JPH0256468A - ピリダジノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

ピリダジノン誘導体及びその製造方法

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JPH0256468A
JPH0256468A JP1019514A JP1951489A JPH0256468A JP H0256468 A JPH0256468 A JP H0256468A JP 1019514 A JP1019514 A JP 1019514A JP 1951489 A JP1951489 A JP 1951489A JP H0256468 A JPH0256468 A JP H0256468A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は強心作用及びホスホジェステラーゼ（ＰＤＥと
略す）阻害作用を有し、医薬として有用な新規なビリダ
ジノン誘導体及び製造方法に関するものである。
〔従来の技術〕
強心薬としては、いくつかの開発中のものが知られてい
るが代表的なものとして下記のものがある。
■ 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は、優れた強心作用を有し、しかも安全で
副作用のない新規物質を探索し、その工業的に有利な製
造方法を提供することである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は、一般式（＋） Ｃ式中、Ｙはアルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ低級アルキル基、低級アルコキシ（式中、ｒ　
ｒ　　　ｒ　２　はそれぞれ水素、アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル基又はベンジル基を示す、）で表わ
される基を、Ｒ＋は水素、低級アルコキシ基で置換され
ていてもよい低級アルキル基、アセチル基又は低級アル
ケニル基を、Ｒ２は水素又はメチル基を、Ｒ１、Ｒ４は
水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルキル基、又は
低級アルコキシ基を、Ｒ３は水素又はヒドロキシ基で置
換されてもよい低級アルキル基を、Ｒ１はＲｓと一緒に
なって−ＣＨ，−１−ＣｔｈＣＨｚ−−０ＣＨｚ−なる
結合を形成してもよいｅ　”−−−−””は単結合又は
二重結合を示す、）で表わされる化合物及び医薬上許容
される複合体、及びその製造方法である。
なお、本発明における炭素数１〜４のアルキレン基とは
ｃｏｚ、ｃｕ□Ｃ１１ｔ、　ＣＨｚＣＨｉＣＨｚ、　Ｃ
ＨｔＣＨｔＣＨｚＣＨｚ。
で表わされる基を意味する。
本発明化合物は、ミルリノン及びＣｌ−９１４より、ホ
スホジェステラーゼ■型を強く選択的に阻害し、より優
れた強心作用を有し、しかもミルリノン及びＣｌ−９１
４より安全で副作用のない、経口投与可能なうっ血性心
不全の治療薬となりうる。加えて、本発明化合物は血小
板凝集を抑制し、従って抗血栓作用を有する。さらに、
本発明化合物は気管支拡張剤であり、従って、喘息およ
び気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患の治療に有用であ
る。
さらに、本発明化合物は細胞内ｃＡＭＰの濃度と関係し
た諸疾患（高血圧、潰瘍、糖尿病、癌など）の治療に有
用である。
本発明化合物は以下に示す方法により製造することがで
きる。
（ａ）Ｒ＋が水素、低級アルキル基又は低級アルケニル
基のとき、 （ｎ）　　　　　　　　　（ＩＩＩ） （式中、Ｒ、ｌは水素、低級アルキル基又は低級アルケ
ニル基を示す。）反応は不活性有機溶媒、好ましくは、
ベンゼン、トルエン、キシレン、低級アルコール、ＤＭ
Ｆ等の溶媒中で、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、パラト
ルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、室温〜２００°
Ｃに加熱することにより、行なわれる。その際、生成す
る水を共沸脱水等の手段で除くことにより、より効果的
に行うこともできる。
（ｂ）Ｒ，がアセチル基のとき、 （ＩＶ）　　　　　　　　　ＣＩ［［）（式中、Ｒ８は
