JP2008514581A - 生体還元により活性化されるプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(1)
[式中:
R1は、少なくとも1つのニトロまたはアジド基を有する置換されたアリールまたはヘテロアリール基、あるいは置換されていてもよいベンゾキノン、置換されていてもよいナフトキノンまたは置換されていてもよい縮環ヘテロシクロキノンであり;
R2は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつ
R3は、R3NH2が細胞毒性ヌクレオシド類縁体あるいは細胞毒性ヌクレオシド類縁体のエステルまたはリン酸エステルプロドラッグを示すようなものから選択される(但し、R1がアリール基であるならば、R2は、Hではない)]
の化合物、またはその医薬上許容され得る塩に関する。
【選択図】なし
[式中:
R1は、少なくとも1つのニトロまたはアジド基を有する置換されたアリールまたはヘテロアリール基、あるいは置換されていてもよいベンゾキノン、置換されていてもよいナフトキノンまたは置換されていてもよい縮環ヘテロシクロキノンであり;
R2は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつ
R3は、R3NH2が細胞毒性ヌクレオシド類縁体あるいは細胞毒性ヌクレオシド類縁体のエステルまたはリン酸エステルプロドラッグを示すようなものから選択される(但し、R1がアリール基であるならば、R2は、Hではない)]
の化合物、またはその医薬上許容され得る塩に関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、細胞増殖疾患の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、低酸素状態下で活性化される一連の化合物に関する。
従来の癌化学療法に用いられる多く薬剤は、癌細胞の増殖に有毒であるが、完全な特異性を欠く。従って、他の正常組織は、影響されて、結果として起こる副作用は、投与することができる量を制限する。従って、癌性腫瘍の化合物への暴露および続いて今度は治療の効果を制限する。より選択的に腫瘍を標的とする薬剤の要求がある。
多くの固形腫瘍は、低酸素症(低酸素圧)の領域を示す。腫瘍の中央領域への不十分な血液供給により、慢性または急性的でありうる低酸素症が生じる。この低酸素症は、放射線または従来の化学療法による効果的な治療への難題を示す。低酸素領域はこれらの様相にしばしばより抵抗性であるからである。しかし、腫瘍低酸素症は、薬剤作用のために腫瘍を標的とするために使用できることが示唆された(Kennedy, Cancer Res. 1980, 40, 2356-2360)。薬剤の標的化のために腫瘍の低酸素領域を使用する1つの特別な方法は、低酸素圧の条件下でのプロドラッグの選択的活性化である。細胞毒性化合物の活性がトリガー部分によりマスクされ、このトリガー部分が低酸素条件下において、マスクされた細胞毒性化合物の活性な細胞毒性剤へのフラグメンテーションを媒介するとの概念が進められた(Denny,Lancet Oncol 2000, 1, 25-9)。この概念を利用しようと試みる化合物は、典型的には、しばしばリンカー部分を介し細胞毒性部分(エフェクター)に結合したトリガー部分からなる。
低酸素症はまた、リウマチ性関節炎の関節の特徴でもある(Rothschild Semin Arthritis Rheum 1982, 12, 11-31)。細胞増殖はまた、関節炎の関節の特徴でもある。全身性抗増殖剤(例えば、メソトレキセート)は、リウマチ性関節炎の治療に用いられるが、副作用により制限される。乾癬障害もまた、細胞増殖および低酸素症を特徴とする(Dvorak IntArch Allergy Immunol., 1995, 107, 233-5)。
ニトロベンゼン、ニトロナフタレン、ニトロイミダゾール、ニトロフラン、ニトロチオフェン、ニトロピロール、ニトロピラゾール、ベンゾキノン、ナフトキノン、インドロキノンおよびアジドベンゼンを含む、多数の低酸素トリガー部分が開示された(いくつかの例としてNaylor, Mini Rev. Med. Chem., 2001 1, 17-29、Tercel, J. Med. Chem., 2001, 44, 3511-3522およびDamen, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 71-77参照)。
当該分野において、ナイトロジェンマスタード、ホスホラミドマスタード、タキサン、エンジインおよびインドール誘導体を含む多数のエフェクター部分が利用されてきた(いくつかの例としてNaylorの上記論文中およびPapot、Curr. Med. Chem. Anti Cancer Agents 2002, 2, 155-185参照)。
連結基を介してエフェクターに結びついた低酸素トリガーは、連結基がカルバメートからなるものと記載されている。それらの場合において、最初の低酸素駆動フラグメンテーションによって形成されるカルバミン酸中間体が、さらに分解して活性剤を与えることを意図する。いくつかの関連する化合物は、遺伝子指示性酵素プロドラッグ療法(gene-directed enzyme prodrug therapy)または抗体指示性酵素プロドラッグ療法(antibody-directed enzyme prodrug therapy)での使用のためのプロドラッグとして合成された。これらの戦略は、例えば、: Berry, J Chem Soc Perkin Trans. 1, 1997, 1147-56; Denny WO 00/64864; Mauger, J Med Chem 1994, 37, 3452-58; Hay, Bioorg Med Chem Lett 1995, 5, 2829; Tercel, Bioorg Med Chem Lett 1996, 6, 2741; Hay, Bioorg Med Chem Lett 1999, 9, 3417-22; Hay, Bioorg Med Chem Lett 1999, 9, 2237-42で開示されている。
低酸素圧下で選択的に分解し、抗癌剤を放出する化合物に関する一連の仕事にかかわらず、このような化合物は未だ臨床使用されていない。このような化合物の開発にいくつかの問題が生じている。非生体還元過程に対するプロドラッグの安定性の欠如が常に生じる。例えば、Sartorelli(J Med Chem 1986, 29, 84-89)は、低酸素条件下でフラグメント化して5-フルオロウラシルを生じるように設計された一連の5-フルオロウラシルプロドラッグを記載したが、これらの化合物はこの点で化学的不安定性のために有用であるとは判明しなかった。Borch(J Med Chem 2000, 43, 3157-3167)は、キノン還元でホスホラミドマスタードを放出するように設計された一連のナフトキノンを記載したが、これらの化合物は、細胞毒性アッセイで不安定であり、キノン還元とは異なる機構で活性剤を放出した。同様に、Damen(上記論文中)によって記載されたカルボネート連結タキソールプロドラッグは、細胞アッセイでの酵素的加水分解に対し不安定であると報告されたが、それによって、非還元過程によりタキソールを放出する。Borch(J Med Chem 2001, 44, 74-77)はまた、一連の低酸素活性化ニトロ複素環ホスホラミデートを記載したが、それらはin vivoにおいて不安定で、急速代謝と、結果としてのほんの数分の放出半減期とを示した。Wilson(J Med Chem 2001, 44, 3511-3522)は、メクロレタミンの生体還元プロドラッグとして、一連のニトロヘテロアリール四級塩を開示したが、該化合物は、メクロレタミンの非特異的放出に関しあまりにも不安定であって、生体還元性薬剤として使用できないと結論した。従って、非還元過程に対する安定性の改良を示すプロドラッグは利点を有するだろう。
低酸素条件下における、活性剤の放出速度も更に考慮される。有効であるために、生体還元により活性化されるプロドラッグは、プロドラッグのクリアランスおよび固形腫瘍の外への薬剤の拡散に匹敵する速度で薬剤を送達する必要がある。当業界のものより速くフラグメント化するプロドラッグ、または固形腫瘍で通常見出される酸素圧でより効率的にフラグメント化するプロドラッグは利点があろう。
いくらかの細胞毒性ヌクレオシド類縁体は、抗癌剤として、臨床使用中であるか、または臨床試験の被検体である。上記の類縁体の例としては、シタラビン、ゲムシタビン、トロキサシタビン、デシタビン、テザシタビン、DMDC、クラドリビン、クロファラビン、5−アザシチジン、4’−チオ−アラシチジン、シクロペンテニルシトシンおよび1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−シトシンを含む。上記の化合物の他の例は、リン酸フルダラビンである。これらの化合物は、全身に投与され、増殖性の正常細胞と比較して腫瘍細胞に対する特異性がほとんどないか全くない細胞毒性剤に特有の副作用を有する。
いくらかの細胞毒性ヌクレオシド類縁体のプロドラッグは、該分野で報告されている。例は、N4−ベヘノイル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン、N4−オクタデシル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン、N4−パルミトイル−1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)シトシン、P−4055(シタラビン5’−エライジン酸エステル)、およびリン酸フルダラビンである。一般的に、これらのプロドラッグは、大部分は、肝臓および体循環で活性剤に変換され、腫瘍組織において薬剤の選択的放出をほとんど示さないか、もしくは全く示さない。5’−デオキシ−5−フルオロシチジン(そして、結局は5−フルオロウラシル)のプロドラッグであるカペシタビンは、肝臓においておよび腫瘍組織においての両方で代謝される。“生理学的条件下で容易に加水分解可能な基”を含んだ一連のカペシタビン誘導体は、Fujiuらによって権利主張されている(US4966891)。Fujiuによって記載される系列は、5’−デオキシ−5−フルオロシチジンのN4アルキルおよびアラルキルカルバメートを含み、言外の含みは、これらの化合物は、通常の生理学的条件下での加水分解によって活性化され5’−デオキシ−5−フルオロシチジンを生じるであろうということである。請求での、4−ニトロベンジルカルバメート置換基を有する化合物の包含にも関わらず、生体還元性のプロドラッグとして作用する可能性がある化合物の示唆が全くない。一連のシタラビンN4−カルバメートは、Fadlらによって報告されており(Pharmazie. 1995, 50, 382-7)、そこでは、化合物は、肝臓および血漿でシタラビンに変換されるよう設計されている。記載された化合物が4−ニトロベンジル部分を含むという事実にも関わらず、これらの化合物が腫瘍で選択的に活性化される可能性があるという提案が全くされていない。WO 2004/041203は、ゲムシタビンのプロドラッグを開示し、それらのいくつかは、N4−カルバメートである。これらの化合物は、ゲムシタビンの胃腸の毒性を克服するため設計され、胃腸管からの完全なプロドラッグの吸収のあと、肝臓および血漿での加水分解での放出によりゲムシタビンを供給することがを意図されている。WO 2004/041203の化合物のヒトの治療への適用の一般性は、いくつかの例がヒト血漿または肝臓標品においてではなくマウス血漿においてのみ十分な放出を示したので、疑わしく見える。固形腫瘍の部位おけるゲムシタビンを選択的に供給する可能性のあるいかなる化合物についての言及もなされていない。
Nomuraら(Bioorg Med Chem. 2003, 11, 2453-61)は、細胞毒性ヌクレオシド化合物を生産するために、酸性条件下でのさらなる加水分解を必要とする中間体を、生体還元において産生する1−(3−C−エチニル−β−D−リボ−ペントフラノシル)シトシンのアセタール誘導体を記載した。
生体還元活性化で分解して、細胞毒性ヌクレオシド類縁体を放出する新規プロドラッグを提供することが、本発明の目的である。
かくして、発明の1つの様相により、我々は、式(1):
[式中:
R1は、少なくとも1つのニトロもしくはアジド基を有する置換された、アリールまたはヘテロアリール基、あるいは置換されていてもよいベンゾキノン、置換されていてもよいナフトキノンまたは置換されていてもよい縮環ヘテロシクロキノンであり;
R2は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつ
R3は、R3NH2が細胞毒性ヌクレオシド類縁体あるいは細胞毒性ヌクレオシド類縁体のエステルまたはリン酸エステルプロドラッグを表すものから選ばれる(但し、R1がアリール基ならば、R2は、Hではない)]
の化合物を提供する。
R1は、少なくとも1つのニトロもしくはアジド基を有する置換された、アリールまたはヘテロアリール基、あるいは置換されていてもよいベンゾキノン、置換されていてもよいナフトキノンまたは置換されていてもよい縮環ヘテロシクロキノンであり;
R2は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつ
R3は、R3NH2が細胞毒性ヌクレオシド類縁体あるいは細胞毒性ヌクレオシド類縁体のエステルまたはリン酸エステルプロドラッグを表すものから選ばれる(但し、R1がアリール基ならば、R2は、Hではない)]
の化合物を提供する。
疑いを避けるため、本発明は、医薬上許容され得る塩形態での式(1)の化合物に及ぶ。さらに、疑いを避けるため、本発明は、医薬上許容され得る溶媒和物形態での式(1)の化合物に及ぶ。
発明の態様では、R3は、式(2)、(3)または(4)
[式中:
Aは、N、CFまたはCHであり;
Xは、OまたはSであり;
Yは、CH2、CHOH、CHO(CO)アルキル、CHF、CF2、CHCN、C=CH2、またはC=CHFであり;
Zは、CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)アルキルまたはOであり;
R4は、H、OH、OP(O)(OH)2またはOC(O)アルキルであり;
R5は、OH、OP(O)(OH)2またはOC(O)アルキルであり;
R6は、H、ClまたはFであり;
R7は、H、ClまたはFであり;
R8は、Hまたはアルキルであり;かつ
R9′は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである
(但し、この態様において、R3NH2は、天然ヌクレオシド類のシチジン、2’−デオキシシチジン、アデノシン、2’−デオキシアデノシン、グアノシン、2’デオキシグアノシンまたはシチジン、2’−デオキシシチジン、アデノシン、2’−デオキシアデノシングアノシン、2’デオキシグアノシンのプロドラッグを示さなく、さらに、典型的には、R4がHであるとき、Aは、CFであり、Xは、Oであり、かつYは、CHOHまたはCHO(CO)アルキルである)]
の基である。
Aは、N、CFまたはCHであり;
Xは、OまたはSであり;
Yは、CH2、CHOH、CHO(CO)アルキル、CHF、CF2、CHCN、C=CH2、またはC=CHFであり;
Zは、CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)アルキルまたはOであり;
R4は、H、OH、OP(O)(OH)2またはOC(O)アルキルであり;
R5は、OH、OP(O)(OH)2またはOC(O)アルキルであり;
R6は、H、ClまたはFであり;
R7は、H、ClまたはFであり;
R8は、Hまたはアルキルであり;かつ
R9′は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである
(但し、この態様において、R3NH2は、天然ヌクレオシド類のシチジン、2’−デオキシシチジン、アデノシン、2’−デオキシアデノシン、グアノシン、2’デオキシグアノシンまたはシチジン、2’−デオキシシチジン、アデノシン、2’−デオキシアデノシングアノシン、2’デオキシグアノシンのプロドラッグを示さなく、さらに、典型的には、R4がHであるとき、Aは、CFであり、Xは、Oであり、かつYは、CHOHまたはCHO(CO)アルキルである)]
の基である。
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、単独または組合せて、1乃至7個、好ましくは最大4個の、炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチルまたはペンチルを意味する。典型的には、アルキル基または部位は、直鎖または分岐鎖のアルキル基または、1乃至6個の炭素原子を含む部位、例えば、C1−C4またはC1−C2アルキル基または部位である。より好ましくは、アルキル基または部位は、メチルである。
アルケニル基は、例えば、2乃至7個の炭素原子を含むオレフィン基(olefinic group)、例えば、エテニル、n−プロペニル、i−プロペニル、n−ブテニル、i−ブテニル、s−ブテニルおよびt−ブテニルであってよい。典型的には、アルケニル基は、C2−C6アルケニル基、例えば、C2−C4アルケニル基である。アルケニル基は、典型的には、ただ1つの二重結合を含む。
本明細書で使用するとき、アルキニル基は、直鎖または分岐鎖のアルキニル基である。典型的にアルキニル基は、C2−C6、例えば、C2−C4アルキニル基、例えば、エチニル、n−プロピニルまたはn−ブチニルである。典型的には、アルキニル基は、ただ1つの三重結合を含む。アルキニル基は、例えば、エチニル、プロピニルまたはブチニル基であってよい。
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基に任意に存在し得る置換基は、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、硫酸またはリン酸基から選択される1個以上の置換基を含む。好ましくは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、置換されていないか、あるいは1、2または3個の置換基で置換されている。疑いを避けるため、これらの置換基は、それ自体は置換されていない。
好ましくは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基または部分の置換基は、ハロゲン、アミノ、モノ(C1−C4アルキル)アミノ、ジ(C1−C4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、(C1−C4アルキル)スルホニル基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C4)アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、硫酸またはリン酸基から選択される。より好ましくは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基または部分の置換基は、ハロゲン、アミノ、モノ(C1−C2アルキル)アミノ、ジ(C1−C2アルキル)アミノまたはヒドロキシから選択される。より好ましくは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、置換されていない。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語アリールは、無置換のフェニル基または1個以上、好ましくは、1乃至3個の置換基、例えば、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオおよびアルコキシを有したフェニル基を意味する。典型的には、アリール基は、無置換のフェニル基またはハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アシルアミノ、C1−C4アルコキシカルボニルアミノ、C1−C4アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−C4アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)アルキルチオ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4ハロアルコキシから選択される1、2または3個の無置換の置換基で置換されたフェニル基である。
用語アリールは、無置換のフェニル基または1個以上、好ましくは、1乃至3個の置換基、例えば、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオおよびアルコキシを有したフェニル基を意味する。典型的には、アリール基は、無置換のフェニル基またはハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アシルアミノ、C1−C4アルコキシカルボニルアミノ、C1−C4アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−C4アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)アルキルチオ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4ハロアルコキシから選択される1、2または3個の無置換の置換基で置換されたフェニル基である。
好ましくは、適切なアリール基は、記載されたニトロ基またはアジド基に加えて、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−C4)アルキルチオ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4ハロアルコキシから選択される0、1、2または3個の無置換の置換基を有する。より好ましくは、これら好ましい置換基は、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2アルコキシおよびC1−C2ハロアルコキシ置換基から選択される。
本明細書で使用するとき、アルコキシは、酸素原子と結合した上述のアルキル基である。
本明細書で使用するとき、アルキルチオ(チオアルコキシとしても知られる)は、硫黄原子と結合した上述のアルキル基である。
本明細書で使用するとき、ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、1個以上の上述のハロゲン原子で置換された上記のアルキルまたはアルコキシ基である。典型的には、ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、1、2または3個の上述のハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシ基、例えば、−CQ3および−OCQ3(ここで、Qは、上述のハロゲン原子、例えば、塩素またはフッ素)を含む。特に好ましいハロアルキル基は、−CF3および−CCl3である。特に好ましいハロアルコキシ基は、−OCF3および−OCCl3である。
本明細書で使用するとき、アルキルチオ(チオアルコキシとしても知られる)は、硫黄原子と結合した上述のアルキル基である。
本明細書で使用するとき、ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、1個以上の上述のハロゲン原子で置換された上記のアルキルまたはアルコキシ基である。典型的には、ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、1、2または3個の上述のハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシ基、例えば、−CQ3および−OCQ3(ここで、Qは、上述のハロゲン原子、例えば、塩素またはフッ素)を含む。特に好ましいハロアルキル基は、−CF3および−CCl3である。特に好ましいハロアルコキシ基は、−OCF3および−OCCl3である。
用語ヘテロアリールは、本明細書中、N、SまたはO原子から任意の組み合わせで選択される1乃至4個のヘテロ原子を含む単環式または縮環二環式の芳香族基として定義される。ヘテロアリール基は、典型的には、少なくとも1個のヘテロ原子(例えばN、SまたはO原子から選ばれる1、2、または3個のヘテロ原子)を含む5乃至10員環(例えば、5または6員環)、あるいは、5乃至6員ヘテロアリール環がフェニル環に、5または6員ヘテロアリール環に、5乃至6員非芳香族、飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル環にまたはC5−6脂環式炭素環式環に縮環した縮環二環式の基である。好ましくは、ヘテロアリール基は、単環式である。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、ピローリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリルおよびイソキノリル基が含まれる。ヘテロアリール基の好ましい例には、イミダゾリル、チエニル、およびフラニル基が含まれる。
ヘテロアリール基は、1個以上、好ましくは、1乃至3個の置換基、例えば、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオおよびアルコキシを有することができる。典型的には、ヘテロアリール基は、無置換のヘテロアリール基またはハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アシルアミノ、C1−C4アルコキシカルボニルアミノ、C1−C4アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−C4アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)アルキルチオ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4ハロアルコキシから選択される1、2または3個の無置換の置換基で置換されたヘテロアリール基である。
好ましくは、適切なヘテロアリール基は、記載されたニトロ基またはアジド基に加えて、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4ハロアルコキシから選択される0、1、2または3個の無置換の置換基を有する。より好ましくは、これらの置換基は、ハロゲン、C1−C2アルキルまたはC1−C2ハロアルキルから選択される。
ヘテロシクロアルキル環は、典型的に非芳香族の、飽和または不飽和C3−10炭素環式環であり、それは、1個以上、例えば、1、2または3個の炭素原子は、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子で交換される。好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、5乃至6員ヘテロシクロアルキル環である。飽和ヘテロシクロアルキル基が好ましい。用語ヘテロシクロアルキル環は、3−6炭素原子および1または2個の酸素、硫黄または窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を含む。前述の基の詳細な例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基を含む。
ヘテロシクロアルキル環上に在ってよい置換基は、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、硫酸、リン酸およびアルキルリン酸から選択される1個以上の基を含む。
典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、無置換のヘテロシクロアルキル基またはC1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C4)アルカノイル、アシルオキシ、硫酸、リン酸および(C1−C4)アルキルリン酸から選択される1、2または3個の無置換の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基である。
好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、置換されていないかあるいはC1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、アミノ、カルボキシ、硫酸、リン酸および(C1−C4)アルキルリン酸から選択される1、2、または3個の無置換の置換基で置換される。より好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、置換されていないかあるいはハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2アルコキシおよびC1−C2ハロアルコキシ置換基から選択される1、2、または3個の無置換の置換基で置換される。
シクロアルキル基は、炭素環式環である。用語炭素環式環は、3−10個の炭素原子を含む脂環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。典型的に、炭素環式環は、5または6員炭素環式環である。炭素環式環に存在してもよい置換基は、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、硫酸、リン酸およびアルキルリン酸から選択される1個以上の基を含む。典型的に、炭素環式環は、無置換の炭素環式環またはC1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C4)アルカノイル、アシルオキシ、硫酸、リン酸および(C1−C4)アルキルリン酸から選択される1、2、または3個の無置換の置換基で置換された炭素環式環である。
好ましくは、炭素環式環は、置換されていないかもしくはC1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、アミノ、硫酸、リン酸および(C1−C4)アルキルリン酸から選択される1、2、または3個の無置換の置換基で置換さている。より好ましくは、炭素環式環は、置換されていないかもしくはハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2アルコキシおよびC1−C2ハロアルコキシ置換基から選択される1、2、または3個の無置換の置換基で置換されている。
疑いを避けるため、縮環ヘテロシクロキノン基は、上記に定義の通り、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環と縮環したベンゾキノン基である。典型的には、縮環ヘテロシクロキノンは、5乃至6員ヘテロアリール基または5乃至6員ヘテロシクロアルキル環と縮環したベンゾキノン基である。好ましくは、縮環ヘテロシクロキノンは、5乃至6員ヘテロアリール基(例えば、ピロリル基)と縮環したベンゾキノン基である。縮環ヘテロシクロキノン基の例は、インドール−4,7−ジオン−3イル基である。
典型的には、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基は、置換されていないかまたは1個以上、例えば、1、2、3または4個の置換基で置換される。好ましくは、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基は、置換されていないかまたは1、2または3個の置換基で置換される。典型的には、ベンゾキノン基は、置換されていないかまたは1、2または3個の置換基で置換される。ベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基に存在してもよい典型的な置換基は、C1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−Cハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを含む。好ましい置換基は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオである。より好ましい置換基は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、C1−C2アルコキシおよびC1−C2アルキルチオである。典型的に置換基は、それ自体置換されていない。
細胞毒性ヌクレオシド類縁体は、少なくとも1つのアミノ置換基を含んでいる置換プリン、ピリミジンまたはアザピリミジン環を含み、その環は、環窒素原子を介し1つもしくは2つの酸素もしくは硫黄原子を含んだ無置換あるいは置換5員飽和複素環に結合し、そのような化合物としては、アデノシン、シチジン、2’−デオキシアデノシン、2’−デオキシシチジングアノシンまたは2’デオキシグアノシンのような天然ヌクレオシドの非天然類縁体である。R3NH2で示される細胞毒性ヌクレオシド類縁体は、公知であるかまたは当業者に公知の通常の方法で決定されることができる。上記の方法は、in vitroでの癌細胞株を用いた細胞増殖試験を含む。上記の方法の例は、チミジン取り込み試験のようなDNA合成試験、スルホルホダミンB試験のようなタンパク染色試験、ニュートラルレッド試験のような生体染色試験、MTT試験のような色素還元試験およびトリパンブルー試験のような色素排除試験を含む。
R3NH2で示される適切な細胞毒性ヌクレオシド類縁体は、1以上のin vitro試験で最低50%細胞増殖を阻害する。好ましくは、R3NH2で示される細胞毒性ヌクレオシド類縁体は、1mM以下の濃度における1以上のin vitro試験で最低50%細胞増殖を阻害する。このように当業者は、式(1)での基R3を決定することができる。
式(1)の化合物の1個以上の官能基が十分に塩基性または酸性ならば、塩の形成が可能である。適切な塩は、医薬上許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、乳酸塩および酒石酸塩を含む酸付加塩、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩を含む無機塩基から誘導される塩、およびモルホリン、ピペリジン、またはジメチルアミン塩のような有機アミンから誘導される塩を含む。
当業者は、式(1)の化合物は、立体異性体および/または幾何異性体として存在してよく、結果的に、本発明は、抗癌活性を有したすべての異性体およびそれらの混合物を含むことを理解するであろう。
典型的には、式(1)の化合物において、R1は、少なくとも1個のニトロまたはアジド基を有する置換されたアリールもしくは5乃至10員ヘテロアリール基であるか、あるいはベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環へテロシクロキノンである。典型的には、R1が少なくとも1個のニトロまたはアジド基を有する置換されたアリールまたは5乃至10員ヘテロアリール基であるとき、それは、ニトロまたはアジド基から選択される1個の置換基、並びに、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1−C4アルキアミノ(alkyamino)、C1−C4ジアルキアミノ(dialkyamino)、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4ハロアルコキシ置換基から選ばれる0、1または2個のさらなる無置換の置換基を有する。好ましくは、前述のさらなる置換基は、ハロゲン、無置換C1−C4アルキル、ヒドロキシ、およびC1−C4ジアルキアミノ(dialkyamino)置換基から選ばれる。より好ましくは、前述の置換基は、無置換のC1−C2アルキル置換基である。典型的には、R1が少なくとも1個のニトロまたはアジド基を有する置換されたアリールまたは5乃至10員ヘテロアリール基であるとき、それは、ニトロまたはアジド基から選択される1個の置換基、並びに、0、1または2個の前述のさらなる置換基を有するフェニルまたは5乃至6員ヘテロアリール基である。より好ましくは、R1が少なくとも1つのニトロまたはアジド置換基を有する置換されたアリールまたは5乃至10員ヘテロアリール基であるとき、該基は、ニトロまたはアジド基から選ばれるただ1つの置換基である置換基を有する。好ましくは、該置換基は、ニトロ基である。
より典型的には、R1が少なくとも1個のニトロまたはアジド基を有する置換されたアリールまたは5乃至10員ヘテロアリール基であるとき、R1は、置換基がニトロ置換基であるただ1つの置換基で置換された、フェニルあるいは5または6員ヘテロアリール基(例えば、フラニル、イミダゾリルまたはチエニル基)である。R1部分の詳細な有用な意義は、ニトロイミダゾール基(例えば、2−ニトロイミダゾール−5−イル)およびニトロチオフェン基(例えば、5−ニトロチエン−2−イル)を含む。R1部分のさらなる詳細な有用な例は、ニトロフラニル基(例えば、5−ニトロフラン−2−イル)を含む。
典型的には、R1が、ベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノンであるとき、それは、1,4−ベンゾキノン、1,4−ナフトキノンまたはインドール−4,7−ジオンである。より典型的には、R1がベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノンであるとき、それは、1,4−ベンゾキノン−2−イル、1,4−ナフトキノン−2−イルまたはインドール−4,7−ジオン−3−イル基である。R1がベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノンであるとき、該基は、置換されていないかあるいは1、2、3または4個の置換基を有していてもよい。該置換基は、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択されてよい。
