CN116969918A

CN116969918A - 氟取代的吡啶酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

Info

Publication number: CN116969918A
Application number: CN202310481800.9A
Authority: CN
Inventors: 栾林波; 姚元山; 陈永凯; 王朝东
Original assignee: Shanghai Meiyue Biotech Development Co Ltd
Current assignee: Shanghai Meiyue Biotech Development Co Ltd
Priority date: 2022-04-29
Filing date: 2023-04-28
Publication date: 2023-10-31

Abstract

本公开涉及一种氟取代的吡啶酮类衍生物及其用途，具体而言，提供了一类式(I)所示的氟取代的吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其可用于制备药物，特别是制备预防和/或治疗FXIa介导的疾病或病症的药物。式(I)中各基团如说明书中所定义。

Description

氟取代的吡啶酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

本公开要求享有:

于2022年4月29日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210494025.6，名称为“氟取代的吡啶酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途”的在先申请的优先权；

于2022年8月15日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2022109858313，名称为“氟取代的吡啶酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途”的在先申请的优先权；

于2022年11月15日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2022114300913，名称为“氟取代的吡啶酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途”的在先申请的优先权；

上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。

技术领域

本公开属于医药领域，具体涉及一种作为FXIa抑制剂的氟取代的吡啶酮类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途。

背景技术

血液凝固是各种血浆蛋白、共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径。血液凝固过程中最重要的生理过程是激活组织因子。组织因子与因子VIIa形成复合物，催化激活X因子(FX)，活化的FXa进而裂解凝血酶原，产生活化的凝血酶(FIIa)。活化的凝血酶(FIIa)作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，起到凝血作用。该外源性途径参与的酶数量少，见效快。内源性途径是机体固有的凝血途径，通过级联反应激活十二因子(FXIIa)、XIa因子(FXIa)、IXa因子(FIXa)和VIIIa因子(FVIIIa)，进而激活Xa因子(FXa)和下游的中心凝血酶(FIIa)。凝血酶反过来又激活XIa因子(FXIa)，产生放大效应，加速凝血。内源性途径参与凝血的酶较多，且全部来自血液，一般见效比较慢。

整个凝血过程中，FXa起到非常关键的作用。作为外源性和内源性凝血途径的下游共同调节因子，其拮抗剂被广泛用于各种血栓的预防和治疗。现有多种FXa的拮抗剂上市，因其显著疗效而占据了心血管药物市场。然而，它们的副作用发生概率也是比较大的，最突出的就是出血风险。为了解决出血问题，内源性途径上的FXIa成为各大公司和机构的研究热点。

FXIa作为更安全的抗凝靶点的潜力在C型血友病人身上得以体现。FXIa缺乏的C型血友病患者没有主动出血的现象，这与VIIIa因子缺乏的A型血友病及IXa因子缺乏的B型血友病患者容易出血对比明显。虽然有限的样本数(115名患者)研究表明FXIa因子缺陷不能保护患者免受急性心肌缺血，但却发现这类患者具有较低的缺血性脑卒中和深静脉血栓发病率。

基因敲除小鼠实验发现，小鼠选择性基因敲除共同通路因子(FX、FV及FII)和外源性因子(组织因子和FVII)会导致产前或围产期致死。FVIII和FIX基因敲除小鼠虽然能够存活，但是经常会伴随严重出血，这与人类体内缺乏FVIII和FIX会造成严重出血风险的血友病A和B类似。而选择性敲除FXI的小鼠则能正常繁殖。并且，FXI缺失能够保护小鼠抵抗氯化铁诱导的动脉血栓的形成。同时，FXI的缺失并不影响小鼠的出血及止血功能。因此，该实验表明，抑制FXI不仅可以阻止血栓形成，而且是安全耐受的。

许多针对FXIa的抗体、小分子及反义核苷酸也在动物或者是临床上证实了抑制FXIa可以有效地预防血栓形成。但与现有的抗血栓药物(例如依诺肝素)相比，出血的风险大大降低。以上表明，FXIa与人类血栓性疾病密切联系，抑制FXIa具有显著的抗凝效果，但无明显的出血倾向，可以大大降低临床抗凝过程的出血风险。

因此，开发具有抗凝血效果好，且副作用小的药物具有重要的研究意义。

发明内容

本公开提供了一种式(IG)所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R^1a为H或F；

R^1b和R^1c相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基和3至8元环烷基；

G¹为N或CR^2b；

G³为N或CR^2c；

G⁴为N或CR^2d；

G⁵为N或CR^2a；条件是G¹、G³、G⁴和G⁵中至少有一个不为N；

为单键或双键；

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羧基和3至8元环烷基；

R³选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被一个或多个R^3A取代；

各个R^3A相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被选自卤素、C_1-6烷基、羟基和氰基中的一个或多个取代基所取代；

环B为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R⁴选自C(O)OR^4A、C(O)NR^4BR^4C和NR^4DC(O)OR^4A；

R^4A为H或C_1-6烷基；

R^4B和R^4C相同或不同，且各自独立地为H或C_1-6烷基；

R^4D为H或C_1-6烷基；

各个R⁵相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；

n选自0、1、2、3和4。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自/>G¹、R^2a、R^2b、R^2c和R^2d如式(IG)中所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中：R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、G¹、R³、环B、R⁴、R⁵和n如式(IG)中所定义。

其中：

R^1a为H或F；

G¹为N或CR^2b；

R^2a和R^2b相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羧基和3至8元环烷基；

环B为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R⁴为C(O)OH或C(O)NH₂；

各个R⁵相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；

n选自0、1、2、3和4。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a和R^2b相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、氰基、羟基、羧基和3至8元环烷基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a和R^2b相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、氰基、羧基和3至8元环烷基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为苯基或吡啶基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为苯基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为吡啶基。

在一些实施方式中，本公开提供的式(IG)所示化合物或其药学上可接受的盐为式(IIG)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

G²为N或CR^5A；

R^5A选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；

m选自0、1、2和3；

R^1a、R^1b、R^1c、G¹、G³、G⁴、G⁵、R³、R⁴和R⁵如式(IG)中所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IIG)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自/>G¹、R^2a、R^2b、R^2c和R^2d如式(IIG)中所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)或式(IIG)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自 R^2a、R^2c和R^2d相同或不同，且各自独立地为H或卤素；R^2b选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氰基、羟基、羧基、3至6元环烷基和C_1-6烷氧基。

在一些实施方式中，本公开提供的式(IG)、式(I)或式(IIG)所示化合物或其药学上可接受的盐，为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

G²为N或CR^5A；

m选自0、1、2和3；

R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、G¹、R³、R⁴和R⁵如式(I)中所定义。

在一些实施方式中，在本公开提供的式(IG)、式(I)、式(IIG)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐中，R^1b和R^1c相同或不同，且各自独立地为H或卤素。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^1b和R^1c均为H。

在一些实施方式中，本公开提供了式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R^1a、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵和n如式(I)中所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(III-1)或(III-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R^1a、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵和n如式(I)中所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R^1a、R^2a、R³、R⁴、R⁵和n如式(I)中所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R^1a、R^2a、R³、R⁴、R⁵和n如式(I)中所定义。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为C(O)OH。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为C(O)NR^4BR^4C，R^4B和R^4C相同或不同，且各自独立地为H或C_1-6烷基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为C(O)NH₂。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为NHC(O)OC_1-6烷基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为NHC(O)OCH₃。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)或式(IIG)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2c为H或卤素；和/或R^2d为H或卤素。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^1a为H。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^1a为F。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a为H或卤素。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a为H。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹为CR^2b，R^2b选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、羟基、氰基、羧基、3至6元环烷基和C_1-6烷氧基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹为CR^2b，R^2b选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、羟基、3至6元环烷基和C_1-6烷氧基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹为CR^2b，R^2b选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹为CR^2b，R^2b为H或卤素。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹为CR^2b，R^2b为卤素。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中G¹为CR^2b，R^2b为C_1-6卤代烷基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)或式(III-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2b选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氰基、羟基、羧基、3至6元环烷基和C_1-6烷氧基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(III)、式(III-1)或式(III-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2b选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(III)、式(III-1)或式(III-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2b为H或卤素。

在一些实施方式中，本公开提供了式(III)、式(III-1)或式(III-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2b为卤素。

在一些实施方式中，本公开提供了式(III)、式(III-1)或式(III-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2b为C_1-6卤代烷基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(III)、式(III-1)或式(III-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a为H；R^2b为卤素；R⁴为C(O)OH。

在一些实施方式中，本公开提供了式(III)、式(III-1)或式(III-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a为H；R^2b为卤素；R⁴为C(O)NH₂。

在一些实施方式中，本公开提供了式(III)、式(III-1)或式(III-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a为H；R^2b为卤素；R⁴为NHC(O)OCH₃。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基任选被一个或多个R^3A取代；各个R^3A相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被选自卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代基所取代。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基任选被一个或多个R^3A取代；各个R^3A相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(I)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基任选被一个或多个R^3A取代；各个R^3A相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和苯基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基任选被一个或多个R^3A取代；各个R^3A相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、3至6元环烷基和3至6元杂环基，所述的3至6元环烷基和3至6元杂环基任选被选自卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代基所取代。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基任选被一个或多个R^3A取代；各个R^3A相同或不同，且各自独立地选自氟、甲氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、苯基，所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、苯基任选被选自氟、甲基中的一个或多个取代基所取代。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_j-O-C_1-6烷基、-(CH₂)_j-O-C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_j-3至6元环烷基、-(CH₂)_j-3至6元杂环基、-(CH₂)_j-苯基，所述的3至6元环烷基和3至6元杂环基任选被选自卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代基所取代；j选自0、1、2、3、4、5和6。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(IIG)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中R³选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_j-O-C_1-6烷基、-(CH₂)_j-O-C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_j-3至6元环烷基、-(CH₂)_j-3至6元杂环基、-(CH₂)_j-苯基，所述的3至6元环烷基和3至6元杂环基任选被选自卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代基所取代；j选自1、2和3。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R⁵相同或不同，且各自独立地选自卤素或C_1-6烷基；n选自0、1和2。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IIG)、式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R⁵相同或不同，且各自独立地选自卤素或C_1-6烷基；m选自0、1和2。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IIG)、式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中G²为N。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IIG)、式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中G²为CR^5A；R^5A选自H、卤素和C_1-6烷基。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IIG)、式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0或1。

在一些实施方式中，本公开提供了式(IG)、式(I)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(IV)、式(IV-1)或(IV-2)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或1。

下表A中提供的本公开示例性的具体化合物包括，但不限于：表A

/>

下表B中提供的本公开的示例性具体化合物还包括，但不限于：表B

/>

在本公开的另一方面中，提供了式(IG)、(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物的同位素标记物，所述的同位素例如为氘原子。

在本公开的另一方面中，提供了一种式(IGA)所示化合物或其盐，

其中：

R^w为C_1-6烷基；

环B、R^1a、R^1b、R^1c、G¹、G³、G⁴、G⁵、R³、R⁵和n如式(IG)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了一种式(IA)所示化合物或其盐，

其中：

R^w为C_1-6烷基；

环B、R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、G¹、R³、R⁵和n如式(I)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了一种式(IIGA)所示化合物或其盐，

其中：

R^w为C_1-6烷基；

R^1a、R^1b、R^1c、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、R³、R⁵和m如式(IIG)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了一种式(IIA)所示化合物或其盐，

其中：

R^w为C_1-6烷基；

R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、G¹、G²、R³、R⁵和m如式(II)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了一种式(IIIA)、(III-1A)或(III-2A)所示化合物或其盐，

/>

其中：

R^w为C_1-6烷基；

R^1a、R^2a、R^2b、R³、R⁵和n如式(III)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了一种式(IVA)、(IV-1A)或(IV-2A)所示化合物或其盐，

其中：

R^w为C_1-6烷基；

R^1a、R^2a、R³、R⁵和n如式(IV)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了一种制备式(IG)所示的化合物的方法，

使式(IGA)所示的化合物发生水解反应，得到式(IG)所示的化合物，

其中：

R^w为C_1-6烷基；

R⁴为C(O)OH；

参考上述制备式(IG)所示的化合物的方法，使式(IIGA)所示的化合物发生水解反应，得到相应的式(IIG)所示的化合物，其中R^w为C_1-6烷基；R⁴为C(O)OH。

在本公开的另一方面中，提供了一种制备式(I)所示的化合物的方法，

使式(IA)所示的化合物发生水解反应，得到式(I)所示的化合物，

其中：

R^w为C_1-6烷基；

R⁴为C(O)OH；

环B、R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、G¹、R³、R⁵和n如式(I)中所定义。

参考上述制备式(I)所示的化合物的方法，使式(IIA)、(IIIA)、(III-1A)、(III-2A)、(IVA)、(IV-1A)或(IV-2A)所示的化合物发生水解反应，得到相应的式(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)或(IV-2)所示的化合物，其中R^w为C_1-6烷基；R⁴为C(O)OH。

在本公开的另一方面中，提供了一种式(IGB)所示化合物或其盐，

其中：R^1a、R^1b、R^1c、G¹、G³、G⁴、G⁵和R³如式(IG)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了一种式(IB)所示化合物或其盐，

其中：R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、G¹和R³如式(I)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了一种式(IIIB)、(III-1B)或(III-2B)所示化合物或其盐，

其中：R^1a、R^2a、R^2b和R³如式(III)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了一种式(IVB)、(IV-1B)或(IV-2B)所示化合物或其盐，

其中：R^1a、R^2a、R^2b和R³如式(IV)中所定义。

式(IGB)化合物与式(IC)化合物或其盐发生缩合反应，得到式(IG)所示化合物，

其中：环B、R^1a、R^1b、R^1c、G¹、G³、G⁴、G⁵、R³、R⁵和n如式(IG)中所定义。

式(IB)化合物与式(IC)化合物或其盐发生缩合反应，得到式(I)所示化合物，

其中：环B、R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、G¹、R³、R⁵和n如式(I)中所定义。

在本公开的另一方面中，提供了一种制备式(IIG)或式(II)所示的化合物的方法，式(IIGB)或式(IB)化合物与式(IIC)化合物或其盐发生缩合反应，得到相应的式(IIG)或式(II)所示化合物,

参考制备式(I)所示的化合物的方法，使式(IIIB)、(III-1B)、(III-2B)、(IVB)、(IV-1B)或(IV-2B)所示的化合物与式(IIIC)化合物或其盐发生缩合反应，得到相应的式(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)或(IV-2)所示的化合物，

在本公开的另一方面中，提供了一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的本文中提供的化合物、或其药学上可接受的盐或如本文中所述的同位素标记物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在本公开的另一方面中，还提供式(IG)、式(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或包含它们的药物组合物的用途，用于制备用于抑制XIa因子的药物。

本公开还提供了式(IG)、式(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物，其在制备用于预防和/或治疗XIa因子介导的疾病或病症的药物中的用途。

本公开还提供了式(IG)、式(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物，其在制备用于预防和/或治疗血液凝固相关的疾病的药物中的用途；优选地，所述血液凝固相关的疾病为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。

本公开还提供了一种抑制XIa因子的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(IG)、(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物。

本公开还提供了一种预防和/或治疗XIa因子介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(IG)、(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物。

本公开还提供了一种预防和/或治疗血液凝固相关的疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式(IG)、(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物；优选地，所述血液凝固相关的疾病为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。

本公开还提供了一种式(IG)、(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述药物组合物，其用作药物。

本公开还提供了一种式(IG)、(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述药物组合物，其用作FXIa抑制剂。

本公开还提供了一种式(IG)、(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物，其用作预防和/或治疗XIa因子介导的疾病或病症的药物。

本公开还提供了一种式(IG)、(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或前述包含它们的药物组合物，其用作预防和/或治疗血液凝固相关的疾病的药物中的用途；优选地，所述血液凝固相关的疾病为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。

本公开所述的XIa因子介导的疾病或病症的为血液凝固相关的疾病，优选为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。

本公开“血栓形成或血栓栓塞病症”包括在动脉和静脉血管系统中发生并可用本公开的化合物治疗的病症，特别是在心脏的冠状动脉中的病症，如急性冠脉综合征(ACS)、存在ST段抬高(STEMI)和无ST段抬高(非STEMI)的心肌梗死、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、在冠状动脉介入术如血管成形术、支架植入或主动脉冠状动脉搭桥术后的再闭塞和再狭窄，以及其它脉管中的血栓形成或血栓栓塞病症，其导致外周动脉闭塞性病症、肺栓塞、静脉血栓栓塞、静脉血栓形成，特别是在下肢深静脉和肾静脉中，短暂性脑缺血发作以及血栓形成性中风和血栓栓塞性中风。

在一些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。

在一些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述式(IG)、(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述式(IG)、(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐其同位素标记物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述式(IG)、(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述式(IG)、(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的、或表A或表B中所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素标记物。

在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的一种或多种赋形剂。

作为药物时，可按药物组合物的形式给予本公开化合物。可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物，可通过多种途径给予，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。

在制备本公开的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。

本公开所述的“赋形剂”是指除活性成分以外的成分，例如包括稀释剂、填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。

另一方面，本公开中所述化合物的药学上可接受的盐可为无机盐或有机盐，如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。

另一方面，本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。例如顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，外消旋混合物和其他混合物，以及对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。

本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键/>可以为/>或/>或者同时包含/>和/>两种构型。

键表示未指定构型，包括顺式(E)或反式(Z)构型。

另外，本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。“互变异构体”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化和内酰胺-内酰亚胺异构化。本公开中的所有化合物的所有的互变异构形式均在本公开的范围内。用单一方式命名的化合物的名称不排除任何互变异构体。

本公开还包括一些与本文中记载的结构相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl等。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。

本公开的“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师等在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。针对药物或药理学活性剂而言，“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

本公开“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

本公开的“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。

术语说明

除非有相反陈述，否则在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基(C_1-6烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如本文中所述。优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷氧基(C_1-12烷氧基)，更优选含有1至6个碳原子的烷氧基(C_1-6烷氧基)。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子或3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

术语“螺环烷基”指5至20元，系统中的每个单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

所述环烷基环包括如本文中所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括等；优选/>所述环烷基可以是取代的或未取代的。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、1,4-二氧六环基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

术语“螺杂环基”指5至20元，系统中的每个单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

所述杂环基环包括如本文中所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

等。所述杂环基可以是取代的或未取代的。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如本文中所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或未取代的。

术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如本文中所述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是取代的或未取代的。

本文中的术语“烷基”、“烷氧基”、“环烷基”、“杂环基”、“芳基”和“杂芳基”等可以是取代的或未取代的；当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基。

上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。

术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如本文中所定义。

术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如本文中所定义。

术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如本文中所定义。

术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如本文中所定义。

术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如本文中所定义。

术语“卤素”指F、Cl、Br或I。

术语“羟基”指-OH。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。

术语“羰基”指C＝O。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如本文中所定义。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

本公开的有益效果

本公开提供了一种式(IG)、(I)、(IIG)、(II)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)所示的化合物、或表A或表B所示的化合物，其具有良好的FXIa抑制作用，可以用于有效治疗或预防心脑血管疾病及血栓栓塞性疾病。并且，与已公开的FXIa抑制剂专利化合物相比，这类氟代吡啶酮化合物不仅结构简单、同时具有优异的对人血液抗凝血作用、较高的血浆蛋白中的药物游离成分和良好的药代吸收活性。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本公开的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本公开，而不应被解释为对本公开保护范围的限制。凡基于本公开上述内容所实现的技术均涵盖在本公开旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书进行选择。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker Avance III 400MHz核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

质谱(MS)是通过Waters 2767HPLC/Waters SQD，Waters H-class UPLC-SQD2，Agilent HPLC/Waters液相质谱联用仪测定的。

手性HPLC分析测定使用Shimadzu LC-20AD。

薄层层析硅胶板使用于成化工(上海)有限公司GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2～0.25mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4～0.5mm。

柱层析一般使用于成化工(上海)有限公司100～200目硅胶为载体。

高效液相制备使用Waters HPLC、Gilson HPLC和Biotage MPLC制备型色谱仪。

手性分离柱层析使用GilsonGX-281制备型HPLC。

实施例中如无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。

氮气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氢气气球。

实施例中如无特殊说明，反应温度均为室温，温度范围是20℃-30℃。

本领域技术人员应当理解，拆分的手性化合物可以通过在手性色谱柱中的保留时间的先后进行区分，因此，针对保留时间先后拆分出来的手性化合物以编号后缀P1、P2对应区分。即后缀P1对应先拆分出来的手性结构，后缀P2对应后拆分出来的手性结构。化学式中若有列出化合物的绝对构型，则其不意味着与编号后缀P1、P2的化合物一一对应，仅是示意绝对构型的不同存在形式。编号后缀P1、P2的化合物的绝对构型以特定保留时间客观对应的绝对构型为准。

例如，10-P1对应两个异构体中保留时间较短的化合物，10-P2对应两个异构体中保留时间较长的化合物；29-P1对应两个异构体中保留时间较短的化合物；29-P2对应两个异构体中保留时间较长的化合物。

试剂英文缩写对应的试剂名称：

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中间体化合物A1的合成

第一步：化合物A1-2的合成

于0℃，将亚硝酸钠(11.10g，0.16mol)的水溶液(60mL)缓慢加入到化合物A1-1(30.00g，0.15mol)的水和浓盐酸(600mL/180mL)混合溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后将NaN₃(10.50g，0.16mol)的水溶液(60mL)缓慢加入到反应液中，并将反应混合物继续搅拌0.5小时。反应结束后，反应液经乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)、水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤；将滤液减压浓缩得化合物A1-2(31.0g粗品)。

