FI63238B - Foerfarande foer framstaellning av antibiotiska spiropiperidylrifamyciner - Google Patents

Description

rBl KUULUTUSJULKAISU

Wa LBJ ( ) UTLÄGGNINGSSKRIFT OOZOO

C ^ Paten tt L nySnnc tty 10 05 1933 Patent rceddelnt ^ T ^ (S1) K*.ik?/inta.3 C 07 D 498/20 SUOMI—FINLAND (ii) Λ·-Μ**·«··-Λ*·β·«·Μ·* 781710 . (22) HtkMil^Uvt-AMetotoiAg 3O.O5.78 ' * (23) Alkupllvt—GIMgk«<a4ag 3Q 05 78

(41) Tulkit JulklMkai —MvM offartJIg _ _Q

Patentti- ja rekisterihallitut .... ........ . , . .... . υχ,χ * 'y _ ' (44) Nlhtivikslptnon Jt kuuUulkAtaun pvm. —

Patent· och regicterstyrelsen ' 7 amMu utiagd och utUkmtM pubUcwwi 31 Q1 g3 (32)(33)(31) Fyydttty Muoiksut—teglrd prtorttat (Tl) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Imbonati 2k, Milano, Italia-Italien(IT) (72) Leonardo Marsili, Milano, Vittorio Rossetti, Milano, Carmine Pasqualucci, Milano, Italia-Italien(IT) (7*0 Leitzinger Oy (5^) Menetelmä antibioottisten spiro-piperidyylirifamysiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibiotiska spiropiperi-dylri famyciner

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antibioottisten spiro-piperidyylirifamysiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I

32 31 ch3 ch3 » 33H3CvJ oh l|l| CH3C’° (I)

17¾¾. OH O p 5 J

H,Cv I CH3 i II 1

34 3 \|26 JL JUL NH

ch3o 2^ “3 0 {_) v 2 63238 jossa R on suora tai haarautunut C4-Cg alkyyli, C3-C4 alkenyyli tai 2-metyylifuryyli.

Suomalaisessa patentissa no: 60208, Archifar Industrie Chimiche del Trentino S.p.A., on esitetty yhdisteitä, jotka saadaan saattamalla 3-amino-4-desokso-4-imino-rifamysiini S reagoimaan keto-nien kanssa. Edellä mainitun patenttihakemuksen mukaiset rifamysiini-yhdisteet ovat antibakteerisesti aktiivisia in vitro gram-positiivis-ten, gram-negatiivisten ja erityisesti Mycobacterium Tuberculosis-bakteereiden suhteen.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että yleiskaavan (II) mukainen yhdiste 32 31 ch3 ch3 HO J. 21 Jv 19 y\ \i7

»•33 H,Cv^|2«* λ Ml6 -A

CH.,00^3 > OH O Λ 30 J28 e I J <Π> .sr o__ΐή nh

CH- O

13 J

jossa Y on sama kuin edellä, saatetaan reagoimaan 4-piperidonin, jolla on yleiskaava (III)

O

0

R

jossa R on sama kuin kaavassa (I), kanssa.

3 63238

In vitro aktiivisuustestit hiirillä, jotka oli infektoitu laskimonsisäisesti Mycobacterium Tuberculosis-bakteerilla, osoittivat, että kaavan I mukaiset rifamysiini-yhdisteet, jotka on saatu keksinnön mukaisella menetelmällä eroavat jo johdoksista, jotka on saatu saattamalla 3-amino-4-desokso-4-imino-rifamysiini S reagoimaan muiden ketonien kuin 4-piperidonien kanssa siten, että niiden terapeuttinen aktiivisuus on paljon suurempi.

Patentissa no: 60208 esitetyt yhdisteet saatiin saattamalla kaavan II mukainen rifamysiiniyhdiste reagoimaan 4-piperidonien kanssa, joissa on korkeintaan kolme hiiliatomia ryhmässä R=alkyyli, korkeintaan kahdeksan hiiliatomia ryhmässä R=aryylialkyyli ja korkeintaan neljä hiiliatomia ryhmässä R=asyyli.

