CS264455B1

CS264455B1 - 5,6-Dihydro-S-azauridin a způsob jeho výroby

Info

Publication number: CS264455B1
Application number: CS876305A
Authority: CS
Inventors: Alois Rndr Csc Piskala; Barbara Cesnekova; Jiri Drsc Vesely
Original assignee: Piskala Alois; Barbara Cesnekova; Vesely Jiri
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1987-08-28
Publication date: 1989-08-14
Also published as: CS630587A1

Abstract

Řešení se týká nového 5,6-dihydro- -5-azauridinu a způsobu jeho výroby. Látku lze využít ve farmaceutickém průmyslu.

Description

(57) Řešení se týká nového 5,6-dihydro-5-azauridinu a způsobu jeho výroby. Látku lze využít ve farmaceutickém průmyslu.

Vynález se týká 5,6-dihydro-5-azauridinu vzorce I

O

HO OH předmětem předloženého vynálezu je také způsob přípravy 5,6-dihydro-5-azauridinu vzorce I, který je novým analogem uridinu.

5.6- dihydro-5-azauridin vzorce I je novým analogem uridinu, od něhož se dá formálně odvodit záměnou skupiny CH v poloze 5-pyrimidinového jádra isoelektronickým atomem dusíku a následnou adicí vodíku na dvojnou vazbu v poloze 5,6-triazinového kruhu. Dihydronukleosid vzorce I se řadí do skupiny nukleosidů 5,6-dihydro-5-azaur-acilu. Nejvýznamnější látkou z této skupiny je nukleosidové antibiotikum 5,6-dihydro-5-azathymidin (DHAdT), které bylo isolováno z filtrátů kultury S. platensis var. cla. ensis (DeBoer, Bannisters USA pat.

907 643 (1975)) . a vykazuje účinnost proti DNA virům a gram-negativním bakteriím. Předpokládaným meziproduktem biosyntézy DHAdT je 5'-fosfát-5,6-dihydro-5-azauridinu. Samotný

5,6-dihydro-5-azauracil je také známým selektivně působícím antifytovirálním činidlem a jeho předpokládaným aktivním metabolitem je také uvedený 5'-fosfát-5,6-dihydro-5-azauridinu.

Z těchto důvodů lze antivirální, případně antibakteriální účinnost očekávat také u 5,6-dihydro-5-azauridinu vzorce I.

5.6- dihydro-5-azaurid.in vzorce I je na rozdíl od 5-azauridinu stálý ve vodných roztocích v širokém rozmezí pH a je také podstatně lépe rozpustný ve vodě.

Způsob výroby 5,6-dihydro-5-azauridinu vzorce I spočívá v tom, že se volný nebo blokovaný 5-azauridin obecného vzorce II

(II) , kde R je vodík nebo acyl, případně kovalentní alkoholát sloučeniny obecného vzorce II, kde R je acyl, redukuje práškovým zinkem v bezvodé karboxylové kyselině s 1 až 4 atomy uhlíku a v případě použití sloučeniny obecného vzorce II, kde R je acyl, se vzniklý 2',3',5'-tri-0-acyl-5,6-dihydro-5-azauridin obecného vzorce III

(III),

RO OR kde R je acyl, podrobí alkoholýze nebo amonolýze.

Redukce probíhá velmi dobře již při teplotě místnosti za použití pěti až desetinásobku teoretického množství práškového zniku. Jako karboxylové kyselina se osvědčila komerčně dobře dostupná kyselina octová. Redukci méně stabilního blokovaného 5-azauridinu je vhodné provádět ve směsi karboxylové kyseliny a 2,2-dimethoxypropanu, který zaručuje bezvodost reakčního prostředí. Alkoholýza 2',3',5'-tri-O-acyl-5,6-dihydro-5-azauridinu vzorce III se provádí roztokem alkoxidu alkalického kovu v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxidem sodným v methanolu. Amonolýza sloučenin vzorce III₍ se provádí roztokem amoniaku v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou v methanolu.

V dalším je vynález blíže objasněn v příkladech provedení, aniž se na tyto jakkoliv omezuje.

