物或其药学上可接受的盐，其可用于制备药物，特别是制备预防和/或治疗FXIa介导的疾病或病症的药物。式(I)中各基团如说明书中所定义。

Description

螺环类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

本公开要求享有于2022年5月16日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210533778.3，名称为“螺环类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途”的在先申请的优先权；上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本公开属于医药领域，具体涉及一种作为FXIa抑制剂的螺环类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途。

背景技术

血液凝固是各种血浆蛋白、共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径。血液凝固过程中最重要的生理过程是激活组织因子。组织因子与因子VIIa形成复合物，催化激活X因子(FX)，活化的FXa进而裂解凝血酶原，产生活化的凝血酶(FIIa)。活化的凝血酶(FIIa)作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，起到凝血作用。该外源性途径参与的酶数量少，见效快。内源性途径是机体固有的凝血途径，通过级联反应激活十二因子(FXIIa)、XIa因子(FXIa)、IXa因子(FIXa)和VIIIa因子(FVIIIa)，进而激活Xa因子(FXa)和下游的中心凝血酶(FIIa)。凝血酶反过来又激活XIa因子(FXIa)，产生放大效应，加速凝血。内源性途径参与凝血的酶较多，且全部来自血液，一般见效比较慢。

整个凝血过程中，FXa起到非常关键的作用。作为外源性和内源性凝血途径的下游共同调节因子，其拮抗剂被广泛用于各种血栓的预防和治疗。现有多种FXa的拮抗剂上市，因其显著疗效而占据了心血管药物市场。然而，它们的副作用发生概率也是比较大的，最突出的就是出血风险。为了解决出血问题，内源性途径上的FXIa成为各大公司和机构的研究热点。

FXIa作为更安全的抗凝靶点的潜力在C型血友病人身上得以体现。FXIa缺乏的C型血友病患者没有主动出血的现象，这与VIIIa因子缺乏的A型血友病及IXa因子缺乏的B型血友病患者容易出血对比明显。虽然有限的样本数(115名患者)研究表明FXIa因子缺陷不能保护患者免受急性心肌缺血，但却发现这类患者具有较低的缺血性脑卒中和深静脉血栓发病率。

基因敲除小鼠实验发现，小鼠选择性基因敲除共同通路因子(FX、FV及FII)和外源性因子(组织因子和FVII)会导致产前或围产期致死。FVIII和FIX基因敲除小鼠虽然能够存活，但是经常会伴随严重出血，这与人类体内缺乏FVIII和FIX会造成严重出血风险的血友病A和B类似。而选择性敲除FXI的小鼠则能正常繁殖。并且，FXI缺失能够保护小鼠抵抗氯化铁诱导的动脉血栓的形成。同时，FXI的缺失并不影响小鼠的出血及止血功能。因此，该实验表明，抑制FXI不仅可以阻止血栓形成，而且是安全耐受的。

许多针对FXIa的抗体、小分子及反义核苷酸也在动物或者是临床上证实了抑制FXIa可以有效地预防血栓形成。但与现有的抗血栓药物(例如依诺肝素)相比，出血的风险大大降低。以上表明，FXIa与人类血栓性疾病密切联系，抑制FXIa具有显著的抗凝效果，但无明显的出血倾向，可以大大降低临床抗凝过程的出血风险。因此，开发具有抗凝血效果好，且副作用小的药物具有重要的研究意义。

目前已公开的FXIa抑制剂的专利有WO2013093484、WO2015120777和WO2016093285等。

发明内容

本公开提供了一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、-C(O)C_1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基，其中所述的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基任选被一个或多个R^1A所取代；

R^1A选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、氰基和羧基；

R²为H或卤素；

X为N或CR⁶；

R⁶选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、氰基和3至8元环烷基；

环A为3至8元环烷基或3至8元杂环基；

各个R³相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基和氰基；

环B为5至6元杂芳基；

各个R⁴相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基和氰基；

环C选自3至14元环烷基、3至14元杂环基、6至14元芳基和5至14元杂芳基；

各个R⁵相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷基、氧代、C_1-6烷氧基、氰基、羟基、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-C(S)NR⁷R⁸、-C(O)OR⁹、-NHC(O)R¹⁰、-NHC(O)OR⁹、-NHC(O)R¹⁰、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹、3至8元环烷基和3至8元杂环基，其中所述的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基任选被一个或多个R^5A所取代；

R^5A选自卤素、羟基、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-C(S)NR⁷R⁸、-C(O)OR⁹、-NHC(O)R¹⁰、-NHC(O)OR⁹、-NHC(O)R¹⁰、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹、3至8元环烷基和3至8元杂环基；

R⁷和R⁸相同或不同，且各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3至8元环烷基；

R⁹选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3至8元环烷基；

R¹⁰选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3至8元环烷基；

R¹¹选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3至8元环烷基；

n选自0、1、2、3、4、5和6；

m选自0、1和2；且

p选自0、1、2、3、4和5。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I-1)或式(I-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

环A、环B、环C、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X、n、m和p如式(I)所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为5元杂芳基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IM)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Z¹为N或CR^4a；Z²为N或CR^4b；R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

n选自0、1、2、3和4；

环A、环C、R¹、R²、R³、R⁵、X和p如式(I)所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(IM)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、氮杂环丁基和四氢吡咯基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(IM)、式(I-1)或式(I-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自环丙基、环丁基、环戊基和氧杂环丁基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Z¹为N或CR^4a；Z²为N或CR^4b；R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

n选自0、1、2、3和4；

环C、R¹、R²、R³、R⁵、X和p如式(I)所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(II-1)或式(II-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

环C、R¹、R²、R³、R⁵、Z¹、Z²、X和p如式(II)所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Y选自O、NH和CR^3eR^3f；

R^3a、R^3b、R^3c、R^3d、R^3e和R^3f相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

Z¹为N或CR^4a；Z²为N或CR^4b；R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

环C、R¹、R²、R⁵、X和p如式(I)所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(III-1)或式(III-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

环C、R¹、R²、R^3a、R^3b、R^3c、R^3d、R⁵、Z¹、Z²、X、Y和p如式(III)所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Z¹为N或CR^4a；Z²为N或CR^4b；R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

环C、R¹、R²、R³、R⁵、X、n和p如式(I)所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

环C、R¹、R²、R³、R⁵、Z¹、Z²、X和p如式(IV)所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中为R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地为H或卤素；a端与螺环部分相连。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中为R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地选自H、F和Cl；a端与螺环部分相连。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C选自苯基、5至6元杂芳基、苯并5-10元环烷基、苯并5-10元杂环基、苯并5-10元杂芳基、吡啶并5-10元环烷基、吡啶并5-10元杂环基和吡啶并5-10元杂芳基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C选自苯基、5至6元杂芳基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元杂芳基、吡啶并5-6元杂环基和吡啶并5-6元杂芳基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自

当环C为多环时，R⁵可取代任意环上的H，且环中NH上的H可被R⁵取代；

R⁵和p如式(I)中所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、氰基、-C(O)C_1-3烷基和5元杂芳基，其中所述的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和5元杂芳基任选被一个或多个R^1A所取代；

R^1A选自卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、氰基和羧基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷基、C_1-3卤代烷氧基和氰基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为氰基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为C_1-3烷氧基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为-C(O)C_1-3烷基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被一个或多个R^1A所取代；R^1A选自卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、氰基和羧基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为R^1A1选自H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、氰基和羧基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为乙酰基、丙酰基、二氟甲基、三氟甲氧基、

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H或F。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR⁶；R⁶为H或卤素。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CH。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)或式(I-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、氮杂环丁基和四氢吡咯基；环B为R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地为H、F或Cl；a端与螺环部分相连；环C选自苯基、5至6元杂芳基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元杂芳基、吡啶并5-6元杂环基和吡啶并5-6元杂芳基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为F。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为H。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(II-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为F或Cl。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中为R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地为H或F；a端与螺环部分相连；环C选自苯基、5至6元杂芳基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元杂芳基、吡啶并5-6元杂环基和吡啶并5-6元杂芳基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中为R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地为H或F；a端与螺环部分相连；选自

当环C为多环时，R⁵可取代任意环上的H，且环中NH上的H可被R⁵取代；

R⁵和p如式(I)中所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R⁵相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷基、氧代、氰基、羟基、-NR⁷R⁸和3至8元环烷基，其中所述的C_1-6烷基任选被一个或多个R^5A所取代；

R^5A选自卤素、羟基、-NR⁷R⁸和3至8元环烷基；

R⁷和R⁸相同或不同，且各自独立地为H或C_1-6烷基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R⁵相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、氧代和-NH₂。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R⁵相同或不同，且各自独立地选自F、羟基、甲基、氧代和-NH₂。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中p选自0、1和2。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中m选自0和1。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自0、1和2。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(IV)、式(IV-1)或式(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为2。

本公开示例性的具体化合物包括，但不限于下表A中的结构：

表A

本公开示例性的具体化合物还包括，但不限于下表B中的结构：

表B

在本公开的另一方面中，提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物的同位素标记物。

在本公开的另一方面中，提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物的同位素标记物，其中所述的同位素标记为氘(D或²H)取代氢(¹H)。

