DK146803B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-epi-6'-hydroxydaunomycin eller hydrochloridet deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-epi-6'-hydroxydaunomycin eller hydrochloridet deraf Download PDF

Info

Publication number
DK146803B
DK146803B DK482175AA DK482175A DK146803B DK 146803 B DK146803 B DK 146803B DK 482175A A DK482175A A DK 482175AA DK 482175 A DK482175 A DK 482175A DK 146803 B DK146803 B DK 146803B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
epi
hydrochloride
arabino
unomycine
hydroxyda
Prior art date
Application number
DK482175AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK482175A (da
DK146803C (da
Inventor
Federico Arcamone
Alberto Bargiotti
Giuseppe Cassinelli
Aurelio Di Marco
Original Assignee
Farmaceutici Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmaceutici Italia filed Critical Farmaceutici Italia
Publication of DK482175A publication Critical patent/DK482175A/da
Priority to DK552382A priority Critical patent/DK146721C/da
Publication of DK146803B publication Critical patent/DK146803B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146803C publication Critical patent/DK146803C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i 146803
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmå-de til fremstilling af et hidtil ukendt antitumorglycosid, 4 0-epi-61-hydroxydaunoroycin 0
Det omhandlede glycosid udviser antimitotisk aktivitet 5 både "in vivo" og "in vitro" og er et nyttigt terapeutisk stof ved behandlingen af tumor og virussygdomme hos mennesker .
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 4'-epi-6'-hydroxydaunomycin (I) 0 0 °H II 14 1 » 1 »e_«,
WyW
ti !| 1 ,3 0H
OCH. o OH K ! 3 i (I) H0 Jl*
HO
4 HHi 1 eller hydrochloridet deraf er ejendommelig ved, at daunomycinon (II) 2 146803
O OH
cocHi fAVf·.» yyyv ™ OCH, o oh :
3 OH
omsættes i et egnet organisk opløsningsmiddel og i tilstedeværelse af en syrekatalysator med 1,2,3-trideoxy-4,6—di-0—(p—nitrobenzoyl)—3-trifluor—acetamido—L-arabino— hex-l-enpyranose (III) 0*N -<^ ^)- c-O^
V- |"H
\==/ c=o I 1 2 3 4 5 6 hvorefter de beskyttende grupper i det dannede beskyttede 2 glycosid, 7-0-[4* ,6'-di-0-(p-nitrobenzoyl)-3'-trifluor-aceta- 3 mido-øC-L-arabino]-daunomycinon,fjernes ved alkalisk behand 4 ling, og det ønskede produkt isoleres som hydrochloridet deraf.
5
Det er et meget vigtigt faktum, at praktisk taget kunoc-glyco- 6 sidet dannes ved denne fremgangsmåde, idet^-anomeren kun forefindes i en meget lille mængde i r.eaktionsblandingen.
146803 3
Den reaktive, beskyttede forbindelse (III), som kondenseres med daunomycinon (II) et et nyt mellemprodukt som udledes af 3-amino-2,3-dideoxy-L-arabino-hexose (VI),
HO _.0H
NHt
Denne aminosukker var tidligere ukendt i L-serien og er 5 for første gang blevet fremstillet af os efter følgende fremgangsmåde» L-glucose er blevet omdannet til methyl-3-azido-4,6-0-benzyliden-2,3-dideoxy-it-L-arabino-hexopy-ranosid (VII) och3 n3 ifølge de fremgangsmåder der er kendt i litteraturen for 10 D-isomeren (G0N„ Bollenback : "Methods in carbohydrate chemistry" II, 326, 1963. Acad. Press. L„F„ Wiggins, ibid, II, 188, 1963. A„C. Richardson : Carbohydrate Research, 4^, 422, (1967))o
Denne forbindelse omdannes ved katalytisk hydrogenering til 15 3-amino derivatet (VIII), 4 1468&3 OCHj NHj.
