CN117700415B - 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂 - Google Patents
含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117700415B CN117700415B CN202410170914.6A CN202410170914A CN117700415B CN 117700415 B CN117700415 B CN 117700415B CN 202410170914 A CN202410170914 A CN 202410170914A CN 117700415 B CN117700415 B CN 117700415B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- hydrogen
- medicament
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 113
- -1 bicyclic compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 40
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 42
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 title abstract description 21
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title abstract description 21
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 14
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 13
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 13
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 3
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical group [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000003794 Gram staining Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 description 1
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHMFBKYBBMGQSQ-MOPGFXCFSA-N benzyl (2s,5r)-5-(phenylmethoxyamino)piperidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@@H](CC1)NOCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 SHMFBKYBBMGQSQ-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKHZYWVEBNIRLX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonohydrazide Chemical compound CS(=O)(=O)NN VKHZYWVEBNIRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 1
- BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XZGNHTJSFCBWHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=NC(=O)OC(C)(C)C XZGNHTJSFCBWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂，属于药物化学领域。本发明含脲双环化合物是式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物。本发明提供了一类β‑内酰胺酶抑制剂，其与传统β‑内酰胺抗生素联合应用时，可以逆转细菌由于表达β‑内酰胺酶而对β‑内酰胺抗生素产生的耐药问题，在细菌感染的临床治疗中具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂。
背景技术
细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药往往都是通过β-内酰胺酶介导。β-内酰胺酶是催化β-内酰胺环水解的酶，它可以使β-内酰胺类抗生素活化的抗菌药物失活，并使细菌产生抗药性。用β-内酰胺酶的抑制剂抑制β-内酰胺酶可减缓或防止β-内酰胺类抗生素的降解，并恢复β-内酰胺类抗生素对β-内酰胺酶的抑制作用。在追踪产生β-内酰胺酶的细菌中发现许多β-内酰胺酶不被目前在市场上广泛使用的β-内酰胺酶的抑制剂明显地抑制（例如KPC）。从而迫切需要发现新β-内酰胺酶的抑制剂与相关抗生素联合用于治疗由β-内酰胺抗性的细菌引起的感染。
人类正面临细菌耐药性的挑战，无论是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌以及多药耐药的结核分支杆菌等都出现了非常严重的耐药性。细菌耐药现象在中国尤其严重。到目前为止，市场上广泛使用的β-内酰胺酶的抑制剂有克拉维酸，舒巴克坦和他唑巴坦。由于越来越多的细菌对这些β-内酰胺酶的抑制剂与抗生素组成的复方药物产生了日益严重的耐药性，如何开发出一种对多种能产生β-内酰胺酶耐药菌的抑制剂是一个十分关注的问题。
发明内容
本发明的目的是提供含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂。本发明含脲双环化合物与β-内酰胺抗生素组合用于治疗细菌感染。
本发明提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物：
其中，
R选自、/>、被n1个Rc取代的C5-6环烷基、被n1个Rc取代的5~6元杂环烷基、被n1个Rc取代的5~6元芳基或被n1个Rc取代的5~6元杂芳基；
Rb选自氢、C1-6烷基；
n为1~5的整数；
Ra选自-NR1R2、-OR3、-CHR4R5、；
R1、R2分别独立选自氢、取代或未取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基；或者R1和R2与所连接的N原子形成含有1个或2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
R3选自-(CH2)n2R6、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基；
n2为1~5的整数；
R6选自取代或未取代的C5-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、取代或未取代的5-6元芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
R4和R5分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)mO-C1-4烷基、-(CH2)mNR7R8、芳基、杂芳基；或者R4和R5与所连接的C原子形成含有0-2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
m选自1~10的整数；
R7和R8分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基；或者R7和R8与所连接的N原子形成含有1个或2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
n1为0~5的整数；
每个Rc分别独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
X选自O或NRd；
X’选自O或NRe；
Rd、Re分别独立地选自氢、C1-6烷基；
M选自氢、金属离子或有机阳离子。
进一步地，
R选自、/>、被n1个Rc取代的C5-6环烷基、被n1个Rc取代的5~6元杂环烷基、被n1个Rc取代的5~6元芳基或被n1个Rc取代的5~6元杂芳基；
Rb选自氢、C1-6烷基；
n为1、2、3、4或5；
Ra选自-NR1R2、-OR3、-CHR4R5、；
R1、R2分别独立选自氢、取代或未取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
R3选自-(CH2)n2R6、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基；
n2为1、2、3、4或5；
R6选自取代或未取代的C5-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、取代或未取代的5-6元芳基、取代或未取代的5-6元的5~6元杂芳基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
R4和R5分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)mO-C1-4烷基、-(CH2)mNR7R8、芳基、杂芳基；或者R4和R5与所连接的C原子形成含有0-2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R7和R8分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
n1为0、1、2、3、4或5；
每个Rc分别独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
X选自O或NRd；
X’选自O或NRe；
Rd、Re分别独立地选自氢、C1-6烷基；
M选自氢、金属离子或有机阳离子。
进一步地，
R选自、/>、被n1个Rc取代的C5-6环烷基、被n1个Rc取代的5~6元杂环烷基、被n1个Rc取代的5~6元芳基或被n1个Rc取代的5~6元杂芳基；
Rb选自氢、C1-6烷基；
n为1、2、3、4或5；
Ra选自-NR1R2、-OR3、-CHR4R5、；
R1、R2分别独立选自氢、取代或未取代的以下基团：-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
R3选自-(CH2)n2R6；
n2为1、2、3、4或5；
R6选自取代或未取代的C5-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、取代或未取代的5-6元芳基、取代或未取代的5-6元的5~6元杂芳基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
R4和R5分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基；或者R4和R5与所连接的C原子形成含有0-2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