在本公开的另一方面中，提供了式(IA)所示的化合物或其盐，

其中：环A、环C、R¹、R²、R³、R⁵、X、n和p如式(IM)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了式(IIA)所示的化合物或其盐，

其中：环C、R¹、R²、R³、R⁵、X、n和p如式(II)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了式(IIIA)所示的化合物或其盐，

其中：环C、R¹、R²、R^3a、R^3b、R^3c、R^3d、R⁵、X、Y和p如式(III)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了式(IVA)所示的化合物或其盐，

其中：环C、R¹、R²、R³、R⁵、X、n和p如式(IV)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了式(IB)所示的化合物或其盐，

其中：R^G为离去基团；优选地，R^G选自Cl、Br、OTs、OTf和OMs；

环A、R¹、R²、R³、X和n如式(I)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了式(IIB)所示的化合物或其盐，

其中：

R^G为离去基团；优选地，R^G选自Cl、Br、OTs、OTf和OMs；

R¹、R²、R³、X和n如式(II)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了式(IIIB)所示的化合物或其盐，

其中：

R^G为离去基团；优选地，R^G选自Cl、Br、OTs、OTf和OMs；

R¹、R²、R^3a、R^3b、R^3c、R^3d、X和Y如式(III)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了式(IVB)所示的化合物或其盐，

其中：

R^G为离去基团；优选地，R^G选自Cl、Br、OTs、OTf和OMs；

R¹、R²、R³、X和n如式(IV)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了一种制备式(ID)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括如下步骤，

式(IA)所示的化合物或其盐与醋酸铵反应，关环得到式(ID)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：环A、环C、R¹、R²、R³、R⁵、X、n和p如式(I)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了一种制备式(IE)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括如下步骤，

式(IB)所示的化合物或其盐与式(IC)发生关环反应，得到式(IE)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：环A、环C、R¹、R²、R³、R⁵、X、n和p如式(I)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了一种制备式(IM)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，当R^4a或R^4b不为H时，式(IM)所示的化合物可通过式(ID)或式(IE)转化得到。

式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，可参考式(IM)所示的化合物的制备方法制备得到。

在本公开的另一方面中，提供了一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的本文中提供的化合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在本公开的另一方面中，还提供式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或包含它们的药物组合物的用途，用于制备用于抑制XIa因子的药物。

本公开还提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物，其在制备用于预防和/或治疗XIa因子介导的疾病或病症的药物中的用途。

本公开还提供了式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物，其在制备用于预防和/或治疗血液凝固相关的疾病的药物中的用途；优选地，所述血液凝固相关的疾病为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。

本公开还提供了一种抑制XIa因子的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物。

本公开还提供了一种预防和/或治疗XIa因子介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物。

本公开还提供了一种预防和/或治疗血液凝固相关的疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物；优选地，所述血液凝固相关的疾病为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。

本公开还提供了一种式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述药物组合物，其用作药物。

本公开还提供了一种式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述药物组合物，其用作FXIa抑制剂。

本公开还提供了一种式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物，其用作预防和/或治疗XIa因子介导的疾病或病症的药物。

本公开还提供了一种式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物，其用作预防和/或治疗血液凝固相关的疾病的药物中的用途；优选地，所述血液凝固相关的疾病为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。

本公开所述的XIa因子介导的疾病或病症的为血液凝固相关的疾病，优选为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。

本公开“血栓形成或血栓栓塞病症”包括在动脉和静脉血管系统中发生并可用本公开的化合物治疗的病症，特别是在心脏的冠状动脉中的病症，如急性冠脉综合征(ACS)、存在ST段抬高(STEMI)和无ST段抬高(非STEMI)的心肌梗死、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、在冠状动脉介入术如血管成形术、支架植入或主动脉冠状动脉搭桥术后的再闭塞和再狭窄，以及其它脉管中的血栓形成或血栓栓塞病症，其导致外周动脉闭塞性病症、肺栓塞、静脉血栓栓塞、静脉血栓形成，特别是在下肢深静脉和肾静脉中，短暂性脑缺血发作以及血栓形成性中风和血栓栓塞性中风。

在一些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。

在一些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。

在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的一种或多种赋形剂。

作为药物时，可按药物组合物的形式给予本公开化合物。可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物，可通过多种途径给予，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。

在制备本公开的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。

本公开所述的“赋形剂”是指除活性成分以外的成分，例如包括稀释剂、填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。

另一方面，本公开中所述化合物的药学上可接受的盐可为无机盐或有机盐，如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。

另一方面，本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。例如顺式和反式异构体、(D)或(+)异构体(“(D)”或“(+)”表示右旋)、(L)或(-)异构体(“(L)”或“(-)”表示左旋)、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、外消旋混合物和其他混合物，以及对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。

本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，表示一个立体中心的绝对构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或者同时包含两种构型。

键表示未指定构型，包括顺式(E)或反式(Z)构型。

另外，本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。“互变异构体”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化和内酰胺-内酰亚胺异构化。本公开中化合物的所有的互变异构形式均在本公开的范围内。用单一方式命名的化合物的名称不排除任何互变异构体。例如具体到本公开中化合物，例如可互变为如存在此种情况，应理解为两种互变异构体的单独形式或是两种互变异构体的混合物均在本公开的范围内。

本公开还包括一些与本文中记载的结构相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括H、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl等。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。

本公开的“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师等在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。针对药物或药理学活性剂而言，“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

本公开“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

本公开的“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。

术语说明

除非有相反陈述，否则在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基(C_1-6烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如本文中所述。优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷氧基(C_1-12烷氧基)，更优选含有1至6个碳原子的烷氧基(C_1-6烷氧基)。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)碳原子或3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子，所述的环原子可任选被氧代，环上的氧代基(＝O)属于环的一部分。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

术语“螺环烷基”指5至20元，系统中的每个单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

所述环烷基环包括如本文中所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括等；优选所述环烷基可以是取代的或未取代的。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳，所述的环碳原子可任选被氧代，环上的氧代基(＝O)属于环的一部分。优选包含3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

术语“螺杂环基”指5至20元，系统中的每个单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

所述杂环基环包括如本文中所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

等。所述杂环基可以是取代的或未取代的。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基包括如本文中所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

和。芳基可以是取代的或未取代的。

术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如本文中所述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是取代的或未取代的。

本文中的术语“烷基”、“烷氧基”、“环烷基”、“杂环基”、“芳基”和“杂芳基”等可以是取代的或未取代的；当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基。

上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个H所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个H所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。

术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如本文中所定义。

术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如本文中所定义。

术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如本文中所定义。

术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如本文中所定义。

术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如本文中所定义。

术语“卤素”指F、Cl、Br或I。

术语“羟基”指-OH。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。

术语“羰基”指C＝O。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如本文中所定义。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个H，优选为最多5个，更优选为1～3原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离H的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

本公开的有益效果

本公开提供了一种式(I)、式(I-1)、式(I-2)、式(IM)、式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)、式(IV-2)、表A或表B所示的化合物，其具有良好的FXIa抑制作用，可以用于有效治疗或预防心脑血管疾病及血栓栓塞性疾病。并且，与已公开的FXIa抑制剂专利化合物相比，这类芳环/杂芳环并螺环类化合物具有优异的对人血液抗凝血作用和良好的药代吸收活性。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本公开的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本公开，而不应被解释为对本公开保护范围的限制。凡基于本公开上述内容所实现的技术均涵盖在本公开旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker Avance III 400MHz核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

质谱(MS)是通过Waters 2767HPLC/Waters SQD，Waters H-class UPLC-SQD2，AgilentHPLC/Waters液相质谱联用仪测定的。

手性HPLC分析测定使用Shimadzu LC-20AD。

薄层层析硅胶板使用于成化工(上海)有限公司GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2～0.25mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4～0.5mm。

柱层析一般使用于成化工(上海)有限公司100～200目硅胶为载体。

高效液相制备使用Waters HPLC、Gilson HPLC和Biotage MPLC制备型色谱仪。

手性分离柱层析使用GilsonGX-281制备型HPLC。

实施例中如无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。

氮气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氢气气球。

实施例中如无特殊说明，反应温度均为室温，温度范围是20℃-30℃。

本领域技术人员应当理解，拆分的手性化合物可以通过在手性色谱柱中的保留时间的先后进行区分，因此，针对保留时间先后拆分出来的手性化合物以编号后缀P1、P2对应区分。即后缀P1对应先拆分出来的手性结构，后缀P2对应后拆分出来的手性结构。化学式中若有列出化合物的绝对构型，则其不意味着与编号后缀P1、P2的化合物一一对应，仅是示意绝对构型的不同存在形式。编号后缀P1、P2的化合物的绝对构型以特定保留时间客观对应的绝对构型为准。

试剂英文缩写对应的试剂名称：

中间体化合物A1的合成

第一步：化合物A1-2的合成

室温下，依次将BPO(7.70g,0.032mol)和NBS(31.00g,0.18mol)加入到化合物A1-1(25.00g,0.16mol)的CCl₄(450mL)溶液中，反应混合物加热至90℃并在该温度下搅拌20小时。反应结束后，反应液减压浓缩去除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(1000mL)，分别经亚硫酸钠水溶液(800mL)和水(800mL×3)洗涤，有机相减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE)纯化得到化合物A1-2(20.83g,收率56％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.88-7.84(m,1H),7.53-7.37(m,2H),4.83(d,J＝1.6Hz,2H)。

