JP2010540555A - アザシチジン類似体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
式中、交差している点線は、化学式(I)の分子にR1が結合して形成される結合を図示し、
R2およびR3が同時にOHではない場合、R2およびR3は独立してOHまたはHであって、
RおよびR4が同時にHではない場合、R4はHまたはR5C(O)であって、
R5はC3〜C26のアルケニルである。これらの化合物を製造および使用する方法も開示されている。
Description
本発明は、アザシチジン類似体およびその使用に関する。
DNAおよびRNAの基礎的構成要素として見つかる天然ヌクレオシドの誘導体であるヌクレオシド類似体は、ヒトの癌またはウイルス性疾患の臨床治療にて効果的だが、古い時代には、このような化合物は抗結核薬として評価された。このような化合物は、40年にわたって市場に出回っており、現在、およそ35種類の製品が日常的に用いられている。下記の表1に図示されている天然ヌクレオシドは、2種類の窒素塩基、すなわち、プリン類(アデニンおよびグアニンによって例示されている)、および、ピリミジン類(チミン、ウラシル、およびシトシンによって例示されている)から、ならびに、単糖類のリボースまたはデオキシリボースから構成される。
(表1)
式中、Rは、H、R5C(O)であり、R1が、
であって、
式中、交差している点線は、化学式(I)の分子にR1が結合して形成される結合を図示し、R2およびR3が同時にOHではない場合、R2およびR3は独立してOHまたはHであり、RおよびR4が同時にHではない場合、R4はHまたはR5C(O)であり、R5はC3〜C26のアルケニルである。
式中、RはH、R5C(O)であり、R1は、
であり、
式中、交差している点線は、化学式(I)の分子にR1が結合して形成される結合を図示し、R2およびR3が同時にOHではない場合、R2およびR3は独立してOHまたはHであり、RおよびR4が同時にHではない場合、R4はHまたはR5C(O)であり、R5はC3〜C26のアルケニルである。
式中、Rは、H、R5C(O)、R5CH2OC(O)、またはR5CH2NHC(O)であり、R1は、
であり、
式中、交差している点線は、化学式(I)’の分子にR1が結合して形成される結合を図示し、R2およびR3が同時にOHではない場合、R2およびR3は独立してOHまたはHであり、RおよびR4が同時にHではない場合、R4は、H、R5C(O)、R5CH2OC(O)、またはR5CH2NHC(O)であり、R5はC3〜C26のアルケニル、またはその薬学的な塩である。
であり、
式中、交差している点線は、化学式(I)’の分子にR1が結合して形成される結合を図示する。いくつかの実施形態では、R4はHであり得る。特定の実施形態では、RはR5C(O)であり、kは7であり、mは0であり、nは7であり、R2はHであり、R3はOHである。特定の実施形態では、R5はC9〜C26のアルケニルである。
実施例1
試薬、細胞株、および細胞培養
5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩(CPまたはCP−4200)をClavis Pharma AS社より購入し、細胞増殖試薬WST−1をRoche Applied Science社(ドイツ、マンハイム)より購入し、PIおよびアネキシンV−FITCのアポトーシスキットをBD Biosciences(カリフォルニア州、パロアルト)より購入し、5−アザシチジン(5−アザC)、臭化エチジウム(EB)、アクリジンオレンジ(AO)、ニトロブルーテトラゾリウム(NBT)、ホルボール−12−ミリスチン酸−13−酢酸塩(TPA)をSigma Chemical社(ミズーリ州、セントルイス)より購入した。
細胞毒性アッセイ
5−アザシチジンの脂質の細胞毒性を、生存細胞中のミトコンドリアデヒドロゲナーゼによる、テトラゾリウム塩WST−1(4−[3−(4−ヨードフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−2H−5−テトラゾリオ]−1,3−ジスルホン酸ベンゼン)の開裂に基づく比色分析アッセイによって決定した。96ウェルの平底マイクロプレート中における様々な濃度の5−アザシチジンの脂質を含む培地または含まない培地中で、1×106/ml(HL60細胞)または1.25×105/ml(U937、K562、およびジャーカット)の初期濃度で細胞を播種し、24時間から72時間培養した。MCF−7細胞、DU−145細胞、および5637細胞(1×104/ml)を播種し、24時間付着および分散させた。様々の濃度の5-アザシチジン脂質を加え、培養物をさらに24〜72時間維持した。WST−1試薬とともに1時間培養物を培養した。650nmの参照波長とともに450nmにおいて、マイクロプレートリーダー(Bio-Tek Instruments社、Elx 800)によってホルマザンの生成を測定した。未処理の細胞と比較して増殖阻害率(%)を決定した。CalcuSynソフトウェア(Biosoft社)を用いてIC50値を計算した。
アポトーシス発現細胞の定量
