JPH03261773A

JPH03261773A - 新規ヘテロ環式化合物及びその製造方法

Info

Publication number: JPH03261773A
Application number: JP5993790A
Authority: JP
Inventors: Takumi Kumakawa; 熊川　巧; Makoto Oba; 大場　真; Takashi Nukui; 貫井　孝士; Seiichi Uchida; 誠一内田
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1990-03-13
Filing date: 1990-03-13
Publication date: 1991-11-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は強心作用及びホスホジエステラーセ（ＰＤＥと
略す）阻害作用を有し、医薬として有用な新規へテロ環
式化合物及びその製造方法に関するものである。

〔従来の技術〕

強心薬としては、いくつかの開発中のものが知られてい
るが代表的なものとして下記のものがある。

Ｎミルリノン（Ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）〔問題点を解決するための手段〕本発明は、−機成〔Ｉ〕〔式中、Ｙはアルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
又はベンジル基で置換されていてもｌ−９１４〔発明が解決しようとする問題点〕本発明の目的は、優れた強心作用を有し、しかも安全で
副作用のない新規物質を探索し、その工業的に有利な製
造方法を提供することである。

アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級
アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又はベンジル
基を示す）。で表わされる基を、ＺはＳ、０．ＮＨを示
し、Ｒ１は水素、低級アルコキシ基で置換されていても
よい低級アルキル基、アセチル基又は低級アルケニル基
を、Ｒ２は水素又はメチル基を、Ｒｊ、Ｒ４は水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシ基、低級アルキル基、又は低級アル
コキシ基を、Ｒ５は水素又はヒドロキシ基で置換されて
いてもよい低級アルキル基を、Ｒ４はＲ３と一緒になっ
て−ＣＨ２−−ＣＨ２ＣＨ２−−０ＣＨ２−なる結合を
形成してもよい。〕で表わされる化合物及び医薬上許容
される複合体、及びその製造方法である。

なお、本発明における炭素数ｌ〜４のアルキレン基とは
−ＣＨ。

Ｈ２ＣＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１で表わされる基を意味す
る。

本発明化合物は、ミルリノン及びＣｌ−９１４より、ホ
スホジェステラーゼ■型を強く選択的に阻害し、より優
れた強心作用を有し、しかもミルリノン及びＣｌ−９１
４より安全で副作用のない、経口投与可能なお血性心不
全の治療薬となりうる。加えて、本発明化合物は血小板
凝集を抑制し、従って抗血栓作用を有する。さらに、本
発明化合物は気管支拡張剤であり、従って、喘息および
気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患の治療に有用である
。

さらに、本発明化合物は細胞内ｃＡＭＰの濃度と関係し
た諸疾患（高血圧、潰瘍、糖尿病、癌など）の治療に有
用である。

本発明化合物は以下に示す方法により製造することがで
きる。

（ａ）　　Ｒ＋が水素、低級アルコキシ基で置換されて
いてもよい低級アルキル基、又は低級アルケニル基のと
き、（Ｉｔ）　　　　　　　　　（Ｉ［Ｉ）（式中、Ｒｌｏ
は水素、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級
アルキル基、又は低級アルケニル基を、Ｒ２−Ｒ５、ｚ
は前記と同じ意味を示す。）反応は不活性有機溶媒、好
ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン、低級アルコ
ール、ＤＭＦ等の溶媒中で、好ましくは塩酸、硫酸、酢
酸、パラトルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、室温
〜２００℃に加熱することにより、行なわれる。

その際、生成する水を共沸脱水等の手段で除くことによ
り、より効果的に行うこともできる。

（ｂ）Ｒ，がアセチル基のとき、ノール型、ケト型の互変異性体が存在する。

［ＩＶ）　　　　　　　　　　［Ｉ［［）（式中、Ｒ１
”はアセチル基を、Ｘは低級アルコキシ基を、Ｒ１−Ｒ
５、Ｚは前記と同じ意味を示す。）反応は不活性有機溶
媒、好ましくは、低級アルコール、ＤＭＦ等の溶媒中で
、室温〜２００℃に加熱することにより行われる。反応
終了後は通常の後処理を行うことにより目的物を得るこ
とができる。

本発明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳ等から決定
した。

尚、本発明化合物はへテロ環部分をケト型として表現し
ているが、この部分にはエノール型、またシクロアルケ
ニルアミノ部分には次に示す工さらに、本発明化合物の
うち、Ｒ５がメチル基の場合には光学異性体が存在する
。本発明はこれらすべての異性体を含むものである。

