JP2022542518A - 終末糖化産物の抑制剤 - Google Patents
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Abstract
Description
XはN、N-OまたはCR1であり;
Gは-OH、-SH、-NH2、または-N(RG)2であり、ここで、RGは水素、(C1-C6)アルキルまたは-C(O)(C1-C6)アルキルであり;
Aは、
ここで
YはN;
ZはCH2、C(H)RA、C(RA)2、O、またはNRAであり;
mは0、1、2、または3であり;
ただし、
mが0の場合、ZはCH2、C(H)RA、またはC(RA)2、および
mが2の場合、ZはOであり;
RAは、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-ORA1、-N(RA1)2、-SRA1、-S(O)RA1、-S(O)2RA1、-COORA1、-CON(RA1)2、または-(C1-C6)アルキル-ORA1であり、
ここで、RA1は、水素、(C1-C6)アルキル、または-C(O)(C1-C6)アルキル、または2つのRA1が、それらがN-原子とともに結合してモルホリニルを形成し;
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
Bは、式
ここで、
環Dは(i)単環式、および
(ii)不飽和または芳香族、
RC’は水素;
G1はO、S、N、またはNRN’であり、
G2とG3はそれぞれ独立してN、O、CR3、C(R3)2、またはNRN’であり、ここで、各R3は独立して、-Z3-M-Z4-RZであり、ここで、Mは-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、または存在せず、
Z3とZ4は独立して-O-、-S-、-N(RN3)-、または存在せず、ここで、
RN3は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C3-C8)シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、またはアリール(C1-C6)アルコキシカルボニルであり、ここで、
RN3は独立してハロゲン、-OH、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)ジアルキルアミノ、-NO2、-CN、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルカノイル、またはアロイルである、1つまたはそれ以上の基で任意に置換され;
RZは-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C1-C6)アルキニル、または-(C1-C6)ハロアルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C6)アルキルアリール、-ヘテロ環、-アリール、または-ヘテロアリールであり、ここで、
RZは少なくとも1つのRZ’で任意に置換され、ここで、
各RZ’は独立して、-ハロゲン、-OR、-(C1-C6)アルコキシ、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)NR2、-S(O)2R、-OS(O)2R、-シアノ、-ニトロ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
ただし、Mが-S(O)-、-S(O)2-であるか、または存在しない場合には、Z3とZ4の少なくとも1つについても存在せず;
あるいは2つのR3は合わせてオキソとし、
RN’は水素または(C1-C6)アルキルであり;
a、b、c、d、およびe結合は、独立して単結合か二重結合であり、
ただし、
(i)環Dの2つの連続する原子がともに酸素ではなく;
(ii)2つの連続した結合はともに二重結合ではなく;
(iii)もし、aまたはbが二重結合の場合、RC’は存在せず;および、
(iv)もし、aまたはeが二重結合の場合、RN’は存在せず;
(v)もし、bまたはcが二重結合の場合、G1はOまたはSではなく;
(vi)もし、cまたはdが二重結合の場合、G2はOではなく;
(vii)もし、dまたはeが二重結合の場合、G3はOではなく;
R1、R2およびR6は独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、またはRcであり、
ただし、X=CR1のとき、
(i)R2、R6、およびRN1はフェニルではなく;
(ii)Rcはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または(C2-C6)アルケニルではなく;
(iii)および、G1=Nを合わせても、G2はOではなく、および
(iv)2つのRCを合わせてもオキソではなく、
ただし、X=Nのとき、および、
(i)G1がN、G3がCR3、およびG2がN、さらにbとd結合がそれぞれ二重結合であり、全て同時に存在し、または、
(ii)G1がN、G3がC(O)、G2がNRN’、さらにb結合が二重結合であり、全て同時に存在し;
R2またはR6のいずれかが、-NH-アリール、または-NH-ヘテロアリールではない、またはその医薬上許容可能な塩ではない。
ZがCH2、C(H)RA、C(RA)2、またはOであり;
mは0または2であり、
ただし、
mが0の場合、ZはCH2、C(H)RA、またはC(RA)2、および
mが2の場合、Zは0である。
G1はO、S、N、またはNRN’であり;および
G2とG3はそれぞれ独立してO、N、またはCR3である。
Bがイミダゾリル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロイル、またはイソオキサゾイルであり、ここで各炭素原子がR3によって置換される。