n1为0、1、2、3、4或5；
每个Rc分别独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
X选自O或NRd；
X’选自NH；
Rd选自氢、C1-6烷基；
M选自氢、金属离子或有机阳离子。
进一步地，
R选自、/>、被n1个Rc取代的/>；
n为1、2、3、4或5；
Ra选自-NHR1、-OR3、、-CH2R4、/>；
R1选自氢、取代或未取代的以下基团：-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
R3选自；
R4选自取代或未取代的以下基团：芳基、杂芳基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
n1为0、1、2、3、4或5；
每个Rc选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
X选自O或NH；
M选自氢或金属离子；
每个m1、m2分别独立的选自0、1、2或3；
X1、X2独立的选自-CH2-、-NR9-；
X3、X4、X5、X6分别独立选自-CH=、-N=、-NR10-；
R9、R10分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基。
进一步地，
R选自、/>、/>；
n为1、2、3、4或5；
Ra选自-NHR1、-OR3、、/>、/>；
R1选自氢、取代或未取代的以下基团：-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
R3选自；
X选自O或NH；
X7、X8、X9、X10、X11独立的选自-CH=、-N=；
R9、R10分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
M选自氢或金属离子。
进一步地，所述化合物如式II所示：
其中，
Ra选自-NHR1、-OR3、、/>、/>；
R1选自氢、取代或未取代的以下基团：-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
R3选自；
X7、X8、X9、X10、X11独立的选自-CH=、-N=；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
M选自氢或金属离子。
进一步地，所述化合物如式III所示：
其中，
Ra选自-NHR1、-OR3、、/>、/>；
R1选自氢、取代或未取代的以下基团：-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
R3选自；
X7、X8、X9、X10、X11独立的选自-CH=、-N=；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
M选自氢或金属离子。
进一步地，所述化合物如式IV所示：
R10选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
M选自氢或金属离子。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
。
本发明还提供了前述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备β-内酰胺酶抑制剂和/或制备治疗与β-内酰胺酶相关疾病的药物中的用途。
进一步地，所述药物为增强细菌对β-内酰胺抗生素的敏感性的药物。
进一步地，所述药物为治疗细菌感染的药物。
进一步地，所述药物为治疗表达β-内酰胺酶的耐药细菌感染的药物。
本发明还提供了一种用于治疗细菌感染的药物，它是以前述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的制剂。
进一步地，所述药物是用于治疗表达β-内酰胺酶的耐药细菌感染的药物。
本发明还提供了一种用于治疗细菌感染的联合用药物，它包括前述的药物和至少一种β-内酰胺类抗生素。
本发明还提供了一种用于治疗细菌感染的复方制剂，它是以前述的联合用药物作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的复方制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据 IUPAC( 国际纯粹与应用化学联合会)或 CAS( 化学文摘服务社，Columbus，OH) 命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。“取代”可以是指被一个基团取代，也可以是指被至少两个基团取代。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca-b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1-6烷基”是指包含1-6个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子，即有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基等。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1-6烷氧基。
“烯基”用于表示含有至少一个烯键的直链或支链烃基，如C2-12烯基是指含有2~12个碳原子且至少含有一个烯键的直链或支链烃基。
“炔基”用于表示含有至少一个炔键的直链或支链烃基，如C2-12炔基是指含有2~12个碳原子且至少含有一个炔键的直链或支链烃基。
“烷氧基”用于表示饱和链状烃基或环状烃基通过氧原子与被取代的原子相连，烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基。
“环烷基”指不具有共轭的π电子体系的饱和或部分饱和的全碳单环或多环（包括稠环、螺环或桥环）的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5 ,6 ,7 ,8 ,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。
“杂环烷基”指环烷基的环上的至少一个碳原子被杂原子替代，杂原子为O、N或S，比如包括但不限于：、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、/>。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或多环（包括稠环、螺环或桥环），比如包括但不限于：苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。所述芳环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如O、N或S，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上，比如包括但不限于。
“杂芳基”指共轭的π电子体系的环上的至少一个碳原子被杂原子替代的芳基，杂原子为O、N或S，比如包括但不限于：
“含有1个或2个杂原子的饱和环”是指含有1个或2个杂原子的杂环烷基。
“5-6元的饱和或不饱和环”是指由5-6个原子连接成环的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
“与所连接的C原子形成含有0-2个杂原子的取代或未取代的饱和环”中“饱和环”是指环烷基或杂环烷基。
本发明中，-SO2C1-6烷基的结构为，其中R’为C1-6烷基。同理，-SO2C3-6环烷基、-SO2芳基、-SO2杂芳基中R’分别为C3-6环烷基、芳基、杂芳基。
本发明中，-C(O)C1-6烷基的结构为，其中R’为C1-6烷基。同理，-C(O)C3-6环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基中R’分别为C3-6环烷基、芳基、杂芳基。
本发明中，-(CH2)mO-C1-4烷基的结构为，其中R’为C1-4烷基。
本发明中，M为金属离子时，金属离子为Na+、K+；M为有机阳离子时，有机阳离子为精氨酸阳离子、组氨酸阳离子、赖氨酸阳离子。
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体。
本发明的化合物中的氢原子可以是氢的各种同位素，比如：氕（¹H）、氘（²H）或氚（3H）。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐（内盐），还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当（例如等当量）进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明提供了一类β-内酰胺酶抑制剂，其与传统β-内酰胺抗生素联合应用时，可以逆转细菌由于表达β-内酰胺酶而对β-内酰胺抗生素产生的耐药问题，在细菌感染的临床治疗中具有很好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
中间体的合成路线如下：
中间体A的制备：
将(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸苄酯 (25.36 g, 74.6 mmol)、2-硝基苯磺酰氯(24.84 g,112 mmol)、DMAP (1.82 g, 14.9 mmol)和二氯甲烷 (250 ml)混合，降温至0℃，加入三乙胺 (31 ml, 224 mmol），室温搅拌24小时后加入100 mL纯水淬灭反应，二氯甲烷 (2×100 ml) 萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥、过滤，减压蒸除溶剂，粗品用硅胶层析柱纯化得到棕色油状的中间体A (38.1g, 97%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd,J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.60 – 7.41(m, 3H),7.38 – 7.22-7.20 (m, 10H), 5.49 (s, 1H), 5. 07 (q,J= 12.2 Hz, 2H),4.82 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 4.56 – 4.44 (m, 2H), 3.99(dd,J= 13.5, 1.1 Hz, 1H),3.41 (dd,J= 13.6, 2.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.20 – 1.92 (m, 2H), 1.74 (d,J=14.3 Hz, 1H), 1.47-1.39 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.38, 147.61, 137.72, 135.23, 133.40,133.00, 131.64, 131.22, 128.61, 128.47, 128.42, 128.32, 128.31, 127.82,124.15, 76.19, 67.31,55.68, 52.58, 43.78, 22.38, 21.99.