第二步：化合物A1-3的合成

0℃下，将丙二酸二乙酯(2.07g,12.93mmol)的DMF(20mL)溶液缓慢加入到NaH(0.65g,12.93mmol)的DMF(12mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将化合物A1-2(2.50g,10.78mmol)的DMF(8mL)溶液加入反应液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，0℃下将反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液(250mL)中，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相经饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝20/1～5/1)纯化得到化合物A1-3(2.20g,收率65％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.30(m,2H),4.21-4.13(m,4H),3.79-3.73(m,1H),3.54(d,J＝8Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,6H)。

第三步：化合物A1-4的合成

室温下，将Pd(OH)₂/C(2.0g)加入到化合物A1-3(20.0g,0.59mmol)的EtOH(200mL)溶液中，反应混合物在氢气气氛下室温搅拌16小时。反应结束后，反应液过滤，过滤液减压浓缩得到化合物A1-4(16.0g,粗品)。MS m/z(ESI):284.3[M+1]⁺。

第四步：化合物A1-5的合成

室温下，将化合物A1-4(14.00g,粗品)加入到盐酸和乙酸(4mL/32mL)的混合溶液中，反应混合物加热至90℃并在该温度下搅拌4小时。反应结束后，反应液减压浓缩，所得残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝7，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相减压浓缩得到化合物A1-5(8.75g,收率91％)。MS m/z(ESI):166.2[M+1]⁺。

第五步：化合物A1-6的合成

室温下，将NBS(10.70g,60.00mmol)加入到化合物A1-5(9.0g,54.55mmol)的DMF(150mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(1500mL)稀释，乙酸乙酯萃取(500mL×4)，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝20/1～4/1)纯化得到化合物A1-6(9.90g,收率73％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.42(s,1H),7.41-7.33(m,1H),6.61(d,J＝10.8Hz,1H),3.11-3.03(m,2H),2.73-2.65(m,2H)。

第六步：化合物A1-7的合成

室温下，将Pd(PPh₃)₄(0.43g,0.37mmol)加入到三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(CAS:97674-02-7,4.90g,13.58mmol)和化合物A1-6(3.00g,12.35mmol)的DMF(100mL)溶液中，反应混合物加热至125℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却至室温并加水(1000mL)稀释，乙酸乙酯萃取(400mL×4)，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝20/1～5/1)纯化得到化合物A1-7(1.60g,收率55％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.86(s,1H),7.48-7.41(m,1H),6.65-6.63(m,1H),4.66(s,1H),4.44(s,1H),3.99-3.90(m,2H),3.06(t,J＝10Hz,2H),2.72-2.62(m,2H),1.48-1.29(m,3H)。

第七步：化合物A1的合成

室温下，将NBS(0.38g,2.13mmol)加入到化合物A1-7(0.50g,2.13mmol)的四氢呋喃和水(16mL/2mL)的混合溶液中，反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应结束后，反应液加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(60mL×4)，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝20/1～6/1)纯化得到化合物A1(0.25g,收率41％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.85(s,1H),7.91-7.83(m,1H),6.75(d,J＝11.2Hz,1H),4.51(s,2H),3.11(t,J＝10Hz,2H),2.78-2.70(m,2H)。

中间体化合物A2的合成

第一步：化合物A2-2的合成

0℃下，将NIS(48.56g,0.21mol)分三次加入到化合物A2-1(22g,0.20mol)的DMF(300mL)溶液中，反应混合物缓慢升至室温并搅拌3小时。反应结束后，反应液加水(600mL)稀释，乙酸乙酯萃取(700mL×3)，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～6/1)纯化得到化合物A2-2(46.0g,收率98.1％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75-7.71(m,1H),6.19-6.16(m,1H),4.64(s,2H)。

第二步：化合物A2-3的合成

室温下，将Boc₂O(145.64g,0.61mol)的乙腈(120mL)溶液加到化合物A2-2(51.30g,0.21mol)和DMAP(1.84g,0.015mol)的乙腈(390mL)溶液中，反应混合物室温搅拌4小时。反应结束后，反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～50/1)纯化得到化合物A2-3(70.00g,收率74.4％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),1.43(s,18H)。

第三步：化合物A2-4的合成

室温下，依次将ZnCN₂(1.07g,9.13mmol)、锌粉(170mg,2.74mmol)、dppf(800mg,1.46mmol)和Pd(OAc)₂(240mg,1.09mmol)加入到化合物A2-3(8.00g,18.26mmol)的DMAC(50mL)溶液中，反应加热至90℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～40/1)纯化得到化合物A2-4(6.00g,粗品)。

第四步：化合物A2-5的合成

室温下，依次将盐酸羟胺(1.93g,27.84mmol)和碳酸氢铵(2.34g,27.84mmol)加入到化合物A2-4(6g,粗品)的甲醇(120mL)溶液中，反应混合物室温搅拌20分钟后升温至70℃并在该温度下搅拌3小时。反应结束后，反应液过滤，过滤液减压浓缩得化合物A2-5(5.30g,粗品)。产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):271.3[M+1]⁺

第五步：化合物A2的合成

0℃下，将醋酸酐(4mL)加入到化合物A2-5(5.30g粗品)的醋酸(55mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后加入水(2mL)和钯碳(3g)，反应混合物在氢气气氛下搅拌6小时。反应结束后，反应液过滤，过滤液减压浓缩，所得残余物经乙腈打浆纯化得2.7g醋酸盐产物，所得醋酸盐产物经C-18反相硅胶柱(乙腈/水(含0.1％盐酸)＝5-95％)纯化得到化合物A2(2.0g,三步总收率31.1％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.59(s,1H),9.45-9.41(m,4H),9.02(d,J＝22.8Hz,1H),8.20(t,J＝8.8Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),1.48(s,9H).

中间体化合物A3的合成

冰浴下，依次将溴乙酰溴(4.10g,20.40mmol,CAS:598-21-0)和氯化铝(11.94g,89.76mmol)加入到化合物A3-1(2g,13.60mmol)的DCE(20mL)溶液中，反应混合物加热至45℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液缓慢倒入冰中淬灭，析出白色固体，过滤，滤饼收集并通过乙酸乙酯(200mL)打浆纯化得化合物A3(1.80g,收率50.1％)。MS m/z(ESI):268.0[M+1]⁺。

中间体化合物A4的合成

第一步：化合物A4-2的合成

0℃下，将亚硝酸钠(11.1g,0.16mol)的水溶液(60mL)缓慢加入到化合物A4-1(30.0g,0.15mol)的水和浓盐酸(600mL/180mL)混合溶液中，反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后将NaN₃(10.5g,0.16mol)的水溶液(60mL)缓慢加入到反应混合物中，反应继续搅拌0.5小时。反应结束后，反应液经乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液(400mL×2)、水(400mL×1)和饱和食盐水洗涤(400mL×1)，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩得化合物A4-2(31.0g,收率94％)。

第二步：化合物A4-3的合成

室温下，将化合物三甲基硅烷基乙炔(39.4g,0.40mol,CAS:1066-54-2)加到化合物A4-2(31.0g,0.13mol)和Cu₂O(3.8g,0.027mol)的乙腈(300mL)溶液中，反应混合物加热至90℃并在该温度下搅拌24小时。反应结束后，反应液冷却至室温并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～10/1)纯化得到化合物A4-3(39.50g,收率90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.89(s,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(t,J＝2.4Hz,2H),0.38(s,9H)。

第三步：化合物A4的合成

室温下，依次将氟化钾(70.0g,1.22mol)和NCS(325.0g,2.44mol)加入到化合物A4-3(67.0g,0.21mol)的乙腈(1500mL)溶液中，反应混合物加热至90℃并在该温度下搅拌48小时。反应结束后，反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(2000mL)，经水(800mL×4)和饱和碳酸钠溶液(500mL×3)洗涤，有机相减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～10/1)纯化得到化合物A4(78.0g,收率66％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.92(s,1H),7.79(t,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝1.2Hz,2H)。

中间体化合物A5的合成

第一步：化合物A5-3的合成

室温下，依次将化合物A5-2(259.81g,0.74mol)和苯甲酸(9.09g,0.074mol)加入化合物A5-1(100g,0.57mol)的甲苯(300mL)溶液中，反应混合物在90℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～20/1)纯化得化合物A5-3(29.0g,40.3％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ6.03(t,J＝1.6Hz,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(m,2H),1.13(m,5H)。

第二步：化合物A5-5的合成

室温下，将20％的乙醇钠溶液(9.70g,0.024mol)滴入化合物A5-3(15g,0.12mol)和化合物A5-4(23.25g,0.11mol)的乙醇(300mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌20分钟后再升温至95℃搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩去除乙醇，残余物用3M盐酸调pH为6～7，加水稀释至200mL，经乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相并减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～2/1)纯化得化合物A5-5(20.2g,66.6％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ6.41(s,1H),4.28-4.21(q,J＝7.2Hz,4H),2.49(s,2H),1.28(t,J＝8.8Hz,6H),0.99(t,J＝5.2Hz,2H),0.74(t,J＝6.4Hz,2H)。

