KR20230067613A - 5' 위치에서 아세토아세틸로 치환된 2',3'-디아세틸우리딘 - Google Patents
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Abstract
5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘은 대뇌 대사 에너지 부전 또는 감소된 미토콘드리아 에너지 보유 능력을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
Description
본 발명은 화합물 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘을 제공한다.
치료 목적을 위한 우리딘의 경구 전달은 낮은 생체이용률에 의해 인간과 마우스 모두에서 약 7%로 제한된다. 우리딘의 에스테르 프로드러그는 생체이용률을 개선하는 것으로 밝혀졌지만, 임상 목적으로 충분한 우리딘을 전달하는 데 적합한 것은 2',3',5,-트리-O-아세틸우리딘(2',3',5,-tri-O-acetyluridine)(또는 우리딘 트리아세테이트) 하나만 발견되었다. 경구 우리딘 트리아세테이트의 생체이용률은 약 50%로 측정되었다(Ashour 1996). 따라서 우리딘 전달의 효율성을 개선할 여지가 있으며, 우리딘 전달의 효율성은 치료 적용에 상대적으로 많은 용량의 우리딘이 요구된다는 점에서 중요하다.
본 발명은 화합물 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 질환을 치료하는데 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상에서 대뇌 대사 에너지 부전 또는 감소된 미토콘드리아 에너지 보유 능력을 특징으로 하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물 대상에서 대뇌 대사 에너지 부전 또는 감소된 미토콘드리아 에너지 보유 능력을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에의 사용, 또는 치료 또는 예방용 약제의 제조에 본 발명의 화합물을 제공한다. 그리고 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 5'-O-아세토아세틸-2',3'-O-이소프로필리덴우리딘(isopropylideneuridine)을 생성하기 위한 조건 하에 디메틸포름아미드에서 2',3'-O-이소프로필리덴우리딘과 2,2,6-트리메틸-4H-1,3-디옥신-4-온을 혼합하는 단계(a); 미정제 5'-O-아세토아세틸우리딘을 생성하기 위한 조건 하에서 단계 (a)에서 얻은 5'-O-아세토아세틸-2',3'-O-이소프로필리덴우리딘을 수성 아세트산과 혼합하는 단계(b); 단계 (b)에서 얻은 미정제 5'-O-아세토아세틸우리딘을 디클로로메탄과 피리딘의 혼합물에 용해시킨 후, 아세트산 무수물을 첨가하고 수일 동안 교반하는 단계(c); 단계 (c)에서 얻은 혼합물에, 용매를 에틸 아세테이트로 교체하고 포화 NaHCO3로 중화하여 미정제 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘을 생성하는 단계(d)를 포함하는, 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 미정제 중간체 및 분리된 화합물로서 5'-O-아세토아세틸우리딘을 제공한다.
아세테이트 치환체는 위장관에서 순환계로의 흡수를 개선하고 비특이적 에스테라제 활성에 의해 신속하게 제거된다. 아세테이트는 양성(benign) 대사 산물이지만, 약리학적 및 치료학적으로 중성(neutral)이다. 5' 위치에 아세토아세틸 치환체를 도입하면 우리딘 전달이 또한 지시되는 질환에서 유익한 약리학적 활성을 가질 뿐만 아니라 치료 목적에 충분하게 우리딘 생체이용률을 개선하여 단일 분자에서 이중 치료 활성을 나타낸다는 발견은, 중요한 진전이다.
도 1: 우리딘 전구약물의 경구 투여 후 마우스의 혈장[우리딘 + 우라실]
UTA = 우리딘 트리아세테이트(2',3',5'-트리-O-아세틸우리딘)
Tri-AcAcU = 2',3',5'-트리-O-(아세토아세틸)우리딘
AcAcDAU = 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘
DA-HU = 2',3'-디-O-아세틸-5'-O-헵타노일우리딘
도 2: 우리딘 전구약물의 경구 투여 후 마우스의 혈장 우리딘
Tri-AcAcU = 2',3',5'-트리-O-(아세토아세틸)우리딘
AcAcDAU = 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘
DA-HU = 2',3'-디-O-아세틸-5'-O-헵타노일우리딘
도 3: 우리딘 전구약물의 경구 투여 후 마우스의 혈장 우리딘
UTA = 우리딘 트리아세테이트(2',3',5'-트리-O-아세틸우리딘)
DAU = 2',3'-디-O-아세틸우리딘
AcAcU = 5'-O-(아세토아세틸)우리딘
도 4: AcAcDAU 경구 투여 후 마우스의 혈장 우리딘
AcAcDAU = 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘
도 5: AcAcDAU 경구 투여 후 마우스의 혈장 우라실
AcAcDAU = 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘
도 6: AcAcDAU 경구 투여 후 마우스의 혈장 우리딘 + 우라실
AcAcDAU = 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘
도 7: AcAcDAU 경구 투여 후 마우스의 혈장 베타-하이드록시부티레이트
BHB = 베타-하이드록시부티레이트
도 8: 60mg/kg/day 3-니트로프로피온산을 투여하고 경구용 우리딘 트리아세테이트(UTA) 1000mg/kg b.i.d. 또는 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘(AcAcDAU) 1113.5 mg/kg b.i.d.로 처리한 마우스의 생존율.