中间体B的制备：
将中间体A (52.6 g, 100 mmol) 溶于甲醇 (500 ml)/四氢呋喃(100 ml）混合溶液中，降温至0℃以下，在1小时内分批加入NaBH4(38 g, 1 mol)，继续搅拌反应2小时，将反应液由 0℃降至-10℃，在1小时内慢慢滴加80 mL丙酮，剧烈搅拌后减压浓缩反应液，粗品中加入二氯甲烷（200 ml）和纯水（200 ml），二氯甲烷（2×200 ml）萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，蒸除有机溶剂，粗品用硅胶柱层析纯化，得到棕色油状中间体B (34.8g, 84%) 。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd,J= 8.0, 0.5 Hz, 1H), 7.61 – 7.48(m, 2H),7.48 – 7.37 (m, 1H), 7.36 – 7.23 (m, 3H), 7.16 (dd,J= 7.3, 1.7 Hz,2H), 4.43 (q,J= 11.5 Hz, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.58 (dd,J= 11.5, 6.1 Hz, 1H), 3.21 (dd,J= 14.2, 2.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 1.98-1.91(m, 1H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.58 – 1.41 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.55, 137.68, 133.49, 133.15, 131.76,131.73, 128.30, 128.27, 127.77, 124.11, 75.88, 60.02, 54.42, 52.76, 41.59,21.04, 19.59.
中间体C的制备：
将中间体B (34.8g, 82.6 mmol)、2-硝基苯磺酰氯 (27.5 g,124 mmol)、DMAP(2.02 g, 16.5 mmol)和二氯甲烷 (500ml) 混合，降温至0℃，加入三乙胺 (35 ml, 247.8mmol)，在室温下搅拌24 小时后加入200 ml的水淬灭反应，二氯甲烷 (2×200 ml) 萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥, 减压蒸除溶剂，用硅胶层析柱纯化得棕色油状中间体C（44.1g, 88%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 – 8.02 (m, 2H), 7.85 – 7.71 (m, 3H),7.58 – 7.50 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.35 – 7.27 (m, 3H), 7.20 – 7.09(m,2H), 4.55 – 4.38 (m, 2H), 4.38 – 4.25 (m, 3H), 3.91 (d,J= 14.3 Hz, 1H), 3.24(dd,J= 14.4, 2.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.13 – 1.94 (m, 1H), 1.77 –1.61 (m,3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.35, 147.55, 137.59, 135.16, 133.61,132.91, 132.51, 131.87, 131.75, 131.48, 128.91, 128.35, 128.29, 127.82,124.90, 124.29, 76.02, 68.95,52.59, 50.77, 42.24, 20.79, 19.61.
中间体D的制备：
在3L的圆底烧瓶中加入中间体C (39.8g, 65.7 mmol)、三甲基氰硅烷(16.4 ml,131mmol)、 TBAF•3H2O (41.3g, 131 mmol) 和1200ml的乙腈，在25℃搅拌3小时，再升温至85℃搅拌4小时，减压浓缩反应液，硅胶柱层析得棕色固体的化合物D（18.0g，64%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 – 8.09 (m, 1H), 7.63 – 7.59 (m, 2H),7.55-7.50 (m, 1H), 7.34 – 7.27(m, 3H), 7.18 – 7.15 (m, 2H), 4.47 – 4.41 (m,3H), 3.90 (d,J= 12.8 Hz, 1H), 3.19 – 3.14 (m, 2H), 2.81 (dd,J= 16.8, 9.3 Hz,1H), 2.64 (dd,J= 16.7, 5.6 Hz, 1H), 2.14 – 2.06 (m, 1H), 1.76 – 1.66 (m, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.71, 137.52, 133.98, 132.55, 131.94,131.68, 128.34, 128.32, 127.88, 124.53, 116.87, 76.06, 52.36, 49.41, 41.50,21.93, 20.21, 19.41.
中间体E的制备：
在500mL的圆底烧瓶中加入中间体D (17.0 g, 39.5 mmol)和100ml的甲醇，降温至0℃以下滴加乙酰氯（61.5ml, 870 mmol），在25℃搅拌反应14天后，减压浓缩反应液，加入300ml的饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯（250ml×2）萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得棕色油状中间体E （17.3g）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d,J= 4.0 Hz,2H), 7.54 – 7.50 (m, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 3H), 7.19 (dd,J= 7.5, 1.8 Hz, 2H),4.53-4.50 (m, 3H), 3.92 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.21 – 3.15(m, 2H),2.73 (dd,J= 15.0, 9.4 Hz, 1H), 2.58 (dd,J= 14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.08 – 2.01 (m,1H), 1.75 (dd,J= 8.6, 4.8 Hz, 2H), 1.46 (dd,J= 14.2, 2.1 Hz, 1H).
中间体F制备：
在1升的圆底烧瓶中加入中间体E （17.3 g, 37 mmol）、巯基乙酸（6.4 ml,92.5mmol）、碳酸钾（25.5 g, 185 mmol）和350ml甲醇，在25℃搅拌48小时候后硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤饼，减压浓缩有机相，粗品用硅胶柱层析得到棕色的油状中间体F(7.5g, 73%) 。
中间体G制备：
35℃以下，在中间体F (7.50 g, 27.2 mmol)、 DIPEA(5.2 ml, 30 mmol) 和氯苯(75ml)的混合液中依次加入氯甲酸-9-芴基甲酯（7.38g, 28.5 mmol）、CDI（5.33g, 32.9mmol），然后在20℃搅拌10小时后加入二乙胺 (7.0 ml, 68 mmol) ，40℃下继续搅拌3.5小时后加入水和乙酸乙酯，有机相依次用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析得到油状的中间体G (6.0g, 73%) 。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 – 7.30 (m, 5H), 5.05 (d,J= 11.5 Hz,1H), 4.89 (d,J= 11.5 Hz, 1H), 3.91 (q,J= 7.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.30 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 2.95 – 2.87 (m, 2H), 2.68 (dd,J= 14.9, 7.1 Hz, 1H), 2.58 (dd,J= 14.9, 8.6 Hz, 1H), 2.13 – 1.98 (m, 2H), 1.64 – 1.55 (m, 1H), 1.46 – 1.40(m,1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.01, 169.46, 135.93, 129.21, 128.65,128.50, 78.15, 58.45, 54.32, 51.95, 44.45, 37.92, 22.26, 20.11.