第三步：化合物A5-6的合成

将氯化锂(10.25g,0.25mol)加入化合物A5-5(21g,0.082mol)的DMSO和水(250mL/25mL)的混合溶液中，氮气保护下，反应混合物加热至140℃并在该温度下搅拌20小时。反应结束后，反应液加水(200mL)稀释，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相并减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～2/1)纯化得化合物A5-6(13.3g,88.2％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ6.17(s,1H),4.25-4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,1H),2.60(d,J＝17.2Hz,1H),2.18(d,J＝17.2Hz,1H),1.27(t,J＝5.6Hz,3H),0.86-0.82(m,2H),0.78-0.74(m,1H),0.68-0.64(m,1H)。

第四步：化合物A5的合成

0℃下，将三甲基氧鎓四氟硼酸(12.50g,0.085mol,CAS:420-37-1)加入到化合物A5-6(12g,0.065mol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，反应混合物缓慢升至室温并在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用三乙胺调pH>5有机相减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～2/1)纯化得到化合物A5(8.07g,63.0％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ

4.21-4.14(m,3H),3.89(s,3H),2.83(d,J＝15.6Hz,1H),2.36(d,J＝12.4Hz,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),0.77-0.66(m,4H)。

中间体化合物A6的合成

第一步：化合物A6-1的合成

氮气保护下，将化合物A5(7.50g,0.038mol)、1,3-丙酮二羧酸二甲酯(8.60g,0.049mol,CAS:1830-54-2)和三乙胺(0.38g,0.038mol)的混合溶液加热至120℃，反应混合物在该温度下搅拌4.5小时。反应结束后，反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析法(PE/EA＝10/1～2/1)纯化的化合物A6-1(5.70g,收率49.1％)。MS m/z(ESI):308.4[M+1]⁺。

第二步：化合物A6-2的合成

室温下，将化合物A6-1(5.70g,0.019mol)加入到氢氧化钠水溶液(2M,80mL)中，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液加入6M的盐酸调pH<7，析出固体，过滤，滤饼收集干燥得到化合物A6-2(4.77g,收率97.1％)。MS m/z(ESI):266.2[M+1]⁺。

第三步：化合物A6-3的合成

室温下，将化合物A6-2(4.77g,17.9mmol)溶于100mL 6M盐酸和20mL 12M盐酸混合溶液中，反应混合物加热至140℃并在该温度下搅拌20小时。反应结束后，反应液减压浓缩得化合物A6-3(4.0g,粗品)。产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):222.1[M+1]⁺。

第四步：化合物A6-4的合成

室温下，将化合物A6-3(4g,粗品)溶于盐酸/甲醇(4M,200mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)纯化得化合物A6-4(4.0g,收率95.2％)。MS m/z(ESI):236.2[M+1]⁺。

第五步：化合物A6的合成

0℃下，依次将三乙胺(2.22g,21.98mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(7.20g,20.17mmol,CAS:37595-74-7)加入到化合物A6-4(4.0g,16.95mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，反应缓慢升至室温并在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～3/1)纯化得化合物A6(5.1g,收率81.7％)。MS m/z(ESI):368.3[M+1]⁺。

中间体化合物A7的合成

第一步：化合物A7-1的合成

室温下，依次将双联频哪醇硼酸酯(2.08g,8.17mmol)，三环己基磷(0.15g,0.54mmol)，醋酸钯(61mg,0.27mmol)和醋酸钾(0.40g,4.09mmol)加入到化合物A6(1.00g,2.72mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，反应混合物加热至100℃并在该温度下搅拌2小时。反应结束后，反应液冷却至室温，得到含化合物A7-1的反应液，反应液不经处理直接用于下一步。MS m/z(ESI):264.2[M+1]⁺。

第二步：化合物A7-2的合成

室温下，依次将化合物A4(0.79g,2.72mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.10g,0.14mmol)和碳酸钾(0.56g,4.08mmol)加入到含化合物A7-1反应液的1,4-二氧六环和水(30mL/6mL)混合溶液中，反应混合物加热至100℃并在该温度下搅拌2小时。反应结束后，反应液加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)纯化得化合物A7-2(1.1g,两步收率97.3％)。MS m/z(ESI):431.3[M+1]⁺。

第三步：化合物A7的合成

室温下，将氢氧化钠溶液(2M,20mL)缓慢加入化合物A7-2(1.1g,2.56mmol)的乙醇(40mL)溶液中,反应混合物室温搅拌过夜。反应结束后，反应液减压浓缩去除乙醇，残余物加入2M的盐酸调节pH<7，析出固体，过滤，滤饼收集并用乙酸乙酯打浆，固体收集干燥得化合物A7(0.67g,收率63％)。MS m/z(ESI):417.3[M+1]⁺。

中间体化合物A8的合成

第一步：化合物A8-2的合成

室温下，依次将双联频哪醇硼酸酯(129.20g,0.51mol)、醋酸钾(83g,0.85mol)和Pd(dppf)Cl₂(7.38g,0.01mol)加入到化合物A8-1(70g,0.34mol)的DMSO(700mL)溶液中，反应加热至80℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(1000mL)稀释，经乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，合并有机相经水(500mL×3)，饱和食盐水(500mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～30/1)纯化得到化合物A8-2(61.00g,收率75.2％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.14-7.11(m,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),4.70(s,2H),1.33(s,12H)。

第二步：化合物A8-3的合成

室温下，依次将化合物A8-2(4.12g,12.22mmol)、碳酸钾(4.20g,30.55mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.89g,1.22mmol)加入到化合物A6(5.10g,12.22mmol)的1,4-二氧六环和水(100mL/25mL)混合溶液中，反应加热至100℃并在该温度下搅拌4小时。反应结束后，反应液加水(100mL)稀释，经乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/1～1/3)纯化得到化合物A8-3(3.50g,收率73.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.12-7.05(m,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(s,1H),6.27(s,1H),5.22(s,2H),4.61(s,1H),3.70(s,3H),3.38-3.34(m,1H),2.91(d,J＝17.2Hz,1H),1.00-0.97(m,1H),0.85-0.81(m,3H)。

第三步：化合物A8-4的合成

0℃下，将氢氧化钠(2.03g,50.85mmol)加入化合物A8-3(3.50g,10.17mmol)的甲醇和水(120mL/40mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌7小时。反应结束后，反应液加入1M的盐酸调节pH为5～6，乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合并有机相减压浓缩得化合物A8-4(3.30g粗品)。产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):331.1[M+1]⁺。

第四步：化合物A8的合成

0℃下，依次将原甲酸三甲酯(35mL)，NaN₃(3.25g,50.00mmol)加入到化合物A8-4(3.30g,10.00mmol)的醋酸(70mL)溶液中，反应混合物0℃下搅拌15分钟后加热至80℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(5mL)和DMF(20mL)稀释，减压浓缩去除醋酸，残余物经C-18反相硅胶柱(乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)＝5-95％)纯化得化合物A8(2.90g,收率75.7％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.69(s,1H),7.79-7.76(m,3H),5.86(s,2H),4.07(s,1H),3.29-3.25(m,2H),1.01-1.03(m,1H),0.67-0.58(m,3H)。

中间体化合物A9的合成

第一步：化合物A9-1的合成

室温下，将氯化铵(990mg,18.7mmol)加入化合物A5(3.30g,16.8mmol)的乙醇(80mL)溶液中，氮气保护下，反应加热至100℃并在该温度下搅拌3小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到A9-1(4.30g,粗品)。产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):183.1[M+1]⁺。

第二步：化合物A9-2的合成

室温下，依次将丙二酸单甲酯钾盐(6.55g,42.0mmol,CAS:38330-80-2)、DIPEA(10.84g,84.0mmol)和EDCI(8.06g,42.0mol)加入到化合物A9-1(4.30g,粗品)的DMF(100mL)溶液中，氮气保护下，反应加热至80℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：2-30％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：75bar)纯化得化合物A9-2(1.70g,收率40.6％)。MS m/z(ESI):251.2[M+1]⁺。

第三步：化合物A9的合成

0℃下，依次将三乙胺(0.20g,2.02mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(0.66g,1.85mmol,CAS:37595-74-7)加入到化合物A9-2(0.42g,1.68mmol)的DMF(15mL)溶液中，反应混合物缓慢升至室温并在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～5/1)纯化得化合物A9(0.59g,收率97％)。MS m/z(ESI):383.4[M+1]⁺。

中间体化合物A10的合成

第一步：化合物A10-1的合成

室温下，依次将双联频哪醇硼酸酯(1.32g,5.18mmol)、三环己基磷(97mg,0.35mmol)、醋酸钯(39mg,0.17mmol)和醋酸钾(250mg,2.59mmol)加入化合物A9(0.66g,1.73mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，反应加热至100℃并在该温度下搅拌2小时。反应结束后，反应液冷却至室温，产物A10-1不经后处理直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):279.3[M+1]⁺。