Přikladl

Příprava 2',3',5'-tri-0-benzoyl-5,6-dihydro-5-azauridinu

Směs kyseliny octové (5 ml) a 2,2-dimethoxypropanu (2 ml) se ponechá 24 hodiny stát při teplotě místnosti v uzavřené baňce. Pak se přidá postupně práškový zinek (0,65 g) a kovalentní adukt 2', 3', 5'-tri-0-benzoyl-5-azaurid.inu s methanolem (0,590 g; 1 mmol) . Směs se 7 hodin intensivně magneticky míchá při teplotě místnosti a nerozpustný materiál se odsaje přes fritu. Materiál na fritě se promyje postupně kyselinou octovou, methanolem a bohatě směsí chloroform-methanol (9:1). Spojené filtráty se vytřepou vodou a 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se po vysušení (MgSO^) odpaří ve vakuu. Krysta žací zbytku ze směsi chlorform-methanol-petrolether se po zpracování matečných louhů a vysušení získaného produktu při 100 °C ve vakuu vodní vývěvy získá celkem 0,515 g (92%)

2',3',5'-tri-0-benzoyl-5,6-dihydro-5-azauridinu; t.t. 219 až 221 °C (rozklad).

Příklad 2

Příprava 5,6-dihydro-5-azauridinu

Směs 5-azauridinu (0,245 g; 1 mmol), kyseliny octové (5 ml) a práškového zinku (0,65-g) se 24 hodin magneticky míchá při teplotě místnosti. Nerozpustný podíl se odsaje a promyje postupně kyselinou octovou a bohatě methanolem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a roztok nanese na sloupec slabě kyselého katexu (50 ml) v H⁺ formě, který byl připraven ve vodě. Produkt se vymyje vodou a eluát odpaří ve vakuu. Krystalizací zbytku ze směsi methanol-voda (9:1) se pro zpracování matečných louhů získá celkem 0,210 g (85%) 5,6-dihydro-5-azauridinu; t.t. 189 až 190 °C (rozklad).

Příklad 3

Příprava 5,6-dihydro-5-azauridinu

Směs 2',3',5'-fri-0-benzoyl-5,6-dihydro-5-azauridinu (0,560; 1 mmol), methanolu (5 ml) a methanolického lM-NaOCH₃ (2 ml) se míchá magneticky v uzavřené baňce po dobu 24 hodin. Výchozí látka zpočátku přechází do roztoku a vzápětí se vytvoří gelovitá sraženina. Po okyselení směsi kyselinou octovou (0,2 ml) se gelovitá sraženina rozpustí a vzápětí se začne vylučovat produkt, který se po 6 hodinách stání při teplotě místnosti odsaje a promyje methanolem. Získá se 0,223 g (90%) 5,6-dihydro-5-azauridinu; t.t. 189 až 190 °C (rozklad).

Claims

1. 5,6-dihýdró-*5-azauridin vzorce T _H HN^NH hoch₂

HO OH

2. Způsob výroby 5,6-dihydro-5-azauridinu podle bodu 1 vzorce I, vyznačený tím, že se volný nebo blokovaný 5-azauridin obecného vzorce II

N NH roch₂ ,0.

RO OR (II) kde R je vodík nebo acyl, případně kovalentní alkoholát sloučeniny obecného vzorce II, kde R je acyl, redukuje práěkovým zinkem v bezvodé karboxylové kyselině s 1 až 4 atomy uhlíku a v případě použití sloučeniny obecného vzorce II, kde R je acyl, se vzniklý 2',3',5'-tri-0-acyl-5-azauridin obecného vzorce III O

H^HN NH roch₂ ¹ .0

Ťf

RO OR kde R je acyl, podrobí alkoholýze nebo amonolýze.

(III)

3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se redukce sloučeniny obecného vzorce II provádí pěti až desetinásobkem teoretického množství práškového zinku v prostředí bezvodé kyseliny octové při teplotě místnosti.

4. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se redukce sloučeniny obecného vzorce II, kde R je acyl provádí v přítomnosti nadbytku 2,2-dimethoxypropanu.

5. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se alkoholýza sloučeniny obecného vzorce III provádí rozrokem alkoxidu alkalického kovu v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxidem sodným v methanolu.

6. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se araonolýza sloučeniny obecného vzorce III provádí roztokem amoniaku v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou v methanolu.