KR20220042184A - 최종 당화 산물의 억제제 - Google Patents

최종 당화 산물의 억제제 Download PDF

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라자 지 칼리파
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프레테고 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00040

(식 중, A, B, G, R2, R6 및 X 는 본원에서 정의된다), 이의 약학 조성물, 및 이를 필요로 하는 대상에서 AGE- 및/또는 ALE-관련 합병증의 발병의 치료 또는 억제 방법을 제공한다.

Description

최종 당화 산물의 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019 년 8 월 1 일 출원된 미국 가특허출원 제 62/881,607 호 및 2020 년 4월 7 일 출원된 미국 가특허출원 제 63/006,706 호의 우선권의 이점을 주장하며, 이들 모두는 전체가 본원에서 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은 화학, 의학, 신장 질환, 혈관 질환, 고지혈증, 고혈당증, 최종 당화 산물, 당뇨병 합병증 및 최종 지질산화 산물의 분야에 관한 것이다.
최종 당화 산물 (AGE) 은 정상적인 노화 동안에 오래 지속되는 조직 단백질에 축적되는 탄수화물 유래의 화학적 변형 및 가교이다. 고혈당증 동안에 AGE 축적률의 증가는, 비제한적으로, 망막병증, 신장병증, 신경병증, 죽상 동맥 경화증 및 심혈관 질환을 포함하는 당뇨병의 장기간 합병증의 발병과 관련이 있다. 또한, AGE 형성은 정상적인 노화 과정, 관절염, 결합 조직 질환, 아밀로이드증, 및 알츠하이머 병과 같은 신경변성 아밀로이드 질환과 같은 많은 다른 병리학과 관련이 있다.
최종 지질산화 산물 (ALE) 은 정상적인 노화 동안에 오래 지속되는 조직 단백질에도 축적되는 지질 유래의 화학적 변형 및 가교이며, 당뇨병 및 비-당뇨병 동물 모델 모두에서 고지혈증, 혈관 질환 및 신장 질환과 관련이 있다. Ne-(카르복시메틸)리신 (CML) 및 Ne-(카르복시에틸)리신 (CEL) 과 같은 일부 화합물은 탄수화물 또는 지질에서 유래하여, AGE/ALE 로 지정될 수 있는 것으로 현재 인식되고 있다. 펜토시딘과 같은 다른 화합물은 진정한 AGE 인 것으로 보이지만, 말론디알데히드-리신 (MDA-Lys) 및 히드록시노네날-리신 (HNE-Lys) 과 같은 다른 화합물은 지질에서만 유래하는 ALE 로 인정받고 있다.
고혈당증 및/또는 고지혈증과 관련된 AGE 및 ALE-관련 합병증의 병원성 기전의 설명은 이들의 치료 및 예방을 위한 합리적인 치료법을 개발하는데 중요하다. 그러나, 현재로서는 이들 당뇨병성 합병증에 잠재적으로 기여하는 다양한 가능한 병원성 기전의 상대적인 중요성에 대한 합의가 없다.
화합물 피리독사민은 최근에 생체 외에서 AGE 및 ALE 형성을 모두 억제하고, 고혈당, 고지혈증, 및 고혈당-고지혈증 동물 모델에서의 AGE 및 ALE-관련 합병증을 치료 및 예방하는데 유용한 것으로 나타났다 (예를 들어, 미국 특허 일련 번호 5,985,857; WO 00/21516; WO 00/23063 참조). 이러한 합병증은, 비제한적으로, 당뇨병성 신장병증, 단백뇨, 손상된 사구체 청소율, 망막병증, 신경병증, 죽상 동맥 경화증, 당뇨병 관련 고지혈증, 단백질의 산화적 변형, 비만 관련 합병증, 대동맥에서의 평활근 세포의 증식, 관상 동맥 폐색 및 고혈압; 및 투석 관련 심장 이환율 및 사망률, 투석 관련 아밀로이드증, 투석 환자에서의 복막의 투과성의 투석 관련 증가, 투석 환자에서의 신부전 진행, 및 투석 환자에서의 한외여과 실패 및 복막 파괴의 억제를 비롯한 투석 관련 장애를 포함한다.
그러나, 이를 필요로 하는 환자, 특히 고혈당증 및/또는 고지혈증을 앓고 있는 환자에서의 AGE- 및 ALE-관련 합병증의 발병을 치료 또는 억제하기 위한 또다른 옵션이 당업계에서는 여전히 필요하다.
본 발명은 화합물, 약학 조성물, 및 이를 필요로 하는 대상에서의 AGE- 및/또는 ALE-관련 합병증의 발병의 치료 또는 억제 방법을 제공한다.
따라서, 하나의 양태에 있어서, 본 발명은 본원에서 기술한 바와 같은 신규의 화합물 및 이의 약학 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물 중 하나 이상을 고혈당증 및/또는 고지혈증을 앓고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 또한 당뇨병성 신장병증, 단백뇨, 손상된 사구체 청소율, 망막병증, 신경병증, 죽상 동맥 경화증, 당뇨병 관련 고지혈증, 단백질의 산화적 변형, 관절염, 결합 조직 질환, 아밀로이드증, 비만 관련 합병증, 대동맥에서의 평활근 세포의 증식, 관상 동맥 폐색 및 고혈압; 및 투석 관련 심장 이환율 및 사망률, 투석 관련 아밀로이드증, 투석 환자에서의 복막의 투과성의 투석 관련 증가, 투석 환자에서의 신부전 진행, 및 투석 환자에서의 한외여과 실패 및 복막 파괴의 억제를 비롯한 투석 관련 장애를 포함하는 장애의 발병의 치료 또는 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 본원에서 기술한 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
제 1 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
[식 중,
X 는 N, N-O 또는 CR1 이고;
G 는 -OH, -SH, -NH2 또는 -N(RG)2 이고, 여기에서
RG 는 수소, (C1-C6)알킬 또는 -C(O)(C1-C6)알킬이고;
A 는
Figure pct00002
이고, 여기에서
Y 는 N 이고;
Z 는 CH2, C(H)RA, C(RA)2, O 또는 NRA 이고;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
단,
m 이 0 인 경우, Z 는 CH2, C(H)RA 또는 C(RA)2 이고,
m 이 2 인 경우, Z 는 O 이고;
RA 는 (C1-C6)알킬, 할로겐, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1, -S(O)RA1, -S(O)2RA1, -COORA1, -CON(RA1)2 또는 -(C1-C6)알킬-ORA1 이고, 여기에서
RA1 은 수소, (C1-C6)알킬 또는 -C(O)(C1-C6)알킬이거나, 또는 2 개의 RA1 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 모르폴리닐을 형성하고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고;
B 는 화학식
Figure pct00003
을 가지며, 여기에서
고리 D 는 (i) 모노시클릭, 및
(ii) 불포화 또는 방향족이고;
RC' 는 수소이고;
G1 은 O, S, N 또는 NRN' 이고;
G2 및 G3 은 각각 독립적으로 N, O, CR3, C(R3)2 또는 NRN' 이고, 여기에서
각각의 R3 은 독립적으로 -Z3-M-Z4-RZ 이고, 여기에서
M 은 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 이거나 또는 존재하지 않으며,
Z3 및 Z4 는 독립적으로 -O-, -S-, -N(RN3)- 이거나 또는 존재하지 않으며, 여기에서
RN3 은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알카노일, (C3-C8)시클로알카노일, 헤테로시클로일, 아로일, 헤테로아로일, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐이고, 여기에서
RN3 은 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기에서 이들은 독립적으로 할로겐, -OH, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일 또는 아로일이며;
RZ 는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C1-C6)알키닐 또는 -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -(C1-C6)알킬아릴, -헤테로사이클, -아릴 또는 -헤테로아릴이고, 여기에서
RZ 는 하나 이상의 RZ' 로 임의로 치환되고, 여기에서
각각의 RZ' 는 독립적으로 -할로겐, -OR, -(C1-C6)알콕시, -C(O)OR, -C(O)R, -C(O)NR2, -S(O)2R, -OS(O)2R, -시아노, -니트로, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
단, M 이 -S(O)-, -S(O)2- 이거나 또는 존재하지 않는 경우, Z3 및 Z4 중 하나 이상은 또한 존재하지 않으며;
또는 2 개의 R3 은 함께 옥소이고;
RN' 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
결합 a, b, c, d 및 e 는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이고,
단,
(i) 고리 D 에서의 2 개의 연속적인 원자는 모두 산소가 아니고;
(ii) 2 개의 연속적인 결합은 모두 이중 결합이 아니고;
(iii) a 또는 b 가 이중 결합인 경우, RC' 는 존재하지 않으며;
(iv) a 또는 e 가 이중 결합인 경우, RN' 는 존재하지 않으며;
(v) b 또는 c 가 이중 결합인 경우, G1 은 O 또는 S 가 아니고;
(vi) c 또는 d 가 이중 결합인 경우, G2 는 O 가 아니고;
(vii) d 또는 e 가 이중 결합인 경우, G3 은 O 가 아니고;
R1, R2 및 R6 은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN 또는 RC 이고,
단, X = CR1 인 경우,
(i) R2, R6 및 RN1 은 페닐이 아니고;
(ii) RC 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 (C2-C6)알케닐이 아니고;
(iii) G1 = N 이 함께하면, G2 는 O 가 아니고;
(iv) 2 개의 RC 는 함께 옥소를 형성하지 않을 수 있으며;
또한 단, X = N 인 경우,
(i) 모두 동시에, G1 은 N 이고, G3 은 CR3 이며, G2 는 N 이고, 결합 b 및 d 는 각각 이중 결합이며; 또는
(ii) 모두 동시에, G1 은 N 이고, G3 은 C(O) 이며, G2 는 NRN' 이고, 결합 b 는 이중 결합이며;
R2 또는 R6 은 -NH-아릴 또는 -NH-헤테로아릴이 아니다].
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은
Z 가 CH2, C(H)RA, C(RA)2 또는 O 이고;
m 이 0 또는 2 이고;
단,
m 이 0 인 경우, Z 는 CH2, C(H)RA 또는 C(RA)2 이고,
m 이 2 인 경우, Z 는 O 인
것이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 X 가 N 이고, G 가 수소인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
B 가 방향족이고;
G1 이 O, S, N 또는 NRN' 이고;
G2 및 G3 이 각각 독립적으로 O, N 또는 CR3 인
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 B 가 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴 또는 이속사졸릴이고, 여기에서 각각의 탄소 원자는 R3 으로 치환되는 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 B 가 이미다졸릴이고, 여기에서 각각의 탄소 원자는 R3 으로 치환되는 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
각각의 R3 이 독립적으로 RZ3 이고, 여기에서
