JPS60174781A - 強心および抗高血圧オキサジアジノン化合物 - Google Patents
強心および抗高血圧オキサジアジノン化合物Info
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- JPS60174781A JPS60174781A JP60003433A JP343385A JPS60174781A JP S60174781 A JPS60174781 A JP S60174781A JP 60003433 A JP60003433 A JP 60003433A JP 343385 A JP343385 A JP 343385A JP S60174781 A JPS60174781 A JP S60174781A
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- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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-
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- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ある複素環式、フェニルおよび置換フェニル−オキサジ
アジン−オン、−チアジアジン−オンおよび一トリアジ
ンーオンは、オーストラリア特許出願８２９０−１５８
および８２９０−００６に記載されている。
アジン−オン、−チアジアジン−オンおよび一トリアジ
ンーオンは、オーストラリア特許出願８２９０−１５８
および８２９０−００６に記載されている。
本発明は、強心剤および（または）抗高血圧剤として有
用な新規なイミダゾールまたはトリアゾール置換フェニ
ル−４Ｈ−１，３，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−
オン化合物に関するものである。
用な新規なイミダゾールまたはトリアゾール置換フェニ
ル−４Ｈ−１，３，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−
オン化合物に関するものである。
本発明は、式
の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩に関す
るものである。
るものである。
上記式中、Ａｒは式
（式中、Ｒ１％ Ｒ２およびＲ，はそれぞれ独立して水
素、低級アルキルまたはＣＨ２０ＨでありそしてＲ２お
よびＲ５は一緒になって飽和または不飽和の５または６
員環を形成し得る）であり、Ａは１個の結合、１〜４炭
素アルキレンまたは２〜４炭素アルケニレンである。
素、低級アルキルまたはＣＨ２０ＨでありそしてＲ２お
よびＲ５は一緒になって飽和または不飽和の５または６
員環を形成し得る）であり、Ａは１個の結合、１〜４炭
素アルキレンまたは２〜４炭素アルケニレンである。
本発明の他の見地は、式（１）の化合物の有効量および
薬学的に許容し得る担体からなる心臓収縮性を増大する
強心組成物および（または）血圧を低下する抗高血圧組
成物に関するものである。
薬学的に許容し得る担体からなる心臓収縮性を増大する
強心組成物および（または）血圧を低下する抗高血圧組
成物に関するものである。
更に、本発明は、薬学的担体と一緒にした式（１）の化
合物およびその薬学的に許容し得る塩の有効°量を哺乳
動物に固体または液体の使用形態で経口的または非経口
的に投与することからなる治療を必要とする哺乳動物の
心臓収縮性を増大するおよび（または）血圧を低下する
方法に関するものである。
合物およびその薬学的に許容し得る塩の有効°量を哺乳
動物に固体または液体の使用形態で経口的または非経口
的に投与することからなる治療を必要とする哺乳動物の
心臓収縮性を増大するおよび（または）血圧を低下する
方法に関するものである。
式０）の化合物は、遊離塩基の形態および酸付加塩の形
態の両方において有用である。両方の形態が本発明の範
囲内にある。酸付加塩は、使用に対してより有利な形態
でありそして実際土壌形態の使用は塩基形態の使用に等
しい。本発明の実施において、硫酸塩、燐酸塩またはメ
タンスルホン酸塩を形成させることが有利であることが
判った。しかしながら１本発明の範囲内の他の適当な薬
学的に許容し得る塩は、それぞれ塩酸塩、スル７アミノ
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−）ルエンスルホン酸塩などを与える塩酸およびスル７
アミノ酸のような鉱酸およびエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などのような有