アネキシンV−FITCで着色した後、形態学的基準および蛍光標識細胞分取(FACS)を用いてアポトーシス発現細胞を画定した。形態学的分析のために、100μg/mlのAOおよび100μg/mlのEBを含む1μlの原液を、25μlの細胞懸濁液に添加した。蛍光顕微鏡検査法を用いて、当該アポトーシス発現細胞およびアポトーシス小体を分析した。合計300個の細胞を数えた後、アポトーシス発現細胞の百分率を計算した。FACS分析のために、PBSで2×105から5×106の細胞を洗浄し、その後、メーカーから提供されたアネキシンV−FITCのアポトーシス検出キットの教示に従って、アネキシンV−FICSおよびヨウ化プロピジウム(PI)で標識付けした。FACSCAN(Becton Dickinson社、カリフォルニア州、サンノゼ)で518nmおよび620nmにおいて、FITCおよびPIの蛍光信号をそれぞれ検出した。X軸上にアネキシンV−FITCの蛍光の記録を表示し、Y軸上にPIの蛍光の記録を表示した。CellQuestプログラム(Becton Dickinson社)によって当該データを解析した。各解析につき、10,000細胞の事象を記録した。
細胞周期
遠心分離によって細胞をペレット状にし、PBSで2回洗浄し、70%(v/v)の冷エタノール(−20℃)で固定し、少なくとも24時間4℃で貯蔵した。当該細胞をPBS中で洗浄した。PI/リボヌクレアーゼの着色溶液で細胞のペレットを着色した。室温にて30分の間、暗所で当該細胞懸濁液を培養した。FACSCaliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson社、カリフォルニア州、マウントビュー)を用いてDNA内容物を決定した。当該細胞周期のSub−G1段階、G1段階、S段階、およびG2/M段階における細胞の百分率を、DNAヒストグラム適合プログラム(Becton Dickinson社)を用いて決定した。試料当たり最小でも10,000種の事象を記録した。
アザ−C−5’−オレイン酸エステルの合成
オレイン酸(1.77mmol、500mg)をトルエン(3ml)中に溶解させた。DMF(10μl)を添加し、その後、室温で10分にわたって塩化オキサリル(3.6mmol、457mg)を添加した。3時間後、当該トルエンを真空内で除去した。
5−アザシチジン−5’−エライジン酸エステルの合成
5−アザシチジン(4.1mmol、1.00g)を乾燥DMA(15ml)中で懸濁させ、ジエチルエーテル中のHClの溶液(4.9mmol、1M、4.9ml)を室温でゆっくりと添加し、透明な溶液を生成した。その後、当該エーテルを真空内で除去し、わずかに混濁した溶液をもたらした。乾燥DMA(8ml)中における塩化エライドイル(4.8mmol、1.44g)の溶液を、室温で1時間にわたって添加した。その後、一晩30℃で当該反応混合物を加熱し、室温まで冷却し、メタノール(0.05ml)で反応を停止した。少なくとも1時間後に、約10−2mbarで当該反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液および飽和酢酸エチル水溶液の間で当該残留物を分割した。水相は酢酸エチルで抽出した。その後、当該有機相を混合し、洗浄し(塩水)、乾燥し(Na2SO4)、真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0%〜10%のメタノールを伴うCH2Cl2)による精製で、0.9g(43%)の生成物が生じた。
腫瘍細胞に対する5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩のインビトロでの影響
白血病および固形腫瘍の細胞株に対する、5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩および5−アザCの細胞毒性を比較した。5−アザCと比較すると、5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩の細胞毒性効果は、研究が行われた全ての細胞株内においてより高かった。固形腫瘍と比較すると、白血病細胞株は、5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩(CP)および5−アザCの両方に対してより鋭敏に反応した。表2(下記)および図1A〜1Bを参照されたい。
白血病および固形腫瘍の細胞株に対する、5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩(CP)および5−アザCの細胞毒性の比較(IC50値)。24時間、48時間、および72時間当該細胞を処理し、WST−1アッセイで細胞毒性を決定した。CalcuSynソフトウェアを用いてIC50値を計算した。
白血病細胞におけるアポトーシスの誘導
HL60細胞、K562細胞、およびU937細胞を、未処理のままにし、または、24時間、5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩(0.5μM〜4μM)で処理した。アポトーシス発現細胞の百分率は、アクリジンオレンジおよび臭化エチジウムで着色した後に、蛍光顕微鏡を用いて決定した(図2Aを参照)。もう一方の組の実験では、HL60およびK562を、未処理のままにし、または、24時間、5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩(1μM、2μM、または4μM)で処理した。アポトーシス発現細胞の百分率は、アネキシンVおよびPI着色を用いたフローサイトメトリーによって決定した。両方の方法は、5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩が、濃度に依存するアポトーシス発現細胞数の増加を誘導するということを証明した。(図2Aおよび2Bを参照のこと。)
