JPH01139596A - ヘテロ環化合物誘導体、その製造法並びにこれを有効成分とする放射線増感剤、抗ウイルス剤及び抗癌剤 - Google Patents
ヘテロ環化合物誘導体、その製造法並びにこれを有効成分とする放射線増感剤、抗ウイルス剤及び抗癌剤Info
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- JPH01139596A JPH01139596A JP29684187A JP29684187A JPH01139596A JP H01139596 A JPH01139596 A JP H01139596A JP 29684187 A JP29684187 A JP 29684187A JP 29684187 A JP29684187 A JP 29684187A JP H01139596 A JPH01139596 A JP H01139596A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は一般式(I)
(式中、R1は水素原子またはアシル基を示し、R2は
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基
またはニトロ基を示す) で表わされる新規なヘテロ環化合物誘導体、その製造法
、当該化合物を有効成分とする放射線増感剤、抗ウィル
ス剤、抗癌剤に関する。
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基
またはニトロ基を示す) で表わされる新規なヘテロ環化合物誘導体、その製造法
、当該化合物を有効成分とする放射線増感剤、抗ウィル
ス剤、抗癌剤に関する。
癌は現代においても治療が難しく、大きな悩みと経済的
損失を社会に与えている。癌の治療は大きく分けて、放
射線治療、化学療法、外科的治療の3つから成る。
損失を社会に与えている。癌の治療は大きく分けて、放
射線治療、化学療法、外科的治療の3つから成る。
この中で、癌の放射軸治療において最も問題になること
は、腫瘍内における低酸素性細胞の存在である。低酸素
性細胞は放射線に対する抵抗性が強く、放射線治療にお
ける難治や再発のN要な原因と考えられている。一方、
正常組織内には低酸素性細胞が存在しないため、腫瘍内
の低酸素性細胞の放射線感受性を高めることは、癌の放
射線治療を行なう上で1要なことである。
は、腫瘍内における低酸素性細胞の存在である。低酸素
性細胞は放射線に対する抵抗性が強く、放射線治療にお
ける難治や再発のN要な原因と考えられている。一方、
正常組織内には低酸素性細胞が存在しないため、腫瘍内
の低酸素性細胞の放射線感受性を高めることは、癌の放
射線治療を行なう上で1要なことである。
また、化学療法において問題になることは化学療法剤の
待つ毒性、副作用の大きさである。従って、化学療法に
おいて最も望まれていることは、副作用、毒性の少ない
化学療法剤を提供することである。
待つ毒性、副作用の大きさである。従って、化学療法に
おいて最も望まれていることは、副作用、毒性の少ない
化学療法剤を提供することである。
他方、ATL、B型肝炎、AIDSなどウィルスによる
疾病は決定的な治療薬がなく、これら生命にかかわる疾
病は大きな社会的問題である。従って有効な抗ウィルス
剤を開発することには大きな意義がある。
疾病は決定的な治療薬がなく、これら生命にかかわる疾
病は大きな社会的問題である。従って有効な抗ウィルス
剤を開発することには大きな意義がある。
斯かる実状において、本発明者らは放射線治療の際、正
常細胞の感受性に変化をおこさず、低酸素性細胞のみを
増感させる架剤、つまり低酸素性細胞放射線増感剤(以
下、放射線増感剤という)を提供すべく鋭意研究を行っ
た結果、前記一般式(I)で表わされる化合物が低濃度
においても高い増感効果を有し、しかも従来から最大の
問題となっていた毒性も低いことを見出した。更にまた
、一般式(I)で表わされる化合物についてその薬理作
用を検索したところ、これが優れた抗癌活性及び抗ウィ
ルス活性を有することを見出した。
常細胞の感受性に変化をおこさず、低酸素性細胞のみを
増感させる架剤、つまり低酸素性細胞放射線増感剤(以
下、放射線増感剤という)を提供すべく鋭意研究を行っ
た結果、前記一般式(I)で表わされる化合物が低濃度
においても高い増感効果を有し、しかも従来から最大の
問題となっていた毒性も低いことを見出した。更にまた
、一般式(I)で表わされる化合物についてその薬理作
用を検索したところ、これが優れた抗癌活性及び抗ウィ
ルス活性を有することを見出した。
従って、本発明は、一般式(I)で表わされる新規なペ
テロ項化合物誘導体及びその製造法を提供するものであ
る。更に本発明はこれを有効成分として含有する放射線
増感剤、抗癌剤及び抗ウィルス剤を提供するものである
。
テロ項化合物誘導体及びその製造法を提供するものであ
る。更に本発明はこれを有効成分として含有する放射線
増感剤、抗癌剤及び抗ウィルス剤を提供するものである
。
本発明化合物(I)のうち、R1がアシル基である化合
物は、例えば次に示す反応式に従って製造される。
物は、例えば次に示す反応式に従って製造される。
(n) TIII) (■)
(Ia) (式中、R2Vi前記と同じ意味を有し、R3はアシル