RZ3 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ3 은 하나 이상의 RZ3' 로 임의로 치환되고, 여기에서
각각의 RZ3' 는 독립적으로 할로겐, 시아노, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, -C(O)NR2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기에서 각각의 R 은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬인
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
R2 및 R6 이 각각 수소, 할로겐, -NO2, -CN 또는 RZ6 이고, 여기에서
RZ6 은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ6 은 하나 이상의 RZ6' 로 임의로 치환되고, 여기에서
각각의 RZ6' 는 독립적으로 할로겐, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 여기에서 각각의 R 은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬인
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
RN' 가 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알카노일, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알카노일, 헤테로시클로일, 아로일, 헤테로아로일, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐이고, 여기에서
RN' 는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 이들은 독립적으로 할로겐, -ORN", -NRN" 2, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기에서
각각의 RN" 는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 A 가
Figure pct00004
(식 중, n 은 0, 1, 2 또는 3 이다)
인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 A 가
Figure pct00005
인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 A 가
Figure pct00006
인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 RA 가 (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 -(C1-C6)알킬-ORA1 이고, 여기에서 RA1 은 수소 또는 (C1-C6)알킬인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 RA 가 (C1-C6)알킬, 할로겐, (C1-C6)알킬-ORA1 또는 -COORA1 이고, 여기에서 RA1 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 2 개의 RA1 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 모르폴리닐을 형성하는 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 B 가 방향족이 아니고, G1, G2 및 G3 이 각각 독립적으로 O, N, CR3, C(R3)2 또는 N(RN') 인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 B 가 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸리디닐 또는 테트라졸리디닐이고, 여기에서 각각의 탄소는 2 개의 R3 으로 치환되며, 각각의 질소는 RN' 로 치환되는 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
각각의 R3 이 독립적으로 RZ3 이고, 여기에서
RZ3 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ3 은 하나 이상의 RZ3' 로 임의로 치환되며, 여기에서
각각의 RZ3' 는 독립적으로 -할로겐, -시아노, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, -C(O)NR2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
R2 및 R6 이 각각 수소, 할로겐, -NO2, -CN 또는 -RZ6 이고, 여기에서
RZ6 은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ6 은 하나 이상의 RZ6' 로 임의로 치환되며, 여기에서
각각의 RZ6' 는 독립적으로 할로겐, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 여기에서
RZ6' 는 하나 이상의 R' 로 임의로 치환되는
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
각각의 RN' 가 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알카노일, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알카노일, 헤테로시클로일, 아로일, 헤테로아로일, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐이고, 여기에서
RN' 는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 이들은 독립적으로 할로겐, -ORN", -NRN" 2, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기에서
각각의 RN" 는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 R' 로 임의로 치환되는
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 X 가 CR1 이고, G 가 수소인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
R1 이 -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4 또는 -S(O)2N(R4)2 이고, 여기에서
각각의 R4 는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서
R4 는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, (C1-C6)알콕시, -C(O)R41, -S(O)2R41, -OS(O)2R41, -CN, -NO2, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기에서
R41 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
B 가 방향족이고;
G1 이 O, S, N 또는 NRN' 이고;
G2 및 G3 이 각각 독립적으로 O, N 또는 CR3 인
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 B 가 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴 또는 이속사졸릴이고, 여기에서 각각의 탄소 원자는 R3 으로 치환되는 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 B 가 이미다졸릴이고, 여기에서 각각의 탄소 원자는 R3 으로 치환되는 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 각각의 R3 이 독립적으로 RZ3 이고, 여기에서
RZ3 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ3 은 하나 이상의 RZ3' 로 임의로 치환되며, 여기에서
각각의 RZ3' 는 독립적으로 할로겐, -CN, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, -C(O)NR2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
R2 및 R6 이 각각 수소, 할로겐, -NO2, -CN 또는 -RZ6 이고, 여기에서
RZ6 은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ6 은 하나 이상의 RZ6' 로 임의로 치환되며, 여기에서
각각의 RZ6' 는 독립적으로 할로겐, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 여기에서
RZ6' 는 하나 이상의 R' 로 임의로 치환되는
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
RN' 가 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알카노일, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알카노일, 헤테로시클로일, 아로일, 헤테로아로일, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐이고, 여기에서
RN' 는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 이들은 독립적으로 할로겐, -ORN", -NRN" 2, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기에서
각각의 RN" 는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 R' 로 임의로 치환되는
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 B 가 방향족이 아니고, G1, G2 및 G3 이 각각 독립적으로 O, N, CR3, C(R3)2 또는 N(RN') 인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 B 가 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸리디닐 또는 테트라졸리디닐이고, 여기에서 각각의 탄소는 2 개의 R3 으로 치환되며, 각각의 질소는 RN' 로 치환되는 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
각각의 R3 이 독립적으로 RZ3 이고, 여기에서
RZ3 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ3 은 하나 이상의 RZ3' 로 임의로 치환되며, 여기에서
각각의 RZ3' 는 독립적으로 할로겐, -CN, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, -C(O)NR2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
R2 및 R6 이 각각 수소, 할로겐, -NO2, -CN 또는 -RZ6 이고, 여기에서
RZ6 은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ6 은 하나 이상의 RZ6' 로 임의로 치환되며, 여기에서
각각의 RZ6' 는 독립적으로 할로겐, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 여기에서
RZ6' 는 하나 이상의 R' 로 임의로 치환되는
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
각각의 RN' 가 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알카노일, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알카노일, 헤테로시클로일, 아로일, 헤테로아로일, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐이고, 여기에서
RN' 는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 이들은 독립적으로 할로겐, -ORN", -NRN" 2, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기에서