UTA = 우리딘 트리아세테이트(2',3',5'-트리-O-아세틸우리딘)
Tri-AcAcU = 2',3',5'-트리-O-(아세토아세틸)우리딘
AcAcDAU = 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘
DA-HU = 2',3'-디-O-아세틸-5'-O-헵타노일우리딘
도 2: 우리딘 전구약물의 경구 투여 후 마우스의 혈장 우리딘
Tri-AcAcU = 2',3',5'-트리-O-(아세토아세틸)우리딘
AcAcDAU = 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘
DA-HU = 2',3'-디-O-아세틸-5'-O-헵타노일우리딘
도 3: 우리딘 전구약물의 경구 투여 후 마우스의 혈장 우리딘
UTA = 우리딘 트리아세테이트(2',3',5'-트리-O-아세틸우리딘)
DAU = 2',3'-디-O-아세틸우리딘
AcAcU = 5'-O-(아세토아세틸)우리딘
도 4: AcAcDAU 경구 투여 후 마우스의 혈장 우리딘
AcAcDAU = 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘
도 5: AcAcDAU 경구 투여 후 마우스의 혈장 우라실
AcAcDAU = 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘
도 6: AcAcDAU 경구 투여 후 마우스의 혈장 우리딘 + 우라실
AcAcDAU = 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘
도 7: AcAcDAU 경구 투여 후 마우스의 혈장 베타-하이드록시부티레이트
BHB = 베타-하이드록시부티레이트
도 8: 60mg/kg/day 3-니트로프로피온산을 투여하고 경구용 우리딘 트리아세테이트(UTA) 1000mg/kg b.i.d. 또는 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘(AcAcDAU) 1113.5 mg/kg b.i.d.로 처리한 마우스의 생존율.
본원에서 사용되는 전환 용어 "포함하는"은 개방형이다(open-ended). 이 용어를 사용하는 청구항은 해당 청구항에 인용된 요소 외에 다른 요소를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 인용된 요소들 또는 그 등가물이 존재하는 한, 청구항은 그 안에 구체적으로 인용되지 않은 다른 치료제 또는 치료용 바이러스 용량도 포함하는 치료 요법으로 해석될 수 있다.
약어
특정 화합물들은 본원에서 그것들의 화학명 또는 아래 나타낸 약어나 구조식으로 언급된다. AcAcDAU 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
UTA = 우리딘 트리아세테이트(2',3',5'-트리-O-아세틸우리틴)
Tri-AcAcU = 2',3',5'-트리-O-(아세토아세틸)우리딘(2',3',5'-tri-O-(acetoacetyl)uridine), MW 496.42
AcAcDAU = 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘(5'-O-(acetoacetyl)-2',3'-di-O-acetyluridine), MW 412.35
DA-HU = 2',3'-디-O-아세틸-5'-O-헵타노일우리딘(2',3'-di-O-acetyl-5'-O-heptanoyluridine), MW 440.44
DAU = 2',3'-디-O-아세틸우리딘(2',3'-di-O-acetyluridine)
AcAcU = 5'-O-(아세토아세틸)우리딘(5'-O-(acetoacetyl)uridine)(5'-O-아세토아세틸우리딘(5'-O-Acetoacetyluridine)이라고도 함)
BHB = 베타-하이드록시부티레이트(3-하이드록시부티레이트라고도 함)
DCM = 디클로로메탄(메틸렌 클로라이드라고도 함, 화학식 CH2Cl2)
DMF = 디메틸포름아미드, 화학식 (CH3)2NC(O)H
본 발명의 방법, 사용하기 위한 화합물, 용도 및 약제학적 조성물에 따라, 포유동물 대상에서 대뇌 대사 에너지 부전 또는 감소된 미토콘드리아 에너지 보유 능력을 특징으로 하는 임의의 통상적인 질환이 치료되거나 예방될 수 있다. 일 실시형태에서 상기 질환은 신경계 질환, 예를 들어 유전성 신경퇴행성 질환, 노화 관련 신경퇴행성 질환 및 외상성 또는 허혈성 뇌 손상이다. 그러한 유전성 신경퇴행성 질환의 예시는 다운 증후군 치매, 헌팅턴병 및 근위축성 측삭 경화증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 노화 관련 신경퇴행성 질환의 예시는 파킨슨병 및 노인성 치매를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 노인성 치매의 범주에는 예를 들어 알츠하이머병 및 혈관성 치매가 포함된다. 이러한 외상성 또는 허혈성 뇌 손상의 예시는 외상성 뇌 손상에 따른 이차 손상, 저산소-허혈성 뇌병증에 따른 이차 손상, 출생 질식에 따른 이차 손상, 허혈성 뇌졸중에 따른 이차 손상, 출혈성 뇌졸중에 따른 이차 손상, 심정지에 따른 이차 손상 및 익사 후 이차 손상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시형태에서 상기 질환은 신경근 질환이다. 이러한 신경근 질환의 예시는 노화 관련 근감소증, 근육 불용성 위축, 근이영양증, 근긴장성 이영양증, 만성 피로 증후군 및 프리드라이히 운동실조증이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시형태에서 상기 질환은 심부전이다. 이러한 심부전의 예시는 확장성 심근병증, 우심실 부전(폐동맥 고혈압에 이차적인 우심실 부전 포함), 급성 심부전 및 만성 심부전을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시형태에서 상기 질환은 원발성 유전 미토콘드리아 질환이다. 