基を示す) すなわち、本発明化合物(Ia)は、)IJ−0−アシ
ル−D−グルカール(II)にウラシルのシリル体であ
る化合物(I0)または(IV)を反応せしめることに
より製造される。
(Ia) (式中、R2Vi前記と同じ意味を有し、R3はアシル
基を示す) すなわち、本発明化合物(Ia)は、)IJ−0−アシ
ル−D−グルカール(II)にウラシルのシリル体であ
る化合物(I0)または(IV)を反応せしめることに
より製造される。
原料の化合物(I11)及び(IV)は、ウラシルと過
剰のN、O−ビストリメチルシリルアセトアミドとを室
温下または加温して攪拌反応させることにより容易に得
られ、未反応のシリル化剤を減圧留去すれば、そのまま
上記反応に使用することができる。
剰のN、O−ビストリメチルシリルアセトアミドとを室
温下または加温して攪拌反応させることにより容易に得
られ、未反応のシリル化剤を減圧留去すれば、そのまま
上記反応に使用することができる。
本反応はトリー〇−アシルーD−グルカール(I[)と
化合物(III)またはflV)とを、アセトニトリル
中触媒の存在下反応させることにより行なわれる。
化合物(III)またはflV)とを、アセトニトリル
中触媒の存在下反応させることにより行なわれる。
触媒としては種々のものを使用できるが、例えば、9ラ
ドルエンスルフオン酸、メタンスルフォン酸、トリクロ
ル酢酸等のプロトン酸や無水塩化亜鉛、無水塩化アルミ
ニウム、無水塩化第二錫等のルイス酸が用いられる。そ
の中でも無水塩化第二錫は副生成物も少なく最も有効な
触媒である。化合物(旧と(m)ないしくIV)の使用
割合は任意に定めることができるが、通常は前者を等モ
ルないし小過剰用いるのが良い。反応温度は室温、水冷
または水冷が好ましい。反応時間は反応試薬、溶液、温
度、反応促進物質等によって異なるが、通常即時から6
時間である。反応終了後、目的物は常法によって反応液
から分離精製される。例えば反応液を抽出し、水洗のの
ちに濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー、カラムクロ
マトグラフィー等によって精製すれば、高収率で化合物
(Ia )が得られる。
ドルエンスルフオン酸、メタンスルフォン酸、トリクロ
ル酢酸等のプロトン酸や無水塩化亜鉛、無水塩化アルミ
ニウム、無水塩化第二錫等のルイス酸が用いられる。そ
の中でも無水塩化第二錫は副生成物も少なく最も有効な
触媒である。化合物(旧と(m)ないしくIV)の使用
割合は任意に定めることができるが、通常は前者を等モ
ルないし小過剰用いるのが良い。反応温度は室温、水冷
または水冷が好ましい。反応時間は反応試薬、溶液、温
度、反応促進物質等によって異なるが、通常即時から6
時間である。反応終了後、目的物は常法によって反応液
から分離精製される。例えば反応液を抽出し、水洗のの
ちに濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー、カラムクロ
マトグラフィー等によって精製すれば、高収率で化合物
(Ia )が得られる。
また、一般式(I)中、R2が水素原子である化合物は
、例えば次式に示すように、化合物(Ia )を一般的
な脱アシル化反応に付すことにより製造される。
、例えば次式に示すように、化合物(Ia )を一般的
な脱アシル化反応に付すことにより製造される。
(式中、R8及びR3は前記と同じ)
脱アシル化は、例えばナトリウムアルコラードを含む無
水アルコール中あるいはアンモニアガスを飽和させた無
水アルコール中、水冷下ないしは室温下で一夜処理する
方法、または含水アルコール中トリエチルアミン、ピリ
シン等有機塩基で室温ないしは80℃で加水分解する方
法等で行なわレル。アルコールトシてはメチルアルコー
ル、エチルアルコール、グロピルアルコールなどの低級
アルコールが用いられる。
水アルコール中あるいはアンモニアガスを飽和させた無
水アルコール中、水冷下ないしは室温下で一夜処理する
方法、または含水アルコール中トリエチルアミン、ピリ
シン等有機塩基で室温ないしは80℃で加水分解する方
法等で行なわレル。アルコールトシてはメチルアルコー
ル、エチルアルコール、グロピルアルコールなどの低級
アルコールが用いられる。
本発明の(I)式の化合物の代表的なものとじては次の
ものが例示される。
ものが例示される。
(I) 1− (4’、 6’−シー0−アセチル−
2’、3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エ
ノビラノシル)−ウラシル (2) 1− (4’、 6’−シー0−アセテルー
2’、3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エ
ノビラノシル)−チミン (3)1−(4′、6′−シー〇−アセチルー2’、3
’−ゾデオキシーエリスローヘキセ−2’−x/eラノ
シル)−5−二トロウラシル (4) 1− (4’、 s’−シー0−アセチル−
2’、3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−工
/eラノシル)−5−ブロモウラシル (5) 1− (4’、 6’〜シー0−アセチル−
2’、3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2’−x