中间体H制备：
/>
在0℃，于中间体G（1.0 g, 3.29 mmol）和THF/H2O (15 ml/15 ml) 的混合物中加入LiOH•H2O(152 mg, 3.62 mmol)，室温搅拌1小时，乙酸乙酯 (2×20 ml)萃取水相，水相在0℃加入3M HCl调节溶液pH=2-3 , 然后用二氯甲烷 (3×30 ml) 萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得白色固体的中间体H（705 mg, 74%）。
实施例1、化合物1的合成
化合物1的合成路线：
步骤1：化合物1-1的制备
室温下将中间体H (700 mg, 2.41 mmol)、乙酰肼 (268 mg, 3.62 mmol）、HATU（1.10g, 2.89 mmol) 和二氯甲烷（50mL）混合，随后加入二异丙基乙胺(1.1 ml, 6.03mmol)，20℃下搅拌过夜，减压浓缩反应液得粗品，经硅胶柱层析得化合物1-1（0.77g,92%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 – 7.30 (m, 5H), 5.02 (d,J= 11.4 Hz,1H), 4.89 (d,J= 11.4 Hz, 1H), 3.84 (dd,J= 14.1, 6.9 Hz, 1H), 3.35 (d,J= 2.7Hz, 1H), 3.04 (d,J= 11.9 Hz, 1H), 2.93 (d,J= 11.8 Hz, 1H), 2.75 (dd,J= 15.6,9.6 Hz, 1H), 2.48 (dd,J= .215.6, 6.1 Hz, 1H), 2.09 – 1.96 (m, 5H), 1.66 –1.58 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 1H).
步骤2：化合物1-2的制备
步骤1得到的化合物1-1与异丙醇/纯水(15ml/10ml)混合，依次加入三氧化硫三乙胺络合物（0.342 g, 2.46 mmol）、三乙胺(61μl, 0.44 mmol)、10% Pd/C (0.76 g，50%湿度)，抽真空/氢气置换三次，然后在室温氢化反应12小时，硅藻土过滤，用10ml水洗涤滤饼，减压浓缩滤液得粗品，硅胶柱层析纯化得化合物1-2（0.466g, 54%）。
步骤3：目标化合物1的制备
40g的Dowex离子交换树脂悬浮在的200 ml的NaOH（2N）溶液中，缓慢搅拌1小时后过滤，得到钠离子交换树脂，装柱，用大量的纯水冲洗直到pH呈中性，化合物1-2（466 mg）溶于2-3 ml水中, 装入树脂柱中，用纯水冲柱，接收的馏分冻干后得目标化合物1（380mg,90%）。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.11 (s, 1H), 3.77 (dd,J= 14.1, 7.3 Hz, 1H),3.25 (d,J= 12.3 Hz, 1H), 3.13 – 2.99 (m, 1H), 2.81 – 2.49 (m, 2H), 2.05 –1.65 (m, 6H), 1.54 (dd,J= 13.9, 5.8 Hz, 1H).
LCMS: m/z=337.2 (M+1).
实施例2、化合物2的合成
化合物2的合成路线：
步骤1：化合物2-1的制备
室温下将中间体H（700 mg, 2.41 mmol)、甲磺酰肼 (530 mg, 4.82 mmol)、HATU(1.374g, 3.62mmol)和二氯甲烷（50ml）混合，再加入DIPEA(1.3 ml, 7.23 mmol)，在20℃搅拌过夜，减压浓缩反应液得粗品，经硅胶柱层析得化合物2-1（0.53g,58%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 7.50 – 7.29 (m, 5H), 5.01 (d,J= 11.4 Hz, 1H), 4.88 (d,J= 11.4 Hz, 1H), 3.84 (dd,J= 13.9, 6.8 Hz, 1H), 3.35(d,J= 2.6 Hz, 1H), 3.08 – 2.91 (m, 5H), 2.74 (dd,J= 14.9, 9.8 Hz, 1H), 2.53(dd,J= 15.0, 6.1 Hz, 1H), 2.08 – 1.95 (m, 2H), 1.65 (dt,J= 14.5, 7.3 Hz, 1H),1.48 – 1.44 (m, 1H).
步骤2：化合物2-2的制备
将步骤1得到的化合物2-1（0.53 g, 1.4 mmol）与异丙醇/纯水(15ml/10ml)混合，依次加入三氧化硫三乙胺络合物(0.22 g, 1.58 mmol)、三乙胺(40μl,0.28 mmol)、10%Pd/C (0.56 g，50%湿度)，抽真空/氢气置换三次，然后在室温氢化反应12小时，硅藻土过滤，用10ml水洗涤滤饼，减压浓缩滤液得粗品，经硅胶柱层析得化合物2-2(0.441g,74%)。
步骤3：目标化合物2的制备
40g的Dowex离子交换树脂悬浮在200 ml的NaOH（2N）溶液中，缓慢搅拌1小时后过滤得钠离子交换树脂，装柱，用大量的纯水冲洗直到pH呈中性，化合物2-2（441 mg）溶于2-3ml水中, 装入树脂柱中，用纯水冲柱，接收的馏分冻干后得目标化合物2（380mg, 90%）。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.08 (s, 1H), 3.79 – 3.65 (m, 1H), 3.23 – 3.20(m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.99-2.98 (m, 3H), 2.69(dd,J= 14.8, 8.9 Hz, 1H),2.58 (dd,J= 14.9, 7.1 Hz, 1H), 1.94 – 1.77 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H).