アセチル基を、Ｘは低級アルコキシ基を示す。）反応は
不活性有機溶媒、好ましくは、低級アルコール、ＤＭＦ
等の溶媒中で、室温〜２００’Ｃに加熱することにより
行われる。反応終了後は通常の後処理を行うことにより
目的物を得ることができる。
本発明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＡＳＳスペク
トル等から決定した。
尚、本発明化合物はピリダジノン−３Ｈ（２Ｈ）−オン
類として表現しているが、このピリダシ、ノン部分はピ
リダシノール、またシクロアルケニルアミノ部分には次
に示すエノール型、ケト型の互変異性体が存在する。
製造される。
〔実施例〕
次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。
実施例１４，５−ジヒドロ−６−（−［（３−オキソ−
１−シクロペンテニル）アミノ］　フェニル３（２＋１
）−ピリダジノン（化合物番号２）：さらに、本発明化
合物のうち、Ｒ３がメチル基で　１８０１．９−９１１
０９．が単結合の場合には光学異性体が存在する９本発
明はこれらすべての異性体を含むものである。
本発明において、 で表わされる化合物は新規化合物であって、例えば〔実
施例〕の項の参考例のような方法によって４．５−ジヒ
ドロ−６−（４−アミノフェニル）−３（２＋１）−ピ
リダジノン４３０ｍｇ、およびシクロペンタン−１，３
−ジオン２２０ｍｇをエタノール４ｒｄに溶解し、これ
に酢酸２ｒｄを加え、２時間加熱還流した。冷却後析出
した粗結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：クロロホルム、メタノール＝１０：１
）により精製し、目的物５２０　ｍｇを得た。ｌ１１．
ｐ。
３６０’Ｃ以上、　ＮＭＩ？（溶媒ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ
１．８０−２．８０（ａ、８Ｈ）５、１３　（ｓ、　Ｉ
Ｈ）　、　７．１０（ｄｄ、　４Ｈ）　、　９．３３（
ｓ、　ＩＨ）　、　１０．５０　（ｓ、　ＬＨ）実施例
２４．５−ジヒドロ−６−（４−（２−メチル−３−オ
キソ−１−シクロペンテニル）アミノ〕フェニルｌ　−
３（２＋１）−ピリダジノン（化合物番号４）： ４．５−ジヒドロ−６−（４−アミノフェニル）−３（
２Ｈ）−ピリダジノン３．４ｇ及び、２−メチルシクロ
ベンクン−２，３ジオン２．０ｇをトルエン３０ｄに懸
濁し、これに触媒量のパラトルエンスルホン酸−水和物
を加え、シーンスターク管を用い、攪拌下８時間加熱還
流しながら、生成する水を留去した。冷却後析出した粗
結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒：クロロホルム、メタノール・１０：１）によ
り精製し、目的物４．７ｇを得た。　ｍ、ｐ、２８４−
２８５°Ｃ 実施例３４．５−ジヒドロ−６−＋［（２−アセチル、
５，５ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）
アミン１　フェニル）　−３（２Ｈ）−ピリダジノン（
化合物番号６）： ２３０■の２−アセチル−５，５−ジメチル−３−メト
キシ−２−シクロヘキセン−１−オンおよび２８４　ｍ
ｇの４．５−ジヒドロ−６−（４−アミノフェニル）−
３（２１１）−ピリダジノンをエタノール２戚に溶解し
、１時間加熱還流した。
冷却後粗結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：クロロホルム、メタノール−３０：
ｌ）により精製し、３９０■の目的物を得た。ｍ、ｐ、
２１２．０〜２１３．５°Ｃ実施例４４．５−ジヒドロ
−６−（４−［（３−オキソ−１−シクロペンテニル）
アミノ１　フェニル）−５−メチル−３（２１１）−ピ
リダジノン（化合物番号１４）： ４．５−ジヒドロ−６−（４−アミノフェニル）−５−
メチル−３（２１１）−ピリダジノン０．５１　ｇ及び
シクロベンクン−１，３−ジオン０．２５ｇをエタノー
ル５−１酢酸５ｄに懸濁し、７時間還流した。冷却後、
析出した粗結晶を濾取し、ＤＭＦ−へブタン−ＣＨＣｌ
３から再結晶して目的物０．２４ｇを得た。　ｍ、ｐ、
３００°Ｃ以上ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ−ｄｉ−（：ＤＣ
Ｉｚ）６１．２０（ｄ、３＋１）、２．３２−３．３２