、/eシラノル)−5−クロロウラシル (6) 1− (4’、 6’−シー0−アセチル−
2’、3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エ
ノヒラノシル)−5−フルオロウラシル (7) 1− (2’、 3’−ジデオキシ−エリス
ローヘキセ−21−エノビラノシル)−ウラシル(8)
1− (2’、 3’−ジデオキシ−エリスローヘ
キセ−2′−エノピラノシル)−チミン (9) 1− (2’、 3’−ジデオキシ−エリス
ローヘキセ−2′−エノピラノシル)−5−ニトロウラ
シル (I0) 1− (2’、 3’−ジデオキシ−エリ
スローヘキセ−2′−エノビラノシル)−5−ブロモウ
ラシル (u) 1−(2’、 3’−ジデオキシ−エリスロ
ーヘキセ−2′−エノビラノシル)−5−クロロウラシ
ル (I2) 1− (2’、 3’−ジデオキシ−エリ
スローヘキセ−2′−エノビラノシル)−5−フルオロ
ウラフル 以下上記(I)〜(I2)の化合物を化合物1〜化合物
12として示す。
2’、3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エ
ノビラノシル)−ウラシル (2) 1− (4’、 6’−シー0−アセテルー
2’、3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エ
ノビラノシル)−チミン (3)1−(4′、6′−シー〇−アセチルー2’、3
’−ゾデオキシーエリスローヘキセ−2’−x/eラノ
シル)−5−二トロウラシル (4) 1− (4’、 s’−シー0−アセチル−
2’、3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−工
/eラノシル)−5−ブロモウラシル (5) 1− (4’、 6’〜シー0−アセチル−
2’、3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2’−x
、/eシラノル)−5−クロロウラシル (6) 1− (4’、 6’−シー0−アセチル−
2’、3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エ
ノヒラノシル)−5−フルオロウラシル (7) 1− (2’、 3’−ジデオキシ−エリス
ローヘキセ−21−エノビラノシル)−ウラシル(8)
1− (2’、 3’−ジデオキシ−エリスローヘ
キセ−2′−エノピラノシル)−チミン (9) 1− (2’、 3’−ジデオキシ−エリス
ローヘキセ−2′−エノピラノシル)−5−ニトロウラ
シル (I0) 1− (2’、 3’−ジデオキシ−エリ
スローヘキセ−2′−エノビラノシル)−5−ブロモウ
ラシル (u) 1−(2’、 3’−ジデオキシ−エリスロ
ーヘキセ−2′−エノビラノシル)−5−クロロウラシ
ル (I2) 1− (2’、 3’−ジデオキシ−エリ
スローヘキセ−2′−エノビラノシル)−5−フルオロ
ウラフル 以下上記(I)〜(I2)の化合物を化合物1〜化合物
12として示す。
本発明化合物fl)は後述するように毒性が低く、潰れ
た放射線増感作用、抗癌活性及び抗ウィルス活性全有す
る。本発明化合物(r)を放射線増感剤として使用する
場合には、放射線照射5分ないしは5時間前に投与する
のが好ましく、投与は経口あるいは非経口等によって行
なわれる。剤型としては、賦形剤、安定剤、保存剤、緩
衝剤などの適当な添加剤を加えた形で、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、坐剤、または注射剤とする。投与量
は、年令、mmの発生部位、種類、症状等によって異な
るが、通常0.2〜5.097m”体表が好ましい。
た放射線増感作用、抗癌活性及び抗ウィルス活性全有す
る。本発明化合物(r)を放射線増感剤として使用する
場合には、放射線照射5分ないしは5時間前に投与する
のが好ましく、投与は経口あるいは非経口等によって行
なわれる。剤型としては、賦形剤、安定剤、保存剤、緩
衝剤などの適当な添加剤を加えた形で、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、坐剤、または注射剤とする。投与量
は、年令、mmの発生部位、種類、症状等によって異な
るが、通常0.2〜5.097m”体表が好ましい。
以下、本発明化合物の急性毒性試験および放射線増感効
果、抗癌効果及び抗ウイルス効果に関し、試験例を挙げ
て説明する。
果、抗癌効果及び抗ウイルス効果に関し、試験例を挙げ
て説明する。
(I)急性毒性試験
生後5週のICR系雄性マウス分用い、生理食塩液また
は10%DMSOを含む生理食塩液に溶解した化合物を
静脈内または腹腔内投与し、投与後14日間にわたシ観
察し、50%致死率(LDso/14 )を求めた。そ
の結果は第1表のとおりである。
は10%DMSOを含む生理食塩液に溶解した化合物を
静脈内または腹腔内投与し、投与後14日間にわたシ観
察し、50%致死率(LDso/14 )を求めた。そ
の結果は第1表のとおりである。
(2)放射線増感効果の試験
インビトロ試験
使用細胞:EMT−6のsingle cell放射巌
照射* 60CO−r線 低酸素処理:95%窒素+5%炭酸ガスの混合ガスを細