第二步：化合物A10-2的合成

室温下，依次将化合物A4(0.45g,1.56mmol)、碳酸钾(0.36g,2.60mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.063g,0.087mmol)加入到上述化合物A10-1的1,4-二氧六环和水(30mL/6mL)混合溶液中，氮气保护下，反应混合物加热至100℃并在该温度下搅拌2小时。反应结束后，反应液加水(80mL)稀释，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～2/1)纯化得化合物A10-2(0.38g,收率35.8％)。MS m/z(ESI):446.3[M+1]⁺。

第三步：化合物A10的合成

室温下，将氢氧化锂(0.21g,4.92mmol)加入到化合物A10-2(0.38g,0.85mmol)的四氢呋喃和水(20mL/5mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩去除四氢呋喃，残余物用2M盐酸调pH<7，析出固体，过滤，滤饼收集并经乙酸乙酯打浆后得化合物A10(0.23g,收率64.6％)。MS m/z(ESI):417.9[M+1]⁺。

中间体化合物A11的合成

第一步：化合物A11-1的合成

室温下，依次将化合物A8-2(990mg,3.93mmol)、碳酸钾(1.35g,9.80mmol)和Pd(dppf)Cl₂(290mg,0.39mmol)加入到化合物A9(1.50g,3.93mmol)的1,4-二氧六环和水(50mL/10mL)混合溶液中，氮气保护下，反应混合物加热至100℃并在该温度下搅拌2小时。反应结束后，反应液过滤，过滤液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝5/1～1/1)纯化得到化合物A11-1(1.30g,收率92.9％)。MS m/z(ESI):360.1[M+1]⁺。

第二步：化合物A11-2的合成

室温下，将原甲酸三甲酯(10mL)和叠氮钠(1.01g,15.53mol)加入到化合物A11-1(1.30g,3.62mmol)的醋酸(20mL)溶液中，氮气保护下，反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却至室温并加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝5/1～1/1)纯化得到化合物A11-2(1.20g,收率80.5％)。MS m/z(ESI):413.3[M+1]⁺。

第三步：化合物A11的合成

室温下，将LiOH(41mg,0.97mmol)加入到化合物A11-2(200mg,0.48mmol)的四氢呋喃和水(40mL/10mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌3小时。反应结束后，反应液滴加1M盐酸调节pH<7，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相经饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩得到化合物A11(187mg,粗品)。MS m/z(ESI):385.2[M+1]⁺。

实施例1(化合物2-P1或2-P2、化合物2-P2或2-P1)的合成

第一步：化合物2a的合成

0℃下，将化合物1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(1.71g,12.79mmol,CAS:26189-59-3)加入到化合物A8(2.45g,6.39mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，反应混合物0℃下搅拌2小时，然后缓慢滴加(三甲基硅烷基)重氮甲烷(32.0mL,63.90mmol)，反应混合物0℃下搅拌2小时。反应结束后，0℃下向反应液中缓慢滴加浓盐酸调pH为2～3，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/1～DCM/MeOH＝10/1)纯化得到化合物2a(0.87g,收率33.3％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.54(s,1H),7.64-7.54(m,3H),6.32(s,1H),5.58(s,1H),5.01(s,1H),4.33-4.18(m,2H),3.41(d,J＝17.6Hz,1H),2.67(d,J＝17.6Hz,1H),1.04-0.94(m,2H),0.85-0.77(m,2H)。

第二步：化合物2b的合成

室温下，将化合物A2(1.18g,4.66mmol)和碳酸钾(0.93g,9.32mmol)加入到化合物2a(0.97g,2.33mmol)的乙腈(50mL)溶液中，氮气保护下，反应加热至80℃并在该温度下搅拌72小时。反应结束后，反应液过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝3/1～1/2)纯化得粗品化合物2b，粗品经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：40-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：75bar)纯化得到化合物2b(0.24g,收率16.7％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.63(s,1H),8.58-8.51(m,2H),7.91-7.89(m,1H),7.62-7.52(m,3H),7.21-7.19(m,2H),6.43(s,1H),5.63(s,2H),5.35(s,1H),3.85-3.56(m,1H),2.53-2.48(m,1H),1.52(s,9H),1.31-1.13(m,2H),0.90-0.72(m,4H)。

第三步：化合物2c-P1和2c-P2的合成

-30℃下，将吡啶(90mg,1.17mmol)和Selectfluor(0.21g,0.58mmol)依次加入到化合物2b(0.24g,0.39mmol)的四氢呋喃和乙腈(4mL/8mL)混合溶液中，氮气保护下，反应混合物在-30℃下搅拌4小时，补加Selectfluor(0.21g,0.58mmol)反应混合物继续搅拌4小时。反应结束后，反应经饱和亚硫酸钠溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相减压浓缩，所得残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：40-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：75bar)纯化得到化合物2c(80mg,收率32.1％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.91(d,J＝4.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.54-7.52(m,2H),7.17(s,1H),6.38(s,1H),5.67(s,1H),5.27(s,1H),3.63(d,J＝17.6Hz,1H),2.53(d,J＝17.6Hz,1H),1.52(s,9H),1.16-1.07(m,2H),0.87-0.79(m,2H)。化合物2c经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IB 250mm×30mm 10um；流动相：Hex/EtOH＝50/50；流速：25mL/min]纯化得到：化合物2c-P1(保留时间18.50min,40mg)和化合物2c-P2(保留时间23.00min,40mg)。

第四步：化合物2-P1和2-P2的合成

化合物2-P1：

0℃下，将TFA(2.2mL)缓慢滴加到化合物2c-P1(40mg,0.06mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：40-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：75bar)纯化得到化合物2-P1(19mg,收率56.7％)。MS m/z(ESI):534.1[M+1]⁺。手性HPLC：保留时间9.56min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.67(s,1H),8.54(s,1H),8.19-8.15(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.55-7.52(m,2H),6.41-6.39(m,2H),5.64(s,1H),5.25(s,1H),4.72(s,2H),3.62(d,J＝17.2Hz,1H),2.52(d,J＝17.2Hz,1H),1.14-1.06(m,2H),0.88-0.76(m,2H)。

化合物2-P2：

0℃下，将TFA(2.2mL)缓慢滴加到化合物2c-P2(40mg,0.06mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：40-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：75bar)纯化得到2-P2(19mg,收率56.7％)。MS m/z(ESI):534.1[M+1]⁺。手性HPLC：保留时间11.63min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.67(s,1H),8.54(s,1H),8.20-8.15(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.55-7.52(m,2H),6.41-6.39(m,2H),5.64(s,1H),5.25(s,1H),4.71(s,2H),3.62(d,J＝17.2Hz,1H),2.52(d,J＝17.2Hz,1H),1.14-1.06(m,2H),0.87-0.78(m,2H)。

实施例2(化合物13和化合物14)的合成

第一步：化合物13a的合成

室温下将，依次将化合物A3(243mg,0.91mmol)和碳酸钾(189mg,1.37mmol)加入到化合物A8(350mg,0.91mmol)的DMF(20mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～13/1)纯化得到化合物13a(390mg,收率：75.0％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.57(s,1H),8.31(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.62-7.56(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(s,1H),5.60(s,1H),5.44-5.29(m,2H),4.71(s,1H),3.52(d,J＝17.2Hz,1H),3.03(t,J＝8.0Hz,2H),2.69-2.58(m,3H),1.44-1.13(m,1H),0.95-0.93(m,2H),0.82-0.81(m,1H)。

第二步：化合物13的合成

室温下将，醋酸铵(1.05g,13.68mmol)加入到化合物13a(390mg，0.68mmol)的甲苯和醋酸(50mL/5mL)的混合溶液中，反应混合物加热至90℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1～10/1)纯化得到化合物13(200mg,收率：53.0％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.37(s,1H),7.74-7.67(m,3H),7.48-7.43(m,2H),7.23(br s,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.14(d,J＝11.6Hz,2H),5.23(s,1H),3.71(d,J＝17.6Hz,1H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H),2.80(d,J＝17.2Hz,1H),2.59-2.55(m,2H),0.98-0.93(m,1H),0.88-0.83(m,1H),0.77-0.67(m,2H)

第三步：化合物14的合成

-20℃下，依次将吡啶(103mg,1.31mmol)和Selectfluor(154mg,0.43mmol)加入到化合物13(120mg,0.22mmol)的DMF(24mL)溶液中，反应混合物在-15℃～-20℃搅拌30分钟。反应结束后，反应液加20mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：20-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：75bar)纯化得到化合物14(30mg,收率：24.2％)。MS m/z(ESI):569.1[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.37(s,1H),7.76-7.67(m,3H),7.37-7.33(m,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.13(d,J＝7.2Hz,2H),5.11(s,1H),3.68(d,J＝17.6Hz,1H),2.99(t,J＝7.2Hz,2H),2.75(d,J＝17.2Hz,1H),2.61-2.57(m,2H),0.88-0.63(m,4H)。

实施例3(化合物15、化合物15-P1或15-P2、化合物15-P2或15-P1)的合成

第一步：化合物15a的合成

室温下，依次将化合物A1(190mg,0.67mmol)和碳酸钾(108mg,0.78mmol)加入到化合物A8(200mg,0.52mmol)的DMF(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)纯化得到化合物15a(174mg,收率56.9％)。MS m/z(ESI):589.2[M+1]⁺。