LCMS: m/z=373.0 (M+1)
实施例3、化合物3的合成
化合物3的合成路线：
步骤1：化合物3-1的制备
将N-叔丁氧羰基-L-脯氨醇 (8.0g, 40 mmol)、三乙胺(11.1 ml, 80 mmol)和二氯甲烷溶液 (100ml）混合，降温至0℃以下加入甲磺酸酐 (10.44 g, 60 mmol），搅拌1小时后于0℃下加入饱和碳酸氢钠水溶液(100 ml)淬灭反应，二氯甲烷 (100 ml)萃取水相，合并有机相，依次用10%柠檬酸 (100ml)和饱和氯化钠水洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩有机相得棕色油状物3-1 （11.0g, 98%）。
步骤2：化合物3-2制备
将化合物3-1(11.0g, 40 mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺 (7.824 g, 48 mmol)和DMF (120ml) 混合中，于20℃加入DBU (7.2 ml, 48mmol)，升温至65℃搅拌8小时后加入200 mL的H2O淬灭反应，水层用400ml的乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水洗涤 (3×150 ml)，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析得化合物3-2（8.0g, 60%）。
步骤3：化合物3-3的制备
将化合物3-2 (8.0g, 23.1 mmol)溶于二氯甲烷 (200ml) 溶液中，在20℃下加入8 mL的80%水合肼，搅拌1小时后过滤，减压浓缩滤液，经硅胶柱层析得到化合物3-3（4.6g,92%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.08 (brs, 2H), 4.35 – 3.45 (m, 3H), 3.34(d,J= 6.0 Hz, 2H), 1.99 – 1.68 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
步骤4：化合物3-4的制备
在25℃将中间体H (700 mg, 2.41 mmol)、化合物3-3（574 mg, 2.66 mmol）、HATU（1.01g, 2.66 mmol）和二氯甲烷（50mL）混合，加入DIPEA (1.1 ml, 6.03 mmol) ，于20℃反应搅拌过夜，减压浓缩反应液得到粗品，经硅胶柱层析纯化得到化合物3-4（1.0g,85%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.36 (m, 5H), 5.05 (d,J= 11.5 Hz, 1H),4.89 (d,J= 11.5 Hz, 1H), 4.21 – 3.61 (m, 4H), 3.38 – 3.30 (m, 3H), 2.95 (q,J=12.3 Hz, 2H), 2.58 – 2.37 (m, 2H), 2.08 – 1.87 (m, 6H), 1.70 – 1.42 (m, 12H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.31, 167.13, 155.85, 135.90, 129.22,128.68, 128.52, 79.98, 78.18, 76.28, 58.48, 54.57, 54.26, 46.63, 44.10,37.20, 28.47, 27.12,23.65, 22.50, 20.01.
步骤5：化合物3-5的制备
将上步获得的化合物3-4 (1.0 g, 2 mmol)与异丙醇/纯水(15ml/10ml)混合，依次加入三氧化硫三乙胺络合（0.31 g, 2.24 mmol)、三乙胺（55μl, 0.40 mmol)、10% Pd/C（1.0g），抽真空/氢气置换三次，然后在室温氢化反应12小时，硅藻土过滤，用10ml水洗涤滤饼，减压浓缩滤液得粗品，经硅胶柱层析得化合物3-5（0.90 g, 84%）。
步骤6：目标化合物3制备
降温至0℃以下，将化合物3-5（900 mg, 2.41 mmol）与二氯甲烷(20ml)混合，再加入三氟乙酸（8 ml），继续在0℃搅拌6小时，减压浓缩反应液，粗品中加入CH3CN/DCM (5ml/0.5ml)溶液，室温搅拌3小时后过滤，滤饼用乙腈（2ml）洗涤，干燥，得白色固体的化合物3（0.24g,26%）。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.12 (dd,J= 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.97 (dd,J=11.4, 9.1 Hz, 1H), 3.91 – 3.86 (m, 1H), 3.60 – 3.54 (m, 1H), 3.48-3.46 (m,1H), 3.36 – 3.25(m, 3H), 2.91 – 2.86 (m, 1H), 2.66 – 2.41 (m, 2H), 2.20 –1.82 (m, 5H), 1.74 – 1.36 (m, 3H).
LCMS: m/z=379.2 (M+1).
实施例4、化合物4的合成
化合物4的合成路线：
步骤1：化合物4-1的制备
室温下在反应瓶中依次加入中间体H (700 mg, 2.41 mmol)、1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶(531 mg, 2.66 mmol)、HATU(1.01g, 2.66 mmol)和二氯甲烷（50mL），再加入DIPEA(1.1 ml, 6.03 mmol) ，于20℃下反应液搅拌过夜，减压浓缩反应液，硅胶柱层析，得到化合物4-1（1.0g, 88%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 – 7.30 (m, 5H), 5.04 (d,J= 11.5 Hz,1H), 4.90 (d,J= 11.5 Hz, 1H), 4.05 – 3.78 (m, 3H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.40 –3.29 (m, 1H),3.03 – 2.78 (m, 4H), 2.63 (dd,J= 16.6, 10.7 Hz, 1H), 2.32 (dd,J=16.6, 4.6 Hz, 1H), 2.08 – 1.92 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.65 – 1.57 (m,1H), 1.48 – 1.28 (m, 13H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.64, 169.23, 154.67, 135.70, 129.25,128.80, 128.59, 79.59, 78.25, 58.55, 54.62, 46.25, 43.09, 39.07, 31.67,28.44, 23.28, 19.79.
步骤2：化合物4-2的制备
将上步获得的化合物4-1(1.0 g, 2.1 mmol)与异丙醇/纯水(15ml/10ml)混合，依次加入三氧化硫三乙胺络合 （0.37 g, 2.69 mmol）、三乙胺（67μl,0.48 mmol），10% Pd/C（1.0g），抽真空/氢气置换三次，然后在室温氢化反应12小时，硅藻土过滤，用10ml水洗涤滤饼，减压浓缩滤液得粗品，经硅胶柱层析得化合物4-2 (0.85g, 78%)。
步骤3：化合物4的制备
将化合物4-2（850 mg,1.63 mmol）和二氯甲烷（20ml)混合，降温至 0℃后加入三氟乙酸 (8 ml)，继续在 0℃搅拌6小时，在减压浓缩得到的粗品中加入乙腈/二氯甲烷(5ml/0.5ml), 于25℃搅拌3小时, 过滤，滤饼用乙腈 (2ml）洗涤，干燥，得白色固体的目标化合物4（0.23g, 39%) 。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.90 – 3.78 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.57 – 3.21(m, 5H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.60 – 2.45 (m, 2H), 2.08 – 1.83 (m, 4H), 1.64-1.40 (m, 4H).