Efter at benzylidensubstituenten er fjernet, ved hjælp af hydrogenchlorid i methanol, fremkommer en methyl-3-amino- 2,3-dideoxy-j(-L-arabino-hexopyranosid (IX) , OCHj HO------~p7 ----(JA) μο—^^Ί 1—' NHa tidligere ukendt også i D-serien, som omdannes ved behand-5 ling med syre til den ønskede forbindelse (VI) der isoleres som hydrochlorid.
Forbindelsen (VI) behandles med trifluoreddikesyreanhydrid, og derefter med en lavere aliphatisk alkohol, hvorved N-trifluoracetylderivatet (X) fremkommer,
NH
co i cp3 5 148833 som til slut omsættes med p-nitrobenzoylchlorid i pyridin, efterfulgt af behandling med en svag base, hvorved der fremkommer 1,2,3-trideoxy-4,6-di-0-(p-nitrobenzoyl)-3-trifluoraoetamido-L-arabino-hex-l-enpyranose (III) i godt 5 udbytte«
Fremstilling af mellemproduktet 1,2,3-trideoxy-4,6-dl-0-(p-nitrobenzoyl)"3-trifluoracetamido-L-arabino-hex-l-enpyranose (III) 2,85 g methyl-3-azido-4,6-0-benzyliden-2,3-dideoxy-Ct-L- 10 arabino-hexopyranosid (VII) opløses i 40 ml vandfrit metha- 2 nol og hydrogeneres ved 4,2 kp/cm ved stuetemperatur i tilstedeværelse af Raney-nikkel i 3 timer. Katalysatoren filtreres fra og filtratet inddampes til tørhed i vacuo.
Remanensen omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved der 15 fremkommer 2,17 g methyl-3-amino-4,6-0-benzyliden~2,3-dideoxy-oc-L-arabino-hexopyranosid (VIII)« Smp« 95-96 C; [0C]2°°= * 86o (c = 0/5 CHC13)„ Udbytte 84%; P.m.r« (CDCl^) ; 1,3-2,3 δ (m, 2H, C(2)H2), 1,46 (bred s, 2H, NH2) , 20 3,2-4,4 6 (flere m, 5H, C(3)H, C(4)H, C(5)H, C(6)H2), 3,37 δ (s, 3H, CH30), 4,76 δ (dd, J = 3,5 Hz og J<1 Hz, IH, C (1) H ) , 25 5,57 c5 (s, IH) ,
€>C
7,2-7,7 δ (m, 5H, ) ; 6 146803 massespekter s m/e 265 (M+), m/e 234 (M-OCH3), m/e 162 ( ^ H5G6°^ .
m/e 149 ( CrHc-CH=5-CH„ -CH0) O J z 5 m/e 105 ( C^H^-CO ) b d 2,15 g af forbindelsen (VIII) opløses i 40 ml 0,5 N hydrogenchlorid i methanol og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time,, Opløsningen inddampes til det halve volumen, vandfrit ether tilsættes og de resulte-10 rende krystaller opsamles ved vacuumfiltrering og va skes med en lille mængde tør ether, hvorved der fremkommer 1,5 g methyl-3-amino-2,3-dideoxy-cC-L-arabino- Λ λλΟ _ hexopyranosid (IX), smp„ 120 C dec.;[0C]D = t 92 (C = 0,4 H20) Udbytte 87%, 15 p.m.r. (D20) : 1,5-2,5 <5 (m, 2H, C(2)H2), 3,2-4,0 5 (flere m, 5H, C(3)H, C(4)H, C(5)H, C(6)H2 ), 3,41 δ (s, 3H, CH30- ), 4,9 8*5 (dd, J = 3 Hz og J = 1,5 Hz, IH, 20 C(1,H >' massespekter : m/e 178 (M + 1), m/e 146 (M-31) m/e 86 (H2N = ^H-8h»Jh-OCH3), m/e 72 (H2N = CH-CH2 -CH0 ), 25 m/e 59 (H2& = CH-CH-OH ), m/e 44 ( ^7 * / \ +
Η H
1,5 g af aminoglycosidet (IX) koges med N saltsyre under tilbageløbskøling i 5 timer. Opløsningen omrystes ved stuetemperatur med "Amberlite'.' IR ^5 (OH ) ionbytter indtil 146803 7 pH-værdien er 5. Ionbytteren filtreres fra og filtratet inddampes i vacuo til det halve volumen og frysetørres derefter,, Remanensen omkrystalliseres fra methanol-ethyl-acetat, hvorved der fremkommer 1,33 g 3-amino-2,3-dideoxy-5 -L-arabino-hexose (VI) som hydrochlorid, smp. 155-157° C dec. [ot] ^ = t 55° (c = o,5 H^O ). Udbytte 95%; p.m,ro (D20)· : 1,7-2,75 (m, 2H, C(2)H2), 3,3-4,16 (flere m, 5H, C(3)H, C(4)H, C(5)H, C(6)H2), 10 5,06 δ ( dd, J = 10 Hz og J = 2 Hz, 0,4 H, C(l)Hax), 5,46 5 (bred s, W^H = 7 Hz, 0,6 H, C (1) H ) . eq