이러한 원발성 유전 미토콘드리아 질환의 예시는 MELAS(젖산혈증 및 뇌졸중 유사 발작을 동반한 미토콘드리아 뇌근병증), MERRF(근육간대경련, 뇌전증, 적색 섬유가 울퉁불퉁한 근병증(myopathy with ragged red fibers)), NARP(신경성 근쇠약, 운동 실조, 색소성 망막염), NARP/MILS(신경성 근쇠약, 운동 실조, 색소성 망막염/모계 유전 리(Leigh) 증후군), "미토콘드리아 실명"이라고도 하는 LHON(레베르 유전 시신경 신경병증), KSS(컨스-세이어 증후군), PMPS(피어슨 골수-췌장 증후군), PEO(진행성 외안근마비), CPEO(만성 진행성 외안근마비), 리 증후군(Leigh Syndrome), MNGIE(미토콘드리아 신경위장관 뇌병증 증후군), 알퍼스 증후군(Alpers syndrome), 다발성 mtDNA 결실 증후군, MtDNA 고갈 증후군, 미토콘드리아 복합체 I 결핍증, 미토콘드리아 복합체 II(SDH) 결핍증, 미토콘드리아 복합체 III 결핍증, 미토콘드리아 복합체 IV(시토크롬 c 산화 효소) 결핍증, 미토콘드리아 복합체 V 결핍증, 아데닌 뉴클레오티드 전위자(ANT) 결핍증, 피루브산 탈수소효소(PDH) 결핍증, 다발성 미토콘드리아 DNA 결실 증후군, 바르트 증후군(Barth syndrome), 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 뇌전증 및 미토콘드리아 신세뇨관 산증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따라 치료 또는 예방될 수 있는 질환의 추가 예시는 다음을 포함한다: 젖산혈증을 동반한 에틸말론산뇨증; 산혈증을 동반한 3-메틸글루타콘산뇨증; 감염 중 쇠퇴하는 내화성뇌전증(Refractory epilepsy with declines during infection); 감염 중 쇠퇴하는 아스퍼거 증후군; 감염 중 쇠퇴하는 자폐증; 감염 중 쇠퇴하는 뇌성 마비; 감염 중 쇠퇴하는 난독증; 모계 유전성 혈소판감소증 및 백혈병 증후군; MARIAHS 증후군(미토콘드리아 운동실조, 재발성 감염, 실어증, 저요산혈증/저수초화, 발작 및 디카르복실산뇨증); ND6 디스토니아; 감염 중 쇠퇴하는 주기성 구토 증후군; 젖산혈증을 동반한 3-하이드록시이소부티르산뇨증; 젖산혈증을 동반한 당뇨병; 우리딘 반응성 신경학적 증후군(URNS); 가족성 양측 선조체 괴사(Familial Bilateral Striatal Necrosis, FBSN); 아미노글리코사이드 관련 난청; 비장 림프종; 볼프람 증후군(Wolfram syndrome); 신세뇨관 산증/당뇨병/운동실조 증후군; 젖산혈증; 뇌근병증; 1+ 단백뇨; 아미노산뇨증; 하이드록시프롤린뇨증; 카디오리핀 결핍증; 신경근 퇴행성 질환; 인지, 운동, 언어, 집행 기능 또는 사회적 기술의 발달 지연; 뇌전증; 말초 신경증; 시신경병증; 자율신경병증; 신경성 장 기능 장애; 감각신경성 난청; 신경성 방광 기능 장애; 편두통; 운동실조; 신세뇨관 산증; 확장성 심근병증; 지방간염; 간부전, 젖산혈증. 인지, 운동, 언어, 실행 기능 또는 사회적 기술의 발달 지연의 예시에는 전반적인 발달 지연, 전반적 발달 지연-달리 지정되지 않음(PDD-NOS), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 렛츠 증후군(Rett's Syndrome) 및 일부 형태의 자폐증이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따르면 상기 화합물은 임의의 포유동물 대상에게 투여될 수 있다. 일 실시형태에서 포유동물 대상은 인간 대상이다. 본 발명에 따르면, 임의의 통상적인 투여 경로를 이용할 수 있다. 바람직하게는 화합물은 경구 투여된다. 숙련된 의사는 특정 환자에 대한 용량을 최적화하기 위해 적정할 수 있다. 전형적으로 화합물은 체표면적의 1 내지 3g/m2의 투여량으로 인간 환자에게 경구 투여된다. 일반적으로 투여량은 하루에 두 번 또는 세 번 투여된다.
리보스 모이어티의 5' 위치에 있는 아세토아세테이트 치환기가 2' 및 3' 위치에 있는 아세테이트 치환기와 결합하여 우리딘 트리아세테이트와 같거나 그보다 더 나은, 순환계로 우리딘을 전달하는 새로운 화합물을 생성하는 것으로 밝혀졌다. 뿐만 아니라 전구약물 치환기는 우리딘 전달을 용이하게 하는 것 이상으로, 추가적인 또는 보완적인 치료 이점을 제공하도록 선택된다.
대조적으로, 우리딘 트리아세토아세테이트(2',3',5'-트리-O-아세토아세틸우리딘; 아세토아세테이트는 케톤체들 중 하나, 베타-하이드록시부티레이트의 산화된 형태임) 또는 5'-O-헵타노일-2',3'-디-O-아세틸 우리딘 등의 화합물은 경구 투여 후 상대적으로 불량한 전신 우리딘 전달을 제공하였다. 마찬가지로, 5'-O-아세토아세틸우리딘은 순환계로 우리딘을 거의 전달하지 않았고, 2',3'-디-O-아세틸우리딘은 등몰 용량의 우리딘 트리아세테이트와 비교하여 30% 미만의 우리딘을 순환계로 전달했다. 대조적으로, 이들 4개의 비교적 비활성 분자인 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘의 하이브리드 결합 구조 모이어티들은 등몰 용량의 우리딘 트리아세테이트보다 더 많은 우리딘 및 우리딘 분해대사물을 순환계로 전달했다.
신경 보호 특성을 지닌 케톤체인 아세토아세테이트도 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘에 통합될 때 우리딘과 동시에 전달된다. 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘의 경구 투여에 의해 모두 전달되는 아세토아세테이트 및 베타-하이드록시부티레이트는 부분적으로 불쾌한 맛 때문에 경구 전달에 커다란 문제가 있고, 그래서 이들 케톤체의 에스테르 전구약물, 특히 (3R, 3R') 거울상이성질체에 대해 거울상이성질체로 부유된 3-하이드록시부틸 3-하이드록시부티레이트가 제안되었다(R [또는 D] 거울상이성질체는 포유류 생화학에서 천연 형태인 반면, BHB의 화학적 합성은 초기에 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 생성한다). 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘은 유리 케토산의 기호성 문제를 극복하고 초기에 우리딘 스캐폴드에서 절단된 아세토아세테이트를 전달하여, 화학 합성 및 정제 동안 거울상 이성질체 농축의 필요 없이 생체 내에서 R-BHB로 전환한다. 이중의 보완적인 약리 활성을 가진 단일 제제는 복합제에 대한 임상 시험 복잡성과 관련된 규제상의 문제이나 복약 준수에 제한이 있는 환자의 부담을 덜어주는 측면에서도 유리하다.