（ｍ、　７Ｂ）　、　５．６０　（ｓ、　ＩＨ）　、　
７．５６　（ｄｄ、　４Ｈ）　、　９．８２（ｓ、　Ｉ
ＩＩ）　、　１０゜８０（ｓ、１ｔｌ） 実施例５４，５−ジヒドロ−６−（４−［（２−メチル
−３−オキソ−１−シクロペンテニル）アミノフェニル
）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物番
号１５）： ４．５−ジヒドロ−６−（４−アミノフェニル）−５−
メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン０．５１　ｇと２−
メチル−１，３−シクロベンタンジオン０．２８　ｇを
トルエン５ｍｇと酢１１５ｄに懸濁し、−夜加熱還流し
た。冷却後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メタノール：クロロホルム−１：２０
）で分離し、メタノールから再結晶して目的物０．３２
ｇを得た。
ｍ、ｐ、２８５〜２８６°Ｃ 参考例 （１）７−アセタミド−３−シアノメチルクロマン−４
−オン ３７％ホルムアルデヒド水溶液１ｄにジメチルアミン塩
酸塩１．１ｇを加え室温で１時間攪拌した後、無水酢酸
６−を加え、混合液が均一になるまで徐々に加熱した７
−アセタミトクロマンー４−オン１．５ｇ（７，３ｍｍ
ｏ１）を加え、１時間９０〜１００℃に加熱攪拌した。
溶媒を減圧留去し、アセトン２０ｍを加え、１５分間加
熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残渣を５０ｄｔの
ｌＮ−ＮａＯＨに溶解し、イソプロパツール、クロロホ
ルム（２：３）の混合溶媒で抽出、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧
留去した。残渣を５０ａｆのアセトンに溶解し、ヨウ化
メチル２．８ｇ　（２０ｍ鵬ｏ１）を加え、１時間加熱
還流した。冷却後析出した結晶を濾取し、１．７８ｇ　
（収率６０．４％）の四級塩を得た。
このうち５１０■（１，２６ｍ　ｍｏｌ）をメタノール
、水（１：１−）混合溶媒１０１ｄに懸濁し、これにＫ
ＣＮ１００■（１，５４＋＊　ｍｏｌ）を２ｄの水に溶
解したものを加え、室温にて８時間攪拌した後、析出し
た結晶を濾取し、目的物２００■（収率６５．１％）を
得た。　　（ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ２．１３（３１１
，ｓ）　、２．７０−３．００（２Ｈ，ｓ＋）４．１０
−４．８３（３Ｈ，ｗ）　、　７．０５’（ＩＨ，ｄｄ
）、　７．４３　（ＩＨ，ｄ）　、　７．７３　（ＩＨ
，ｄ）　）（２）８−アミノ−３，４，４ａ、５−テト
ラヒドロ−２１１−［１］ベンゾピラノ［４，３−ＣＩ
ピリダジン−３−オン７−アセタミド−３−シアノメチ
ルクロマン−４−オン２００■（０，８２ｓ　ｍｏｌ　
）を６Ｎ−ＩＣ１８ｄに懸濁し１時間還流した。６Ｎ−
ＮａＯＨを加え溶液のＰＨを５とし４１００１００Ｉ１
顛ｍｏｌ）の１００％飽和ヒドラジンを加え４時間加熱
還流した。冷却後析出した結晶を濾取し、目的物１３０
ｍｇ　（収率７３．１％）を得た−　ｍ、ｐ、２３２−
２３５’Ｃ（ｄｅｃ） 実施例６　８−（３−オキソ−１−シクロペンテニルア
ミノ）　−３，４，４ａ、　５−テトラヒドロ−２Ｈ−
ｆｌ］ベンゾピラノ［４，３−ＣＩピリダジン−３−オ
ン（化合物番号２４） ８−アミノ−３，４，４ａ、５−テトラヒドロ−２１１
−［１１ベンゾピラノ［４，３−Ｃ１ピリダジン−３−
オン１３０■（０，６ｎ＋閣０１）をエタノール、酢酸
（１：１）混合溶媒２−を溶解し、これに、１，３−シ
クａペンタンジオン１２０■（１，２ｇ＋　ｓｏ、りを
加え４時間加熱還流した。
溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：クロロホルム、メタノール−
５０：１）を用いて分離し、目的物１７０■（収率９５
％）を得た。　ａ＋、ｐ、３２７°Ｃ（ｄｅｃ）　　上
記実施例を含め、同様に製造した本発明化合物の代表例
を第１表に示す。
第１表 バ１ バ： 〔発明の効果〕 次に本発明化合物の薬理作用についての試験例を示す。
試験例１　強心作用 モルモット摘出左心房電気刺激モデルを用いる方法 体重３５０〜５００ｇの雄性ハートレー系モルモットを
用いた。
心臓を摘出し、左心房を単離し、器官槽に懸垂した。槽
は酸素飽和（９５％０！＋５％ＣＯ□）した３０°Ｃの
タレプスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−ｔｌｅｎｓｅｌ
ｅｉｔ　）液５０ｄを満した。
栄養液の組成は、ＮａＣ１：　１１８ｍＭ、　ＫＣＩ　
：４．７ｍＭ、ＣａＣＩｚ・　２１１ｚＯ：２．５ｍＭ
、Ｍｇ’Ｓ０４　・　７Ｈ＊０：１．２ｍＭ、ＫＨｔＰ
Ｏ４：１．２＋ｗＭ。
Ｎａ１ｌＣＯｚ　：２５−ＯｍＬ　ｇｌｕｃｏｓｅ：　
１０．ＯｍＭである。
電気刺激装置により、刺激頻度６０／ｓｉｎ、持続時間
３ｍ５ｅｃ、闇値電圧の１．２〜１．５倍の電圧の矩形
波で刺激した。
静止張力０．５ｇとし、発生張力は張力−変位トランス
デユーサ−を介してポリグラフに記録した。
標本は９０〜１２０分間安定させた後月いた。
試験化合物を累積的に加え、用量反応曲線から心室片の
収縮力を５０％増加させる用量（ＥＣｓ。）を求めた。
結果を第２表に示す。
第２表 実施例２　強心作用 麻酔犬を用いる方法 体重８〜１５ｋｇの雌雄雑種成人を用いた。
ベントパルビタールナトリウム（３０ｇ／ｋｇ、静脈内
投与）で麻酔し、麻酔の維持はベントパルビタールナト
リウム４■／　ｋｇ　／　ｈｒの静脈内注入により行っ
た。
気管チューブを挿入し、人工呼吸器を装置した。
呼吸量２０ｄ／ｋｇ、呼吸数２０回／分の割合の室内空
気で人工呼吸を行った。
生理食塩水点滴あるいは麻酔薬注入用のカニユーレを大
腿静脈に、圧トランスデユーサ−を介して動脈血圧測定
用のカニユーレを大腿動脈に挿入した。心拍数は、心電
図（ＥＣＧ）のＲ波を心拍計に導いて記録した。
心電図第■誘導は生体電気用アンプを介して測定した。
左心室内圧は、右頚動脈からカテーテル型圧トランスデ
ユーサ−を左心室内に挿入し測定した。
左心室内圧の時間微分値ｄｐ／ｄｔ　ｗａｘは、左心室
内圧を微分アンプに導いて求めた。
化合物は、大腿静脈に挿入したカニユーレより０．００
１〜０．３■１０．１ａｄ／　ｋｇの割合で投与した。
用量反応曲線から、左心室のｄｐ／ｄｔｍａｘを５０％
を増加させる用量（ＥＤｓ。）を求めた。
結果は第３表に示す。
第３表 試験例３　ホスホジェステラーゼの抑制モルモット左心
室筋からのサイクリック、ヌクレオチド・ホスホジェス
テラーゼは、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら（１１，Ｊ、Ｔｈｏｍ
ｐｓｏｎ、ａｔ　ａｌ、、Ａｄｖ、Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎｉ
＋ｃｌｅｏｔｌｄｅＲｅｓ、、　ＩＪ、　６９〜９２．
１９７９）の方法を一部改変した１１ｅｉｓｈａａｒら
（ＲＪｅｉｓｈａａｒ、ｅｔ　　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅ
ｅ＋、Ｐｈａｒｓ、。
ｎ、７８７〜８００．１９８６）の方法に準じて調整し
た。即ち、３つの活性ピーク（ＰＤ［！−１．ＰＤｆ！
−ｎ　、ＰＤＥ−１［［）　はＤＥＡＨ−Ｃｅｌｌｕｌ
ｏｓｅカラムクロマトグラフィー（Ｗｈａ　ｔｍａｎ社
、　ＤＢ−５２，φ２．５　Ｘ２０ｃｍ）上７０〜８０
翔Ｍ酢酸ナトリウムの濃度勾配法で溶出させ分離した。
ホスホジェステラーゼ活性は、Ｆｕｒｕｔａｎｆら（Ｙ
。
Ｆｕｒｕｔａｎｉ、ｅｔ　　ａｌ、、Ｊ、Ａｎｔｉｂ１
ｏｔｉｃｓ＋、１１１＋５５８〜５６０゜１９７５　＞
の方法を１部改変して測定した。即ち、１ＨＭ　　（３
Ｈ）−ｃＡＭＰをホスホジェステラーゼで分解し、生成
した５°−＾ＭＰと未反応のｃＡＭＰをアルミナ（Ｍｅ
ｒｋ社、ａｃ目ｖｉｔｙ　１＋中性）により分離し、未
吸着のｃＡＭＰを液体シンチレーシッンカウンターによ
って計測した。
濃度阻害曲線から酵素活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ
，。）を求めた。
（注）　Ａｄｖ、Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
　Ｒｅｓ、−ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｙｃｌｉｃ　Ｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、（単行本）ＢＩ
ｏｃｈｅ＊、Ｐｈａｒｍ＋−Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　