好ましくは、式(1)での基R1は、pH7において-200から-550mV、より好ましくは、-250から-500mVの間の一電子還元電位を有するであろう。一電子還元電位、E(1)は、出典文献から得るか、または当業界に公知の多くの方法によって測定することができる。例えば、E(1)は、被験化合物のラジカルアニオンと適切な標準試料、例えば、ビオローゲンまたはキノン化合物との間の電子移動の平衡定数の測定によるパルスラジオリシスによって測定することができる(Meisel, J Phys Chem 1975, 79, 1503-9)。
典型的には、R3が式(2)の基であるとき、Aは、N、CFまたはCHである。より典型的には、Aは、NまたはCHである。
典型的には、R3が式(2)の基であるとき、Xは、OまたはSである。より典型的には、XはOである。
典型的には、R3が式(2)の基であるとき、Yは、CH2、CHOH、CHOC(O)アルキル、CHF、CF2、CHCN、C=CH2、またはC=CHFである。
典型的には、R3が式(2)の基であるとき、Zは、CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)アルキルまたはOである。より典型的には、Zは、CHOH、CHOP(O)(OH)2またはCHOC(O)アルキルである。好ましくは、Zは、CHOHまたはCHOP(O)(OH)2である。
典型的には、R3が式(2)の基であるとき、R4は、OH、OP(O)(OH)2、OC(O)アルキルまたはHである。より典型的には、R4は、OH、OP(O)(OH)2またはOC(O)アルキルである。
典型的には、R3が式(3)の基であるとき、Xは、OまたはSである.より典型的には、XはOである。
典型的には、R3が式(3)の基であるとき、Yは、CH2、CHOH、CHOC(O)アルキル、CHF、CF2、CHCN、C=CH2、またはC=CHFである。より典型的には、Yは、CH2、CHOH、CHFまたはCF2である。
典型的には、R3が式(3)の基であるとき、Zは、CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)アルキルまたはOである。より典型的には、Zは、CHOH、CHOP(O)(OH)2またはCHOC(O)アルキルである。好ましくは、Zは、CHOHまたはCHOP(O)(OH)2である。
典型的には、R3が式(3)の基であるとき、R5は、OH、OP(O)(OH)2またはOC(O)アルキルである。好ましくは、R5はOHである。
典型的には、R3が式(3)の基であるとき、R6およびR7は、それぞれ独立してH、ClまたはFである。
典型的には、R3が式(4)の基であるとき、Xは、OまたはSである。より典型的には、XはOである。
典型的には、R3が式(4)の基であるとき、Yは、CH2、CHOH、CHOC(O)アルキル、CHF、CF2、CHCN、C=CH2、またはC=CHFである。より典型的には、Yは、CH2、CHOH、CHFまたはCF2である。
典型的には、R3が式(4)の基であるとき、Zは、CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)アルキルまたはOである。より典型的には、Zは、CHOH、CHOP(O)(OH)2またはCHOC(O)アルキルである。好ましくは、Zは、CHOHまたはCHOP(O)(OH)2である。
典型的には、R3が式(3)の基であるとき、R5は、OH、OP(O)(OH)2またはOC(O)アルキルである。好ましくは、R5はOHである。
典型的には、R3が式(4)の基であるとき、R8はアルキルである。好ましくは、R8はメチルである。
典型的には、R3が式(2)の基であるとき、Xは、OまたはSである。より典型的には、XはOである。
典型的には、R3が式(2)の基であるとき、Yは、CH2、CHOH、CHOC(O)アルキル、CHF、CF2、CHCN、C=CH2、またはC=CHFである。
典型的には、R3が式(2)の基であるとき、Zは、CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)アルキルまたはOである。より典型的には、Zは、CHOH、CHOP(O)(OH)2またはCHOC(O)アルキルである。好ましくは、Zは、CHOHまたはCHOP(O)(OH)2である。
典型的には、R3が式(2)の基であるとき、R4は、OH、OP(O)(OH)2、OC(O)アルキルまたはHである。より典型的には、R4は、OH、OP(O)(OH)2またはOC(O)アルキルである。
典型的には、R3が式(3)の基であるとき、Xは、OまたはSである.より典型的には、XはOである。
典型的には、R3が式(3)の基であるとき、Yは、CH2、CHOH、CHOC(O)アルキル、CHF、CF2、CHCN、C=CH2、またはC=CHFである。より典型的には、Yは、CH2、CHOH、CHFまたはCF2である。
典型的には、R3が式(3)の基であるとき、Zは、CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)アルキルまたはOである。より典型的には、Zは、CHOH、CHOP(O)(OH)2またはCHOC(O)アルキルである。好ましくは、Zは、CHOHまたはCHOP(O)(OH)2である。
典型的には、R3が式(3)の基であるとき、R5は、OH、OP(O)(OH)2またはOC(O)アルキルである。好ましくは、R5はOHである。
典型的には、R3が式(3)の基であるとき、R6およびR7は、それぞれ独立してH、ClまたはFである。
典型的には、R3が式(4)の基であるとき、Xは、OまたはSである。より典型的には、XはOである。
典型的には、R3が式(4)の基であるとき、Yは、CH2、CHOH、CHOC(O)アルキル、CHF、CF2、CHCN、C=CH2、またはC=CHFである。より典型的には、Yは、CH2、CHOH、CHFまたはCF2である。
典型的には、R3が式(4)の基であるとき、Zは、CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)アルキルまたはOである。より典型的には、Zは、CHOH、CHOP(O)(OH)2またはCHOC(O)アルキルである。好ましくは、Zは、CHOHまたはCHOP(O)(OH)2である。
典型的には、R3が式(3)の基であるとき、R5は、OH、OP(O)(OH)2またはOC(O)アルキルである。好ましくは、R5はOHである。
典型的には、R3が式(4)の基であるとき、R8はアルキルである。好ましくは、R8はメチルである。
式(1)の有用な一群の化合物は、R3NH2が、ゲムシタビン、シタラビン(1−β−D−アラビノフラノシルシトシン)、リン酸フルダラビン(2−フルオロ−9−(5−O−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン)、フルダラビン(2−フルオロ−9−(−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン)、クラドリビン(2−クロロ−2’−デオキシ−β−D−アデノシン)、トロキサシタビン(2’デオキシ−3’オキサシチジン)、5−アザシチジン、デシタビン(5−アザ−2’−デオキシシチジン)、テザシタビン(E−2’デオキシ−2−フルオロメチレン)シチジン)、DMDC(1−(2−デオキシ−2−メチレン−β−D−erythro−ペントフラノシル)シトシン)、クロファラビン(2−クロロ−2’−フルオロ−デオキシ−9−β−D−アラビノフラノシルアデニン)、ファザラビン(1−β−D−アラビノフラノシル−5−アザシトシン)、ビダラビン(9−β−D−アラビノシルアデニン)、CNDAC(1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−β−D−アラビノ−ペントフラノシル)−シトシン)、OSI−7836(4’−チオ−アラシチジン)、4−チオ−FAC(1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン)、TAS−1061((3−C−エチニル−β−D−リボ−ペントフラノシル)シトシン)、ara−G(9−β−D−アラビノフラノシルグアニン)、ネララビン(2−アミノ−9−β−D−アラビノフラノシル−6−メトキシ−9H−プリン)、5’−デオキシ−5−フルオロシチジン、2’,3’−ジ−O−アセチル−5’−デオキシ−5−フルオロシチジンおよび2’,3’,5’−トリ−O−アセチル−シタラビンを示すようなR3が選択されるものである。
好ましい態様としては、R1は、:
(a)少なくとも1つのニトロまたはアジド基、並びにハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−C4)アルキルチオ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4ハロアルコキシから選択される0、1または2個のさらなる無置換の置換基を有したフェニルまたは5乃至10員ヘテロアリール基;あるいは
(b)置換されていないかまたは1、2または3個の無置換の置換基で置換されたベンゾキノン基、あるいは、置換されていないかまたは1、2、3または4個の無置換の置換基で置換されたナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基(前述の無置換の置換基は、C1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオから選択される)のいずれかである。
(a)少なくとも1つのニトロまたはアジド基、並びにハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−C4)アルキルチオ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4ハロアルコキシから選択される0、1または2個のさらなる無置換の置換基を有したフェニルまたは5乃至10員ヘテロアリール基;あるいは
(b)置換されていないかまたは1、2または3個の無置換の置換基で置換されたベンゾキノン基、あるいは、置換されていないかまたは1、2、3または4個の無置換の置換基で置換されたナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基(前述の無置換の置換基は、C1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオから選択される)のいずれかである。
好ましくは、R1が(a)において上記に定義の通りであるとき、前述のさらなる無置換の置換基は、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2アルコキシおよびC1−C2ハロアルコキシ置換基から選択される。より好ましくは、前述のさらなる無置換の置換基は、C1−C2アルキルから選択される。好ましくは、R1は、(a)において上記に定義の通りであるとき、それはニトロまたはアジド基から選択される1個の置換基および0、1または2個の前述のさらなる無置換の置換基を有した、フェニルまたは5乃至6員ヘテロアリール基である。より好ましくは、R1が(a)において上記に定義の通りであるとき、それは、ただ1つのニトロまたはアジド置換基および0または1個の前述のさらなる無置換の置換基を有した、置換フェニルまたは5乃至6員ヘテロアリール基である。より好ましくは、R1が(a)において上記に定義の通りであるとき、ただ1つのニトロ置換基および0あるいは1個の前述のさらなる無置換の置換基を有した、フェニルまたは5乃至6員ヘテロアリール基である。1つの態様として、R1は、少なくとも1つのニトロまたはアジド置換基を有したフェニルまたは5員ヘテロアリール基である。
好ましくは、R1が(b)において上記に定義の通りであるとき、前述の置換基は、無置換のC1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、C1−C2アルコキシおよびC1−C2アルキルチオ基から選択される。好ましくは、R1が(b)において上記に定義の通りであるとき、それは、置換されていないかまたは1、2、または3個の前述の無置換の置換基で置換された、ベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基(ここで、ベンゾキノン基は、5乃至6員ヘテロアリール基に縮環している)である。
好ましい態様としては、R2は、典型的には、Hあるいは無置換のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、5乃至6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5乃至10員ヘテロアリール基である。好ましくは、R2は、Hまたは無置換のC1−C4アルキル基である。より好ましくは、R2は、Hまたは無置換のC1−C2アルキル基である。
好ましい態様としては、Aは、好ましくは、CHまたはCFである。1つの態様として、Aは、CHである。
好ましい態様としては、Xは、好ましくは、Oである。
好ましい態様としては、Yは、典型的には、CH2、CHOH、CHO(CO)アルキル、CHF、CF2、C=CH2、またはC=CHFである。好ましくは、Yは、無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C6アルキル、CHFまたはCF2基である。より好ましくは、Yは、無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C4、CHFまたはCF2基である。Yは、無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C2アルキルまたはCF2基であることがさらに好ましい。1つの態様として、Yは、好ましくは、無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C6アルキルまたはCHF基である。
好ましい態様としては、Zは、典型的には、無置換のCHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)−C1−C6アルキルまたはO基である。好ましくは、Zは、無置換のCHOHまたはCHOC(O)−C1−C4アルキル基である。より好ましくは、Zは、無置換のCHOHまたはCHOC(O)−C1−C2アルキル基である。
好ましい態様としては、R4は、典型的には、Hあるいは無置換のOH、OP(O)(OH)2またはOC(O)−C1−C6アルキル基である。好ましくは、R4は、Hあるいは無置換のOHまたはOC(O)−C1−C4アルキル基である。より好ましくは、R4は、Hあるいは無置換のOHまたはOC(O)−C1−C2アルキル基である。1つの態様として、R4は、無置換のOH、OP(O)(OH)2またはOC(O)−C1−C6アルキル基である。さらなる態様としては、R3が式(2)の基であるとき、:(a)Aは、CHであるか;あるいは(b)R4は、無置換のOH、OP(O)(OH)2またはOC(O)−C1−C6アルキル基である。
好ましい態様としては、R5は、典型的にHまたは無置換のOH、OP(O)(OH)2もしくはOC(O)−C1−C6アルキル基である。好ましくは、R5は、Hまたは無置換のOHもしくはOC(O)−C1−C4基である。より好ましくは、R5は、Hまたは無置換のOHもしくはOC(O)−C1−C2アルキル基である。R5がOHであることが特に好ましい。
好ましい態様としては、R6は、典型的にHである。
好ましい態様としては、R7は、典型的にHまたはFである。
好ましい態様としては、R8は、典型的にHまたは無置換のC1−C6アルキル基である。好ましくは、R8は、Hまたは無置換のC1−C4アルキル基である。より好ましくは、R8は、Hまたは無置換のC1−C2アルキル基である。
好ましい態様としては、R9′は、典型的に無置換のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニル基である。好ましくは、R9′は、無置換のC2−C4アルキニル基である。より好ましくは、R9′は、無置換のエチニル基である。
好ましい態様としては、R3は、典型的に式(2)、(3)または(4)の基(ここで、A、X、Y、Z並びにR4乃至R8およびR9′は上記に定義した通りである)である。好ましくは、R3は、式(2)の基または(3)である。
好ましい態様としては、Aは、好ましくは、CHまたはCFである。1つの態様として、Aは、CHである。
好ましい態様としては、Xは、好ましくは、Oである。
好ましい態様としては、Yは、典型的には、CH2、CHOH、CHO(CO)アルキル、CHF、CF2、C=CH2、またはC=CHFである。好ましくは、Yは、無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C6アルキル、CHFまたはCF2基である。より好ましくは、Yは、無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C4、CHFまたはCF2基である。Yは、無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C2アルキルまたはCF2基であることがさらに好ましい。1つの態様として、Yは、好ましくは、無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C6アルキルまたはCHF基である。
好ましい態様としては、Zは、典型的には、無置換のCHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)−C1−C6アルキルまたはO基である。好ましくは、Zは、無置換のCHOHまたはCHOC(O)−C1−C4アルキル基である。より好ましくは、Zは、無置換のCHOHまたはCHOC(O)−C1−C2アルキル基である。
好ましい態様としては、R4は、典型的には、Hあるいは無置換のOH、OP(O)(OH)2またはOC(O)−C1−C6アルキル基である。好ましくは、R4は、Hあるいは無置換のOHまたはOC(O)−C1−C4アルキル基である。より好ましくは、R4は、Hあるいは無置換のOHまたはOC(O)−C1−C2アルキル基である。1つの態様として、R4は、無置換のOH、OP(O)(OH)2またはOC(O)−C1−C6アルキル基である。さらなる態様としては、R3が式(2)の基であるとき、:(a)Aは、CHであるか;あるいは(b)R4は、無置換のOH、OP(O)(OH)2またはOC(O)−C1−C6アルキル基である。
好ましい態様としては、R5は、典型的にHまたは無置換のOH、OP(O)(OH)2もしくはOC(O)−C1−C6アルキル基である。好ましくは、R5は、Hまたは無置換のOHもしくはOC(O)−C1−C4基である。より好ましくは、R5は、Hまたは無置換のOHもしくはOC(O)−C1−C2アルキル基である。R5がOHであることが特に好ましい。
好ましい態様としては、R6は、典型的にHである。
好ましい態様としては、R7は、典型的にHまたはFである。
好ましい態様としては、R8は、典型的にHまたは無置換のC1−C6アルキル基である。好ましくは、R8は、Hまたは無置換のC1−C4アルキル基である。より好ましくは、R8は、Hまたは無置換のC1−C2アルキル基である。
好ましい態様としては、R9′は、典型的に無置換のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニル基である。好ましくは、R9′は、無置換のC2−C4アルキニル基である。より好ましくは、R9′は、無置換のエチニル基である。
好ましい態様としては、R3は、典型的に式(2)、(3)または(4)の基(ここで、A、X、Y、Z並びにR4乃至R8およびR9′は上記に定義した通りである)である。好ましくは、R3は、式(2)の基または(3)である。
より好ましい態様としては、式(1)の化合物において、
R1は、:
(a)少なくとも1つのニトロまたはアジド基、並びに、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−C4)アルキルチオ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4ハロアルコキシから選択される0、1または2個のさらなる無置換の置換基を有する、フェニルまたは5乃至10員ヘテロアリール基;あるいは
(b)置換されていないかまたは1、2または3個の無置換の置換基で置換されたベンゾキノン基、あるいは、置換されていないかまたは1、2、3または4個の無置換の置換基で置換された、縮環ヘテロシクロキノンまたはナフトキノン基(該無置換の置換基は、C1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオから選択される)のいずれかであり;
R2は、Hあるいは無置換のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、5乃至6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5乃至10員ヘテロアリール基であり;
Aは、CHまたはCFであり;
XはOであり;
Yは、無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C6アルキル、CHFまたはCF2基であり;
Zは、無置換のCHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)−C1−C6アルキルまたはO基であり;
R4は、Hまたは無置換のOH、OP(O)(OH)2もしくはOC(O)−C1−C6アルキル基であり;
R5は、Hまたは無置換のOH、OP(O)(OH)2もしくはOC(O)−C1−C6アルキル基であり;
R6は、Hであり;
R7は、HまたはFであり;
R8は、Hまたは無置換のC1−C6アルキル基であり;
R9′は、無置換のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニル基であり;かつ
R3は、式(2)、(3)または(4)の基(ここで、A、X、Y、Z並びにR4乃至R8およびR9′は、上記に定義した通りである)である。
R1は、:
(a)少なくとも1つのニトロまたはアジド基、並びに、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−C4)アルキルチオ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4ハロアルコキシから選択される0、1または2個のさらなる無置換の置換基を有する、フェニルまたは5乃至10員ヘテロアリール基;あるいは
(b)置換されていないかまたは1、2または3個の無置換の置換基で置換されたベンゾキノン基、あるいは、置換されていないかまたは1、2、3または4個の無置換の置換基で置換された、縮環ヘテロシクロキノンまたはナフトキノン基(該無置換の置換基は、C1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオから選択される)のいずれかであり;
R2は、Hあるいは無置換のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、5乃至6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5乃至10員ヘテロアリール基であり;
Aは、CHまたはCFであり;
XはOであり;
Yは、無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C6アルキル、CHFまたはCF2基であり;
Zは、無置換のCHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)−C1−C6アルキルまたはO基であり;
R4は、Hまたは無置換のOH、OP(O)(OH)2もしくはOC(O)−C1−C6アルキル基であり;
R5は、Hまたは無置換のOH、OP(O)(OH)2もしくはOC(O)−C1−C6アルキル基であり;
R6は、Hであり;
R7は、HまたはFであり;
R8は、Hまたは無置換のC1−C6アルキル基であり;
R9′は、無置換のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニル基であり;かつ
R3は、式(2)、(3)または(4)の基(ここで、A、X、Y、Z並びにR4乃至R8およびR9′は、上記に定義した通りである)である。
さらに好ましい態様として、式(1)の化合物において、
R1は、:
(a)ただ1つのニトロ置換基および、C1−C2アルキルから選択される0または1個のさらなる無置換の置換基を有したフェニルまたは5乃至6員ヘテロアリール基;あるいは
(b)置換されていないか、またはC1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、C1−C2アルコキシおよびC1−C2アルキルチオから選択された1、2、または3個の無置換の置換基で置換された、ベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基(ここで、ベンゾキノン基は、5乃至6員ヘテロアリール基に縮環している)のいずれかであり;
R2は、Hまたは無置換のC1−C2アルキル基であり
Aは、CHまたはCFであり;
Xは、Oであり;
Yは、無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C2アルキルまたはCF2基であり;
Zは、無置換のCHOHまたはCHOC(O)−C1−C2アルキル基であり;
R4は、Hまたは無置換のOHあるいはOC(O)−C1−C2アルキル基であり;
R5は、OHであり;
R6は、Hであり;
R7は、HまたはFであり;かつ
R3は、式(2)の基または(3)(ここで、A、X、Y、ZおよびR4乃至R7並びにR9′は上記に定義した通り)である。
R1は、:
(a)ただ1つのニトロ置換基および、C1−C2アルキルから選択される0または1個のさらなる無置換の置換基を有したフェニルまたは5乃至6員ヘテロアリール基;あるいは
(b)置換されていないか、またはC1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、C1−C2アルコキシおよびC1−C2アルキルチオから選択された1、2、または3個の無置換の置換基で置換された、ベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基(ここで、ベンゾキノン基は、5乃至6員ヘテロアリール基に縮環している)のいずれかであり;
R2は、Hまたは無置換のC1−C2アルキル基であり
Aは、CHまたはCFであり;
Xは、Oであり;
Yは、無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C2アルキルまたはCF2基であり;
Zは、無置換のCHOHまたはCHOC(O)−C1−C2アルキル基であり;
R4は、Hまたは無置換のOHあるいはOC(O)−C1−C2アルキル基であり;
R5は、OHであり;
R6は、Hであり;
R7は、HまたはFであり;かつ
R3は、式(2)の基または(3)(ここで、A、X、Y、ZおよびR4乃至R7並びにR9′は上記に定義した通り)である。
最も好ましくは、式(1)の化合物は、:
N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン;
トリ−O−アセチル−N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(2−ニトロ−1−メチルイミダゾール−5−イル)メトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン;
N4−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン;
N4−(5−ニトロ−1−メチルイミダゾール−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N6−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−9−β−D−アラビノフラノシルアデニン;
5’−デオキシ−2’,3’−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−N4−((5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル)シチジン;
2−フルオロ−N6−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−9−β−D−アラビノフラノシルアデニン;
N4−(1−(4−ニトロフェニル)エトキシカルボニル)−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(5−ニトロフラン−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(5−メトキシ−1,2−ジメチル−4,7ジオキソインドール−3−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;および
5’−デオキシ−5−フルオロ−N4−((5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル)シチジンから選択される。
N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン;
トリ−O−アセチル−N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(2−ニトロ−1−メチルイミダゾール−5−イル)メトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン;
N4−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン;
N4−(5−ニトロ−1−メチルイミダゾール−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N6−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−9−β−D−アラビノフラノシルアデニン;
5’−デオキシ−2’,3’−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−N4−((5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル)シチジン;
2−フルオロ−N6−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−9−β−D−アラビノフラノシルアデニン;
N4−(1−(4−ニトロフェニル)エトキシカルボニル)−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(5−ニトロフラン−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(5−メトキシ−1,2−ジメチル−4,7ジオキソインドール−3−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;および
5’−デオキシ−5−フルオロ−N4−((5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル)シチジンから選択される。
式の(1)化合物の調製法の提供は、本発明のさらなる目的である。
式(1)の化合物は、一般的に以下に、より詳細に下の実施例において記載されたように多くの方法によって調製されてよい。以下の方法の記載において、記号、R1、R2およびR3は、描かれた式中で用いられるとき、特にことわりのない限り、式(1)との関係において上記に記載した基を示すと理解される。以下に記載されたスキームにおいて、合成の最終段階において除去される保護基の使用が必要であってもよい。該保護基の適切な使用およびそれらの除去の工程は、当業者に難なく明白であろう。
式(1)の化合物は、一般的に以下に、より詳細に下の実施例において記載されたように多くの方法によって調製されてよい。以下の方法の記載において、記号、R1、R2およびR3は、描かれた式中で用いられるとき、特にことわりのない限り、式(1)との関係において上記に記載した基を示すと理解される。以下に記載されたスキームにおいて、合成の最終段階において除去される保護基の使用が必要であってもよい。該保護基の適切な使用およびそれらの除去の工程は、当業者に難なく明白であろう。
式(1)の化合物は、例えば、式(5)の化合物[式中、R9は、脱離基(例えば、フロロ、クロロまたはブロモのようなハロゲン、または、例えば、4−ニトロフェノールのようなニトロフェノールあるいは、例えば、イミダゾール)である]を、保護または無保護のヌクレオシド類縁体(例えば、式R3NH2の化合物)と、塩素化溶媒(例えば、ジクロロメタン)のような溶媒中、アミン塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン)のような塩基の任意の存在下で、約−20℃乃至溶媒の還流温度の温度にて反応し、その後、必要により脱保護を行うことにより調製されてもよい。ヌクレオシド類縁体におけるヒドロキシ基の適切な保護基は、トリメチルシリルまたはt−ブチルジメチルシリルのようなケイ素保護基を含む。ヌクレオシド類縁体におけるヒドロキシ基の適切な保護基は、アセチルのようなアルキルカルボニル基、およびt−ブチルオキシカルボニルのようなアルキルオキシカルボニル基も含む。式R3NH2の化合物は、公知であるかまたは当業者に明らかな通常の方法によって調製することができる。
式(5)の化合物は、R9およびR10が同一または異なって脱離基である式(7)の化合物での処理によって式(6)のアルコールから調製することができる。典型的な脱離基の例は、フロロ、クロロもしくはブロモのようなハロゲン、または、例えば、4−ニトロフェノールのようなニトロフェノールあるいは、例えば、イミダゾールである。式(7)の化合物は、公知であるかまたは当業者に明らかな通常の方法によって調製することができる。
式(6)のアルコールは、公知であるかまたは当業者に明らかな通常の方法によって調製することができる。上記の方法は、アルコール溶媒(例えば、メタノール)のような溶媒中、約−20℃乃至室温の間、好ましくは、0℃周辺の温度における、式(8)のアルデヒドまたはケトンの還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素還元剤)での処理を含む。上記の方法は、エーテル溶媒(例えば、テトラヒドフランまたはジエチルエーテル)のような溶媒中、あるいは、芳香族溶媒(例えば、ベンゼンまたはトルエン)中、約−78℃乃至およそ溶媒の還流温度、好ましくは、約0℃乃至室温の間の温度における、式(10)の有機金属化合物(ここで、Mは、金属、金属ハロゲン化物またはジアルキル金属(例えば、Li、ZnBr、MgBrまたはMgIあるいはジアルキルアルミニウム)を示す)、との式(9)のアルデヒドの処理も含む。Arが少なくとも1個のニトロ基を有した置換されたアリールまたはヘテロアリール基であるなら、上記の方法は、約−78℃および室温の間の温度における、適切なニトロ化試薬での適切なアリール基質の芳香族求電子的ニトロ化も含む。適切なニトロ化試薬は、例えば、硝酸[酸無水物(例えば、無水酢酸)のような溶媒中、または酸(例えば、硫酸または酢酸)のような溶媒中]、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム[エーテル溶媒(例えば、テトラヒドフランまたはジエチルエーテル)のような溶媒中、またはアセトニトリルもしくは氷酢酸のような溶媒中、あるいは塩素化溶媒(例えば、ジクロロメタン)のような溶媒中]、または四酸化二窒素[エーテル溶媒(例えば、テトラヒドフランまたはジエチルエーテル)のような溶媒中、またはアセトニトリルもしくは氷酢酸のような溶媒中、あるいは塩素化溶媒(例えば、ジクロロメタン)のような溶媒中、または芳香族溶媒(例えば、ベンゼンまたはトルエン)のような溶媒中]である。
式(1)の化合物は、塩素化溶媒(例えば、ジクロロメタン)のような溶媒中、アミン塩基(例えば、ピリジン)のような塩基の存在での、約−20℃および溶媒の沸点の間、好ましくは、-5°および室温の間の温度における、適切の保護された式R3NH2の化合物の、式(6)のアルコールおよびホスゲンでの処理によるワンポットの処理においても調製することができる。
式の化合物(1)は、官能基変換によって他の式(1)の化合物からも調製することができる。かかる変換は、通常の加水分解、酸化、還元および置換反応を含む。例えば、1個以上のアセチル基を含む式(1)の化合物は、エステル加水分解によって対応する1個以上のヒドロキシル基を含む式(1)の化合物に変換することができる。上記の加水分解は、例えば、豚肝臓エステラーゼのようなエステラーゼで酵素的加水分解によることができる。
単一のエナンチオマーまたは適切な場合にジアステレオマーとしての式(1)の化合物の調製は、鏡像異性的に純粋な出発原料または中間体からの合成によって、あるいは通常の方法での最終生成物の分割によってなされてよい。
本発明の化合物は、単一療法として、または他の治療と組合せて投与できる。固形腫瘍の治療に関し、本発明の化合物は、放射線療法と組合せて、または例えば、以下のものから選択されるものなどの他の抗腫瘍物質と組合せて投与でき、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセルおよびドセタキセル;アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびシクロフォスファミド;代謝拮抗剤、例えば、5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセートおよびヒドロキシウレア;挿入剤(intercalating agents)、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、例えば、アスパリギナーゼ;トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカンおよびイリノテカン;チミジル酸合成阻害剤、例えば、ラルチトレキセド;免疫賦活剤、例えば、インターフェロン;抗体、例えば、エドレコロマブ、セツキシマブ、ベバシツマブおよびトラスツズマブ;レセプターチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブおよびエルロチニブ;並びに抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、アナストラゾール、エキセメスタンおよびレトロゾールから選択される。このような組合せ治療は、治療の個々の成分の同時または順次適用を含みうる。
疾患の予防および治療のために、本発明の化合物は、投与の意図経路と標準的医薬実務に関し選択された医薬組成物として投与できる。上記の医薬組成物は、経口、口腔内、経鼻、局所、直腸、または非経口投与に適した形態をとり得、通常の賦形剤を用いて通常の方法で調製できる。例えば、経口投与に関し、医薬組成物は錠剤またはカプセルの形態をとりうる。鼻内投与または吸入投与に関し、都合のよいことには、化合物は粉末としてまたは溶液中で送達しうる。局所投与は軟膏またはクリームとしてであり得、直腸投与は座薬としてであり得る。非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む)に関し、組成物は、例えば、滅菌の溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態をとりうる。
特定の状態の予防または治療に必要な本発明の化合物の投与量は、選択される化合物、投与経路、状態の形態および重度、並びに化合物が、単独で、または別の薬剤と組合せて投与されるかどうかに依存して変わろう。従って、正確な投与量は投与医師によって決定されるが、一般的な1日投与量では、範囲0.001乃至100mg/kg、好ましくは、0.1乃至10mg/kgでありうる。典型的には、1日投与量レベルは、0.05mg乃至2g、例えば5mg乃至1gである。
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療、予防、改善、または発生の減少に治療的に有用である。典型的には、増殖性疾患は低酸素疾患である。低酸素疾患は典型的には、病気の細胞が低酸素環境で存在する疾患である。治療、予防、改善できる疾患の例、またはその発生率が減少できる疾患の例として、癌、リウマチ性関節炎、乾癬傷害、糖尿病性網膜症、または湿潤加齢性黄斑変性が挙げられる。
典型的には、疾患は癌である。好ましくは、癌は低酸素性癌である。低酸素性癌は勿論、癌細胞が低酸素環境にある癌である。最も好ましくは、癌は固形腫瘍または白血病である。典型的には、白血病は、脾臓または骨髄に関与する白血病である。
本発明の更なる態様によれば、治療によるヒトまたは動物の身体の治療方法での使用のために、式(1)の化合物、または医薬的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。特に、本発明は、患者での前述の増殖性疾患の発生率の改善または減少方法であって、該患者に、有効量の式(1)の化合物、または医薬上許容され得る塩または溶媒和物を投与することを含む該方法を提供する。
本発明の更なる態様は、医薬として用いるための、式(1)の化合物あるいはその医薬上許容されるうる塩または溶媒和物である。特に、本発明は、ヒトまたは動物の体の治療のための式(1)の化合物またはその医薬上許容され得る塩を提供する。
本発明の更なる態様によれば、増殖性の病気、例えば、癌を患った温血動物、例えば、ヒトの治療での使用のための医薬の製造において、式(1)の化合物あるいはその医薬上許容されるうる塩または溶媒和物の使用が提供される。特に、本発明は、前述の増殖性疾患の予防または治療のための、ヒトまたは動物の体の治療における使用のための医薬の製造における、式(1)の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用を提供する。
いくつかの酵素は、アリールおよびヘテロアリールのニトロ基を還元できる。従って、固形腫瘍内のこのような酵素の活性を増加する戦略は、ニトロ還元に依存するプロドラッグの活性を更に増加できる。同様に、いくつかの酵素は、キノンおよびインドロキノンを還元でき、従って、キノン還元による活性化を必要とする薬剤の有効性を増加するために、同様の戦略が可能である。このような戦略は、このような酵素と腫瘍標的化抗体の結合、次いで、固形腫瘍を有する宿主へのこのような酵素抗体コンジュゲートの投与、コンジュゲートが腫瘍に局在化した後のプロドラッグの投与を含む。このアプローチは、抗体指向酵素プロドラッグ療法(ADEPT)として知られる。或いは、プロドラッグの投与前に腫瘍で、酵素をコードする遺伝子が選択的に送達され得、および/または選択的に発現しうる。このアプローチは、遺伝子指向酵素プロドラッグ療法(GDEPT)として知られる。遺伝子がウイルスベクターによって送達されるとき、該アプローチはときには、ウイルス指向酵素プロドラッグ療法(VDEPT)として知られる。
Anlezarkは、ニトロレダクターゼおよびADEPT戦略でのそれらの使用を開示した。この戦略での使用のためのプロドラッグも開示された(米国特許5633158および米国特許5977065)。WO 00 047725で、Anlezarkはニトロレダクターゼ酵素とGDEPT戦略でのそれらの使用の更なる開示を提供する。Denny (WO 00 064864)は、GDEPT戦略での使用のための、ニトロアリールおよびニトロヘテロアリールプロドラッグを開示した。ADEPT、GDEPTおよびMDEPT(高分子指向酵素プロドラッグ療法)でのキノン還元酵素の使用は、Skellyら、Mini Rev Med Chem. 2001, 1, 293-306に考察されている。
従って、本発明の更なる目的は、ヒト身体の治療方法で、レダクターゼ、抗体−レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲート、またはレダクターゼ遺伝子をコードするDNAと組合せた、式(1)の化合物の使用を提供することである。従って、本発明は、患者における上記増殖性疾患の発生率を改善または減少する方法であって、該患者に、有効量の、
(a)式(1)の化合物またはその医薬上許容され得る塩;および
(b)レダクターゼ、抗体−レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲート、またはレダクターゼ遺伝子をコードするDNA;
を投与することを含む方法を提供する。
(a)式(1)の化合物またはその医薬上許容され得る塩;および
(b)レダクターゼ、抗体−レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲート、またはレダクターゼ遺伝子をコードするDNA;
を投与することを含む方法を提供する。
更に、本発明は、増殖性疾患の治療における、同時、個々のまたは順次の使用のための、
(a)式(1)の化合物またはその医薬上許容され得る塩;および
(b)レダクターゼ、抗体−レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲートまたはレダクターゼ遺伝子をコードするDNA;
を含む製品を提供する。
(a)式(1)の化合物またはその医薬上許容され得る塩;および
(b)レダクターゼ、抗体−レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲートまたはレダクターゼ遺伝子をコードするDNA;
を含む製品を提供する。
低酸素条件下で選択的に細胞毒性剤または細胞増殖抑制剤を放出する本発明の化合物の能力は、例えば、下記の方法の1つ以上を用いて評価でる。:
放射線分解
放射線分解
固形腫瘍の低酸素環境で、プロドラッグは、正常組織の正常酸素環境では阻害される一電子過程によって還元できる。放射線分解は、一電子還元後、生体還元により活性化されるプロドラッグが活性剤を放出する能力を示す。化合物は、濃度50μM以下でイソプロパノール/水混合物(50:50)に溶解した。気体密封シリンジ中の溶液は、3.9Gy/分の線量率(Fricke線量測定によって測定:H. Fricke and E.J. Hart, “Chemical Dosimetry” in Radiation Dosimetry Vol. 2 (F.H. Attrix and W. C. Roesch. Eds.), pp 167-239. Academic Press New York, 1966.)での60Co源における照射前に、亜酸化窒素で飽和された。溶液の放出薬剤を、HPLCで分析した。この試験例において、本発明化合物は、放射線化学収率(G値)について、表1に示すように効率的に細胞毒性ヌクレオシド(またはそれらのエステルプロドラッグ)を生産した。
表1.ガンマ放射線分解によって放出された細胞毒性ヌクレオシドの放射線化学収率
表1.ガンマ放射線分解によって放出された細胞毒性ヌクレオシドの放射線化学収率
パルスラジオリシス
一電子還元により産生されるラジカルアニオン中間体の分裂速度は、生体内還元プロドラッグ反応の重要な決定因子であり、パルスラジオリシスによって測定することができる。ラジカル分裂の速度定数の大きさは、低酸素下での薬剤を伝達するプロドラッグの能力を示す。ラジカルは、pH7.4−9.0にリン酸カリウム(4mM)で緩衝剤処理されたN2O-飽和50%2−プロパノール水中で放射線分解で発生させた2−プロパノールラジカルによる、親プロドラッグ(40mM)の還元により発生された。実験は、6MeVの直線加速器で500ns周辺の電子パルスを発生して行った。電子パルス(典型的には、5−35Gy)あたりの放射線吸収量は、チオシアネート線量計によって決定された。吸収の変化は、シングル−パスモノクロメーター(single-pass monochromator)によって、次いでタングステン(tungstaen)ランプおよびフォトダイオードディテクターで測定された。本発明の化合物は、先行技術化合物N4−(4−ニトロフェニル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(Fadl et al Pharmazie. 1995, 50, 382-7)と比較して、良好な速度定数(k 表2)を有しており、この試験にて、そのラジカルアニオンの崩壊は非常におそく、分裂の速度定数は、小さすぎて測定することができなかった。
表2.本発明の化合物のパルスラジオリシスによるラジカルアニオンの崩壊の一次速度定数。
一電子還元により産生されるラジカルアニオン中間体の分裂速度は、生体内還元プロドラッグ反応の重要な決定因子であり、パルスラジオリシスによって測定することができる。ラジカル分裂の速度定数の大きさは、低酸素下での薬剤を伝達するプロドラッグの能力を示す。ラジカルは、pH7.4−9.0にリン酸カリウム(4mM)で緩衝剤処理されたN2O-飽和50%2−プロパノール水中で放射線分解で発生させた2−プロパノールラジカルによる、親プロドラッグ(40mM)の還元により発生された。実験は、6MeVの直線加速器で500ns周辺の電子パルスを発生して行った。電子パルス(典型的には、5−35Gy)あたりの放射線吸収量は、チオシアネート線量計によって決定された。吸収の変化は、シングル−パスモノクロメーター(single-pass monochromator)によって、次いでタングステン(tungstaen)ランプおよびフォトダイオードディテクターで測定された。本発明の化合物は、先行技術化合物N4−(4−ニトロフェニル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(Fadl et al Pharmazie. 1995, 50, 382-7)と比較して、良好な速度定数(k 表2)を有しており、この試験にて、そのラジカルアニオンの崩壊は非常におそく、分裂の速度定数は、小さすぎて測定することができなかった。
表2.本発明の化合物のパルスラジオリシスによるラジカルアニオンの崩壊の一次速度定数。
腫瘍ホモジェネートにおける代謝
有用な生体還元プロドラッグは、このアッセイで腫瘍ホモジネートの存在下、低酸素条件下、選択的に活性薬剤を放出することが示され得る。新たに切り出されたCaNTまたはFaDu腫瘍(約0.5〜1g)は、15mlの氷冷50mmol dm-3リン酸カリウム緩衝液pH7.4にホモジナイズした。ホモジネートを、1000RPMで10分遠心し、上清を氷上に保存した。空気およびN2中、5μmol dm-3プロドラッグの代謝は、37℃でインキュベートされた50mmol dm-3リン酸カリウム緩衝液pH7.4中の100μmol dm-3NADPHを用い、0.5ml腫瘍ホモジネート(Bradfordアッセイで蛋白質〜3mg)で実施した。サンプル(60μml)を、一定の間隔でとり、同体積のアセトニトリルに加え、次いで混合し、2分間14,300RPMで遠心し、HPLCで産物分析を行った。この試験において、FaDu腫瘍を用い、実施例1の化合物は、窒素下では蛋白質1mg当たり0.29nmol min−1の速度でシタラビンを放出したが、空気下では蛋白質1mg当たりわずか0.02nmol min−1しか放出しなかった。
有用な生体還元プロドラッグは、このアッセイで腫瘍ホモジネートの存在下、低酸素条件下、選択的に活性薬剤を放出することが示され得る。新たに切り出されたCaNTまたはFaDu腫瘍(約0.5〜1g)は、15mlの氷冷50mmol dm-3リン酸カリウム緩衝液pH7.4にホモジナイズした。ホモジネートを、1000RPMで10分遠心し、上清を氷上に保存した。空気およびN2中、5μmol dm-3プロドラッグの代謝は、37℃でインキュベートされた50mmol dm-3リン酸カリウム緩衝液pH7.4中の100μmol dm-3NADPHを用い、0.5ml腫瘍ホモジネート(Bradfordアッセイで蛋白質〜3mg)で実施した。サンプル(60μml)を、一定の間隔でとり、同体積のアセトニトリルに加え、次いで混合し、2分間14,300RPMで遠心し、HPLCで産物分析を行った。この試験において、FaDu腫瘍を用い、実施例1の化合物は、窒素下では蛋白質1mg当たり0.29nmol min−1の速度でシタラビンを放出したが、空気下では蛋白質1mg当たりわずか0.02nmol min−1しか放出しなかった。
細胞傷害活性
好ましい本発明の態様において、式(1)の化合物は、低酸素状態下で放出される式R3NH2の対応する細胞毒性ヌクレオシドより、細胞毒性剤として効果が低いであろう。式(1)の化合物および式R3NH2の化合物の細胞毒性または細胞増殖抑制性の特性は、例えば、この試験の、例えば、使用によって、評価されることができる。細胞増殖における生細胞数を決定するための比色分析法である、Celltiter 96(登録商標)Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay kit (プロメガ社、米国)、または細胞毒性アッセイを利用した。このアッセイにおいて、MTSテトラゾリウム化合物(オーエン試薬)は生細胞によって生体還元されて組織培養培地に可溶性の着色ホルマザン生成物となり、着色ホルマザン生成物は96ウェルプレートリーダーにより490nmにおける吸光度を記録することによって測定できる。A549細胞を10%ウシ胎児血清および非必須アミノ酸を含むイーグル最小必須培地に96ウェルプレート上で1ウェルあたり103個播種し、24時間接着させた。化合物をDMSO中に溶解し、添加する前に細胞培養培地に希釈した。細胞を試験化合物に48時間曝露した。それぞれのウェルにMTS試薬を加え、4時間置き、続いて96ウェルプレートリーダーで490nmの吸収を測定した。
好ましい本発明の態様において、式(1)の化合物は、低酸素状態下で放出される式R3NH2の対応する細胞毒性ヌクレオシドより、細胞毒性剤として効果が低いであろう。式(1)の化合物および式R3NH2の化合物の細胞毒性または細胞増殖抑制性の特性は、例えば、この試験の、例えば、使用によって、評価されることができる。細胞増殖における生細胞数を決定するための比色分析法である、Celltiter 96(登録商標)Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay kit (プロメガ社、米国)、または細胞毒性アッセイを利用した。このアッセイにおいて、MTSテトラゾリウム化合物(オーエン試薬)は生細胞によって生体還元されて組織培養培地に可溶性の着色ホルマザン生成物となり、着色ホルマザン生成物は96ウェルプレートリーダーにより490nmにおける吸光度を記録することによって測定できる。A549細胞を10%ウシ胎児血清および非必須アミノ酸を含むイーグル最小必須培地に96ウェルプレート上で1ウェルあたり103個播種し、24時間接着させた。化合物をDMSO中に溶解し、添加する前に細胞培養培地に希釈した。細胞を試験化合物に48時間曝露した。それぞれのウェルにMTS試薬を加え、4時間置き、続いて96ウェルプレートリーダーで490nmの吸収を測定した。
肝臓ホモジェネートでの代謝
低酸素下での生体還元プロドラッグからの親薬剤(parent drug)の放出は、レタクターゼ酵素の供給源として固形腫瘍にも存在する肝臓ホモジェネートを用いて立証することができる。化合物の代謝安定性および好気性肝臓(oxic liver)による薬剤の好ましくない放出も、この試験を用いて評価される。新たに切り取られたマウスの肝臓(約1g)を、15mlの氷冷した50mmol dm−3のリン酸カリウムバッファー中でpH7.4にてホモジェネートした。ホモジェネートを1000RPMで10分間遠心分離し、上清を氷上に保存した。5μmol dm−3のプロドラッグの大気中での代謝は、50mmol dm−3のリン酸カリウムバッファーでの100μmol dm−3NADPHでpH7.4、37oCにてインキュベートされた0.5mlの肝臓ホモジェネート(ブラッドフォード試験によるタンパク質の〜2mg)でなされた。サンプル(60μl)を、一定の間隔で取り、同量のアセトニトリルに加え、続いて攪拌し、HPLCでの産生物分析の前に、14,300RPMで2分遠心分離した。本発明の試験化合物は、窒素(嫌気)下、効率的に細胞毒性ヌクレオシド類縁体を放出したが、大気(好気)下での放出は、かなり遅かった。
表3.肝臓ホモジェネートによって触媒される本発明の試験化合物からの薬剤の酸素−阻害放出
低酸素下での生体還元プロドラッグからの親薬剤(parent drug)の放出は、レタクターゼ酵素の供給源として固形腫瘍にも存在する肝臓ホモジェネートを用いて立証することができる。化合物の代謝安定性および好気性肝臓(oxic liver)による薬剤の好ましくない放出も、この試験を用いて評価される。新たに切り取られたマウスの肝臓(約1g)を、15mlの氷冷した50mmol dm−3のリン酸カリウムバッファー中でpH7.4にてホモジェネートした。ホモジェネートを1000RPMで10分間遠心分離し、上清を氷上に保存した。5μmol dm−3のプロドラッグの大気中での代謝は、50mmol dm−3のリン酸カリウムバッファーでの100μmol dm−3NADPHでpH7.4、37oCにてインキュベートされた0.5mlの肝臓ホモジェネート(ブラッドフォード試験によるタンパク質の〜2mg)でなされた。サンプル(60μl)を、一定の間隔で取り、同量のアセトニトリルに加え、続いて攪拌し、HPLCでの産生物分析の前に、14,300RPMで2分遠心分離した。本発明の試験化合物は、窒素(嫌気)下、効率的に細胞毒性ヌクレオシド類縁体を放出したが、大気(好気)下での放出は、かなり遅かった。
表3.肝臓ホモジェネートによって触媒される本発明の試験化合物からの薬剤の酸素−阻害放出
本発明化合物からの効率的な放出と対照して、先行技術化合物N4−(4−ニトロフェニル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(Fadl et al Pharmazie. 1995, 50, 382-7)からのシタラビンの放出は、窒素下、わずか0.12nmol/min/mgのタンパク質であった。
シトクロムp450レダクターゼによる薬剤放出
シトクロムp450レダクターゼによる薬剤放出
シトクロムp450レダクターゼは、正常組織に加えて、ヒト腫瘍でも、広範に発現され、生体還元を触媒できるいくつかの酵素の1つである。本アッセイは、低酸素条件下、選択的にシトクロムp450によって触媒され活性薬剤へフラグメント化するプロドラッグの能力を示す。化合物は、DMSO中濃度625μMに溶解され、20μLを、50mmol/dm3リン酸カリウム緩衝液pH7.4(2.4mL)、NADPH(20μLの10mM溶液)および60μLのSupersomal(商標)ヒトp450レダクターゼ(Gentest;カタログ番号P244)または25mLのbactosomal human P450レダクターゼ(Cypex;カタログ番号Cyp004)の混合物に加え、37℃でインキュベートした。窒素下実験のために、化合物添加前に20分間、混合物を窒素で脱気し、インキュベーションの間、窒素で過剰気体にした。サンプル(100μl)を、一定の間隔でとり、等量のアセトニトリルに加え、次いで、混合し、2分間14,300RPMで遠心し、HPLCで産物分析を行った。
特に言及しない限り、本発明は以下の制限されていない実施例により説明される。:
DMFは、ジメチルホルムアミドを意味する
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する
THFは、テトラヒドフランを意味する
EtOAcは、酢酸エチルを意味する
DCMは、ジクロロメタンを意味する
TLCは、薄層クロマトグラフィーを意味する
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する
DMFは、ジメチルホルムアミドを意味する
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する
THFは、テトラヒドフランを意味する
EtOAcは、酢酸エチルを意味する
DCMは、ジクロロメタンを意味する
TLCは、薄層クロマトグラフィーを意味する
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する
実施例1
N4-(1-(5-ニトロチエン-2-イル)エチル)オキシカルボニル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン
N4-(1-(5-ニトロチエン-2-イル)エチル)オキシカルボニル-1-β-D-アラビノフラノシルシトシン
トリ−O−アセチル−N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(360mg,0.633mmol)をDMSO(5mL)に溶解し、続いてリン酸バッファー(20mL,pH7)を加え、系中に沈殿物を生じさせた。混合物を34℃に温め、続いてブタ肝臓エステラーゼ(50mg)を加えた。さらに、50mgのエステラーゼを24時間および48時間に加えた。72時間後、反応混合物を分離し(酢酸エチルおよび食塩水)、水層を抽出し(酢酸エチル)、有機層を合わせ、洗浄し(水、次に食塩水)、続いて乾燥して(Na2SO4)、フラッシュシリカに吸着した。酢酸エチル続いて5%および10%メタノール/酢酸エチルで溶出を行ったフラッシュクロマトグラフィーにより、無色油状物(20mg,7%)を得た。;TLC Rf=0.5,10%メタノール/酢酸エチル.NMR(500Mhz, DMSO-d6, δ) 10.95 (1H, s, NH), 8.09 (2H, s, HarH), 7.32 (1H, s, HarH), 6.99 (1H, s, NCH=CH), 6.12 (1H, s, NCHO), 6.07 (1H, d, J=6.5, OCHCH3), 5.56 (2H, s, 2 x OH), 5.10 (1H, s, OH), 4.06 (1H, bs、CHOH), 3.93 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.84 (1H, bs、CHOH), 3.66 (2H, m, CH2OH), 1.65 (3H, d, J=6.5, OCHCH3) ppm.
実施例2
N4−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
N4−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
Ara−C(48mg,0.20mmol)、ピリジン(97μL,1.20mmol)およびDCM(0.3mL)に、クロロトリメチルシラン(76μL,0.60mmol)を0℃にて加えた。2時間後、DCM(0.2mL)中の5−ニトロチエン−2−イルメタノール(48mg,0.30mmol)を加え、続いて、ホスゲン溶液(0.2mL,0.24mmol,トルエン中、2M)を滴下した。反応をさらに18時間攪拌した。粗製の混合物を分離し(酢酸エチルおよび食塩水)、水層を抽出した(酢酸エチル);有機層を合わせ、洗浄し(水、次に食塩水)、続いて真空中でフラッシュシリカに吸着した。DCM続いて2%、5%、および10%メタノール/酢酸エチルで溶出を行ったフラッシュクロマトグラフィーよって、表題化合物を白色蝋状物(7mg,8%)として得た;TLC Rf=0.3,10%メタノール/酢酸エチル.1H NMR (500Mhz, DMSO-d6, δ) 10.98 (1H, s, NH), 8.10 (2H, s, HarH), 7.35 (1H, s, HarH), 7.07 (1H, s, NCH=CH), 6.08 (1H, s, NCHO), 5.51 (2H, s, 2 x OH), 5.43 (2H, s, HarCH2O), 5.05 (1H, s, OH), 4.10 (1H, bs、CHOH), 3.95 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.85 (1H, bs、CHOH), 3.61 (2H, m, CH2OH) ppm.
実施例3
N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン
N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン
3’,5’−ジ−O−t−ブトキシカルボニル−N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン(133mg,0.20mmol)をDCM(14mL)に溶解し、続いて0℃に冷却した。TFA(2mL)およびDCM(1mL)の溶液を、冷却した反応混合物に滴下し、3時間攪拌を続けた。さらに、TFA(1mL)をゆっくり加え、さらに2時間後、反応を完結させた。反応混合物を分離し(DCMおよび水)、水層を抽出し(DCM)、有機層を合わせ、洗浄し(水x2、続いて食塩水)、続いて乾燥して(Na2SO4)、エバポレートした。100%酢酸エチル、続いて5%メタノール/酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって、橙色油状物を得た。油状物をエーテルで粉砕して、表題化合物をアモルファス橙色固体(40mg,51%)として形成した;TLC Rf=0.3,酢酸エチル. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ11.15 (1H, s, NH), 8.39 (1H, d, J=5.0, HarH), 8.08 (1H, s, NCH), 7.33 (1H, s, NCH), 7.09 (1H, d, J=5.0, HarH), 6.35 (1H, s, NCHCF2), 6.18 (1H, s, OH), 6.10 (1H, q, J=6.6, OCHCH3), 5.31 (1H, s, OH), 4.20 (1H, m、CF2CHOH), 3.89 (1H, m, OCHCH2OH), 3.80 (1H, m、CH2OH), 3.65 (1H, m、CH2OH), 1.68 (3H, d, J=6.6、CH3) ppm.
ジ−O−t−ブトキシカルボニルN4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジンを、以下のように合成した。1−(5−ニトロチエン−2−イル)エタン−1−オール(177mg,1.02mmol)、3’,5’−ジ−BOC−ゲムシタビン(gemcitabine)(157mg,0.34mmol)、ピリジン(0.15mL,1.86mmol)およびDCM(3mL)を0℃にて一緒に攪拌した。ホスゲン(0.25mL,050mmol,トルエン中、2M)の溶液を反応混合物に滴下し、攪拌を18時間続けた。反応混合物を分離し(酢酸エチルおよび水)、水層を抽出し(酢酸エチル)、有機層を合わせ、洗浄し(水、次に食塩水)、続いて乾燥して(Na2SO4)、エバポレートした。20%および33%酢酸エチル/ヘキサン、続いて100%酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって、黄色油状物(133mg,59%)を得た;TLC Rf=0.8,酢酸エチル.
ジ−O−t−ブトキシカルボニルN4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジンを、以下のように合成した。1−(5−ニトロチエン−2−イル)エタン−1−オール(177mg,1.02mmol)、3’,5’−ジ−BOC−ゲムシタビン(gemcitabine)(157mg,0.34mmol)、ピリジン(0.15mL,1.86mmol)およびDCM(3mL)を0℃にて一緒に攪拌した。ホスゲン(0.25mL,050mmol,トルエン中、2M)の溶液を反応混合物に滴下し、攪拌を18時間続けた。反応混合物を分離し(酢酸エチルおよび水)、水層を抽出し(酢酸エチル)、有機層を合わせ、洗浄し(水、次に食塩水)、続いて乾燥して(Na2SO4)、エバポレートした。20%および33%酢酸エチル/ヘキサン、続いて100%酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって、黄色油状物(133mg,59%)を得た;TLC Rf=0.8,酢酸エチル.
実施例4
トリ−O−アセチル−N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
トリ−O−アセチル−N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
1−(5−ニトロチエン−2−イル)エタン−1−オール(260mg,1.50mmol)、トリアセチル−Ara−C(406mg,1.00mmol)、ピリジン(0.25mL,3.00mmol)およびDCM(2mL)を0℃にて攪拌した。ホスゲン(0.6mL,1.20mmol,トルエン中、2M)の溶液を反応混合物に滴下し、攪拌を18時間続けた。反応混合物を分離し(酢酸エチルおよび水)、水層を抽出し(酢酸エチル)、有機層を合わせ、洗浄し(水、次に食塩水)、続いて乾燥して(Na2SO4)、エバポレートした。20%および60%酢酸エチル/ヘキサン、続いて100%酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物を黄色油状物(422mg,74%)として得た;TLC Rf=0.5,酢酸エチル.1H NMR(270 MHz, DMSO) δ 11.03 (1H, s, NH), 8.06 (2H, s, HarH), 7.31 (1H, s, HarH), 7.06 (1H, s, NCH=CH), 6.22 (1H, s, NCHO), 6.11 (1H, bs, OCHCH3), 5.40 (2H, s, 2 x CHOH), 5.16 (1H, s、CHOH), 4.37 (2H, bs、CH2OAc), 2.27 (9H, s、COCH3), 1.65 (3H, d, J=6.5, OCHCH3) ppm.
実施例5
N4−(2−ニトロ−1−メチルイミダゾール−5−イル)メトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン
N4−(2−ニトロ−1−メチルイミダゾール−5−イル)メトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン
N4−(2−ニトロ−1−メチルイミダゾール−5−イル)メトキシカルボニル−3’,5’−ジ−O−t−ブトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン(80mg,0.124mmol)をDCM(4mL)に溶解し、続いて0℃に冷却した。TFA(1.5mL)を冷却した反応混合物に滴下し、攪拌を4時間続けた。続いて、シリカゲル(1.0g)をDCM(5mL)と共に加え、反応混合物をエバポレートした。100%酢酸エチル続いて10%メタノール/酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって油状物を得た。油状物をエーテルで粉砕して、白色固体(50mg,100%)を得た。NMR(500Mhz, DMSO-d6, δ)11.09 (1H, s, NH), 8.36 (1H, s, NCH), 7.07 (1H, m, HarH), 6.34 (1H, s, NCHCF2), 6.18 (1H, m, OH), 5.32 (3H, m, OCH2& OH), 4.20 (1H, bs、CHOH), 3.95 (3H, s, NCH3)3.89 (1H, m, OCHCH2OH), 3.80 (1H, m、CH2OH), 3.65 (1H, m、CH2OH) ppm
N4−(2−ニトロ−1−メチルイミダゾール−5−イル)メトキシカルボニル−3’,5’−ジ−O−t−ブトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジンを、以下のように合成した:5−ヒドロキシメチル−1−メチル−2−ニトロイミダゾール(157mg,1.00mmol)、3’,5’−ジ−O−t−ブトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン(200mg,0.43mmol)、ピリジン(0.20mL,2.54mmol)およびDCM(3mL)を0℃にて攪拌した。ホスゲン(0.25mL,0.50mmol,トルエン中、2M)の溶液を反応混合物に滴下し、攪拌を48時間続けた。反応混合物を分離し(酢酸エチルおよび水)、水層を抽出し(酢酸エチル)、有機層を合わせ、洗浄し(水、次に食塩水)、続いて乾燥して(Na2SO4)、エバポレートした。33%酢酸エチル/ヘキサン、続いて100%酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって、黄色油状物(80mg,29%)を得た。
N4−(2−ニトロ−1−メチルイミダゾール−5−イル)メトキシカルボニル−3’,5’−ジ−O−t−ブトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジンを、以下のように合成した:5−ヒドロキシメチル−1−メチル−2−ニトロイミダゾール(157mg,1.00mmol)、3’,5’−ジ−O−t−ブトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン(200mg,0.43mmol)、ピリジン(0.20mL,2.54mmol)およびDCM(3mL)を0℃にて攪拌した。ホスゲン(0.25mL,0.50mmol,トルエン中、2M)の溶液を反応混合物に滴下し、攪拌を48時間続けた。反応混合物を分離し(酢酸エチルおよび水)、水層を抽出し(酢酸エチル)、有機層を合わせ、洗浄し(水、次に食塩水)、続いて乾燥して(Na2SO4)、エバポレートした。33%酢酸エチル/ヘキサン、続いて100%酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって、黄色油状物(80mg,29%)を得た。
実施例6
N4−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン
N4−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン
3’,5’−ジ−O−(t−ブトキシカルボニル)−N4−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン(50mg,0.08mmol)をDCM(3mL)に溶解し、0℃に冷却した。TFA(1mL)をゆっくり加え、溶液を0℃にて2時間攪拌し、続いて、−18℃にて12時間保った。さらに1mLのTFAを続いて加え、溶液を0℃にて6時間攪拌した。シリカゲル(0.5g)を加え、溶液をエバポレートして乾固させた。あらかじめ吸着した試料を、10%メタノール/酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(6mg,17%)を得た; mpt=144-148℃. TLC Rf=0.34, 酢酸エチル. LC-RT 3.9 min (TFA20-50%); MS m/z 448 (M+)/402/354/263/189/159/143. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ11.20 (1H, s, NH), 8.29 (1H, d, J=3.6 Hz, HarH), 8.07 (1H, s, NCH), 7.33 (1H, s, NCH), 7.10 (1H, d, J=3.6 Hz, HarH), 6.40 (1H, s, OH), 6.13 (1H, s, NCHCF2), 5.44 (2H, s, OCH2), 4.21 (1H, m、CHOH), 3.88 (1H, m, OCHCH2OH), 3.80 (1H, m、CH2OH), 3.66 (1H, m、CH2OH) ppm.
3’,5’−ジ−O−(t−ブトキシカルボニル)−N4−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジンを、以下のように調製した:3’,5’−ジ−O−t−ブトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン(200mg,0.43mmol)を、ピリジン(0.2ml)および5−ニトロチエン−2−イルメタノール(159mg,1mmol)と共にDCM(3ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。ホスゲン溶液(0.25mlの2Mトルエン溶液,0.5mmol)を0℃にてゆっくり加え、溶液を48時間冷蔵した。溶液を分離し(酢酸エチルおよび食塩水)、乾燥して、エバポレートした。残渣を25%酢酸エチル/ヘキサン、50%酢酸エチル/ヘキサン、続いて酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、50mg(18%)の表題化合物を無色油状物として得た。TLC Rf=0.1,33%酢酸エチル/ヘキサン.LC−RT3.89min(TFA50−100%)
3’,5’−ジ−O−(t−ブトキシカルボニル)−N4−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジンを、以下のように調製した:3’,5’−ジ−O−t−ブトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン(200mg,0.43mmol)を、ピリジン(0.2ml)および5−ニトロチエン−2−イルメタノール(159mg,1mmol)と共にDCM(3ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。ホスゲン溶液(0.25mlの2Mトルエン溶液,0.5mmol)を0℃にてゆっくり加え、溶液を48時間冷蔵した。溶液を分離し(酢酸エチルおよび食塩水)、乾燥して、エバポレートした。残渣を25%酢酸エチル/ヘキサン、50%酢酸エチル/ヘキサン、続いて酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、50mg(18%)の表題化合物を無色油状物として得た。TLC Rf=0.1,33%酢酸エチル/ヘキサン.LC−RT3.89min(TFA50−100%)
実施例7
N4−(5−ニトロ−1−メチルイミダゾール−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
N4−(5−ニトロ−1−メチルイミダゾール−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
シタラビン(243mg,1.0mmol)、2−クロロカルボニルオキシメチル−1−メチル−5−ニトロイミダゾール(439mg,2.0mmol)、炭酸水素ナトリウム(336mg,4.0mmol)およびDMA(10mL)を7日間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた油状物をDCMで粉砕した;懸濁液を濾過して、固体をDCMで洗浄し、ポンプで乾燥させた。固体をメタノールに溶解し、フラッシュシリカに吸着した。33%続いて50%メタノール/DCMで溶出したカラムクロマトグラフィーによって、オフホワイトの蝋状物(53mg,12%)を得た;TLC Rf=0.3,10%メタノール/酢酸エチル。NMR(500Mhz, DMSO-d6, δ)7.98 (1H, s, HarH), 7.35 (1H, bs, HarH), 5.99 (1H, s, NCHO), 5.86 (1H, bs, HarH), 5.65 (1H, bs, OH), 5.47 (1H, bs, OH), 5.26 (2H, m, HarCH2O), 5.05 (1H, s, OH), 4.08 (1H, bs、CHOH), 3.95 (3H, s, NCH3), 3.90 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.73 (1H, bs、CHOH), 3.62 (2H, m, CH2OH) ppm.
上記の合成で用いられた2−クロロカルボニルオキシメチル−1−メチル−5−ニトロイミダゾールを、以下のように調製した:THF(10mL)中の2−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−ニトロイミダゾール(314mg,2.0mmol)を、0℃にてホスゲン(4mL,8.0mmol)およびTHF(15mL)に加えた。反応を16時間攪拌し、続いて真空中で溶媒を留去した。粗製のクロロギ酸エステルは、さらに精製することなく用いられた。
2−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−ニトロイミダゾールは、以下のように調製された:メタノール性アンモニア(3.6mL,25mmol)を、ロニダゾール(5g,25mmol)およびメタノール(25mL)の懸濁液に加えた。炭酸カリウム(1.75g,12.5mmol)を加え、反応混合物を18時間50℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、続いて分離し(酢酸エチルおよび食塩水)、水層を抽出した(酢酸エチル);有機層を合わせ、洗浄し(水、次に食塩水)続いて真空中で乾燥した。所望の生成物は、橙色固体(2.3g,59%)として得られ、さらに精製することなく用いた。
上記の合成で用いられた2−クロロカルボニルオキシメチル−1−メチル−5−ニトロイミダゾールを、以下のように調製した:THF(10mL)中の2−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−ニトロイミダゾール(314mg,2.0mmol)を、0℃にてホスゲン(4mL,8.0mmol)およびTHF(15mL)に加えた。反応を16時間攪拌し、続いて真空中で溶媒を留去した。粗製のクロロギ酸エステルは、さらに精製することなく用いられた。
2−ヒドロキシメチル−1−メチル−5−ニトロイミダゾールは、以下のように調製された:メタノール性アンモニア(3.6mL,25mmol)を、ロニダゾール(5g,25mmol)およびメタノール(25mL)の懸濁液に加えた。炭酸カリウム(1.75g,12.5mmol)を加え、反応混合物を18時間50℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、続いて分離し(酢酸エチルおよび食塩水)、水層を抽出した(酢酸エチル);有機層を合わせ、洗浄し(水、次に食塩水)続いて真空中で乾燥した。所望の生成物は、橙色固体(2.3g,59%)として得られ、さらに精製することなく用いた。
実施例8
N6−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−9−β−D−アラビノフラノシルアデニン
N6−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−9−β−D−アラビノフラノシルアデニン
ビダラビン(267mg,1.0mmol)、クロロギ酸エステルEE(332mg,1.5mmol)、炭酸水素ナトリウム(252mg,3.0mmol)およびDMA(5mL)を48時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、真空中でフラッシュシリカに吸着した。酢酸エチル続いて10%メタノール/酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーによって、茶色油状物を得た。油状物をDCMで粉砕し、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。さらに、DCM続いて10%メタノール/DCMで溶出したクロマトグラフィーにより、橙色油状物を得た。メタノール(3mL)を油状物に加え、30分後得られた懸濁液を濾過し、固体を氷冷メタノールで洗浄した。表題化合物を、白色固体(62mg,14%)として単離した; mpt=152-154℃; TLC Rf=0.4, 10% メタノール/酢酸エチル. 1H NMR (270 MHz, DMSO) δ 8.07 (1H, s, HarH), 7.32 (1H, s, HarH), 6.88 (1H, s, HarH), 6.57 (1H, s, HarH), 5.84 (1H, s, NCHO), 5.59 (2H, s, 2 x OH), 5.49 (2H, s, HarCH2O), 4.87 (1H, s, OH), 4.28 (1H, bs、CHOH), 3.97 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.60-3.37 (3H, m、CHOH、CH2OH) ppm.
実施例9
5’−デオキシ−2’,3’−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−N4−((5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル)シチジン
5’−デオキシ−2’,3’−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−N4−((5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル)シチジン
カペシタビン(5’−デオキシ−5−フルオロ−N4−(ペントキシカルボニル)シチジン,4.5g,12.5mmol)を炭酸カリウム(8.8g,63.77mmol)と共にメタノール(250mL)およびDMF(10mL)中に懸濁し、溶液を24時間加熱還流した。溶液を続いて冷却し、エバポレートして乾固した(45℃以下で)。残渣を加熱メタノール中で再び溶解し、濾過して加熱メタノールで洗浄した。濾液をシリカゲルにあらかじめ吸着し、50%メタノール/酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3.0g(90%)の1−[3,4−ジヒドロキシ−5−メチル−テトラヒドフラン−2−イル]−4−アミノ−1H−ピリミジン−2−オンを得た。この原料をクロロホルム(125mL)中に懸濁し、溶液を50℃に加熱した。酢酸(2mL,34mmol)を加え、50℃にて10分後、塩化アセチル(20mL,206mmol)を加えた。懸濁液を50℃にて7時間、続いて20℃にて72時間攪拌した。エーテル(100mL)を加え、固体を濾過しエーテルで洗浄して、4.0g(90%)の1−[3,4−ジアセトキシ−5−メチル−テトラヒドフラン−2−イル]−4−アミノ−1H−ピリミジン−2−オン塩酸塩を得た。この原料(2.07g,5.7mmol)と5−ニトロチエン−2−イルメタノール(1.47g,9.3mmol)を一緒に、ピリジン(1.4mL,17.4mmol)およびDCM(15mL)に溶解した。ホスゲン溶液(3.6mL、2Mトルエン溶液,7.2mmol)をゆっくりと上記の冷却(0℃)溶液に加え、溶液を0℃にて2.5時間攪拌し、続いてさらに3.6mLのホスゲン溶液を加え、溶液を0℃にてさらに2時間攪拌し、18時間冷蔵した。溶液を分離し(酢酸エチルおよび食塩水)、水層を抽出し(酢酸エチル)、乾燥してエバポレートした。残渣を、2%メタノール/DCMで溶出しシリカで精製し、オフホワイトの泡状物(400mg,14%)を得た; TLC Rf=0.45, 2% メタノール/酢酸エチル. LC-RT 4.68 min (TFA20-50%); MS m/z201/159/143. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.20 (1H, bs, NH), 8.3 (1H, b, NCH=CF), 8.05 (1H, s, HarH), 7.30 (s, 1H, HarH), 5.80 (1H, s, NCHO), 5.42 (3H, m, HarCH2OCONH、CHOAc), 5.15 (1H, s、CHOAc), 4.05 (1H, m, OCHCH3), 3.45 (2H, m, 2 x CHOAc), 2.48 (3H, s, OAc), 2.05 (3H, s, OAc), 1.37 (3H, s, OCHCH3) ppm.
実施例10
2−フルオロ−N6−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−9−β−D−アラビノフラノシルアデニン
2−フルオロ−N6−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−9−β−D−アラビノフラノシルアデニン
フルダラビン((2−フルオロ−9−(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン),187mg,0.66mmol)、クロロギ酸エステルEE(443mg,2.00mmol)、炭酸水素ナトリウム(168mg,2.00mmol)およびDMA(5mL)を7日間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、真空中でフラッシュシリカに吸着した。酢酸エチル続いて10%メタノール/酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより琥珀色の油状物を得た。メタノール(5mL)を油状物に加え、4時間後得られた懸濁液を濾過し、固体を氷冷メタノールで洗浄した。表題化合物をベージュの固体(112mg,36%)として単離した;mpt=152-154℃; TLC Rf=0.5, 酢酸エチル. 1H NMR (270 MHz, DMSO) δ 8.06 (1H, s, HarH), 7.30 (1H, s, HarH), 6.64 (1H, s, HarH), 5.80 (1H, s, NCHO), 5.62 (2H, s, 2 x OH), 5.51 (2H, s, HarCH2O), 4.88 (1H, s, OH), 4.36 (1H, bs、CHOH), 4.01 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.62-3.3.39 (3H, m、CHOH、CH2OH) ppm.
実施例11
N4−(1−(4−ニトロフェニル)エトキシカルボニル)−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
N4−(1−(4−ニトロフェニル)エトキシカルボニル)−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
シタラビン(735mg,3.0mmol)、1−クロロカルボニルオキシ−1−(4−ニトロフェニル)エタン(2.29g,10.0mmol)、炭酸水素ナトリウム(882mg,10.5mmol)およびDMA(20mL)を7日間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。固体をメタノールに溶解し、続いてフラッシュシリカに吸着した。酢酸エチル、続いて10%メタノール/酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーにより黄色油状物を製造した。油状物をアセトニトリルで粉砕した;懸濁液を濾過し、固体を氷冷アセトニトリルで洗浄して、続いてポンプで乾燥させた。表題化合物を、クリーム色の粉末として(292mg,22%)得た;mpt=144-146℃; TLC Rf=0.1, 酢酸エチル. 1H NMR (270 MHz, DMSO) δ 10.86 (1H, s, NH), 8.27 (2H, d, J=8.1, ArH), 8.04 (1H, d, J=8.1, NCH=CH), 7.68 (2H, d, J=8.1, ArH), 6.95 (1H, d, J=8.1, NCH=CH), 6.04 (1H, d, J=5.4, NCHO), 5.95 (1H, q, J=5.4, OCHCH3), 5.49 (2H, m, 2 x OH), 5.05 (1H, t, J=5.4, OH), 4.05 (1H, bs、CHOH), 3.91 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.83 (1H, bs、CHOH), 3.59 (2H, t, J=5.4, CH2OH), 1.54 (3H, d, J=5.4, OCHCH3) ppm.
1−クロロカルボニルオキシ−1−(4−ニトロフェニル)エタンを、以下のように合成した:
THF(10mL)中の2−(4−ニトロフェニル)エタノール(1.67g,10.0mmol)を、ホスゲン(5.5mL,11.0mmol)およびTHF(30mL)に0℃にて加えた。反応を16時間攪拌し、続いて溶媒を真空中留去した。粗製のクロロギ酸エステルをさらに精製することなく用いた。
1−クロロカルボニルオキシ−1−(4−ニトロフェニル)エタンを、以下のように合成した:
THF(10mL)中の2−(4−ニトロフェニル)エタノール(1.67g,10.0mmol)を、ホスゲン(5.5mL,11.0mmol)およびTHF(30mL)に0℃にて加えた。反応を16時間攪拌し、続いて溶媒を真空中留去した。粗製のクロロギ酸エステルをさらに精製することなく用いた。
実施例12
N4−(5−ニトロフラン−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
N4−(5−ニトロフラン−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
シタラビン(812mg,3.31mmol)、2−クロロカルボニルオキシメチル−5−ニトロフラン(2.05g,10.00mmol)、炭酸水素ナトリウム(980mg,11.66mmol)およびDMA(10mL)を72時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し固体を得て、メタノールに溶解し続いてフラッシュシリカに吸着した。酢酸エチル続いて10%メタノール/酢酸エチルで溶出してカラムクロマトグラフィーにより、不純な油状物を製造した。さらなるDCM続いて5%、10%、および15%メタノール/DCMで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより、琥珀色の油状物を得た。油状物をエーテルで粉砕した;懸濁液を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、続いてポンプで乾燥させた。表題化合物をベージュ色の粉末として得た(95mg,7%);mpt=105-107℃; TLC Rf=0.18, 10% メタノール/酢酸エチル. 1H NMR (270 MHz, DMSO) δ 10.91 (1H, s, NH), 8.07 (2H, s, HarH), 7.70 (1H, s, HarH), 6.98 (1H, s, NCH=CH), 6.04 (1H, s, NCHO), 5.49 (2H, s, 2 x OH), 5.26 (2H, s, HarCH2O), 5.05 (1H, s, OH), 4.10 (1H, bs、CHOH), 3.91 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.82 (1H, bs、CHOH), 3.59 (2H, m, CH2OH) ppm.
2−クロロカルボニルオキシメチル−5−ニトロフランは、以下のように調製された:THF(10mL)中の2−ヒドロキシメチル−5−ニトロフラン(1.43g,10.0mmol)を0℃にてホスゲン(5.5mL,11.0mmol)およびTHF(30mL)に加えた。反応を16時間攪拌し、続いて溶媒を真空中で留去した。粗製のクロロギ酸エステルをさらに精製することなしに用いた。
2−クロロカルボニルオキシメチル−5−ニトロフランは、以下のように調製された:THF(10mL)中の2−ヒドロキシメチル−5−ニトロフラン(1.43g,10.0mmol)を0℃にてホスゲン(5.5mL,11.0mmol)およびTHF(30mL)に加えた。反応を16時間攪拌し、続いて溶媒を真空中で留去した。粗製のクロロギ酸エステルをさらに精製することなしに用いた。
実施例13
N4−(5−メトキシ−1,2−ジメチル−4,7ジオキソインドール−3−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
N4−(5−メトキシ−1,2−ジメチル−4,7ジオキソインドール−3−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
3−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−1,2−ジメチルインドール−4,7−ジオン(150mg,0.64mmol)をピリジン(0.5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。クロロギ酸4−ニトロフェニルエステル(200mg,1mmol)のピリジン(0.5mL)の溶液を、続いて滴下し、溶液を20℃に1時間温めた。溶液を分離し(酢酸エチル/食塩水)、さらに酢酸エチルで抽出して、乾燥させ、エバポレートして乾固した。粗製の4−ニトロフェニルカーボネートをシタラビン(500mg,2.05mmol)および炭酸水素ナトリウム(500mg,5.95mmol)と共にDMA(2mL)に溶解した。溶液を20℃にて24時間攪拌し、続いて30℃にてエバポレートして乾固し、メタノールに溶解し、濾過してシリカゲル(2.5g)に吸着した。材料を酢酸エチル続いて10%メタノール/酢酸エチルで溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を橙色固体(20mg,10%)として得た; mpt=>250℃ (dec.). TLC Rf=0.2, (10 % メタノール/酢酸エチル). LC-RT 2.16 min (TFA20-50%); MS m/z 235/220/151. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.55 (1H, s, NH), 8.05 (1H, s, NCH=CH), 7.00 (1H, s, NCH=CH), 6.05 (1H, s, NCHO), 5.79 (1H, s, HarH), 5.54 (2H, s, 2 x OH), 5.25 (s, 2H, HarCH2OCONH), 5.10 (1H, s, OH), 4.05 (1H, bs、CHOH), 3.90 (s, 3H, HarOCH3), 3.91 (1H, bs, OCHCH2OH), 3.85 (s, 3H, HarNCH3), 3.84 (1H, bs、CHOH), 3.61 (2H, m, CH2OH), 2.28 (3H, s, HarCH3) ppm.
実施例14
5’−デオキシ−5−フルオロ−N4−((5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル)シチジン
5’−デオキシ−5−フルオロ−N4−((5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル)シチジン
5’−デオキシ−2’,3’−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−N4−((5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル)シチジン(200mg,0.4mmol)をMeOH(8ml)に溶解し、−10℃に冷却した。水(1ml)中のNaOH(64mg,1.6mmol)を30分かけて滴下した。溶液を−10℃にて1時間、続いて4℃にて1時間攪拌した。溶液を3M HClで中和し、エバポレートして乾固し(高真空、40℃以下)、アセトンに再溶解し、シリカ(50%酢酸エチル/メタノールで溶出)で精製して、淡黄色の泡状物(25mg,14.5%)を得た(five)。LCMS rt=3.926’ (TFA20-50) m/e=430 (M+)/343/314/271/156/143.
Claims (30)
- 式(1)
[式中:
R1は、少なくとも1つのニトロまたはアジド基を有する置換されたアリールまたはヘテロアリール基、あるいは置換されていてもよいベンゾキノン、置換されていてもよいナフトキノンまたは置換されていてもよい縮環ヘテロシクロキノンであり;
R2は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつ
R3は、細胞毒性ヌクレオシド類縁体、あるいは細胞毒性ヌクレオシド類縁体のエステルまたはリン酸エステルプロドラッグを表すR3NH2から選択される(但し、R1がアリール基ならば、R2はHではない)]
の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。 - アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、置換されていないか、または、ハロゲン、アミノ、モノ(C1−C4アルキル)アミノ、ジ(C1−C4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、(C1−C4アルキル)スルホニル基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アシルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C4)アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、硫酸もしくはリン酸基から選択される、1、2または3個の無置換の置換基で置換されており;
アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、アシルアミノ、C1−C4アルコキシカルボニルアミノ、C1−C4アルカノイル、アシルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−C4アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)アルキルチオ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、およびC1−C4ハロアルコキシから選択される1、2または3個の無置換の置換基で置換されており;
ヘテロシクロアルキル環は、置換されていないか、または、C1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、カルボキシ、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C4)アルカノイル、アシルオキシ、硫酸、リン酸および(C1−C4)アルキルリン酸から選択される1、2または3個の無置換の置換基で置換されており;
シクロアルキル基は、置換されていないか、またはC1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アシルアミノ、(C1−C4)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C4)アルカノイル、アシルオキシ、硫酸、リン酸および(C1−C4)アルキルリン酸から選択される1、2、または3個の無置換の置換基で置換されており;
ベンゾキノン基は、置換されていないか、または、C1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−Cハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される、1、2または3個の無置換の置換基で置換されており;かつ
ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基は、置換されていないか、または、C1−C6アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−Cハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される1、2、3または4個の無置換の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R1が、:
(a)ニトロまたはアジド基から選択される1個の置換基、ならびにC1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2アルコキシおよびC1−C2ハロアルコキシ置換基から選択される0、1もしくは2個のさらなる無置換の置換基を有したフェニルまたは5乃至6員ヘテロアリール基;あるいは
(b)置換されていないか、またはC1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、C1−C2アルコキシおよびC1−C2アルキルチオ基から選択される、1、2、または3個の無置換の置換基で置換されたベンゾキノン、ナフトキノンまたは縮環ヘテロシクロキノン基(ここで、ベンゾキノン基は、5乃至6員ヘテロアリール基に縮環している)である上記の請求項のいずれか1つに記載の化合物。 - R2がHまたは無置換のC1−C4アルキル基である上記の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- 式(2)、(3)または(4):
[式中:
Aは、N、CFまたはCHであり;
Xは、OまたはSであり;
Yは、CH2、CHOH、CHO(CO)アルキル、CHF、CF2、CHCN、C=CH2、またはC=CHFであり;
Zは、CHOH、CR9′OH、CHOP(O)(OH)2、CHOC(O)アルキルまたはOであり;
R4は、H、OH、OP(O)(OH)2またはOC(O)アルキルであり;
R5は、OH、OP(O)(OH)2またはOC(O)アルキルであり;
R6は、H、ClまたはFであり;
R7は、H、ClまたはFであり;
R8は、Hまたはアルキルであり;かつ
R9′は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである
(但し、R3NH2は、天然ヌクレオシド類のシチジン、2’−デオキシシチジン、アデノシン、2’−デオキシアデノシン、グアノシン、2’デオキシグアノシンもしくはシチジン、2’−デオキシシチジン、アデノシン、2’−デオキシアデノシングアノシン、2’デオキシグアノシンのプロドラッグを示さなく、かつ、さらに、R4がHであるとき、AはCFであり、XはOであり、かつYはCHOHまたはCHO(CO)アルキルである)]の基から選択される上記の請求項のいずれか1つに記載の化合物。 - AがCHまたはCFである請求項5に記載の化合物。
- XがOである請求項5または6に記載の化合物。
- Yが無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C4アルキル、CHFまたはCF2基である請求項5乃至7のいずれか1つに記載の化合物。
- Zが無置換のCHOHまたはCHOC(O)−C1−C4アルキル基である請求項5乃至8のいずれか1つに記載の化合物。
- R4がHあるいは無置換のOHまたはOC(O)−C1−C4アルキル基である請求項5乃至9のいずれか1つに記載の化合物。
- R5がH あるいは無置換のOHまたはOC(O)−C1−C4アルキル基である請求項5乃至10のいずれか1つに記載の化合物。
- R6がHである請求項5乃至11のいずれか1つに記載の化合物。
- R7がHまたはFである請求項5乃至12のいずれか1つに記載の化合物。
- R8がHまたは無置換のC1−C4アルキル基である請求項5乃至13のいずれか1つに記載の化合物。
- R9′が無置換のC2−C4アルキニル基である請求項5乃至14のいずれか1つに記載の化合物。
- R3が式(2)または式(3)の基である請求項5乃至15のいずれか1つに記載の化合物。
- R1が少なくとも1つのニトロまたはアジド置換基を有した置換された、フェニルまたは5員ヘテロアリール基である上記の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- Yが無置換のCH2、CHOH、CHO(CO)−C1−C6アルキルまたはCHF基である請求項5乃至17のいずれか1つに記載の化合物。
- R3が式(2)の基であるとき:
(a)AはCHであるか;あるいは
(b)R4は、無置換のOH、OP(O)(OH)2またはOC(O)−C1−C6アルキル基である請求項5乃至18のいずれか1つに記載の化合物。 - R3が、ゲムシタビン、シタラビン(1−β−D−アラビノフラノシルシトシン)、リン酸フルダラビン(2−フルオロ−9−(5−O−ホスホノ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン)、フルダラビン(2−フルオロ−9−(−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミン)、クラドリビン(2−クロロ−2’−デオキシ−β−D−アデノシン)、トロキサシタビン(2’デオキシ−3’オキサシチジン)、5−アザシチジン、デシタビン(5−アザ−2’−デオキシシチジン)、テザシタビン(E−2’デオキシ−2−フルオロメチレン)シチジン)、DMDC(1−(2−デオキシ−2−メチレン−β−D−erythro−ペントフラノシル)シトシン)、クロファラビン(2−クロロ−2’−フルオロ−デオキシ−9−β−D−アラビノフラノシルアデニン)、ファザラビン(1−β−D−アラビノフラノシル−5−アザシトシン)、ビダラビン(9−β−D−アラビノシルアデニン)、CNDAC(1−(2−C−シアノ−2−デオキシ−s−D−アラビノ−ペントフラノシル)−シトシン)、OSI−7836(4’−チオ−アラシチジン)、4−チオ−FAC(1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)シトシン)、TAS−1061((3−C−エチニル−β−D−リボ−ペントフラノシル)シトシン)、ara−G(9−β−D−アラビノフラノシルグアニン)、ネララビン(2−アミノ−9−β−D−アラビノフラノシル−6−メトキシ−9H−プリン)、5’−デオキシ−5−フルオロシチジン、2’,3’−ジ−O−アセチル−5’−デオキシ−5−フルオロシチジンまたは2’,3’,5’−トリ−O−アセチル−シタラビンを示すR3NH2から選択される上記の請求項のいずれか1つの化合物。
- N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン;
トリ−O−アセチル−N4−(1−(5−ニトロチエン−2−イル)エチル)オキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(2−ニトロ−1−メチルイミダゾール−5−イル)メトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン;
N4−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン;
N4−(5−ニトロ−1−メチルイミダゾール−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N6−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−9−β−D−アラビノフラノシルアデニン;
5’−デオキシ−2’,3’−ジ−O−アセチル−5−フルオロ−N4−((5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル)シチジン;
2−フルオロ−N6−(5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル−9−β−D−アラビノフラノシルアデニン;
N4−(1−(4−ニトロフェニル)エトキシカルボニル)−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(5−ニトロフラン−2−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン;
N4−(5−メトキシ−1,2−ジメチル−4,7ジオキソインドール−3−イル)メトキシカルボニル−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン、または5’−デオキシ−5−フルオロ−N4−((5−ニトロチエン−2−イル)メトキシカルボニル)シチジンである、上記の請求項のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。 - 上記の請求項のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩および医薬上許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- ヒトまたは動物の体の治療に用いるための請求項1乃至21のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
- 増殖性疾患の予防または治療のための医薬の製造における、請求項1乃至21のいずれか1つに定義した化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
- 増殖性疾患が癌、関節リュウマチ、乾癬傷害、糖尿病性網膜症または滲出型加齢黄斑変性である請求項20に記載の使用。
- 増殖性疾患が低酸素疾患である請求項24または25に記載の使用。
- 医薬が固形腫瘍または白血病の予防または治療における使用のためである請求項24乃至26のいずれか1つに記載の使用。
- 請求項24乃至27のいずれか1つに定義した、患者における増殖性疾患の発病率を改善または低減する方法であって、請求項1乃至21のいずれか1つにおいて定義した化合物またはその医薬上許容され得る塩の有効量を該患者へ投与することを含む、該方法。
- 該方法が該患者へ有効量の
(a)請求項1乃至21のいずれか1つにおいて定義した化合物またはその医薬上許容され得る塩;および
(b)レダクターゼ、抗体レダクターゼコンジュゲート、高分子−レダクターゼコンジュゲートまたはレダクターゼ遺伝子をコードしたDNAを投与することを含む、請求項28に記載の方法。 - (a)請求項1乃至21のいずれか1つにおいて定義した化合物またはその医薬上許容され得る塩;および
(b)レダクターゼ、抗体レダクターゼコンジュゲート、高分子―レダクターゼコンジュゲートまたはレダクターゼ遺伝子をコードするDNAを含む、請求項24乃至27のいずれか1つにおいて定義した増殖性疾患の治療における、同時の(simulataneous)、個々のまたは順次の使用のための製品。
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