각각의 RN" 는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 R' 로 임의로 치환되는
화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물이
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
인 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은
Figure pct00011
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에서 기술한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 하나 이상의 AGE- 및/또는 ALE-관련 합병증의 발병의 치료 또는 억제 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 하나 이상의 AGE- 및/또는 ALE-관련 합병증의 발병의 치료 또는 억제 방법을 제공한다.
하나의 구현예에 있어서, 하나 이상의 AGE- 및/또는 ALE-관련 합병증은 가속화된 단백질 노화, 망막병증, 신장병증, 단백뇨, 손상된 사구체 청소율, 신경병증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상 동맥 경화증, 심혈관 질환, 신경변성 아밀로이드 질환, 당뇨병 관련 고지혈증, 단백질의 산화적 변형, 관절염, 결합 조직 질환, 아밀로이드증, 비만 관련 합병증, 대동맥에서의 평활근 세포의 증식, 관상 동맥 폐색, 고혈압; 및 투석 관련 심장 이환율 및 사망률, 투석 관련 아밀로이드증, 투석 환자에서의 복막의 투과성의 투석 관련 증가, 투석 환자에서의 신부전 진행, 및 투석 환자에서의 한외여과 실패 및 복막 파괴로 이루어진 군에서 선택되는 투석 관련 장애로 이루어진 군에서 선택된다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 당뇨병성 신장병증, 단백뇨, 손상된 사구체 청소율, 망막병증, 신경병증, 죽상 동맥 경화증, 당뇨병 관련 고지혈증, 단백질의 산화적 변형, 관절염, 결합 조직 질환, 아밀로이드증, 비만 관련 합병증, 대동맥에서의 평활근 세포의 증식, 관상 동맥 폐색 및 고혈압; 및 투석 관련 심장 이환율 및 사망률, 투석 관련 아밀로이드증, 투석 환자에서의 복막의 투과성의 투석 관련 증가, 투석 환자에서의 신부전 진행, 및 투석 환자에서의 한외여과 실패 및 복막 파괴의 억제를 비롯한 투석 관련 장애로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 장애의 발병의 치료 또는 억제 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에서 기술한 바와 같은 화합물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 당뇨병성 신장병증, 단백뇨, 손상된 사구체 청소율, 망막병증, 신경병증, 죽상 동맥 경화증, 당뇨병 관련 고지혈증, 단백질의 산화적 변형, 관절염, 결합 조직 질환, 아밀로이드증, 비만 관련 합병증, 대동맥에서의 평활근 세포의 증식, 관상 동맥 폐색 및 고혈압; 및 투석 관련 심장 이환율 및 사망률, 투석 관련 아밀로이드증, 투석 환자에서의 복막의 투과성의 투석 관련 증가, 투석 환자에서의 신부전 진행, 및 투석 환자에서의 한외여과 실패 및 복막 파괴의 억제를 비롯한 투석 관련 장애로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 장애의 발병의 치료 또는 억제 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에서 기술한 바와 같은 약학 조성물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기에서 기술한 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물의 바람직한 구현예는 이하에서 기술한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 하나 이상의 AGE- 및/또는 ALE-관련 합병증의 발병의 치료 또는 억제 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 문구 "AGE 및/또는 ALE 관련 합병증" 은, 비제한적으로, 가속화된 단백질 노화, 망막병증, 신장병증, 단백뇨, 손상된 사구체 청소율, 신경병증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상 동맥 경화증, 심혈관 질환, 신경변성 아밀로이드 질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 당뇨병 관련 고지혈증, 단백질의 산화적 변형, 관절염, 결합 조직 질환, 아밀로이드증, 비만 관련 합병증, 대동맥에서의 평활근 세포의 증식, 관상 동맥 폐색, 산화적 스트레스 관련 상태 및 고혈압; 및 투석 관련 심장 이환율 및 사망률, 투석 관련 아밀로이드증, 투석 환자에서의 복막의 투과성의 투석 관련 증가, 투석 환자에서의 신부전 진행, 및 투석 환자에서의 한외여과 실패 및 복막 파괴의 억제를 비롯한 투석 관련 장애를 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 당뇨병성 신장병증, 단백뇨, 손상된 사구체 청소율, 망막병증, 신경병증, 죽상 동맥 경화증, 당뇨병 관련 고지혈증, 단백질의 산화적 변형, 관절염, 결합 조직 질환, 아밀로이드증, 비만 관련 합병증, 대동맥에서의 평활근 세포의 증식, 관상 동맥 폐색, 산화적 스트레스 관련 장애 및 고혈압; 및 투석 관련 심장 이환율 및 사망률, 투석 관련 아밀로이드증, 투석 환자에서의 복막의 투과성의 투석 관련 증가, 투석 환자에서의 신부전 진행, 및 투석 환자에서의 한외여과 실패 및 복막 파괴의 억제를 비롯한 투석 관련 장애 중 하나 이상의 발병의 치료 또는 억제 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 고지혈증 및/또는 고혈당증 또는 이들의 합병증을 앓고 있는 환자를 치료하거나, 또는 상기에서 기술한 것과 같은 고지혈증 및/또는 고혈당증으로부터 발생하는 합병증의 발병을 억제하기 위해서 사용된다.
본 발명의 이러한 양태의 방법은 특정한 기전에 의해 제한되지 않지만, 본 발명의 화합물은 AGE 및/또는 ALE 형성을 억제하는 이들의 능력에 기초하여 이들 합병증의 발병을 치료 또는 억제하며, 따라서 AGE 및/또는 ALE 의 축적과 관련된 합병증의 발병 또는 진행을 억제하는데 유용하다고 믿어진다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같은, "치료하다" 또는 "치료하는" 은 다음 중 하나 이상을 달성하는 것을 의미한다: (a) 장애의 중증도의 감소; (b) 치료되는 장애의 특징적인 증상의 발병의 제한 또는 예방; (c) 치료되는 장애의 특징적인 증상의 악화의 억제; (d) 이전에 장애가 있었던 환자에서의 장애의 재발의 제한 또는 예방; 및 (e) 장애에 대해 이전에 증상이 있었던 환자에서의 증상의 재발의 제한 또는 예방.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "발병의 억제" 는 장애 또는 합병증의 발병 위험이 있는 개체에서 장애 또는 합병증의 발병을 예방하거나 또는 최소화하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "존재하지 않음" 은, 기가 단일 결합으로 대체된다는 것을 의미한다. 결합에 의한 기의 대체가 결합으로서 정의된 2 개의 연결 부분을 생성하는 경우, -결합-결합- 기는 단일 결합으로 환원되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐" 은 2 내지 10 개의 탄소를 함유하며, 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는, 비제한적으로, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시" 는 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된, 본원에서 정의하는 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬" 은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알카노일" 은 본원에서 정의하는 바와 같은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된, 본원에서 정의하는 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알킬카르보닐의 대표적인 예는, 비제한적으로, 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시카르보닐" 은 본원에서 정의하는 바와 같은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된, 본원에서 정의하는 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 알콕시카르보닐의 대표적인 예는, 비제한적으로, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하며, 또한 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는, 비제한적으로, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴" 은 페닐 또는 비시클릭 아릴 또는 트리시클릭 아릴을 의미한다. 비시클릭 아릴은 나프틸, 또는 시클로알킬에 융합된 페닐, 또는 시클로알케닐에 융합된 페닐이다. 비시클릭 아릴은 비시클릭 아릴 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된다. 비시클릭 아릴의 대표적인 예는, 비제한적으로, 디히드로인데닐, 인데닐, 나프틸, 디히드로나프탈레닐 및 테트라히드로나프탈레닐을 포함한다. 트리시클릭 아릴은 안트라센 또는 페난트렌, 또는 시클로알킬에 융합된 비시클릭 아릴, 또는 시클로알케닐에 융합된 비시클릭 아릴, 또는 페닐에 융합된 비시클릭 아릴이다. 트리시클릭 아릴은 트리시클릭 아릴 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착된다. 트리시클릭 아릴 고리의 대표적인 예는, 비제한적으로, 아줄레닐, 디히드로안트라세닐, 플루오레닐 및 테트라히드로페난트레닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴알콕시카르보닐" 은 본원에서 정의하는 바와 같은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된, 본원에서 정의하는 바와 같은 아릴알콕시기를 의미한다. 아릴알콕시카르보닐의 대표적인 예는, 비제한적으로, 벤질옥시카르보닐 및 나프트-2-일메톡시카르보닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴알킬" 은 본원에서 정의하는 바와 같은 알킬기를 통해 모 분자 부분에 부착된, 본원에서 정의하는 바와 같은 아릴기를 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예는, 비제한적으로, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아로일" 은 본원에서 정의하는 바와 같은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된, 본원에서 정의하는 바와 같은 아릴기를 의미한다. 아릴카르보닐의 대표적인 예는, 비제한적으로, 벤조일 및 나프토일을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 탄소를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소기를 의미한다, 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "시클로알카노일" 은 본원에서 정의하는 바와 같은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된, 본원에서 정의하는 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다. 