第二步：化合物A1-3的合成

室温下，将Cu₂O(3.80g，26.80mmol)加到化合物A1-2(31.0g，0.13mol)和三甲基乙炔基硅(39.4g，0.40mol)的乙腈溶液(300mL)中。将反应混合物加热至90℃并在该温度下搅拌24小时。反应结束后，将反应液冷却并过滤。将滤液减压浓缩，残余物经硅胶层析柱(PE/EA＝1/0～10/1)纯化得到化合物A1-3(39.50g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.89(s,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(t,J＝2.4Hz,2H),0.38(s,9H)。

第三步：化合物A1-4的合成

室温下，将KF(70.0g，1.22mol)和NCS(325.0g，2.44mol)加入到化合物A1-3(67.0g，0.21mol)的乙腈(1.5L)溶液中。将反应混合物加热至90℃并在该温度下搅拌48小时。反应结束后，将反应液冷却，加入乙酸乙酯(2.0L)，依次经水(800mL×4)和饱和碳酸钠(500mL×3)洗涤，有机相减压浓缩，残余物经硅胶层析柱(PE/EA＝1/0～10/1)纯化得到化合物A1-4(39.0g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.92(s,1H),7.79(t,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝1.2Hz,2H)。

第四步：化合物A1-5的合成

室温下，依次将5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(0.86g，5.03mmol)、K₂CO₃(1.40g，10.06mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.35g，0.50mmol)加到化合物A1-4(2.20g，7.53mmol)的1,4-二氧六环和水(16mL/4mL)混合溶液中，反应混合物在氮气气氛下加热回流搅拌16小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，加水(70mL)稀释，经乙酸乙酯萃取(70mL×3)。合并有机相并减压浓缩，残余物经硅胶层析柱(PE/EA＝1/0～2/1)纯化得到化合物A1-5(0.75g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.97(d,J＝0.8Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.61-7.60(m,3H),6.65(d,J＝6.4Hz,1H),3.95(s,3H)。

第五步：化合物A1的合成

室温下，将LiCl(0.43g，10.35mmol)和TsOH(0.71g，4.14mmol)加到化合物A1-5(0.70g，2.07mmol)的异丙醇(50mL)溶液中。将反应混合物加热至85℃并在该温度下搅拌48小时。反应结束后，将反应液冷却至室温并加水(50mL)稀释，经乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相并减压浓缩，残余物用硅胶层析柱(DCM/MeOH＝1/0～15/1)纯化得到化合物A1(0.20g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.37(br s,1H),8.77(s,1H),7.87-7.85(m,3H),7.68(d,J＝3.6Hz,1H),6.44(d,J＝6.0Hz,1H)。

中间体化合物A2的合成

室温下，将联硼酸频哪醇酯(129.20g,0.51mmol)，醋酸钾(83g,0.85mmol)和Pd(dppf)Cl₂(7.38g,0.01mmol)加入到化合物A2-1(70g,0.34mmol)的DMSO(700mL)溶液中，反应混合物加热至80℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(1000mL)稀释，经乙酸乙酯(1000mL×2)萃取，合并有机相经水洗(500mL×3)，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～30/1)纯化得到化合物A2(61g,收率75.2％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.14-7.11(m,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),4.70(brs,2H),1.33(s,12H)。

中间体化合物A3的合成

路线一：

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第一步：化合物A3-2的合成

室温下，依次将化合物A2(5.31g,21mmol)、Na₂CO₃(4.24g,40mmol)和Pd(dppf)Cl₂(731mg,1mmol)加到化合物A3-1(4.80g,20mmol)的DME/EtOH/H₂O(160mL/20mL/20mL)混合溶液中，反应混合物在90℃下搅拌6小时。反应结束后，反应液冷却并加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相经饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～4/1)纯化得到化合物A3-2(4.20g,收率：87.5％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.16(s,1H),7.23-7.20(m,1H),7.11(m,1H),7.01-6.99(m,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),3.72(br s,2H)。

第二步：化合物A3-3的合成

室温下将KOH(697mg,12.44mmol)加入化合物A3-2(2g,8.29mmol)的叔丁醇(55mL)溶液中，反应混合物在95℃下搅拌32小时。反应结束后，反应液冷却并加入盐酸(1M,20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相经饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝100/1～10/1)得到化合物A3-3(1.06g,收率：53.5％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.76(s,1H),7.15-7.12(m,1H),7.00(s,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.38(d,J＝6Hz,1H),5.40(br s,2H)。

第三步：化合物A3的合成

室温下将NaN₃(1.22g,18.82mmol)加入到化合物A3-3(900mg,3.76mmol)的醋酸和原甲酸三甲酯(20mL/10mL)溶液中，反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却并加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相依次经饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)和饱和氯化钠溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝100/1～10/1)得到化合物A3(1.10g,收率：100％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.59(s,1H),9.79(s,1H),7.90-7.85(m,3H),6.67-7.66(m,1H),6.48(d,J＝5.6Hz,1H)。

路线二：

第一步：化合物A3-5的合成

-78℃下，将二异丙基氨基锂(130mL,2M于THF)加入到化合物A3-4(30g,260mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，氮气保护下，反应混合物在-78℃下搅拌3小时，然后缓慢滴加硼酸三异丙酯(49g,200mmol)，反应混合物室温搅拌1小时。反应结束后，反应液用氢氧化钠水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL)萃取，水相用盐酸调pH＝4，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩得到化合物A3-5(26g,收率：56％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.21–7.91(m,1H),7.39–7.09(m,1H),3.44(s,2H)。

第二步：化合物A3-6的合成

将1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(1.34g,1.8mmol)加入到化合物A3-5(29g,182.5mmol)、2-溴-4-氯苯胺(37.7g,182.5mmol)和碳酸钾(50.45g,365mmol)的甲苯/乙醇/水(100mL/100mL/20mL)混合溶液中，反应混合物加热至120℃，在氮气保护下搅拌2小时。反应结束后，反应液冷却至室温并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～5/1)纯化得到化合物A3-6(29g，收率：63％)。MS m/z(ESI):240.8[M+1]⁺。

第三步：化合物A3-7的合成

将氢氧化钾(245mg,4.36mmol)加入到化合物A3-6(700mg,2.9mmol)的叔丁醇(10mL)溶液中，反应混合物在85℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却至室温，用1M盐酸调pH＝3，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/0～15/1)纯化得到化合物A3-7(350mg,收率：50％)。MS m/z(ESI):239.1[M+1]⁺。

第四步：化合物A3的合成

将叠氮钠(270mg,4.19mmol)加入到化合物A3-7(500mg,2.1mmol)的乙酸和三乙氧甲烷(10mL/5mL)混合物溶液中，反应混合物在80℃下搅拌20小时。反应结束后，反应液冷却至室温，经冰水(30mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物A3(500mg，收率：65％)。MS m/z(ESI):292.1[M+1]⁺。

中间体化合物A4的合成

第一步：化合物A4-2的合成

0℃下，将氢溴酸水溶液(40％,8mL)加入到化合物A4-1(2g,15.50mmol)的水(40mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌10分钟后，缓慢滴加亚硝酸钠(1.30g,18.60mmol)的水(40mL)溶液，反应混合物在0℃下搅拌30分钟并在5℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，得到化合物A4-2(3g,收率100％)。

第二步：化合物A4的合成

0℃下，将对甲氧基苄氯(3.50g,21.99mmol)缓慢加入化合物A4-2(2.10g,10.99mmol)、碳酸钾(4.55g,32.97mmol)和溴化锂(2.87g,32.97mmol)的DMF(50mL)溶液中。反应混合物缓慢加热至35℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后。反应混合物加水(400mL)稀释，乙酸乙酯(200mL×3)萃取合并有机相经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝40/1～10/1)纯化得到化合物A4(1.10g,收率32.0％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.53(d,J＝11.6Hz,2H),7.93(d,J＝11.6Hz,2H),5.19(s,2H),4.44-4.30(m,1H),3.86(s,3H),2.03-1.84(m,2H),0.88-0.75(m,1H),0.58-0.43(m,2H),0.21-0.02(m,2H)。

中间体化合物A5的合成

第一步：化合物A5-2的合成

将Boc₂O(68.90g,315.86mmol)加到化合物A5-1(22.90g,157.93mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中，反应混合物在70℃下搅拌24小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～20/1)纯化得到化合物A5-2(15.90g,收率41.1％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.47-7.44(m,1H),7.29-7.22(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.79(s,1H),1.47(s,9H)。

第二步：化合物A5-3的合成

-78℃下，将n-BuLi(67mL,2.5M)缓慢加入到化合物A5-2(13.70g,55.90mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液中，反应混合物在-78℃下搅拌1小时后，加入I₂(49.70g,195.70mmol)，所得反应混合物缓慢升至-30℃继续搅拌2小时。反应结束后，反应液加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并的有机相经饱和亚硫酸钠溶液(100mL×3)洗涤，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～10/1)纯化得到化合物A5-3(15.90g,收率76.8％)。MS m/z(ESI):315.9[M-55]⁺。

第三步：化合物A5-4的合成

0℃下，将氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,50mL)加到化合物A5-3(15.80g,42.60mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液过滤，滤饼干燥得到化合物A5-4(12.90g,粗品)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.20(t,J＝8.8Hz,1H),6.56(d,J＝9.6Hz,1H)。

第四步：化合物A5-5的合成

0℃下，将亚硝酸钠(3.60g,52.40mmol)的水(30mL)溶液缓慢加入到化合物A5-4(12.90g,47.60mmol)的水和浓盐酸(150mL/50mL)混合溶液中，混合物在0℃下搅拌1小时后，缓慢加入NaN₃(3.40g,52.40mmol)的水(30mL)溶液，所得反应混合物继续搅拌0.5小时。反应结束后，反应液经乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相依次经饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)，水(100mL)，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩得到化合物A5-5(12.10g,收率85.8％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.43-7.39(m,1H),6.91-6.87(m,1H)。

第五步：化合物A5-6的合成

室温下，将Cu₂O(242mg,1.69mmol)加到化合物A5-5(1g,3.37mmol)和三甲基乙炔基硅(3.30g,33.70mmol)的甲苯(20mL)溶液中，反应混合物在120℃下搅拌16小时，反应结束后，反应液冷却至室温并减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝50/1～5/1)纯化得到化合物A5-6(1.10g,收率84.6％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.82(s,1H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H),7.24-7.22(m,1H),0.40(s,9H)。

第六步：化合物A5-7的合成

室温下，依次将KF(967mg,16.68mmol)和NCS(4.44g,33.36mmol)加入到化合物A5-6(1.10g,2.78mmol)的乙腈(30mL)溶液中，反应混合物在90℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却并加入乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相依次经水(30mL×3)，饱和碳酸钠溶液(30mL×3)洗涤，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝50/1～5/1)纯化得到化合物A5-7(650mg,收率65.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.88(s,1H),7.90(t,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.57(m,1H)。

第七步：化合物A5-8的合成

室温下，将Pd(PPh₃)₂Cl₂(688mg,0.98mmol)加到化合物A5-7(3.50g,9.80mmol)、5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(4.19g,24.50mmol)和K₃PO₄(6.23g,29.40mmol)的1,4-二氧六环和H₂O(90mL/30mL)混合溶液中，反应混合物在氮气气氛下加热至120℃，并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却至室温，加水(100mL)稀释，经乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并得有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～10/1)纯化得到化合物A5-8(800mg,收率22.9％)。MS m/z(ESI):357.0[M+H]⁺。

第八步：化合物A5的合成

室温下，依次将LiCl(473mg,11.25mmol)和TsOH(774mg,4.50mmol)加到化合物A5-8(800mg,2.25mmol)的异丙醇(20mL)溶液中，反应混合物在85℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释，经乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并得有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～20/1)纯化得到化合物A5(300mg,收率39.0％)。MS m/z(ESI):343.1[M+H]⁺。

中间体化合物A6的合成

0℃，将高氯酸(0.75mL)加到化合物A6-1(15g,0.066mol)的乙酸叔丁酯(225mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)，用乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～20/1)纯化得到化合物A6(14.92g,收率80.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.39-7.24(m,5H),4.38-4.31(m,1H),3.51-3.41(m,1H),3.30-3.20(m,1H),1.45(s,9H)。

中间体化合物A7的合成

第一步：化合物A7-2的合成

将Cs₂CO₃(64g,0.20mol)加到溴甲基环丁烷(22g,0.15mol)和化合物A7-1(28g,0.13mol)的DMSO(220mL)溶液中，反应混合物在60℃下搅拌12小时。反应结束后，反应液加水(1500mL)稀释，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并的有机相合经饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩得到化合物A7-2(35g,粗品)。粗品直接用于下一步反应。

第二步：化合物A7-3的合成

室温下，将化合物A7-2(15g,52.63mmol)加入到浓盐酸(113mL)中，反应混合物在100℃下搅拌12小时。反应结束后，反应液加水(500mL)稀释，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并的有机相经饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩得到化合物A7-3(9.0g,粗品)，粗品直接用于下一步反应。

第三步：化合物A7-4的合成

0℃下将氢溴酸水溶液(40％,20mL)加入到化合物A7-3(2.5g,13.97mmol)的水(50mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌10分钟后，缓慢滴加亚硝酸钠(1.16g,16.76mmol)的水(50mL)溶液。所得混合物在0℃下搅拌30分钟后，缓慢升至室温搅拌16小时。反应结束后，反应液经乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并得有机相合并经饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩得到化合物A7-4(2.20g,粗品)。粗品直接用于下一步反应。

第四步：化合物A7的合成

将T₃P(2.80g,4.37mmol)和吡啶(253mg,3.20mmol)加到化合物A7-4(600mg,2.91mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(562mg,2.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～5/1)纯化得到化合物A7(500mg,收率：45.1％)。MS m/z(ESI):382.2[M+H]⁺。

中间体化合物A8的合成

第一步：化合物A8-2的合成

0℃下将亚硝酸钠(11.10g,0.16mol)的水溶液(60mL)缓慢加入到化合物A8-1(30.00g,0.15mol)的水和浓盐酸(600mL/180mL)混合溶液中，反应混合物0℃下搅拌1小时，将NaN₃(10.50g,0.16mol)的水溶液(60mL)缓慢加入到反应液中，反应混合物继续搅拌30分钟。反应结束后，反应液经乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)、水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩得化合物A8-2(31.0g,粗品)。

第二步：化合物A8-3的合成

室温下，将氧化亚铜(147mg,1.14mmol)加入到化合物A8-2(2.20g,9.50mmol)的乙腈(130mL)溶液中，搅拌下缓慢通入3,3,3-三氟-1-丙炔(1.30g,14.30mmol)气体，反应混合物室温搅拌48小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶层析柱(PE/EA＝1/0～5/1)纯化得到化合物A8-3(3.40g,收率97％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):9.42(s,1H),8.17(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H)。

第三步：化合物A8-4的合成

室温下，依次将5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(0.80g,4.65mmol)，碳酸钾(1.30g,9.30mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.33g,0.47mmol)加入到化合物A8-3(2.30g,6.98mmol)的1,4-二氧六环和水(20mL/5mL)混合溶液中。反应混合物在氮气保护下加热至110℃并在该温度下搅拌过夜。反应结束后，反应液冷却至室温，加水(100mL)稀释，经乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶层析柱(PE/EA＝1/0～9/1)纯化得化合物A8-4(0.80g,收率47％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):7.99(s,1H),7.91(s,1H),7.74-7.66(m,1H),7.63(d,J＝10.8Hz,2H),6.70(d,J＝6.4Hz,1H),3.97(s,3H)。

第四步：化合物A8的合成

依次将氯化锂(0.41g,10.00mmol)和对甲苯磺酸(0.69g,6.00mmol)加入到化合物A8-4(0.75g,2.00mmol)的异丙醇(30mL)溶液中，反应混合物加热至85℃并在该温度下搅拌48小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经乙酸乙酯(50mL)打浆得到化合物A8(0.40g,收率52％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):11.44(br s,1H),9.34(s,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,3H),7.71(d,J＝4.8Hz,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H)。

中间体化合物A9的合成

第一步：化合物A9-2的合成

0℃下将氢溴酸水溶液(40％,100mL)加入到化合物A9-1(12.50g,96.90mmol)的水(250mL)溶液中，混合物在0℃下搅拌10分钟后，缓慢滴加亚硝酸钠(8.00g,0.12mol)的水(250mL)溶液，反应混合物在0℃下搅拌30分钟后，缓慢升至5℃搅拌16小时。反应结束后，反应液加入乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并的有机相经饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩得到化合物A9-2(16.00g,收率86.5％)。

第二步：化合物A9的合成

0℃下，依次将T₃P(40.00g,62.83mmol)和吡啶(3.60g,46.07mmol)加到化合物A9-2(8.00g,41.88mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(8.11g,41.88mmol)的四氢呋喃(180mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝20/1～5/1)纯化得到化合物A9(10.90g,收率70.7％)。MS m/z(ESI):370.2[M+1]⁺。

中间体化合物A10的合成

第一步：化合物A10-2的合成

-10℃下，将亚硝酸钠(31.50g,457mmol)水溶液(31mL)加入到化合物A10-1(31.50g,305mmol)和溴化钾(127g,1070mmol)的硫酸溶液(2.5M,320mL)中，反应混合物在0℃下搅拌16小时，反应结束后，反应液加水(500mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并的有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，得到化合物A10-2(38g,收率74.5％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):4.36(t,J＝7.6Hz,1H),2.01-1.96(m,1H),1.91-1.83(m,1H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)。

第二步：化合物A10的合成

0℃下，将化合物10-2(16.17g，0.097mol)和吡啶(8.46g，0.11mol)依次加入到4-氨基2-氟苯甲酰胺(15g，0.097mol)的四氢呋喃溶液中(200mL)，混合物搅拌十分钟后，加入T₃P(92.92g，0.15mol)。反应混合物在0℃搅拌15分钟后升至室温搅拌过夜。反应结束后，反应液加水(500mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并的有机相减压浓缩，粗品用乙酸乙酯打浆纯化，得到化合物A10(26.20g,收率89.1％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):10.70(s,1H),7.70(t,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝13.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.46(t,J＝7.2Hz,1H),2.13-2.06(m,1H),1.98-1.91(m,1H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。

中间体化合物A11的合成

0℃下将T₃P(57.13g，89.82mmol)和吡啶(5.20g，65.87mmol)加到化合物A10-2(10g，59.88mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(11.56g，59.88mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)中，反应混合物在室温下搅拌16小时，反应完成后，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～5/1)纯化得到化合物A11(19.7g,收率96.6％)。MS m/z(ESI):286.1[M-55]⁺。

中间体化合物A12的合成

第一步：化合物A12-1的合成

室温下将Cu₂O(125mg，0.87mmol)加到化合物A1-2(1.00g，4.33mol)和丁炔(18mL，17.31mol)的乙腈(20mL)溶液中，反应混合物在闷罐中90℃下搅拌16小时，反应完成后，反应液冷却并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～10/1)纯化得到化合物A12-1(0.95g,收率82.6％)。MS m/z(ESI):272.1[M+H]⁺。

第二步：化合物A12-2的合成

室温下将K₂CO₃(1.65g，12.01mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(674mg，0.96mmol)加到化合物A12-1(1.30g，4.80mmol)和5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(0.98g，5.76mmol)的1,4-二氧六环和水(20mL/5mL)混合溶液中，反应混合物在110℃下搅拌6小时。反应完成后，反应液冷却并加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～10/1)纯化得到化合物A12-2(0.75g,收率52.3％)。MS m/z(ESI):319.3[M+H]⁺。

第三步：化合物A12的合成

室温下将LiCl(696mg，16.56mmol)和TsOH(1.14g，6.62mmol)加到化合物A12-2(1.05g，3.31mmol)的异丙醇(30mL)溶液中，反应混合物在90℃下搅拌72小时。反应完成后，反应液冷却并加水(40mL)稀释，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并的有机相依次经饱和碳酸氢钠(30mL×2)，饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物用石油醚和乙酸乙酯混合溶液(30mL/3mL)打浆纯化得化合物A12(800mg,收率80.0％)。MS m/z(ESI):305.2[M+H]⁺。

中间体化合物A13的合成

第一步：化合物A13-1的合成

0℃下将亚硝酸钠(10.03g，0.15mol)的水溶液(60mL)缓慢加入到化合物3-2(31.70g，0.13mol)的水和的浓盐酸(600mL/180mL)混合溶液中，反应混合物在0℃下搅拌1小时后，NaN₃(9.44g，0.15mol)的水溶液(60mL)缓慢加入到反应液中，反应混合物继续搅拌0.5小时后，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相依次经饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)、水(100mL)、饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩得到化合物A13-1(35.10g,收率99.8％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.13(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),6.92-6.90(m,1H)。

第二步：化合物A13-2的合成

室温下将Cu₂O(0.16g，1.13mmol)加到化合物A13-1(1.50g，5.60mmol)和乙氧基乙炔(2.63g，0.017mol)的乙腈溶液(40mL)中，反应混合物在90℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～5/1)纯化得到化合物A13-2(1.70g,收率89.9％)。MS m/z(ESI):337.2[M+H]⁺。

