JPH01110675A

JPH01110675A - ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤

Info

Publication number: JPH01110675A
Application number: JP62267485A
Authority: JP
Inventors: Toshimitsu Suzuki; 利光鈴木; Shoichi Sakaguchi; 正一坂口; Yoshiyuki Miyata; 善之宮田; Tomoyuki Mori; 母里　知之
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1987-10-22
Filing date: 1987-10-22
Publication date: 1989-04-27
Anticipated expiration: 2011-02-28
Also published as: JPH0819111B2; CA1329392C; EP0312858A1; KR890006599A; DE3868308D1; ES2032514T3; EP0312858B1; US4945102A; US5064849A; KR960011379B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式（＋） ■ シル基を示しｓ　Ｒ３は水素原子、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、メチル基またはニトロ基を示す）で表わされる新規なヘテロ環化合物誘導体、その製造法
並びに該化合物を有効成分とする放射線増感剤及び抗ウ
ィルス剤に関する。

〔従来の技術およびその問題点〕

腫瘍内にある低酸素性細胞は放射線抵抗性が強く、放射
線治療の際の難治や再発の重要な原因と考えられている
。一方、正常組織内には低酸素性細胞が存在しないため
、腫瘍内の低酸素性細胞の放射線感受性を高めることは
、腫瘍の放射線による治療効果を向上させるのに重要で
ある。

一方、哺乳類（人間を含む）をおそうウィルス感染症は
、人間社会に大きな悩みと経済的損失を与える伝染性疾
患である。今日市販されている抗ウィルス剤によって治
療できるウィルス感染症の範囲は狭く、新しい合成抗ウ
ィルス剤が常に求められている。

〔問題点を解決するだめの手段〕

斯かる実状において、本発明者らは、放射線治療の際、
正常細胞の感受性に変化をおζさず低酸素性細胞のみを
増感させる薬剤、つまシ低酸素性細胞放射線増感剤（以
下、放射線増感剤と言う）及び抗ウィルス活性を有する
薬剤の開発に鋭意とり組んだ結果、上記−般式（りで表
わされる化合物が、従来から最大の問題となっていた毒
性も低り、シかも低濃度においても高い増感効果及び抗
ウィルス活性を有す・ることを見出し、本発明を完成し
た。

従って、本発明は、新規な一般式（１）で表わされるヘ
テロ環化合物誘導体及びその製造法を提供するものであ
る。更にまた１本発明はこれを有効成分として含有する
放射線増感剤及び抗ウィルス剤を提供するものである０
一般式（１）中、”ｔがアシル基である本発明化合物は
、例えば次の反応式によって示される方法によって製造
される。

（ｉ）（Ｉｉ）（Ｉｍ）（式中ｓ　”４はアシル基を示し、ＲＩは前記と同じ）すなわち、本発明化合物（１＆）は１１．３−シアシロ
キシ−２−アシロキシメトキシゾロ／Ｑン（１）に化合
物（蜀を反応せしめることによシ製造される。

原料の化合物（１）は、例えばＡ、に、Ｆｉ＊１ｏ１ら
のＰｒｏｅ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｅｉ　、ＵＳＡｅ　
８０　、４１３９（１９８３）の方法によって容易に得
ることができる。

本反応は化合物（１）と化合物（２））を触媒の存在下
、減圧しながら溶融することによって行なわれる。触媒
としては種々のものを使用できるが、例えばノＱラドル
エンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、トリクロル酢
酸等のプロトン酸や無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウ
ム、無水塩化第二錫等のルイス酸が用いられる。化合物
（夏）と（１）の使用割合は任意に定めることができる
が、通常は前者を等モルないし小過剰用いるのが良い。

反応温度は通常５０〜１５０℃が好ましく、また反応時
間は反応試薬、溶媒、温度、反応促進物質等によって異
なるが、通常は３０分ないし６時間が好ましい０また本発明化合物（１ａ）は、次に示す反応式に従って
製造することもできる。