第二步：化合物15-P1和15-P2的合成

室温下，将醋酸铵(367mg,4.76mmol)加入到化合物15a(140mg,0.24mmol)的甲苯和醋酸(20mL/2mL)混合溶液中，氮气保护下，反应混合物加热至90℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：10-50％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：75bar)纯化得到化合物15(80mg,收率59.3％)。MS m/z(ESI):569.2[M+1]⁺。

化合物15(80mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IE250mm×30mm10um；流动相：MeOH/DCM＝70/30；流速：25mL/min]纯化得到15-P1(22.1mg,收率27.5％)和15-P2(21.7mg,收率27.1％)。

15-P1：

MS m/z(ESI):569.0[M+1]⁺。手性HPLC：保留时间5.07min，UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.22(d,J＝90.0Hz,1H),10.22(d,J＝37.6Hz,1H),9.71(d,J＝11.6Hz,1H),7.82(s,3H),7.69(t,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝3.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(d,J＝2.4Hz,2H),5.08(s,1H),3.55(d,J＝17.2Hz,1H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(d,J＝17.2Hz,1H),0.89-0.85(m,1H),0.77-0.72(m,1H),0.68-0.61(m,2H)。

15-P2：

MS m/z(ESI):569.0[M+1]⁺，手性HPLC：保留时间7.55min，UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.22(d,J＝90.0Hz,1H),10.26(d,J＝37.6Hz,1H),9.72(d,J＝12.0Hz,1H),7.82(s,3H),7.69(t,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝3.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),5.99(d,J＝7.2Hz,2H),5.08(s,1H),3.55(d,J＝16.8Hz,1H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.63(d,J＝17.2Hz,1H),0.89-0.86(m,1H),0.75-0.73(m,1H),0.67-0.62(m,2H)。

实施例4(化合物18、化合物18-P1或18-P2、化合物18-P2或18-P1)的合成

第一步：化合物18a的合成

室温下将，依次将化合物A1(0.090g,0.32mmol)和碳酸钾(0.059g,0.43mmol)加入到化合物A7(0.12g,0.29mmol)的DMF(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)纯化得化合物18a(0.17g,收率95.0％)。MS m/z(ESI):622.5[M+1]⁺。

第二步：化合物18-P1和18-P2的合成

室温下，将醋酸铵(0.50g,6.44mmol)加入到化合物18a(0.20g,0.32mmol)的甲苯和醋酸(20mL/2mL)混合溶液中，氮气保护下，反应混合物加热至110℃并在该温度下搅拌过夜。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：40-75％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：75bar)纯化得到化合物18(130mg,收率52％)。MS m/z(ESI):602.3[M+1]⁺。

将化合物18(130mg)经手性制备色谱(设备：GilsonGX-281，柱子：chiralparkIC250mm×30mm 10μm；流动相：MeOH/DCM＝60/40；流速：25mL/min)纯化得到化合物18-P1(54mg,41.5％)和化合物18-P2(52mg,40.0％)。

化合物18-P1：

MS m/z(ESI):602.2[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间4.59min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):8.30(s,1H),7.72-7.63(m,4H),7.32(s,1H),6.72(d,J＝6.0Hz,1H),6.15(d,J＝11.6Hz,2H),5.27(s,1H),3.72(d,J＝17.2Hz,1H),3.03(t,J＝7.2Hz,2H),2.80(d,J＝17.6Hz,1H),2.60(t,J＝8.0Hz,2H),0.99-0.95(m,1H),0.89-0.83(m,J＝7.2Hz,1H),0.73-0.69(m,2H)。

化合物18-P2：

MS m/z(ESI):602.2[M+1]⁺。手性HPLC：保留时间7.40min，UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):11.10(d,J＝108.4Hz,1H),9.06-8.69(m,1H),7.61-7.54(m,5H),7.23-7.08(m,1H),6.59-6.44(m,1H),6.35(s,1H),5.82(d,J＝15.2Hz,1H),5.41(d,J＝89.2Hz,1H),3.97-3.81(m,1H),3.02-2.85(m,2H),2.72-2.51(m,3H),1.05-0.97(m,2H),0.89-0.86(m,2H)。

实施例5(化合物19、化合物19-P1或19-P2、化合物19-P2或19-P1)的合成

化合物19-P1和19-P2的合成

-20℃下，依次将吡啶(72mg,0.92mmol)和Selectfluor(162mg,0.46mmol)加入到化合物15(130mg,0.23mmol)的DMF(26mL)溶液中，反应混合物在-15℃～-20℃搅拌4小时。反应结束后，反应液加20mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：20-65％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：75bar)纯化得到化合物19(90mg,收率：69.2％)。MS m/z(ESI):587.0[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.35(br s,1H),10.35(s,1H),9.72(s,1H),7.84-7.81(m,3H),7.29(t,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.03(s,1H),5.94(s,1H),5.06(s,1H),3.48(d,J＝17.2Hz,1H),2.94(t,J＝8.0Hz,2H),2.64(d,J＝17.2Hz,1H),0.88-0.85(m,1H),0.78-0.76(m,1H),0.70-0.62(m,2H)。

将化合物19(90mg)经手性制备色谱(设备：GilsonGX-281，柱子：chiralparkIE250mm×30mm 10um；流动相：MeOH/EtOH＝50/50；流速：25mL/min)纯化得到化合物19-P1(32.1mg，35.7％)和化合物19-P2(37.4mg,41.6％)。

19-P1：

MS m/z(ESI):587.2[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间5.59min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.37(br s,1H),10.35(s,1H),9.72(s,1H),7.84-7.81(m,3H),7.29(t,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.03(s,1H),5.94(s,1H),5.06(s,1H),3.48(d,J＝17.2Hz,1H),2.94(t,J＝8.0Hz,2H),2.64(d,J＝17.2Hz,1H),0.88-0.85(m,1H),0.78-0.76(m,1H),0.70-0.62(m,2H)。

19-P2：

MS m/z(ESI):587.2[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间9.55min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.37(br s,1H),10.35(s,1H),9.72(s,1H),7.84-7.81(m,3H),7.29(t,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.03(s,1H),5.94(s,1H),5.06(s,1H),3.48(d,J＝17.2Hz,1H),2.94(t,J＝8.0Hz,2H),2.64(d,J＝17.2Hz,1H),0.88-0.85(m,1H),0.78-0.76(m,1H),0.70-0.62(m,2H)。

实施例6(化合物20、化合物20-P1或20-P2、化合物20-P2或20-P1)的合成

第一步：化合物20a的合成

室温下，将化合物A3(200mg,0.75mmol)和碳酸钾(156mg,1.13mmol)加入到化合物A11(290mg,0.75mmol)的DMF(20mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(50mL)稀释，经乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～15/1)纯化得到化合物20a(320mg,收率74.2％)。MS m/z(ESI):572.1[M+1]⁺。

第二步：化合物20b的合成

室温下，将醋酸铵(647mg,8.40mmol)加入到化合物20a(240mg,0.42mmol)的甲苯和醋酸(30mL/3mL)混合溶液中，氮气保护下，反应混合物加热至90℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却至室温加水(50mL)稀释，经乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～10/1)纯化得到化合物20b(180mg,收率77.9％)。MS m/z(ESI):552.1[M+1]⁺。

第三步：化合物20-P1和20-P2的合成

-30℃下，将Selectfluor(193mg,0.54mmol)加入到化合物20b(200mg,0.36mmol)和吡啶(86mg,1.09mmol)的四氢呋喃和乙腈(8mL/16mL)混合溶液中，反应混合物在-30℃下搅拌2小时。反应结束后，-30℃下，反应经饱和亚硫酸钠溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相减压浓缩，残余物通过高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：30-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：75bar)纯化得到化合物20(80mg,收率38.8％)。化合物20(80mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IE 250mm×30mm10μm；流动相：Hex/EtOH＝30/70；流速：25mL/min]纯化得到化合物20-P1(30.7mg,收率38.4％)和化合物20-P2(27.7mg,收率34.6％)。

20-P1：

MS m/z(ESI):570.1[M+1]⁺，手性HPLC：保留时间7.95min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.45(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.34(m,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(s,1H),5.15(s,1H),3.52(d,J＝18.4Hz,1H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.67-2.57(m,3H),0.99-0.89(m,2H),0.83-0.79(m,1H),0.66-0.62(m,1H)。

20-P2：

MS m/z(ESI):570.1[M+1]⁺，手性HPLC：保留时间11.77min，UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.46(s,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.40(s,1H),5.15(s,1H),3.52(d,J＝18.4Hz,1H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.69-2.58(m,3H),1.00-0.90(m,2H),0.84-0.80(m,1H),0.65-0.63(m,1H)。

实施例7(化合物21、化合物21-P1或21-P2、化合物21-P2或21-P1)的合成

第一步：化合物21a的合成

室温下，将化合物A1(190mg,0.66mmol)和碳酸钾(120mg,0.89mmol)加入到化合物A11(230mg,0.60mmol)的DMF(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(50mL)稀释，经乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)纯化得到化合物21a(340mg,收率97.1％)。MS m/z(ESI):590.0[M+1]⁺。