实施例5、化合物5的合成
化合物5的合成路线：
步骤1：化合物5-1的制备
室温下将中间体H (1.0g, 3.45 mmol)、2-氨甲基吡啶 (0.34 ml, 3.45 mmol)、HATU（1.44g,3.80 mmol）和二氯甲烷（50ml）混合，再加入DIPEA (1.5 ml, 7.60 mmol）， 反应液在20℃搅拌过夜，减压浓缩反应液，硅胶柱层析得到化合物5-1 (1.41g, 95%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65(td,J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.46 – 7.32 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (dd,J= 7.1,5.3 Hz, 1H), 5.04(d,J= 11.5 Hz, 1H), 4.90 (d,J= 11.5 Hz, 1H), 4.56 (d,J= 5.4Hz, 2H), 3.85 (dt,J= 12.6, 4.5 Hz, 1H), 3.343 (dd,J= 5.7, 2.8 Hz, 1H), 3.04(d,J= 11.8 Hz, 1H), 2.99 – 2.86 (m, 1H), 2.83 – 2.67 (m, 1H), 2.48 (dd,J=15.9, 6.0 Hz, 1H), 2.17 – 1.94 (m, 2H), 1.71 – 1.56 (m, 1H), 1.51 – 1.43 (m,1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.41, 169.32, 156.90, 148.98, 136.97,135.79, 129.25, 128.76, 128.57, 122.31, 121.72, 78.22, 58.55, 54.65, 44.62,43.78, 39.10,22.93, 20.00.
步骤2：化合物5的制备
将上步得到的化合物5-1 (1.41 g, 3.3 mmol) 与异丙醇/纯水(15ml/10ml)混合，依次加入三氧化硫三乙胺络合 (0.50 g, 3.63 mmol)、三乙胺 (92μl, 0.66 mmol)和10% Pd/C（1.5g），抽真空/氢气置换三次，然后在室温氢化反应12小时，硅藻土过滤，用10ml水洗涤滤饼，减压浓缩滤液得粗品，经硅胶柱层析得化合物5（0.80g, 66%）。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.33 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 7.71 (td,J= 7.8, 1.7Hz, 1H), 7.33 – 7.15 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.73 (dd,J= 14.4,7.3 Hz, 1H), 3.25 (d,J= 12.2 Hz, 1H), 3.05 (d,J= 12.2 Hz, 1H), 2.72 (dd,J=14.7, 8.8 Hz, 1H), 2.61 (dd,J= 14.7, 7.3 Hz, 1H), 1.95 – 1.68 (m, 3H), 1.46(dd,J= 13.6, 5.7 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, D2O) δ 173.03, 170.34, 156.34, 148.37, 138.34,122.97, 121.75, 60.16, 55.96, 44.32, 43.95, 38.26, 21.73, 18.89.
LCMS: m/z=371.2 (M+1).
实施例6、化合物6的合成
化合物6的合成路线：
步骤1：化合物6-1的制备
在250mL圆底烧瓶中加入中间体D (6.30 g, 14.65 mmol), 巯基乙酸(2.54 ml,36.63mmol), 碳酸钾(10.11 g, 73.25 mmol)和甲醇 (90ml) ，室温搅拌48小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析得棕色油状的化合物6-1（3.33g, 99%）。
步骤2：化合物6-2的制备
低于35℃下，将化合物6-1（7.30 g, 30 mmol）、DIPEA (5.8 ml, 33 mmol) 和氯苯(75ml) 混合，依次加氯甲酸-9-芴基甲酯（8.16g, 31.5 mmol）、CDI（5.88g, 36.3mmol），于 20℃搅拌10小时后加入二乙胺 (7.8 ml, 75 mmol) ，升温至40℃继续搅拌3.5小时，加入纯水和乙酸乙酯，有机相用饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸除溶剂硅胶柱层析得油状的化合物6-2(5.7 g, 70%)。
步骤3：化合物6-3的制备
将化合物6-2（1.93 g, 7.1 mmol）、叠氮基三甲基硅烷（2.8 ml, 21.4 mmol）、二正丁基氧化锡(888 mg, 3.57 mmol)和甲苯（50ml）混合，升温至100℃搅拌10小时，减压浓缩反应液，硅胶柱层析得化合物6-3（1.79g, 80%）。
步骤4：化合物6-4的制备
将化合物6-3（1.256g, 4.00 mmol）和碳酸铯（1.863 g, 5.72 mmol）溶于干燥的DMF (30ml)中 ，再加入碘甲烷 (0.36 ml, 5.72 mmol) ，室温下反应搅拌2天，减压浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析得到化合物6-4（0.275g,21%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 – 7.30 (m, 5H), 5.01 (d,J= 11.5 Hz,1H), 4.87 (d,J= 11.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.81 (dd,J= 9.9, 5.2 Hz, 1H),3.35 – 3.35 (m, 1H), 3.26 (dd,J= 15.1, 7.9 Hz, 1H), 3.16 (dd,J= 15.1, 7.9 Hz,1H), 3.01 – 2.89 (m, 1H), 2.85 (dd,J= 10.5, 8.3 Hz, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H),1.75 – 1.61 (m, 2H).
步骤5：化合物6-5的制备
将化合物6-4（0.270 g, 0.82 mmol）与异丙醇/纯水(15ml/10ml)混合，依次加入三氧化硫三乙胺络合 (0.127 g, 0.92 mmol)、三乙胺 (23μl, 0.16 mmol)、10% Pd/C(0.30 g)，抽真空/氢气置换三次，然后在室温氢化反应12小时，硅藻土过滤，用10ml水洗涤滤饼，减压浓缩滤液得粗品，经硅胶柱层析得化合物6-5（0.14g,45%）。
步骤6：目标化合物6的制备
40g的Dowex离子交换树脂悬浮在NaOH（2N，200 mL）溶液中，缓慢搅拌1小时，过滤后装柱，大量的水冲洗直到pH呈中性，将化合物6-5（140 mg) 溶于2-3 mL水中, 装入树脂柱中，用H2O冲柱，接收的馏分冻干后得目标化合物6 (120 mg, 95%).
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.11 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (dd,J= 14.3,7.1 Hz, 1H), 3.46 – 3.32 (m, 2H),3.30 – 3.18 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.02– 1.80 (m, 3H), 1.61-1.60 (m, 1H).