（１）　　　　　　　　　（ＩＶ）（Ｖ）　　　　　　　　　　　　　（Ｉａ）（式中ｓ　
”ｍ及びＲ４は前記と同じ意味を有し、すなわち、１．
３−シアシロキシ−２−アシロキシメトキシゾロノＱン
（璽）に、化合物（Ｉ）のシリル体である化合物（ｆｆ
）　または（Ｖ）を反応させることによシ本発明化合物
（Ｉａ）が得られる。

化合物（ｆｆ）及び（Ｖ）は、対応する化合物（１）と
過剰のＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドを室
温下または加温下に攪拌して反応させることによシ容易
に製造することができ、この反応物から未反応のシリル
化剤を減圧留去すればそのまま原料として使用できる。

本反応はルイス酸の存在下行われる。ルイス酸としては
種々のものが使用できるが、例えば無水塩化第二錫、無
水塩化アンモニウム、無水塩化亜鉛等が挙げられ、これ
らは触媒量ないし化合物（１）と当量使用するのが好ま
しい。

化合物（璽）と化合物（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の使用割
合は任意に定めることができるが、通常は後者に対し前
者を等モルないし少過剰用いるのがよい。反応溶媒とし
ては種々のものが使用できるが、例えばアセトニトリル
、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン等が使用される。

反応は一３０〜５０℃で行い得るが、通常は水冷下ない
し室温で行われる。反応時間は反応試薬、温度、反応溶
媒、触媒等によって異なるが、通常は３０分ないし６時
間が好ましい。

反応終了後、目的物は常法によって反応液から分離精製
される。例えば反応液を抽出し、洗浄後濃縮し、残留物
をクロマトグラフィー等によって分離精製すれば高収率
で一般式（Ｉｍ）で表わされる化合物が得られる。

また、一般式（１）中ｓ　Ｒ２が水素原子である化合物
は１例えば次式に示すように、化合物（！ａ）を一般的
な脱アシル化反応に付すことによシ製造される。

（Ｉｍ）　　　　　　　　　（Ｉｂ）脱アシル化は、例えばナトリウムアルコラードを含む無
水アルコール中、あるいはアンモニアガスを飽和させた
無水アルコール中で、０℃ないし室温にて数時間ないし
一夜処理する方法、または含水アルコール中、トリエチ
ルアミン、ビリシン等の有機塩基で室温ないし８０℃に
て加水分解する方法等で行われる。

アルコールとしては、メタノール、エタノール、デロノ
９ノール等の低級アルコールが用いられる。

本発明に係る新規化合物（１）を例示すると以下のとお
シである。

（１１１−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル
）エトキシコメチル−２−ニトロ−イミダゾール（２）１−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル
）エトキシコメチル−３−ニトロ−１，２，４−）リア
ゾール（３）１−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル
）エトキシコメチル−ウラシル（４）ｌ−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル
）エトキシコメチル−５−フルオロ−ウラシル（５）１−（２−７セトキシー１−（アセトキシメチル
）エトキシコメチル−５−クロロ−ウラシル（６）ｌ−（２−７セトキシー１−（アセトキシメチル
）エトキシコメチル−５−プロモーウラシル（７）１−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル
）エトキシコメチル−チミン（８）１−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル
）°エトキシ〕メチルー５−ニトローウラシル（９７１−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル
）エトキシコメチル−２−ニトロ−イミダゾール（ト）　１−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エトキシ〕メチルー３−二トロー１．２．４−トリ
アゾールＱｌｌ　−１−（２−４）’０キシー１−（１：Ｆ’ｏ
キシメチル）エトキシコメチル−ウラシル（１３ｚ−（２−ヒドロキシ−ｚ−（ヒドロキシメチル
）エトキシコメチル−５−フルオロ−ウラシル α３　１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル
）エトキシ］メチルー５−クロローウラシルＱｌｌ−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）
エトキシコメチル−５−プロモーウラシル（１５１１−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エトキシ〕メチルーテミン α（９１−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル
）エトキシコメチル−５−ニトロ−ウラシル以下において、上記（１）〜ａｅの化合物を、化合物（
１）〜化合物（ｌＧとして示す。