〔実施例〕

次に参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明す
る。

参考例１２．３−ジヒドロ−５−（４−アミノフェニル）−６Ｈ
−１，３，４−チアジアジン−２−オン：２．３−ジヒドロ−５−（４−ニトロフェニル）−６Ｈ
−１，３，４−チアジアジン−２−オン１．３５　ｇに
、酢酸１０ｄ、無水塩化スズ（ＩＩ）５．７ｇ、濃塩酸
５−を加え、室温で２時間攪拌した。

水で希釈し、５０％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性とした
後、クロロホルムで抽出（１０ｍｌ、４回）、水洗、Ｍ
　ｇ　Ｓ　Ｏ４乾燥、濾過後母液を減圧濃縮し、目的物
０．２ｇを得た。

実施例１２．３−ジヒドロ−５−［４−（３−オキソ−１−シク
ロペンテニル）アミノコフェニル〕−６Ｈ−１，３，４
−チアジアジン−２−オン（化合物番号１）：２．３−ジヒドロ−５−（４−アルノフェニル）−６８
−１，３，４−チアジアジン−２−オン０．２ｇに、１
．３−シクロペンタンジオン０．３ｇトルエン５−１酢
酸５−を加え、１時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減
圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタ
ノール：クロロホルム１：１０）で分離し、減圧濃縮し
、目的物０、２５　ｇを得た。

ｍ、ｐ、２４０℃（ｄｅｃ、）実施例２２．３−ジヒドロ−６−メチル−５−＋４−〔（３−オ
キソ−１−シクロペンテニル）アミノコフェニルｌ−６
８−１，３，４−チアジアジン−２−オン（化合物番号
２）：実施例１と同様にして、目的物を得た（収率８７％）。

ガラス状結晶。

ＩＨＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯｄｓ）δ１．５　（ｄ、　　
３Ｈ）　、２．３　（ｍ、２Ｈ）　、２．７　（ｍ、２
Ｈ）　、４゜６　（ｇ、ＩＨ）　、７．２　（ｄ、２Ｈ
）　、７．７　（ｄ１２Ｈ）　、８．２　（ｓ、ＩＨ）
　、９．６　（ｓ、ＩＨ）上記実施例を含め、同様に製
造した本発明化合物の代表例を第１表に示す。

第　　　　１　　　　表〔発明の効果〕次に本発明化合物の薬理作用についての試験例を示す。

試験例１　強心作用モルモット摘出左心房電気刺激モデルを用いる方法体重３５０〜５００ｇの雄性ハートレー系モルモットを
用いた。

心臓を摘出し、左心房を単離し、器官槽に懸垂した。槽
は酸素飽和（９５％０２＋５％ｃｏ２）した３０℃のク
レブスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ）　２０−を満した。

栄養液の組成は、Ｎａｃｌ：１１８ｍＭ５ＫＣ１：４．
７ｍＭ、ＣａＣｌ２−２Ｈ，Ｏ：２．５ｍＭ、Ｍｇ５Ｏ
＜　　”　７Ｈ２０：　１．２ｍＭ５ＫＨ２ＰＯ２：　
１．２ｍＭ、ＮａＨＣＯｓ　　：　２５．０ｍＭ１ｇ１
ｕｃｏｓｅ　：　１０．ＯｍＭである。

電気刺激装置により、刺激頻度６０Ｈｚ、持続時間３ｍ
ｓ　ｅｃ、閾値電圧の１．２〜１．５倍の電圧の矩形波
で刺激した。

静止張力０．５ｇとし、発生張力は張力−変位トランス
デユーサ−を介してポリグラフに記録した。

標本は９０〜１２０分間安定させた抜用いた。

試験化合物を累積的に加え、用量反応曲線から左心房の
収縮力を５０％増加させる用量（ＥＣｓｏ）を求めた。

結果を第２表に示す。

第２表実施例２　強心作用麻酔穴を用いる方法体重８〜１５ｋｇの雌雄雑種威犬を用いた。

ベントパルビタールナトリウム（３０■／ｋｇ、静脈内
投与）で麻酔し、麻酔の維持はベントパルビタールナト
リウム４■／ｋｇ／ｈｒの静脈内注入により行った。

気管チューブを挿入した後、人工呼吸器により室内空気
を呼吸量２０ｄ／ｋｇ、呼吸数２０回／分の割合に送風
し、強制呼吸を施した。

生理食塩水点滴あるいは麻酔薬注入用のカニユーレを大
腿静脈に、圧トランスデユーサに接続した動脈血圧測定
用のカニユーレを大腿動脈に挿入した。心拍数は、心電
図（Ｅ　ＣＧ）のＲ波を心拍計に導いて記録した。

心電図は第■誘導により生体電気用アンプを介して測定
した。

左心室内圧は、左頚動脈からカテーテル型圧トランスデ
ユーサ−を左心室内に挿入し測定した。

左心室内圧の時間微分最大値ｄｐ／ｄｔ　　ｍａｘは、
左心室内圧を微分アンプに導いて求めた。

化合物は、大腿静脈に挿入したカニユーレより０．００
１−１１０．１ｄ／ｋｇを累積的に投与した。

用量反応曲線から、左心室のｄｐ／ｄｔ　　ｍａｘを５
０％を増加させる用量（ＥＤＳ。）を求めた。

結果は第３表に示す。

第３表試験例３　ホスホジェステラーゼの抑制モルモット左心
室筋からのサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジェス
テラーゼは、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら（Ｗ、Ｊ、Ｔｈｏｍｐ
ｓｏｎ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｄｖ、　Ｃｙｃｌｉｃ　
Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｒｅｓ、、　　１０．　６９〜
９２．　１９７９）の方法を一部改変したＷｅｉｓｈａ
ａｒら（Ｒ，Ｗｅｉｓｈａａｒ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、、　　３５．　７８７〜
８００．１９８６）の方法に準じて調製した。即ち、３
つの活性ピーク（ＰＤＥ−Ｉ、ＰＤＥ−ｎ、ＰＤＥ−Ｉ
ＩＩ）はＤ　Ｅ　Ａ　Ｅ　−Ｃｅ１ｌｕｌｏｓｅカラム
クロマトグラフイー（Ｗｈａｔｍａｎ社、ＤＥ−５２、
φ２゜５×２０Ｃ１１１）上７０〜８００Ｍ酢酸ナトリ
ウムの濃度勾配法で溶出させることによって分離できた
。

ホスホジェステラーゼ活性は、Ｆｕｒｕｔａｎｉら（Ｙ
、　Ｆｕｒｕｔａｎｉ、　ｅｔ　ａｔ、、　Ｊ、　Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　２８．５５８〜５６０．１９７
５）の方法を一部改変して測定した。即ち、１　ｕＭ　
［３）１’ｌ　−ｃＡＭＰをホスホジェステラーゼで分
解し、生成した５゜ＡＭＰと未反応のｃＡＭＰをアルミ
ナ（Ｍｅｒｋ社、ａｃｔｉｂｉｔｙ　Ｌ中性）により分
離し、未吸着のｃＡＭＰを液体シンチレーションカウン
ターによって計測した。

濃度阻害曲線から酵素活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ
！。）を求めた。

（注）　Ａｄｖ、　Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄ
ｅ　Ｒｅｓ、−ＡｄｖａｎｃｅｓＣｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃ
ｌｅｏｔｉｄｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　　（単行本）Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、−Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＪ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ−Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
結果は第４表に示す。

第表出願人日本曹達株式会社代理人横山士美同東海裕作

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｙはアルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ低級アルキル基、低級アルコキシカルボン基又
はベンジル基で置換されていてもよい炭素数１〜４のア
ルキレン基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｒ＿１、ｒ
＿２はそれぞれ水素、アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニル基又はベンジル基を示す。）で表わされる基を、
ＺはＳ、Ｏ、ＮＨを示し、Ｒ＿１は水素、低級アルコキ
シ基で置換されていてもよい低級アルキル基、アセチル
基又は低級アルケニル基を、Ｒ＿２は水素又はメチル基
を、Ｒ＿３、Ｒ＿４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、
低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を、Ｒ＿５は水
素又はヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基を、Ｒ＿４はＲ＿５と一緒になって−ＣＨ＿２−、
−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＯＣＨ＿２−なる結合を形成
してもよい。〕で表わされる化合物及び医薬上許容され
る複合体。
（２）一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕（式中、Ｒ＿１′は水素、低級アルコキシ基で置換され
ていてもよい低級アルキル基、又は低級アルケニル基を
、Ｙは前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合物と
一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕（式中Ｒ＿３〜Ｒ＿５、Ｚは前記と同じ意味を示す。）
で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一
般式〔 I ′〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ′〕（式中、Ｒ＿１′、Ｒ＿２〜Ｒ＿５、Ｚは前記と同じ意
味を示す。）で表わされる化合物の製造方法。
（３）一般式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕（式中、Ｒ＿１″はアセチル基を、Ｘは低級アルコキシ
基を、Ｙは前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合
物と一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕（式中、Ｒ＿２〜Ｒ＿５、Ｚは前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする
一般式〔 I ″〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ″〕（式中、Ｙ、Ｒ＿１″、Ｒ＿２〜Ｒ＿５、Ｚは前記と同
じ意味を示す。）で表わされる化合物の製造方法。