RZ3は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、ここで、RZ3が任意に少なくとも1つのRZ3’と置換され、ここで、
各RZ3’は独立してハロゲン、シアノ、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)NR2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、各Rは独立して水素、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルである。
RZ6は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ6は任意に少なくとも1つのRZ6’と置換され、
ここで各RZ6’は独立してハロゲン、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルであり、ここで各Rは独立して水素、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルである。
RN’は、独立してハロゲン、-ORN’’、-NRN’’ 2、-NO2、-CN、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、または(C1-C6)ハロアルキルの1つまたはそれ以上の基と任意に置換され、ここで、
各NRN’’は独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
RZ3は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ3は任意で少なくとも1つのRZ3’と置換され、ここで、
各RZ3’は独立して、-ハロゲン、-シアノ、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)NR2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
RZ6が、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ6は任意で少なくとも1つのRZ6’と置換され、
ここで各RZ6’は独立して、ハロゲン、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルであり、
ここで、RZ6’は任意に1つまたはそれ以上のR’と置換される。
RN’は、独立して、ハロゲン、-ORN’’、-NRN’’ 2、-NO2、-CN、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、または-(C1-C6)ハロアルキルの1つまたはそれ以上の群と任意に置換され、
ここで、各RN’’は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルコキシは、任意に1つまたはそれ以上のR’と置換される。
各R4は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、
各R4は独立して、ハロゲン、-OH、(C1-C6)アルコキシ、-C(O)R41、-S(O)2R41、-OS(O)2R41、-CN、-NO2、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルである少なくとも1つの群と任意に置換され、ここで
R41は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
Bは芳香族であり;および
G1はO、S、N、またはNRN’であり;および
G2とG3はそれぞれ独立してO、N、またはCR3である。
RZ3は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ3は任意に少なくとも1つのRZ3’と置換され、ここで、
各RZ3’は独立してハロゲン、-CN、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)NR2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
RZ6は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ6は任意に少なくとも1つのRZ6’で置換され、
ここで、各RZ6’は独立してハロゲン、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルであり、
ここで、RZ6’が任意に1つまたはそれ以上のR’と置換される。
RN’は独立してハロゲン、-ORN’’、-NRN’’ 2、-NO2、-CN、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、または(C1-C6)ハロアルキルの1つまたはそれ以上の群で置換され、
ここで、各RN’’は、独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキルとアルコキシは、任意に1つまたはそれ以上のR’で置換される。
RZ3は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ3は任意に少なくとも1つのRZ3’と置換され、ここで、
各RZ3’は独立してハロゲン、-CN、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)NR2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
RZ6は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ6は任意に少なくとも1つのRZ6’と置換され、
ここで、各RZ6’は独立してハロゲン、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルであり、
ここで、RZ6’は任意に1つまたはそれ以上のR’と置換される。
各RN’が独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、またはアリール(C1-C6)アルコキシカルボニルであり、ここで、
RN’は独立してハロゲン、-ORN’’、-NRN’’ 2、-NO2、-CN、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、または(C1-C6)ハロアルキルの1つまたはそれ以上の群と任意に置換され、ここで
各RN’’は独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、およびアルコキシは任意に1つまたはそれ以上のR’と置換される。
本明細書中で使用される「治療」または「治療する」とは、(a)障害の重症度を低下させること;(b)治療する障害に特徴的な症状の発現を制限または予防すること;(c)治療する障害に特徴的な症状の悪化を抑制すること;(d)その障害を以前に有した患者における障害の再発を制限または予防すること;および(e)その障害に対して以前に症状があった患者における症状の再発を制限または予防することの、1つまたはそれ以上を達成することを意味する。
本化合物は、個々に、または組み合わせて、通常、医薬組成物の形成で投与することができる。このような組成物は、医薬当業者で周知の方法で調製され、少なくとも1つの活性化合物を含む。
本開示の化合物およびプロセスは、本開示の化合物が調製され得る方法を例示する以下の合成スキームに関連してよりよく理解されるであろう。出発原料は、商業的供給源から入手するか、当業者に既知である十分に確立された文献方法により調製することができる。
スキーム1.化合物4、5、8および9を合成する合成スキーム
スキーム2.15N-標識化合物13および14を合成する合成スキーム
塩化メチレン中のイミダゾール誘導体11(1eq.)に、3-メチルアゼチジンカルボキシレート(1.5eq.)、トリエチルアミン(8eq.)を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレンに溶解した。有機層は水洗し、ブライン液で硫酸ナトリウムをかけて乾燥した。溶媒を濃縮し、残留物をCombiflash RJ(塩化メチレン中メタノール0~5%)を用いて精製し、純生成物(TLC)を含む画分をプールして蒸発させて純生成物12を得た。
Ar)。LCMS(ESI):C14H16 15N2N2O3+H+[M+H+]:291.1で計算したm/z;発現:291.1.HPLC純度:91.4%(254nm)
Claims (57)
- 式
XはN、N-OまたはCR1であり;
Gは-OH、-SH、-NH2、または-N(RG)2であり、ここで、RGは水素、(C1-C6)アルキルまたは-C(O)(C1-C6)アルキルであり;
Aは、
YはN;
ZはCH2、C(H)RA、C(RA)2、O、またはNRAであり;
mは0、1、2、または3であり;
ただし、
mが0の場合、ZはCH2、C(H)RA、またはC(RA)2、および
mが2の場合、ZはOまたはNRAであり;
RAは、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-ORA1、-N(RA1)2、-SRA1、-S(O)RA1、-S(O)2RA1、-COORA1、-CON(RA1)2、または-(C1-C6)アルキル-ORA1であり、
ここで、RA1は、水素、(C1-C6)アルキル、または-C(O)(C1-C6)アルキル、または2つのRA1が、それらがN-原子とともに結合してモルホリニルを形成し;
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
Bは、式
ここで、
環Dは(i)単環式、および
(ii)不飽和または芳香族、
RC’は水素;
G1はO、S、N、またはNRN’であり、
G2とG3はそれぞれ独立してN、O、CR3、C(R3)2、またはNRN’であり、ここで、各R3は独立して、-Z3-M-Z4-RZであり、ここで、Mは-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、または存在せず、
Z3とZ4は独立して-O-、-S-、-N(RN3)-、または存在せず、ここで、RN3は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C3-C8)シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、またはアリール(C1-C6)アルコキシカルボニルであり、ここで、
RN3は独立してハロゲン、-OH、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)ジアルキルアミノ、-NO2、-CN、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルカノイル、またはアロイルである、1つまたはそれ以上の基で任意に置換され;
RZは-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C1-C6)アルキニル、または-(C1-C6)ハロアルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C6)アルキルアリール、-ヘテロ環、-アリール、または-ヘテロアリールであり、ここで、
RZは少なくとも1つのRZ’で任意に置換され、ここで、
それぞれのRZ’は独立して、-ハロゲン、-OR、-(C1-C6)アルコキシ、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)NR2、-S(O)2R、-OS(O)2R、-シアノ、-ニトロ、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)ハロアルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