本発明化合物（１）は、後述の試験例に示すように毒性
が低く、優れた放射線増感作用および抗ウィルス活性を
有する。本発明化合物０）は、放射線を照射する５分乃
至５時間前に投与するのが好ましく、投与は経口あるい
は非経口等によって行なわれる。剤型としては、賦形剤
、安定剤、保存剤、緩衝剤などの適当な添加剤を加えた
形で、錠剤、カブセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、または
注射剤とする。

投与量は、年令、腫瘍の発生部位１種類、症状等によっ
て異なるが、通常０２〜５．０　ｆ　／ｍ２体表が好ま
しい。

〔作用および効果〕

以下に本発明化合物の急性毒性試験および放射線増感効
果および抗ウィルス活性に関し、試験例を挙げて説明す
る。

（１）　　急性毒性試験生後５週のＩＣＲ系雄性マウスを用い、生理食塩液また
は１０％ＤＭＳＯを含む生理食塩液に溶解した化合物を
静脈内または腹腔内投与し、投与後１４日間にわたり観
察し、５０％致死率（ＬＤｓｏ／　１４　）を求めた。

その結果は第１表のとおシである。

（２）放射線増感効果の試験 ■　インビトロ試験１使用細胞：ＥＭＴ−６のｓｉｎｇｌｅ　ｃｅｌｌ放射線
照射二ａＯＣＯ−γ線低酸素処理＝９５％窒素＋５％炭酸ガスの混合ガスを細
胞浮遊液に流す。

細胞生存率判定：コロニー計数法上記の条件で得た結果は第２表のとおシである。

以下余白第２表 ’、　　　１６　　　１　　　ｔ、ｏ　　　　　ｉ　　
１．４５■　インビトロ試験２使用細胞：ＥＭＴ−６のａｐｈ＊ｒｏｉｄ放射線照射：
６０ＣＯ−γ線被検物質：化合物（９）、１ｍＭ放射線増感効果の判定ニ一定の大きさの５ｐｈｅｒｏｉ
ｄ　　（３個を採取し、ｌ　ｎＪの濃度の化合物（９）
を含む培養液中に入れ、３０〜６０分間３７℃でインキ
ュベートした後、放射線を照射する。次いでトリプシンでｍｐｈｅｒｏｉｄを分解し、コロニー計数
法を用いて放射線増感比（ＥＲ）を求め効果の判定を行なう０上記の条件で得た結果は以下のとおりである０１　ｍＭの濃度における化合物（９）のＥＲ：　１．５
５■　インビボ試験使用動物：　Ｂ　ａ　１　ｂ　／　ｃマウス使用腫瘍：
ＥＭＴ−６被検物質：化合物（９）、２００■／　ｋｇ投与方沃：
放射線照射の２０分前に生理食塩液に溶解した化合物（
９）を腹腔的投与０放射線照射：　６Ｇｃｏ−γ線、全身照射放射線増感効
果の判定：放射線量と肺癌細胞減少率よシ放射線増感比
（ＥＲ）を求め効果の判定を行なう。

上記の条件で得た結果は以下のとおりである０２００■／ゆにおける化合物（９）のＥＲ：　１．５５
（３）　　抗ウイルス活性試験ウィルス：　Ｈｅｒｐｓｍ　ｓｉ＋ｎｐｌｅｘ　ｖｉｒ
ｕｓ　ｔｙｐｅ　１細胞：　Ｖ＊ｒｏ　（ｍｏｎｋ＠ｙ
　ｋｉｄｎｅｙ　ｃｅ口）培地＝２％ＦＢＳ　ＭＫ：ＭＶｅｒｏｉ胞を２Ｘ１０’−個／　ａｔに調整し、３７
℃、５％ＣＯ，で１日間培養して単層とする。