시클로알킬카르보닐의 대표적인 예는, 비제한적으로, 시클로프로필카르보닐, 2-시클로부틸카르보닐 및 시클로헥실카르보닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐" 은 -Cl, -Br, -I 또는 -F 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬" 은 본원에서 정의하는 바와 같은 알킬기를 통해 모 분자 부분에 부착된, 본원에서 정의하는 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는, 비제한적으로, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 은 모노시클릭 헤테로아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 5 또는 6-원 고리이다. 5-원 고리는 2 개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4 개의 질소 원자 및 임의로 하나의 산소 또는 황 원자로 이루어진다. 6-원 고리는 3 개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4 개의 질소 원자로 이루어진다. 5 또는 6-원 헤테로아릴은 헤테로아릴 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 연결된다. 모노시클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는, 비제한적으로, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 비시클릭 헤테로아릴은 페닐에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 시클로알킬에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 시클로알케닐에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 모노시클릭 헤테로아릴에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진다. 비시클릭 헤테로아릴은 비시클릭 헤테로아릴 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 연결된다. 비시클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는, 비제한적으로, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사디아졸릴, 신놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 티에노피리디닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴로일" 은 본원에서 정의하는 바와 같은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된, 본원에서 정의하는 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다. 헤테로아릴카르보닐의 대표적인 예는, 비제한적으로, 푸르-3-일카르보닐, 1H-이미다졸-2-일카르보닐, 1H-이미다졸-4-일카르보닐, 피리딘-3-일카르보닐, 6-클로로피리딘-3-일카르보닐, 피리딘-4-일카르보닐, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르보닐, (6-(시아노)피리딘-3-일)카르보닐, (2-(시아노)피리딘-4-일)카르보닐, (5-(시아노)피리딘-2-일)카르보닐, (2-(클로로)피리딘-4-일)카르보닐, 피리미딘-5-일카르보닐, 피리미딘-2-일카르보닐, 티엔-2-일카르보닐 및 티엔-3-일카르보닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 은 모노시클릭, 및 독립적으로 O, N 및 S 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리를 의미한다. 3 또는 4-원 고리는 O, N 및 S 로 이루어진 군에서 선택되는 1 개의 헤테로원자를 함유한다. 5-원 고리는 0 또는 1 개의 이중 결합 및 O, N 및 S 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유한다. 6 또는 7-원 고리는 0, 1 또는 2 개의 이중 결합 및 O, N 및 S 로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클은 모노시클릭 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 연결된다. 헤테로사이클의 대표적인 예는, 비제한적으로, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐 (티오모르폴린 술폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로시클로일" 은 본원에서 정의하는 바와 같은 카르보닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된, 본원에서 정의하는 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
"산화적 스트레스" 는 반응성 산소 종 및 유도된 자유 라디칼의 특정한 증가로서 정의된다. 산화적 스트레스 관련 상태는, 비제한적으로, 죽상 동맥 경화증, 허혈-재관류 손상, 염증성 질환, 예컨대 관절염, 암, 이온화 방사선 및/또는 화학 요법제에의 노출, 폐 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심근경색 및 뇌졸중, 췌장염, 또는 장 궤양 및 노화를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 제 5,700,654 호 및 제 5,462,946 호 참조).
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥사이드" 는 -O 부분을 의미한다; 예를 들어, 질소에 대한 옥사이드기의 부착은 당업자에게 친숙한 바와 같이, N-옥사이드 화합물을 형성한다. 이 화합물에서, 산소는 형식적인 음전하를 가지며, 질소는 형식적인 양전하를 가지므로, 전체 화합물은 순전하가 0 이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥소" 는 =O 부분을 의미한다.
약학 조성물 및 투여
본 발명의 화합물은 개별적으로 또는 조합하여, 통상적으로 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에서 충분히 공지된 방식으로 제조되며, 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 유일한 활성 약제로서 투여될 수 있거나, 또는 이들은 본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물, 예를 들어, 비제한적으로, 피리독사민, 아미노구아니딘, WO 2004/019889 에 개시된 화합물 (비제한적으로, BST 4996, BST 4997 및 BST-146 을 포함); 혈당 조절을 촉진하는 활성제, 예컨대 인슐린, 메트포르민 및 티아졸리딘디온; 및 항고혈압제, 예컨대 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACEI), 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 엔도텔린 수용체 길항제 및 렌닌 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 조합으로서 투여되는 경우, 치료제는 동일한 시간 또는 상이한 시간에 제공되는 별도의 조성물로서 제제화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
상기 화합물은 고체 형태 (과립, 분말 또는 좌제를 포함) 또는 액체 형태 (예를 들어, 용액, 현탁액 또는 유화액) 로 구성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 용액으로 적용될 수 있으며, 살균과 같은 통상적인 약학적 작업을 거칠 수 있고 및/또는 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등과 같은 통상적인 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 비-독성의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로, 흡입 또는 분무에 의해, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 비경구는 경피, 피하, 혈관내 (예를 들어, 정맥내), 근육내 또는 척수강내 주사 또는 주입 기술 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 제제가 제공된다. 본 발명의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 비-독성의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제, 및 원하는 경우 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 현탁액, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다.
경구 사용을 위한 조성물은 약학 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 구미에 맞는 제제를 제공하기 위해서, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 이러한 코팅은 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시킴으로써, 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하는 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들어 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필-메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이며; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 에틸렌 옥사이드와 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에틸렌 옥사이드와 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛 오일, 또는 광물성 오일, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 및 향미제는 구미에 맞는 경구 제제를 제공하기 위해서 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 또는 현탁제는 상기에서 이미 언급한 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일 또는 광물성 오일 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 글루코오스 또는 수크로오스로 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 진통제, 방부제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약학 조성물은 멸균의 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기에서 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지의 기술에 따라서 제제화될 수 있다. 멸균의 주사 가능한 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 비-독성의 경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 고정 오일은 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 자극적이지 않은 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.