LCMS: m/z=319.2 (M+1)
实施例7、化合物7的合成
化合物7的合成路线：
步骤1：化合物7-1的制备
0℃下，在中间体H (1.74g, 6.0 mmol)的干燥四氢呋喃 (30ml)溶液中滴加硼烷四氢呋喃络合物 (1M，12 ml, 12 mmol），升温至25℃搅拌反应12小时，饱和碳酸氢钠水溶液(50 ml)淬灭反应，二氯甲烷(2×100 ml)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，得到化合物7-1（1.01g, 61%）。
步骤2：化合物7-2的制备
将化合物7-1（1.01 g, 3.66 mmol）、三苯基膦(1.438 g, 5.49 mmol)、1,2,3-三(叔丁氧羰基)胍 (3.95g, 10.98mmol) 混合在甲苯(50 mL)中，室温下加入DEAD（0.87 mL,5.49 mmol），升温至60℃搅拌反应12小时，反应液浓缩，硅胶柱层析得化合物7-2（2.17 g,96 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.57 (s, 1H), 7.47 – 7.30 (m, 5H), 5.06 (d,J= 11.5 Hz, 1H), 4.90 (d,J= 11.5 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.76-3.68 (m,1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.23 – 3.18 (m, 2H),2.83 (d,J= 11.8 Hz, 1H), 2.24 –2.14 (m, 1H), 2.09 – 2.00(m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.86 – 1.58 (m, 3H),1.48-1.46(m, 27H).
步骤3：化合物7-3的制备
将化合物7-2 (2.17 g, 3.51 mmol）与异丙醇/纯水(15ml/15ml)混合，依次加入三氧化硫三乙胺络合(0.536 g, 3.86 mmol)、三乙胺 (97μl, 0.70 mmol)、10% Pd/C(1.30 g）抽真空/氢气置换三次，然后在室温氢化反应12小时，硅藻土过滤，用10ml水洗涤滤饼，减压浓缩滤液得粗品，经硅胶柱层析得化合物7-3（0.31g, 13%）。
步骤4：化合物7的制备
将化合物7-3 (310 g, 0.46 mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，降温至0℃后加入三氟乙酸(6 ml)，继续在0℃搅拌6小时，减压浓缩反应液，室温下在粗品中加入CH3CN/DCM(5ml/0.5ml)搅拌3小时，过滤，乙腈(2ml)洗涤滤饼，干燥，得到白色固体的目标化合物7(80 mg, 47%) 。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.67 – 4.55 (m, 1H), 4.05 – 3.87 (m, 2H), 3.43– 3.25 (m, 3H), 3.25 – 3.12 (m, 1H), 3.09 – 2.93(m, 1H), 2.36 (dd,J= 12.7,11.4 Hz, 1H), 2.17 – 2.04 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.48 – 1.41 (m, 1H).
LCMS: m/z=308.2 (M+1).
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、抑菌活性测试
MIC是根据The Clinical and laboratory Standard Institute (CLSI)的指导原则的微量稀释法测定。具体试验过程如下：将18-24小时培养好的琼脂平皿取出观察菌落形态及大小，挑选几个分隔良好的菌落，用无菌接种环挑取菌落的一部分做革兰氏染色镜检，对应菌落的余下部分直接在无菌生理盐水中制成菌悬液，调整菌悬液的浓度为0.5 麦氏单位。将校正后的菌液用CAMHB肉汤稀释至（4~8）×105CFU/mL，现配现用。将菌液与抗生素及β-内酰胺酶抑制剂于96孔板中于37℃共同培养16-20小时，以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为其最低抑菌浓度。
表1.抑菌活性MIC50(mg/L)
注：“+++” 表示MIC50≤0.1mg/L；“++” 表示0.1mg/L<MIC50≤1mg/L；“+” 表示1mg/L<MIC50≤10mg/L；“-”表示MIC50>10mg/L。
由上表可知，实施例化合物与β-内酰胺抗生素头孢他啶联合使用时头孢他啶对几种产β内酰胺酶的耐药细菌的MIC 均能呈现数倍的减小，其中实施例7相比阿维巴坦能更加显著的增强多种耐药细菌对头孢他啶的敏感性。
试验例2、β-内酰胺酶抑制活性测试
β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺酶的IC50测试采用头孢硝噻吩作为底物。酶与梯度稀释的β-内酰胺酶抑制剂在50mM磷酸盐缓冲液（含0.1 mg/mL 牛血清白蛋白）中于37℃孵育10 分钟。加入100μM头孢硝噻吩起始反应，反应温度设置为37°C。每分钟记录490 nm处的吸光度值，共记录1小时。计算起始反应速率，并在GraphPad Prsim软件中计算IC50。
表2.化合物对β-内酰胺酶的抑制活性IC50(mg/L)
注：“+++” 表示IC50≤1μM；“++” 表示1μM<IC50≤10μM；“+” 表示10μM<IC50≤100μM；“-”表示MIC50>100μM。
由上表可知，实施例化合物对所选择的A/C/D三类共5种β-内酰胺酶均能展现出良好的抑制活性，提示本发明化合物可以通过抑制β-内酰胺酶从而增强细菌对现有β-内酰胺抗生素的敏感性。
通过上述实施例和实验例可以看到，本发明提供了一类β-内酰胺酶抑制剂，其与传统β-内酰胺抗生素联合应用时，可以逆转细菌由于表达β-内酰胺酶而对β-内酰胺抗生素产生的耐药问题，在细菌感染的临床治疗中具有很好的应用前景。
Claims (13)
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R选自；
Rb选自氢、C1-6烷基；
Ra选自-NR1R2、-OR3、-CHR4R5、；
X7、X8、X9、X10、X11独立的选自CH、N；
R1选自取代或未取代的以下基团：-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
R2选自氢、未取代的C1-6烷基；
R3选自-(CH2)n2R6；
n2为1~5的整数；
R6选自取代或未取代的5-6元杂环烷基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
R4和R5与所连接的C原子形成含有0-2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
X选自O或NRd；
Rd选自氢、C1-6烷基；
M选自氢、金属离子或有机阳离子。
2.式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R选自；
n为1~5的整数；
R1、R2分别独立选自氢、取代或未取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
X’选自O或NRe；
Re选自氢、C1-6烷基；
M选自氢、金属离子或有机阳离子。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物如式II所示：
其中，
Ra选自-NHR1、-OR3、；
R1选自取代或未取代的以下基团：-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基；所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
R3选自；
X7、X8、X9、X10、X11独立的选自CH、N；
R9选自氢、C1-6烷基；
M选自氢或金属离子。
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物如式III所示：
其中，
Ra选自；
M选自氢或金属离子。
5.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物如式IV所示：
R10选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
M选自氢或金属离子。
6.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
。
7.权利要求1~6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备β-内酰胺酶抑制剂中的用途。
8.权利要求1~6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与β-内酰胺酶相关疾病的药物中的用途；
所述药物为治疗表达β-内酰胺酶的耐药细菌感染的药物。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述药物为增强细菌对β-内酰胺抗生素的敏感性的药物。
10.一种用于治疗细菌感染的药物，其特征在于：它是以权利要求1~6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的制剂。
11.根据权利要求10所述的药物，其特征在于：所述药物是用于治疗表达β-内酰胺酶的耐药细菌感染的药物。
12.一种用于治疗细菌感染的联合用药物，其特征在于，它包括权利要求10或11所述的药物和至少一种β-内酰胺类抗生素。