胞浮遊液に流す。
照射* 60CO−r線 低酸素処理:95%窒素+5%炭酸ガスの混合ガスを細
胞浮遊液に流す。
細胞生存率判定:コロニー計数法
放射線増感比(Enhancement Rat io
: ER) :上記の条件で得た結果は第2表のとお
シである。尚、投与濃度としては1.QmMOものを示
した。
: ER) :上記の条件で得た結果は第2表のとお
シである。尚、投与濃度としては1.QmMOものを示
した。
以下余白
第2表
(3)抗癌効果の試験
使用動物:5X10’のエーリツヒ腹水癌を腹腔内に移
植した5週令の1. C,R。
植した5週令の1. C,R。
マウス
方法:エーリツヒ腹水癌ヲ移植後1日に、(I)で求め
たLDgo/14の′/、tを腹腔内注射後生存日数を
数えた。例数としては 1群5匹とし、化合物投与群の他に実 験対照群をもうけた。被検物質を溶解 するベヒクルとしては生理食塩水を用 いた。実験対照群には生理食塩水のみ を0.5屑を投与した。
たLDgo/14の′/、tを腹腔内注射後生存日数を
数えた。例数としては 1群5匹とし、化合物投与群の他に実 験対照群をもうけた。被検物質を溶解 するベヒクルとしては生理食塩水を用 いた。実験対照群には生理食塩水のみ を0.5屑を投与した。
結果を第3表に示す。
第3表
(4)抗ウイルス効果の試験
使用ウィルス: Herpes simplex vi
rus typel使用細胞: Vero (Monk
ey kidney cell )培地:2%FBS
MEM 方法: Vero細胞を2 X 10’ /mlにA1
1L、370.5%co2で1日間培養して単層とする
。これをPBSで希釈した H8Vを感染させる。化合物(I)を DMSOに沼解し、2%FBS MEMで100μt
/dz 50μW/me、 10μ2/−15pt
/ml % 1 pf/at K v?4整L テ桑
剤液とする。上記培養細胞に7?!r薬剤液を加え、3
7℃で002インキユベーターで1日培養する。顕61
鏡で細胞変性効果を観察し、クリスタル紫で染色し スコア化スる。コントロールはDMSOを用いた。
rus typel使用細胞: Vero (Monk
ey kidney cell )培地:2%FBS
MEM 方法: Vero細胞を2 X 10’ /mlにA1
1L、370.5%co2で1日間培養して単層とする
。これをPBSで希釈した H8Vを感染させる。化合物(I)を DMSOに沼解し、2%FBS MEMで100μt
/dz 50μW/me、 10μ2/−15pt
/ml % 1 pf/at K v?4整L テ桑
剤液とする。上記培養細胞に7?!r薬剤液を加え、3
7℃で002インキユベーターで1日培養する。顕61
鏡で細胞変性効果を観察し、クリスタル紫で染色し スコア化スる。コントロールはDMSOを用いた。
(判定基準)O:殆んどの細胞が死んでいる。
1:薬剤の効果は見られるが、死ん
でいる細胞もある。
2:正常
結果を第4表に示す。
第4表
DMSOcont、 : 0
〔実施例〕
次に実施例を挙げて説明する。
実施例1
1− (4’ 、 6’−シー0−アセチル−2’ 、
3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エノビ
ラノシル)−ウラシル:化合物1 ウラシル11.2 Fにビストリメチルシリルアセトア
ミドC以下BSAと略す) 60 mlを反応させ、過
11 OB S Aを真空数ンデにて減圧留去する。こ
れに脱水したアセトニトリル300dt加えて泪解し、
これに更にトリー〇−アセチルグルカール27、2 t
を加え、−様に溶解し死後、無水塩化第二スズ5−を滴
下し反応させる。反応液より溶媒を減圧留去し、酢酸エ
チルを加えて抽出し、抽出液を水洗した後溶剤を減圧留
去し、このものをシリカゲルにて精製する。当該フラク
ションから溶剤を減圧留去すると、化合物125.1F
(収率77、5 % )が白色アモルファスとして得ら
れた。
3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エノビ
ラノシル)−ウラシル:化合物1 ウラシル11.2 Fにビストリメチルシリルアセトア
ミドC以下BSAと略す) 60 mlを反応させ、過
11 OB S Aを真空数ンデにて減圧留去する。こ
れに脱水したアセトニトリル300dt加えて泪解し、
これに更にトリー〇−アセチルグルカール27、2 t
を加え、−様に溶解し死後、無水塩化第二スズ5−を滴
下し反応させる。反応液より溶媒を減圧留去し、酢酸エ
チルを加えて抽出し、抽出液を水洗した後溶剤を減圧留
去し、このものをシリカゲルにて精製する。当該フラク
ションから溶剤を減圧留去すると、化合物125.1F
(収率77、5 % )が白色アモルファスとして得ら
れた。
M、 S、 (m/e) : 324 (M+ )1、
R,(cIn−”) : 1745 (COCHs)
、 1705 (Co) 。
R,(cIn−”) : 1745 (COCHs)
、 1705 (Co) 。
1689(Co)
NMR(δCDCZs ) : 2−1 (d ) (
b H、C)(3Co X 2 ) t 3−9〜4.
3(m)(3)T、H5□ 、 u、l) 、5.3〜
5.4(m) (IH。
b H、C)(3Co X 2 ) t 3−9〜4.