Til en suspension af 1,25 g af forbindelsen (VI) i tør 15 ether sættes 7,6 ml trifluoreddikesyreanhydrid under afkøling og omrøring. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 timer og den resulterende klare opløsning inddampes in vacuo. Den faste remanens opløses i 20 ml vandfri me-thanol og henstilles ved stuetemperatur i 20 timer. Efter 20 at opløsningsmidlet er fjernet omkrystalliseres remanénsen fra acetone-chloroform, hvorved der fremkommer 1,72 g 2,3-dideoxy-3-trifluoracetamido-L-arabinohexose (X), smp0 177°C,[0C] ^ = - 58° (c = o,5 dioxan) . Udbytte 90%.
massespekter : m/e 242 (M-OH), 25 m/e 169 ( Γ Λ1 1+ } '
CF -C-NH- ΖΛ L 3 |( 3 2J
0 m/e 155 (H0-CH-CH=NH-COCF3 ), m/e 140 (CF3~C0—),
H
m/e 114 ( CF3“C0-NH3 )„ 8 146803 1,1 g af forbindelsen (X) sættes, i små portioner i løbet af 30 minutter under omrøring og ved stuetemperatur, til en opløsning af 3,17 g p-nitrobenzoylchlorid i 30 ml tør pyridin og omrøringen fortsættes ved stuetemperatur i 20 5 timer. Til opløsningen, afkølet til 0°C, sættes sn isafkølet opløsning af 1,44 g natriumhydrogencarbonat i 20 ml vand og blandingen hældes derefter i 350 ml isvand.
Bundfaldet fjernes ved filtrering, vaskes med vand og tørres over phosphorpentaoxid. Det tørre produkt omkrystalliseres 10 fra dichlormethan-ether, hvorved der fremkommer 2,3 g af det ønskede produkt : 1,2,3-trideoxy-4,6-di-0-(p-nitrobenzoyl)-3-trifluoracetamido-L-arabino-hex-l-enpyranose (III), smp. 214-215°C, [OC] = -r 117° (c = o,5 CHCl^. Udbytte 95%„ p.m.r. ( CDC1- - DMSO - d^ 3;1) ϊ
O O
15 4,3-5,65 (flere m, 4H, C(3)H, C(4)H, C(5)H, C(2)H ), 4,52 δ ( bred s, Η, 2H, C(6)H2 ), 6,57 S (bred s, W, H = 5 Hz, IH, C(1)H ),
H
8,21 8 (s, 4H aromatisk ), 20 8,35 δ (s, 4H aromatisk ), 9,27 δ (s, IH, NH )o
Det følgende eksempel belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.
Fremstilling af 41-epi-6*-hydroxydaunomycin (I) (IMI 23) 25 200 mg daunomycinon (II) opløses i loo ml vandfrit benzen, til denne opløsning sættes 540 mg' 1,2,3-trideoxy-4,6-di-0-(p-nitrobenzoyl)-3-trifluoracetamido-L-arabino-hex-1-enpyranose (III) og 2o mg p-toluensulfonsyre„ Reaktions-blandingen omrøres ved 55°C i 20 timer og efter afkøling 30 til stuetemperatur filtreres det dannede bundfald fra og omkrystalliseres fra ethanol, hvorved man får 340 mg af den beskyttede 7-0-[4',6' -di-0-(p-nitrobenzoyl)-31-tri-fluor-acetamido-cC-L-arabino]-daunomycinon ; Smp. 282°C0 [cc] = 146803 9 +260° + 5° (c = 0,05 CHC13)„
Det beskyttede glycosid opløses i 20 ml dioxan og behandles, efter afkøling til 0°C, med o,2 N vandig natriumhydrox- o idopløsning. Efter 1 time ved 0 C indstilles opløsningens 5 pH til 4,5 med 1 N saltsyre og dioxan fjernes ved inddamp- ning in vacuo. Den resulterende vandige opløsning indstilles, efter vask med chloroform, til pH 8,5 med o,2 N vandig natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform. Ekstraktet tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres til et lille 10 volumen.
En ækvivalent saltsyre i methanol tilsættes, hvorved man får 160 mg 4'-epi-6'-hydroxy-daunomycin som hydrochlorid, smp.
199-201°C, [0C] = +388° * 5° (c = o,o5 CH30H ); udbytte 56%.
Biologisk aktivitet 15 Materialer og metoder
In vitro forsøg