これにＰＢＳ（ＩＪン酸緩衝液）で希釈したＨ８Ｖウィ
ルスを感染させる。化合物（１）をＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏに溶
解し、２％ＦＢＳ　ＭＥＭでｌＯＯ／ｊｖ／ｌｌｌ／、
５０　μｆ　／　Ｉｌｌ　ｓ　　１０１１ｆ　／　Ｎ　
ｓ　５　μ９　／　Ｉｌｌ　ｓ　　１μ９　／　ｍｌに
調整して薬剤液とする。上記培養細胞に各薬剤液を加え
、３７℃でＣＯ，インキュベータで１日培養する。顕微
鏡で細胞変性効果を観察し、クリスタル紫で染色しスコ
ア化する。

〇：殆んどの細胞が死んでいる。

ｌ：薬剤の効果は見られるが、死んでいる細胞もある。

２：正常この結果を第３表に示す。

第３表〔実施例〕次に実施例を挙げて説明する。

実施例１１−〔２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エト
キシコメチル−２−ニトロ−イミダゾール：化合物１・２−ニトロイミダゾール５．６ｆ、１．３−ジアセト
キシ−２−アセトキシメトキシジロ／ｆ？ン１２．４　
ｆ及Ｕｐ−）ルエンスル７オン酸・−水塩Ｑ５ｆをフラ
スコに入れ、トラップをつけアスピレータで減圧できる
様に接続する。減圧し、攪拌しながら１３０〜１４０℃
の油浴に浸す。反応が進行しはじめると酢酸の留出がみ
られ、約１５分で反応は終了する。室温まで冷却後、約
３００ｄの酢酸エチルを加えて抽出する。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、次いで水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラム
を用いた分取高速液体クロマトグラフィーで、溶離液と
して酢酸エチル−ベンゼン混液を用いて精製すると標記
の化合物１３．３Ｆ（収率８Ｂ、６％）が粘稠な油状物
として得られた。

ＭＳ（ｍｌｅ）：３０１（Ｍ　）ＩＲ（α−’）：１７４０（Ｃｏ）、１５３５（Ｎｏ、
）。

１４９０（Ｎｏ、）ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ４）：　２．０　（ｓ　、　（３
Ｈ、ＣＨ３ＣＯＸ　２　）　。

環プロトン）、７４（ｓ、ＬＨ，環プロトン）実施例２１−〔２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エト
キシ〕メチル−３−ニトロ−１２　、４−　）リアゾー
ル：化合物（２）実施例１に準じた方法により、標記化
合物が収率約８３％で粘稠な油状物として得られたＯＭＳ　（ｍ／　ｅ　）　：　３０２（Ｍ　　）ＩＲ（ｃ
ｍ−１）　：　１７４０（Ｃｏ）　、　１５５５（ＮＯ
！　）１１５００（Ｎｏ、　）　。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣち）　：　２．０　（ｓ　、６　Ｈ
＋　ＣＨｓ　Ｃｏ　Ｘ　２　）　＋環プロトン）実施例３１−（，２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エ
トキシコメチル−ウラシル：化合物（３］ウラシル５．６２及びＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルア
セトアミド（ｌｌ５Ａ　）　３０ｔｘｌを塩化カルシウ
ム管をつけたフラスコに入れ、４０〜５０℃で攪拌する
。徐々に透明の液体になシ、１〜２時間でウラシルは完
全にゾシリル体になる。未反応のＢＳＡ及び副生じた０
−トリメチルシリルアセトアミドを９０℃以上で減圧留
去し、そのまま次の反応に使用する。