본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 또한, 예를 들어 약물의 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은, 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 멸균 매체에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 약물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 비히클에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제는 비히클에 용해될 수 있다.
약 0.01 mg 내지 약 50 mg / 체중 kg / 일, 보다 바람직하게는 0.1 mg 내지 약 50 mg / 체중 kg / 일, 및 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 20 mg / 체중 kg / 일 정도의 투여량 수준은 상기에서 나타낸 상태의 치료에 유용하다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해서 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg 의 활성 성분을 함유할 것이다.
본원에 기재된 화합물을 함유하는 약학 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다. 바람직한 구현예에 있어서, 대상은 포유동물이며; 보다 바람직한 구현예에 있어서, 대상은 인간이다. 치료 용도에서, 조성물은 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 투여된다. 이들 용도에 효과적인 양은, 비제한적으로, 화합물의 성질 (비활성 등), 투여 경로, 장애의 단계 및 중증도, 대상의 체중 및 일반적인 건강 상태, 및 처방 의사의 판단을 포함하는 요인에 따라 다르다. 활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐서 효과적이다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 상기 관련 상황에 비추어, 의사에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다. 그러므로, 상기 투여량 범위는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
비-인간 포유동물에 투여하기 위해, 조성물은 또한 동물 사료 또는 음용수에 첨가될 수 있다. 동물이 식사 동안 또는 하루 종일 적절한 양의 조성물을 섭취하도록, 이들 동물 사료 및 음용수 조성물을 제제화하는 것이 편리할 수 있다. 사료 또는 음용수에 첨가하기 위한 예비혼합물로서 조성물을 제공하는 것이 또한 편리할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 설명하는 하기의 합성 반응식과 관련하여 보다 양호하게 이해될 것이다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 충분히 확립된 문헌 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 수행되는 변환에 적합한 용매 중에서 수행된다. 유기 합성의 당업자는 분자 상에 존재하는 관능기가, 제안된 변형과 일치해야 한다는 것을 이해할 것이다. 이것은 본 발명의 원하는 화합물을 수득하기 위해서, 때때로 합성 단계의 순서를 수정하거나 또는 하나의 특정한 공정 계획을 또다른 공정 계획보다 선택하는 판단을 요구할 것이다.
또한, 이 분야에서 임의의 합성 경로를 계획할 때 또다른 주요 고려 사항은, 본원에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 현명한 선택이라는 것을 인지할 것이다. 훈련된 의사에 대한 많은 대안을 설명하는 권위있는 설명은 Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999) 이다. 적합한 보호기는, 비제한적으로, tert-부톡시카르보닐 (BOC), 트리메틸실릴에탄술폰아미드 (SES), 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 및 벤질 (Bn) 보호기를 포함한다.
실시예
본 발명의 방법은 하기의 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 발명을 본원에 기재된 특정한 절차 및 화합물에 대한 범위 또는 정신으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
일반 절차: Varian 200 (200 MHz) NMR 시스템을 사용하여 양성자에 대한 핵 자기 공명 스펙트럼 (1H NMR) 을 기록하고 분석하였다. 화학적 이동 (δ) 값은 내부 표준으로서 테트라메틸실란에 대한 ppm (1백만분의 1부) 으로서 표시된다: s, 일중항; p, 오중항; m, 다중항; br, 넓은 일중항. HPLC 분리는 표적 화합물의 순도를 결정하는데 사용되었다. HPLC 분석은 Agilent® Eclipse XDB-Phenyl 컬럼을 사용하여 Agilent technologies 1260 infinity 시스템 상에서 수행하였다. 주요 피크 대 다른 피크의 흡광도 (254 nm) 피크 면적을 사용하여 순도를 결정하였다. LCMS 분석은 Agilent® EC-C18 컬럼을 사용하여 Finnigan Mat® LCQ LC/MS 시스템 상에서 수행되었다. 하기의 조건이 LC-MS 분석에 적용되었다: 용매 A: H2O 중 0.1 % TFA, 용매 B: ACN 중 0.1 % TFA; 유속: 0.50 ml/min; 구배: 용매 A (95 %, 0 - 0.5 min), 용매 A (95 - 50 %, 0.5 - 5 min), 용매 B (50 %, 5 - 10 min), 용매 B (50 - 95 %, 10 - 12 min), 용매 B (95 %, 12 - 13 min). 모든 용매는 Sigma-Aldrich Co. 또는 Fisher Scientific Inc. 또는 Alfa Aesar 에서 구입하였으며, 받은대로 사용하였다. 피리독살 하이드로클로라이드, 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드, 1-메틸피페라진은 Combiblocks Inc. 에서 구입하였다. 모르폴린, 피롤리딘, 글리옥살 및 수산화 암모늄 용액은 Sigma-Aldrich 에서 구입하였다. 15N-수산화 암모늄 (3.3 M) 은 Cambridge Isotope Laboratories 에서 구입하였다.
요약: mg 양의 4 개의 화합물 4, 5, 8 및 9 는 하기의 반응식 1 에 나타낸 화학을 기반으로 하여 제조되었다. 이들 4 개로부터, 2 개의 화합물 (5 및 8) 은 최대 25 g 규모로 합성되었으며, 15N-표지된 화합물 13 및 14 (도 1) 도 또한 합성되었다. 이전에 합성된 중간체로부터 최종 화합물의 합성을 위한 합성 반응식 및 실험 절차는 하기에 제시되어 있다.
반응식 1. 화합물 4, 5, 8 및 9 를 합성하기 위한 합성 반응식
Figure pct00012
도 1: 15 N-표지된 화합물 13 및 14 의 구조
Figure pct00013
피리독살 하이드로클로라이드 1 을 실온에서 글리옥살 (40 %) 및 수산화 암모늄 (28 %) 으로 처리하여 이미다졸 유도체 2 를 수득하였다. 이것을 환류 조건하에서 톨루엔 중 티오닐 클로라이드로 처리하여 이미다졸 유도체 3 을 수득하였다. 이미다졸 유도체 3 을 실온에서 각각 N-메틸 피페라진, 모르폴린 및 피롤리딘으로 처리하여 최종 화합물 4, 5 및 9 를 수득하였다. 최종 화합물 8 을 수득하기 위해서, 이미다졸 유도체 3 을 먼저 트리에틸아민의 존재하에 실온에서 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드로 처리하고, 이어서 수득된 메틸 에스테르 유도체 7 을 가수분해하여 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 8 을 수득하였다.
상기 합성 경로를 사용하여 2 개의 화합물 (5 및 8) 을 최대 25 g 규모로 합성하였다. 화합물 5 및 8 의 15N-표지된 화합물을 합성하기 위해서 (반응식 2), 피리독살 하이드로클로라이드 1 을 실온에서 글리옥살 (40 %) 및 15N-수산화 암모늄 (3.3 M) 으로 처리하여 이미다졸 유도체 10 을 수득하였다. 이것을 환류 조건하에서 톨루엔 중 티오닐 클로라이드로 처리하여 이미다졸 유도체 11 을 수득하였다. 이어서, 이것을 실온에서 모르폴린으로 처리하여 최종 화합물 14 를 수득하였다. 최종 화합물 13 을 수득하기 위해서, 이미다졸 유도체 11 을 먼저 트리에틸아민의 존재하에 실온에서 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드로 처리하고, 이어서 수득된 메틸 에스테르 유도체 12 를 가수분해하여 15N-표지된 아제티딘-3-카르복실산 유도체 13 을 수득하였다.
반응식 2. 15N-표지된 화합물 13 및 14 를 합성하기 위한 합성 반응식
Figure pct00014
4 개의 화합물 4, 5, 8, 9 는 모두 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이들의 유리 염기로서 수득하였으며, 단, 화합물 8 은 HCl 염으로서 수득하였다. 화합물 5 및 8 의 규모 확대도 또한 성공적으로 완료하였다. 화합물 8 은 이의 규모 확대 과정 동안에 결정화로 정제하였다. 유리 염기로서 15N-표지된 화합물 14 및 HCl 염으로서 13 도 또한 성공적으로 합성하였으며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
이미다졸 유도체 2 (PTG-4997, CV-10206) 의 합성
Figure pct00015
NaCl/얼음 중탕을 사용하여 5 ℃ 로 냉각된 메탄올 (12 vol) 중 피리독살 하이드로클로라이드 1 (1 eq.) 에 글리옥살 용액 (40 %, 4 vol) 을 첨가하였다. 이어서, 암모니아 용액 (28 %, 4 vol) 을 5 내지 10 ℃ 의 온도를 유지하면서 적하하였다. 처음에는 약간 황색인 균질한 혼합물은 적색이 되었다. 첨가 완료 후, 혼합물을 5 ℃ 에서 추가로 4 h 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과하여 존재하는 일부 고체 입자를 제거하고, 메탄올을 35 ℃ 에서 증발시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 6 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 화합물을 수득하고, 이것을 1:1 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르 혼합물과 함께 40 min 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜, 이미다졸 유도체 2 를 연갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 33 %; 1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 2.51 (s, 3H, CH3), 4.70 (s, 2H, CH2), 7.32-7.35 (m, 2H, Ar), 7.84 (s, 1H, Ar). LCMS (ESI): C10H11N3O2 + H+ [M+H+] 에 대한 m/z 계산치: 206.1; 실측치: 206.1. HPLC 순도: 92.4 % (254 nm 에서).
이미다졸 유도체 3 (PTG-520, CV-10223) 의 합성
Figure pct00016
톨루엔 (20 vol) 중 이미다졸 유도체 2 (1 eq.) 에 티오닐 클로라이드 (5 vol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 여과하고, 차가운 톨루엔으로 세정하여, 이미다졸 유도체 3 을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 83 %; 1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 2.79 (s, 3H, CH3), 4.81 (s, 2H, CH2), 7.92 (s, 2H, Ar), 8.58 (s, 1H, Ar).
이미다졸 유도체 4, 5 및 9 의 합성
Figure pct00017
최종 화합물 4, 5 및 9 를 합성하기 위한 일반 절차: 메틸렌 클로라이드 (42 vol) 중 이미다졸 유도체 3 (1eq.) 에 N-메틸 피페라진 또는 모르폴린 또는 피롤리딘 (10 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 메틸렌 클로라이드 용액을 물 및 염수 용액으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 Combiflash Rf (메틸렌 클로라이드 중 메탄올 0 - 5 %) 를 사용하여 정제하고, 순수한 생성물 (TLC) 을 함유하는 분획을 모으고, 증발시켜, 순수한 생성물 4, 5 및 9 를 제공하였다.
N-메틸 피페라진 유도체 4 (CV-10191, PTG-605). 연갈색 고체; 수율: 28.4 %; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.31 (s, 3H, CH3), 2.40-2.80 (br s, 11H, (CH2)4, CH3), 3.63 (s, 2H, CH2), 7.14 (s, 1H, Ar), 7.24-7.25 (m, 1H, Ar), 7.87 (s, 1H, Ar). LCMS (ESI): C15H21N5O + H+ [M+H+] 에 대한 m/z 계산치: 288.2; 실측치: 288.2. HPLC 순도: 99.5 % (254 nm 에서).
N-모르폴린 유도체 5 (CV-10192, PTG-630). 연갈색 고체; 수율: 45 %; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.56 (s, 3H, CH3), 2.64 (br s, 4H, (CH2)2), 3.66 (s, 2H, CH2), 3.77 (br s, 4H, (CH2)2), 7.16 (s, 1H, Ar), 7.25-7.26 (m, 1H, Ar), 7.89 (s, 1H, Ar). LCMS (ESI): C14H18N4O2 + H+ [M+H+] 에 대한 m/z 계산치: 275.1; 실측치: 275.2. HPLC 순도: 96.3 % (254 nm 에서).
N-피롤리딘 유도체 9 (CV-10215, PTG-650). 연갈색 고체; 수율: 47 %; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.85-1.91 (m, 4H, (CH2)2), 2.56 (s, 3H, CH3), 2.67 (br s, 4H, (CH2)2), 3.73 (s, 2H, CH2), 7.12-7.13 (m, 1H, Ar), 7.23-7.26 (m, 1H, Ar), 7.90 (s, 1H, Ar). LCMS (ESI): C14H18N4O + H+ [M+H+] 에 대한 m/z 계산치: 259.3; 실측치: 259.2. HPLC 순도: 95.0 % (254 nm 에서).
아제티딘 3-카르복실산 유도체 8 의 합성:
Figure pct00018
메틸렌 클로라이드 (40 vol) 중 이미다졸 유도체 3 (1 eq.) 에 3-메틸 아제티딘 카르복실레이트 (1.5 eq.), 트리에틸아민 (8 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 Combiflash Rf (메틸렌 클로라이드 중 메탄올 0 - 5 %) 를 사용하여 정제하고, 순수한 생성물 (TLC) 을 함유하는 분획을 모으고, 증발시켜, 순수한 생성물 7 을 제공하였다.
3-메틸 아제티딘 카르복실레이트 유도체 7 (PTG-641, CV-10224). 갈색 겔; 수율: 41 %; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.45 (s, 3H, CH3), 3.28-3.64 (m, 5H, (CH2)2, CH), 3.72 (s, 3H, CH3), 4.94 (br s, 1H, NH), 7.30-7.31 (m, 2H, Ar), 7.87 (s, 1H, Ar). LCMS (ESI): C15H18N4O3 + H+ [M+H+] 에 대한 m/z 계산치: 303.3; 실측치: 303.1.
THF-물 (1:1) (24 vol 조합) 중 3-메틸 아제티딘 카르복실레이트 유도체 7 (1 eq.) 에 2 N NaOH (2 eq.) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 용해시키고, pH 4-5 까지 산성화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Combiflash Rf (클로로포름 : 메탄올 : 물 - 16:6:1) 를 사용하여 정제하고, 순수한 생성물 (TLC) 을 함유하는 분획을 모으고, 증발시켜, 순수한 생성물 8 을 제공하였다. 이 생성물의 규모 확대 동안에, 미정제 잔류물을 1:1 물-메탄올로 처리하여 정제하고, 형성된 고체를 여과하고, 메탄올로 세정하고, 건조시켰다.
아제티딘 3-카르복실산 유도체 8 (CV-10193, PTG-640). 연황색 고체; 수율: 66 %; 1H NMR (200 MHz, D2O): δ = 2.59 (s, 3H, CH3), 3.62 (p, 1H, CH), 4.14-4.38 (m, 4H, (CH2)2), 4.50 (s, 2H, CH2), 7.51 (m, 2H, Ar), 7.89 (s, 1H, Ar). LCMS (ESI): C14H16N4O3 + H+ [M+H+] 에 대한 m/z 계산치: 289.1; 실측치: 289.1.
15 N-표지된 화합물 13 및 14 의 합성
Figure pct00019
화합물 13 및 14 의 15N-표지된 화합물을 하기의 반응식 2 에 제시된 바와 같이 합성하였다.
이미다졸 유도체 10: NaCl/얼음 중탕을 사용하여 5 ℃ 로 냉각된 메탄올 (12 vol) 중 피리독살 하이드로클로라이드 1 (1 eq.) 에 글리옥살 용액 (40 %, 4 vol) 을 첨가하였다. 이어서, 15N-수산화 암모늄 용액 (3.3 M, 10 vol) 을 5 내지 10 ℃ 의 온도를 유지하면서 적하하였다. 처음에는 약간 황색인 균질한 혼합물은 적색이 되었다. 첨가 완료 후, 혼합물을 5 ℃ 에서 추가로 4 h 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 메탄올을 35 ℃ 에서 증발시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 6 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 화합물을 수득하고, 이것을 1:1 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르 혼합물과 함께 40 min 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜, 이미다졸 유도체 10 을 연갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 26.5 %; 1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 2.49 (s, 3H, CH3), 4.71 (s, 2H, CH2), 7.30-7.35 (m, 2H, Ar), 7.85 (s, 1H, Ar). LCMS (ESI): C10H11NN15 2O2 + H+ [M+H+] 에 대한 m/z 계산치: 208.1; 실측치: 208.1.
이미다졸 유도체 11. 톨루엔 (20 vol) 중 이미다졸 유도체 10 (1 eq.) 에 티오닐 클로라이드 (5 vol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 여과하고, 차가운 톨루엔으로 세정하여, 이미다졸 유도체 11 을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 38 %; 1H NMR (200 MHz, CD3OD): δ = 2.63 (s, 3H, CH3), 4.54 (s, 2H, CH2), 7.60 (s, 2H, Ar), 8.02 (s, 1H, Ar). LCMS (ESI): C10H10NN15 2O + H+ [M+H+] 에 대한 m/z 계산치: 226.1; 실측치: 226.1.
15 N-표지된 화합물 14 의 합성: 메틸렌 클로라이드 (50 vol) 중 이미다졸 유도체 11 (1 eq.) 에 모르폴린 (10 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 Combiflash Rf (메틸렌 클로라이드 중 메탄올 0 - 5 %) 를 사용하여 정제하고, 순수한 생성물 (TLC) 을 함유하는 분획을 모으고, 증발시켜, 순수한 생성물 14 를 제공하였다.
15N-모르폴린 유도체 14 (CV-10212, PTG-630 의 15 N-유도체). 연황색 겔; 수율: 62.7 %; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.56 (s, 3H, CH3), 2.65 (br s, 4H, (CH2)2), 3.66 (s, 2H, CH2), 3.77 (br s, 4H, (CH2)2), 7.14-7.19 (m, 1H, Ar), 7.23-7.30 (m, 1H, Ar), 7.89 (s, 1H, Ar). LCMS (ESI): C14H18N2 15N2O2 + H+ [M+H+] 에 대한 m/z 계산치: 277.3; 실측치: 277.2. HPLC 순도: 94.0 % (254 nm 에서).
15 N-표지된 아제티딘 3-카르복실산 유도체 13 의 합성
메틸렌 클로라이드 중 이미다졸 유도체 11 (1 eq.) 에 3-메틸 아제티딘 카르복실레이트 (1.5 eq.), 트리에틸아민 (8 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 Combiflash Rf (메틸렌 클로라이드 중 메탄올 0 - 5 %) 를 사용하여 정제하고, 순수한 생성물 (TLC) 을 함유하는 분획을 모으고, 증발시켜, 순수한 생성물 12 를 제공하였다.
3-메틸 아제티딘 카르복실레이트 유도체 12. 갈색 겔; 수율: 45 %; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.55 (s, 3H, CH3), 3.25-3.40 (m, 1H, CH), 3.53-3.57 (m, 4H, (CH2)2), 3.69-3.74 (m, 5H, CH3, CH2), 7.22-7.26 (m, 2H, Ar), 7.91 (s, 1H, Ar). LCMS (ESI): C15H18N4O3 + H+ [M+H+] 에 대한 m/z 계산치: 305.1; 실측치: 305.1.
THF-물 (1:1) 중 3-메틸 아제티딘 카르복실레이트 유도체 12 (1 eq.) 에 2 N NaOH (2 eq.) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 용해시키고, pH 4-5 까지 산성화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Combiflash Rf (클로로포름 : 메탄올 : 물 - 16:6:1) 를 사용하여 정제하고, 순수한 생성물 (TLC) 을 함유하는 분획을 모으고, 증발시켜, 순수한 생성물 13 을 제공하였다.
15N-표지된 아제티딘 3-카르복실산 유도체 13 (CV-10213, PTG-640 의 15 N-표지된 유도체): 연황색 고체; 수율: 66 %; 1H NMR (200 MHz, D2O): δ = 2.58 (s, 3H, CH3), 3.25-3.42 (m, 1H, CH), 4.18-4.40 (m, 4H, (CH2)2), 4.59 (s, 2H, CH2), 7.41-7.45 (m, 2H, Ar), 7.79 (s, 1H, Ar). LCMS (ESI): C14H16 15N2N2O3 + H+ [M+H+] 에 대한 m/z 계산치: 291.1; 실측치: 291.1. HPLC 순도: 91.4 % (254 nm 에서).