ただし、Mが-S(O)-、-S(O)2-であるか、または存在しない場合には、Z3とZ4の少なくとも1つについても存在せず;
あるいは2つのR3は合わせてオキソとし、
RN’は水素または(C1-C6)アルキルであり;
a、b、c、d、およびe結合は、独立して単結合か二重結合であり、
ただし、
(i)環Dの2つの連続する原子がともに酸素ではなく;
(ii)2つの連続した結合はともに二重結合ではなく;
(iii)もし、aまたはbが二重結合の場合、RC’は存在せず;および、
(iv)もし、aまたはeが二重結合の場合、RN’は存在せず;
(v)もし、bまたはcが二重結合の場合、G1はOまたはSではなく;
(vi)もし、cまたはdが二重結合の場合、G2はOではなく;
(vii)もし、dまたはeが二重結合の場合、G3はOではなく;
R1、R2およびR6は独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、またはRcであり、
ただし、X=CR1のとき、
(v)R2、R6、およびRN1はフェニルではなく;
(vi)Rcはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または(C2-C6)アルケニルではなく;
(vii)および、G1=Nを合わせても、G2はOではなく、および
(viii)2つのRCを合わせてもオキソではなく、
ただし、X=Nのとき、および、
(i)G1がN、G3がCR3、およびG2がN、さらにbとd結合がそれぞれ二重結合であり、全て同時に存在し、または、
(ii)G1がN、G3がC(O)、G2がNRN’、さらにb結合が二重結合であり、全て同時に存在し;
R2またはR6のいずれかが、-NH-アリール、または-NH-ヘテロアリールではない、またはその医薬上許容可能な塩ではない化合物。 - XがNであり、Gが-OHである請求項1に記載の化合物。
- Bは芳香族であり;
G1はO、S、N、またはNRN’であり;および
G2とG3はそれぞれ独立してO、N、またはCR3である請求項2に記載の化合物。 - Bがイミダゾリル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロイル、またはイソオキサゾイルであり、ここで各炭素原子がR3によって置換される請求項3に記載の化合物。
- Bがイミダゾリルであり、ここで各炭素原子がR3によって置換される請求項4に記載の化合物。
- 各R3が独立してRZ3であり、ここで、
RZ3は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、ここで、RZ3が任意に少なくとも1つのRZ3’と置換され、ここで、
各RZ3’は独立してハロゲン、シアノ、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)NR2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、各Rは独立して水素、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルである請求項4または5に記載の化合物。 - R2とR6がそれぞれ水素、ハロゲン、-NO2、-CN、またはRZ6であり、ここで、
RZ6は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ6は任意に少なくとも1つのRZ6’と置換され、
ここで各RZ6’は独立してハロゲン、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルであり、ここで各Rは独立して水素、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルである請求項5に記載の化合物。 - RN’が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、またはアリール(C1-C6)アルコキシカルボニルであり、ここで
RN’は、独立してハロゲン、-ORN’’、-NRN’’ 2、-NO2、-CN、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、または(C1-C6)ハロアルキルの1つまたはそれ以上の基と任意に置換され、ここで、
各NRN’’は独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである請求項5に記載の化合物。 - RAが(C1-C6)アルキル、ハロゲン、または-(C1-C6)アルキル-ORA1であり、ここで、RA1は水素、または(C1-C6)アルキルである請求項9~11のいずれか一項に記載の化合物。
- Bは芳香族ではなく、およびG1、G2とG3はそれぞれ独立してO、N、CR3、C(R3)2、またはN(RN’)である請求項2に記載の化合物。
- Bはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、トリアゾリジニル、またはテトラゾリジニルであり、ここで、各炭素は2つのR3によって置換され、および各窒素はRN’によって置換される請求項13に記載の化合物。
- 各R3が独立してRZ3であり、ここで、
RZ3は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ3は任意で少なくとも1つのRZ3’と置換され、ここで、
各RZ3’は独立して、-ハロゲン、-シアノ、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)NR2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである請求項14に記載の化合物。 - R2とR6がそれぞれ水素、ハロゲン、-NO2、-CN、または-RZ6であり、ここで、