このウラシルのゾシリル体に１，３−ジアセトキシ−２
−アセトキシメトキシデロノｑン１２．４ｆと無水アセ
トニトリル２０ｍ／を加え、次いで水冷下無水塩化第二
スズｌｏｄを滴下し、２〜３時間攪拌反応させる。これ
を、氷１００ｔを入れた酢酸エチル５００ｍ／中に注ぎ
、更に無水炭酸水素ナトリウムを炭酸ガスの気泡が発生
しなくなるまで加えながら攪拌する。酢酸エチル層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残留物を、シリカゲルカラムを用いた分取高速液体
クロマトグラフィーにて、溶離液として酢酸エチル−ベ
ンゼン混液を用いて精製すると、標記の化合物１２．２
Ｆ（収率８１．０％）が白色アモルファスとして得られ
た。

ＭＳ　（ｍ／　ｅ　）　：　３００　（Ｍ　）ＩＲ（ｃ
ｒｒＬ−’　）　：　１７４５（ＣＨ，Ｃｏ）　、　１
７０５（Ｃｏ）　。

１６９０（Ｃｏ）。

ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ２　）　：　２．１（ｍ　、６
Ｈ，ＣＨ１ＣＯＸ２）　。

３９Ａ−４，３（ｍ　、５　Ｈ、ＣＨｔＯＡ　ｅ　Ｘ　
２　。

−ＯＣＨ，Ｎ　　）　、　５．７５（ｄ　、　ＩＨ。

−＼５位Ｈ）、７３５（ｄ、ＬＨ，６位Ｈ）　、　９．５（
ｂｓ　、ＩＨ，ＮＨ）実施例４１−〔２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エト
キシコメチル−５−フルオロウラシル：化合物（４）実施例３に準じた方法によシ、標記化合物が収率８４％
で白色アモルファスとして得られた。

ＭＳ　（ｍ／　ｅ　）：３１８（Ｍ　）ＩＲ（ｃｍ−’
　　）　　：　　１７４０（ＣＨ８Ｃｏ）　　、　　１
７０５（ＣＯ）。

１６９０（Ｃｏ）。

ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ４）　：　２．１　（ｓ　、　６
Ｈ、ＣＨ３ＣＯＸ２）　。

９．５　（ｂｓ　、　ｌ　Ｈ、Ｎｉｌ　）実施例５１−〔２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エト
キシコメチル−５−クロロ−ウラシル：化合物（５）実施例３に準じた方法によシ、標記化合物が収率７８％
で粘稠な油状物質として得られたＯＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４，３３６（Ｍ　）ＩＲ（ｃｒｒ
Ｌ’　）　：　１７４０（ＣＨ，Ｃｏ）、　１７００（
Ｃｏ）。

１６９０（Ｃｏ）ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ４）　：　２．０５（ｓ　、６Ｈ
，ＣＨ，Ｃ０Ｘ２）　。

９．９（ｂｓ　、　ＩＨ、ＮＨ）実施例６ｌ−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エト
キシコメチル−５−プロモーウラシル：化合物（６）実施例３に準じた方法によシ、標記化合物が収率８０％
で粘稠な油状物質として得られたＯＭＳ　（ｍ／　ｅ　）　；３７８　、３８１　（Ｍ　）
ＩＲ（ｃＩｎ−’　）　：　１７４０（ＣＩ、Ｃｏ）　
、　１７００（Ｃｏ）　。

１６９０　（Ｃｏ　）ＮＭＲ（δ、　ＣＤ　ｃｚ、　）　：　２−０５　（ｓ
　、６　Ｈ、ＣＨｓ　ＣＯＸ　２　）　。

＼３．９〜４．３　（ｍ　ｓ　５　Ｈ−ＣＨｔ　ＯＡ　ｃ
　Ｘ　２　、ＣＨ−）　。

−／− ５，２５（ｓ、２Ｈ，−０ＣＲ，Ｎ　　）、７７（ａ、
ＬＨ。

−＼６位Ｈ）　、　９．８　（ｂｓ　、　Ｉ　Ｈ、Ｎ１ｊ）
実施例７１−〔２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エト
キシ〕メチルーチミン：化合物実施例３に準じた方法に
より、標記化合物が８７％で粘稠な油状物質として得ら
れた。