機酸から誘導された塩である。式（１）の化合物は、ま
た、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、マｉン酸、グリコール
酸、マレイン酸および７マール酸と塩を形成することが
できる。
態の両方において有用である。両方の形態が本発明の範
囲内にある。酸付加塩は、使用に対してより有利な形態
でありそして実際土壌形態の使用は塩基形態の使用に等
しい。本発明の実施において、硫酸塩、燐酸塩またはメ
タンスルホン酸塩を形成させることが有利であることが
判った。しかしながら１本発明の範囲内の他の適当な薬
学的に許容し得る塩は、それぞれ塩酸塩、スル７アミノ
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−）ルエンスルホン酸塩などを与える塩酸およびスル７
アミノ酸のような鉱酸およびエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などのような有
機酸から誘導された塩である。式（１）の化合物は、ま
た、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、マｉン酸、グリコール
酸、マレイン酸および７マール酸と塩を形成することが
できる。
前記塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を
含有する水溶液、水性アルコール溶液または他の適当な
溶剤に溶解しそして溶液を蒸発することによシ塩を単離
することによってまたは有機溶剤中で遊離塩基および酸
を反応せしめることによって（この場合においては塩は
直接析出するかまたは溶液の濃縮によって得ることがで
きる）製造される。
含有する水溶液、水性アルコール溶液または他の適当な
溶剤に溶解しそして溶液を蒸発することによシ塩を単離
することによってまたは有機溶剤中で遊離塩基および酸
を反応せしめることによって（この場合においては塩は
直接析出するかまたは溶液の濃縮によって得ることがで
きる）製造される。
アルキルに関しての１低級”なる語は、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピルなどのような１〜６個
の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖を意味
する。
エチル、プロピル、イソプロピルなどのような１〜６個
の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖を意味
する。
１１〜４炭素アルキレン”なる語は、例えばメチレン、
エチレン、フロピレン、１−メチル−エチレン、１−メ
チル−・プロピレンなどのような直鎖状また社有枝鎖状
の炭化水素鎖を意味する。
エチレン、フロピレン、１−メチル−エチレン、１−メ
チル−・プロピレンなどのような直鎖状また社有枝鎖状
の炭化水素鎖を意味する。
″２〜４戻素アルケニレン”なるａＨは、例えばビニレ
ン、エテニレン、フロはニレン、１−メチルーエテニレ
ン、１−メチルーゾロベニレンなどのような鎖中に二重
結合を含有する直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖を意
味する。
ン、エテニレン、フロはニレン、１−メチルーエテニレ
ン、１−メチルーゾロベニレンなどのような鎖中に二重
結合を含有する直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖を意
味する。
本発明の他の実施態様は、Ａが１個の結合である式（１
）の化合物またはＡｒが式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して水素
、メチルまたはエチルであυそしてＲ２およびＲ５は一
緒になっている場合は６員の飽和または不飽和環を形成
し得る）の基である弐０）の化合物およびその薬学的に
許容し得る酸付加塩を包含する。
）の化合物またはＡｒが式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して水素
、メチルまたはエチルであυそしてＲ２およびＲ５は一
緒になっている場合は６員の飽和または不飽和環を形成
し得る）の基である弐０）の化合物およびその薬学的に
許容し得る酸付加塩を包含する。
本発明の実施態様は特に次の化合物を包含する。
２−［４−（ＩＩ（−イミダゾリル−１−イル）フェニ
ル） −４Ｈ−１，３，４−オキサジアジン−５（６Ｈ
）−オン、 ２−（４−（ＩＢ−ベンズイミダゾール−１−イル）フ
ェニル） −４Ｂ −１，３，４−オキサジアジン−５
（６Ｅ）−オン、 ２−（４−（１）１−２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニル） −４Ｈ−１，５，４−オキサジアジン