효소 베타-하이드록시부티레이트 탈수소효소를 통한 아세토아세테이트의 BHB로의 전환은 NADH를 전자 공여체로 사용하여 NAD+의 재생을 초래한다. 미토콘드리아 호흡 사슬 기능 장애와 관련된 일부 질병 상태에서, 높은 NADH/NAD+ 비율은, NADH에서 전자를 받아들이는 호흡 사슬의 제한된 용량으로 인해, NADH/NAD+ 비율이 많은 수의 세포질 효소의 활성에 영향을 미치기 때문에 중요한 이차 병리학을 초래한다. 과도한 NADH/NAD+ 비율의 유지를 "환원 스트레스(reductive stress)"라고 하며, 손상된 미토콘드리아 전자 수송 사슬 결핍을 갖는 질환에서 조직 기능 장애 및 수명에 대한 악영향에 기여하는 것으로 알려져 있다. 외인성 AcAcDAU를 투여하면 NADH가 순(net) 산화되어 NAD+를 산출하고 BHB를 생성하며, BHB 자체는 뇌와 기타 조직의 대체 연료로서 그리고 신호 분자로서 중요한 약리학적 및 생리학적 이점 모두를 가지며, 항염증 작용, 항간질 및 기타 효과를 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서 AcAcDAU는 전자 수송 사슬 기능 장애에 비해 이차적인 NADH 축적을 특징으로 하는 질환에서 환원 스트레스를 완화하는 데 유용하며, 아세토아세테이트에 의한 NADH 산화는 우리딘 모이어티에 의해 매개되는 미토콘드리아 생체 에너지 효율의 개선을 보완한다. 또한, BHB는 AcAcDAU의 경구 투여 후 달성된 농도에서는 환원 스트레스의 경감에 의해 반드시 매개되는 것은 아니지만, 항염증 및 항발작 활성을 포함하지 않는 다발성 잠재적 이점을 갖는 것으로 알려져 있다.
상기한 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘의 제조방법의 일 실시형태에서, 단계 (a)는 90℃ 내지 110℃의 온도에서, 예를 들어 약 110℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 실시형태에서, 단계 (b)는 실온 내지 75℃의 온도, 예를 들어 약 65℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 실시형태에서 단계 (c)는 대략 실온에서 수행된다. 실온은 전형적으로 약 25℃이다. 바람직하게는 상기한 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘의 제조 방법은 단계 (e)로서 단계 (d)에서 얻은 미정제 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘을 정제하여 정제된 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘을 산출한다.
본 발명은 본원에 기술된 본 발명을 설명하지만 제한하지 않는 하기 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 것이다.
실시예
실시예 1: 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘, 5'-O-(아세토아세틸)-2'-O-아세틸-3'-O-포르밀우리딘 및 5'-O-(아세토아세틸)-3'-O-아세틸-2'-O-포르밀우리딘의 합성
2',3'-O-이소프로필리덴우리딘(5.21g, 18.3mmol)과 N-메틸피롤리디논 25mL의 혼합물을 110℃로 가열한 다음, 2,2,6-트리메틸-4H-1,3-디옥신-4-온(3.00mL, 22.6mmol). 2시간 후, 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(3x100mL)와 물(2x100mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 암갈색 오일을 얻었다. Rf 0.50(10% MeOH/DCM). 미정제 혼합물을 20 mL의 포름산과 20 mL의 물의 혼합물에서 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분을 진공에서 증발시켰다. Rf 0.29(10% MeOH/DCM).
미정제 반응 생성물과 6mL의 피리딘 및 36mL의 DCM의 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 이어서, 아세틸 클로라이드(3.00mL, 42.0mmol)를 천천히 첨가하였다. 2시간 후, 물 5mL를 첨가하고 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 녹이고 100mL의 물, 포화 중탄산나트륨, 물, 1M HCl 및 물로 연속적으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2x100mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 1%, 2% 및 3% MeOH/DCM의 단계 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 주요 생성물의 정제는 1.6g의 담황색 물질을 산출하였다. LC/MS에 의한 Rf 0.24(5% MeOH/DCM) 분석은 상기 물질이 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘과, 5'-O-(아세토아세틸)-2'-O-아세틸-3'-O-포르밀우리딘 및 5'-O-(아세토아세틸)-3'-O-아세틸-2'-O-포르밀우리딘 조합물의 9.4:1 혼합물임을 보여주었다. .
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실시예 2: 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘의 개선된 합성
5'-O-아세토아세틸-2',3'-O-이소프로필리덴우리딘
60 mL의 DMF 중의 2',3'-O-이소프로필리덴우리딘(40 g, 141 mmol) 및 2,2,6-트리메틸-4H-1,3-디옥신-4-온(18.7 mL, 141 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 다음 혼합물을 냉각시키고 휘발성 성분을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 증발 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(3% MeOH/DCM)로 정제하여 유색 물질로 오염된 생성물을 얻었다. 에틸 아세테이트에서 활성탄 2g으로 부분적으로 탈색하여 밝은 갈색 시럽으로 35g의 생성물을 얻었다. Rf 0.71(10% MeOH/DCM).
5'-O-아세토아세틸우리딘
5'-O-아세토아세틸-2',3'-O-이소프로필리덴우리딘(35g, 95mmol), 100mL의 아세트산 및 100mL의 물의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였고, 어느 시점에 혼합물 분취량의 TLC는 출발 물질이 거의 소모되었음을 보여주었다. 휘발성 성분을 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 계속 사용하였다. Rf 0.32(10% MeOH/DCM).