　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＪ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ−Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ結
果は第４表に示す。
第４表 実施例４　急性毒性 試験化合物の急性毒性は雄性マウスに１回用量を経口投
与した後７日間観察し、死亡率を求めた。
結果は第５表に示す。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｙはアルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
    キルチオ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
    又はベンジル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の
    アルキレン基又は式▲数式、化学式、表等があります▼
    （式中、ｒ＾１、ｒ＾２はそれぞれ水素、アルキル基、
    低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、
    低級アルコキシカルボニル基又はベンジル基を示す。）
    で表わされる基を、Ｒ＿１は水素、低級アルコキシ基で
    置換されていてもよい低級アルキル基、アセチル基又は
    低級アルケニル基を、Ｒ＿２は水素又はメチル基を、Ｒ
    ＿３、Ｒ＿４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級ア
    ルキル基、又は低級アルコキシ基を、Ｒ＿５は水素又は
    ヒドロキシ基で置換されてもよい低級アルキル基を、Ｒ
    ＿４はＲ＿５と一緒になって−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２
    ＣＨ＿２−、−ＯＣＨ＿２−なる結合を形成してもよい
    。＠・・・・・・・・・・・＠は単結合又は二重結合を
    示す。）で表わされる化合物及び医薬上許容される複合
    体。
  2. （２）一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｒ＿１′は水素、低級アルキル基又は低級アル
    ケニル基を、Ｙは前記と同じ意味を示す。）で表される
    化合物と一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 （式中、＠・・・・・・・・・・・＠、Ｒ＿２、Ｒ＿３
    、Ｒ＿４、Ｒ＿５、は前記と同じ意味を示す。）で表わ
    される化合物とを反応させることを特徴とする一般式〔
    I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＿１′、Ｙ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿
    ５、＠・・・・・・・・・・・＠は前記と同じ意味を示
    す。）で表わされる化合物の製造方法。
  3. （３）一般式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 （式中、Ｒ＿１″はアセチル基を、Ｘは低級アルコキシ
    基を、Ｙは前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合
    物と一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 （式中、＠・・・・・・・・・・・＠、Ｒ＿２、Ｒ＿３
    、Ｒ＿４、Ｒ＿５、は前記と同じ意味を示す。）で表わ
    される化合物とを反応させることを特徴とする一般式〔
    I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＿１″、Ｙ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿
    ５、＠・・・・・・・・・・・＠は前記と同じ意味を示
    す。）で表わされる化合物の製造方法。
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