−５（６Ｈ）−オン、 ２− （４−（Ｉ Ｈ−４，５，６，７−チトラヒドμ
ｍ１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）７エ二ル）
−４Ｈ−１，３，４−オキサジアジ４ン−５（６）１）
−オン、 ２−（４−（１）１−４−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニル） −４Ｂ −１，３，４−オキサジアジ
ン−５（６）１）−オン、 ２−（４−（ＩＨ−２−エチル−４−メチルイミダゾー
ル−１−イル）フェニル）−４Ｅ〜１．３．４−オキサ
ジアジン−５（ＳＲ）−オンおよび これらの薬学的に許容し得る酸付加塩。
ル） −４Ｈ−１，３，４−オキサジアジン−５（６Ｈ
）−オン、 ２−（４−（ＩＢ−ベンズイミダゾール−１−イル）フ
ェニル） −４Ｂ −１，３，４−オキサジアジン−５
（６Ｅ）−オン、 ２−（４−（１）１−２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニル） −４Ｈ−１，５，４−オキサジアジン
−５（６Ｈ）−オン、 ２− （４−（Ｉ Ｈ−４，５，６，７−チトラヒドμ
ｍ１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）７エ二ル）
−４Ｈ−１，３，４−オキサジアジ４ン−５（６）１）
−オン、 ２−（４−（１）１−４−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニル） −４Ｂ −１，３，４−オキサジアジ
ン−５（６）１）−オン、 ２−（４−（ＩＨ−２−エチル−４−メチルイミダゾー
ル−１−イル）フェニル）−４Ｅ〜１．３．４−オキサ
ジアジン−５（ＳＲ）−オンおよび これらの薬学的に許容し得る酸付加塩。
本発明の化合物は、次の一般反応図式によって製造する
ことができる。
ことができる。
Ａｒ−Ａ−ＣＯ２Ｒｔ Ｎ）Ｉ ＮＨＬｌｌ ０ Ａｒ
−Ａ−ＣＯＮＨＮＨ２上記式中、ＡｒおよびＡは前述し
たとおりでありそしてＸはハロゲン好適には臭素または
塩素である。
−Ａ−ＣＯＮＨＮＨ２上記式中、ＡｒおよびＡは前述し
たとおりでありそしてＸはハロゲン好適には臭素または
塩素である。
式（ＩＩ）の芳香族エステルを使用する溶剤の還流温度
でヒドラジン水化物で処理する。溶剤は、特にエタノー
ル、イソプロパツール、ｎ−ブタノールなどのようなア
ルコール溶剤である。得られたヒドラジンを周囲温度ま
たは周囲温度付近の温度においてＮ、Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミドのような非反応性溶剤中でハロゲン化ハロア
セチルで処理する。次に得られた式（ト）の化合物を約
６０〜１５０℃の間のような上昇した温度好適には１０
０℃付近の温度でＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミドのよ
うな非反応性溶剤中で水素化ナトリウムで閉環する。
でヒドラジン水化物で処理する。溶剤は、特にエタノー
ル、イソプロパツール、ｎ−ブタノールなどのようなア
ルコール溶剤である。得られたヒドラジンを周囲温度ま
たは周囲温度付近の温度においてＮ、Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミドのような非反応性溶剤中でハロゲン化ハロア
セチルで処理する。次に得られた式（ト）の化合物を約
６０〜１５０℃の間のような上昇した温度好適には１０
０℃付近の温度でＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミドのよ
うな非反応性溶剤中で水素化ナトリウムで閉環する。
従って、本発明は上昇した温度で非反応性溶剤中で式
％式％
（式中、ＸはハｐゲンであシそしてＡｒおよびＡは前述
したとおりであるンの化合物を水素化ナトリウムと反応
させそしてもし必要ならば得られた遊離塩基を既知の手
段によってその薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する
ことからなる式（１）の化合物の製法を包含する。
したとおりであるンの化合物を水素化ナトリウムと反応
させそしてもし必要ならば得られた遊離塩基を既知の手
段によってその薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する
ことからなる式（１）の化合物の製法を包含する。
Ａが１個の縮合である式（幻の出発物質は、水素化ナト
リウムの存在下においてエチル４−フルオロベンゾエー
トをイミダゾールまたはトリアゾールと反応させること
によって製造することができる。
リウムの存在下においてエチル４−フルオロベンゾエー