3(m)(3)T、H5□ 、 u、l) 、5.3〜
5.4(m) (IH。
H4I) 、5.8(m) (2H,H5、H31)
、 6.20(m) (IH。
、 6.20(m) (IH。
H2I) 16.60 (m ) (I H、Ht ’
) 、72 (d ) (I H+ He ) +9
.85(s )(LH,NH) 実施例2 1−(4’ 、 6’−シー〇−アセチル−2’ 、
3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−21−エノピラ
ノシル)−チミン:化合物2 実施例1に準じた方法により、チミンとトリー〇−アセ
チルグルカールよりm配化合物が収率81.4%で白色
アモルファスとして得られた。
) 、72 (d ) (I H+ He ) +9
.85(s )(LH,NH) 実施例2 1−(4’ 、 6’−シー〇−アセチル−2’ 、
3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−21−エノピラ
ノシル)−チミン:化合物2 実施例1に準じた方法により、チミンとトリー〇−アセ
チルグルカールよりm配化合物が収率81.4%で白色
アモルファスとして得られた。
M、 S、 (mle) : 338 (M+ )LR
,(ffi−1): 1738(COCHs) 、 1
687(Co)NMR(δCDC13) : 1.95
(S )(3H,CH3) 、2.1 (d )f6
H,CH3COX2) 、4.0〜4.35(m) (
3H,H5/ 、H,/)。
,(ffi−1): 1738(COCHs) 、 1
687(Co)NMR(δCDC13) : 1.95
(S )(3H,CH3) 、2.1 (d )f6
H,CH3COX2) 、4.0〜4.35(m) (
3H,H5/ 、H,/)。
5.4(d)(IH,H41)、5.8(d)(IH,
H21)、6.15(d)(IH,H3’ ) +6.
55 (s ) (IH、Hll) 、7.0(s )
(IH。
H21)、6.15(d)(IH,H3’ ) +6.
55 (s ) (IH、Hll) 、7.0(s )
(IH。
Hs ) 、 9.60 (s ) (LH、NH−)
実施例3 1− (4’ 、 6’−シー0−アセチル−2’、3
’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エノビラノ
シル)−5−二トロウラシル:化合物3実施例1に準じ
た方法により、5−ニトロウラシルとトリー〇−アセチ
ルグルカールより、標記化合物が収率78.3%で、淡
黄色アモルファスとして得られた。
実施例3 1− (4’ 、 6’−シー0−アセチル−2’、3
’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エノビラノ
シル)−5−二トロウラシル:化合物3実施例1に準じ
た方法により、5−ニトロウラシルとトリー〇−アセチ
ルグルカールより、標記化合物が収率78.3%で、淡
黄色アモルファスとして得られた。
M、 S、(mle) : 369 (M+ )LR,
(crn−J: 1742(COCHs)、1730
(Co)。
(crn−J: 1742(COCHs)、1730
(Co)。
1690(Co)、1515(NOx)+1470(N
O2) NMR(δCD CZs ) : ’1.15 (d
) (6H、CH3COX 2 ) + 3.9〜4.
4 (rn) (3H+ Hs〆、H67) + 5.
2〜5.5 (m ) (IH、H4/)。
O2) NMR(δCD CZs ) : ’1.15 (d
) (6H、CH3COX 2 ) + 3.9〜4.
4 (rn) (3H+ Hs〆、H67) + 5.
2〜5.5 (m ) (IH、H4/)。
5.6=6.0(IH,H3))、6.0=6.3(m
)(IH,H2)、6.3=6.5(m)(IH、Hl
l) 、 8.60 (m) (IH、Hs ) 、
10.0〜10.5(bs)(IH,NH) 実施例4 1− (4’ 、 6’−シーO−アセチル−2’ 、
3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エノビ
ラノシル)−5−ブロモウラシル:化合物4実施例1に
準じた方法により、5−ブロモウラシルとトリー〇−ア
セチルグルカールより標記化合物が収率75,4%で白
色アモルファスとして得られた。
)(IH,H2)、6.3=6.5(m)(IH、Hl
l) 、 8.60 (m) (IH、Hs ) 、
10.0〜10.5(bs)(IH,NH) 実施例4 1− (4’ 、 6’−シーO−アセチル−2’ 、
3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エノビ
ラノシル)−5−ブロモウラシル:化合物4実施例1に
準じた方法により、5−ブロモウラシルとトリー〇−ア
セチルグルカールより標記化合物が収率75,4%で白
色アモルファスとして得られた。
M、S、(mle): 402(M−1)1− Ro(
crn−’ ) : 1740 (CHsCO) 、1
700 + 1690(Co) NMR(δCDCts) : 2.05 (d )(6
H,CH3COX2 ) 、 3.95〜4.30 (
m ) (3H、I(e、l、 H5’ ) 、5.1
5〜5.60 (m ) (IH。
crn−’ ) : 1740 (CHsCO) 、1