RZ6が、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ6は任意で少なくとも1つのRZ6’と置換され、
ここで各RZ6’は独立して、ハロゲン、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルであり、
ここで、RZ6’は任意に1つまたはそれ以上のR’と置換される請求項14に載の化合物。 - 各RN’が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、またはアリール(C1-C6)アルコキシカルボニルであり、ここで、
RN’は、独立して、ハロゲン、-ORN’’、-NRN’’ 2、-NO2、-CN、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、または-(C1-C6)ハロアルキルの1つまたはそれ以上の群と任意に置換され、
ここで、各RN’’は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルコキシは、任意に1つまたはそれ以上のR’と置換される請求項14に記載の化合物。 - RAが(C1-C6)アルキル、ハロゲン、または-(C1-C6)アルキル-ORA1であり、ここで、RA1は水素、または(C1-C6)アルキルである請求項18~20のいずれか一項に記載の化合物。
- XがCR1であり、Gが水素である請求項1に記載の化合物。
- R1は-CN、-NO2、ハロゲン、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-S(O)R4、-S(O)2R4、または-S(O)2N(R4)2であり、ここで、
各R4は独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、
R4はそれぞれが、独立して、ハロゲン、-OH、(C1-C6)アルコキシ、-C(O)R41、-S(O)2R41、-OS(O)2R41、-CN、-NO2、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルである少なくとも1つの群と任意に置換され、ここで
R41は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである請求項22に記載の化合物。 - Bは芳香族であり;および
G1はO、S、N、またはNRN’であり;および
G2とG3はそれぞれ独立してO、N、またはCR3である請求項23に記載の化合物。 - Bがイミダゾリル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロイル、またはイソキサゾイルであり、ここで、各炭素原子がR3によって置換される請求項24に記載の化合物。
- Bがイミダゾリルであり、ここで、各炭素原子がR3によって置換される請求項25に記載の化合物。
- 各R3が独立してRZ3であり、ここで、
RZ3は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ3は任意に少なくとも1つのRZ3’と置換され、ここで、
各RZ3’は独立してハロゲン、-CN、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)NR2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである請求項26に記載の化合物。 - R2とR6が、それぞれ水素、ハロゲン、-NO2、-CN、または-RZ6であり、ここで、
RZ6は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ6は任意に少なくとも1つのRZ6’で置換され、
ここで、各RZ6’は独立してハロゲン、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルであり、
ここで、RZ6’が任意に1つまたはそれ以上のR’と置換される請求項26に記載の化合物。 - RN’は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、またはアリール(C1-C6)アルコキシカルボニルであり、ここで、
RN’は独立してハロゲン、-ORN’’、-NRN’’ 2、-NO2、-CN、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、または(C1-C6)ハロアルキルの1つまたはそれ以上の群で置換され、
ここで、各RN’’は、独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキルとアルコキシは、任意に1つまたはそれ以上のR’で置換される請求項27に記載の化合物。 - RAが(C1-C6)アルキル、ハロゲン、または-(C1-C6)アルキル-ORA1であり、ここで、RA1は水素、または(C1-C6)アルキルである請求項30~32のいずれか一項に記載の化合物。
- Bは芳香族ではなく、およびG1、G2とG3はそれぞれ独立してO、N、CR3、C(R3)2、またはN(RN’)である請求項23に記載の化合物。
- Bはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、トリアゾリジニル、またはテトラゾリジニルであり、ここで、各炭素は2つのR3によって置換され、および各窒素はRN’によって置換される請求項34に記載の化合物
- 各R3が独立してRZ3であり、ここで、
RZ3は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ3は任意で少なくとも1つのRZ3’と置換され、ここで、