Mitään muita 4-substituoituja piperidoneja ei oltu käytetty. Hakijat ovat nyt käyttäneet kaavan III mukaisia 4-substituoituja piperidoneja. Näin saaduilla kaavan I mukaisilla rifamysiiniyhdisteillä havaittiin olevan yllättävän paljon korkeampi terapeuttinen aktiivisuus kuin rifamysiiniyhdisteillä, jotka oli saatu käyttämällä edellä mainitussa patentissa 60 208 kuvattuja 4-piperidoneja.

Näiden terapeuttisen aktiivisuuden "in vivo" erojen osoittamiseksi valkoisia CDl-hiiriä infektoitiin laskimonsisäisesti Mycobacterium Tuberculosis H^RV-viljelmällä. Kuhunkin hiireen injektoitiin 0,2 ml edellä mainittua viljelmää, jonka määrä oli kaksinkertainen LDjjQ-arvoon verrattuna.

Kolmen päivän kuluttua hiirien infektoimisesta niille annettiin oraalisesti rifamysiiniyhdisteitä annosten vaihdellessa välillä 20 - 1,25 mg/kg. Viidentoista hiiren ryhmät käsiteltiin kullakin rifamysiiniyhdisteellä antamalla yhdistettä yhden kerran päivässä, viitenä päivänä peräkkäin ja kuuden viikon aikana.

Käsittelyn lopussa merkittiin ylös kuolleitten eläinten määrä ja laskettiin PD5Q-arvo.

Eläimiä pidettiin tarkkailun alaisena noin 2 kuukautta.

63238 "Etyylijohdoksen" PD^Q-arvo oli 20 mg/kg.

Taulukko I Aktiivisuus

In vitro In vivo _R_MIC uq/ml_PP50 mg/kg_ n-butyyli 0,0005 5 n-heksyyli 0,005 10 allyyli 0,0012 5 1- butyyli 0,0012 2,6 metyyli-allyyli 0,005 5 sek-butyyli 0,005 3,7 2- metyyli-furyyli 0,0012 --- 1.2- dimetyyli-propyyli 0,005 2,5 n-pentyyli 0,0012 5 1.3- dimetyyli-butyyli 0,0012 2,5 3- pentyyli 0,0012 2,5 etyyli 0,01 20

Taulukossa I on esitetty tulokset, jotka saatiin näissä kokeissa "etyylijohdoksella" ja eräillä uusilla yhdisteillä. Tulokset osoittavat että uusien, yleiskaavan I mukaisten johdosten, joissa R on edellä määritelty, PD50"arvo on yllättävän paljon alhaisempi kuin vastaavalla etyylijohdoksella tai suomalaisessa patentissa 60208 kuvatuilla yhdisteillä.

Seuraavissa esimerkeissä on annettu eräitä ei-rajoittavia keksinnön suoritusmuotoja.

Esimerkki 1 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S liuotettiin 40 mitään dikloorimetaania ja saatettiin reagoimaan 2,6 g:n kanssa 1-n-heksyyli-4-piperidonia +5°C:ssa 48 tuntia. Liuos laimennettiin 5 63238 600 ml:11a etyylieetteriä, suodatettiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin ligroiinilla ja violetti liuos haihdutettiin kuiviin.

Saanto 2,5 g kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Y on -COCH3, ja R on n-heksyyliradikaali.

Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 497, 314, 278 ja 239 nm.

Toimimalla täsmälleen samalla tavoin mutta käyttää hyväkseen 1-n-pentyyli-4-piperidonia reagoivana aineena, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -COCH3 ja R on n-pentyyliradikaali. Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 500, 316, 278 ja 240 nm.

Esimerkki 2 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S liuotetiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania. Lisättiin 4 g 1-(1',3'-dimetyyli) butyyli-4-piperidonia, 0,5 g sinkkiä ja 0,5 g ammoniumasetaattia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin 3,5 g kaavan (I) mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH3, ja R on 1,3-di-metyylibutyyliradikaali.

Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 500, 315, 277 ja 240 nm.

Toimimalla täsmälleen yllä mainitun menetelmän mukaisesti, mutta käyttämällä 1-(1-etyyli)-propyyli-4-piperidonia reagoivana aineena saadaan yhdiste, jossa Y on -COCH3 ja R on 3-pentyyli-radikaali. Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 500, 315, 276 ja 240 nm.

Esimerkki 3 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S liuotetiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania. Lisättiin 1,8 g l-metallyyli-4-piperidonia.

6 63238 0. 2 g sinkkiä ja 0,2 g anunoiumasetaattia ja seoksen annettiin seistä +5°C:ssa yön yli. Reaktioseos käsiteltiin kuten esimerkissä 1, jolloin saatiin 5,5 g kaavan (I) mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH3, ja R on metallyyliradikaali.

Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 498, 313, 275 ja 238 nm.

Toimimalla yllä esitetyllä tavalla, mutta käyttämällä l-allyyli-4-piperidonia reagoivana aineena saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -COCH3 ja R on allyyli.

Tämän yhdisteen elektroniabsorptiospektrissä esiintyvät piikit 491, 314, 276 ja 235 nm.

Esimerkki 4 8 g 3-amino-4-deokso-4-iroino-rifamysiiniä S liuotettiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania. Lisättiin 0,5 g sinkkiä, 0,5 g ammoniumasetaat-tia ja 5,5 g 1-(2-metyyli-furyyli)-4-piperidonia ja seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin, laimennettiin 500 mlilla dietyylieetteriä ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi väkevöitiin 250 mlsksi ja sen jälkeen uutettiin vesipitoisella laimealla etikkahapolla. Violetti vesiliuos uutettiin dikloori-metaanilla ja orgaanien faasi pestiin vedellä ja kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin.

Saanto: 3,3 g kaavan (I) mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH3 ja R on 2-metyyli-furyyliradikaali.

Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 497, 316, 276 ja 240 nm.

Toimimalla yllä kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta käyttämällä l-n-butyyli-4-piperidonia reagoivana aineena saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -COCH3 ja R on n-butyyliradikaali. Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 496, 317, 276 ja 240 nm. Samalla tavoin saadaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y on -COCH3 ja R on i-butyyli tai sek-butyyliradi-kaali. Kun R * i-butyyli elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 493, 315, 274 ja 238 nm. Kun R sek-butyyli piikit ovat 500, 315, 275 ja 240 nm.

63238

Esimerkki 5 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S liuotettiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania ja seos tiputettiin lämpötilassa 50°C seokseen, joka sisälsi 15 ml tetrahydrofuraania, 5 ml etikkahappoa, 1 g sinkkiä ja 4 g l-(l,2-dimetyyli)-propyyli-4-piperidonia.

Seoksen lämmittämistä jatkettiin 30 minuuttia ja tämän jälkeen seoksen käsittelyä jatkettiin kuten esimerkissä 4 on kuvattu.

Saanto: 3,7 g kaavan 1 mukaista tuotetta, jossa R = 1,2-dimetyyli-propyyli.

Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 496, 315, 277 ja 240 nm.

Claims (2)

1. 8 63238 Patenttivaatimus Menetelmä antibioottisten spiro-piperidyylirifamysiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I 32 31 ch3 ch3 ^
2. 0 H..C. L· Il 16 «i 3 3 ^ oi. OH <x äo -3 15¾ 0H 0 r5 , I NH ch30Nt5; ^ il (i) e I 3< I J 2Θ0 NH °”—f2 Ί " / Λ ”3 ° V.*> V jossa R on suora tai haarautunut C^-Cg alkyyli, Cj-C^ alkenyyli tai 2-metyylifuryyli, tunnettu siitä, että yleiskaavan (II) mukainen yhdiste 32 31 CH3 ch3 ho I I 18 H0. 2 3 21 19 N^N^2fVr \l7 " 33 H-,C>. Li* I I 16 CH-,ΟΟ^3 y OH O ^*s!.30 hcN f 9 >Och3 “τ'- v · CH3°\/^26 9^TV. NH <H> . 28 6 jf J f 0'^γάγ^-™2 o_11_Li| NH CH ^ O 13 -3 9 63238 jossa Y on sama kuin edellä, saatetaan reagoimaan 4-piperidonin, jolla on yleiskaava (III) φ R jossa R on sama kuin kaavassa (I), kanssa. Förfarande för framställning av antibiotiska spiro-piperidylrifa-myciner med formeln (I) 32 31 CH3 CHj ?, 33H3C\2U OH o-CH-C-0 H,C J„CH3 I II ' CH 0 f . i I I 12 11 -Q % ·?·