第二步：化合物21-P1和21-P2的合成

室温下，将醋酸铵(840mg,10.87mmol)加入到化合物21a(320mg,0.54mmol)的甲苯和醋酸(20mL/2mL)混合溶液中，氮气保护下，反应混合物加热至110℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：15-50％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：75bar)纯化得到化合物21(140mg,收率43.7％)。MS m/z(ESI):570.3[M+1]⁺。

化合物21(140mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralparkID250mm×30mm 10μm；流动相：ACN/IPA＝80/20；流速：25mL/min]纯化得到化合物21-P1(57mg,40.7％)和化合物21-P2(49mg,35.0％)。

21-P1：

MS m/z(ESI):570.2[M+1]⁺，手性HPLC：保留时间7.86min，UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):9.46(s,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(br s,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.40(s,1H),5.29(s,1H),4.80(s,1H),3.53(d,J＝18.0Hz,1H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H),2.67(d,J＝18.4Hz,1H),2.60(t,J＝1.6Hz,2H),0.99-0.97(m,1H),0.91-0.88(m,1H),0.77-0.74(m,1H),0.61-0.59(m,1H)。

21-P2：

MS m/z(ESI):570.2[M+1]⁺，手性HPLC：保留时间9.92min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):9.46(s,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(br s,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.40(s,1H),5.29(s,1H),4.80(s,1H),3.53(d,J＝18.0Hz,1H),3.02(t,J＝7.6Hz,2H),2.67(d,J＝18.4Hz,1H),2.60(t,J＝1.6Hz,2H),0.99-0.97(m,1H),0.91-0.88(m,1H),0.77-0.74(m,1H),0.61-0.59(m,1H)。

实施例8(化合物24、化合物24-P1或24-P2、化合物24-P2或24-P1)的合成

第一步：化合物24a的合成

室温下，将化合物A1(0.12g,0.42mmol)和碳酸钾(0.079g,0.58mmol)加入到化合物A10(0.16g,0.38mmol)的DMF(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)纯化得到化合物24a(0.22g,收率92.1％)。MS m/z(ESI):623.0[M+1]⁺。

第二步：化合物24的合成

室温下，将醋酸胺(0.50g,6.44mmol)加入到化合物24a(0.20g,0.32mmol)的甲苯和醋酸(20mL/2mL)混合溶液中，氮气保护下，反应加热至110℃并在该温度下搅拌过夜。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：25-50％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：75bar)纯化得到化合物24(0.17g,收率87.6％)。MS m/z(ESI):603.4[M+1]⁺。

取化合物24(130mg)经手性制备色谱(设备：GilsonGX-281，柱子：chiralparkIA250mm×30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH＝30/70；流速：25mL/min)纯化得到化合物24-P1(55mg,42.3％)和化合物24-P2(64mg,49.2％)。

化合物24-P1:

MS m/z(ESI):603.2[M+1]⁺。手性HPLC：保留时间5.73min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):8.42(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(br s,1H),6.78(d,J＝6.0Hz,1H),6.27(s,1H),5.34(s,1H),4.60(s,1H),3.66(d,J＝18.4Hz,1H),3.07(t,J＝7.6Hz,2H),2.81(d,J＝18.0Hz,1H),2.64(t,J＝8.0Hz,2H),1.12-1.03(m,1H),1.01-0.89(m,1H),0.81-0.76(m,1H),0.66-0.62(m,1H)。

化合物24-P2:

MS m/z(ESI):603.2[M+1]⁺。手性HPLC：保留时间7.31min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):8.40(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(br s,1H),6.75(d,J＝6.0Hz,1H),6.25(s,1H),5.32(s,1H),4.58(s,1H),3.64(d,J＝18.4Hz,1H),3.05(t,J＝7.6Hz,2H),2.79(d,J＝18.0Hz,1H),2.62(t,J＝8.0Hz,2H),1.04-1.01(m,1H),0.97-0.90(m,1H),0.82-0.78(m,1H),0.66-0.62(m,1H)。

生物学评价

测试例1：体外FXIa酶活性的测定

实验目的：

检测本公开化合物对人FXIa因子的抑制活性

实验方案：

受试化合物起始浓度为10μM，5倍倍比稀释，10个浓度，每个浓度双复孔。各化合物的中间稀释的起始浓度溶液1000转/min震荡混匀1min后，各取8μL分别加入32μL 100％DMSO中稀释5倍，1000转/min震荡混匀1min。按此方法，依次5倍倍比梯度稀释化合物。每个化合物分别制备10个不同浓度的化合物中间稀释液。也可根据化合物筛选的实际情况，变更化合物起始浓度、倍比稀释倍数、梯度浓度数量和复孔数。反应体系中Human Factor XIa(Haematologic Technologies Inc.，HCXIA-0160)的终浓度为0.08nM，底物D-LPR-ANSNH-C₃H₇(Haematologic Technologies Inc.，SN-13A)终浓度为75μM，将反应体系384孔板25℃预孵育10min后，在每孔中加入4μL 2.5×底物D-LPR-ANSNH-C₃H₇工作液。其中，阳性对照孔中含有酶、底物和0.5％DMSO和缓冲液，不含有化合物；阴性对照孔中含有底物、0.5％DMSO和缓冲液，不含有酶和化合物；化合物孔中含有酶、底物、化合物、0.5％DMSO和缓冲液。将384孔板(PerkinElmer，6007270)以1000转/min离心30秒，轻轻混匀，启动反应。在酶标仪上设定激发光为352nm、发射光为470nm，25℃动力学读数1小时。收集第20min的原始数据进行数据处理和分析，再用GraphPad Prism 7软件拟合浓度-效应曲线，并计算50％抑制效果的化合物浓度IC₅₀。首先计算每个化合物浓度所对应的百分比抑制率，计算得到化合物各个浓度的抑制率后，使用GraphPad Prism 7软件的“log(inhibitor)vs.response--Variableslope(four parameters)”方程拟合浓度-效应曲线，从而得到IC₅₀。相关计算公式如下：平均值：使用Excel的AVERAGE公式进行计算。标准差：使用Excel的STDEV公式进行计算。Z因子＝1-(3×阳性对照孔荧光强度读值标准差+3×阴性对照孔荧光强度读值标准差)/(阳性对照孔荧光强度平均值-阴性对照表孔荧光强度平均值)，S/B＝阳性对照孔荧光强度平均值/阴性对照孔荧光强度平均值，抑制率(％)＝(阳性对照孔荧光强度平均值-化合物孔荧光强度)/(阳性对照孔荧光强度平均值-阴性对照孔荧光强度平均值)×100。结果见下表1：

表1本公开化合物对人XIa因子的酶抑制的IC₅₀值

化合物	FXIa IC50(nM)
		化合物2-P1	0.9853
化合物15-P1	1.632
		化合物20-P1	0.9802
化合物21-P2	0.7825

结论：本公开化合物对人XIa因子的酶具有很好的抑制效果。

测试例2：人血浆体外aPTT(活化部分凝血酶时间)的测定

实验目的：检测本公开化合物在体外对人血浆的抗凝血作用

实验方案：

人血浆体外aPTT实验采用活化部分凝血酶时间测定试剂盒(MDC，Cat:300025)，双通道血凝分析仪(德国美创牌MC-2000)进行实验。

用DMSO溶解受试化合物至10mM母液，-20℃保存待用。用时取母液解冻，受试化合物的终浓度为60μM，12μM，2.4μM，0.48μM，0.096μM，共5个浓度梯度，使用DMSO代替化合物为阴性对照。化合物和血浆(非禁食状态下采集静脉全血，按9:1的比例(v/v)与3.2％柠檬酸钠抗凝剂混合，1560g*8min，室温条件下离心，抽取上清，制备血浆)按照1:49比例混合，制备成样品混合液。取样品混合液30μL室温孵育3min后放入双通道血凝分析仪中，37℃孵育2min，加入30μL aPTT试剂，继续孵育5min后再加入30μL 0.025M CaCl_2,读取显示数值。计算aPTT Ratio(aPTT Ratio＝aPTT(样本)/aPTT(阴性对照)；使用GraphPad Prism7对已有数据作图(工作浓度/aPTT Ratio)；使用OriginPro 2018SR1version 9.5.1计算EC150，EC200。计算方法：Lg浓度和aPTT Ratio按指数方程拟合后，分别计算Ratio 1.5、2.0和3.0时的药物浓度，即EC150和EC200。