700 + 1690(Co) NMR(δCDCts) : 2.05 (d )(6
H,CH3COX2 ) 、 3.95〜4.30 (
m ) (3H、I(e、l、 H5’ ) 、5.1
5〜5.60 (m ) (IH。
H4’ ) + 5.60〜6.00 (m) (IH
、H3’ ) 、6.OO〜6.30 (m)(IH,
H2□)、6.30〜6.70(m)(IH,H,り、
7.5(s)(L H、Hs ) + 9.9 (b
s ) (I Ht NH)実施例5 1− (4’ 、 6’−シーO−アセチル−2’ 、
3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エノピ
ラノシル)−5−クロロウラシル:化合物5実施例1に
準じた方法により5−クロロウラシルとトリー〇−7セ
チルグルカールより標記化合物が白色アモルファスとし
て収率76.3%で得られた。
、H3’ ) 、6.OO〜6.30 (m)(IH,
H2□)、6.30〜6.70(m)(IH,H,り、
7.5(s)(L H、Hs ) + 9.9 (b
s ) (I Ht NH)実施例5 1− (4’ 、 6’−シーO−アセチル−2’ 、
3’−ジデオキシ−エリスローヘキセ−2′−エノピ
ラノシル)−5−クロロウラシル:化合物5実施例1に
準じた方法により5−クロロウラシルとトリー〇−7セ
チルグルカールより標記化合物が白色アモルファスとし
て収率76.3%で得られた。
M、S、 (mle) : 258(M−1)1、Ro
(訓−’ ) : 1740 (CHsCO) −17
00+ 1690(Co) NMR(δCDCts) : 2.05(d)(6H,
CH3COX2)、3.90〜4.35(m)(3H,
H6+、H5z)、5.25〜5.55(m)(IH。
(訓−’ ) : 1740 (CHsCO) −17
00+ 1690(Co) NMR(δCDCts) : 2.05(d)(6H,
CH3COX2)、3.90〜4.35(m)(3H,
H6+、H5z)、5.25〜5.55(m)(IH。
H4/) 、5.65〜6.00 (m ) (IH、
H3I) 、 6.05=6.30 (m)(I H*
H2) ) + 6.30〜6−55 (m )
(I H−HII) −7,35(s )(LH,
Ha) 、9.9(bs )(IH,NH)実施例6 1− (4’ 、 6’−シー〇−アセチルー2’、3
’−ゾテオキシーエリスローヘキセ−2′−エノピラノ
シル)−5−フルオロウラシル:化合物6実施例1に準
じた方法により、5−フルオロウラシルとトリー〇−ア
セチルグルカールより標記化合物が収率72.6%で白
色アモルファスとして得られた。
H3I) 、 6.05=6.30 (m)(I H*
H2) ) + 6.30〜6−55 (m )
(I H−HII) −7,35(s )(LH,
Ha) 、9.9(bs )(IH,NH)実施例6 1− (4’ 、 6’−シー〇−アセチルー2’、3
’−ゾテオキシーエリスローヘキセ−2′−エノピラノ
シル)−5−フルオロウラシル:化合物6実施例1に準
じた方法により、5−フルオロウラシルとトリー〇−ア
セチルグルカールより標記化合物が収率72.6%で白
色アモルファスとして得られた。
M、S、 (mle) : 341 (M−1)1、R
,((7)−’): 1740(COCH3)、17
00,1690(CO) NMR(δCDCts): 2−10(d)(6H+C
H3COX2)+3.9〜4.4 (m ) (3H*
H61! Hs’ ) H5,2〜5.6 (rn
) (I H+ H41)5.8〜6.3(m)(IH
,Hり 、6.3〜6.7(m)(2H,H,s 。
,((7)−’): 1740(COCH3)、17
00,1690(CO) NMR(δCDCts): 2−10(d)(6H+C
H3COX2)+3.9〜4.4 (m ) (3H*
H61! Hs’ ) H5,2〜5.6 (rn
) (I H+ H41)5.8〜6.3(m)(IH
,Hり 、6.3〜6.7(m)(2H,H,s 。
H+I) 、8.65.8.90 (d ) (IH、
Hs ) 、9.90 (b s )(LH,NH) 実施例7 1− (2’ 、 3’−ジデオキシ−エリスローヘキ
セ−2′−エノビラノシル)−ウラシル:化合物7化合
物lを16.2 ?秤量し、200 mlの充分脱水し
たメタノールに綱解し、これに攪拌しながら】0チナト
リウムエトキシドメタノール溶液を滴下し、pHを10
,0に調整した。1時間室温で攪拌を続けたのち、H+
タイプイオン交換樹脂を加え中和し九。樹脂全濾過によ
シ除去し、溶剤全減圧留去し、これを分取用高速液体ク
ロマトグラフィーにより精製し、標記化合物941(収
率78.3%)を白色アモルファスとして得た。
Hs ) 、9.90 (b s )(LH,NH) 実施例7 1− (2’ 、 3’−ジデオキシ−エリスローヘキ
セ−2′−エノビラノシル)−ウラシル:化合物7化合
物lを16.2 ?秤量し、200 mlの充分脱水し
たメタノールに綱解し、これに攪拌しながら】0チナト
リウムエトキシドメタノール溶液を滴下し、pHを10
,0に調整した。1時間室温で攪拌を続けたのち、H+
タイプイオン交換樹脂を加え中和し九。樹脂全濾過によ
シ除去し、溶剤全減圧留去し、これを分取用高速液体ク
ロマトグラフィーにより精製し、標記化合物941(収
率78.3%)を白色アモルファスとして得た。