ＭＳ（ｍ／　ｅ　）　：　３１４（Ｍ　）ＩＲ（α−’
　）　：　１７４０（ＣＨ３Ｃｏ　）　、　１６９０（
ＣＯ）ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ４）　：　１．９（ｓ　＋３
Ｈ，５位ＣＨ，）　。

２．０　（ｓ　、６　Ｈ、ＣＨｓ　ＣＯＸ　２　）　、
　：ｉ３Ｎ４．３　（ｍ　、　５　Ｈ。

＼ＣＨｔＯＡ　ｅ　Ｘ　２　、　　ＣＨ−）　、５．２　
（ａ　、２Ｈ。

−／− （ｂｓ、ＩＨ，ＮＨ）実施例８ｌ−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エト
キシコメチル−５−ニトロ−ウラシル：化合物（８）実施例３に準じた方法により、標記の化合物が収率８８
％で粘稠な液体として得られた。

ＭＳ（ｎ＋／　ｅ　）　：　３４５　（Ｍ　）Ｉｎ　（
ｃｍ−’　）　：　１７４０（ＣＨ８Ｃｏ）　、　１７
３０（Ｃｏ　）　。

１６９０（Ｃｏ）、１５１５（Ｎｏ、）。

１４７０　（Ｎｏ、　）ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｔ、　）　：２．０５（８、６Ｈ、
ＣＨ，Ｃ０Ｘ２）　。

＼３．７〜４．４　（ｍ　、　５　Ｈ、ＣＨ２０Ａ　ｃ　
Ｘ　２　、　　ＣＩ　　）　＊−／− ５，５（ｓ、２Ｈ，−０ＣＨ２Ｎ　　）、９．０（ｓ、
ＩＨ，６位Ｈ）。

−＼１０．１　（ｂｉ　、　Ｉ　Ｈ、ＮＨ）実施例９１−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エト
キシコメチル−２−ニトロ−イミダゾール：化合物（９
）１−〔２−アセトキシ−２−（アセトキシメチル）エト
キシコメチル−２−ニトローイミゾゾール（化合物（１
））ａｏｌｌを５Ｃ）ｓｌの無水メタノールに溶解させ
、室温で攪拌しながら、ナトリウムエトキシドの５％無
水エタノール溶液をｐＨが９．０になるまで滴下する。

３時間室温で攪拌後、Ｄｏｗｅｘ　５０　Ｗ　（Ｈ・ダ
ウ・ケミカル社製）を反応液のｐＨが７０になるまでゆ
つくシ加える。次いでＤｏｗｅｘ　５ＱＷを吸引濾過で
除去後、溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールにて再
結晶すると標記の化合物２．８３Ｆ（収率９４％）が淡
黄色針状晶として得られた。

融点二８８℃ ＭＳ（ｔｏ／ｅ）：２１８（Ｍ＋１）、１８５，１１４
゜ＩＲ（α−’）：３４’５０（ＯＨ）、１５４０（Ｎ
ｏ、）。

１４９０（Ｎｏ、）ＮＭＲ［：δ＋　ＤＭＳＯ（ｄｓ））：３２〜３６（ｍ
、５Ｈ。

−Ｃ三、０ＨＸ２．、Ｃ竺−）、４．６（ｔ、２Ｈ，叩
×２）。

ａ９（ｓ、２Ｈ，−ＯＣＨ，Ｎ　　）、７１５（ｓ、Ｉ
Ｈ。

−＼環プロトン）、７８（ｓ、ＩＨ，環プロトン）実施例１
０１−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エト
キシコメチル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール
：化合物α０実施例９に準じた方法によシ、標記化合物が収率９５％
で無色針状晶として得られた。