HeLa celler blev udsat for de forbindelser, der skulle afprøves i 2-8-24 timer, derefter blev forbindelserne fjernet og cellerne blev udsået på 5 mm Falcon plastik skåle (200 20 celler/skål) i vækstmedium. Koloniantal blev bestemt mikro skopisk 5 døgn senere. Museembryofibroblaster (MEP) blev udsået på 35 mm Falcon (varemærke) plastik skåle, inficeret 24 timer senere med Moloney virus(MSV), og behandl'et i 3 døgn med forskellige koncentrationer af forbindelserne. Antal foci 25 af transformerede celler blev mikroskopisk bestemt 5 døgn efter infektionen. Uinficerede MEF blev behandlet på lignende måde; i slutningen af eksperimentet blev cellerne talt i et hæmocytometer. 1 alle forsøgene blev cellerne incuberet i en 5% CO^ incuba-30 tor ved 37°C„ Forbindelserne blev opløst i destilleret vand og derefter fortyndet i kulturmedium.
Resultaterne er opgivet som ID,.q {Inhibitordosis 50%), beregnet efter dosis/effekt kurver.
146803 ίο
In vivo forsøg»
Antitumoraktiviteten for de undersøgte forbindelser blev undersøgt på ascites Sarcoma 180„ 3 måneder gamle CD 1 mus blev anvendt. Sarcoma 180 ascites celler blev intraperito- g 5 nealt inoculeret (10 celler/mus).
Forbindelserne blev opløst i destilleret vand og derefter fortyndet i Ringer opløsning, og anvendt intraperitonealt 1 døgn efter tumorimplantationen (10 ml/kg legemsvægt).
Den toksiske virkning blev bestemt ved makroskopisk autop-10 siske resultater, hovedsageligt som reduktion af miltstørrelsen. Sammenligning af forbindelsernes effektivitet blev baseret på maksimal forøgelse af middeloverlevelsestid, sammenlignet med ubehandlede kontroller, over det anvendte dosisområde. Antallet af langtidsoverlevende (LTS) henviser 15 til tumorfri mus ved slutningen af forsøget (60 dage).
Resultater
Aktiviteten af den undersøgte forbindelse sammenlignet med den respektive stamforbindelse, daunomycin, på de undersøgte "in vitro" systemer er angivet i tabel 1.
20 4’-epi-6'-hydroxydaunomycin viste en lavere aktivitet end stamforbindelsen på HeLa celler, på MSV foci og på MEF pro-liferation,
Tabel 2 angiver den observerede effekt på ascites Sarcoma 180. Den optimale antitumordosis (det er den dosis, hvor 25 maksimal antitumoreffekt blev fundet) var på 10 mg/kg„
Ved den optimale dosis var antitumoraktiviteten, bedømt ud fra forøgelsen af levetiden af behandlede mus sammenlignet med kontrollerne, lavere end den der blev observeret efter daunomycin-behandling.
30 Med hensyn til den toksiske virkning, en betydningsfuld og ofte afgørende faktor som må tages i betragtning efter en 148803 11 forlænget behandling med store kumulative doser af antitumorantibiotika, kan det iagttages at det nye afprøvede derivat er afgørende mindre toksisk end stam£orbindelsen„
Tabel 1 5 "In vitro" aktivitet af 4'-epi-6'-hydroxy-daunomycin idjq (ng/ml)
Forbindelse HeLa celler MSV foci- MEF
Labora- kloneffek- dannelse pro- torie tivitet life- 10 kode ration
Exponeringstid 2 8 24 72 72 for lægemiddel (timer)
Daunomycin ° 30 13 3 5,5 9 15 4'-epi-6'-hy- T Μ T 9 3 m i, droxydaunomycin I I 1300 100 250 h = ikke aktiv ved den maximale dosis, der blev testet (10 jig /ml) o = gennemsnitsværdi for flere eksperimenter 12 146803
Tabel 2
Aktivitet af 41-epi-6'-hydroxy-daunomycin på ascites
X
Sarcoma 180 .
o + +
Laborato— Forbindelse Dosis T/C LTS Toks»1 5 rie kode (mg/kg) % 0,5 146 3/20 1 172 8/55 2 192 11/68
Daunomycin° 5 176 14/50 10 8 78 7/10 IMI 23 4'-epi-6'-hy- 2 100 droxydaunomycin 10_ 167 50 137 1/10 x = 1 behandling i„p. på 1„ dag 15 o = middeloverlevelsestid i % over kontrollerne + = langtidsoverlevende ved 60 døgn -j* = mus som døde af toksiske virkninger sammenlignet med det totale antal O = gennemsnitsdata for et antal forsøg 20 Optimale doser er understreget„