第三步：化合物A13-3的合成

将KOH(0.20g，3.57mmol)加到化合物A13-2(0.80g，2.38mmol)的叔丁醇(20mL)溶液中，反应混合物在95℃下搅拌24小时。反应结束后，反应液用1M盐酸调至pH≈5，二氯甲烷萃取(300mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50/1～20/1)纯化得到化合物A13-3(600mg,收率75.5％)。MS m/z(ESI):335.3[M+H]⁺。

第四步：化合物A13-4的合成

将TMG(0.56g，4.85mmol)加入到化合物A13-3(0.54g，1.62mmol)的丙酮和异丙醇(2mL/8mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌30分钟后加入2-溴丁酸叔丁酯(0.54g，2.4mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液(50mL),乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～1/1)纯化得到化合物A13-4(0.65g,收率84.4％)。MS m/z(ESI):477.4[M+H]⁺。

第五步：化合物A13的合成

将化合物A13-4(0.60g，1.26mmol)的HBr水溶液(10mL)在95℃下搅拌24小时，反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：20-40％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物A13(0.26g,收率53.8％)。MS m/z(ESI):393.3[M+H]⁺。

中间体化合物A14的合成

第一步：化合物A14-1的合成

室温下将Cu₂O(0.98g，6.80mmol)加入到化合物A1-2(7.92g，34.00mmol)和丙炔酰胺(4.70g，68.11mmol)的乙腈(200mL)溶液中，反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝1/0～20/1)纯化得到化合物A14-1(13.50g,收率100％)。MS m/z(ESI):301.1[M+1]⁺。

第二步：化合物A14-2的合成

0℃下，将三乙胺(20mL)和三氟乙酸酐(20mL)依次加入到化合物A14-1(6.50g，21.60mmol)的DCM(400mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌16小时，反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～6/1)纯化得到化合物A14-2(3.70g,收率60.5％)。

第三步：化合物A14-3的合成

室温下，将Pd(pph₃)Cl₂(1.37g，1.96mmol)加入到化合物A14-2(3.70g，13.06mmol)、5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(2.68g，15.70mmol)和K₂CO₃(4.50g，32.65mmol)的1,4-二氧六环和水(80mL/20mL)混合溶液中，反应混合物在110℃下搅拌3.5小时，反应完成后，反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～4/1)纯化得到化合物A14-3(2.35g,收率52.5％)。MS m/z(ESI):330.1[M+H]⁺。

第四步：化合物A14的合成

室温下将LiCl(1.43g，34.19mmol)和TsOH(2.35g，13.66mmol)加入到化合物A14-3(2.25g，6.83mmol)的异丙醇(50mL)溶液中，反应混合物在95℃下搅拌40小时。反应完成后，反应液加二氯甲烷(50mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物用石油醚和乙酸乙酯混合溶液(30mL/3mL)打浆纯化得到化合物A14(1.85g,收率86.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.41(br s,1H),9.43(s,1H),7.90-7.81(m,3H),7.68(s,1H),6.47(d,J＝6.0Hz,1H)。

实施例1(化合物2、化合物2-P1或2-P2、化合物2-P2或2-P1)

第一步：化合物2a的合成

于室温，依次将化合物2-溴丁酸叔丁酯(411mg，1.85mmol)和TMG(319mg，2.78mmol)加入到化合物A1(300mg，0.93mmol)的异丙醇和丙酮(32mL/8mL)混合溶液中。将反应混合物加热至100℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～3/1)纯化得到化合物2a(302mg,收率：70.1％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.65-7.54(m,4H),7.22(d,J＝5.6Hz,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.42-5.38(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.86-1.80(m,1H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。

第二步：化合物2b的合成

于0℃，将TFA(10mL)加入到化合物2a(325mg，0.69mmol)的DCM(10mL)溶液中，并将反应混合物室温下搅拌2小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物2b(280mg,粗品)。MS m/z(ESI):411.0[M+1]⁺。

第三步：化合物2c的合成

于0℃，依次将4-氨基苯甲酸叔丁酯(56mg，0.29mmol)、T₃P(309mg，0.49mmol)和三乙胺(74mg，0.73mmol)加到化合物2b(100mg，0.24mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝4/1～2/1)得到化合物2c(90mg，收率：62.9％)。MS m/z(ESI):586.0[M+1]⁺。

第四步：化合物2-P1和2-P2的合成

于0℃，将TFA(2mL)加入到化合物2c(130mg，0.20mmol)的DCM(6mL)溶液中，并将反应混合物室温下搅拌2小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；梯度：30-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物2(42mg)。

将化合物2(42mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID250mm×30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH＝60/40，TFA＝0.2％；流速：25mL/min]纯化得到化合物2-P1(15.8mg)和化合物2-P2(16.1mg)。

化合物2-P1：

MS m/z(ESI):530.0[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间5.87min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.76(br s,1H),10.76(s,1H),8.80(s,1H),7.95-7.80(m,6H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),5.54-5.50(m,1H),2.14-1.99(m,2H),0.85-0.81(m,3H)。

化合物2-P2：

MS m/z(ESI):530.0[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间8.83min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.76(br s,1H),10.76(s,1H),8.80(s,1H),7.95-7.80(m,6H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),5.54-5.50(m,1H),2.14-1.99(m,2H),0.85-0.81(m,3H)。

实施例2(化合物1、化合物1-P1或1-P2、化合物1-P2或1-P1)

第一步：化合物1a的合成

将四甲基胍(191mg,1.38mmol)加入到化合物A1(150mg,0.46mmol)和2-溴丙酸叔丁酯(193mg,0.92mmol)的异丙醇和丙酮(16mL/4mL)混合溶液中，反应混合物加热到100℃并搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～3/1)纯化得到化合物1a(180mg，收率：77％)。MS m/z(ESI):453.1[M+1]⁺。

第二步：化合物1b的合成

将三氟乙酸(10mL)加入到化合物1a(160mg,0.35mol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌2小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物1b(200mg,粗品)。MSm/z(ESI):396.6[M+1]⁺。

第三步：化合物1c的合成

将1-丙基磷酸环酐(641mg,1.0mmol)加入到化合物1b(200mg,0.50mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(146mg,0.76mmol)和三乙胺(153mg,1.51mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物用4M的碳酸氢钠溶液调pH＝8，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～1/1)纯化得到化合物1c(170mg,收率：59％)。MS m/z(ESI):571.8[M+1]⁺。

第四步：化合物1-P1和1-P2的合成

0℃下，将三氟乙酸(3mL)加入到化合物1c(160mg,0.28mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中，反应混合物室温搅拌4小时。反应结束后，反应液过滤浓缩，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/0～20/1)纯化得到化合物1，化合物1经超临界流体手性色谱((设备：SFCThar prep 80,柱子：CHIRALPAK AD-H 250mm*20mm，5μm，流动相：40％ EtOH/CO₂(NH₄OH0.2％)，总流速：40g/min)拆分得到化合物1-P1(21mg,收率14.5％)和化合物1-P2(19mg,收率13％)。

化合物1-P1：

MS m/z(ESI):514.0[M-1]⁺。超临界流体色谱SFC：保留时间5.57min,UV＝214nm。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝6.1Hz,1H),7.77–7.71(m,2H),7.71–7.63(m,3H),6.52(d,J＝6.9Hz,1H),5.54(d,J＝7.3Hz,1H),1.69(d,J＝7.3Hz,3H)。

化合物1-P2：

MS m/z(ESI):514.0[M-1]⁺。超临界流体色谱SFC：保留时间6.74min,UV＝214nm。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(d,J＝6.1Hz,1H),7.77–7.72(m,2H),7.71–7.61(m,3H),6.52(d,J＝6.9Hz,1H),5.54(dd,J＝7.3,0.6Hz,1H),1.69(d,J＝7.3Hz,3H)。

实施例3(化合物6、化合物6-P1或6-P2、化合物6-P2或6-P1)

第一步：化合物6b的合成

-70℃下，将LiHMDS(1M,31ml)滴加到化合物6a(4.0g，30mmol)的THF(120mL)溶液中，反应混合物在-70℃下搅拌1小时后，加入TMSCl(3.2g，30mmol)，所得混合物在-70℃下搅拌20分钟后加入NBS(5.4mL，30mmol)并在-70℃下继续搅拌2小时。反应完成后，反应液用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/0～10/1)得到化合物6b(2.4g,收率37.6％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.40-4.36(m,1H),4.05(s,3H),3.47-3.39(m,2H),3.24(s,3H),2.30-2.24(m,1H),2.14-2.06(m,1H)。

第二步：化合物6c的合成

将化合物6b(651mg，3.08mmol)加入到化合物A1(500mg，1.54mmol)和TMG(531mg，4.62mmol)的异丙醇和丙酮(40mL/10mL)混合溶液中，反应混合物在70℃下搅拌8小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～3/2)纯化得到化合物6c(220mg,收率31.0％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.65-7.62(m,2H),7.55-7.52(m,2H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.14(br s,1H),3.77(s,3H),3.47-3.45(m,1H),3.28(s,3H),3.16-3.15(m,1H),2.47-2.46(m,1H),2.30-2.28(m,1H)。

第三步：化合物6d的合成

室温下，将氢氧化锂(92mg，2.18mmol)加入到化合物6c(225mg，0.49mmol)的THF和水(6mL/2mL)混合溶液中，反应混合物室温下搅拌2小时，反应结束后，反应液滴加1M盐酸至pH＝5，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相减压浓缩得到化合物6d(220mg,粗品)。MSm/z(ESI):441.1[M+H]⁺。

第四步：化合物6e的合成

室温下，将T₃P(493mg，0.77mmol)加入到化合物6d(222mg，0.52mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(120mg，0.56mmol)和吡啶(82mg，1.03mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌16小时，反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～1/1)纯化得到化合物6e(250mg,收率81.0％)。MS m/z(ESI):616.1[M+H]⁺。

第五步：化合物6-P1和6-P2的合成

0℃下，将TFA(16mL)加入到化合物6e(240mg，0.40mmol)的DCM(20mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌4小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；梯度：20-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物6(140mg,收率64.2％)。将化合物6(140mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝40/60/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物6-P1(38.0mg，收率27.1％)和化合物6-P2(41.0mg,收率29.2％)。

化合物6-P1：

MS m/z(ESI):557.8[M-1]⁺。手性HPLC：保留时间5.79min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.70(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.74-7.69(m,3H),7.64-7.58(m,2H),7.53-7.48(m,2H),6.64(d,J＝6.4Hz,1H),5.94-5.93(m,1H),3.55-3.52(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.30(s,3H),2.52-2.47(m,1H),2.19-2.14(m,1H)。

化合物6-P2：

MS m/z(ESI):557.8[M-1]⁺。手性HPLC：保留时间12.38min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.71(s,1H),8.04(d,J＝6.4Hz,2H),7.73-7.48(m,7H),6.66(d,J＝5.2Hz,1H),5.94-5.93(m,1H),3.53-3.52(m,2H),3.32(s,3H),2.50-2.49(m,1H),2.18-2.16(m,1H)。

实施例4(化合物10、化合物10-P1或10-P2、化合物10-P2或10-P1)

/>

第一步：化合物10a的合成

将四甲基胍(480mg,4.17mmol)加入到化合物A1(450mg,1.39mmol)和化合物A4(869mg,2.78mmol)的异丙醇和丙酮(6mL/1.5mL)混合溶液中，反应混合物在100℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却并加水(10mL)稀释,乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)纯化得到化合物10a(430mg,收率55.6％)。MS m/z(ESI):479.6[M+H]⁺。

第二步：化合物10b的合成

将NaOH溶液(2M,2mL)加入到化合物10a(430mg，0.90mmol)的MeOH(8mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，加1M的盐酸调pH＝3，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50/1～20/1)纯化得化合物10b(330mg,收率83.9％)。MS m/z(ESI):437.0[M+H]⁺。

第三步：化合物10c的合成

0℃下将4-氨基苯甲酸叔丁酯(54mg,0.28mmol)、T₃P(320mg,0.50mmol)和三乙胺(76mg,0.75mmol)加到化合物11(110mg,0.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)纯化得到化合物10c(102mg,收率66.0％)。MS m/z(ESI):612.0[M+H]⁺。

第四步：化合物10-P1和10-P2的合成

0℃下将TFA(2mL)加入到化合物10c(170mg,0.28mmol)的DCM(6mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌2小时，反应完成后，反应混合物减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：20-60％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物10(107mg,收率71.4％)。将化合物10(110mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝50/50/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物10-P1(38.70mg，收率35.2％)和化合物10-P2(25.80mg,收率23.5％)。

化合物10-P1：

MS m/z(ESI):556.0[M+1]⁺。手性HPLC：保留时间4.92min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,

DMSO-d₆):10.70(s,1H),8.78(s,1H),7.98(d,J＝6.4Hz,1H),7.91-7.79(m,5H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.52

(d,J＝7.2Hz,1H),5.73-5.67(m,1H),2.20-2.05(m,1H),1.86-1.80(m,1H),0.55-0.30(m,3H),0.17-0.03(m,2H)。

化合物10-P2：

MS m/z(ESI):556.0[M+1]⁺。手性HPLC：保留时间7.40min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):10.71(s,1H),8.78(s,1H),7.98(d,J＝6.4Hz,1H),7.91-7.79(m,5H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),2.20-2.05(m,1H),1.86-1.80(m,1H),0.55-0.30(m,3H),0.17-0.03(m,2H)。

实施例5(化合物18、化合物18-P1或18-P2、化合物18-P2或18-P1)

第一步：化合物18a的合成

将化合物A5(280mg，0.82mmol)加入到2-溴丁酸叔丁酯(365mg，1.64mmol)和TMG(283mg，2.46mmol)的异丙醇和丙酮(8mL/2mL)混合溶液中，反应混合物在100℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～2/1)纯化得到化合物18a(320mg,收率72.9％)。MS m/z(ESI):485.3[M+H]⁺。

第二步：化合物18b的合成

0℃下，将TFA(5mL)加入到化合物18a(285mg，0.59mmol)的DCM(5mL)溶液中，反应混合物室温下搅拌2小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物18b(250mg,粗品)。MSm/z(ESI):429.2[M+H]⁺。

第三步：化合物18c的合成

0℃下，将T₃P(445mg，0.70mmol)加入到化合物18b(150mg，0.35mmol)、三乙胺(106mg，1.05mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(74mg，0.39mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～2/1)纯化得到化合物18c(170mg,收率67.5％)。MS m/z(ESI):604.3[M+H]⁺。

第四步：化合物18-P1和18-P2的合成

0℃下，将TFA(3mL)加入到化合物18c(160mg，0.26mmol)的DCM(9mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌2小时，反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；梯度：30-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物18(100mg,收率68.9％)。将化合物18(100mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝60/40/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物18-P1(26.7mg，收率26.7％)和化合物18-P2(25.3mg，收率25.3％)。

化合物18-P1：

MS m/z(ESI):549.8[M-1]-。手性HPLC：保留时间4.97min,UV＝254nm。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.76(d,J＝19.6Hz,1H),8.81(d,J＝4.8Hz,1H),8.13-8.00(m,2H),7.92-7.89(m,2H),7.77-7.70(m,3H),6.50-6.43(m,1H),5.57-5.44(m,1H),2.20-2.00(m,2H),0.89-0.73(m,3H)。

化合物18-P2：

MS m/z(ESI):549.8[M-1]-。手性HPLC：保留时间8.85min,UV＝254nm。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)):δ10.76(d,J＝19.6Hz,1H),8.81(d,J＝4.4Hz,1H),8.13-8.00(m,2H),7.92-7.89(m,2H),7.70-7.69(m,3H),6.50-6.43(m,1H),5.57-5.42(m,1H),2.20-2.00(m,2H),0.89-0.73(m,3H)。

实施例6(化合物20、化合物20-P1或20-P2、化合物20-P2或20-P1)

第一步：化合物20a的合成

将四甲基胍(237mg,2.06mol)加入到化合物A3(200mg,0.686mol)和2-溴丙酸乙酯(248mg,1.37mol)的异丙醇和丙酮(8mL/2mL)混合溶液中，反应混合物在100℃下搅拌16h。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～1/1)纯化得到化合物20a(90mg，收率：32％)。MS m/z(ESI):391.8[M+1]⁺。

第二步：化合物20b的合成

将氢氧化钠(35mg,0.887mmol)加入到化合物20a(90mg,0.22mmol)的甲醇和水(3mL/3mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(20mL)稀释，经乙酸乙酯(20mL)萃取，水相用1M盐酸调pH＝3，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩后得化合物20b(90mg，收率：72％)。MS m/z(ESI):364.1[M+1]⁺。

第三步：化合物20c的合成

0℃下，将1-丙基磷酸环酐(157mg,0.495mmol)加入到化合物20b(90mg,0.25mmol)、4-氨基苯甲酸甲酯(45mg,0.30mmol)和三乙胺(75mg,0.74mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～3/1)纯化得到化合物20c(60mg，收率：49％)。MS m/z(ESI):519.1[M+23]⁺。

第四步：化合物20-P1和20-P2的合成

将氢氧化钠(97mg,2.41mmol)加入到化合物20c(300mg,0.60mmol)的甲醇和水(5mL/5mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应混合物用1M盐酸调pH＝3，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/0～10/1)纯化得到化合物20，化合物20经超临界流体手性色谱((设备：SFC Thar prep80,柱子：CHIRALPAK AD-H 250mm*20mm，5μm，流动相：40％ EtOH/CO₂(NH₄OH 0.2％)，总流速：40g/min)拆分得到化合物20-P1(26mg，收率8.9％)和化合物20-P2(16mg，收率5.5％)。

化合物20-P1：

MS m/z(ESI):481.1[M-1]-。超临界流体色谱SFC：保留时间5.25min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.41(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.79–7.61(m,4H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),6.47(d,J＝6.9Hz,1H),5.48-5.42(m,1H),1.61(d,J＝7.3Hz,3H)。

化合物20-P2：

MS m/z(ESI):481.1[M-1]^-。超临界流体色谱SFC：保留时间6.76min,UV＝254nm。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ9.41(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.78–7.62(m,4H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),6.47(d,J＝6.9Hz,1H),5.48-5.42(m,1H),1.60(d,J＝7.3Hz,3H)。

实施例7(化合物21、化合物21-P1或21-P2、化合物21-P2或21-P1)

第一步：化合物21a的合成

将K₂CO₃(331mg,2.40mmol)加入到化合物A3(350mg,1.20mmol)和2-溴丁酸叔丁酯(534mg,2.40mmol)的DMF和THF(20mL/40mL)混合溶液中，反应混合物在60℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却并加水(15mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)纯化得到化合物21a(170mg,收率32.7％)。MS m/z(ESI):434.1[M+1]⁺。

第二步：化合物21b的合成

0℃下，将TFA(15mL)加入到化合物21a(150mg,0.35mmol)的DCM(15mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌2小时，反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物21b(130mg,收率100％)。MS m/z(ESI):378.1[M+1]⁺。

第三步：化合物21c的合成

0℃下，将T₃P(432mg,0.68mmol)加到化合物21b(130mg,0.34mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(80mg,0.41mmol)和三乙胺(103mg,1.02mmol)的DCM(30mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～3/1)纯化得到化合物21c(120mg,收率64.2％)。MS m/z(ESI):553.0[M+1]⁺。

第四步：化合物21-P1和21-P2的合成

0℃下，将TFA(10mL)加入到化合物21c(110mg,0.20mmol)的DCM(10mL)溶液中，反应混合物室温下搅拌3小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：20-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物21(80mg,收率80.8％)。将化合物21(80mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IE250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝40/60/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物21-P1(25.00mg，31.0％)和化合物21-P2(25.00mg,31.0％)。

化合物21-P1：

MS m/z(ESI):497.1[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间7.46min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.75(s,1H),9.83(s,1H),7.94-7.88(m,6H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(d,J＝6.8Hz,1H),5.53-5.49(m,1H),2.15-1.98(m,2H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物21-P2：

MS m/z(ESI):497.1[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间9.45min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.75(s,1H),9.83(s,1H),7.94-7.88(m,6H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(d,J＝6.8Hz,1H),5.53-5.49(m,1H),2.15-1.98(m,2H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例8(化合物29、化合物29-P1或29-P2、化合物29-P2或29-P1)

第一步：化合物29a的合成

室温下将碳酸钾(502mg,3.64mmol)加入到化合物A3(530mg,1.82mmol)和化合物A4(1.14g,3.64mmol)的DMF和THF(20mL/40mL)混合溶液中，反应混合物在60℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却并加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/0～1/1)得到化合物29a(200mg,收率：21.0％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.64(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.58-7.52(m,2H),7.28-7.26(m,2H),7.19(d,J＝6.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(d,J＝7.2Hz,1H),5.55-5.51(m,1H),5.16-5.09(m,2H),3.81(s,3H),2.04-1.96(m,1H),1.84-1.76(m,1H),0.59-0.54(m,1H),0.48-0.42(m,2H),0.06-0.03(m,2H)。

第二步：化合物29b的合成

室温下，将浓盐酸(3mL)加入化合物29a(180mg,0.34mmol)的乙腈(6mL)溶液中，反应混合物室温搅拌2小时。反应结束后，反应液冷却并加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝1/0～5/1)得到化合物29b(154mg,收率：100％)。MS m/z(ESI):404.1[M+H]⁺。

第三步：化合物29c的合成

室温下将T₃P(0.48g，0.76mmol)加入到化合物29b(154mg,0.38mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(81.12mg,0.42mmol)和三乙胺(0.11g，1.14mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物在30℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却并加水(10mL)稀释，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～1/2)纯化得到化合物29c(130mg,收率：59％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.21(s,1H),8.78(s,1H),7.94-7.89(m,2H),7.69-7.66(m,1H),7.63-7.40(m,5H),6.87-6.84(m,1H),5.65(t,J＝7.6Hz,1H),2.13-2.11(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.58(s,9H),0.70-0.64(m,1H),0.55-0.49(m,2H),0.25-0.10(m,2H)。

第四步：化合物29-P1和29-P2的合成

0℃下将TFA(7mL)加入到化合物29c(130mg，0.22mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中，反应混合物室温搅拌2小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经C18柱纯化(ACN/H₂O＝30％～75％，0.1％TFA)得到化合物29(61mg,收率：52％)。将化合物29(61mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IB N-5 250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝60/40/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物29-P1(26.0mg,42.6％)和化合物29-P2(23.0mg,37.7％)。

化合物29-P1：

MS m/z(ESI):523.0[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间5.97min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.75(s,1H),10.73(s,1H),9.81(s,1H),7.97-7.86(m,6H),7.71(d,J＝9.2Hz,2H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.69-5.66(m,1H),2.05-2.10(m,1H),1.84-1.83(m,1H),0.50-0.51(m,1H),0.40-0.34(m,2H),0.13-0.11(m,1H),0.05-0.03(m,1H)。

化合物29-P2：

MS m/z(ESI):523.0[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间9.03min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.75(s,1H),10.73(s,1H),9.81(s,1H),7.97-7.86(m,6H),7.71(d,J＝9.2Hz,2H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.69-5.66(m,1H),2.05-2.10(m,1H),1.86-1.75(m,1H),0.50-0.51(m,1H),0.41-0.34(m,2H),0.13-0.11(m,1H),0.05-0.03(m,1H)。

实施例9(化合物30、化合物30-P1或30-P2、化合物30-P2或30-P1)

第一步：化合物30a的合成

将TMG(297mg，2.58mmol)加入到化合物A3(250mg，0.86mmol)的丙酮和异丙醇(4mL/1mL)溶液中，混合物室温搅拌30分钟后加入化合物A7(492mg，0.86mol)，所得反应混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液加入饱和氯化铵(10mL)溶液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～1/1)得到化合物30a(260mg,收率68.6％)。MS m/z(ESI):593.2[M+H]⁺。

第二步：化合物30-P1和30-P2的合成

0℃下将TFA(3mL)加入到化合物30a(240mg，0.40mmol)的DCM(9mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：30-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物30(180mg,收率82.9％)。将化合物30(180mg)经手性制备[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IE 250mm*30mm10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝60/40/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物30-P1(79.20mg,收率44.0％)和化合物30-P2(73.7mg,收率40.9％)。

化合物30-P1：

MS m/z(ESI):535.0[M-1]⁺。手性HPLC:保留时间5.57min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.73(br s,1H),9.81(s,1H),7.97-7.85(m,6H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(d,J＝7.2Hz,1H),5.59-5.56(m,1H),2.19-2.07(m,3H),1.89-1.73(m,5H),1.60-1.55(m,1H)。

化合物30-P2：

MS m/z(ESI):535.0[M-1]⁺。手性HPLC:保留时间9.34min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.72(br s,1H),9.81(s,1H),7.97-7.85(m,6H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),6.51(d,J＝7.2Hz,1H),5.59-5.56(m,1H),2.19-2.07(m,3H),1.89-1.73(m,5H),1.60-1.54(m,1H)。

实施例10(化合物42、化合物42-P1或42-P2、化合物42-P2或42-P1)

0℃下，将T₃P(730mg，1.12mmol)加入到化合物2b(230mg，0.56mmol)、4-氨基-2-氟苯甲酰胺(95mg，0.62mmol)和三乙胺(170mg，1.68mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌16小时，反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：35-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物42(80mg,收率23.5％)。将化合物42(97mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH＝50/50；流速：25mL/min]拆分得到化合物42-P1(39.9mg,收率41.1％)和化合物42-P2(39.8mg,收率41.0％)。

化合物42-P1：

MS m/z(ESI):547.0[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间6.83min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.83(s,1H),8.80(s,1H),7.97-7.80(m,4H),7.73-7.50(m,4H),7.39-7.33(m,1H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.52-5.45(m,1H),2.15-2.00(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物42-P2：

MS m/z(ESI):547.0[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间9.85min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.83(s,1H),8.80(s,1H),7.97-7.80(m,4H),7.73-7.50(m,4H),7.39-7.33(m,1H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.52-5.45(m,1H),2.15-2.02(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例11(化合物43、化合物43-P1或43-P2、化合物43-P2或43-P1)

0℃下，将T₃P(585mg，0.92mmol)加到化合物10b(200mg，0.46mmol)、4-氨基-2-氟苯甲酰胺(92mg，0.60mmol)和三乙胺(139mg，1.38mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：30-75％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物43(210mg,收率80.2％)。将化合物43(210mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID 250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH＝50/50；流速：25mL/min]拆分得到化合物43-P1(91.30mg,收率43.5％)和化合物43-P2(86.10mg,收率41.0％)。

化合物43-P1：

MS m/z(ESI):573.0[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间6.73min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.80(s,1H),8.78(s,1H),7.98(d,J＝6.8Hz,1H)7.88-7.86(m,2H),7.83-7.80(m,1H),7.71-7.60(m,2H),7.53(d,J＝5.6Hz,2H),7.37-7.34(m,1H),6.53(d,J＝6.8Hz,1H),5.68-5.64(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.86-1.79(m,1H),0.54-0.51(m,1H),0.45-0.32(m,2H),0.16-0.03(m,2H)。

化合物43-P2：

MS m/z(ESI):573.0[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间10.54min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)):δ10.80(s,1H),8.78(s,1H),7.98(d,J＝6.4Hz,1H)7.88-7.86(m,2H),7.83-7.80(m,1H),7.71-7.60(m,2H),7.53(d,J＝5.2Hz,2H),7.37-7.35(m,1H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),5.68-5.64(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.86-1.79(m,1H),0.56-0.51(m,1H),0.43-0.32(m,2H),0.15-0.04(m,2H)。

实施例12(化合物45、化合物45-P1或45-P2、化合物45-P2或45-P1)

第一步：化合物45a的合成

将化合物A1(300mg，0.93mmol)加入到化合物A6(528mg，1.85mmol)和TMG(321mg，2.79mmol)的异丙醇和丙酮(4mL/1mL)混合溶液中，反应混合物在100℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～2/1)纯化得到化合物45a(270mg,收率55.2％)。MS m/z(ESI):529.0[M+H]⁺。

第二步：化合物45b的合成

0℃下将TFA加入(4mL)到化合物45a(250mg，0.47mmol)的DCM(5mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物45b(220mg,粗品)。MS m/z(ESI):473.0[M+H]⁺。

第三步：化合物45-P1和45-P2的合成

0℃下，将T₃P(592mg，0.93mmol)加到化合物45b(220mg，0.47mmol)、4-氨基-2-氟苯甲酰胺(79mg，0.51mmol)和三乙胺(141mg，1.39mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；梯度：30-65％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物45(80mg,收率28.3％)。将化合物45(80mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH＝50/50；流速：25mL/min]拆分得到化合物45-P1(15.2mg,收率19.0％)和化合物45-P2(15.4mg,收率19.3％)。

化合物45-P1：

MS m/z(ESI):608.9[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间7.46min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.92(s,1H),8.74(s,1H),8.14(d,J＝6.8Hz,1H),7.88-7.53(m,7H),7.40-7.15(m,6H),6.43(d,J＝7.2Hz,1H),5.95-5.87(m,1H),3.45-3.37(m,2H)。

化合物45-P2：

MS m/z(ESI):608.9[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间10.76min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)):δ10.92(s,1H),8.74(s,1H),8.14(d,J＝6.4Hz,1H),7.88-7.53(m,7H),7.40-7.15(m,6H),6.43(d,J＝7.2Hz,1H),5.95-5.87(m,1H),3.45-3.37(m,2H)。

实施例13(化合物46、化合物46-P1或46-P2、化合物46-P2或46-P1)

室温下，依次将三乙胺(70mg，0.69mmol)和T₃P(292mg，0.28mmol)加入到化合物18b(100mg，0.23mmol)和4-氨基-2-氟苯甲酰胺(43mg，0.28mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：50-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物46(88mg,收率60.8％)。化合物46(88mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IE250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝40/60；流速：25mL/min]拆分得到化合物46-P1(30.0mg,收率34.5％)和化合物46-P2(30.0mg,收率34.5％)。

化合物46-P1：

MS m/z(ESI):565.0[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间6.29min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):9.87(br s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.80-7.60(m,4H),7.37-7.35(m,1H),7.24-7.22(m,1H),6.69-6.67(m,1H),6.51(br s,1H),6.26-6.19(m,1H),5.59(br s,1H),2.28(br s,1H),1.94(br s,1H),1.02-1.00(m,3H)。

化合物46-P2：

MS m/z(ESI):565.0[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间9.09min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):9.86-9.83(m,1H),8.08-8.02(m,1H),7.82-7.64(m,4H),7.38-7.35(m,1H),7.23-7.21(m,1H),6.68-6.66(m,1H),6.52-6.50(m,1H),6.27-6.21(m,1H),5.59(brs,1H),2.31-2.24(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.04-1.00(m,3H)。

实施例14(化合物53、化合物53-P1或53-P2、化合物53-P2或53-P1)

第一步：化合物53a的合成

将TMG(242mg，2.10mmol)加入到化合物A8(250mg，0.70mmol)和2-溴丁酸叔丁酯(312mg，1.40mmol)的异丙醇和丙酮(2mL/0.5mL)混合溶液中，反应混合物在100℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～3/1)纯化得到化合物53a(260mg,收率74.5％)。MS m/z(ESI):501.3[M+H]⁺。

第二步：化合物53b的合成

0℃下，将TFA(5mL)加入到化合物53a(260mg，0.52mmol)的DCM(5mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌2小时，反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物53b(231mg,粗品)。MSm/z(ESI):445.2[M+H]⁺。

第三步：化合物53c的合成

0℃下，依次将T₃P(661mg，1.04mmol)和三乙胺(158mg，1.56mmol)加入到化合物53b(231mg，0.52mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(120mg，0.62mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～20/1)纯化得到化合物53c(280mg,收率87.0％)。MS m/z(ESI):620.4[M+H]⁺。

第四步：化合物53-P1和53-P2的合成

0℃下将TFA(6mL)加入到化合物53c(280mg，0.45mmol)的DCM(6mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；梯度：30-75％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物53(120mg,收率47.1％)。将化合物53(120mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IA 250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝40/60/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物53-P1(44.10mg,收率36.8％)和化合物53-P2(41.20mg,收率34.3％)。

化合物53-P1：

MS m/z(ESI):564.0[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间3.86min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.74(s,1H),9.30(s,1H),7.95-7.89(m,6H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.52-5.48(m,1H),2.14-2.00(m,2H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物53-P2：

MS m/z(ESI):564.0[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间4.88min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)):δ10.74(s,1H),9.30(s,1H),7.95-7.89(m,6H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.53-5.49(m,1H),2.14-2.02(m,2H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例15(化合物54-P2)

第一步：化合物54a的合成

将TMG(86mg，0.75mol)加入到化合物A8(90mmg，0.25mmol)的丙酮和异丙醇(0.5mL/2mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌30分钟后加入化合物A9(139mg，0.38mol)，所得反应混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液加入饱和氯化铵(10mL)溶液，经乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～1/1)纯化得到化合物54a(80mg,收率49.4％)。MS m/z(ESI):646.2[M+H]⁺。

第二步：化合物54-P2的合成

0℃下将TFA(2mL)加入到化合物54a(80mg，0.12mmol)的DCM(6mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：30-65％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到粗品(40mg,收率54.8％)。MS m/z(ESI):590.2[M+H]⁺。将粗品经手性制备[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IE250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝50/50/0.2；流速：25mL/min]纯化得到化合物54-P2(21.5mg,收率53.8％)。MS m/z(ESI):587.9[M-1]⁺，手性HPLC:保留时间4.74min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.72(br s,1H),9.31(s,1H),7.99(d,J＝6.8Hz,1H),7.93-7.89(m,5H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.70-5.66(m,1H),2.17-2.14(m,1H),1.79-1.76(m,1H),0.50-0.30(m,3H),0.17-0.00(m,2H)。

实施例16(化合物55、化合物55-P1或55-P2、化合物55-P2或55-P1)

/>

第一步：化合物55a的合成

将TMG(269mg，2.34mmol)加入到化合物A8(280mg，0.78mmol)的异丙醇和丙酮(8mL/2mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌25分钟后加6b(197mg，0.94mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，反应液加入饱和氯化铵(30mL)溶液，经乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～3/2)纯化得到化合物55a(200mg,收率52.6％)。MS m/z(ESI):489.1[M+H]⁺。

第二步：化合物55b的合成

室温下，将氢氧化锂(77.3mg，1.84mmol)加入到化合物55a(180mg，0.37mmol)的THF和水(6mL/2mL)混合溶液中，反应混合物室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用1M盐酸调pH＝5，经乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相减压浓缩得到化合物55b(175mg,收率100.0％)。MS m/z(ESI):475.1[M+H]⁺。

第三步：化合物55c的合成

室温下，将T₃P(352mg，0.55mmol)加入到化合物55b(175mg，0.38mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(85mg，0.44mmol)和吡啶(58mg，0.74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～3/2)纯化得到化合物55c(229mg,收率95.0％)。MS m/z(ESI):650.1[M+H]⁺。

第四步：化合物55-P1和55-P2的合成

0℃下将TFA(2.5mL)加入到化合物55c(229mg，0.35mmol)的DCM(3mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌4小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝1/0～30/1)纯化得到化合物55(140mg,收率67.1％)。将化合物55(140mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID 250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝70/30/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物55-P1(54.2mg,收率38.7％)和化合物55-P2(52.8mg,收率37.7％)。

化合物55-P1：

MS m/z(ESI):591.9[M-1]-。手性HPLC:保留时间7.05min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.75(s,1H),10.73(s,1H),9.32(s,1H),7.98-7.88(m,6H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(d,J＝7.6Hz,1H),5.66(d,J＝8.0Hz,1H),3.33-3.32(m,1H),3.16(s,3H),3.12-3.06(m,1H),2.33-2.28(m,2H)。

化合物55-P2：

MS m/z(ESI):591.9[M-1]^-。手性HPLC:保留时间10.10min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.71(s,1H),10.73(s,1H),9.32(s,1H),7.98-7.88(m,6H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),5.66(d,J＝8.0Hz,1H),3.30-3.28(m,1H),3.16(s,3H),3.14-3.06(m,1H),2.33-2.28(m,2H)。

实施例17(化合物67、化合物67-P1或67-P2、化合物67-P2或67-P1)

室温下将四甲基胍(355mg，3.09mmol)加入到化合物A3(300mg，1.03mmol)和化合物A10(467mg，1.54mmol)的异丙醇和丙酮(8mL/2mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相经饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：30-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物67(300mg,收率56.8％)。将化合物67经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IBN-5250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH＝30/70；流速：25mL/min]拆分得到化合物67-P1(155mg，77.5％)和化合物67-P2(28mg，14.0％)。

化合物67-P1：

MS m/z(ESI):514.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间6.72min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.84(s,1H),9.83(s,1H),7.94-7.88(m,4H),7.71-7.60(m,2H),7.54-7.53(m,2H),7.37-7.35(m,1H),6.55(d,J＝6.8Hz,1H),5.49-5.45(m,1H),2.12-2.02(m,2H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物67-P2：

MS m/z(ESI):514.3[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间8.15min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.84(s,1H),9.83(s,1H),7.94-7.88(m,4H),7.71-7.60(m,2H),7.54-7.53(m,2H),7.37-7.35(m,1H),6.55(d,J＝6.8Hz,1H),5.49-5.45(m,1H),2.12-2.02(m,2H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例18(化合物80、化合物80-P1或80-P2、化合物80-P2或80-P1)

第一步：化合物80a的合成

室温下将T₃P(2.46g，3.89mmol)加入到化合物A9-2(500mg，2.59mmol)、4-氨基2-氟苯甲酰胺(479mg，3.10mmol)和吡啶(409mg，5.18mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析法纯化(PE/EA＝1/0～2/1)得到化合物80a(540mg,收率64.2％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.30(s,1H),8.11(t,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.17-7.14(m,1H),6.66(br s,1H),5.81(s,1H),4.51(t,J＝7.2Hz,1H),2.13-2.03(m,2H),0.96-0.91(m,1H),0.55-0.49(m,2H),0.24-0.15(m,2H)。

第二步：化合物80-P1和80-P2的合成

室温下将TMG(118mg，1.03mmol)加入到化合物A3(100mg，0.34mmol)的异丙醇和丙酮(4mL/1mL)混合溶液中，混合物室温搅拌25分钟后，加入化合物80a(124mg，0.37mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，经乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：20-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物80(120mg,收率65.6％)。将化合物80(120mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IB 250mm*30mm10μm；流动相：Hex/EtOH＝40/60；流速：25mL/min]拆分得到化合物80-P1(51.9mg，43.2％)和化合物80-P2(11.8mg，9.8％)。

化合物80-P1：

MS m/z(ESI):540.0[M+1]⁺，手性HPLC：保留时间5.25min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.03(s,1H),8.76(s,1H),8.04(t,J＝8.8Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.60-7.57(m,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.23(m,1H),6.72(d,J＝12Hz,1H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),6.46(m,1H),5.78(t,J＝7.2Hz,1H),2.10-2.05(m,1H),1.81-1.78(m,1H),0.72-0.68(m,1H),0.55-0.49(m,2H),0.19-0.11(m,2H)。

化合物80-P2：

MS m/z(ESI):540.0[M+1]⁺，手性HPLC：保留时间6.75min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.69(s,1H),8.74(s,1H),8.06(t,J＝8.8Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.58-7.57(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.23-7.21(m,1H),6.68-6.61(m,2H),6.10(br s,1H),5.66(t,J＝7.2Hz,1H),2.15-2.11(m,1H),1.79-1.76(m,1H),0.69-0.67(m,1H),0.56-0.51(m,2H),0.20-0.13(m,2H)。

实施例19(化合物81、化合物81-P1或81-P2、化合物81-P2或81-P1)

第一步：化合物81a的合成

将T₃P(1.47g，2.32mmol)和吡啶(134mg，1.70mmol)依次加到化合物A7-4(320mg，1.55mmol)和化合物A3(238mg，1.55mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝2/1～1/1)纯化得到化合物81a(200mg,收率：37.8％)。MS m/z(ESI):345.2[M+H]⁺。

第二步：化合物81-P1和81-P2的合成

将TMG(119mg，1.03mmol)加入到化合物A3(100mg，0.34mmol)的丙酮和异丙醇(4mL/1mL)混合溶液中，混合物室温搅拌30分钟后加入化合物81a(129mg，0.38mol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，加入饱和氯化铵(10mL)溶液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50/1～20/1)纯化得到化合物81(110mg,收率57.9％)。将化合物81(110mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IB 250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH＝30/70；流速：25mL/min]拆分得到化合物81-P1(48.6mg，44.2％)和化合物81-P2(46.4mg，42.2％)。

化合物81-P1：

MS m/z(ESI):554.2[M+H]⁺，手性HPLC:保留时间4.99min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.83(s,1H),9.82(s,1H),7.96-7.89(m,4H),7.69(t,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝12.8Hz,1H),7.54(d,J＝5.2Hz,2H),7.38-7.35(m,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),5.56-5.53(m,1H),2.16-2.08(m,3H),1.89-1.72(m,5H),1.54-1.51(m,1H)。

化合物81-P2：

MS m/z(ESI):554.2[M+H]⁺，手性HPLC:保留时间7.02min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.83(s,1H),9.82(s,1H),7.96-7.89(m,4H),7.69(t,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝12.8Hz,1H),7.54(d,J＝5.2Hz,2H),7.38-7.35(m,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),5.56-5.53(m,1H),2.16-2.08(m,3H),1.89-1.72(m,5H),1.54-1.51(m,1H)。

实施例20(化合物51、化合物51-P1或51-P2、化合物51-P2或51-P1)

第一步：化合物51a的合成

将K₂CO₃(426mg，3.08mmol)加到化合物A1(500mg，1.54mmol)和2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯(610mg，3.08mmol)的DMF和THF(5mL/10mL)混合溶液中，反应混合物在65℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液冷却加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相经饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)纯化得到化合物51a(180mg,收率26.4％)。MS m/z(ESI):441.2[M+H]⁺。

第二步：化合物51b的合成

室温下将氢氧化锂(76mg,1.81mmol)加入到化合物51a(160mg,0.36mmol)的四氢呋喃和水(6mL/2mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌16小时，反应结束后，反应液用1M的盐酸调节pH＝5，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并得有机相减压浓缩得到化合物51b(150mg,收率86.2％)。MS m/z(ESI):427.2[M+H]⁺。

第三步：化合物51c的合成

0℃下将T₃P(394mg，0.62mmol)和三乙胺(94mg，0.93mmol)加到化合物51b(130mg，0.31mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(65mg，0.34mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时，反应完成后，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～20/1)纯化得到化合物51c(109mg,收率59.1％)。MS m/z(ESI):602.3[M+H]⁺。

第四步：化合物51的合成

0℃下，将TFA(3mL)加入到化合物51c(140mg，0.23mmol)的DCM(5mL)溶液中，反应混合物0℃下搅拌2小时，反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；梯度：30-65％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物51(75mg,收率59.1％)。将化合物51(75mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID 250mm*30mm10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝60/40/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物51-P1(30.1mg，收率40.1％)和化合物51-P2(30.9mg，41.2％)。

化合物51-P1：

MS m/z(ESI):543.8[M-H]^-。手性HPLC：保留时间7.25min,UV＝254nm。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.75(br s,1H),10.81(s,1H),8.81(s,1H),7.97-7.77(m,6H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),5.81-5.75(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.29(s,3H)。

化合物51-P2：

MS m/z(ESI):543.8[M-H]^-。手性HPLC：保留时间10.39min,UV＝254nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.76(br s,1H),10.82(s,1H),8.81(s,1H),7.97-7.77(m,6H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),5.81-5.75(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.29(s,3H)。

实施例21(化合物56、化合物56-P1或56-P2、化合物56-P2或56-P1)

第一步：化合物56a的合成

将K₂CO₃(386mg，2.80mmol)加到化合物A8(500mg，1.40mmol)和2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯(412mg，2.10mmol)的DMF和THF(5mL/10mL)混合溶液中，反应混合物在60℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)纯化得到化合物56a(230mg,收率34.7％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.94(s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.61-7.55(m,3H),6.54(d,J＝6.8Hz,1H),5.70-5.69(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.78(s,3H),3.77-3.75(m,1H),3.35(s,3H)。

第二步：化合物56b的合成

室温下将氢氧化锂(37mg，0.88mmol)加入到化合物56a(210mg，0.44mmol)的四氢呋喃和水(6mL/2mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌2小时，反应结束后，反应液用1M的盐酸调节pH＝5，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并得有机相减压浓缩得到化合物56b(200mg,收率98.0％)。MS m/z(ESI):460.6[M+H]⁺。

第三步：化合物56c的合成

0℃下将T₃P(547mg，0.86mmol)和三乙胺(130mg，1.29mmol)加到化合物56b(200mg，0.43mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(100mg，0.52mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时，反应完成后，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)纯化得到化合物56c(180mg,收率65.2％)。MS m/z(ESI):636.3[M+H]⁺。

第四步：化合物56的合成

0℃下，将TFA(4mL)加入到化合物56c(180mg，0.28mmol)的DCM(4mL)溶液中，反应混合物0℃下搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；梯度：35-60％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物56(46mg,收率28.0％)。将化合物56(46mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID 250mm*30mm10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝60/40/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物56-P1(15mg，收率32.6％)和化合物56-P2(17.10mg，37.2％)。

化合物56-P1：

MS m/z(ESI):577.9[M-H]^-，手性HPLC:保留时间4.94min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.74(s,1H),10.80(s,1H),9.31(s,1H),7.95-7.90(m,6H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.80-5.77(m,1H),4.07(t,J＝10.8Hz,1H),3.92-3.85(m,1H),3.27(s,3H)。

化合物56-P2：

MS m/z(ESI):577.9[M-H]-，手性HPLC:保留时间6.21min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.77(s,1H),10.80(s,1H),9.31(s,1H),7.95-7.90(m,6H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.80-5.77(m,1H),4.07(t,J＝11.2Hz,1H),3.92-3.88(m,1H),3.27(s,3H)。

实施例22(化合物57)

/>

第一步：化合物57a的合成

室温下将Cu₂O(125mg，0.87mmol)加入到化合物A1-2(1.00g，4.33mmol)和2-戊炔酸(1.27g，12.99mmol)的乙腈(20mL)溶液中，反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液冷却并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～10/1)纯化得到化合物57a(1.05g,收率84.7％)。MS m/z(ESI):286.0[M+H]⁺。

第二步：化合物57b的合成

室温下，将K₂CO₃(1.21g,8.78mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(370mg，0.53mmol)加入到化合物57a(1.00g，3.51mmol)和5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(720mg，4.21mmol)的1,4-二氧六环和水(16mL/4mL)混合溶液中，反应混合物在110℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液冷却并加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相经饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～5/1)纯化得到化合物57b(550mg,收率47.4％)。MS m/z(ESI):333.3[M+H]⁺。

第三步：化合物57c的合成

室温下将LiCl(316mg，7.53mmol)和TsOH(519mg，3.02mmol)加入到化合物57b(500mg，1.51mmol)的异丙醇(10mL)溶液中，反应混合物在95℃下搅拌48小时。反应完成后，反应液冷却并加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩得到化合物57c(450mg,收率93.8％)。MS m/z(ESI):319.3[M+H]⁺。

第四步：化合物57d的合成

室温下将TMG(107mg，0.93mmol)加到化合物57c(100mg，0.31mmol)的异丙醇和丙酮(4mL/1mL)溶液中，混合物室温搅拌30分钟后加入化合物A11(154mg，0.47mmol)，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液加入饱和氯化铵溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)纯化得到化合物57d(92mg,收率50.5％)。MS m/z(ESI):580.5[M+H]⁺。

第五步：化合物57的合成

0℃下将TFA(3mL)加入到化合物57d(80mg，0.14mmol)的DCM(5mL)溶液中，反应0℃下搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；梯度：30-65％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物57(60mg,收率83.3％)。MSm/z(ESI):522.1[M-H]^-。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.76(s,1H),8.10(s,1H),7.93-7.86(m,3H),7.84-7.69(m,5H),6.50(d,J＝7.2Hz,1H),5.56-5.49(m,1H),2.68-2.60(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.19-1.13(m,3H),0.86-0.80(m,3H)。

实施例23(化合物58)

第一步：化合物58a的合成

室温下将Cu₂O(125mg，0.87mmol)加入到化合物A1-2(1.00g，4.33mmol)和环丙乙炔(857mg，12.99mol)的乙腈(20mL)溶液中，反应混合物在90℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液冷却并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～10/1)纯化得到化合物58a(1.25g,收率96.2％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.50-7.44(m,2H),2.07-2.00(m,1H),1.06-0.93(m,4H)。

第二步：化合物58b的合成

室温下，将K₂CO₃(1.40g,10.10mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(425mg，0.61mmol)加入到化合物58a(1.20g，4.04mmol)和5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(829mg，4.85mmol)的1,4-二氧六环和水(16mL/4mL)混合溶液中，反应混合物在110℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液冷却并加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相经饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～5/1)纯化得到化合物58b(600mg,收率43.2％)。MS m/z(ESI):345.2[M+H]⁺。

第三步：化合物58c的合成

室温下将LiCl(334mg，7.95mmol)和TsOH(547mg，3.18mmol)加入到化合物58b(500mg，1.59mmol)的异丙醇(10mL)溶液中，反应混合物在95℃下搅拌48小时。反应完成后，反应液冷却并加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩得到化合物58c(440mg,收率83.3％)。MS m/z(ESI):331.3[M+H]⁺。

第四步：化合物58d的合成

室温下将TMG(105mg，0.91mmol)加到化合物58c(100mg，0.31mmol)的异丙醇和丙酮(4mL/1mL)溶液中，混合物室温搅拌30分钟后加入化合物A11(148mg，0.45mmol)，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液加入饱和氯化铵溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)纯化得到化合物58d(90mg,收率50.3％)。MS m/z(ESI):592.5[M+H]⁺。

第五步：化合物58的合成

0℃下将TFA(3mL)加入到化合物58d(80mg，0.13mmol)的DCM(5mL)溶液中，反应0℃下搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；梯度：35-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物58(60mg,收率83.2％)。MSm/z(ESI):536.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.76(s,1H),8.07(s,1H),7.93-7.86(m,3H),7.84-7.69(m,5H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),5.56-5.49(m,1H),2.15-1.90(m,3H),0.94-0.80(m,5H),0.72-0.65(m,2H)。

实施例24(化合物61、化合物61-P1或61-P2、化合物61-P2或61-P1)

第一步：化合物61a的合成

将TMG(228mg，1.98mmol)加入到化合物A12(200mg，0.66mmol)的异丙醇和丙酮(8mL/2mL)混合溶液中，应混合物室温搅拌25分钟后，加入化合物A11(335mg，0.98mmol)，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后反应液加入饱和氯化铵溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)纯化得到化合物61a(155mg,收率41.6％)。MS m/z(ESI):566.4[M+H]⁺。

第二步：化合物61的合成

0℃下将TFA(4mL)加入到化合物61a(155mg，0.27mmol)的DCM(5mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌3小时，反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：20-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物61(120mg,收率86％)。将化合物61(120mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID 250mm*30mm10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝60/40/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物61-P1(5.0mg，收率4.1％)和化合物61-P2(65.0mg,收率54.2％)。

化合物61-P1：

MS m/z(ESI):508.0[M-1]^-。手性HPLC:保留时间6.82min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.71(s,1H),10.75(s,1H),8.12(s,1H),7.91-7.88(m,3H),7.82-7.79(m,2H),7.74-7.69(m,3H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),5.54-5.50(m,1H),2.25(s,3H),2.14-1.95(m,2H),0.87-0.70(m,3H)。

化合物61-P2：

MS m/z(ESI):508.0[M-1]^-。手性HPLC:保留时间11.73min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.73(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.69-7.46(m,7H),6.65(d,J＝6.8Hz,1H),5.64(t,J＝7.2Hz,1H),2.36(s,3H),2.27-2.23(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.03-1.00(m,3H)。

实施例25(化合物62、化合物62-P1或62-P2、化合物62-P2或62-P1)

第一步：化合物62a的合成

将TMG(228mg，1.98mmol)加入到化合物A12(200mg，0.66mmol)的异丙醇和丙酮(8mL/2mL)混合溶液中，应混合物室温搅拌25分钟后，加入化合物A9(365mg，0.98mmol)，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后反应液加入饱和氯化铵溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)纯化得到化合物62a(220mg,收率56.7％)。MS m/z(ESI):592.5[M+H]⁺。

第二步：化合物62的合成

0℃下将TFA(4mL)加入到化合物62a(200mg，0.34mmol)的DCM(5mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌3小时，反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：30-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物62(150mg,收率82.9％)。将化合物62(150mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID 250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝50/50/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物62-P1(17.7mg，收率11.8％)和化合物62-P2(27.7mg,收率18.5％)。

化合物62-P1：

MS m/z(ESI):534.0[M-1]^-。手性HPLC:保留时间7.93min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)):δ12.61(br s,1H),10.74(s,1H),8.11(s,1H),7.95-7.89(m,3H),7.82-7.79(m,2H),7.74-7.69(m,3H),6.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.72-5.68(m,1H),2.21(s,3H),2.16-2.08(m,1H),1.85-1.78(m,1H),0.85-0.80(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.16-0.13(m,1H),0.11-0.08(m,1H)。

化合物62-P2：

MS m/z(ESI):533.9[M-1]^-。手性HPLC:保留时间9.94min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.61(br s,1H),10.74(s,1H),8.11(s,1H),7.95-7.89(m,3H),7.82-7.79(m,2H),7.74-7.69(m,3H),6.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.72-5.68(m,1H),2.21(s,3H),2.16-2.08(m,1H),1.85-1.78(m,1H),0.85-0.80(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.16-0.13(m,1H),0.11-0.08(m,1H)。

实施例26(化合物63、化合物63-P1或63-P2、化合物63-P2或63-P1)

第一步：化合物63a的合成

将TMG(228mg，1.98mmol)加入到化合物A12(200mg，0.66mmol)的异丙醇和丙酮(8mL/2mL)混合溶液中，室温搅拌25分钟后，加入化合物6b(207mg，0.98mmol)，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液加入饱和氯化铵溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～1/1)纯化得到化合物63a(140mg,收率48.8％)。MS m/z(ESI):435.1[M+H]⁺。

第二步：化合物63b的合成

室温下将氢氧化锂(61mg，0.46mmol)加入到化合物63a(127mg，0.29mmol)的四氢呋喃和水(3mL/1mL)混合溶液中，反应混合物室温下搅拌3小时。反应完成后，反应液用1M盐酸调节pH＝5，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相减压浓缩得到化合物63b(120mg,粗品)。MS m/z(ESI):421.2[M+H]⁺。

第三步：化合物63c的合成

室温下将吡啶(45mg，0.57mmol)和T₃P(271mg，0.43mmol)加入到化合物63b(120mg，0.28mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(66mg，0.34mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时，反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～3/2)纯化得到化合物63c(135mg,收率79.6％)。MS m/z(ESI):596.4[M+H]⁺。

第四步：化合物63的合成

0℃下将TFA(3.4mL)加入到化合物63c(120mg，0.20mmol)的DCM(4.3mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌3.5小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％NH₄HCO₃)；梯度：20-60％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物63(80mg,收率73.6％)。将化合物63(80mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝50/50/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物63-P1(30.0mg，收率37.5％)和化合物63-P2(26.0mg,收率32.5％)。

化合物63-P1：

MS m/z(ESI):537.9[M-1]^-。手性HPLC:保留时间7.50min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.72(s,1H),10.74(s,1H),8.12(s,1H),7.92-7.88(m,3H),7.81-7.79(m,2H),7.73-7.71(m,3H),6.49(d,J＝7.2Hz,1H),5.69-5.65(m,1H),3.34-3.13(m,5H),2.34-2.25(m,5H)。

化合物63-P2：

MS m/z(ESI):537.9[M-1]^-。手性HPLC:保留时间10.99min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ12.72(s,1H),10.74(s,1H),8.12(s,1H),7.92-7.88(m,3H),7.81-7.79(m,2H),7.73-7.71(m,3H),6.49(d,J＝7.2Hz,1H),5.69-5.65(m,1H),3.34-3.13(m,5H),2.34-2.25(m,5H)。

实施例27(化合物65)

第一步：化合物65a的合成

将碘甲烷(344mg，2.40mmol)加入到化合物A13(100mg，0.24mmol)和碳酸钾(211mg，1.53mmol)的DMF(2mL)溶液中，反应混合物闷罐95℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50/1～20/1)纯化得到化合物65a(100mg,收率93.5％)。MS m/z(ESI):421.3[M+H]⁺。

第二步：化合物65b的合成

将一水合氢氧化锂(40mg，0.95mmol)加入到化合物65a(100mg，0.24mmol)的THF和水(4mL/1mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌16小时，反应完成后，反应液用1M稀盐酸调节pH<7，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相减压浓缩得到化合物65b(97mg,收率99.8％)。MS m/z(ESI):407.3[M+H]⁺。

第三步：化合物65c的合成

将T₃P(141mg，0.22mmol)和吡啶(13mg，0.16mmol)加到化合物65b(60mg，0.15mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(34mg，0.18mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1～15/1)纯化得到化合物65c(67mg,收率：77.9％)。MS m/z(ESI):582.5[M+H]⁺。

第四步：化合物65的合成

0℃下将TFA(2mL)加入到化合物65c(97mg，0.17mmol)的DCM(4mL)溶液中，反应混合物0℃下搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：5-40％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物65(60mg,收率68.2％)。MS m/z(ESI):526.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.75(s,1H),7.99(d,J＝6.8Hz,1H),7.91-7.82(m,5H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(s,1H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),5.55(q,J＝4.4Hz,1H),3.49(s,3H),2.15-2.07(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例28(化合物104、化合物104-P1或104-P2、化合物104-P2或104-P1)

第一步：化合物104a的合成

室温下将Cu₂O(433mg，3.03mmol)加到化合物A1-2(3.50g，15.15mmol)和丙炔酸乙酯(7.42g，75.75mmol)的乙腈(30mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝50/1～5/1)纯化得到化合物104a(4.80g,收率96.4％)。MS m/z(ESI):330.1[M+H]⁺。

第二步：化合物104b的合成

室温下将K₂CO₃(502mg，3.64mmol)和Pd(PPh₃)Cl₂(126mg，0.18mmol)加到化合物104a(600mg，1.82mmol)和5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(373mg，2.18mmol)的1,4-二氧六环和水(12mL/3mL)混合溶液中，反应混合物在100℃下搅拌3小时。反应结束后，反应液加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝50/1～5/1)纯化得到化合物104b(290mg,收率42.3％)。MS m/z(ESI):377.2[M+H]⁺。

第三步：化合物104c的合成

室温下将LiCl(155mg，3.70mmol)和TsOH(255mg，1.48mmol)加入到化合物104b(280mg，0.74mmol)的异丙醇(6mL)溶液中，反应混合物在85℃下搅拌72小时。反应结束后，反应液加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物用石油醚和乙酸乙酯混合溶液(20mL/4mL)打浆纯化得到化合物104c(210mg,收率77.8％)。MS m/z(ESI):363.2[M+H]⁺。

第四步：化合物104d的合成

将TMG(200mg，1.74mmol)加到化合物104c(210mg，0.58mmol)的异丙醇和丙酮(2mL/0.5mL)溶液中，反应混合物室温搅拌15分钟后加入化合物A11(256mg，0.75mmol)，反应混合物继续室温搅拌16小时。反应完成后，反应液冷却加饱和氯化铵溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)得到化合物104d(270mg,收率74.8％)。MS m/z(ESI):641.2[M+18]⁺。

第五步：化合物104e的合成

室温下将一水合氢氧化锂84mg，2.00mmol)加入到化合物104d(250mg，0.40mmol)的THF和水(5mL/5mL)混合溶液中，反应混合物室温下搅拌2小时。反应完成后，反应液用1M盐酸调pH＝5，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；梯度：25-60％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物104e(160mg,收率66.9％)。

第六步：化合物104的合成

0℃下将TFA(4mL)加入到化合物104e(160mg，0.27mmol)的DCM(4mL)溶液中，反应混合物室温搅拌2小时，反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；梯度：35-55％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物104(60mg,收率41.4％)。将化合物104(60mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID 250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝60/40/0.2；流速：25mL/min]纯化得到化合物104-P1(20.20mg，收率33.7％)和化合物104-P2(27.10mg,收率45.2％)。

化合物104-P1：

MS m/z(ESI):493.9[M-45]^-。手性HPLC:保留时间6.21min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.76(s,1H),9.02(s,1H),7.93-7.83(m,6H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(d,J＝6.8Hz,1H),5.53-5.49(m,1H),2.12-2.01(m,2H),0.80(t,J＝6.8Hz,3H)。

化合物104-P2：

MS m/z(ESI):493.9[M-45]^-。手性HPLC:保留时间9.63min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)):δ10.76(s,1H),9.03(s,1H),7.93-7.83(m,6H),7.70(d,J＝9.2Hz,2H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.53-5.49(m,1H),2.12-1.99(m,2H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例29(化合物106、化合物106-P1或106-P2、化合物106-P2或106-P1)

第一步：化合物106a的合成

室温下将TMG(0.27g，2.38mmol)加入到化合物A14(0.25g，0.79mmol)的异丙醇和丙酮(8mL/2mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌5分钟后加入化合物A11(0.35g，1.03mmol)，反应混合物室温继续搅拌16小时，反应完成后，向反应液加入饱和氯化铵溶液(10mL)，DCM萃取(20mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～3/2)纯化得到化合物106a(0.29g,收率57.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.76(s,1H),9.47(s,1H),7.95-7.85(m,6H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(d,J＝7.2Hz,1H),5.53-5.49(m,1H),2.13-2.02(m,2H),1.53(s,9H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。

第二步：化合物106的合成

0℃下将TFA(2.5mL)加入到化合物106a(240mg，0.41mmol)的DCM(3mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌2小时，反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；梯度：20-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物106(140mg,收率65.7％)。将化合物106(140mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝60/40/0.2；流速：25mL/min]纯化得到化合物106-P2(111mg,收率79.3％)。MS m/z(ESI):418.9[M-1]^-。手性HPLC:保留时间8.33min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.66(s,1H),10.75(s,1H),9.47(s,1H),7.95-7.86(m,6H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(d,J＝7.2Hz,1H),5.53-5.49(m,1H),2.15-2.02(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例30(化合物107、化合物107-P1或107-P2、化合物107-P2或107-P1)

第一步：化合物107a的合成

室温下将TMG(0.27g，2.38mmol)加入到化合物A14(200mg，0.63mmol)的异丙醇和丙酮(8mL/2mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌30分钟后加入化合物A9(350mg，0.95mmol)，反应混合物室温继续搅拌16小时，反应完成后，向反应液加入饱和氯化铵溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～1/1)纯化得到化合物107a(210mg,收率54.8％)。MS m/z(ESI):547.3[M-55]⁺。

第二步：化合物106的合成

0℃下将TFA(3mL)加入到化合物107a(200mg，0.33mmol)的DCM(5mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌3小时，反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：30-65％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物107(100mg,收率55.2％)。将化合物107(100mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH/TFA＝60/40/0.2；流速：25mL/min]纯化得到化合物107-P1(9.0mg,收率9.0％)和化合物107-P2(81.5mg,收率81.5％)。

化合物107-P1:

MS m/z(ESI):544.9[M-1]^-。手性HPLC:保留时间5.79min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.74(br s,1H),10.72(s,1H),9.46(s,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,1H),7.93-7.86(m,5H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.71-5.67(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.86-1.79(m,1H),0.54-0.52(m,1H),0.42-0.36(m,2H),0.16-0.11(m,1H),0.11-0.06(m,1H).

化合物107-P2:

MS m/z(ESI):546.8[M-1]^-。手性HPLC:保留时间9.95min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.74(br s,1H),10.72(s,1H),9.46(s,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,1H),7.93-7.86(m,5H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.71-5.67(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.86-1.79(m,1H),0.54-0.52(m,1H),0.42-0.36(m,2H),0.16-0.11(m,1H),0.11-0.06(m,1H)。

实施例31(化合物114)

第一步：化合物114b的合成

将K₂CO₃(1.99g，14.43mmol)加到2-溴-4-氯-1-氟苯(1g，4.81mmol)和化合物114a(589mg，5.77mmol)的DMF溶液(10mL)中，反应混合物在130℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液冷却并加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝200/1～50/1)纯化得到化合物114b(980mg,收率70.5％)。MS m/z(ESI):291.0[M+H]⁺。

第二步：化合物114c的合成

室温下将K₂CO₃(1.10g,8.03mol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(337mg，0.48mmol)加入到化合物114b(930mg，3.21mmol)和5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(824mg，16.12mmol)的1,4-二氧六环和水(16mL/4mL)混合溶液中，反应混合物在110℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液冷却并加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相经饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～20/1)纯化得到化合物114c(80mg,收率7.4％)。MS m/z(ESI):338.3[M+H]⁺。

第三步：化合物114d的合成

室温下将LiCl(50mg，1.20mmol)和TsOH(83mg，0.48mmol)加入化合物114c(80mg，0.24mmol)的异丙醇(2mL)溶液中，反应混合物在95℃下搅拌48小时。反应完成后，反应液冷却并加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩得到化合物114d(62mg,收率80.5％)。MS m/z(ESI):324.2[M+H]⁺。

第四步：化合物114e的合成

室温下将TMG(55mg，0.48mmol)加到化合物114d(52mg，0.16mmol)和化合物A11(65mg，0.19mmol)的异丙醇和丙酮(2mL/0.5mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液加入饱和氯化铵溶液(20mL),乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～3/1)纯化得到化合物114e(90mg,收率95.7％)。MS m/z(ESI):585.5[M+H]⁺。

第五步：化合物114的合成

0℃下，将TFA(2mL)加入到化合物114e(90mg，0.15mmol)的DCM(2mL)溶液中，反应混合物室温下搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：30-50％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物114(38mg,收率46.9％)。MS m/z(ESI):528.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.76(s,1H),8.33(s,1H),7.91-7.89(m,3H),7.77-7.69(m,6H),6.49(d,J＝6.8Hz,1H),5.56-5.52(m,1H),2.16-2.01(m,2H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)。

实施例32(化合物115)

第一步：化合物115b的合成

将K₂CO₃(1.20g，8.64mmol)加到2-溴-4-氯-1-氟苯(600mg，2.88mmol)和化合物115a(309mg，3.02mmol)的DMF溶液(12mL)中，反应混合物在130℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液冷却并加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝200/1～10/1)纯化得到化合物115b(500mg,收率60.1％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.67-7.60(m,3H)。

第二步：化合物115c的合成

室温下将K₂CO₃(470mg,3.40mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(180mg，0.25mmol)加入到化合物115b(500mg，1.70mmol)和5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(350mg，2.10mmol)的1,4-二氧六环和水(20mL/5mL)混合溶液中，反应混合物在110℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液冷却并加水(15mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相经饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～20/1)纯化得到化合物115c(300mg,收率52.3％)。MS m/z(ESI):338.3[M+H]⁺。

第三步：化合物115d的合成

室温下将LiCl(187mg，4.45mmol)和TsOH(306mg，1.78mmol)加入化合物115c(300mg，0.89mmol)的异丙醇(18mL)溶液中，反应混合物在90℃下搅拌48小时。反应完成后，反应液冷却并加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝3/1～DCM/MeOH＝10/1)纯化得到化合物115d(180mg,收率62.7％)。MS m/z(ESI):324.2[M+H]⁺。

第四步：化合物115e的合成

室温下将TMG(62mg，0.54mmol)加到化合物115d(60mg，0.18mmol)和化合物A11(95mg，0.28mmol)的异丙醇和丙酮(4mL/1mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液加入饱和氯化铵溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)纯化得到化合物115e(60mg,收率57.1％)。MSm/z(ESI):585.5[M+H]⁺。

第五步：化合物115的合成

0℃下，将TFA(5mL)加入到化合物115e(55mg，0.094mmol)的DCM(5mL)溶液中，反应混合物室温下搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：30-50％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物115(40mg,收率80.6％)。MS m/z(ESI):527.0[M-H]^-。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.85(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.68-7.66(m,3H),7.59-7.57(m,1H),7.48-7.35(m,3H),6.87(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),5.70-5.66(m,1H),2.26-2.21(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.03-0.97(m,3H)。

实施例33(化合物116)

第一步：化合物116b的合成

将K₂CO₃(11.86g,85.95mmol)加到2-溴-4-氯-1-氟苯(6.0g,28.65mmol)和化合物115a(3.56g,34.38mmol)的DMF溶液(120mL)中，反应混合物在120℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液冷却并加水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝50/1～10/1)纯化得到化合物116b(500mg,收率60.1％)。¹HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.76(s,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,2H)。

第二步：化合物116c的合成

室温下将K₂CO₃(2.94g,21.32mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(898mg,1.28mmo)加入到化合物116b(2.5g，8.53mmol)和5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(1.75g，10.23mmol)的1,4-二氧六环和水(40mL/10mL)混合溶液中，反应混合物在110℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液过滤，过滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝30/1～10/1)纯化得到化合物116c(2.7g,收率93.7％)。MS m/z(ESI):338.8[M+H]⁺。

第三步：化合物116d的合成

室温下将LiCl(1.67g,39.90mmol)和TsOH(2.72g,15.80mmol)加入化合物116c(2.7g，7.90mmol)的异丙醇(50mL)溶液中，反应混合物在95℃下搅拌48小时。反应完成后，反应液冷却并加水(50mL)稀释，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物用石油醚和乙酸乙酯混合物溶液打浆(50mL/10mL)纯化得到化合物116d(1.8g,收率70.6％)。MS m/z(ESI):324.8[M+H]⁺。

第四步：化合物116e的合成

室温下将TMG(214mg,1.86mmol)加到化合物116d(200mg,0.62mmol)和化合物A11(316.70mg，0.93mmol)的异丙醇和丙酮(8mL/2mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液加入饱和氯化铵溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝5/1～2/1)纯化得到化合物116e(170mg,收率47.1％)。MS m/z(ESI):586.3[M+H]⁺。

第五步：化合物116的合成

0℃下，将TFA(2mL)加入到化合物116e(170mg，0.29mmol)的DCM(3mL)溶液中，反应混合物室温下搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：30-60％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物116(155mg,收率99.8％)。MS m/z(ESI):527.9[M-H]^-。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.74(s,1H),10.76(s,1H),8.97(s,1H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.84-7.80(m,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.57-5.53(m,1H),2.15-2.05(m,2H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例34(化合物117)

第一步：化合物117a的合成

室温下将T₃P(73mg，0.11mmol)加入到化合物A13(30mg，0.076mmol)、4-苯甲酸叔丁酯(16mg，0.084mmol)和吡啶(7mg，0.084mmol)的THF溶液(5mL)中，反应混合物在35℃下搅拌16小时，反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50/1～20/1)纯化得到化合物117a(30mg,收率69.8％)。MS m/z(ESI):568.4[M+H]⁺。

第二步：化合物117的合成

0℃下将TFA(2mL)加入到化合物117a(40mg，0.071mmol)的DCM(4mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌2小时，反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：5-40％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物117(18mg,收率48.6％)。MS m/z(ESI):512.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.74(s,1H),7.90(t,J＝8.0Hz,3H),7.80-7.78(m,2H),7.72-7.65(m,4H),6.49(d,J＝7.2Hz,1H),5.53(q,J＝4.4Hz,1H),2.12-1.97(m,2H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)。

实施例35(化合物125、化合物125-P1或125-P2、化合物125-P2或125-P1)

第一步：化合物125a的合成

将TMG(145mg，1.26mmol)加到化合物A8(160mg，0.45mmol)和化合物A4(279mg，0.89mmol)的异丙醇和丙酮(6mL/1.5mL)溶液中，反应混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝4/1～2/1)纯化得到化合物125a(190mg,收率79.2％)。MS m/z(ESI):513.0[M+H]⁺。

第二步：化合物125b的合成

将氢氧化钠水溶液(2M,4mL)加入到化合物125a(150mg，0.29mmol)的THF(16mL)溶液中，反应混合物室温下搅拌16小时。反应完成后，反应液用稀盐酸(1M)调节pH<7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相经饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。过滤液减压浓缩得到化合物125b(140mg,收率100.0％)。MS m/z(ESI):471.0[M+H]⁺。

第三步：化合物125的合成

0℃下，依次将T₃P(38mg，0.60mmol)和三乙胺(90mg，0.89mmol)加到化合物125b(140mg，0.30mmol)和4-氨基-2-氟苯甲酰胺(50mg，0.33mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：30-75％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物125(140mg,收率77.8％)。将化合物125(140mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IA250mm*30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH＝60/40；流速：25mL/min]拆分得到化合物125-P1(55.8mg,收率39.9％)和化合物125-P2(57.2mg,收率40.9％)。

化合物125-P1：

MS m/z(ESI):607.1[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间5.67min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):9.92(s,1H),8.05(m,2H),7.78(d,J＝14.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.52(m,3H),7.23(d,J＝6.8Hz,1H),6.69(d,J＝10.8Hz,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.33(s,1H),5.76(t,J＝7.6Hz,1H),2.08-2.01(m,1H),1.90-1.84(m,1H),0.68-0.65(m,1H),0.55-0.49(m,2H),0.19-0.11(m,2H)。

化合物125-P2：

MS m/z(ESI):607.1[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间8.49min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):9.92(s,1H),8.05(m,2H),7.78(d,J＝14.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.52(m,3H),7.23(d,J＝6.8Hz,1H),6.69(d,J＝10.8Hz,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),6.33(s,1H),5.76(t,J＝7.6Hz,1H),2.08-2.01(m,1H),1.90-1.84(m,1H),0.68-0.65(m,1H),0.55-0.49(m,2H),0.19-0.11(m,2H)。

实施例36(化合物126、化合物126-P1或126-P2、化合物126-P2或126-P1)

第一步：化合物126a的合成

依次将2-溴丁酸叔丁酯(187mg,0.84mmol)和TMG(145mg,1.26mmol)加到化合物A8(150mg,0.42mmol)的异丙醇和丙酮(2mL/0.5mL)混合溶液中，反应混合物加热至100℃并在该温度下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱柱层析(PE/EA＝10/1～3/1)纯化得到化合物126a(170mg,收率81.3％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.93(s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.61-7.57(m,2H),7.21(d,J＝5.6Hz,1H),6.57(d,J＝7.2Hz,1H),5.42-5.38(m,1H),2.18-2.14(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.46(s,9H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。

第二步：化合物126b的合成

0℃下，将TFA(4mL)加入到化合物126a(170mg,0.34mmol)的DCM(4mL)溶液中，反应混合物室温下搅拌2小时。反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物126b(151mg,粗品)。MSm/z(ESI):445.0[M+H]⁺。

第三步：化合物126-P1和126-P2的合成

0℃下，依次将4-氨基-2-氟苯甲酰胺(68mg,0.44mmol)，T₃P(432mg,0.68mmol)和三乙胺(103mg,1.02mmol)加到化合物126b(151mg,0.34mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：30-70％；柱温：25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物126(110mg,收率55.8％)。将化合物126(110mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IA250mm×30mm 10μm；流动相：Hex/EtOH＝60/40；流速：25mL/min]纯化得到化合物126-P1(35.10mg,收率31.9％)和化合物126-P2(29.20mg,收率26.5％)。

化合物126-P1：

MS m/z(ESI):581.0[M+1]⁺。手性HPLC：保留时间5.49min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):10.81(s,1H),9.29(s,1H),7.95-7.90(m,4H),7.71-7.60(m,2H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.36-7.33(m,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.49-5.45(m,1H),2.12-2.02(m,2H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物126-P2：

MS m/z(ESI):581.0[M+1]⁺。手性HPLC:保留时间8.62min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)):10.82(s,1H),9.29(s,1H),7.95-7.90(m,4H),7.71-7.60(m,2H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.36-7.33(m,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.49-5.45(m,1H),2.12-2.02(m,2H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例37(化合物44、化合物44-P1或44-P2、化合物44-P2或44-P1)

第一步：化合物44a的合成

将TMG 425mg，3.69mmol)加到化合物A1(400mg，1.23mmol)和化合物6b(320mg，1.48mmol)的异丙醇和丙酮(28mL/7mL)混合溶液中，反应混合物在50℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～1/1)纯化得到化合物44a(300mg,收率53.7％)。MS m/z(ESI):455.1[M+H]⁺。

第二步：化合物44b的合成

室温下将LiOH·H₂O(139mg，3.31mmol)加入到化合物44a(300mg，0.66mmol)的THF和水(6mL/2mL)混合溶液中,反应混合物在30℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液用1M的盐酸调节pH＝5，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相减压浓缩得到化合物44b(250mg，粗品)。

第三步：化合物44-P1和44-P2的合成

将T₃P(539mg，0.85mmol)和吡啶(90mg，1.13mmol)加到化合物44b(250mg，0.56mmol)和4-氨基2-氟苯甲酰胺(105mg，0.68mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～1/1)纯化得到化合物44(135mg,收率41.6％)。化合物44(135mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IH 4.6mm*250mm 5um；流动相：ACN/IPA＝90/10；流速：1mL/min]拆分得到44-P1(40mg，收率29.6％)和44-P2(38mg,收率28.1％)。

化合物44-P1:

MS m/z(ESI):576.9[M+H]⁺，手性HPLC:保留时间3.97min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.82(s,1H),8.80(s,1H),7.98(d,J＝6.4Hz,1H),7.88-7.81(m,3H),7.70-7.61(m,2H),7.55-7.53(m,2H),7.40-7.37(m,1H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),5.64(t,J＝7.2Hz,1H),3.36-3.34(m,1H),3.19(s,3H),3.15-3.09(m,1H),2.32-2.31(m,2H)。

化合物44-P2:

MS m/z(ESI):576.9[M+H]⁺，手性HPLC:保留时间5.60min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.82(s,1H),8.80(s,1H),7.98(d,J＝6.4Hz,1H),7.88-7.81(m,3H),7.70-7.61(m,2H),7.55-7.53(m,2H),7.40-7.37(m,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),5.63(t,J＝6.8Hz,1H),3.36-3.34(m,1H),3.19(s,3H),3.15-3.09(m,1H),2.32-2.31(m,2H)。

实施例38(化合物66、化合物66-P1或66-P2、化合物66-P2或66-P1)

第一步：化合物66b的合成

0℃下，将T₃P(1.90g，2.96mmol)和吡啶(311mg，3.94mmol)加到化合物66a(300mg，1.97mmol)和4-氨基2-氟苯甲酰胺(363mg，2.36mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，将反应液倒入水(30mL)中，析出固体，混合物过滤，滤饼干燥得到化合物66b(370mg,收率65.1％)。MS m/z(ESI):289.2[M+1]⁺。

第二步：化合物66-P1和66-P2的合成

室温下将四甲基胍(179mg，1.56mmol)加入到化合物A3(150mg，0.52mmol)和化合物66b(225mg，0.78mmol)的异丙醇和丙酮(4mL/1mL)混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～10/1)纯化得到化合物66(200mg,收率77.8％)。将化合物66(200mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IC 250mm*30mm10um；流动相：ACN/IPA＝90/10；流速：25mL/min]拆分得到化合物66-P1(75.20mg，收率37.6％)和化合物66-P2(65.30mg,收率32.7％)。

化合物66-P1:

MS m/z(ESI):500.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间6.52min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.77(s,1H),9.83(s,1H),7.95-7.87(m,4H),7.69(t,J＝8.8Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.34(m,1H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),5.46-5.41(m,1H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H)。

化合物66-P2:

MS m/z(ESI):500.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间9.49min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.78(s,1H),9.83(s,1H),7.96-7.87(m,4H),7.70(t,J＝8.Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.54(d,J＝9.6Hz,1H),7.36-7.34(m,1H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.46-5.41(m,1H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H)。

实施例39(化合物68、化合物68-P1或68-P2、化合物68-P2或68-P1)

第一步：化合物68b的合成

0℃下将T₃P(1.57g，2.47mmol)和吡啶(260mg，3.30mmol)加到化合物68a(300mg，1.65mmol)和4-氨基2-氟苯甲酰胺(255mg，1.65mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液加水(20mL)稀释，DCM萃取(20mL×3),合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝5/1～1/1)纯化得到化合物68b(350mg,收率67.2％)。MS m/z(ESI):319.1[M+1]⁺。

第二步：化合物68-P1和化合物68-P2的合成

室温下将四甲基胍(176mg，1.53mmol)加入到化合物A3(150mg，0.51mmol)和化合物68b(244mg，0.77mmol)的异丙醇和丙酮(16mL/4mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：5-40％；柱温25℃；流速：15mL/min；波长214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物68(150mg,收率55.9％)。将化合物68(150mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IB 250mm*30mm 10um；流动相：Hex/EtOH＝40/60；流速：25mL/min]拆分得到化合物68-P1(41.30mg，收率27.5％)和化合物68-P2(51.60mg,收率34.4％)。

化合物68-P1：

MS m/z(ESI):528.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间6.20min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.22(s,1H),8.79(s,1H),8.02(t,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.70-7.53(m,4H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),6.61-6.59(m,2H),5.74(t,J＝7.6Hz,1H),2.19-2.14(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.42-1.36(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物68-P2：

MS m/z(ESI):528.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间7.98min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.22(s,1H),8.79(s,1H),8.02(t,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.70-7.53(m,4H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),6.61-6.59(m,2H),5.74(t,J＝7.6Hz,1H),2.19-2.14(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.42-1.36(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例40(化合物69、化合物69-P1或69-P2、化合物69-P2或69-P1)

第一步：化合物69b的合成

室温下将T₃P(978mg，3.07mmol)和吡啶(324mg，4.1mmol)加到化合物69a(400mg，2.05mmol)和4-氨基2-氟苯甲酰胺(379mg，2.46mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～1/1)纯化得到化合物69b(500mg,收率73.7％)。MS m/z(ESI):331.2[M+1]⁺。

第二步：化合物69-P1和69-P2的合成

室温下，将四甲基胍(296.7mg，2.58mmol)加入到化合物A3(250mg，0.86mmol)和化合物69b(312.8mg，0.945mmol)的异丙醇和丙酮(20mL/5mL)混合溶液中，反应混合物在30℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：20-70％；柱温25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物69(230mg,收率49.5％)。将化合物69(230mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IB 250mm*30mm10um；流动相：Hex/EtOH＝30/70；流速：25mL/min]拆分得到化合物69-P1(85.8mg，收率37.3％)和化合物69-P2(78.1mg,收率34.0％)。

化合物69-P1：

MS m/z(ESI):542.2[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间4.45min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.21-10.16(m,1H),8.78(s,1H),8.02(t,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝14.8Hz,1H),7.69-7.52(m,4H),7.24(s,1H),6.74-6.58(m,3H),5.72-5.69(m,1H),2.19-2.17(m,1H),1.83-1.82(m,1H),1.41-1.27(m,4H),0.91(t,J＝6.4Hz,3H)。

化合物69-P2：

MS m/z(ESI):542.2[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间5.37min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.16(s,1H),8.78(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.69-7.52(m,4H),7.24(s,1H),6.74(d,J＝12.4Hz,1H),6.60(d,J＝6.8Hz,2H),5.69(t,J＝7.6Hz,1H),2.21-2.16(m,1H),1.89-1.88(m,1H),1.41-1.29(m,4H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)。

实施例41(化合物70、化合物70-P1或70-P2、化合物70-P2或70-P1)

第一步：化合物70b的合成

0℃下，将T₃P(1.47g，2.32mmol)和吡啶(147mg，1.86mmol)加到化合物70a(300mg，1.55mmol)和4-氨基2-氟苯甲酰胺(238mg，1.55mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液加水(20mL)稀释，DCM萃取(20mL×3),合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝5/1～1/1)纯化得到化合物70b(320mg,收率62.6％)。MS m/z(ESI):333.2[M+1]⁺。

第二步：化合物70-P1和70-P2的合成

室温下将四甲基胍(224mg，1.95mmol)加入到化合物A3(190mg，0.65mmol)和化合物70b(280mg，0.85mmol)的异丙醇和丙酮(10mL/2.5mL混合物溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：5-40％；柱温25℃；流速：15mL/min；波长214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物70(150mg,收率50.0％)。将化合物70(150mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IB 250mm*30mm 10um；流动相：Hex/EtOH＝30/70；流速：25mL/min]拆分得到化合物70-P1(54.40mg，收率36.3％)和化合物70-P2(57.10mg,收率38.0％)。

化合物70-P1：

MS m/z(ESI):542.2[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间4.64min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.18(s,1H),8.77(s,1H),8.04(t,J＝8.8Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.69-7.52(m,4H),7.27(d,J＝9.2Hz,1H),6.78-6.72(m,2H),6.58(d,J＝6.8Hz,1H),5.82(t,J＝7.6Hz,1H),2.11-2.04(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.01-0.96(m,6H)。

化合物70-P2：

MS m/z(ESI):542.2[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间6.23min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.06(s,1H),8.76(s,1H),8.04(t,J＝8.8Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.69-7.52(m,4H),7.27(d,J＝9.2Hz,1H),6.73-6.64(m,2H),6.58(d,J＝7.2Hz,1H),5.78(t,J＝7.6Hz,1H),2.11-2.05(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.59-1.52(m,1H),1.01-0.97(m,6H)。

实施例42(化合物91、化合物91-P1或91-P2、化合物91-P2或91-P1)

第一步：化合物91b的合成

0℃下，将T₃P(5.70g，8.99mmol)和三乙胺(1.80g，17.97mmol)加到化合物91a(1g，5.99mmol)和4-氨基苯甲酰胺(978mg，7.19mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液加水(50mL)析出固体，混合液过滤，滤饼干燥得到化合物91b(680mg,收率39.8％)。MS m/z(ESI):285.3[M+1]⁺。

第二步：化合物91-P1和化合物91-P2的合成

室温下将四甲基胍(179mg，1.56mmol)加入到化合物A3(150mg，0.52mmol)和化合物91b(176mg，0.62mmol)的异丙醇和丙酮(4mL/1mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～20/1)纯化得到化合物91(200mg,收率78.4％)。将化合物91(200mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IBN-5 250mm*30mm 10um；流动相：Hex/EtOH＝40/60；流速：25mL/min]拆分得到化合物91-P1(52.10mg，收率26.1％)和化合物91-P2(37.10mg,收率18.6％)。

化合物91-P1：

MS m/z(ESI):495.9[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间7.20min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.14(s,1H),8.73(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.70-7.67(m,1H),7.61-7.58(m,3H),7.53-7.51(m,1H),7.41(d,J＝5.2Hz,1H),6.63(d,J＝6.8Hz,1H),5.41(t,J＝7.2Hz,1H),2.33-2.26(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物91-P2：

MS m/z(ESI):495.9[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间9.13min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.28-9.20(m,1H),8.74(s,1H),7.76-7.72(m,2H),7.70-7.67(m,1H),7.61-7.58(m,3H),7.53-7.51(m,1H),7.42(d,J＝5.2Hz,1H),6.63(d,J＝6.8Hz,1H),5.43(t,J＝7.2Hz,1H),2.32-2.22(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例43(化合物94、化合94-P1或94-P2、化合94-P2或94-P1)

第一步：化合物94a的合成

室温下将T₃P(2.28g，3.58mmol)和吡啶(377.6mg，4.78mmol)加到化合物91a(400mg，2.39mmol)和4-氨基-N甲基苯甲酰胺(483mg，2.87mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/0～1/1)得到化合物94a(500mg,收率66.0％)。MS m/z(ESI):299.2[M+1]⁺。

第二步：化合物94-P1和94-P2的合成

室温下将四甲基胍(296.7mg，2.58mmol)加入到化合物A3(250mg，0.86mmol)和化合物94a(299.5mg，0.945mmol)的异丙醇和丙酮(20mL/5mL)混合溶液中，反应混合物在30℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：20-70％；柱温25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物94(200mg,收率44.2％)。将化合物94(200mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IBN-5 250mm*30mm 10um；流动相：Hex/EtOH＝50/50；流速：25mL/min]拆分得到化合物94-P1(40.8mg，收率20.4％)和94-P2(70.3mg,收率35.1％)。

化合物94-P1:

MS m/z(ESI):528.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间8.07min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.49(s,1H),8.76(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.51(m,1H),7.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.75-6.70(m,1H),6.65(d,J＝6.8Hz,1H),5.43(t,J＝7.2Hz,1H),3.01-2.97(m,3H),2.30-2.23(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H)。

化合物94-P2:

MS m/z(ESI):528.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间10.16min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.54(s,1H),8.78(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.51(m,1H),7.47(d,J＝5.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.77-6.72(m,1H),6.66(d,J＝6.8Hz,1H),5.46(t,J＝7.6Hz,1H),3.01-2.98(m,3H),2.29-2.22(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例44(化合物97、化合物97-P1或97-P2、化合物97-P2或97-P1)

第一步：化合物97b的合成

室温下，将氯甲酸甲酯(2.60g，27.70mmol)加入到化合物97a(4.80g，23.08mmol)的二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液(120mL/40mL)的混合溶液中，反应混合物室温搅拌30分钟。反应完成后，反应液加入水(200mL)稀释，DCM萃取(100mL×5)，合并的有机相减压浓缩得到化合物97b(5.20g,收率85.2％)。MS m/z(ESI):211.3[M-55]⁺。

第二步：化合物97c的合成

0℃下，将TFA(50mL)加入到化合物97b(5g，18.80mmol)的DCM(100mL)溶液中,反应混合物室温搅拌2小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物加入饱和碳酸氢钠溶液至pH>7，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)纯化得到化合物97c(2.60g,收率83.9％)。MS m/z(ESI):167.3[M+1]⁺。

第三步：化合物97d的合成

0℃下，将T₃P(7.50g，11.75mmol)和吡啶(1.24g，15.66mmol)加到化合物97c(1.30g，7.83mmol)和2-溴丁酸(1.56g，9.40mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液倒入水(50mL)中析出固体，混合物过滤，滤饼干燥得到化合物97d(1.80g,收率73.2％)。MS m/z(ESI):315.2[M+1]⁺。

第四步：化合物97-P1和97-P2的合成

室温下，将四甲基胍(179mg，1.56mmol)加入到化合物A3(150mg，0.52mmol)和化合物97d(245mg，0.78mmol)的异丙醇和丙酮(4mL/1mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～20/1)纯化得到化合物97(220mg,收率81.2％)。将化合物97(220mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IC 250mm*30mm 10um；流动相：MeOH/DCM＝90/10；流速：25mL/min]拆分得到化合物97-P1(52.10mg，收率23.7％)和97-P2(49.30mg,收率22.4％)。

化合物97-P1:

MS m/z(ESI):526.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间4.48min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.38(s,1H),9.82(s,1H),9.58(s,1H),7.92-7.87(m,4H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),5.51-5.47(m,1H),3.65(s,3H),2.11-1.96(m,2H),0.80(t,J＝6.8Hz,3H)。

化合物97-P2:

MS m/z(ESI):526.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间5.19min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.38(s,1H),9.82(s,1H),9.58(s,1H),7.92-7.87(m,4H),7.49(d,J＝9.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),5.51-5.47(m,1H),3.65(s,3H),2.11-1.96(m,2H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例45(化合物99、化合物99-P1或99-P2、化合物99-P2或99-P1)

第一步：化合物99a的合成

0℃下，将T₃P(1.714g，2.69mmol)和吡啶(156mg，1.98mmol)加到化合物91a(300mg，1.80mmol)和化合物2-氟-4-氨基苯甲酸叔丁酯(379mg，1.80mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～5/1)纯化得到化合物99a(610mg,收率94.6％)。MS m/z(ESI):306[M-55]⁺。

第二步：化合物99b的合成

室温下，将四甲基胍(261mg，2.27mmol)加入到化合物A3(220mg，0.76mmol)和化合物99a(300mg，0.83mmol)的异丙醇和丙酮(10mL/2.5mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～20/1)纯化得到化合物99b(410mg,收率95.1％)。MS m/z(ESI):571.0[M+1]⁺。

第三步：化合物99-P1和99-P2的合成

0℃下，将TFA(2mL)加入到化合物99b(400mg，0.70mmol)的DCM(6mL)溶液中,反应混合物在0℃下搅拌3小时，反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：8-40％；柱温25℃；流速：15mL/min；波长214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物99(270mg,收率74.8％)。将化合物99(270mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IB 250mm*30mm10um；流动相：Hex/EtOH/TFA＝70/30/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物99-P1(200.5mg，收率74.2％)和化合物99-P2(25.1mg,收率9.3％)。

化合物99-P1:

MS m/z(ESI):514.8[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间8.11min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.93(s,1H),9.82(s,1H),7.94-7.84(m,5H),7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.47(q,J＝5.2Hz,1H),2.11-2.03(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物99-P2:

MS m/z(ESI):514.8[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间9.94min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.93(s,1H),9.82(s,1H),7.94-7.84(m,5H),7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.47(q,J＝5.2Hz,1H),2.11-2.03(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例46(化合物100、化合物100-P1或100-P2、化合物100-P2或100-P1)

室温下，将四甲基胍(214mg，1.86mmol)加入到化合物A1(200mg，0.62mmol)和化合物97d(290mg，0.93mmol)的异丙醇和丙酮(16mL/4mL)混合溶液中，反应混合物在45℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％NH₄HCO₃)；梯度：30-65％；柱温25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物100(200mg,收率57.9％)。将化合物100(220mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IC 250mm*30mm10um；流动相：Hex/EtOH＝30/70；流速：25mL/min]拆分得到化合物100-P1(59.10mg，收率29.5％)和化合物100-P2(71.30mg,收率35.6％)。

化合物100-P1:

MS m/z(ESI):559.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间6.99min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.12(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.54-7.43(m,5H),7.30-7.26(m,2H),6.74(s,1H),6.56(d,J＝6.8Hz,1H),5.53(t,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,3H),2.30-2.23(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物100-P2:

MS m/z(ESI):526.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间10.99min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.14(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.55-7.44(m,5H),7.30-7.26(m,2H),6.74(s,1H),6.56(d,J＝6.8Hz,1H),5.53(t,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,3H),2.30-2.23(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例47(化合物101、化合物101-P1或101-P2、化合物101-P2或101-P1)

/>

室温下，将四甲基胍(145mg，1.26mmol)加入到化合物A8(150mg，0.42mmol)和化合物97d(145mg，0.46mmol)的异丙醇和丙酮(8mL/2mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析法(PE/EA＝5/1～1/1)纯化得到化合物101(201mg,收率80.6％)。将化合物101(200mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IE 250mm*30mm 10um；流动相：Hex/EtOH＝30/70；流速：25mL/min]拆分得到化合物101-P1(73.5mg，收率36.8％)和101-P2(71.9mg,收率35.9％)。

化合物101-P1:

MS m/z(ESI):593.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间4.41min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.36(s,1H),9.58(s,1H),9.29(s,1H),7.93-7.89(m,4H),7.48(d,J＝9.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),5.50-5.46(m,1H),3.65(s,3H),2.09-1.98(m,2H),0.77(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物101-P2:

MS m/z(ESI):593.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间5.95min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.36(s,1H),9.58(s,1H),9.29(s,1H),7.93-7.89(m,4H),7.48(d,J＝9.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),5.50-5.46(m,1H),3.65(s,3H),2.09-1.98(m,2H),0.77(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例48(化合物128、化合物128-P1或128-P2、化合物128-P2或128-P1)

第一步：化合物128a的合成

室温下将四甲基胍(270mg，2.35mmol)加入到化合物A8(280mg，0.78mmol)和化合物99a(309mg，0.86mmol)的异丙醇和丙酮(8mL/2mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50/1～20/1)纯化得到化合物128a(420mg,收率84.3％)。MS m/z(ESI):582.2[M-55]⁺。

第二步：化合物128-P1和128-P2的合成

0℃下将TFA(2mL)加入到化合物128a(400mg，0.70mmol)的DCM(6mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌2小时，反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：8-40％；柱温25℃；流速：15mL/min；波长214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物128(260mg,收率69.5％)。将化合物128(260mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IE 250mm*30mm 10um；流动相：MeOH/Hex/TFA＝70/30/0.2；流速：25mL/min]拆分得到化合物128-P1(16.8mg，收率6.5％)和化合物128-P2(177.9mg,收率68.4％)。

化合物128-P1：

MS m/z(ESI):582.2[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间6.11min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.15(br s,1H),10.91(s,1H),9.29(s,1H),7.95-7.83(m,5H),7.63(d,J＝13.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.47(q,J＝5.2Hz,1H),2.11-2.03(m,2H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。

化合物128-P2：

MS m/z(ESI):582.2[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间7.28min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.15(br s,1H),10.91(s,1H),9.29(s,1H),7.95-7.83(m,5H),7.63(d,J＝13.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.47(q,J＝5.2Hz,1H),2.11-2.03(m,2H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例49(化合物129、化合物129-P1或129-P2、化合物129-P2或129-P1)

将T₃P(523mg，0.82mmol)和吡啶(79mg，1.10mmol)加到化合物55b(260mg，0.55mmol)和4-氨基-2-氟苯甲酰胺(101mg，0.66mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应结束后，反应液倒入水中(15mL)析出固体，混合物过滤，滤饼干燥得到化合物129(177mg,收率52.8％)。将化合物129(170mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IE 4.6mm*250mm 5um；流动相：Hex/EtOH＝50/50；流速：1mL/min]拆分得到化合物129-P1(72mg，收率42.4％)和化合物129-P2(82mg,收率48.2％)。

化合物129-P1：

MS m/z(ESI):611.3[M+H]⁺，手性HPLC:保留时间7.41min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.80(s,1H),9.31(s,1H),7.97(d,J＝6.4Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(s,2H),7.70-7.60(m,2H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.39-7.36(m,1H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),5.65-5.61(m,1H),3.24(t,J＝8.8Hz,1H),3.17(s,3H),3.12-3.06(m,1H),2.33-2.28(m,2H)。

化合物129-P2：

MS m/z(ESI):611.1[M+H]⁺，手性HPLC:保留时间9.10min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.80(s,1H),9.31(s,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(s,2H),7.70-7.60(m,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.39-7.37(m,1H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),5.65-5.60(m,1H),3.24(t,J＝8.8Hz,1H),3.17(s,3H),3.13-3.05(m,1H),2.36-2.26(m,2H)。

实施例50(化合物130、化合物130-P1或130-P2、化合物130-P2或130-P1)

/>

室温下，将四甲基胍(96mg，0.83mmol)加入到化合物A1(90.2mg，0.28mmol)和化合物81a(100mg，0.29mmol)的异丙醇和丙酮(4mL/1mL)混合溶液中，反应混合物在50℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～1/1)纯化得到化合物130(145mg,收率88.9％)。将化合物130(145mg)经超临界流体手性色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：SFC-IA 250mm*30mm 10um；流动相：MeOH/CO₂＝50/50；流速：25mL/min]拆分得到化合物130-P1(38.00mg，收率26.2％)和化合物130-P2(39.00mg,收率26.8％)。

化合物130-P1：

MS m/z(ESI):587.1[M+1]⁺。超临界流体色谱SFC:保留时间3.93min,UV＝230nm。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ8.37(s,1H),7.88(d,J＝6Hz,1H),7.83-7.69(m,5H),7.37-7.34(m,1H),6.53(d,J＝6.8Hz,1H),5.63(t,J＝8Hz,1H),2.27-2.16(m,3H),2.02-1.76(m,5H),1.65(t,J＝8.8Hz,1H)。

化合物130-P2：

MS m/z(ESI):587.1[M+1]⁺，超临界流体色谱SFC:保留时间8.62min,UV＝230nm。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ8.37(s,1H),7.88(d,J＝6.0Hz,1H),7.81-7.69(m,5H),7.37-7.34(m,1H),6.53(d,J＝6.8Hz,1H),5.63(t,J＝8.8Hz,1H),2.27-2.16(m,3H),2.02-1.76(m,5H),1.65(t,J＝8.8Hz,1H)。

实施例51(化合物131)

第一步：化合物131a的合成

0℃下将T₃P(286mg，4.54mmol)和吡啶(474mg，6.06mmol)加到化合物91a(500mg，3.03mmol)和4-氨基-2氯苯甲酸甲酯(555mg，3.03mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～3/1)纯化得到化合物131a(650mg,收率65％)。MS m/z(ESI):336.1[M+1]⁺。

第二步：化合物131b的合成

室温下将四甲基胍(192mg，1.68mmol)加入到化合物A8(200mg，0.56mmol)和化合物131a(222mg，0.67mmol)的异丙醇和丙酮(10mL/2.5mL)混合物溶液中，反应混合物在40℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～1/1)纯化得到化合物131b(420mg,收率58.5％)。MS m/z(ESI):612.2[M+1]⁺。

第三步：化合物131的合成

室温下将LiOH·H₂O(93mg，2.21mmol)加入到化合物131b(270mg，0.44mmol)的THF和水(9mL/3mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液加入1M盐酸调pH＝5，经乙酸乙酯萃取，合并的有机相减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％TFA)；梯度：30-65％；柱温25℃；流速：15mL/min；波长214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物131(80mg,收率30.3％)。MS m/z(ESI):598.0[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.83(s,1H),9.29(s,1H),7.96-7.82(m,6H),7.58-7.52(m,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.50-5.43(m,1H),2.15-2.00(m,2H),0.82-0.75(m,3H)。

实施例52(化合物132、化合物132-P1或132-P2、化合物132-P2或132-P1)

第一步：化合物132a的合成

0℃下将T₃P(2.88g，4.54mmol)和吡啶(479mg，6.06mmol)加到化合物91a(500mg，3.03mmol)和化合物4-氨基-2-氰基苯甲酸甲酯(533mg，3.03mmol)的DCM(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～3/1)纯化得到化合物132a(600mg,收率61.1％)。MS m/z(ESI):327.1[M+1]⁺。

第二步：化合物132b的合成

室温下将四甲基胍(192mg，0.16mmol)加入到化合物A8(200mg，0.56mmol)和化合132a(217mg，0.67mmol)的异丙醇和丙酮(10mL/2.5mL)混合溶液中，反应混合物在40℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～1/1)纯化得到化合物132b(280mg,收率83.3％)。MS m/z(ESI):603.2[M+1]⁺。

第三步：化合物132-P1和化合物132-P2的合成

室温下将LiOH·H₂O(98mg，2.33mmol)加入到化合物132b(280mg，0.47mmol)的THF和水(9mL/3mL)混合溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，反应液用1M盐酸调pH＝5，经乙酸乙酯萃取，合并的有机相减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：20-60％；柱温25℃；流速：15mL/min；波长214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物132(125mg,收率45.6％)。将化合物132(125mg)经超临界流体手性色谱[chiralpark IG 250mm*30mm 10um；流动相：CO₂/MeOH＝55/45；流速：25mL/min]拆分得到化合物132-P1(32.7mg，收率26.2％)和化合物132-P2(36.8mg,收率29.4％)。

化合物132-P1：

MS m/z(ESI):589.0[M+1]⁺，超临界流体色谱SFC:保留时间1.8min,UV＝214nm。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.87(br s,1H),9.29(s,1H),8.05-7.88(m,6H),7.78-7.70(m,1H),7.60-7.00(m,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.51-5.43(m,1H),2.15-1.98(m,2H),0.82-0.75(m,3H)。

化合物132-P2：

MS m/z(ESI):588.9[M+1]⁺，超临界流体色谱SFC:保留时间3.7min,UV＝214nm。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.87(br s,1H),9.29(s,1H),8.07-7.73(m,6H),7.60-7.00(m,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.51-5.43(m,1H),2.18-1.96(m,2H),0.82-0.73(m,3H)。

实施例53(化合物133、化合物133-P1或133-P2、化合物133-P2或133-P1)

第一步：化合物133a的合成

室温下将四甲基胍(1.06g,9.27mmol)加入到化合物A1(1g,3.09mmol)和溴甲酸叔丁酯(903mg，4.63mmol)的异丙醇和丙酮(40mL/10mL)混合溶液中，反应混合物在30℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1～1/1)纯化得到化合物133a(1.15g,收率85.2％)。MS m/z(ESI):439.1[M+1]⁺。

第二步：化合物133c的合成

0℃下将和三氟甲磺酸酐(5.30g，18.64mmol)滴加到化合物133b(2.20g，20.34mmol)和2,6-二甲基吡啶(2g，16.95mmol)的DCM(50mL)溶液中，反应混合物0℃搅拌1小时，然后缓慢升至室温搅拌1小时。反应完成后，加水(80mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，，合并的有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝100/1～10/1)纯化得到化合物133c(3g,收率71.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ4.44-4.39(m,2H),3.63-3.57(m,2H),1.22(s,9H)。

第三步：化合物133d的合成

-78℃下，将LiHMDS(4.6mL，4.56mmol)滴加到化合物133a(500mg，1.14mmol)和化合物133c(570mg，2.28mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中，反应混合物在-78℃下搅拌2小时。反应完成后，反应液经饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相经饱和食盐水洗(20mL×1)，无水硫酸钠干燥并过滤，过滤液减压浓缩残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝20/1～3/1)纯化得到化合物133d(115mg,收率18.7％)。MS m/z(ESI):539.3[M+1]⁺。

第四步：化合物133e的合成

室温下将LiOH·H₂O(82mg，1.95mmol)加入到化合物133d(210mg，0.39mmol)的乙醇和水(12mL/6mL)混合物溶液中,反应混合物在50℃下搅拌2小时，反应完成后，反应液用1M的盐酸调pH＝5,经乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相减压浓缩得到化合物133e(200mg,收率96.6％)。MS m/z(ESI):483.0[M+1]⁺。