トをイミダゾールまたはトリアゾールと反応させること
によって製造することができる。
Ａが２〜４炭素アルケニレン基である式（ｆｉ）の化合
物は、Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓｔｒ、 ６５巻１５６８６頁
（１９６６年Ｊに記載されているように適当なイミダゾ
ールまたはトリアゾールを４−フルオロベンズアルデヒ
ドと反応させることによって製造することができる。得
られた複素環式フェニルカルボキシアルデヒドをマ薗ン
酸と縮合せしめてアルケニレン化合物を得そしてもし必
要ならばこれを接触的に還元せしめＡが炭素アルキレン
鎖である式（…）の化合物を得ることができる。
物は、Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓｔｒ、 ６５巻１５６８６頁
（１９６６年Ｊに記載されているように適当なイミダゾ
ールまたはトリアゾールを４−フルオロベンズアルデヒ
ドと反応させることによって製造することができる。得
られた複素環式フェニルカルボキシアルデヒドをマ薗ン
酸と縮合せしめてアルケニレン化合物を得そしてもし必
要ならばこれを接触的に還元せしめＡが炭素アルキレン
鎖である式（…）の化合物を得ることができる。
強心剤としての本発明の化合物の有用性は、例えば心搏
度数および血圧の低度または最小の変化を伴って心筋収
縮性の有意な増大を起す標準薬理学的試験操作における
有効性によって証明される。この試験操作は以下に記載
するとおシである。
度数および血圧の低度または最小の変化を伴って心筋収
縮性の有意な増大を起す標準薬理学的試験操作における
有効性によって証明される。この試験操作は以下に記載
するとおシである。
仁の予備試験は、はントパルビタール麻酔大の心筋収縮
性（左心室血圧のｄＰ／ｄ ｔ ｍａＸ ） 、心搏夏
数および大動脈血圧に対する化合物の増加した静脈内投
与量の効果を測定することからなる。
性（左心室血圧のｄＰ／ｄ ｔ ｍａＸ ） 、心搏夏
数および大動脈血圧に対する化合物の増加した静脈内投
与量の効果を測定することからなる。
方 法
両性側の成熟モングレル犬にはント、パｈビタール（５
５１１Ｆ／１１、■）で麻酔をかけそしてその後ベンド
パルビタール（５，５ｍｙ／Ｋｑ／時間Ｊの連続注入に
よって麻酔を維持する。動物が自発的に呼吸できるよう
にして気管に挿管する。試験剤を投与するためにカニユ
ーレを大腿静脈に挿入する。ミラーカテーテル先端圧力
ドランスジューサーまたは液体充填カテーテルを、大動
脈血圧を測定するために、大、腿動脈を経て上行大動脈
に挿入する。ミラーカテーテル先端圧力ドランスジュー
サーを、左心室血圧を測定するために、左頚動脈を経て
左心室に通過させる。銹導■心電図（ＥＣＧ）を記録す
るために針電極を皮下的に置く。
５１１Ｆ／１１、■）で麻酔をかけそしてその後ベンド
パルビタール（５，５ｍｙ／Ｋｑ／時間Ｊの連続注入に
よって麻酔を維持する。動物が自発的に呼吸できるよう
にして気管に挿管する。試験剤を投与するためにカニユ
ーレを大腿静脈に挿入する。ミラーカテーテル先端圧力
ドランスジューサーまたは液体充填カテーテルを、大動
脈血圧を測定するために、大、腿動脈を経て上行大動脈
に挿入する。ミラーカテーテル先端圧力ドランスジュー
サーを、左心室血圧を測定するために、左頚動脈を経て
左心室に通過させる。銹導■心電図（ＥＣＧ）を記録す
るために針電極を皮下的に置く。
左心室および大動脈血圧を細長いチャート記録器に記録
する。ＦＯＧのＲ波で制動されるバイオタコメーターを
使用した心得度数および相当する血圧増幅器に連結され
た微分器増幅器で得られた左心室血圧（ｄＰ／ｄｔ）の
はじめの誘導値もまた記録する。試験化合物の投与前に
少なくとも６０分の期間を利用して比較対照データを得
る。
する。ＦＯＧのＲ波で制動されるバイオタコメーターを
使用した心得度数および相当する血圧増幅器に連結され
た微分器増幅器で得られた左心室血圧（ｄＰ／ｄｔ）の
はじめの誘導値もまた記録する。試験化合物の投与前に
少なくとも６０分の期間を利用して比較対照データを得
る。
溶解度によって、化合物を０，９チ生理的食塩水または
希ＨＣ１ｉたはＮａＯＨ（０，１または１． ＯＮ ）
に溶解しそして標準生理的食塩水で希釈する。
希ＨＣ１ｉたはＮａＯＨ（０，１または１． ＯＮ ）
に溶解しそして標準生理的食塩水で希釈する。
もし充分な希釈をなし得る場合は、エタノールまたはジ
メチルアセトアミドを溶剤として使用することができる
。必要な場合は、適当なベヒクル対照物を投与する。
メチルアセトアミドを溶剤として使用することができる
。必要な場合は、適当なベヒクル対照物を投与する。
試験化合物のそれぞれの投与量は、１分間の期間にわた
って０．１ ｗｇ／Ｋｇの容量で投与する。
って０．１ ｗｇ／Ｋｇの容量で投与する。