Claims (2)

146803 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4,-epi-6l-hydroxydaunomycin med formlen I 0 OH 0
1 X Γ 13# Li 1/7¾ OCH^ 0 OH H [ 0 --o-^1' HO -f
2' V N H , eller hydrochloridet deraf kendetegnet ved, at daunomycinon med 5 formlen II
0 OH OCH0 0 OH ' i OH
DK482175A 1974-10-29 1975-10-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-epi-6'-hydroxydaunomycin eller hydrochloridet deraf DK146803C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK552382A DK146721C (da) 1974-10-29 1982-12-13 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-epi-6'-hydroxyadriamycin

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4664474A GB1470860A (en) 1974-10-29 1974-10-29 Anthracycline glycosides
GB4664474 1974-10-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK482175A DK482175A (da) 1976-04-30
DK146803B true DK146803B (da) 1984-01-09
DK146803C DK146803C (da) 1984-06-18

Family

ID=10442049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK482175A DK146803C (da) 1974-10-29 1975-10-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-epi-6'-hydroxydaunomycin eller hydrochloridet deraf

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4025623A (da)
JP (2) JPS5951559B2 (da)
AT (1) AT340591B (da)
AU (1) AU498511B2 (da)
BE (1) BE834939A (da)
CA (1) CA1046509A (da)
CH (2) CH618707A5 (da)
DE (1) DE2548087A1 (da)
DK (1) DK146803C (da)
ES (1) ES442144A1 (da)
FR (1) FR2289203A1 (da)
GB (1) GB1470860A (da)
NL (1) NL7512489A (da)
SE (1) SE423996B (da)
SU (2) SU646913A3 (da)
YU (2) YU37119B (da)
ZA (1) ZA756732B (da)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1506200A (en) * 1975-04-30 1978-04-05 Farmaceutici Italia Glycosides
GB1502121A (en) * 1975-08-02 1978-02-22 Farmaceutici Italia Anthracyclines
GB1524468A (en) * 1976-07-13 1978-09-13 Farmaceutici Italia Anthracylines
GB1561507A (en) * 1976-11-17 1980-02-20 Farmaceutici Italia Snthracycline disaccharides
GB1573036A (en) * 1977-05-05 1980-08-13 Farmaceutici Italia Anthracyclines
GB1573037A (en) * 1977-05-05 1980-08-13 Farmaceutici Italia Anthracyclines
US4181795A (en) * 1978-05-22 1980-01-01 Purdue Research Foundation Daunosamine synthesis
US4203976A (en) * 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4303785A (en) * 1978-08-05 1981-12-01 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Antitumor anthracycline antibiotics
JPS5756494A (en) * 1980-09-22 1982-04-05 Microbial Chem Res Found New anthracyclin derivative
JPS6130464U (ja) * 1984-07-26 1986-02-24 武夫 安田 食器洗い用具
JPH01207028A (ja) * 1987-02-09 1989-08-21 Tomiko Saito タワシと容器
JPH0261920U (da) * 1988-10-28 1990-05-09
JP3035035U (ja) * 1996-04-26 1997-03-11 裕敬 丸子 把手のあるスポンジ
DE69842005D1 (de) * 1997-12-05 2010-12-30 Mercian Corp Kristallines anthracyclin antibiotikum und seine herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803124A (en) * 1968-04-12 1974-04-09 Farmaceutici It Soc Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives
BE793976A (fr) * 1972-01-13 1973-05-02 Parke Davis & Co Nouvelles polyamines et procede pour les preparer