各RZ3’は独立して、-ハロゲン、-CN、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、-C(O)NR2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである請求項35に記載の化合物。 - R2とR6がそれぞれ水素、ハロゲン、-NO2、-CN、または-RZ6であり、ここで、
RZ6が、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、RZ6は任意で少なくとも1つのRZ6’と置換され、
ここで各RZ6’は独立して、ハロゲン、-OR、-C(O)OR、-C(O)R、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルであり、
ここで、RZ6’は任意に1つまたはそれ以上のR’と置換される請求項35に記載の化合物。 - 各RN’が独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C3-C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、またはアリール(C1-C6)アルコキシカルボニルであり、ここで、
RN’は独立してハロゲン、-ORN’’、-NRN’’ 2、-NO2、-CN、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C3-C8)シクロアルキル、または(C1-C6)ハロアルキルの1つまたはそれ以上の群と任意に置換され、ここで
各RN’’は独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、およびアルコキシは任意に1つまたはそれ以上のR’と置換される請求項35に記載の化合物 - RAが(C1-C6)アルキル、ハロゲン、または-(C1-C6)アルキル-ORA1であり、ここで、RA1は水素、または(C1-C6)アルキルである請求項39~41のいずれか一項に記載の化合物。
- RAが(C1-C6)アルキル、ハロゲン、(C1-C6)アルキル-ORA1、または-COORA1であり、ここで、RA1は水素、または(C1-C6)アルキル、または2つのRA1が、それらがN-原子とともに結合してモルホリニルを形成する請求項1~41のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがCH2、C(H)RA、C(RA)2、またはOであり;
mは0または2であり、
ただし、
mが0の場合、ZはCH2、C(H)RA、またはC(RA)2、および
mが2の場合、Zは0である請求項1~43のいずれか一項に記載の化合物。 - 医薬上許容可能な塩の形態である請求項1~46のいずれか一項に記載の化合物。
- 亜鉛(Zn2+)塩の形態である請求項1~46のいずれか一項に記載の化合物。
- 亜鉛塩がZnCl2、ZnBr2、ZnI2、Zn(NO3)2、ZnSO4、Zn3(PO4)2、またはZn(OH)2である請求項48に記載の化合物。
- Zn2+と1:1の化学量論で複合体化する請求項48または49に記載の化合物。
- Zn2+と2:1の化学量論で複合体化する請求項48または49に記載の化合物。
- Zn2+と3:1の化学量論で複合体化する請求項48または49に記載の化合物。
- ナトリウム(Na+)、カリウム(K+)、カルシウム(Ca2+)、またはマグネシウム(Mg2+)塩の形態である請求項1~46のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~53のいずれか一項に記載の化合物、および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 1つまたはそれ以上のAGE-および/またはALE-関連合併症の治療または進行抑制の方法であって、請求項1~53のいずれか一項に記載の1つまたはそれ以上の化合物、または請求項54に記載の1つまたはそれ以上の医薬上の組成物をそれを必要とする被験者に投与することを含む方法。
- 1つまたはそれ以上のAGE-および/またはALE-関連合併症は、タンパク質老化の加速、網膜症、腎障害、タンパク尿、糸球体除去障害、神経障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、循環器疾患、神経変性アミロイド疾患、糖尿病関連高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、膠原病、アミロイド症、肥満関連合併症、大動脈における平滑筋細胞の増殖、冠動脈閉塞症、高血圧症からなる群;および透析関連心疾患症、透析関連アミロイド症、透析患者の腹膜の透析関連透過性の増大、透析患者における腎不全進行、透析患者の限外濾過不全と腹膜破壊からなる群より選択される透析関連障害から選択される請求項55に記載の方法。
- 1つまたはそれ以上の障害を治療または進行抑制する方法であって、糖尿病性腎症、タンパク尿、糸球体除去障害、網膜症、神経障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病関連高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、膠原病、アミロイド症、肥満関連合併症または大動脈の平滑筋細胞の増殖、冠動脈閉塞症、および高血圧症からなる群;および透析関連心疾患症、透析関連アミロイド症、透析患者における腹膜の透析関連透過性の増大、透析患者の腎不全進行、および透析患者の限外濾過不全および腹膜破壊を含む透析関連障害より選択される、1つまたはそれ以上の障害を治療または進行抑制するための請求項1~53のいずれか一項に記載の1つまたはそれ以上の化合物の有効量、または請求項54に記載の1つまたはそれ以上の医薬組成物をそのような治療を必要とする被験者に投与することを含む方法。
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