5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘
위에서 얻은 미정제 생성물을 100mL의 DCM 및 30mL의 피리딘에 녹인(taken up) 다음 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 250mL 및 피리딘 19mL에 녹였다. 혼합물이 균질해지면 무수 아세트산 22mL를 첨가했다. 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 500 mL의 에틸 아세테이트로 교환하고 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 휘발성 성분들을 증발시켜 과량의 피리딘을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물, 1M HCl, 물 및 염수 사이에 분배하고, 유기상을 무수 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(3% MeOH/DCM)에 의한 정제로 25.7g의 생성물을 백색 거품 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (br s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8 Hz), 6.07 (d, 1H, J=6 Hz), 5.84 (d, 1H, J=8 Hz), 5.38-5.35 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 4.90 (ABX, 1H, J=2.5, 12.5 Hz), 4.39 (ABX, 1 H, J=3.7, 12.4Hz), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.61 (AB, 1H, J=16 Hz), 3.56 (AB, 1H, J=16 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); LC/MS 99.4 % ㅅ순도 (260 nm); MW: Calc. 412, Found 412; Rf 0.24 (5% MeOH/DCM).
[반응식 2]
실시예 3: 5'-O-아세토아세틸우리딘의 개선된 합성
5'-O-아세토아세틸우리딘
5'-O-아세토아세틸-2',3'-O-이소프로필리덴우리딘(11.4g, 31.0mmol), 아세트산 75mL 및 물 75mL의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하고, 어느 시점에 혼합물 분취량의 TLC는 출발 물질이 거의 소모되었음을 보여주었다. 휘발성 성분을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(5% 및 7% MeOH/DCM의 단계 구배)로 정제하여 6.10g의 생성물을 백색 거품 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8 Hz), 5.76 (d, 1H, J=5 Hz), 5.64 (d, 1H, J=8 Hz), 5.46 (d, 1H, J=6 Hz), 5.29 (d, 1H, J=6 Hz), 4.31 (1H, ABX, J=3, 12 Hz), 4.22 (1H, ABX, J=5, 12 Hz), 4.07 (q, 1H, J=5 Hz), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.95 (q, 1H, J=5 Hz), 3.68 (2H, AB), 2.19 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 201.63, 167.07, 163.01, 150.62, 140.75, 101.99, 88.48, 81.04, 72.63, 69.68, 64.26, 49.46, 30.10; Rf 0.32 (10% MeOH/DCM).
실시예 4: 우리딘 전구약물의 경구 투여 후 마우스에서 혈장 우리딘 및 [우리딘 + 우라실]
화학물질(들): HPMC(히드록시프로필)메틸 셀룰로오스(SIGMA-Aldrich: cat# H3785, CAS 9004-65-3); 우리딘 트리아세테이트(2',3',5'-트리-O-아세틸우리딘): UTA, 품목 코드 D000156, Lot # Q000001095, Almac Sciences 제품; 2',3',5'-트리-O-(아세토아세틸)우리딘: Tri-AcAcU; 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘: AcAcDAU; 2',3'-디-O-아세틸-5'-O-헵타노일우리딘: DA-HU. (참고: 이 실험에 사용된 AcAcDAU는 9.4부의 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘과, 1부의 상기 실시예 1로부터의 5'-O-(아세토아세틸)-2'-O-아세틸-3'-O-포르밀우리딘 및 5'-O-(아세토아세틸)-3'-O-아세틸-2'-O-포르밀우리딘의 조합물의 혼합물이다.)
비히클: 우리딘 유도체의 경구 투여를 위한 비히클로 수성 HPMC를 사용하였다.
투여 제형: UTA 및 기타 우리딘 유도체는 0.75% HPMC에서 제조하였다. UTA 및 기타 우리딘 유도체를 0.75% HPMC에 첨가하고 균질화하여 덩어리를 제거하였다. 현탁액을 원하는 부피 및 농도로 만들고 초음파 처리하여 작은 남은 덩어리를 미세한 입자로 분해했다. 현탁액은 사용할 때까지 4℃에서 보관했다. 현탁액은 제조 24시간 이내에 사용하였다.
투여: 마우스는 0.02 ml/g 체중에서 위관영양된 600mg/Kg UTA 용량을 투여받았다. 다른 우리딘 유도체는 UTA와 등몰량의 우리딘을 함유하는 농도에서 동일한 방식으로 투여되었다.
동물: 암컷 CD-1 마우스.
| 종 | 군(strains) | 성별 | 수 | 출시 연령 및 중량 범위 | 판매사 |
식이(Diet) 및
하우징 (Housing) |
| 마우스 | CD-1 | 암컷 | 39 | 약 26-30 g | 엔비고 (Envigo) |
할란 테클라드(Harlan Teklad) 2016, 자유섭취(ad libitum), 케이지당 5 마리 사육 |
실험을 위한 일반적인 초기 레이아웃은 우리딘 유도체로 6마리의 마우스 그룹을 위관영양하고 그 후 여러 시점에서 혈액 샘플을 얻는 것을 포함했다(3마리의 마우스는 2개의 시점(15분 및 60분)에서 채혈하고 다른 3마리의 마우스는 다른 2개의 시점(30분 및 120분)에서 채혈했다. 각 실험에는 혈액 우리딘에 대한 기준선을 설정하기 위해 3마리의 마우스를 사용한 HPMC(비히클만) 시점이 포함되었다.
| 그룹 No. | 동물 수 | 투여 후 채혈 시간 |
| UTA | 6 | 15, 30, 60, & 120 분 |
| Tri-AcAcU | 6 | 15, 30, 60, & 120 분 |
| AcAcDAU | 6 | 15, 30, 60, & 120 분 |
| DA-HU | 6 | 15, 30, 60, & 120 분 |
| HPMC | 3 | - |
혈액 샘플을 혈장 분리 튜브에 수집하여 혈액 수집 직후 원심 분리하고 혈장 분취량을 후속 처리를 위해 동결했다. 혈장은 나중에 단백질이 제거되었고 우리딘과 우라실은 UV 흡광도 검출과 질량 분광법을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정량화되었다.