Also Published As

Publication number Publication date
SU628822A3 (ru) 1978-10-15
GB1470860A (en) 1977-04-21
YU269575A (en) 1983-04-27
SU646913A3 (ru) 1979-02-05
SE423996B (sv) 1982-06-21
AU8604075A (en) 1977-05-05
AU498511B2 (en) 1979-03-15
JPS59104397A (ja) 1984-06-16
BE834939A (fr) 1976-04-28
AT340591B (de) 1977-12-27
CH621799A5 (da) 1981-02-27
JPS6056720B2 (ja) 1985-12-11
FR2289203A1 (fr) 1976-05-28
ZA756732B (en) 1976-10-27
CA1046509A (en) 1979-01-16
DK482175A (da) 1976-04-30
CH618707A5 (da) 1980-08-15
JPS5168561A (da) 1976-06-14
YU293381A (en) 1985-04-30
NL7512489A (nl) 1976-05-04
DK146803C (da) 1984-06-18
YU37119B (en) 1984-08-31
ATA812975A (de) 1977-04-15
FR2289203B1 (da) 1978-11-10
JPS5951559B2 (ja) 1984-12-14
ES442144A1 (es) 1977-08-01
SE7512005L (sv) 1976-04-30
US4025623A (en) 1977-05-24
DE2548087A1 (de) 1976-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK146803B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;-epi-6&#39;-hydroxydaunomycin eller hydrochloridet deraf
DK147304B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (-) daunosaminyl-4-demethoxydaunomycinon som en blanding af (7s : 9r) og (7r : 9r) alfa-anomere
DK146626B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;-deoxydaunomycin
NO139483B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye pseudotrisaccharider
US4031211A (en) Adriamycin esters, their preparation and use
DK146542B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af daunosaminylanthracyclioner
US4021601A (en) Paromomycin derivatives and process for the preparation thereof
JPS5896097A (ja) エリスロマイシンｂ誘導体
SU993822A3 (ru) Способ получени гликозидов антрациклина
US4188377A (en) Carminomycin derivatives, their preparation and use
SE458685B (sv) 4-demetoxi-antracyklinglykosider och foerfarande foer deras framstaellning
NO311891B1 (no) Nye krystallinske cefem-syreaddisjonssalter og fremgangsmåte for deres fremstilling
AU2008278337B2 (en) Novel sulfonated sugar compound and use thereof as medicine
DK148098B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af daunomycinderivater
SU1553015A3 (ru) Способ получени антрациклиновых гликозидов
US4181797A (en) 1-N-(ω-amino-α-hydroxyalkanoyl) derivatives of 4&#39;-deoxy-6&#39;-N-methylkanamycin A
DK146721B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;-epi-6&#39;-hydroxyadriamycin
US5374711A (en) Chemical modification of 2&#34;-amino group in elsamicin a
JPS62135490A (ja) 宿主抵抗性促進剤としてのステロイド性グリコリピド
US4205070A (en) 6&#39;N-Alkyl- and 6&#39;,6&#39;-di-N-alkyl derivatives of fortimicins A and B
FI63238B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibiotiska spiropiperidylrifamyciner
US4331804A (en) 2-Epi-fortimicin A and derivatives
Hussein et al. Synthesis of S-glycosides analogues containing Thiouracil unite and Evaluated as antibacterial and Antifungal active
CN114097804A (zh) 一种二氨基嘧啶类化合物在防治农业病原菌中的用途
CS158792A3 (en) Chemical modification of 3&#39; and/or 4&#39;-oh group elsamycin a

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed