CS264454B1

CS264454B1 - 2'-Deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidin a způsob jeho výroby

Info

Publication number: CS264454B1
Application number: CS876304A
Authority: CS
Inventors: Alois Rndr Csc Piskala; Barbara Cesnekova; Jiri Drsc Vesely
Original assignee: Piskala Alois; Barbara Cesnekova; Vesely Jiri
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1987-08-28
Publication date: 1989-08-14
Also published as: CS630487A1

Abstract

Řešení se týká nového 2'-deoxy-5,, 6- -dihydro-5-azacytidinu a způsobu jeho výroby. Látku lze využít ve farmaceutickém průmyslu.

Description

Vynález se týká

2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinu vzorce

a jeho adičních solí s netoxickými anorganickými Či organickými kyselinami. Předmětem předloženého vynálezu je také způsob přípravy 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinu vzorce I, který je novým analogem 2'-deoxycytidinu a jeho adičních solí s uvedenými kyselinami.

2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidin vzorce I je novým analogem 2'-deoxyoytidinu, od něhož se dá formálně odvodit záměnou skupiny CH v poloze 5 pyrimidinového jádra isoelektronic kýn atomem dusíku a následnou adicí vodíku na dvojnou vazbu v poloze 5,6 triazinového kruhu. 2-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidin vzorce I se řadí do skupiny 5,6-dihydroderivátů 2'-deoxy-5-azapyrimidinových nukleosidů. Nejvýznamnější látkou z této skupiny je nukleosidové antibiotikum 5,6-dihydro-5-azathymidin (DHAdT), které bylo isolováno z filtrátů kultury S. platensis var. clarensis ^DeBoer, Bannister: USA pat. 3 907 643 (1975)) a vykazuje účinnost proti DNA virům a gram-negativním bakteriím. Očinek DHAdT je revertován thymidinem, 2*-deoxyuridinem a 2'-deoxycytidinem. Z uvedených důvodů lze antivirálni, případně antibakteriální účinnost očekávat také u 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azaoytidinu vzorce I. Dihydronukleosid vzorce I je na rozdíl od 2'-deoxy-5-azacytidinu stálý ve vodných roztocích v širokém rozmezí pH a je také podstatně lépe rozpustný ve vodě.

Způsob výroby 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinu vzorce I spočívá v tom, že se volný nebo blokovaný 2'-deoxy-5-azacytidin obecného vzorce II

(II) ,

ROCH,

RO kde R je vodík nebo acyl, redukuje práškovým zinkem v bezvodé karboxylové kyselině s 1 až 4 atomy uhlíku a v případě použití sloučeniny vzorce II, kde R je acyl, se vzniklý 2'-deoxy-3',5'-di-0-acyl-5,6-dihydro-5-azacytidin obecného vzorce III

RO kde R je acyl, případně jeho adiční sůl s organickou či anorganickou kyselinou, podrobí alkoholyse a získaný 2*-deoxy-5,6-dihydro-5-azacyt.idin vzorce I se v případě potřeby převede na adiční sůl s netoxickou anorganickou či organickou kyselinou.

Redukce probíhá velmi dobře již při teplotě místnosti za použití pěti až desetinásobku teoretického množství práškového zinku. Jako karboxylová kyselina se osvědčila komerčně dobře dostupná kyselina octová. Redukci méně stabilního blokovaného 2'-deoxy-5-azacytidinu je vhodné provádět ve směsi karboxylové kyseliny a 2,2-dimethoxypropanu, který zaručuje bezvodost reakčního prostředí. Isolace volného dihydroderivátu vzorce I se provádí s výhodou ionexovou technikou. Blokovaný nukleosid vzorce III se isoluje s výhodou vytřepáním do chloroformu a převedením na adiční sůl s organickou či anorganickou kyselinou. Alkoholýza 2'-deoxy-3,5'-tri-0-acyl-5,6-dihydro-5-azacytidinu vzorce III, případně jeho adiční solí s anorganickou či organickou kyselinou, se provádí roztokem alkoxidu alkalického kovu v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxidem sodným v methanolu.

V dalším je vynález blíže objasněn v příkladech provedení, aniž se na tyto jakkoliv omezuje.