Claims (57)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00020

    [식 중,
    X 는 N, N-O 또는 CR1 이고;
    G 는 -OH, -SH, -NH2 또는 -N(RG)2 이고, 여기에서
    RG 는 수소, (C1-C6)알킬 또는 -C(O)(C1-C6)알킬이고;
    A 는
    Figure pct00021

    이고, 여기에서
    Y 는 N 이고;
    Z 는 CH2, C(H)RA, C(RA)2, O 또는 NRA 이고;
    m 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
    단,
    m 이 0 인 경우, Z 는 CH2, C(H)RA 또는 C(RA)2 이고,
    m 이 2 인 경우, Z 는 O 또는 NRA 이고;
    RA 는 (C1-C6)알킬, 할로겐, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1, -S(O)RA1, -S(O)2RA1, -COORA1, -CON(RA1)2 또는 -(C1-C6)알킬-ORA1 이고, 여기에서
    RA1 은 수소, (C1-C6)알킬 또는 -C(O)(C1-C6)알킬이거나, 또는 2 개의 RA1 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 모르폴리닐을 형성하고;
    n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고;
    B 는 화학식
    Figure pct00022

    을 가지며, 여기에서
    고리 D 는 (i) 모노시클릭, 및
    (ii) 불포화 또는 방향족이고;
    RC' 는 수소이고;
    G1 은 O, S, N 또는 NRN' 이고;
    G2 및 G3 은 각각 독립적으로 N, O, CR3, C(R3)2 또는 NRN' 이고, 여기에서
    각각의 R3 은 독립적으로 -Z3-M-Z4-RZ 이고, 여기에서
    M 은 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 이거나 또는 존재하지 않으며,
    Z3 및 Z4 는 독립적으로 -O-, -S-, -N(RN3)- 이거나 또는 존재하지 않으며, 여기에서
    RN3 은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알카노일, (C3-C8)시클로알카노일, 헤테로시클로일, 아로일, 헤테로아로일, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐이고, 여기에서
    RN3 은 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기에서 이들은 독립적으로 할로겐, -OH, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일 또는 아로일이며;
    RZ 는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C1-C6)알키닐 또는 -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -(C1-C6)알킬아릴, -헤테로사이클, -아릴 또는 -헤테로아릴이고, 여기에서
    RZ 는 하나 이상의 RZ' 로 임의로 치환되고, 여기에서
    각각의 RZ' 는 독립적으로 -할로겐, -OR, -(C1-C6)알콕시, -C(O)OR, -C(O)R, -C(O)NR2, -S(O)2R, -OS(O)2R, -시아노, -니트로, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
    단, M 이 -S(O)-, -S(O)2- 이거나 또는 존재하지 않는 경우, Z3 및 Z4 중 하나 이상은 또한 존재하지 않으며;
    또는 2 개의 R3 은 함께 옥소이고;
    RN' 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    결합 a, b, c, d 및 e 는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이고,
    단,
    (i) 고리 D 에서의 2 개의 연속적인 원자는 모두 산소가 아니고;
    (ii) 2 개의 연속적인 결합은 모두 이중 결합이 아니고;
    (iii) a 또는 b 가 이중 결합인 경우, RC' 는 존재하지 않으며;
    (iv) a 또는 e 가 이중 결합인 경우, RN' 는 존재하지 않으며;
    (v) b 또는 c 가 이중 결합인 경우, G1 은 O 또는 S 가 아니고;
    (vi) c 또는 d 가 이중 결합인 경우, G2 는 O 가 아니고;
    (vii) d 또는 e 가 이중 결합인 경우, G3 은 O 가 아니고;
    R1, R2 및 R6 은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN 또는 RC 이고,
    단, X = CR1 인 경우,
    (v) R2, R6 및 RN1 은 페닐이 아니고;
    (vi) RC 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 (C2-C6)알케닐이 아니고;
    (vii) G1 = N 이 함께하면, G2 는 O 가 아니고;
    (viii) 2 개의 RC 는 함께 옥소를 형성하지 않을 수 있으며;
    또한 단, X = N 인 경우,
    (i) 모두 동시에, G1 은 N 이고, G3 은 CR3 이며, G2 는 N 이고, 결합 b 및 d 는 각각 이중 결합이며; 또는
    (ii) 모두 동시에, G1 은 N 이고, G3 은 C(O) 이며, G2 는 NRN' 이고, 결합 b 는 이중 결합이며;
    R2 또는 R6 은 -NH-아릴 또는 -NH-헤테로아릴이 아니다].
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 N 이고, G 가 -OH 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    B 가 방향족이고;
    G1 이 O, S, N 또는 NRN' 이고;
    G2 및 G3 이 각각 독립적으로 O, N 또는 CR3 인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서, B 가 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴 또는 이속사졸릴이고, 여기에서 각각의 탄소 원자는 R3 으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서, B 가 이미다졸릴이고, 여기에서 각각의 탄소 원자는 R3 으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    각각의 R3 이 독립적으로 RZ3 이고, 여기에서
    RZ3 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ3 은 하나 이상의 RZ3' 로 임의로 치환되고, 여기에서
    각각의 RZ3' 는 독립적으로 할로겐, 시아노, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, -C(O)NR2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기에서 각각의 R 은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R2 및 R6 이 각각 수소, 할로겐, -NO2, -CN 또는 RZ6 이고, 여기에서
    RZ6 은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ6 은 하나 이상의 RZ6' 로 임의로 치환되고, 여기에서
    각각의 RZ6' 는 독립적으로 할로겐, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 여기에서 각각의 R 은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 5 항에 있어서,
    RN' 가 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알카노일, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알카노일, 헤테로시클로일, 아로일, 헤테로아로일, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐이고, 여기에서
    RN' 는 독립적으로 할로겐, -ORN", -NRN" 2, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 또는 (C1-C6)할로알킬인 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기에서
    각각의 RN" 는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 5 항에 있어서, A 가
    Figure pct00023

    (식 중, n 은 0, 1, 2 또는 3 이다)
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 5 항에 있어서, A 가
    Figure pct00024

    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 5 항에 있어서, A 가
    Figure pct00025

    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, RA 가 (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 -(C1-C6)알킬-ORA1 이고, 여기에서 RA1 은 수소 또는 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 2 항에 있어서, B 가 방향족이 아니고, G1, G2 및 G3 이 각각 독립적으로 O, N, CR3, C(R3)2 또는 N(RN') 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 13 항에 있어서, B 가 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸리디닐 또는 테트라졸리디닐이고, 여기에서 각각의 탄소는 2 개의 R3 으로 치환되며, 각각의 질소는 RN' 로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    각각의 R3 이 독립적으로 RZ3 이고, 여기에서
    RZ3 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ3 은 하나 이상의 RZ3' 로 임의로 치환되며, 여기에서
    각각의 RZ3' 는 독립적으로 -할로겐, -시아노, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, -C(O)NR2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 14 항에 있어서,
    R2 및 R6 이 각각 수소, 할로겐, -NO2, -CN 또는 -RZ6 이고, 여기에서
    RZ6 은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ6 은 하나 이상의 RZ6' 로 임의로 치환되며, 여기에서
    각각의 RZ6' 는 독립적으로 할로겐, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 여기에서 RZ6' 는 하나 이상의 R' 로 임의로 치환되는
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제 14 항에 있어서,
    각각의 RN' 가 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알카노일, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알카노일, 헤테로시클로일, 아로일, 헤테로아로일, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐이고, 여기에서
    RN' 는 독립적으로 할로겐, -ORN", -NRN" 2, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 또는 -(C1-C6)할로알킬인 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기에서
    각각의 RN" 는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 R' 로 임의로 치환되는
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제 14 항에 있어서, A 가
    Figure pct00026