細胞周期の進行
細胞周期に対する5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩への曝露の影響を研究した。フローサイトメトリーによるDNA内容物の解析のために処理する前に、細胞を示した長さの時間培養した。パネル内の数値は、sub−G1DNAの内容物を有するゲートされた細胞集団を表す。処理の24時間後に、最も重大な変化を観測した。対照(8.3%)と比較すると、sub−G1段階(アポトーシス発現細胞)における百分率が、2μMの5−アザシチジン−5’−エライジンで処理した細胞内において、最大で33.6%まで増加し、G1段階、S段階、およびG2/M段階では減少した。図3および下記の表3に結果をまとめる。これらの結果は、5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩によるアポトーシスの誘導を裏付け、濃度に依存するかたちで5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩が当該細胞周期に影響を与えるということを証明した。
細胞周期に対する5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩(CP)の曝露の影響。フローサイトメトリーによるDNA内容物の解析のために処理する前に、細胞を示した長さの時間培養した。示されている数字は、様々な段階における細胞の百分率である。
分化の誘導
形態に関して細胞の分化を研究した。単独の曝露(96時間)は全く影響を有しなかったので、11日間(HL60細胞)、または14日間(U937細胞およびK562細胞)、5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩または5−アザCに細胞を曝露した。0日目での初期処理の後に、4日目、7日目、および10日目に、薬剤の新たな部分に対して細胞を曝露した。NBT還元アッセイ(U937およびHL60)によって、または、ベンジジン着色(K562)によって、当該分化を評価した。5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩はわずかにより効果的であったが、薬剤は両方ともそれほど著しい分化を誘導しなかった。図4A〜4Bを参照されたい。
プールしたヒト血漿中の5−アザ−5’−エライジン酸エステルの代謝安定性
5種類の濃度レベル(それぞれ、0.1μM、1μM、3μM、10μM、および30μM)にて、5−アザ−C−5’−エライジン酸エステルをプールしたヒト血漿中に添加した。37℃で撹拌回分水中にて当該混合物を培養する。一定分量(100μl)の当該培養液を、設定した培養時間(0分、15分、30分、60分、および120分)で3度(n=3)吸引し、0.1%の蟻酸(300μl)を含むアセトニトリルを用いて血漿タンパク質を直ちに沈殿させた。1種類の濃度(1μM)の培養にてアッセイ緩衝液(PBS、pH7.4)中において、試験化合物およびアザ−Cを用いて陰性対照を調製した。遠心分離後、LC−MS−MS解析のために当該上澄みを直接導入した。表4を参照されたい。
アザ−Cおよび5−アザ−C−5’−エライジン酸の細胞毒性
アザ−Cおよび5−アザ−C−5’−エライジン酸の細胞毒性を、乳癌の細胞株であるMT−3,および、アドリアブラスチン耐性の細胞株であるMT−3/ADR中で決定した。MT−3/ADRは、MDR−1/p−糖タンパク質を過剰に発現する。2mMのグルタミンおよび10%のFBSを有するRPMI 1640培地中の、ウェル当たり5×103個の細胞を、96ウェルプレート内に当該細胞を播種した。24時間当該細胞を培養した。当該試験化合物をDMSOに溶解させ、使用直前に培地中でさらに希釈した。試験濃度当たり6個のウェルを用いた。24時間試験化合物で当該細胞を培養した。20μlの新たに調製したMTT溶液を各ウェルに添加し、4時間培養した。0.01μMから100μMの範囲にある8つの異なる濃度に基づき、グラフを使って示している増殖曲線からIC50値を決定した。結果を表5に示す。MT−3乳癌細胞株中では、アザ−Cおよび5−アザ−C−5’−エライジン酸に対して同様の活性を観測したが、MT−3/ADR耐性の細胞株中では、アザ−Cの活性が欠失した。最大100μMの試験濃度範囲内では全く活性を観測しなかったものの、当該耐性細胞株および当該非耐性MT−3株内で、同様のIC50値を有する5−アザ−C−5’−エライジン酸は活性であった。これは耐性癌の治療において重要であり得る。表5を参照されたい。
アザ−Cおよび5−アザ−C−5’−エライジン酸のヌクレオシド輸送体の阻害の影響