우리딘의 혈류로의 전달은, 혈장 우리딘과, 우리딘과 우라실의 합[우리딘 + 우라실]을 모니터링하여 평가했는데, 이는 우라실이 우리딘의 효소적 분해에서 첫 번째 생성물이기 때문이다. 마우스는 투여된 우리딘을 인간보다 더 빠르고 광범위하게 우라실로 전환시킨다.
테스트된 화합물 중 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘(AcAcDAU)의 경구 투여는 우리딘 트리아세테이트의 경구 전달과 유사하거나 그 이상의 정도로 전신 우리딘 및 [우리딘 + 우라실]을 전달하였다.
혈장 [우리딘 + 우라실] 농도와 우리딘 전구체 세트의 투여 후 혈장 우리딘은 도 1 및 2에 도시된다. 도 3은 다른 세트의 우리딘 전구체를 경구 투여한 후 마우스의 혈장 우리딘을 보여준다.
실시예 5: 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘의 경구 투여 후 마우스에서 혈장 우리딘 및 베타-하이드록시부티레이트
5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘(AcAcDAU)의 중요한 특징은 단일 약물 분자를 통해 우리딘과 아세토아세테이트 모두를 동시에 또는 함께 전달한다는 것이다. 혈장의 아세토아세테이트는 간 미토콘드리아에서 유리 NADH/NAD+ 비율을 반영하는 베타-하이드록시부티레이트(BHB)와 평형 상태에 있으며, 정상 생리학적 조건에서 두 케톤체의 더 많은 보급률(prevalent) 때문에 BHB를 더 많이 선호한다. 더욱이, BHB는 혈액 샘플링 및 처리 후에 안정한 반면, 아세토아세테이트는 불안정하다. 따라서, 경구 AcAcDAU를 투여받은 마우스에서 혈장 우리딘과 함께 혈장 BHB를 측정하였다.
화학물질(들): HPMC(하이드록시프로필) 메틸 셀룰로오스(SIGMA-Aldrich: cat# H3785, CAS 9004-65-3), 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘(AcAcDAU; 로트 번호 432168B). 이 실험에서는 실시예 2의 AcAcDAU를 사용했다.
비히클: 우리딘 유도체의 경구 투여를 위한 비히클로 수성 HPMC를 사용하였다.
투여 제형: UTA 및 기타 우리딘 유도체를 0.75% HPMC에서 제조하였다. AcAcDAU를 0.75% HPMC에 첨가하고 균질화하여 덩어리를 제거했다. 현탁액을 원하는 부피 및 농도로 만들고 초음파 처리하여 작은 남은 덩어리를 미세한 입자로 분해했다. 현탁액은 사용할 때까지 4℃에서 보관했다. 현탁액은 제조 24시간 이내에 사용하였다.
투여: 마우스는 0.02 ml/g 체중에서 위관영양된 2350 mg/Kg AcAcDAU의 용량을 투여 받았다. 대조군 마우스는 0.75% HPMC 비히클만을 받았다.
동물: 암컷 CD-1 마우스.
| 종 | 군(strains) | 성별 | 수 | 출시 연령 및 중량 범위 | 판매사 | 식이 및 하우징 |
| 마우스 | CD-1 | 암컷 | 10 | DOB 5-22-2020 | 엔비고 | 할란 테클라드 2016, 자유섭취, 케이지당 5 마리 사육 |
일반적인 실험 설계: 실험의 일반적인 레이아웃은 마우스를 AcAcDAU로 위관영양하고 그 후 여러 시점에서 혈액 샘플을 얻는 것을 포함했다(자세한 내용은 아래 표 참조). 이 실험에는 기준선 혈장 우리딘 측정을 위해 HPMC만으로 위관영양하고 60분 및 120분에 및 채혈한 2마리의 마우스가 있는 그룹이 포함되었다.
| 위관영양 | 동물 | 투여 후 채혈 시간 |
| AcAcDAU | A1, A2, A3, A4 | 15 및 60 분 |
| AcAcDAU | A5, A6, A7, A8 | 30 및 120 분 |
| HPMC | C1, C2 | 60 및 120 분 |
마우스는 2,350 mg/kg 체중의 투여량에 대해 117 mg/ml의 AcAcDAU 농도를 갖는 0.02 ml/g 체중의 현탁액(물 중 0.75% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)을 받았다. 각 시점(투여 후 15, 30, 60 및 120분)에 4마리 마우스의 혈액 샘플(약 100 마이크로리터)을 혈장 분리기 튜브에 수집했다. 샘플을 빠르게 원심분리하고 생성된 혈장을 드라이아이스에서 동결했다. 이어서, 혈장 샘플을 탈단백질화하고 혈장 우리딘 및 그것의 초기 대사산물인 우라실을 측정하기 위해 역상 HPLC 분석을 수행하였다. 동일한 혈장 샘플의 분취량을 상업용 효소 분석 키트를 이용한 BHB 농도 측정에도 사용했다. 도 4, 5, 6에 나타난 것처럼, AcAcDAU를 경구 투여한 후 혈장 우리딘과 그것의 초기 대사산물인 우라실이 상승했다. 도 7에 나타난 것처럼, 혈장 베타-하이드록시부티레이트는 또한, AcAcDAU의 투여에 의해 AUC(Area-Under-the Curve) 24,212 nmol/ml x min)에 따라 상승되었다.