上述した麻酔大操作によって試験し九場合、本発明の化
合物例えば例１の化合物１ａは、約０．０１〜ａ３１１
％１／Ｆ４で静脈内圧投与した場合に、心得度数の僅か
に低いまたは最小の変化および血圧の適度の減少を伴っ
て心臓収縮性の投与量に関連した有意な増大を起す。従
って、本発明の化合物は、また、抗高血圧剤として有用
である。
合物例えば例１の化合物１ａは、約０．０１〜ａ３１１
％１／Ｆ４で静脈内圧投与した場合に、心得度数の僅か
に低いまたは最小の変化および血圧の適度の減少を伴っ
て心臓収縮性の投与量に関連した有意な増大を起す。従
って、本発明の化合物は、また、抗高血圧剤として有用
である。
結果は以下の表に要約されるとおシである。
麻酔式法を使用した２−（４−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イル）フェニル〕−４）１−１．５．４−オキサジ
アジン−５（６Ｅ）−オン（１ａ）の試験結果 Ｉａ Ｏ，０１１３１１ ０，０５４２００ ０，１８７６−２ ０，３１６５１７−５ １，０１９３１１−１５ 以下の例は更に本発明を説明するものである。
１−イル）フェニル〕−４）１−１．５．４−オキサジ
アジン−５（６Ｅ）−オン（１ａ）の試験結果 Ｉａ Ｏ，０１１３１１ ０，０５４２００ ０，１８７６−２ ０，３１６５１７−５ １，０１９３１１−１５ 以下の例は更に本発明を説明するものである。
しかしながら、本発明はこれらの例に限定されるもので
はない。
はない。
例 １
２−（４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル
） −４Ｂ −１，５，４−オキサジアジン−５（６Ｈ
）−オン（Ｉａ） ６０Ｔｏ水素化ナトリウム７９０■を含有するＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド７０ＩＩ＋／中の４−（１８−イ
ミダゾール−１−イル）−安息香酸−２−（クロロアセ
チル）ヒト２シト−塩酸塩（Ｉａ）５１１７．９ミリモ
ル）の溶液を、１００℃に１時間加熱する。溶剤を減圧
下で蒸発する。残留物をクロロホルムお・よびイソプロ
パツールの混合物に溶解しそしてシリカゲル上で濾過す
る。Ｆ液を蒸発しそして残留物をメタノールとともにす
りつぶしそして濾過して融点２５２〜２５４℃のｌａ
１Ｎを得る。
） −４Ｂ −１，５，４−オキサジアジン−５（６Ｈ
）−オン（Ｉａ） ６０Ｔｏ水素化ナトリウム７９０■を含有するＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド７０ＩＩ＋／中の４−（１８−イ
ミダゾール−１−イル）−安息香酸−２−（クロロアセ
チル）ヒト２シト−塩酸塩（Ｉａ）５１１７．９ミリモ
ル）の溶液を、１００℃に１時間加熱する。溶剤を減圧
下で蒸発する。残留物をクロロホルムお・よびイソプロ
パツールの混合物に溶解しそしてシリカゲル上で濾過す
る。Ｆ液を蒸発しそして残留物をメタノールとともにす
りつぶしそして濾過して融点２５２〜２５４℃のｌａ
１Ｎを得る。
元素分析値（Ｃｌ２Ｂ１ＯＮ４０２として）ＣＨＮ
計ｊ［： ｓｐ、ｓｏ％ ４．１６％ ２３．１３％実
験１ｆｌｔ： ５９．４０Ｓ ４．２０％ ２２．９７
％例１の操作によって、更に次の化合物を製造した。
験１ｆｌｔ： ５９．４０Ｓ ４．２０％ ２２．９７
％例１の操作によって、更に次の化合物を製造した。
ｔｂ、 ２− （４−（１）１−ベンズイミダゾール−
１−イル）フェニル） −４Ｈ−１，３，４−オキサジ
アジン−５（６Ｈ）−オン 融点２２５〜２２７ ℃ ＩＣ，２−（４−（ＩＢ−２−メチル−イミダゾール−
１−イル）フェニル） −４Ｈ−１，５，４−オキサジ
アジン−５（６Ｈ）−オン−塩酸塩融点２８７〜２８９
℃ Ｉｄ、 ２− （４−（Ｉ Ｈ−４，５，６，７−チト
ラヒド１：１−１）１−ベンズイミダゾール−１−イ＃
）フェニル）−４Ｈ−１，３，４−オキサジアジン−５
（ｊＨ）−オン 融点２４２〜２４４℃Ｉｅ、２−（４
−（ＩＢ−４−メチル−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル） −４Ｂ −１ｊ、４−オキサジアジン−５（６
Ｈ）−オン 融点２２８〜２６４℃ 製造例 エチル４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニ
ー） （Ｉｌａ） ０Ｍ８０１８０ｄ中のイミダゾール５４１１（０，５モ
ル）の溶液ｔ−，）ルエン１０〇−中の５０％水素化ナ
トリウム２４．９の水冷懸濁液に徐々に加える。反応混
合物の温度を１０℃付近に維持する。
１−イル）フェニル） −４Ｈ−１，３，４−オキサジ
アジン−５（６Ｈ）−オン 融点２２５〜２２７ ℃ ＩＣ，２−（４−（ＩＢ−２−メチル−イミダゾール−
１−イル）フェニル） −４Ｈ−１，５，４−オキサジ
アジン−５（６Ｈ）−オン−塩酸塩融点２８７〜２８９
℃ Ｉｄ、 ２− （４−（Ｉ Ｈ−４，５，６，７−チト
ラヒド１：１−１）１−ベンズイミダゾール−１−イ＃
）フェニル）−４Ｈ−１，３，４−オキサジアジン−５
（ｊＨ）−オン 融点２４２〜２４４℃Ｉｅ、２−（４
−（ＩＢ−４−メチル−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル） −４Ｂ −１ｊ、４−オキサジアジン−５（６
Ｈ）−オン 融点２２８〜２６４℃ 製造例 エチル４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニ
ー） （Ｉｌａ） ０Ｍ８０１８０ｄ中のイミダゾール５４１１（０，５モ
ル）の溶液ｔ−，）ルエン１０〇−中の５０％水素化ナ
トリウム２４．９の水冷懸濁液に徐々に加える。反応混
合物の温度を１０℃付近に維持する。
添加終了後、反応混合物を室温で２〜３時間攪拌する。
次に、エチル４−フルオロベンゾニー）（８４，１２，
０，５モル）を加え次で混合物を１００〜１１０℃に１
２時間加熱する。反応混合物を冷却し、過剰の水中に注
加しそして濾過する。固体をイソプロパツールから結晶
化して（Ｉｌａ）８０．６１を得る。融点９８．５〜９
９５℃。
０，５モル）を加え次で混合物を１００〜１１０℃に１
２時間加熱する。反応混合物を冷却し、過剰の水中に注
加しそして濾過する。固体をイソプロパツールから結晶
化して（Ｉｌａ）８０．６１を得る。融点９８．５〜９
９５℃。
元素分析値（Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２０２として）ＣＨＮ
計算値： ６６．６５’４ ５．５９％ １２．９Ｓ％
実験値： ６６．６５チ ５．３９チ １２．８９優４
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ベンズヒドラジド
（Ｉｌａ） ｎ ＢｕＯＨ４００ｍｌ中の（Ｉｌａ）８０．６＆およ
び８０％ヒドラジン水化物２５．６ＩＩの混合物を１２
時間還流する。反応混合物を冷却しそして濾過して（１
１１ａ）Ｓ８ｊ’を得る。融点２２２〜２２３℃。
実験値： ６６．６５チ ５．３９チ １２．８９優４
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ベンズヒドラジド
（Ｉｌａ） ｎ ＢｕＯＨ４００ｍｌ中の（Ｉｌａ）８０．６＆およ
び８０％ヒドラジン水化物２５．６ＩＩの混合物を１２
時間還流する。反応混合物を冷却しそして濾過して（１
１１ａ）Ｓ８ｊ’を得る。融点２２２〜２２３℃。
４− （１）１−イミダゾール−１−イル）−安息香酸
−２−（クロロアセチル）ヒドラジド−塩酸塩（ＩＶａ
） クロロアセチルクロライド（２ｄ、２５．１ミリモル）
を、 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２〇−中の（Ｉｌ
ｌａ）１＃（４，９５ミルモル）の溶液に加え、室温で
４時間攪拌する。エーテルを加えて生成物の塩酸塩を沈
殿させる。白色の固体を濾過し、エーテルで洗抄しそし
て空気乾燥して（ＩＶａ）１．１１を得る。融点２２１
〜２２３℃。
−２−（クロロアセチル）ヒドラジド−塩酸塩（ＩＶａ
） クロロアセチルクロライド（２ｄ、２５．１ミリモル）
を、 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２〇−中の（Ｉｌ
ｌａ）１＃（４，９５ミルモル）の溶液に加え、室温で
４時間攪拌する。エーテルを加えて生成物の塩酸塩を沈
殿させる。白色の固体を濾過し、エーテルで洗抄しそし
て空気乾燥して（ＩＶａ）１．１１を得る。融点２２１
〜２２３℃。
第１頁の続き
■Ｉｎｔ、Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号２７３
：００）
：００）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩〔式中
、Ａｒは式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して水素
、低級アルキルまたはＣｆ４２０Ｂであり、そしてＲ２
および絢は一緒になって５−１た６−員の飽和または不
飽和環を形成し得る）の基でありそしてＡは１個の結合
、１〜４炭素アルキレンまたは２〜４炭素アルケニレン
である〕。 ２） Ａが１個の結合である前記特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ５） Ａｒが式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して水素
、メチルまたはエチルでありそしてＲ２およびＲ５は一
緒になって６員の飽和または不飽和環を形成する）の基
である前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４） ２−（４−（Ｉ Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−フェニル）−４Ｈ−１，５，４−オキサジアジン−５
（６）１）−オンである前記特許請求の範囲第６項記載
の化合物。 ５）２−（４−（１１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）−フェニル） −４Ｈ−１，５，４−オキサジアジ
ン−５（６Ｈ）−オンである前記特許請求の範囲第６項
記載の化合物。 ６） ２−（４−（ＩＢ−２−メチルイミダゾール−１
−イル）−フェニル） −４Ｂ −１，３，４−オキサ
ジアジン−５（６Ｂ）−オンである前記特許請求の範囲
第６項記載の化合物。 ７） ２− （４−（Ｉ Ｈ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ペンズイミタソール−１−イル）フェニ
ル） −４Ｂ −１，３，４−オキサジアジン−５（６
Ｉ（）−オンである前記特許請求の範囲第３項記載の化
合物。 ｓ） ２−（４−（ＩＨ−４〜メチルイミダゾール−１
−イル）−フェニル） −４Ｈ−１，５，４−オキサジ
アジン−５（６Ｈ）−オンである前記特許請求の範囲第
６項記載の化合物。 ９ン ２−（４−（ＩＨ−２〜エチル−４−メチルイミ
ダゾール−１−イル）−フェニル〕−４Ｈ−１，３，４
−オキサジアジｙ−５（６Ｈ）−オンである前記特許請
求の範囲第６項記載の化合物。 １０） 前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効
量および薬学的に許容し得る担体からなる薬学的組成物
。 １１）上昇せる温度で非反応性溶剤中において式％式％ （式中又はハロゲンである）の化合物を水素化ナトリウ
ムと反応させそしてもし必要ならば既知の手段によって
遊離塩基形態の得られた化合物を薬学的に許容し得る酸
付加塩形態に変換することからなる前記特許請求の範囲
第１項記載の化合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/571,057 US4508718A (en) | 1984-01-16 | 1984-01-16 | Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds |
| US571057 | 1984-01-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60174781A true JPS60174781A (ja) | 1985-09-09 |
Family
ID=24282156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60003433A Pending JPS60174781A (ja) | 1984-01-16 | 1985-01-14 | 強心および抗高血圧オキサジアジノン化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508718A (ja) |
| EP (1) | EP0149543A1 (ja) |
| JP (1) | JPS60174781A (ja) |
| AU (1) | AU566853B2 (ja) |
| DK (1) | DK17385A (ja) |
| ES (1) | ES539543A0 (ja) |
| GR (1) | GR850110B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008101015A (ja) * | 2004-05-26 | 2008-05-01 | Eisai R & D Management Co Ltd | シンナミド化合物 |
| US8008293B2 (en) | 2007-02-28 | 2011-08-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Bicyclic oxomorpholine derivative |
| US8048878B2 (en) | 2005-11-24 | 2011-11-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Two cyclic cinnamide compound |
| US9453000B2 (en) | 2007-08-31 | 2016-09-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Polycyclic compound |