测试例3：体外Human Plasma Kalliliren酶活性的测定

实验目的：

检测本公开化合物对Human Plasma Kalliliren抑制活性

实验方案：

用DMSO溶解受试化合物至10mM母液，-20℃保存待用。化合物起始浓度为10μM，5倍倍比稀释，10个浓度，2μl/孔，DMSO终浓度为0.5％；缓冲液配制：50mM三氨基甲烷盐酸盐(tris-HCl)，150mM NaCl，0.01％Triton X-100，pH 7.4，0.22μM过滤除菌；2.5×人kallikrein蛋白(Natural human plasma kallikrein，Abcam,Cat#:ab77870,lot#:GR251157-8)反应液配置：kallikrein终浓度为1nM，使用缓冲液稀释kallikrien至2.5nM,4μL/well。配制2.5×底物反应液：底物Z-FR-AMC(吉尔生化，208708)终浓度为40μM，用缓冲液将底物10mM母液稀释至100μM，4μL/well。向384板每孔加入4μL的2.5×kallikrein反应液，阴性对照孔用缓冲液替代；再将稀释好的5×化合物工作液依次加入对应孔2μL/well，阴性和阳性对照孔用2.5％DMSO替代，混匀，37℃预孵育10min；最后每孔加入4μL的2.5×底物反应液，震荡混匀30s以上。37℃反应30min,激发光342nm，发射光440nm，测其荧光强度，prism曲线分析，计算IC₅₀值。

测试例4：大鼠体内药代动力学评价

实验目的：

检测本公开化合物在大鼠体内的药代动力学参数

实验方案：

实验使用溶媒为：DMAC：Solutol：PBS(V/V)＝10％：10％：80％(v/v/v)。配制方法：准确称量所需化合物，按比例加入一定体积的DMAC，涡旋混匀完全溶解后，按上述比例依次加入Solutol和PBS，混匀即可。实验中静脉(iv)给药组和口服(po)给药组所使用的溶媒为相同溶媒。静脉剂量为0.5mpk，口服剂量为3mpk。实验采血时间点：IV组：0.083，0.25，0.5，1，2，4，7，24h。PO组：0.25，0.5，1，2，4，7，24h每个时间点颈静脉采集全血200uL，EDTA-K2抗凝，立即在4000rpm*5min，4℃条件下离心，取上清，样品冻存于-80℃冰箱。血浆样品的处理：经含内标的CH₃CN/MeOH(1:1，v/v)沉淀剂沉淀后，14000rpm离心5min，取上清进LC-MS/MS(AB Triple Quard 5500)分析，获得血药浓度，并通过Winnolin8.1版本的非房室模型进行参数计算。结果见表2：

表2

结论：本公开化合物在大鼠体内具有良好的药代动力学性质。

测试例5：兔的AV-SHUNT方法

实验目的：

检测化合物对体内动静脉血栓的抑制作用。

实验方案：

健康雄性新西兰兔，体重2.0-3.0kg，实验前不禁食不禁水。戊巴比妥钠以生理盐水配制成1.5％(W/V)溶液。直头手术剪，眼科剪，眼科镊，微血管钳，显微剪，显微镊，动脉夹，岛津天平AUW220D备用。化合物输注20min开始造模，化合物输注60min结束造模，停止药液输注。造模方法如下:新西兰大白兔从供应商处取回适应一天后随机分组，麻醉后剃毛备皮。手术暴露动物右侧颈外静脉，颈总静脉，左侧颈动脉。预埋棉线(10cm)的中通管连接静总动脉、颈静脉。药液输注20min时打开通路，开始诱导血栓并开始计时。诱导40min后，关闭通路，取下中通管，取出预埋棉线。在定性滤纸(中速18cm，杭州特种纸业有限公司)上反复8次沾除血水。在天平上放置称量纸并去皮，将沾除血水的棉线放置在称量纸上，称量血栓湿重并记录。取栓完毕后安乐死实验动物。记录每只动物血栓重量，使用软件GraphPadPrism7作图，使用单因素方差分析(ANOVA)进行统计分析，并通过多重比较分析(Dunnett’s检验)与对照组进行比较，OriginPro 2018SR1version 9.5.1计算化合物ED₅₀。

测试例6：BT试验

实验目的：测试化合物在实验兔体内出血时长

实验方案：健康雄性新西兰兔，体重2.0-3.0kg，实验前不禁食不禁水，戊巴比妥钠，生理盐水配制成1.5％(W/V)溶液，0.9％(W/V)NaCl溶液，计时器。

方法一：配制0.9％NaCl溶液并预热至37℃。耳缘静脉注射1.5％戊巴比妥钠溶液(2mL/kg)麻醉动物，剃除后爪毛发备用。在肉眼可见的血管部分剪除指甲(约指尖1/3处)，确认出血后开始计时并将此爪浸没于37℃的生理盐水。观察出血情况，停止出血即停止计时，并记录时长。使用软件GraphPad Prism 7作图，使用单因素方差分析(ANOVA)进行统计分析，并通过多重比较分析(Dunnett’s检验)与对照组进行比较。

方法二：保定器固定动物，剃除耳部毛发，生理盐水擦拭兔耳，用标准切口器在耳缘静脉上划出伤口，出血后开始计时并在伤口覆盖滤纸，观察出血情况记录出血时长。使用软件GraphPad Prism 7作图，使用单因素方差分析(ANOVA)进行统计分析，并通过多重比较分析(Dunnett’s检验)与对照组进行比较。

以上，对本公开的实施方式进行了说明。但是，本公开不限定于上述实施方式。凡在本公开的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (17)

1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、-C(O)C_1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基，其中所述的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和5至6元杂芳基任选被一个或多个R^1A所取代；

R^1A选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、氰基和羧基；

R²为H或卤素；

X为N或CR⁶；

R⁶选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、氰基和3至8元环烷基；

环A为3至8元环烷基或3至8元杂环基；

各个R³相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基和氰基；

环B为5至6元杂芳基；

各个R⁴相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基和氰基；

环C选自3至14元环烷基、3至14元杂环基、6至14元芳基和5至14元杂芳基；

各个R⁵相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷基、氧代、C_1-6烷氧基、氰基、羟基、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-C(S)NR⁷R⁸、-C(O)OR⁹、-NHC(O)R¹⁰、-NHC(O)OR⁹、-NHC(O)R¹⁰、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹、3至8元环烷基和3至8元杂环基，其中所述的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基任选被一个或多个R^5A所取代；

R^5A选自卤素、羟基、-NR⁷R⁸、-C(O)NR⁷R⁸、-C(S)NR⁷R⁸、-C(O)OR⁹、-NHC(O)R¹⁰、-NHC(O)OR⁹、-NHC(O)R¹⁰、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹、3至8元环烷基和3至8元杂环基；

R⁷和R⁸相同或不同，且各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3至8元环烷基；

R⁹选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3至8元环烷基；

R¹⁰选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3至8元环烷基；

R¹¹选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和3至8元环烷基；

n选自0、1、2、3、4、5和6；

m选自0、1和2；且

p选自0、1、2、3、4和5。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(I-1)或式(I-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

环A、环B、环C、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X、n、m和p如权利要求1中所定义。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(IM)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Z¹为N或CR^4a；Z²为N或CR^4b；R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

n选自0、1、2、3和4；

环A、环C、R¹、R²、R³、R⁵、X和p如权利要求1中所定义。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、氮杂环丁基和四氢吡咯基。

5.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Z¹为N或CR^4a；Z²为N或CR^4b；R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

n选自0、1、2、3和4；

环C、R¹、R²、R³、R⁵、X和p如权利要求1、3和4中任一项中所定义。

6.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Y选自O、NH和CR^3eR^3f；

R^3a、R^3b、R^3c、R^3d、R^3e和R^3f相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

Z¹为N或CR^4a；Z²为N或CR^4b；R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

环C、R¹、R²、R⁵、X和p如权利要求1、3和4中任一项中所定义。

7.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

Z¹为N或CR^4a；Z²为N或CR^4b；R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

环C、R¹、R²、R³、R⁵、X、n和p如权利要求1、3和4中任一项中所定义。

8.根据权利要求3至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中为R^4a和R^4b相同或不同，且各自独立地为H或卤素；a端与螺环部分相连。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C选自苯基、5至6元杂芳基、苯并5-10元环烷基、苯并5-10元杂环基、苯并5-10元杂芳基、吡啶并5-10元环烷基、吡啶并5-10元杂环基和吡啶并5-10元杂芳基。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自

当环C为多环时，R⁵可取代任意环上的H，且环中NH上的H可被R⁵取代；

R⁵和p如权利要求1至9中任一项中所定义。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、氰基、-C(O)C_1-3烷基和5元杂芳基，其中所述的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和5元杂芳基任选被一个或多个R^1A所取代；

R^1A选自卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、氰基和羧基。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N；

优选地，X为CR⁶；R⁶为H或卤素。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R⁵相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷基、氧代、氰基、羟基、-NR⁷R⁸和3至8元环烷基，其中所述的C_1-6烷基任选被一个或多个R^5A所取代；

R^5A选自卤素、羟基、-NR⁷R⁸和3至8元环烷基；

R⁷和R⁸相同或不同，且各自独立地为H或C_1-6烷基。

14.根据权利要求1至5和7至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自0、1和2。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自以下任一化合物，

优选地，

16.一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的根据权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

17.根据权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求16所述的药物组合物，其在制备用于抑制XIa因子的药物中的用途；

优选地，其在制备用于预防和/或治疗XIa因子介导的疾病的药物中的用途；

优选地，其在制备用于预防和/或治疗血液凝固相关的疾病的药物中的用途；更优选地，所述血液凝固相关的疾病为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。