실시예 6: 5'-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘 및 2'3'5'-트리-O-아세틸우리딘에 의한 3-니트로프로피온산에 의한 사망에 대한 보호
5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘(AcAcDAU)은 경구 투여 후 우리딘과 아세토아세테이트(및 아세토아세테이트에서 파생된 베타-하이드록시부티레이트[BHB])를 모두 순환계로 전달한다. 진행성 치명적인 미토콘드리아 에너지 부전 모델에서 UTA 대(versus) AcAcDAU의 상대적 효능을 비교하기 위한 연구가 설계되었다. 3-니트로프로피온산(3-NP; 60 mg/kg/day)을 매일 복강내 주사하여 미토콘드리아 기능 장애를 일으켰다. 3-NP는 숙신산 탈수소효소(미토콘드리아 전자 전달 사슬의 복합 II)의 비가역적 억제제이다. 3-NP를 매일 투여하면 ATP 생산을 유지하는 미토콘드리아 능력이 점진적으로 감소하여 결국 신경변성 및 심근병증 모두로 인한 사망을 초래한다.
약 16주령의 암컷 CD-1 마우스를 각각 10마리의 마우스로 구성된 체중 일치 그룹으로 나누었다. 모든 마우스는 체중 1g당 0.01ml의 용량(volume)으로 3-NP(60mg/kg)를 매일 복강내 주사받았다.
3-NP의 매일 주사에 더하여, 마우스의 3개 그룹은 1) 비히클; 2) UTA; 또는 3) AcAcDAU를 투여받았다. 이 실험에서는 실시예 2의 AcAcDAU를 사용했다. 이러한 처리는 체중 1g당 0.02ml의 용량으로 위관영양에 의해 경구 투여되었다.
그룹:
1. 비히클 대조군(0.75% HPMC; 히드록시프로필메틸셀룰로오스)
2. 우리딘 트리아세테이트 1000mg/kg BID(0.75% HPMC에 현탁됨)
3. AcAcDAU 1113.5 mg/kg(1000 mg/kg UTA에 대한 등몰량) BID(0.75% HPMC에 용해됨)
처리 일정은 다음과 같다.
| 그룹 | 7:00 AM 위관영양 | 4:00 PM 위관영양 | 5:00 PM ip 주입 |
| 1 | HPMC | HPMC | 3-NP (60 mg/Kg) |
| 2 | UTA | UTA | 3-NP (60 mg/Kg) |
| 3 | AcAcDAU | AcAcDAU | 3-NP (60 mg/Kg) |
3-NP로 반복 처리하는 동안 마우스의 체중이 감소함에 따라 약물 용량을 조정하기 위해 체중을 매일 기록했다.
생존 시간(중간 생존; 그룹 내 동물의 50%가 사망한 시점) 및 11일 연구 종료 시점의 생존율을 사용하여 테스트 제제의 보호 효과를 정량화하고 비교했다.
결과:
연구 종료 시 최종 생존율과 중간 생존 시간은 다음 표 6과 도 8에 나타낸다.
| 그룹 | 생존 % | 생존 중간값 |
| 비히클 대조군 | 10% (1/10) | 5.5 일(Days) |
| UTA | 30% (5/10) | 7 일 |
| AcACDAU | 50% (2/10) | >11 일 |
등몰 용량의 UTA와 AcAcDAU는 둘 다 비히클 단독에 비해 진행성 미토콘드리아 부전 동안 생존 시간을 개선했다. AcAcDAU 처리는 진행성 미토콘드리아 에너지 부전을 겪은 마우스에서 UTA를 투여한 것보다 더 긴 중간 생존 시간을 나타냈다.
실시예 7: 5'-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘 및 2'3'5'-트리-O-아세틸우리딘에 의한 3-니트로프로피온산으로 인한 사망에 대한 보호
실시예 6은 UTA의 몰 당량(1000 mg/kg/dose) 대비 투여량(dose) 당 1113.5 mg/kg으로 경구 투여할 때 AcAcDAU 처리가 치명성 진행성 미토콘드리아 부전 효과의 모델에서 더 나은 생존을 초래함을 보여주었다. 이 실시예에서 더 높은 용량의 UTA(2000mg/kg/dose) 대(versus) 등몰 AcAcDAU(2227mg/kg/용량)의 효과를 동일한 모델 시스템에서 비교했다.
그룹:
1. 비히클 대조군(0.75% HPMC; 히드록시프로필메틸셀룰로오스)
2. 우리딘 트리아세테이트 2000 mg/kg BID(0.75% HPMC에 현탁됨)
AcAcDAU 2227mg/kg(2000mg/kg UTA에 해당하는 몰) BID(0.75% HPMC에 용해됨). 이 실험에서는 실시예 2의 AcAcDAU를 사용했다. 처리 일정은 다음과 같다.
| 그룹 | 7:00 AM 위관영양 | 4:00 PM 위관영양 | 5:00 PM ip 주입 |
| 1 | HPMC | HPMC | 3-NP (60 mg/Kg) |
| 2 | UTA | UTA | 3-NP (60 mg/Kg) |
| 3 | AcAcDAU | AcAcDAU | 3-NP (60 mg/Kg) |
3-NP로 반복 처리하는 동안 마우스의 체중이 감소함에 따라 약물 용량을 조정하기 위해 체중을 매일 기록했다.
10일 연구 종료시 각 그룹 10마리의 마우스 생존율을 사용하여 테스트 제제의 보호 효과를 정량화하고 비교했다.
결과:
연구 종료시의 최종 생존율을 다음 표 8에 나타낸다.
| 그룹 | 생존 % |
| 비히클 대조군 | 30% (3/10) |
| UTA | 70% (7/10) |
| AcAcDAU | 100% (10/10) |
UTA와 AcAcDAU는 모두 비히클 단독에 비해 진행성 미토콘드리아 부전 동안 생존 시간을 개선했다. AcAcDAU 치료는 진행성 미토콘드리아 에너지 부전을 겪은 마우스에서 등몰 용량의 경구 UTA를 투여한 것보다 10일 시점에서 더 나은 생존을 가져왔다.
Claims (31)
- 화합물인 5'-O-(아세토아세틸)-2',3'-디-O-아세틸우리딘.