M、S−(m/e) : 241 (M+1 )1、R
,(cm−”) : 3460 (OH)、 1695
(Co)NMR〔δoytso(da )) : 3
.2〜4.3 (m) (4H、)I4/ 、 H,、
l 。
,(cm−”) : 3460 (OH)、 1695
(Co)NMR〔δoytso(da )) : 3
.2〜4.3 (m) (4H、)I4/ 、 H,、
l 。
H61)、4.3=4.9(m)(IH,0H6z)、
4.9〜5.4(m)(I H、OH4’ ) + 5
.5−5.9(m)(2H,H5、HBr)、6.0〜
6.15(m)(lH,Hf)、6.2〜6.4(m)
(IH,H,l)。
4.9〜5.4(m)(I H、OH4’ ) + 5
.5−5.9(m)(2H,H5、HBr)、6.0〜
6.15(m)(lH,Hf)、6.2〜6.4(m)
(IH,H,l)。
7.3,7.4(d)(IH,Hs)、10.9(bs
)rlH,NH)実施例8 1− (2’ 、 3’−ジデオキシ−エリスローヘキ
セ−27−エノビラノシル)チミン:化合物8化合物2
を実施例7に準じた方法で処理し、標記化合物を収率7
4.7%で白色アモルファスとして得た。
)rlH,NH)実施例8 1− (2’ 、 3’−ジデオキシ−エリスローヘキ
セ−27−エノビラノシル)チミン:化合物8化合物2
を実施例7に準じた方法で処理し、標記化合物を収率7
4.7%で白色アモルファスとして得た。
M、 S、 (m/e) : 255 (M+1 )1
、R,(α−1):3460(OH)、1695(OI
()NMR[δDMSO(da ):) : 1.75
(S ) (3H、CHs ) + 3−0〜40(
m)(6H,0I(61,OH4/、H51,H6/、
H41)、5.4〜5.9(m)(IH,H3z)、5
.9−6.4(m)(2H,H,+、H2+)。
、R,(α−1):3460(OH)、1695(OI
()NMR[δDMSO(da ):) : 1.75
(S ) (3H、CHs ) + 3−0〜40(
m)(6H,0I(61,OH4/、H51,H6/、
H41)、5.4〜5.9(m)(IH,H3z)、5
.9−6.4(m)(2H,H,+、H2+)。
7.45(s )(IH,Hs)、10.5(bs )
(IH,NH)実施例9 1− (2’ 、 3’−ジデオキシ−エリスローヘキ
セ−2′−エノビラノシル)−5−二トロウラシル:化
合物9 化合物3を実施例7に準じた方法で処理し、標記化合物
を収率51.4%で黄色粘ちょう液体として得た。
(IH,NH)実施例9 1− (2’ 、 3’−ジデオキシ−エリスローヘキ
セ−2′−エノビラノシル)−5−二トロウラシル:化
合物9 化合物3を実施例7に準じた方法で処理し、標記化合物
を収率51.4%で黄色粘ちょう液体として得た。
M、S、 (m/e) : 286 (M+1 )LR
,rロー”):3450(OH)、1710(Co)。
,rロー”):3450(OH)、1710(Co)。
1520 (NOx)
NMR(δoMso(d、 )) : 3.2〜4.1
(m) (6H,086/ 、 0H4r 。
(m) (6H,086/ 、 0H4r 。
H4’ + H5’ + H&’ ) +
5.8=6.1 (rn) I IHtH3
’ ) + 6.1〜6.4(m)(IH,H2/
)、7.5(s )(IH,Hll)+8.85(s)
(I H、)(s ) + 11.2 (b S )
(I H* NH)実施例10 1− (2’ 、 3’−ジデオキシ−エリスローヘキ
セ−2′−エノビラノシル)−5−ブロモウラシル:化
合物10 化合物4を実施例7に準じた方法で処理し、標記化合物
全収率53.1%で黄色アモルファスとして得た。
5.8=6.1 (rn) I IHtH3
’ ) + 6.1〜6.4(m)(IH,H2/
)、7.5(s )(IH,Hll)+8.85(s)
(I H、)(s ) + 11.2 (b S )
(I H* NH)実施例10 1− (2’ 、 3’−ジデオキシ−エリスローヘキ
セ−2′−エノビラノシル)−5−ブロモウラシル:化
合物10 化合物4を実施例7に準じた方法で処理し、標記化合物
全収率53.1%で黄色アモルファスとして得た。
M、 S、 (m/e) : 319 (M+)1、R
,(cm−’ ):3445 (−OH)、1690(
COJNMR[δDM80 (d、 )〕= 3.t
〜3.7< m ) (4HI H4I、 I(sI。
,(cm−’ ):3445 (−OH)、1690(
COJNMR[δDM80 (d、 )〕= 3.t
〜3.7< m ) (4HI H4I、 I(sI。
Ha’ ) 、 3.9〜4.2(bs)(IH,Oセ
)、4.4〜4.8(bs)(IH,OH4’)、5.
5〜5.8(m)(IH,H3’)、5.9〜6.3(
m ) (2H+ % 、H1’ ) 、7−65 (
s ) (L H、Hs ) + 10−5〜11.3
(bs ) (IH、NH)実施例11 1− I 2’ 、 3’−ジデオキシ−エリスローヘ
キセ−2′−エノビラノシル)−5−クロロウラシル:
化合物11 化合物5fc実施例7に準じた方法で処理し、標記化合
物を収率38.9%で黄色アモルファスとしM、 S、
(m/e) : 276 1、R,(cpn−’) : 3450 (OH) 、
1690 (Co)NMR[δDMSO(daン)*
3.2−3.7(m)(4H,H4r、H5t。
)、4.4〜4.8(bs)(IH,OH4’)、5.