融点＝１３２℃ ＭＳ（ｍ／＠）：２１９（Ｍ＋１）、２０５．１８５Ｉ
Ｒ（α−’）：３４５０（ＯＨ）、１５６０（ＮＯ，）
。

１５００（Ｎｏ、）ＮＭＲ（δ、　ＤＭＳＯ（ｄａ　）　）　：　ａｓ〜ａ
ｓ　（ｍ　、　５　Ｈ。

−ＣＨ，０ＩＩＸ２．　／Ｃ竺−）、４．．６（ｔ、２
Ｈ，叩×２）。

５．８（ｓ　、　２Ｈ、ＯＣＨ！Ｎ　　）　、９．０　
（ｓ　−ＩＨ−５位Ｈ）−＼実施例１１１−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エト
キシ〕メチルーウラシル：化合物ｕＤ実施例９に準じた方法により、標記化合物が収率８３％
で無色針状晶として得られた。

融点：１２１℃ ＭＳ　（ｔｏ／ｅ　）　：　１１６（Ｍ＋１　）ＩＲ（
ｃｍ−’　）　：　３４６０（ＯＨ）　、　１６９５（
Ｃｏ　）ＮＭＲ（δ＋　ＤＭＳＯ（ｄｓ　）　）　：　
ａ２〜３６（ｍ　、　５Ｈ＊−ＣＨ，０ＨＸ２．ＣＨ−
）、４．６（ｔ、２Ｈ，０ＨＸ２）。

−／−− ａ２　（ｍ　、　２Ｈ、−０ＣＨｔＮ＼）　、　５．６
　（ｄ　、　ｌ　Ｈ。

５位Ｈ）、７７（ｄ、ＩＨ，６位■）実施例１２１−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エト
キシコメチル−５−フルオロウラシル：化合物Ｑ３実施例９に準じた方法によシ、標記化合物が収率９５％
で無色針状晶として得られた。

融点：１３０℃ ＭＳ（ｍ／　＠）　：２３５（Ｍ＋１　）ＩＲ（ｃａｔ
−’　）：３４５０（ＯＨ）、１６９０（Ｃｏ）ＮＭＲ
（δ、　ＤＭＳＯ（ｄ＠　）　）　：　ａ２〜ａ８（ｍ
　、　５■。

−ＣＨ，０ＨＸ２．　ＣＨ−）、４．６（ｔ、２Ｈ，Ｏ
μ×２）。

−／− ５２（ｓ、２Ｈ，−〇ＣＣＨ１）、８．１５（ｄ、ＩＨ
，６位Ｈ）。

１１．３（ｈａ　、ＩＨ，ＮＨ）実施例１３１−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エト
キシ〕メチルー５−クロロウラシル：化合物０実施例９に準じた方法によシ標記化合物が収率９０％で
無色針状晶として得られた。

融点＝１５９℃ ＭＳ（ｍ／＠）：２３４，２３６（Ｍ＋１）ＩＲ（ＣＲ
−’）　：　３４５０（ＯＨ）　、　１６９０（Ｃｏ）
ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ（ｄ６））　：４．６（ｔ　、２
ｎ、ｏｕｘ２）　。

／ａ　１５　（ｓ　、　２Ｈ、−０ＣＨｔＮ　）　、ａｘ
’　５　（ｓ　−ＩＨ。

−＼６位Ｈ）　、　１ｔ、ｏ（ｂａ　、　ＩＨ，Ｎｕ）実施
例１４１−〔２−ヒドロキーシー１−（ヒドロキシメチル）エ
トキシコメチル−５−ブロモウラシル：化合物αａ実施例９に準じた方法により、標記化合物が９６％で無
色針状晶として得られた。

融点：１５０℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８，３００（Ｍ＋１）ＩＲ（ｃＩ
ｔ’　）　：３４５０（ＯＨ）、１６９０（Ｃｏ）ＮＭ
Ｒ（δ、ＤＭＳＯ（ｄ、　））：ａ２〜ａ７（ｍｅ５Ｈ
１＼ −ＣＨ，０ＨＸ２．　、ｌ；’Ｈ−）　、４．６（ｔ　
、２Ｈ，０ＨＸ２）　。