Příklad 1

Příprava acetátu 2*-deoxy-5,6-díhydro-3',5'-di-0-p-toluoyl-5-azacytidinu

Směs kyseliny octové (5 ml) a 2,2-dimethoxypropanu (2 ml) se ponechá 24 hodin stát při teplotě místnosti v uzavřené baňce. Pak se přidá postupně práškový zinek (0,65 g) a 2'-deoxy-3',5'-di-0-p-toluoyl-5-azacytidin (0,465 g; 1 mmol). Směs se 2,5 hodiny intensivně magneticky míchá při teplotě místnosti a nerozpustný materiál se odsaje přes fritu. Materiál na fritě se promyje postupně kyselinou octovou, methanolem a bohatě směsí chloroform-methanol' (9:1). Spojené filtráty se vytřepou vodou a 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se po vysušení (MgSO^) a přidáni kyseliny octové (0,1 ml) odpaří ve vakuu. Krystalizací zbytku ze směsi methanol-petrolether se získá po zpracování matečných louhů celkem 0,401 g (76 %) acetátu 2'-deoxy-5,6-dihydro-3',5'-di-0-p-toluoyl-5~azacytidinuí t.t. 142 až 146 °C (rozklad).

Příklad 2

Příprava 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinu

Směs acetátu 2'-deoxy-5,6-3ihydro-3',5'-di-0-p-toluoyl-5-azacytidinu (0,527 g; 1 mmol), methanolu (6 ml) a methanolického !M-NaOCH₃ (2 ml) se 24 hodin magneticky míchá při teplotě místnosti. Směs se okyselí kyselinou octovou (0,2 ml) a odpaří ve vakuu. Zbytek se promyje petroletherem a rozpustí ve vodě. Roztok surového produktu se nanese na sloupec silně kyselého katexu v NH^ ⁺ formě (20 ml) a sloupec se promyje vodou (300 ml). Produkt se ze sloupce vymyje ÍM-NH^OH (150 ml) a eluát se odpaří ve vakuu. Krystalizací zbytku z methanolu se po zpracování matečných louhů celkem ziská 0,193 g (84 2'-deody-5,6-dihydro-5-azacytidinu, t.t. 195 až 196 °C (rozklad).

Příklad 3

Směs 2'-deoxy-5-azacytidinu (0,338 g; 1 mmol), kyseliny octové (5 ml) a práškového zinku (0,65 g) se 24 hodin magneticky míchá při teplotě místnosti. Nerozpustný podíl se odsaje a promyje postupně kyselinou octovou a bohatě methanolem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a roztok nanese na sloupec silně kyselého katexu v ŇH₄ ⁺ formě (20 ml) a sloupec se promyje vodou (300 ml). Produkt se vymyje ÍM-NH^OH (150 ml) a eluát odpaří ve vakuu. Krystalizací zbytku z methanolu se získá po zpracování matečných louhů celkem 0,189 g (82 %) 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinuí t.t. 195 až 196 °C (rozklad).

Příklad 4

Příprava acetátu 2'-deox.y-5,6-dihydro~5-azacytidinu

Roztok 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinu (0,230 g; 1 mmol) v methanolu se neutralizuje kyselinou octovou (0,06 gj 1 mmol). Směs se odpaří ve vakuu a zbytek krystaluje z methanolu Po zpracování matečných louhů se celkem získá 0,261 g (90 %) acetátu 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinu; t.t. 152 až 158 °C (rozklad).

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidin vzorce X

NHq (I)

HOCH,

HO a jeho adiční soli s netoxickými anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. Způsob výroby 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidinu podle bodu 1 vzorce I, a jeho adičních solí s netoxickými anorganickými či organickými kyselinami, vyznačený tím, že se volný nebo blokovaný 2'-deoxy-5-azacytidin obecného vzorce II kde R je vodík nebo aoyl, redukuje práškovým zinkem v bezvodé karboxylové kyselině s 1 až · 4 atomy uhlíku a v případě použití sloučeniny obecného vzorce II, kde R je acyl, se vzniklý 2'-deoxy-5,6-dihydro-3',5'-di-o-acyl-5-azacytidin obecného vzorce III kde R je acyl, případně jeho adiční sůl s anorganickou či organickou kyselinou, podrobí alkoholýze a získaný 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-azacytidin vzorce I se v případě potřeby převede na adiční sůl s netoxickou anorganickou či organickou kyselinou.
3. způsob podle bodu 2, vyznačený tim, že se redukce sloučeniny obecného vzorce II provádí pěti až desetinásobkem teoretického množství práškového zinku v prostředí bezvodé kyseliny octové při teplotě místnosti.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se redukce sloučeniny obecného vzorce II, kde R je acyl, provádí v přítomnosti nadbytku 2,2-dimethoxypropanu.
5. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se alkoholýza'sloučeniny obecného vzorce III, případně její adiční soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, provádí roztokem alkoxidu alkalického kovu v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxidem sodným v methanolu.