    (식 중, n 은 0, 1, 2 또는 3 이다)
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제 18 항에 있어서, A 가
    Figure pct00027

    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제 14 항에 있어서, A 가
    Figure pct00028

    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, RA 가 (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 -(C1-C6)알킬-ORA1 이고, RA1 은 수소 또는 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제 1 항에 있어서, X 가 CR1 이고, G 가 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R1 이 -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4 또는 -S(O)2N(R4)2 이고, 여기에서
    각각의 R4 는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서
    R4 는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, (C1-C6)알콕시, -C(O)R41, -S(O)2R41, -OS(O)2R41, -CN, -NO2, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기에서
    R41 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제 23 항에 있어서,
    B 가 방향족이고;
    G1 이 O, S, N 또는 NRN' 이고;
    G2 및 G3 이 각각 독립적으로 O, N 또는 CR3 인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제 24 항에 있어서, B 가 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴 또는 이속사졸릴이고, 여기에서 각각의 탄소 원자는 R3 으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제 25 항에 있어서, B 가 이미다졸릴이고, 각각의 탄소 원자는 R3 으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제 26 항에 있어서,
    각각의 R3 이 독립적으로 RZ3 이고, 여기에서
    RZ3 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ3 은 하나 이상의 RZ3' 로 임의로 치환되며,
    각각의 RZ3' 는 독립적으로 할로겐, -CN, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, -C(O)NR2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제 26 항에 있어서,
    R2 및 R6 이 각각 수소, 할로겐, -NO2, -CN 또는 -RZ6 이고, 여기에서
    RZ6 은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ6 은 하나 이상의 RZ6' 로 임의로 치환되며, 여기에서
    각각의 RZ6' 는 독립적으로 할로겐, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 여기에서
    RZ6' 는 하나 이상의 R' 로 임의로 치환되는
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제 27 항에 있어서,
    RN' 가 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알카노일, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알카노일, 헤테로시클로일, 아로일, 헤테로아로일, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐이고, 여기에서
    RN' 는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 이들은 독립적으로 할로겐, -ORN", -NRN" 2, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기에서
    각각의 RN" 는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 R' 로 임의로 치환되는
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제 26 항에 있어서, A 가
    Figure pct00029

    (식 중, n 은 0, 1, 2 또는 3 이다)
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제 30 항에 있어서, A 가
    Figure pct00030

    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제 26 항에 있어서, A 가
    Figure pct00031

    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, RA 가 (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬-ORA1 이고, 여기에서 RA1 은 수소 또는 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제 23 항에 있어서, B 가 방향족이 아니고, G1, G2 및 G3 이 각각 독립적으로 O, N, CR3, C(R3)2 또는 N(RN') 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제 34 항에 있어서, B 가 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸리디닐 또는 테트라졸리디닐이고, 여기에서 각각의 탄소는 2 개의 R3 으로 치환되며, 각각의 질소는 RN' 로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제 35 항에 있어서,
    각각의 R3 이 독립적으로 RZ3 이고, 여기에서
    RZ3 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ3 은 하나 이상의 RZ3' 로 임의로 치환되며, 여기에서
    각각의 RZ3' 는 독립적으로 할로겐, -CN, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, -C(O)NR2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제 35 항에 있어서,
    R2 및 R6 이 각각 수소, 할로겐, -NO2, -CN 또는 -RZ6 이고, 여기에서
    RZ6 은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 RZ6 은 하나 이상의 RZ6' 로 임의로 치환되며, 여기에서
    각각의 RZ6' 는 독립적으로 할로겐, -OR, -C(O)OR, -C(O)R, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 여기에서
    RZ6' 는 하나 이상의 R' 로 임의로 치환되는
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제 35 항에 있어서,
    각각의 RN' 가 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알카노일, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알카노일, 헤테로시클로일, 아로일, 헤테로아로일, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐이고, 여기에서
    RN' 는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 이들은 독립적으로 할로겐, -ORN", -NRN" 2, -NO2, -CN, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기에서
    각각의 RN" 는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 R' 로 임의로 치환되는
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제 35 항에 있어서, A 가
    Figure pct00032

    (식 중, n 은 0, 1, 2 또는 3 이다)
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제 39 항에 있어서, A 가
    Figure pct00033

    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제 35 항에 있어서, A 가
    Figure pct00034

    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제 39 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, RA 가 (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 -(C1-C6)알킬-ORA1 이고, 여기에서 RA1 은 수소 또는 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, RA 가 (C1-C6)알킬, 할로겐, (C1-C6)알킬-ORA1 또는 -COORA1 이고, 여기에서 RA1 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 2 개의 RA1 은 이들이 부착되는 N-원자와 함께 모르폴리닐을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z 가 CH2, C(H)RA, C(RA)2 또는 O 이고;
    m 이 0 또는 2 이고;
    단,
    m 이 0 인 경우, Z 는 CH2, C(H)RA 또는 C(RA)2 이고,
    m 이 2 인 경우, Z 는 O 인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제 1 항에 있어서,
    Figure pct00035

    Figure pct00036

    Figure pct00037

    Figure pct00038

    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  46. Figure pct00039

    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염의 형태인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 아연 (Zn2+) 염의 형태인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제 48 항에 있어서, 아연 염이 ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, Zn(NO3)2, ZnSO4, Zn3(PO4)2 또는 Zn(OH)2 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서, 화합물이 1:1 화학량론으로 Zn2+ 와 착물화되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서, 화합물이 2:1 화학량론으로 Zn2+ 와 착물화되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서, 화합물이 3:1 화학량론으로 Zn2+ 와 착물화되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 칼슘 (Ca2+) 또는 마그네슘 (Mg2+) 염의 형태인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  55. 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제 54 항에 따른 하나 이상의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 하나 이상의 AGE- 및/또는 ALE-관련 합병증의 발병의 치료 또는 억제 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 하나 이상의 AGE- 및/또는 ALE-관련 합병증이 가속화된 단백질 노화, 망막병증, 신장병증, 단백뇨, 손상된 사구체 청소율, 신경병증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상 동맥 경화증, 심혈관 질환, 신경변성 아밀로이드 질환, 당뇨병 관련 고지혈증, 단백질의 산화적 변형, 관절염, 결합 조직 질환, 아밀로이드증, 비만 관련 합병증, 대동맥에서의 평활근 세포의 증식, 관상 동맥 폐색, 고혈압; 및 투석 관련 심장 이환율 및 사망률, 투석 관련 아밀로이드증, 투석 환자에서의 복막의 투과성의 투석 관련 증가, 투석 환자에서의 신부전 진행, 및 투석 환자에서의 한외여과 실패 및 복막 파괴로 이루어진 군에서 선택되는 투석 관련 장애로 이루어진 군에서 선택되는 치료 또는 억제 방법.
  57. 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제 54 항에 따른 하나 이상의 약학 조성물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 신장병증, 단백뇨, 손상된 사구체 청소율, 망막병증, 신경병증, 죽상 동맥 경화증, 당뇨병 관련 고지혈증, 단백질의 산화적 변형, 관절염, 결합 조직 질환, 아밀로이드증, 비만 관련 합병증, 대동맥에서의 평활근 세포의 증식, 관상 동맥 폐색 및 고혈압; 및 투석 관련 심장 이환율 및 사망률, 투석 관련 아밀로이드증, 투석 환자에서의 복막의 투과성의 투석 관련 증가, 투석 환자에서의 신부전 진행, 및 투석 환자에서의 한외여과 실패 및 복막 파괴의 억제를 비롯한 투석 관련 장애로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 장애의 발병의 치료 또는 억제 방법.
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