5〜5.8(m)(IH,H3’)、5.9〜6.3(
m ) (2H+ % 、H1’ ) 、7−65 (
s ) (L H、Hs ) + 10−5〜11.3
(bs ) (IH、NH)実施例11 1− I 2’ 、 3’−ジデオキシ−エリスローヘ
キセ−2′−エノビラノシル)−5−クロロウラシル:
化合物11 化合物5fc実施例7に準じた方法で処理し、標記化合
物を収率38.9%で黄色アモルファスとしM、 S、
(m/e) : 276 1、R,(cpn−’) : 3450 (OH) 、
1690 (Co)NMR[δDMSO(daン)*
3.2−3.7(m)(4H,H4r、H5t。
He1) * J、 8〜4.2 (m ) (I H
、OH6/ン、 4.4〜4.9 (m )(IJ(,
0H41)、5.5=5.9(m)(IH,H3/)、
5.9〜6.35(m)(2H,% + Hxl)!
7.6(s )目H、H,ン、t0.5〜11.3(b
s)(IH,NH) 実施例12 1− (2’ 、 3’−ジデオキシ−エリスローヘキ
セ−2′−エノビラノゾル)−5−フルオロウラシル:
化合物12 化合物6を実施例7に準じて処理し、標記化合物を収率
55,9%で淡黄色アモルファスとして得た。
、OH6/ン、 4.4〜4.9 (m )(IJ(,
0H41)、5.5=5.9(m)(IH,H3/)、
5.9〜6.35(m)(2H,% + Hxl)!
7.6(s )目H、H,ン、t0.5〜11.3(b
s)(IH,NH) 実施例12 1− (2’ 、 3’−ジデオキシ−エリスローヘキ
セ−2′−エノビラノゾル)−5−フルオロウラシル:
化合物12 化合物6を実施例7に準じて処理し、標記化合物を収率
55,9%で淡黄色アモルファスとして得た。
K S、 (m/e ) : 25 BLR,(cm−
’ ) : 3450 (OH) 、 1690 (C
o)NMR(δoMso(a、)G 3.2〜3.6(
m)(4H,H4+ 、 H5/ 。
’ ) : 3450 (OH) 、 1690 (C
o)NMR(δoMso(a、)G 3.2〜3.6(
m)(4H,H4+ 、 H5/ 。
H(()、3.8〜4.3(m)(2H,0f(s’、
OHs’)+54〜5.8(m)(IH,H31)、5
.9−6.3(m)(2H,Hy、H1+)。
OHs’)+54〜5.8(m)(IH,H31)、5
.9−6.3(m)(2H,Hy、H1+)。
7.55 、7.65 (d ) (IH、Hs) 、
8.2〜8.5(bs)(LH。
8.2〜8.5(bs)(LH。
NH)
以上
出願人 ?−ラ化成工業株式会社
j・°: ・
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は水素原子またはアシル基を示し、R_
2は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基またはニトロ基を示す) で表わされるヘテロ環化合物誘導体。 2、一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R_3はアシル基を示す) で表わされる化合物に、一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R_2は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、メチル基またはニトロ基を示す)または一般式
(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R_2は前記と同じ) で表わされる化合物を反応せしめることを特徴とする一
般式( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) (式中、R_2及びR_3は前記と同じ) で表わされるヘテロ環化合物誘導体の製造法。 3、一般式( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) (式中、R_2は水素原子、フッ素原子、塩素原子臭素
原子、メチル基またはニトロ基を示し、R_3はアシル
基を示す) で表わされる化合物を脱アシル化することを特徴とする
一般式( I b) ▲数式、化学式、表等があります▼( I b) (式中、R_2は前記と同じ) で表わされるヘテロ環化合物誘導体の製造法。 4、次の一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は水素原子またはアシル基を示し、R_
2は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基またはニトロ基を示す) で表わされるヘテロ環化合物誘導体を有効成分とするこ
とを特徴とする放射線増感剤。 5、次の一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は水素原子またはアシル基を示し、R_
2は水素原子、フツ素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基またはニトロ基を示す) で表わされるヘテロ環化合物誘導体を有効成分とするこ
とを特徴とする抗ウィルス剤。 6、次の一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は水素原子またはアシル基を示し、R_
2は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチ
ル基またはニトロ基を示す) で表わされるヘテロ環化合物誘導体を有効成分とするこ
とを特徴とする抗癌剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29684187A JPH01139596A (ja) | 1987-11-25 | 1987-11-25 | ヘテロ環化合物誘導体、その製造法並びにこれを有効成分とする放射線増感剤、抗ウイルス剤及び抗癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29684187A JPH01139596A (ja) | 1987-11-25 | 1987-11-25 | ヘテロ環化合物誘導体、その製造法並びにこれを有効成分とする放射線増感剤、抗ウイルス剤及び抗癌剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01139596A true JPH01139596A (ja) | 1989-06-01 |
Family
ID=17838850
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP29684187A Pending JPH01139596A (ja) | 1987-11-25 | 1987-11-25 | ヘテロ環化合物誘導体、その製造法並びにこれを有効成分とする放射線増感剤、抗ウイルス剤及び抗癌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01139596A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2181704A2 (en) | 2002-12-30 | 2010-05-05 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
-
1987
- 1987-11-25 JP JP29684187A patent/JPH01139596A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2181704A2 (en) | 2002-12-30 | 2010-05-05 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
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