第五步：化合物133-P1和化合物133-P2的合成

0℃下将T₃P(356mg，0.56mmol)和吡啶(59mg，0.75mmol)加到化合物133e(180mg，0.37mmol)和4-氨基-2-氟苯甲酰胺(63mg，0.41mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应混合物室温搅拌16小时，反应完成后，有机相减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％TFA)；梯度：30-65％；柱温25℃；流速：15mL/min；波长214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物133(100mg,收率43.3％)。将化合物133(100mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark ID 250mm*30mm10um；流动相：Hex/EtOH＝50/50；流速：25mL/min]拆分得到化合物133-P1(28.7mg，收率28.7％)和化合物133-P2(26.1mg,收率26.1％)。

化合物133-P1：

MS m/z(ESI):619.2[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间6.51min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.80(s,1H),8.79(s,1H),7.95(d,J＝6.4Hz,1H),7.88-7.78(m,3H),7.70-7.60(m,2H),7.54-7.39(m,3H),6.51(d,J＝7.2Hz,1H),5.70-5.64(m,1H),3.35-3.30(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.30-2.26(m,2H),1.04(s,9H)。

化合物133-P2：

MS m/z(ESI):619.2[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间9.34min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.80(s,1H),8.79(s,1H),7.95(d,J＝6.8Hz,1H),7.88-7.78(m,3H),7.70-7.60(m,2H),7.54-7.39(m,3H),6.51(d,J＝7.2Hz,1H),5.70-5.64(m,1H),3.35-3.30(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.32-2.26(m,2H),1.04(s,9H)。

实施例54(化合物134、化合物134-P1或134-P2、化合物134-P2或134-P1)

室温下将四甲基胍(166mg，1.44mmol)加入到化合物A14(150mg，0.48mmol)和化合物80a(203mg，0.62mmol)的异丙醇和丙酮(4mL/1mL)混合溶液中，反应混合物在35℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：35-60％；柱温25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物134(200mg,收率74.6％)。将化合物134(200mg)经超临界流体手性色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark SFC-IB N-5250mm*30mm 10um；流动相：CO₂/MeOH＝60/40]拆分得到化合物134-P1(57.40mg，收率28.7％)和化合物134-P2(20.60mg,收率10.3％)。

化合物134-P1:

MS m/z(ESI):564.0[M+1]⁺，超临界流体色谱SFC:保留时间4.99min,UV＝254nm。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.80(s,1H),9.46(s,1H),7.99(d,J＝6.4Hz,1H),7.93-7.87(m,3H),7.71-7.61(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.37-7.34(m,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.68-5.64(mL:,1H),2.17-2.09(m,1H),1.86-1.79(m,1H),0.55-0.51(m,1H),0.45-0.34(m,2H),0.16-0.12(m,1H),0.06-0.03(m,1H)。

化合物134-P2:

MS m/z(ESI):564.0[M+1]⁺，超临界流体色谱SFC:保留时间6.54min,UV＝254nm。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.80(s,1H),9.46(s,1H),7.99(d,J＝6.4Hz,1H),7.93-7.86(m,3H),7.70-7.60(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.37-7.34(m,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.67-5.64(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.86-1.79(m,1H),0.55-0.51(m,1H),0.43-0.34(m,2H),0.15-0.11(m,1H),0.06-0.03(m,1H)。

实施例55(化合物135、化合物135-P1或135-P2、化合物135-P2或135-P1)

室温下将四甲基胍(217mg，1.89mmol)加入到化合物A14(200mg，0.63mmol)和化合物A10(249mg，0.82mmol)的异丙醇和丙酮(12mL/3mL)混合溶液中，反应混合物在35℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物经高效液相制备色谱(色谱柱：Xbridge-C18；19×150mm，5μm；流动相：乙腈-水(0.1％碳酸氢铵)；梯度：35-60％；柱温25℃；流速：15mL/min；波长：214nm；柱压：80bar)纯化得到化合物135(150mg,收率44.3％)。将化合物135(100mg)经手性制备色谱[设备：GilsonGX-281，柱子：chiralpark IA250mm*30mm 10um；流动相：Hex/EtOH＝30/70；流速：25mL/min]纯化得到化合物135-P2(63.2mg，收率63.2％)。MS m/z(ESI):538.1[M+1]⁺，手性HPLC:保留时间8.19min,UV＝254nm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.83(s,1H),9.47(s,1H),7.96-7.87(m,4H),7.71-7.61(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.35(m,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.50-5.46(m,1H),2.14-2.02(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。

其他化合物可参照以上实施例的合成步骤，将反应原料进行相应的替换后制备得到。

生物学评价

测试例1：体外FXIa酶活性的测定

实验目的：

检测本公开化合物对人FXIa因子的抑制活性

实验方案：

受试化合物起始浓度为10μM，5倍倍比稀释，准备10个浓度，每个浓度双复孔。各化合物的中间稀释的起始浓度溶液1000转/min震荡混匀1min后，各取8μL分别加入32μL100％ DMSO中稀释5倍，1000转/min震荡混匀1min。按此方法，依次5倍倍比梯度稀释化合物。每个化合物分别制备10个不同浓度的化合物中间稀释液。也可根据化合物筛选的实际情况，变更化合物起始浓度、倍比稀释倍数、梯度浓度数量和复孔数。反应体系中HumanFactor XIa(Haematologic Technologies Inc.，HCXIA-0160)的终浓度为0.08nM，底物D-LPR-ANSNH-C₃H₇(Haematologic Technologies Inc.，SN-13A)终浓度为75μM，将反应体系384孔板25℃预孵育10min后，在每孔中加入4μL 2.5×底物D-LPR-ANSNH-C₃H₇工作液。其中，阳性对照孔中含有酶、底物和0.5％ DMSO和缓冲液，不含有化合物；阴性对照孔中含有底物、0.5％ DMSO和缓冲液，不含有酶和化合物；化合物孔中含有酶、底物、化合物、0.5％DMSO和缓冲液。将384孔板(PerkinElmer，6007270)以1000转/min离心30秒，轻轻混匀，启动反应。在酶标仪上设定激发光为352nm、发射光为470nm，25℃动力学读数1小时。收集第20min的原始数据进行数据处理和分析，再用GraphPad Prism 7软件拟合浓度-效应曲线，并计算50％抑制效果的化合物浓度IC₅₀。首先计算每个化合物浓度所对应的百分比抑制率，计算得到化合物各个浓度的抑制率后，使用GraphPad Prism 7软件的“log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)”方程拟合浓度-效应曲线，从而得到IC₅₀。

相关计算公式如下：平均值：使用Excel的AVERAGE公式进行计算。标准差：使用Excel的STDEV公式进行计算。Z因子＝1-(3×阳性对照孔荧光强度读值标准差+3×阴性对照孔荧光强度读值标准差)/(阳性对照孔荧光强度平均值-阴性对照表孔荧光强度平均值)，S/B＝阳性对照孔荧光强度平均值/阴性对照孔荧光强度平均值，抑制率(％)＝(阳性对照孔荧光强度平均值-化合物孔荧光强度)/(阳性对照孔荧光强度平均值-阴性对照孔荧光强度平均值)×100。实例性化合物的结果见下表1：

表1

结论：本公开中提供的化合物对人FXIa酶具有很好的抑制效果。

测试例2：兔血浆体外aPTT(活化部分凝血酶时间)，PT(凝血酶原时间)的测定

实验目的：检测本公开化合物在体外对兔血浆的抗凝血作用

aPTT(活化部分凝血酶时间)实验方案：

兔血浆体外aPTT实验采用活化部分凝血酶时间测定试剂盒(MDC，Cat:300025)，双通道血凝分析仪(德国美创牌MC-2000)进行实验。

用DMSO溶解受试化合物至10mM母液，-20℃保存待用。用时取母液解冻，受试化合物的终浓度为60μM，12μM，2.4μM，0.48μM，0.096μM，共5个浓度梯度，使用DMSO代替化合物为阴性对照。化合物和血浆(非禁食状态下采集静脉全血，按9:1的比例(v/v)与3.2％柠檬酸钠抗凝剂混合,1560g*8min，室温条件下离心，抽取上清，制备血浆)按照1:49比例混合，制备成样品混合液。取样品混合液30μL室温孵育3min后放入双通道血凝分析仪中，37℃孵育2min，加入30μL aPTT试剂，继续孵育5min后再加入30μL0.025MCaCl₂，读取显示数值。计算aPTT Ratio(aPTT Ratio＝aPTT(样本)/aPTT(阴性对照)；使用GraphPad Prism 7对已有数据作图(工作浓度、aPTT、aPTT Ratio)；使用OriginPro 2018SR1 version 9.5.1计算EC150，EC200。计算方法：Lg浓度和aPTT Ratio按指数方程拟合后，分别计算Ratio 1.5和2时的药物浓度，即EC150和EC200。

PT(凝血酶原时间)实验方案：

实验采用凝血酶原时间测定试剂盒(MDC，Cat:200353PT)，双通道血凝分析仪(德国美创牌MC-2000)进行实验。血浆处理方式与aPTT(活化部分凝血酶时间)实验一致。待测化合物与血浆混合后，取样品混合液30μL室温孵育3min，37℃孵育2min，用力加入37℃预热的PT试剂60μL，读取显示数值。计算及统计方法同aPTT(活化部分凝血酶时间)实验。

测试例3：人血浆体外aPTT(活化部分凝血酶时间)的测定

实验目的：检测本公开化合物在体外对人血浆的抗凝血作用

实验方案：

人血浆体外aPTT实验采用活化部分凝血酶时间测定试剂盒(MDC，Cat:300025)，双通道血凝分析仪(德国美创牌MC-2000)进行实验。

用DMSO溶解受试化合物至10mM母液，-20℃保存待用。用时取母液解冻，受试化合物的终浓度为60μM，12μM，2.4μM，0.48μM，0.096μM，共5个浓度梯度，使用DMSO代替化合物为阴性对照。化合物和血浆(非禁食状态下采集静脉全血，按9:1的比例(v/v)与3.2％柠檬酸钠抗凝剂混合，1560g*8min，室温条件下离心，抽取上清，制备血浆)按照1:49比例混合，制备成样品混合液。取样品混合液30μL室温孵育3min后放入双通道血凝分析仪中，37℃孵育2min，加入30μL aPTT试剂，继续孵育5min后再加入30μL0.025M CaCl₂，读取显示数值。计算aPTT Ratio(aPTT Ratio＝aPTT(样本)/aPTT(阴性对照)；使用GraphPad Prism 7对已有数据作图(工作浓度/aPTT Ratio)；使用OriginPro 2018SR1 version 9.5.1计算EC150，EC200。计算方法：Lg浓度和aPTT Ratio按指数方程拟合后，分别计算Ratio 1.5、2.0时的药物浓度，即EC150和EC200。

表2

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测试例4：体外Human Plasma Kalliliren酶活性的测定

实验目的：

检测本公开化合物对Human Plasma Kalliliren抑制活性

实验方案：

用DMSO溶解受试化合物至10mM母液，-20℃保存待用。化合物起始浓度为10μM，5倍倍比稀释，10个浓度，2μl/孔，DMSO终浓度为0.5％；缓冲液配制：50mM三氨基甲烷盐酸盐(tris-HCl)，150mM NaCl，0.01％ Triton X-100，pH 7.4，0.22μM过滤除菌；2.5×人kallikrein蛋白(Natural human plasma kallikrein，Abcam,Cat#:ab77870,lot#:GR251157-8)反应液配置：kallikrein终浓度为1nM，使用缓冲液稀释kallikrien至2.5nM,4μL/well。配制2.5×Z-FR-AMC(吉尔生化，208708)底物反应液：底物Z-FR-AMC(吉尔生化，208708)终浓度为40μM，用缓冲液将底物10mM母液稀释至100μM，4μL/well。向384板每孔加入4μL的2.5×kallikrein反应液，阴性对照孔用缓冲液替代；再将稀释好的5×化合物工作液依次加入对应孔2μL/well，阴性和阳性对照孔用2.5％ DMSO替代，混匀，37℃预孵育10min；最后每孔加入4μL的2.5×底物反应液，震荡混匀30s以上。37℃反应30min,激发光342nm，发射光440nm，测其荧光强度，prism曲线分析，计算IC₅₀值。

测试例5.体外肝微粒体稳定性评价

本实验所用对照化合物为：Ketanserin，大鼠/兔/人微粒体在实验体系中的终浓度为0.5mg/mL。PBS Buffer为50mM的K₂HPO₄缓冲液。待测化合物浓度为1μM。将微粒体加入PBS中，分别在对应的反应体系中加入对照化合物/待测化合物，混合均匀后，置于37℃水浴预孵育5min，加入20mM的NADPH溶液，在37℃水浴条件下，启动反应(对于No NADPH样品，用同等体积PBS溶液替代20mM的NADPH溶液)。分别在反应时间点0min，10min，30min，60min和90min时，每个反应体系各取出30μL的反应样品(对于No NADPH样品，在反应时间点0min，90min分别取样)，立刻加入300μL的内标乙腈溶液终止反应。4000rpm离心后，取上清溶液加入等体积的纯水混合均匀，LC-MS/MS(AB Triple Quard 5500)分别检测每个时间点样品中化合物量并计算出T_1/2。结果见表3：

表3

从表3可知，本公开化合物具有良好的体外肝微粒体稳定性(人/兔/大鼠)。

测试例6：大鼠体内药代动力学评价

实验目的：检测本公开化合物在大鼠体内的药代动力学参数。

实验方案：

实验使用溶媒为：DMAC：Solutol：PBS(V/V)＝10％：10％：80％(v/v/v)。配制方法：准确称量所需化合物，按比例加入一定体积的DMAC，涡旋混匀完全溶解后，按上述比例依次加入Solutol和PBS，混匀即可。SD雄性大鼠进行随机分组，禁食过夜后灌胃给药，给药剂量见表4，实验采血时间点：0.25，0.5，1，2，4，7，24h每个时间点颈静脉采集全血200μL，EDTA-K2抗凝，立即在4000rpm*5min，4℃条件下离心，取上清，样品冻存于-80℃冰箱。血浆样品的处理：经含内标的CH₃CN/MeOH(1:1，v/v)沉淀剂沉淀后，14000rpm离心5min，取上清进LC-MS/MS(AB Triple Quard 5500)分析，获得血药浓度，并通过Winnolin 8.1版本的非房室模型进行参数计算。根据本公开的实例性化合物获得的结果见表4：

表4

结论：本公开化合物在大鼠体内具有良好的药代动力学性质。

测试例7：兔的AV-SHUNT方法

试验目的：

检测本公开化合物对体内动静脉血栓的抑制作用。

实验方案：

健康雄性新西兰兔，体重2.0-3.0kg，实验前不禁食不禁水。戊巴比妥钠以生理盐水配制成1.5％(W/V)溶液。直头手术剪，眼科剪，眼科镊，微血管钳，显微剪，显微镊，动脉夹，岛津天平AUW220D备用。

化合物输注20min开始造模，化合物输注60min结束造模，停止药液输注。

造模方法如下:新西兰大白兔从供应商处取回适应一天后随机分组，麻醉后剃毛备皮。手术暴露动物右侧颈外静脉，颈总静脉，左侧颈动脉。预埋线的中通管连接静总动脉、颈静脉。药液输注20min时打开通路，开始诱导血栓并开始计时。诱导40min后，关闭通路，取下中通管，取出预埋线。在定性滤纸(中速18cm，杭州特种纸业有限公司)上反复8次沾除血水。在天平上放置称量纸并去皮，将沾除血水的线放置在称量纸上，称量血栓湿重并记录。取栓完毕后安乐死实验动物。记录每只动物血栓重量，使用软件GraphPad Prism 7作图，使用单因素方差分析(ANOVA)进行统计分析，并通过多重比较分析(Dunnett’s检验)与对照组进行比较，OriginPro 2018SR1 version 9.5.1计算化合物ED₅₀。

测试例8：血浆蛋白结合率评价

实验目的：检测本公开化合物在体外人血浆蛋白结合率。

实验方案：

化合物的血浆蛋白绑定实验采用带有插孔的RED装置,8K MWCO进行检测。DMSO溶解受试化合物至10mM母液，-20℃保存备用。移取2μL化合物DMSO储备液(10mM)加入98μLDMSO中，配制成浓度为200μM的化合物工作液1。取适量化合物工作液1加入适量体积的血浆(或血清)中，混匀得到终浓度为1μM的工作液2。将平衡透析系统插入到RED装置孔板对应孔位，在血浆室中加入100μL工作液2，在缓冲液室中加入350μL的PBS(磷酸盐缓冲液)，样品制备为复孔。使用封板膜覆盖上述平衡透析反应板，于37℃250rpm恒温振荡器中孵育约4小时。孵育结束后，分别从缓冲液室和血浆室中移取一定体积的样品加入深孔板中，-20℃保存备用，向上述取出的血浆样品中加入25μL PBS，向缓冲液样品中加入25μL血浆，涡旋或在震荡器上充分混匀。加入300μL提前预配置好的含内标冰冷沉淀剂，混悬3min。T0时间点样品的配制：取制备好的工作液2(25μL)加入96孔板，再加入25μLPBS混匀后，加入300μL含内标的冰冷沉淀剂，混悬3min，平行两份。T4时间点样品的配制：取孵育4小时后的工作液2(25μL)加入96孔板，再加入25μLPBS混匀后，加入300μL含内标的冰冷沉淀剂，混悬3min，平行两份。离心后取上清，使用超纯水稀释2倍，LC-MS/MS检测。根据下面公式算出结合率(Bound值)：

％结合率＝100％-(缓冲液测浓度/血浆测浓度)*100％

结果见表5：

表5

化合物编号	体外人血浆蛋白结合率
		化合物1-P1	86.43
化合物2-P2	92.28
		化合物6-P2	84.56
化合物10-P2	93.87
		化合物21-P1	85.28
化合物29-P1	79.56
		化合物30-P1	93.72
化合物53-P2	95.21
		化合物54-P2	93.93
化合物55-P2	83.45
		化合物67-P1	95.06
化合物80-P1	89.92

以上，对本公开的实施方式进行了说明。但是，本公开不限定于上述实施方式。凡在本公开的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims

1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R^1a为H或F；

G¹为N或CR^2b；

G³为N或CR^2c；

G⁴为N或CR^2d；

G⁵为N或CR^2a；条件是G¹、G³、G⁴和G⁵中至少有一个不为N；

为单键或双键；

环B为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R⁴选自C(O)OR^4A、C(O)NR^4BR^4C和NR^4DC(O)OR^4A；

R^4A为H或C_1-6烷基；

R^4B和R^4C相同或不同，且各自独立地为H或C_1-6烷基；

R^4D为H或C_1-6烷基；

n选自0、1、2、3和4。

2.根据权利要求1中所述的式(IG)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自/>G¹、R^2a、R^2b、R^2c和R^2d如权利要求1中所定义。

3.根据权利要求1或2中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、G¹、R³、环B、R⁴、R⁵和n如权利要求1或2中所定义。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a和R^2b相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6羟烷基、氰基、羧基和3至8元环烷基；和/或，R⁴为C(O)OH或C(O)NH₂。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为苯基或吡啶基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

G²为N或CR^5A；

m选自0、1、2和3；

R^1a、R^1b、R^1c、R^2a、G¹、R³、R⁴和R⁵如权利要求1至4中所定义。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^1b和R^1c相同或不同且各自独立地为H或卤素；优选地，R^1b和R^1c均为H。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R^1a、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵和n如权利要求1至7中任一项所定义。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(III-1)或(III-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R^1a、R^2a、R^2b、R³、R⁴、R⁵和n如权利要求1至8中任一项所定义。

10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R^1a、R^2a、R³、R⁴、R⁵和n如权利要求1至7中任一项所定义。

11.根据权利要求1至7或10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R^1a、R^2a、R³、R⁴、R⁵和n如权利要求1至7或10中任一项所定义。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中满足以下条件中的一个或多个：

(1)R⁴为C(O)OH；

(2)R⁴为C(O)NR^4BR^4C，R^4B和R^4C相同或不同，且各自独立地为H或C_1-6烷基；优选地，R⁴为C(O)NH₂；

(3)R⁴为NHC(O)OC_1-6烷基。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a为H或卤素；优选地，R^2a为H。

14.根据权利要求1至9、12至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中满足以下条件的一个或多个：

(1)R^2b选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氰基、羟基、羧基、3至6元环烷基和C_1-6烷氧基；优选地，R^2b选自H、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选地，R^2b为卤素；

(2)R^2a为H；R^2b为卤素；R⁴为C(O)OH；

(3)R^2a为H；R^2b为卤素；R⁴为C(O)NH₂。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基任选被一个或多个R^3A取代；各个R^3A相同或不同，且各自独立地选自卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的3至8元环烷基、3至8元杂环基、3至8元环烷基氧基、3至8元杂环基氧基、6至10元芳基和5至10元杂芳基任选被选自卤素和C_1-6烷基中的一个或多个取代基所取代。

16.根据权利要求1至5、7至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R⁵相同或不同，且各自独立地为卤素或C_1-6烷基；n选自0、1和2。

17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自以下任一化合物，

/>

；

优选地，

/>

。

18.一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的根据权利要求1-17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

19.根据权利要求1-17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求18所述的药物组合物，其在制备用于抑制XIa因子的药物中的用途；

优选地，其在制备用于预防和/或治疗XIa因子介导的疾病的药物中的用途；

优选地，其在制备用于预防和/或治疗血液凝固相关的疾病的药物中的用途；更优选地，所述血液凝固相关的疾病为血栓形成或血栓栓塞性疾病或心脑血管疾病。