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| US4804662A (en) * | 1987-05-05 | 1989-02-14 | Schering A.G. | Substituted 4-(1H-imidazol-1-yl)benzamides as antiarrhythmic agents |
| TW251288B (ja) * | 1991-06-27 | 1995-07-11 | Takeda Dharm Industry Co Ltd | |
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| WO2020157201A1 (en) * | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Oxadiazinone compounds for the treatment of hyperproliferative diseases |
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|---|---|---|---|---|
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| ZA827641B (en) * | 1981-11-12 | 1983-09-28 | Ici Plc | Thiadiazine, oxadiazine and triazine derivatives which possess cardiotonic and/or antihypertensive activity |
| CA1199027A (en) * | 1981-11-12 | 1986-01-07 | Stuart D. Mills | Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone |
-
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-
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- 1985-01-14 DK DK17385A patent/DK17385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-14 ES ES539543A patent/ES539543A0/es active Granted
- 1985-01-14 EP EP85300225A patent/EP0149543A1/en not_active Withdrawn
- 1985-01-14 JP JP60003433A patent/JPS60174781A/ja active Pending
- 1985-01-15 GR GR850110A patent/GR850110B/el unknown
- 1985-01-15 AU AU37685/85A patent/AU566853B2/en not_active Ceased
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008101015A (ja) * | 2004-05-26 | 2008-05-01 | Eisai R & D Management Co Ltd | シンナミド化合物 |
| US8048878B2 (en) | 2005-11-24 | 2011-11-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Two cyclic cinnamide compound |
| US8008293B2 (en) | 2007-02-28 | 2011-08-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Bicyclic oxomorpholine derivative |
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|---|---|
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| AU566853B2 (en) | 1987-10-29 |
| ES8603872A1 (es) | 1986-01-01 |
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| US4508718A (en) | 1985-04-02 |
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