- 포유동물 대상에서 대뇌 대사 에너지 부전 또는 감소된 미토콘드리아 에너지 보유 능력을 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항의 화합물을 상기 질환을 치료하는데 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 질환은 신경학적 질환인, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 신경학적 질환은 유전성 신경퇴행성 질환, 노화 관련 신경퇴행성 질환 및 외상성 또는 허혈성 뇌손상으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 신경학적 질환은 유전성 신경퇴행성 질환인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 신경학적 질환은 다운 증후군 치매, 헌팅턴병 및 근위축성 측삭 경화증으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 신경학적 질환은 노화 관련 신경퇴행성 질환인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 노화 관련 신경퇴행성 질환은 파킨슨병 및 노인성 치매로 이루어진 군에서 선택된 것인, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 노인성 치매는 알츠하이머병 및 혈관성 치매로 이루어진 군에서 선택된 것인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 신경학적 질환은 외상성 또는 허혈성 뇌 손상인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 외상성 또는 허혈성 뇌 손상은,
외상성 뇌 손상에 따른 이차 손상,
저산소-허혈성 뇌병증에 따른 이차 손상,
출생 질식에 따른 이차 손상,
허혈성 뇌졸중에 따른 이차 손상,
출혈성 뇌졸중에 따른 이차 손상,
심정지에 따른 이차 손상, 및
익사 후 이차 손상으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 방법. - 제2항에 있어서, 상기 질환은 신경근 질환인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 신경근 질환은,
노화 관련 근감소증,
근육 불용성 위축,
근이영양증,
근긴장성 이영양증,
만성 피로 증후군, 및
프리드라이히 운동실조증으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 방법. - 제2항에 있어서, 상기 질환은 심부전인, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 심부전은,
확장성 심근병증,
우심실 부전,
급성 심부전, 및
만성 심부전으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 방법. - 제2항에 있어서, 상기 질환은 원발성 유전 미토콘드리아 질환인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 원발성 유전 미토콘드리아 질환은,
MELAS(젖산혈증 및 뇌졸중 유사 발작을 동반한 미토콘드리아 뇌근병증),
MERRF(근육간대경련, 뇌전증, 적색 섬유가 울퉁불퉁한 근병증(myopathy with ragged red fibers)),
NARP,
NARP/MILS(신경성 근쇠약, 운동 실조, 색소성 망막염/모계 유전 리(Leigh) 증후군),
"미토콘드리아 실명"인 LHON(레베르 유전 시신경 신경병증),
KSS(컨스-세이어 증후군),
PMPS(피어슨 골수-췌장 증후군),
PEO(진행성 외안근마비),
CPEO(만성 진행성 외안근마비),
리 증후군(Leigh Syndrome),
MNGIE(미토콘드리아 신경위장관 뇌병증 증후군),
알퍼스 증후군(Alpers syndrome),
다발성 mtDNA 결실 증후군,
MtDNA 고갈 증후군,
미토콘드리아 복합체 I 결핍증,
미토콘드리아 복합체 II(SDH) 결핍증,
미토콘드리아 복합체 III 결핍증,
미토콘드리아 복합체 IV(시토크롬 c 산화 효소) 결핍증,
미토콘드리아 복합체 V 결핍증,
아데닌 뉴클레오티드 전위자(ANT) 결핍증,
피루브산 탈수소효소(PDH) 결핍증,
다발성 미토콘드리아 DNA 결실 증후군,
바르트 증후군(Barth syndrome),
미토콘드리아 근병증,
미토콘드리아 뇌전증, 및
미토콘드리아 신세뇨관 산증으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 방법. - 제2항에 있어서, 상기 포유동물 대상은 인간 대상인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 화합물은 경구 투여되는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 화합물은 1 내지 3g/m2의 투여량으로 투여되는 것인, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 투여량은 하루에 2번 또는 3번 투여되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 포유동물 대상에서 대뇌 대사 에너지 부전 또는 감소된 미토콘드리아 에너지 보유 능력을 특징으로 하는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 포유동물 대상에서 대뇌 대사 에너지 부전 또는 감소된 미토콘드리아 에너지 보유 능력을 특징으로 하는 질환의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 것인, 화합물.
- 포유동물 대상에서 대뇌 대사 에너지 부전 또는 감소된 미토콘드리아 에너지 보유 능력을 특징으로 하는 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- (a) 5'-O-아세토아세틸-2',3'-O-이소프로필리덴우리딘을 생성하기 위한 조건에서 디메틸포름아미드에서 2',3'-O-이소프로필리덴우리딘과 2,2,6-트리메틸-4H-1,3-디옥신-4-온을 혼합하는 단계;
(b) 미정제 5'-O-아세토아세틸우리딘을 생성하기 위한 조건에서 단계 (a)에서 얻은 5'-O-아세토아세틸-2',3'-O-이소프로필리덴우리딘을 수성 아세트산과 혼합하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 얻은 미정제 5'-O-아세토아세틸우리딘을 디클로로메탄과 피리딘의 혼합물에 용해시킨 후, 아세트산 무수물을 첨가하고 수일 동안 교반하는 단계;
(d) 단계 (c)에서 얻은 혼합물에, 용매를 에틸 아세테이트로 교체하고 포화 NaHCO3로 중화하여 미정제 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘을 생성하는 단계를 포함하는, 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘을 제조하는 방법. - 제25항에 있어서, 단계 (a)는 90℃ 내지 110℃의 온도에서 수행되는 것인, 방법.
- 제25항에 있어서, 단계 (b)는 실온 내지 75℃의 온도에서 수행되는 것인, 방법.
- 제27항에 있어서, 단계 (b)는 약 65℃의 온도에서 수행되는 것인, 방법.
- 제25항에 있어서, 단계 (c)는 약 실온에서 수행되는 것인, 방법.
- 제25항에 있어서, 단계 (d)에서 얻은 미정제 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘을 정제하여 정제된 5'-O-아세토아세틸-2',3'-디-O-아세틸우리딘을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 화합물인, 5'-O-아세토아세틸우리딘.
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