５．２５　（ｓ　、２Ｈ、−０ＣＨｔＮ　　）　、８．
３　（ｓ　、Ｉ　Ｈ。

−＼６位Ｈ）、１１．５（ｂａ、ＬＨ，ＮＨ）実施例１５１−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エト
キシコメチル−チミン：化合物実施例９に準じた方法に
よシ、撫記化合物が収率８９％で無色針状晶として得ら
れた。

融点：１５７℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１（Ｍ＋１）ＩＲ（ｃｒＩＬ−’　）　：　３４６０（ＯＨ）　、　
１６９５（Ｃｏ）ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ（ｄｏ　）　）
　：　１．７５（ｓ　、　３Ｈ、ＣＨ，）。

４．５　（ｔ＋　２　Ｈ−ＯＨＸ　２　）　−５−１５
（ｓ　、ｌ　Ｈｌｌ、３（ｂｇ　、　ＩＨ，ＮＨ）実施例１６１−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エト
キシコメチル−５−二トロウラシル：化合物Ｑｔ９１−〔２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エト
キシコメチル−５−ニトロウラ　−シル（化合物（８）
　）　ａ４５　ｔを１０％含水メタノール１００ｄに溶
解し、トリエチルアミン１０ｆを加えて室温下４時間攪
拌反応させた。

反応終了後エバ？レータで溶媒を留去し、エタノールか
ら再結晶して、標記化合物を８６係の収率で無色針状晶
として得た。

゛融点：　１８３℃ ＭＳ　（ｍ／　ｅ　）　：２６１　（Ｍ＋１　）ＩＲ（
ｃｌＫ”−’　）　：　３４５０（ＯＨ）　、　１７１
０（Ｃｏ）　。

１５２０（Ｎｏ、　）ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ（ｄ６　））　：３３〜３７（ｍ
、５Ｈ。

−ＣＨ，０ＨＸ２．　　ＣＨ−）、４．７５（ｔ、２Ｈ
。

−／− ｏｉｉ　Ｘ　２　）　＝　５．４５（ｓ　−２Ｈ、−０
ＣＨｔ　Ｎ　）　。

−−＼９．４５（ａ　、　ＩＩ（、６位Ｈ）　、　１２．３（
ｓ　、　ＩＨ、ＮＨ）手続補装置（自発）昭和６８年１　月１４日

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは ▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿２は水
素原子またはアシル基を示し、Ｒ＿３は水素原子、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、メチル基またはニトロ基を示す）で表わされるヘテロ環化合物誘導体。２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿４はアシル基を示す）で表わされる化合物に一般式（III）Ｒ＿１Ｈ（III）（式中、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは ▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿３は水
素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基またはニトロ基を
示す）で表わされる化合物を反応せしめることを特徴とする一
般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿４は前記と同じ）で表わされるヘテロ環化合物誘導体の製造法。３、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿４はアシル基を示す）で表わされる化合物に一般式（IV）Ｒ＿３Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３（IV）（式中、Ｒ＿３は▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼ を示す）または一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＿３は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、メチル基またはニトロ基を示す）で表わされる化合物を反応せしめることを特徴とする一
般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿４は前記と同じ）で表わされるヘテロ環化合物誘導体の製造法。４、一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）（式中、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿４はア
シル基を示し、Ｒ＿３は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
メチル基またはニトロ基を示す）で表わされる化合物を脱アシル化することを特徴とする
一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）（式中、Ｒ＿１は前記と同じ）で表わされるヘテロ環化合物誘導体の製造法。５、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿２は水
素原子またはアシル基を示し、Ｒ＿３は水素原子、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、メチル基またはニトロ基を示す）で表わされるヘテロ環化合物誘導体を有効成分とするこ
とを特徴とする放射線増感剤。６、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿２は水
素原子またはアシル基を示し、Ｒ＿３は水素原子、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、メチル基またはニトロ基を示す）で表わされるヘテロ環化合物誘導体を有効成分とするこ
とを特徴とする抗ウィルス剤。