細胞毒性に対するヌクレオシド輸送体の阻害の影響を、アザ−Cおよび5−アザ−C−5’−エライジン酸に対して、Hela変異頸癌細胞内で評価していた。受動拡散型ヌクレオシド輸送体であるhENT1およびhENT2の阻害剤としてジピリダモールを用いた。2mMのグルタミンおよび10%のFBSを有するRPMI 1640培地中の、ウェル当たり5×103個の細胞を、96ウェルプレート内に当該細胞を播種した。24時間当該細胞をあらかじめ培養した。当該試験化合物の添加の30分前に、ジピリダモール(10μM)を当該細胞に添加した。当該試験化合物をDMSO中に溶解させ、使用直前に培地中でさらに希釈した。試験濃度当たり6個のウェルを用いた。72時間試験化合物とともに当該細胞を培養した。20μlの新たに調製したMTT溶液を各ウェルに添加し、4時間培養した。0.01μMから100μMの範囲にある8つの異なる濃度に基づき、グラフを使って示している増殖曲線からIC50値を決定した。その結果を表6に示す。ヌクレオシド輸送体の阻害剤であるジピリダモールの添加によってアザ−Cの活性を3倍減少させ、アザ−Cの流入および流出が、当該ヌクレオシド輸送体であるhENT1およびhENT2にある程度依存するということを示唆した。5−アザ−C−5’−エライジン酸の細胞毒性を維持するだけでなく、hENT1およびhENT2のヌクレオシド輸送体をジピリダモールの使用によって阻害した時に50倍増加させた。当該ヌクレオシド輸送体を阻害する細胞中における増加した活性は驚くべきものであり、ヌクレオシド輸送体の欠如によって引き起こされた治療に対する耐性を有する患者の体内において、さらにより高い活性を示し得る。表6を参照されたい。
核転写因子−κB(NFκB)の活性化
炎症に対する影響を判断するために、核転写因子―κB(NFκB)の活性化を評価した。NFκBは、多数の免疫反応および炎症反応の両方、発現過程、細胞増殖、およびアポトーシスに関連する。
アザシチジンまたは5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩での処理後の、乳癌細胞株内のエストロゲン受容体β(ERβ)の遺伝子発現
定量的実時間PCR(TaqMan)によって、エストロゲン受容体βの遺伝子発現(RNAレベルにおいて決定した)を決定した。エストロゲン欠乏培地(2%のグルタミン、および、10%のチャコール−デキストランで処理したウシ胎仔血清を有するフェノールレッドを含まないRPMI)中で、MCF−7乳癌細胞を増殖させた。25cm2のフラスコ内に当該細胞を播種し、1μMのアザシチジンまたは5−アザシチジン−5’−エライジン酸塩の処理前に24時間付着させた。1つの未処理の対照を対照として含めた。当該化合物に対する5日の曝露後に当該細胞を回収し、トリプシン処理によってこれを回収し、洗浄して液体窒素中で瞬間凍結した。
Claims (16)
- R5がC9〜C26のアルケニルである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、
薬学的な賦形剤、希釈剤、および/または担体と、
を含む薬剤組成物。 - 新生物性病態の患者を治療する方法であって、
新生物性病態を有する患者を選択するステップと、
化学式(I)の化合物、またはその薬学的な塩:
式中、RはHまたはR5C(O)であって、
R1が、
であって、式中、交差している点線は、化学式(I)の分子にR1が結合して形成される結合を図示し、
R2およびR3が同時にOHではない場合、R2およびR3は独立してOHまたはHであって、
RおよびR4が同時にHではない場合、R4はHまたはR5C(O)であって、
R5はC3〜C26のアルケニルである、化合物、またはその薬学的な塩を、
前記患者の新生物性病態を治療するのに効果的な状態下において、前記患者に投与するステップと、
を含む、方法。 - R5がC9〜C26のアルケニルである、請求項5に記載の方法。
- 前記新生物性病態が癌性疾患である、請求項5に記載の方法。
- 前記癌性疾患が、固形腫瘍、または血液癌、または悪性腫瘍である、請求項7に記載の方法。
- 前記癌性疾患が、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、または骨髄異形成症候群である、請求項7に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、乳房、卵巣、前立腺、脳、膀胱、および肺からなる群から選択される組織の癌である、請求項8に記載の方法。
- 炎症性病態の患者を治療する方法であって、
炎症性病態を有する患者を選択するステップと、
化学式(I)の化合物、またはその薬学的な塩:
式中、RはHまたはR5C(O)であって、
R1が、
であって、式中、交差している点線は、化学式(I)の分子にR1が結合して形成された結合を図示し、
R2およびR3が同時にOHではない場合、R2およびR3は独立してOHまたはHであって、
RおよびR4が同時にHではない場合、R4はHまたはR5C(O)であって、
R5はC3〜C26のアルケニルである、化合物、またはその薬学的な塩を、
前記患者の炎症性病態を治療するのに効果的な状態下において、前記患者に投与するステップと、
を含む、方法。 - R5がC9〜C26のアルケニルである、請求項12に記載の方法。
- 前記炎症性病態が、肺、結合組織、消化管、または血管系の炎症状態である、請求項12に記載の方法。
- R2がHであり、R3がOHであり、R4がHであり、R5がCH3−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−である。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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