13.一种用于治疗细菌感染的复方制剂，其特征在于：它是以权利要求12所述的联合用药物作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的复方制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410170914.6A CN117700415B (zh) | 2024-02-06 | 2024-02-06 | 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410170914.6A CN117700415B (zh) | 2024-02-06 | 2024-02-06 | 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117700415A CN117700415A (zh) | 2024-03-15 |
| CN117700415B true CN117700415B (zh) | 2024-04-30 |
Family
ID=90144778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410170914.6A Active CN117700415B (zh) | 2024-02-06 | 2024-02-06 | 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117700415B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103619843A (zh) * | 2011-08-27 | 2014-03-05 | 沃克哈特有限公司 | 1，6-二氮杂双环[3，2，1]辛-7-酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途 |
| CN107501265A (zh) * | 2017-10-09 | 2017-12-22 | 台州职业技术学院 | 一种7‑氧代‑二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用 |
| CN107531709A (zh) * | 2015-09-16 | 2018-01-02 | 山东轩竹医药科技有限公司 | β‑内酰胺酶抑制剂及其用途 |
| CN111954671A (zh) * | 2018-08-09 | 2020-11-17 | 安塔比奥公司 | 作为丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的二氮杂双环辛酮 |
| WO2024007883A1 (zh) * | 2022-07-05 | 2024-01-11 | 福安药业集团重庆三禾兴医药科技有限公司 | 一类噻唑胺-二氮杂双环辛酮缀合衍生物及其用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8796257B2 (en) * | 2011-12-02 | 2014-08-05 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| WO2019122442A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Centre National De La Recherche Scientifique | New beta-lactamase inhibitors targeting gram negative bacteria |
-
2024
- 2024-02-06 CN CN202410170914.6A patent/CN117700415B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103619843A (zh) * | 2011-08-27 | 2014-03-05 | 沃克哈特有限公司 | 1，6-二氮杂双环[3，2，1]辛-7-酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途 |
| CN107531709A (zh) * | 2015-09-16 | 2018-01-02 | 山东轩竹医药科技有限公司 | β‑内酰胺酶抑制剂及其用途 |
| CN107501265A (zh) * | 2017-10-09 | 2017-12-22 | 台州职业技术学院 | 一种7‑氧代‑二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用 |
| CN111954671A (zh) * | 2018-08-09 | 2020-11-17 | 安塔比奥公司 | 作为丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的二氮杂双环辛酮 |
| WO2024007883A1 (zh) * | 2022-07-05 | 2024-01-11 | 福安药业集团重庆三禾兴医药科技有限公司 | 一类噻唑胺-二氮杂双环辛酮缀合衍生物及其用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Introduction of a Thio Functional Group to Diazabicyclooctane: An Effective Modification to Potentiate the Activity of β-Lactams against Gram-Negative Bacteria Producing Class A, C, and D Serine β-Lactamases;Motohiro Fujiu，等;ACS Infect. Dis.;20201231;第6卷(第11期);第 3034–3047页 * |
| 新型β-内酰胺酶抑制剂的合成及其活性研究;杨放, 等;中国抗生素杂志;20211231;第46卷(第07期);第668-674页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117700415A (zh) | 2024-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0354583B1 (en) | DC-88A derivatives | |
| US5041644A (en) | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid | |
| CN108003205B (zh) | 氨基糖苷类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN107501265A (zh) | 一种7‑氧代‑二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用 | |
| CN117700415B (zh) | 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂 | |
| CN112500381B (zh) | 去氢中美菊素c衍生物及其制备方法和用途 | |
| US20020065219A1 (en) | Water soluble thiazolyl peptide derivatives | |
| CN110938114B (zh) | 一类万古霉素硫鎓衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| EP0266896B1 (en) | 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins | |
| JPS6169792A (ja) | 抗生物質 | |
| CZ281476B6 (cs) | Polyhydroxycyklopentanové deriváty, způsob výroby a produkční mikroorganismy | |
| NZ208757A (en) | Rifampicin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH01502660A (ja) | Ｎ―１置換スルホニルアミノカルボニル、ｃ―４置換モノバクタム類 | |
| US3925362A (en) | {60 -Alkylsulfobenzyl penicillins and production thereof | |
| CN108129527B (zh) | 依替米星衍生物及其制备方法、其药物组合物和应用 | |
| JPS6344754B2 (zh) | ||
| SK64098A3 (en) | Production of a salt of clavulanic acid | |
| JPH0114238B2 (zh) | ||
| JPH0816087B2 (ja) | 抗生物質ｔａｎ−７４９関連化合物およびその製造法 | |
| MX2007005731A (es) | 8a, 9-dihidro-4a-h-isotiazolo [5,4-b] quinolina-3, 4-diomas y compuestos relacionados como agentes anti-infeccion. | |
| KR100274736B1 (ko) | 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 | |
| US6159985A (en) | Imidazo-isoquinoline compounds, their compositions and uses | |
| JP2873341B2 (ja) | 抗生物質ｔａｎ―９５０、その製造法および用途 | |
| WO2010099573A1 (en) | Dioxolane norbornane / norbornene compounds suitable as antimicrobial agents to treat bacterial infections | |
| JP2001253897A (ja) | 新規抗細菌化合物の用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |