CN108003205B - 氨基糖苷类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

氨基糖苷类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108003205B
CN108003205B CN201711401335.4A CN201711401335A CN108003205B CN 108003205 B CN108003205 B CN 108003205B CN 201711401335 A CN201711401335 A CN 201711401335A CN 108003205 B CN108003205 B CN 108003205B
Authority
CN
China
Prior art keywords
salmonella
haemarrhinus
aminoglycoside
yersinia
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201711401335.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108003205A (zh
Inventor
陈仰
邓盛齐
刘瑜
吕耷
张晓�
游莉
刘家健
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu University
Original Assignee
Sichuan Industrial Institute of Antibiotics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Industrial Institute of Antibiotics filed Critical Sichuan Industrial Institute of Antibiotics
Priority to CN201711401335.4A priority Critical patent/CN108003205B/zh
Publication of CN108003205A publication Critical patent/CN108003205A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108003205B publication Critical patent/CN108003205B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种氨基糖苷类衍生物及其制备方法和应用，是一种新的氨基糖苷类衍生物。所述衍生物主要是对依替米星的C2’氨基位置以及C6’氨基位置进行了化学结构的修饰，得到了两类衍生物：C6’‑NH2修饰的衍生物，以及C2’‑NH2和C6’‑NH2双靶位修饰的衍生物；并进行了化学半合成和体外抗菌活性研究。结果表明，上述衍生物对如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌以及表达N6’氨基糖苷修饰酶的菌株等细菌均具有较好的抗耐药性细菌的特点。所述化合物为具有以下通式的化合物或其盐，或其药物可接受的盐或前药：

Description

氨基糖苷类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一类氨基糖苷类抗生素及其制备方法和应用，属于有机合成和医药技术领域。
背景技术
抗生素是治疗感染性疾病的有效手段。自上世纪40年代以来，已有一系列的氨基糖苷类抗生素在临床上得到了广泛应用，在抗感染治疗领域发挥了重要作用，例如链霉素、庆大霉素和卡那霉素等。对于某些氨基糖苷类抗生素而言，由于其具有广谱的抗菌性，快速的杀菌作用和与其它抗生素如β-内酰胺类有协同作用等，使得其特别适用于一些严重感染的治疗。
近年来，伴随着抗生素的长期使用，诱导出现了一些菌株产生了耐药性，导致全球耐抗生素问题日益严重。细菌耐药性的发展，导致某些氨基糖苷类药物的有效性已经受到多重因素的削弱，严重降低了某些氨基糖苷类药物的效能。耐药性细菌通过自身产生的氨基糖苷类钝化酶对氨基糖苷类分子结构进行修饰，导致氨基糖苷类药物疗效降低甚至失效。氨基糖苷类钝化酶是细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的最主要因素。分子生物学的基础研究表明，细菌产生的氨基糖苷类钝化酶将三磷酸腺苷(ATP)或乙酰辅酶A中的磷酸基团、腺苷酸基团或者乙酰基团转移到氨基糖苷类抗生素中某些特定位置的羟基和氨基上，进行O-磷酸化、O-腺苷化或N-乙酰化。氨基糖苷类抗生素的主要作用靶点是细菌的核糖体，被氨基糖苷类钝化酶修饰后的药物与细菌核糖体的亲和力大大降低，从而使抗生素失效，产生严重的耐药性问题。
此外，如链霉素、庆大霉素、阿米卡星、奈替米星等，许多氨基糖苷类抗生素由于其具有的耳、肾毒性，使得临床应用受到了限制。
由于氨基糖苷类抗生素疗效确切，价格低廉，现在以及将来，该类药物仍将在我国临床上长期广泛应用。但目前已有某些细菌对该类药物产生严重的耐药性，同时，其本身具有耳、肾毒性，给临床用药产生了极大的不便和局限。因此，为解决这些问题，研究人员为寻找高效低毒、抗耐药菌的新型氨基糖苷类衍生物进行了探索。而能否提供新的具有低毒性、抗耐药性细菌的氨基糖苷类抗生素成为临床上亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有抗生素生产领域所面临的问题，而提供一种氨基糖苷类分子衍生物及其制备方法和应用。该类衍生物可作为新的具有低毒性、抗耐药性细菌的氨基糖苷类抗生素产品，且对耐药性细菌的抵抗效果好，具有显著的抗耐药性细菌的效果。
本发明首先提供了一种氨基糖苷类衍生物，所述化合物为具有以下通式(Ⅰ)的化合物或其盐，或其药物可接受的盐或前药：
Figure BDA0001519472440000021
其中，所述R1、R2、R3和R4选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、C1-n烃基、C1-n环烃基、—(CR5R6)nR7、—C(＝X)(CR5R6)nR7、—C(＝NR8)和—C(＝NR8)(CR5R6)nR7；所述R1和R2中至少有一个不为氢；所述R3和R4可同时为氢；
每一R5可独立地选自H、F、氨基、氨基C1-n烃基、氨基C1-n环烃基、氨基取代的芳基、氨基取代的杂环基、羟基、醚基OR9和—C1-n烃基；
每一R6可独立地选自H、F、氨基、氨基C1-n烃基、氨基C1-n环烃基、氨基取代的芳基、氨基取代的杂环基、羟基、醚基OR9和—C1-n烃基。条件是每一个—CR5R6单元不包含两个OH、两个NH2、一个F和一个NH2、以及一个F和一个OH；
每一R7可独立选自H、OR9、NR10R11、—NHC(＝NR8)R12；
或者，R5和R6或者R5和R7或者R5和R6与和它们相连接的一个原子或多个原子一起形成三元、四元、五元、六元或七元的取代或未取代的碳环基环或取代或未取代的杂环基环；
每一R8可独立选自H、OR9、—CN、C1-n烃基、C1-n环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。条件是R5、R6、R7和R8中至少一个不为H；
每一R9可独立选自H、C1-n烃基、C1-n环烃基、C2-n烃基OH、C2-n烃基氨基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
每一R10可独立选自H和—(CR5R6)nR13；
每一R11可独立选自H和—(CR5R6)mR13；
每一R12可独立选自H和NR10R11；
每一R13可独立选自OH和NH2；
每一X可独立选自O、NR8；
每一n独立地为1至10的整数；以及
每一m独立地为0至5的整数。
本发明提供的化合物具有上述结构，取代基团选自上述限定的可以组合的实施方式，均可获得新的氨基糖苷类抗生素衍生物。
作为本发明的一种实施选择，本发明提供的上述氨基糖苷类衍生物中，所述R2、R3和R4均为氢，所述R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、C1-n烃基、C1-n环烃基、—(CR5R6)nR7、—C(＝X)(CR5R6)nR7、—C(＝NR8)和—C(＝NR8)(CR5R6)nR7。
作为本发明的另一种实施选择，所述R3和R4均为氢，所述R1和R2均选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、C1-n烃基、C1-n环烃基、—(CR5R6)nR7、—C(＝X)(CR5R6)nR7、—C(＝NR8)和—C(＝NR8)(CR5R6)nR7。
作为本发明的另一种实施选择，所述R3或者R4为氢，其余取代基均选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、C1-n烃基、C1-n环烃基、—(CR5R6)nR7、—C(＝X)(CR5R6)nR7、—C(＝NR8)和—C(＝NR8)(CR5R6)nR7。
作为本发明的另一种实施选择，所述R1、R2、R3、R4均选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、C1-n烃基、C1-n环烃基、—(CR5R6)nR7、—C(＝X)(CR5R6)nR7、—C(＝NR8)和—C(＝NR8)(CR5R6)nR7。
在本发明中所述系列取代基包括具有以下结构的取代基：
Figure BDA0001519472440000041
其中，R14选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、C1-n烃基、C1-n环烃基、—(CR5R6)nR7、—C(＝X)(CR5R6)nR7、—C(＝NR8)和—C(＝NR8)(CR5R6)nR7；
Figure BDA0001519472440000051
Figure BDA0001519472440000061
Figure BDA0001519472440000071
其中*为外消旋或R或S构型的手性中心。
作为本发明更具体的实施方案，本发明提供的上述新的氨基糖苷类分子衍生物具有选自如下的结构：
Figure BDA0001519472440000081
或者具有以下结构的衍生物：
Figure BDA0001519472440000091
本发明还保护一种药物组合物，所述药物组合物包含具有上述所提及的任意组合取代基结构的化合物或其盐，或其药物可接受的盐或前药。
本发明还保护如上述氨基糖苷类分子衍生物以及上述药物组合物用于制备治疗抗耐药性细菌的氨基糖苷类抗生素的应用。
本发明还保护具有上述取代基结构的氨基糖苷类分子衍生物或者所述药物组合物在制备用于治疗或预防细菌感染药物中的用途。
上述所述的细菌感染包括下列的细菌引起的感染：铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonasacidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、亲水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonellaparatyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、志贺氏痢疾杆菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉弗朗西斯菌(Francisellatularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacterhaemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳杆菌(Bordetellapertussis)、副百日咳杆菌(Bordetellaparapertussis)、支气管败血性博得特氏杆菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏杆菌(Pateurella multocida)、溶血性巴斯德氏杆菌(Pateurella haemolytica)、卡他布兰汉氏球菌(Branhamellacatarrhalis)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacterfetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌属(Kingella)、莫拉克斯氏菌属(Moraxella)、阴道嗜血杆菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、3452A同源群拟杆菌(Bacteroides 3254A homology group)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭状芽胞杆菌(Clostridium difficile)、结核分歧杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟型分歧杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分歧杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分歧杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)。
目前，抗耐药菌氨基糖苷类抗生素的研发主要基于几个方面：(1)根据耐药机制进行合理设计，开展低耳、肾毒性，高活性的氨基糖苷类衍生物的合成和研究；(2)基于对细菌产生的氨基糖苷类钝化酶的耐药机制的深入研究和理解后，在广泛研究细菌耐药性和氨基糖苷类分子的构效关系后，合理设计分子，进行结构改造，获得更有效的抗耐药菌的氨基糖苷类分子衍生物。
基于以上的原理，申请人选取依替米星进行分子设计和结构改造。依替米星(Etimicin)是半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱广而且抗菌活性强。动物耳毒性试验结果可见该品肌内注射的耳、肾毒性比其他氨基糖苷类抗生素偏低，它的C1-NH2位置由于氨基进行了乙基化修饰，可以免受氨基乙酰化转移酶的作用，增加了对耐药菌的活性。同时，C3’和C4’位置上没有羟基，降低了耳、肾毒性。根据以往的研究表明，氨基糖苷类分子C6’氨基位置可以进行适当的结构改造，如进行烷基化、酰基化等，能增加对钝化酶的抗性，同时降低毒性。因此，本发明着重对依替米星的C2’氨基位置以及C6’氨基位置进行了化学结构的修饰。得到了两类衍生物：1)C6’-NH2修饰的衍生物；2)C2’-NH2和C6’-NH2双靶位修饰的衍生物；并进行了化学半合成和体外抗菌活性研究。
在上述实施方式中，申请人将依替米星的碳原子编号如下图(A)所示：
Figure BDA0001519472440000121
申请人进行的具体合成实验路线如下。
首先指出，下列缩写具有以下指明的含义：
AMG＝氨基糖苷；ET＝依替米星；Boc2O＝二碳酸二叔丁酯；Ac2O＝乙酸酐；DCM＝二氯甲烷；THF＝四氢呋喃；DMAP＝4-(二甲基氨基)-吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；EA＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HONB＝双环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羧酸酰亚胺；pNZ-Cl＝4-硝基苄基碳酸酰氯；HONB-pNZ＝N-(4-硝基苄基碳酸酯)双环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羧酸酰亚胺；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；NMR＝核磁共振；pNZ＝对硝基苄氧羰基；Ac＝乙酰基；TFA＝三氟乙酸；TEA＝三乙胺；HMDS＝六甲基二硅胺；TMS-Cl＝三甲基氯硅烷；BSA＝N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺；DIPEA＝二异丙基乙胺。
本实验研究中的一般步骤如下：
用于制备下述说明书中所述氨基糖苷类材料可以通过已知方法制备或商业购买得到。对于技术人员而言，显而易见的认识到用于制备与本文要求保护的化合物相关的前体和官能团的方法通常在文献中描述。参考文献和本公开内容，技术人员完全有能力制备任何化合物。
申请人提供以下的实验设计方案用于指导读者。该方案不受限制，并且显而易见的是可以采用其他的方法来制备这些化合物。
(一)依替米星C6’氨基取代的衍生物的制备方案a，其反应方程式如下：
Figure BDA0001519472440000131
(二)依替米星C6’氨基取代的衍生物的制备方案b，其反应方程式如下:
Figure BDA0001519472440000132
(三)依替米星C6’氨基取代的衍生物的制备方案c，其反应方程式如下：
Figure BDA0001519472440000141
(四)依替米星C6’氨基取代的衍生物的制备方案d，其反应方程式如下：
Figure BDA0001519472440000142
(五)依替米星C2’和C6’氨基取代的衍生物的制备方案e，其反应方程式如下：
Figure BDA0001519472440000151
(六)依替米星C6’氨基取代的衍生物的制备方案f，其反应方程式如下：
Figure BDA0001519472440000152
上述依替米星氨基取代衍生物的制备方案，所采用的中间体化合物的制备方式如下：
(1)N-(4-硝基苄基碳酸酯)双环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羧酸酰亚胺的制备：
Figure BDA0001519472440000161
步骤：将8.87克HONB溶于80mLTHF中，加入6.29克三乙胺后，将体系冷却至0℃。滴加60mLpNZ-Cl的THF溶液。滴加完毕后，升至室温，反应2h后，减压下将THF蒸干。加入300mL15％NaHSO4溶液后，再加入400mL EA。室温搅拌5h后，分液。有机相再用饱和食盐水洗两次(300mL*2)，而后用无水氯化钙干燥。减压下蒸出溶剂，得到HONB-pNZ，为白色固体，质量为15.6克，产率为87.9％。Rf＝0.85(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)。
(2)苯甲酸(2-醛基乙酯)的制备：
Figure BDA0001519472440000162
步骤a：将42.43克溴乙醛缩二乙醇溶于200mLDMF中，而后升温至170℃。加入15.02克苯甲酸钠后，回流反应2h。再向体系中加入16.13克苯甲酸钠，170℃下再反应2h。冷却至室温后，加入500mL水和450mL EA，分液。有机相用300mL饱和NaHCO3溶液和300mL饱和食盐水洗涤后，分液。用无水氯化钙干燥有机相。浓缩，旋干，得到棕色油状物24.2克，产率94.4％。TLC纯度>90％。
步骤b：取21.09克步骤a中得到的中间体A，置于500mL单口圆底烧瓶中，室温下加入176克40％甲酸水溶液。反应2h后，减压下蒸除甲酸得到残留物。向此残留物中加入300mL水，使用NaHCO3将PH值调至8。再加入400mL EA萃取，有机相用300mL饱和食盐水洗涤后，用无水氯化钙干燥。减压下蒸除溶剂，残留物使用硅胶柱层析分离(洗脱梯度：纯石油醚到石油醚：乙酸乙酯＝1:1)。得到苯甲酸(2-醛基乙酯)9.11克，产率62.6％，为黄色油状物。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ＝4.90(s,2H),7.48(t,2H,J＝7.2Hz),7.61(t,1H,J＝7.2Hz),8.11(d,2H),9.73(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):69.15,128.70,130.07,133.80,166.12,196.07.
本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种新的氨基糖苷类衍生物及其制备方法和应用，通过对依替米星的C2’氨基位置以及C6’氨基位置进行化学结构的修饰，得到了两类衍生物：1)C6’-NH2修饰的衍生物；2)C2’-NH2和C6’-NH2双靶位修饰的衍生物。上述两类衍生物经体外抗菌活性研究得出是具有低毒性、抗耐药性细菌的氨基糖苷类抗生素产品，且对耐药性细菌的抵抗效果好，具有显著的抗耐药性细菌的效果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
(一)依替米星C6’氨基取代衍生物的制备方法如下：
1、化合物II(6’-pNZ-依替米星)的制备：
Figure BDA0001519472440000171
步骤：将14.01克依替米星溶于150mL甲醇中，加入6.03克二异丙基乙胺后，室温搅拌5min；然后将10.97克HONB-pNZ溶于150mLTHF中，室温下滴加至反应体系中；滴加完毕后，室温搅拌过夜；而后，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离；得到化合物II，白色固体，质量为7.48克，产率38.7％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.03(m,1H),1.10(t,3H),1.12(s,3H),1.38(m,1H),1.65(m,2H),1.74(m,1H),2.17(d,1H),2.45(d,1H),2.52(m,1H),2.56(s,3H),2.61(m,1H),2.67(m,2H),2.80(m,1H),2.86(m,2H),3.05(m,2H),3.14(t,1H),3.25(t,1H),3.38(m,1H),3.45(s,2H),3.49(m,1H),3.54(m,1H),3.82(d,1H),3.92(m,1H),4.94(d,1H),5.03(d,1H),5.17(s,2H),7.51(d,2H),8.19(d,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ15.07,24.54,27.94,35.68,39.10,41.66,45.49,50.18,50.22,50.78,56.97,65.24,65.98,67.17,68.17,70.00,71.18,75.58,86.05,89.90,100.03,100.79,102.35,123.86,128.36,144.25,147.68,156.20。ESIMS：分子式C29H48N6O11，测得m/z 657.8(M+H)。
2、化合物3c(6’-pNZ-依替米星-4Boc)的制备：
Figure BDA0001519472440000181
步骤：将1.15克化合物II，0.014克DMAP混合后，溶于20mL THF中，再加入1.62克DIPEA；将1.89克的Boc2O溶于10mLTHF中，搅拌下，滴加入反应体系中；滴加完毕后，室温反应过夜；而后，减压下蒸干溶剂，残留物加入100mL EA和100mL饱和NaHCO3溶液，室温下搅拌1小时后，分液；有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸发溶剂，硅胶柱层析分离；得到化合物3c，为白色固体，质量为1.21克，产率为64.7％。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ1.10(s,3H),1.16(t,3H),1.39～1.46(m,37H),1.60(m,1H),1.70(m,1H),2.39(m,1H),2.55(s,1H),2.74(m,2H),2.94(s,2H),3.02(m,1H),3.10(m,1H),3.27(s,2H),3.34(d,2H),3.45(s,1H),3.50～3.67(m,3H),3.77(d,1H),3.93(m,4H),4.39(d,1H),5.00(m,1H),5.20(s,2H),7.51(d,2H),8.19(d,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ21.57,23.65,27.75,27.79,27.84,27.99,28.14,28.34,28.44,28.52,28.62,29.80,30.27,31.31,42.76,44.27,49.88,51.63,57.00,65.17,65.48,70.89,74.20,79.62,82.11,103.39,123.85,128.22,134.43,134.53,144.39,147.62,155.58,155.81,156.49,157.68,175.73.ESIMS：分子式C49H80N6O19，测得m/z 1058.1(M+H)。
3、化合物4c(6’-NH2-依替米星-4Boc)的制备：
Figure BDA0001519472440000191
步骤：将1.21克化合物3c溶于20mL EtOH和15mL水中，再加入0.93克Na2S2O4，然后添加0.32克NaOH；将反应体系加热到75度，反应4小时；而后，减压下蒸干溶剂，残留物加入200mL EA和150mL饱和NaHCO3溶液，室温下搅拌1h后，分液；有机相用150mL饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥后，减压下蒸发溶剂，得到化合物4c粗品，为白色固体，质量为0.86克，产率为86.0％。不经纯化直接进行下一步反应。ESIMS：分子式C41H75N5O15，测得m/z879.1(M+H)。
4、化合物5c-1的制备：
Figure BDA0001519472440000192
步骤：将0.86克4c溶于20mL甲醇中，加入0.3mL醋酸；添加溶解在5mL甲醇中的苯甲酸(2-醛基乙酯)(0.16克)，然后加入0.086克NaBH3CN；将混合物在室温下反应4小时后，减压下蒸干溶剂；残留物加入200mL EA和150mL饱和NaHCO3溶液，室温下搅拌1小时后，分液；有机相用150mL饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥后，减压下蒸发溶剂，残留物用硅胶柱层析分离，得到化合物5c-1；为白色固体，质量为0.41克，产率为41.0％。ESIMS：分子式C50H83N5O17，测得m/z 1027.2(M+H)。
5、化合物6c-1的制备：
Figure BDA0001519472440000201
步骤：将0.41克5c-1溶于10mL甲醇中，加入5mL 0.04克NaOH的水溶液；将混合物在室温下反应4小时后，使用1N盐酸调至PH＝7；减压下蒸干溶剂，残留物加入100mL EA和100mL饱和NaHCO3溶液，室温下搅拌1小时后，分液；有机相用100mL饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥后，减压下蒸发溶剂，残留物用硅胶柱层析分离，得到化合物6c-1；为白色固体，质量为0.23克，产率为63.9％。ESIMS：分子式C43H79N5O16，测得m/z 923.1(M+H)。
6、化合物ET-Alkyl-TM-1-a的制备：
Figure BDA0001519472440000202
步骤：将0.23克6c-1溶于5mLDCM中，而后加入0.6mL的TFA；室温下搅拌2小时后，减压下蒸干溶剂；残留物加入甲醇和水冻干，得到化合物ET-Alkyl-TM-1-a；为白色固体，质量为0.09克，产率69.2％。ESIMS：分子式C23H47N5O8，测得m/z 522.6(M+H)。
7、化合物5c-2的制备：
Figure BDA0001519472440000211
步骤：将0.57克4c溶于10mL甲醇中，加入0.2mL醋酸；添加溶解在5mL甲醇中的(2-乙醛基)苯酚(0.088克)，然后加入0.065克NaBH3CN；将混合物在室温下反应4小时后，减压下蒸干溶剂；残留物加入200mL EA和150mL饱和NaHCO3溶液，室温下搅拌1小时后，分液；有机相用150mL饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥后，减压下蒸发溶剂，残留物用硅胶柱层析分离，得到化合物5c-2；为白色固体，质量为0.28克，产率为43.7％。ESIMS：分子式C49H83N5O16，测得m/z 999.2(M+H)。
8、化合物ET-Alkyl-TM-1-b的制备：
Figure BDA0001519472440000212
步骤：将0.28克5c-2溶于5mLDCM中，而后加入0.6mL的TFA；室温下搅拌2小时后，减压下蒸干溶剂；残留物加入甲醇和水冻干；得到化合物ET-Alkyl-TM-1-b；为白色固体，质量为0.09克，产率53.8％。ESIMS：分子式C29H51N5O8，测得m/z 598.7(M+H)。
9、化合物5c-3的制备：
Figure BDA0001519472440000221
步骤：将0.67克4c溶于10mLTHF中，添加溶解在5mLTHF中的3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基丙酸-(N-羟基琥珀酰亚胺)酯(0.23克)；将混合物在室温下反应过夜后，减压下蒸干溶剂；残留物用硅胶柱层析分离，得到化合物5c-3；为白色固体，质量为0.56克，产率67.8％。ESIMS：分子式C49H88N6O19，测得m/z1066.2(M+H)。
10、化合物ET-Acyl-TM-1-a的制备：
Figure BDA0001519472440000222
步骤：将0.56克5c-3溶于5mLDCM中，而后加入0.6mL的TFA，室温下搅拌2小时后，减压下蒸干溶剂；残留物加入甲醇和水冻干，得到化合物ET-Acyl-TM-1-a；为白色固体，质量为0.19克，产率65.5％。ESIMS：分子式C24H48N6O9，测得m/z 565.7(M+H)。
实施例2
(二)依替米星C2’和C6’氨基取代的衍生物的制备方法如下：
1、化合物III(2’-6’-双pNZ-依替米星)的制备：
Figure BDA0001519472440000231
步骤：将5.10克依替米星溶于150mL甲醇中，加入2.14克DIPEA后，室温搅拌5分钟，然后将3.81克HONB-pNZ溶于50mL THF中，室温下滴加至反应体系中；滴加完毕后，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂后，硅胶柱层析分离，得到化合物III；为白色固体，质量为2.84克，产率31.9％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ0.99(m,1H),1.11(s,3H),1.13(t,3H),1.48(m,1H),1.69(m,2H),1.96(m,1H),2.18(d,1H),2.42(d,1H),2.53(m,1H),2.60(s,3H),2.61(m,1H),2.71(m,1H),2.85(m,1H),2.89(m,2H),3.11(m,2H),3.22(t,2H),3.27(t,2H),3.38(m,1H),3.42(d,1H),3.45(s,2H),3.50(m,1H),3.54(m,1H),3.75(m,2H),3.99(m,1H),4.89(d,2H),5.14(m,2H),5.22(m,2H),7.47(d,2H),7.53(d,2H),8.19(d,2H),8.20(d,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ15.27,24.25,26.11,27.23,39.21,41.65,45.46,51.01,51.41,56.49,64.98,65.31,65.73,67.55,68.82,69.79,71.12,75.78,85.39,88.95,89.85,101.32,102.77,123.88,128.0,128.45,144.17,144.51,146.63,147.72,155.86,156.12。ESIMS：分子式C37H53N7O15，测得m/z 836.7(M+H)。
2、化合物3e(2’-6’-双pNZ-依替米星-3Boc)的制备：
Figure BDA0001519472440000232
步骤：将0.85克化合物III溶于10mL THF中，加入0.012克DMAP和0.17克DIPEA后，室温搅拌5min，而后，将1.25克Boc2O溶于10mL THF中，搅拌下，滴加入反应体系中；滴加完毕后，室温反应过夜；而后，减压下蒸干溶剂，残留物加入100mL EA和100mL饱和NaHCO3溶液，室温下搅拌1小时后，分液；有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸发溶剂，硅胶柱层析分离，得到化合物3e；为白色固体，质量为0.75克，产率65.9％。ESIMS：分子式C52H77N7O21，测得m/z 1137.3(M+H)。
3、化合物4e(2’-6’-双NH2-依替米星-3Boc)的制备：
Figure BDA0001519472440000241
步骤：将0.75克化合物3e溶于20mL EtOH和15mL水中，再加入1.21克Na2S2O4，然后添加0.53克NaOH；将反应体系加热到75℃，反应4小时；而后，减压下蒸干溶剂，残留物加入200mL EA和150mL饱和NaHCO3溶液，室温下搅拌1小时后，分液；有机相用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压下蒸发溶剂，得到化合物4e粗品；为白色固体，质量为0.36克，产率为70.5％。不经纯化直接进行下一步反应。ESIMS：分子式C36H67N5O13，测得m/z778.9(M+H)。
4、化合物5e-1的制备：
Figure BDA0001519472440000242
步骤：将0.36克4e溶于8mL甲醇中，加入0.2mL醋酸；添加溶解在5mL甲醇中的苯甲酸(2-醛基乙酯)(0.15克)，然后加入0.13克NaBH3CN；将混合物在室温下反应4小时后，减压下蒸干溶剂；残留物加入150mL EA和100mL饱和NaHCO3溶液，室温下搅拌1小时后，分液；有机相用150mL饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥后，减压下蒸发溶剂，残留物用硅胶柱层析分离，得到化合物5e-1；为白色固体，质量为0.34克，产率为46.9％。ESIMS：分子式C54H83N5O17，测得m/z 1075.3(M+H)。
5、化合物6e-1的制备：
Figure BDA0001519472440000251
步骤：将0.34克5e-1溶于10mL甲醇中，加入5mL含0.08克NaOH的水溶液；将混合物在室温下反应4小时后，使用1N盐酸调至PH＝7；减压下蒸干溶剂，残留物加入100mL EA和100mL饱和NaHCO3溶液，室温下搅拌1小时后，分液；有机相用100mL饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥后，减压下蒸发溶剂，残留物用硅胶柱层析分离，得到化合物6e-1；为白色固体，质量为0.16克，产率为59.2％。ESIMS：分子式C40H75N5O15，测得m/z 867.1(M+H)。
6、化合物ET-Alkyl-TM-4-a的制备：
Figure BDA0001519472440000252
步骤：将0.16克6e-1溶于5mLDCM中，而后加入0.6mL的TFA；室温下搅拌2小时后，减压下蒸干溶剂；残留物加入甲醇和水冻干；得到化合物ET-Alkyl-TM-4-a；为白色固体，质量为0.09克，产率53.8％。ESIMS：分子式C25H51N5O9，测得m/z 566.7(M+H)。
7、化合物5e-2的制备：
Figure BDA0001519472440000261
步骤：将0.41克4e溶于10mLTHF中，添加溶解在5mLTHF中的3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基丙酸-(N-羟基琥珀酰亚胺)酯(0.33克)；将混合物在室温下反应过夜后，减压下蒸干溶剂；残留物用硅胶柱层析分离，得到化合物5e-2；为白色固体，质量为0.31克，产率50.8％。ESIMS：分子式C52H93N7O21，测得m/z1153.3(M+H)。
8、化合物ET-Alkyl-TM-4-b的制备：
Figure BDA0001519472440000262
步骤：将0.31克5e-2溶于5mLDCM中，而后加入1.0mL的TFA；室温下搅拌2小时后，减压下蒸干溶剂；残留物加入甲醇和水冻干；得到化合物ET-Alkyl-TM-4-a；为白色固体，质量为0.08克，产率47.1％。ESIMS：分子式C27H53N7O11，测得m/z 652.8(M+H)。
实验实施例1：体外抗菌活性实验
1、实验材料：阿米卡星、小诺霉素、依替米星、化合物ET-Alkyl-TM-1-a、ET-Alkyl-TM-1-b、ET-Acyl-TM-1-a、ET-Alkyl-TM-4-a和ET-Alkyl-TM-4-b。(如下表1中编号化合物1、2、3、4和5)。
表1
Figure BDA0001519472440000263
Figure BDA0001519472440000271
2、细菌菌株：菌株均为2012年成都大学四川抗菌素工业研究所从四川、北京地区收集的临床致病菌。金黄葡萄球菌4株，分别命名为金葡12-1、金葡12-2、金葡12-3、金葡12-4；表皮葡萄球菌3株，分别命名为表葡12-1、表葡12-2、表葡12-3、表葡12-4；链球菌2株，分别命名为链球12-1、链球12-2；大肠埃希菌3株，分别命名为大肠12-1、大肠12-2、大肠12-3；肺炎克雷伯氏菌4株，分别命名为肺炎12-1、肺炎12-2、肺炎12-3、肺炎12-4；铜绿假单胞菌3株，分别命名为铜绿12-1、铜绿12-2、铜绿12-3。标准质控菌株：金黄葡萄球菌ATCC25923，金黄葡萄球菌209P，大肠埃希菌ATCC25922，铜绿假单胞菌ATCC27853为成都大学四川抗菌素工业研究所保存菌株。
3、实验方法：采用琼脂糖二倍稀释法测定化合物的最低抑菌浓度。用多点接种仪将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表面上。37度下孵育18～20小时，以无细菌生长平皿培养基中所含药物的最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度(MIC值)。
实验结果总结如下表2。
表2
Figure BDA0001519472440000281
Figure BDA0001519472440000291
注：A＝MIC为1μg/mL或更低；B＝MIC为大于1μg/mL至8μg/mL；C＝MIC为大于8μg/mL。
4、实验结果：从表2可以看出化合物C6’-NH2修饰的ET-Alkyl-TM-1-a和C2’-NH2和C6’-NH2双靶位修饰的ET-Alkyl-TM-4-a对于各类别细菌的抗菌活性都最优，效果好过已上市的阿米卡星、小诺霉素、依替米星的三种氨基糖苷类抗生素。为治疗细菌感染疾病提供了一个可能的新方案，证明了本发明方案的创造性和新颖性。
实验实施例2：体外抗耐药菌活性实验
1、实验材料：阿米卡星、小诺霉素、依替米星、化合物ET-Alkyl-TM-1-a、ET-Alkyl-TM-4-a。(如表1中编号化合物1和4)。
2、细菌菌株：临床上分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌2株，分别命名MRSA-1和MRSA-2。已知能明确表达N6’位置氨基乙酰化修饰酶(acc(6’))的大肠埃希氏菌EC1001；铜绿假单胞菌PAM3072；金黄色葡萄球菌Sa287。标准质控菌株：金黄葡萄球菌ATCC25923，大肠埃希菌ATCC25922，铜绿假单胞菌ATCC27853。
3、实验方法：采用琼脂糖二倍稀释法测定化合物的最低抑菌浓度。用多点接种仪将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表面上。37度下孵育18～20小时，以无细菌生长平皿培养基中所含药物的最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度(MIC值)。
实验结果总结如下表3。
表3
Figure BDA0001519472440000301
注：A＝MIC为1μg/mL或更低；B＝MIC为大于1μg/mL至8μg/mL；C＝MIC为大于8μg/mL。
4、实验结果：从表3可以看出化合物C6’-NH2修饰的ET-Alkyl-TM-1-a和C2’-NH2和C6’-NH2双靶位修饰的ET-Alkyl-TM-4-a对于各类别耐药性细菌的抗菌活性都最优，效果明显好过已上市的阿米卡星、小诺霉素、依替米星的三种氨基糖苷类抗生素，为治疗细菌感染疾病提供了一个可能的新方案。

Claims (5)

1.氨基糖苷类衍生物，其特征在于，所述氨基糖苷类衍生物为具有以下结构式的化合物：
Figure FDA0002332996100000011
2.一种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物。
3.根据权利要求1所述的氨基糖苷类衍生物或权利要求2所述的药物组合物用于制备治疗抗耐药性细菌的氨基糖苷类抗生素的应用，以及在制备用于治疗或预防细菌感染药物中的应用。
4.根据权利要求2所述的药物组合物用于制备治疗抗耐药性细菌的氨基糖苷类抗生素的应用，以及在制备用于治疗或预防细菌感染药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，所述细菌感染包括下列的细菌引起的感染：铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、亲水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、志贺氏痢疾杆菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉弗朗西斯菌(Francisellatularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacterhaemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersiniaintermedia)、百日咳杆菌(Bordetellapertussis)、副百日咳杆菌(Bordetellaparapertussis)、支气管败血性博得特氏杆菌(Bordetellabronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏杆菌(Pateurella multocida)、溶血性巴斯德氏杆菌(Pateurellahaemolytica)、卡他布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌属(Kingella)、莫拉克斯氏菌属(Moraxella)、阴道嗜血杆菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、3452A同源群拟杆菌(Bacteroides 3254A homology group)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭状芽胞杆菌(Clostridium difficile)、结核分歧杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟型分歧杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分歧杆菌(Mycobacteriumintracellulare)、麻风分歧杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)。
CN201711401335.4A 2017-12-22 2017-12-22 氨基糖苷类衍生物及其制备方法和应用 Expired - Fee Related CN108003205B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711401335.4A CN108003205B (zh) 2017-12-22 2017-12-22 氨基糖苷类衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711401335.4A CN108003205B (zh) 2017-12-22 2017-12-22 氨基糖苷类衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108003205A CN108003205A (zh) 2018-05-08
CN108003205B true CN108003205B (zh) 2020-04-10

Family

ID=62060364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711401335.4A Expired - Fee Related CN108003205B (zh) 2017-12-22 2017-12-22 氨基糖苷类衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108003205B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108129527B (zh) * 2018-01-11 2020-03-20 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 依替米星衍生物及其制备方法、其药物组合物和应用
CN111004292A (zh) * 2019-12-19 2020-04-14 卓和药业集团有限公司 庆大霉素衍生物及其制备方法
CN110845554A (zh) * 2019-12-19 2020-02-28 卓和药业集团有限公司 硫酸依替米星合成方法
CN111004291A (zh) * 2019-12-19 2020-04-14 卓和药业集团有限公司 依替米星衍生物及其合成方法
CN114773414A (zh) * 2022-03-02 2022-07-22 无锡富泽药业有限公司 一种氨基糖苷类化合物、制备方法及用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1040177C (zh) * 1993-04-23 1998-10-14 江苏省微生物研究所 一种含1-N-乙基庆大霉素C1a或其盐的药用制剂及制备方法
WO2011143497A1 (en) * 2010-05-12 2011-11-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Aminoglycoside derivatives
CN102443026B (zh) * 2011-10-26 2016-12-21 江西省药明扬海医药科技有限公司 一种氨基糖苷类化合物及其提取分离方法
CN103665069B (zh) * 2013-12-17 2016-05-11 无锡济民可信山禾药业股份有限公司 一种氨基糖苷类化合物及其提取分离方法
CN107868111A (zh) * 2017-07-07 2018-04-03 朱孝云 抗菌性氨基糖苷类衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CN108003205A (zh) 2018-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108003205B (zh) 氨基糖苷类衍生物及其制备方法和应用
KR20150006082A (ko) 거대고리 다형체, 이런 다형체를 포함하는 조성물, 및 이의 사용 및 제조방법
RU2639153C2 (ru) Трициклическое бензоксабороловое соединение, способ его получения и его применение
KR20200141041A (ko) Trk 키나제 억제제로서의 마크로사이클릭 화합물
JP6826130B2 (ja) バンコマイシン誘導体、その製造方法、医薬組成物及び用途
JP6824256B2 (ja) ヒドロキシアルキルチアジアゾール誘導体
Lei et al. Synthesis and anti-tumor activity of 14-O-derivatives of natural oridonin
WO2019093450A1 (ja) ジアザビシクロオクタン誘導体
JPH0438756B2 (zh)
EP2984087A1 (en) Azithromycin antimicrobial derivatives with non-antibiotic pharmaceutical effect
AU2013289384B2 (en) Combination therapy for the treatment of cancer and immunosuppression
CN108129527B (zh) 依替米星衍生物及其制备方法、其药物组合物和应用
CN110938114A (zh) 一类万古霉素硫鎓衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CA3120940A1 (en) Novel antibacterial 3"-derivatives of 4,6-disubstituted 2,5-dideoxystreptamine aminoglycoside antibiotics
CN104098588B (zh) 一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途
CN113149990B (zh) 铁载体-二氢叶酸还原酶抑制剂偶联物及其应用
JPH0359913B2 (zh)
CN117700415B (zh) 含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂
WO2018214463A1 (zh) 新型抗生素及其制备方法、用途、应用
CN112778393B (zh) 欧夹竹桃苷衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
KR20030010655A (ko) 세균 및 원생생물 감염의 치료를 위한 하이그로마이신 ａ유도체
JP2001253897A (ja) 新規抗細菌化合物の用途
TW202304912A (zh) 用作cdk激酶抑制劑的化合物及其應用
CN117343050A (zh) 一种黄芩素衍生物及其应用
CN117658980A (zh) 双环类prmt5抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210422

Address after: Outside the East Shiling Town of Longquanyi District of Chengdu city of Sichuan province in 610100

Patentee after: CHENGDU University

Address before: 610041 Longtan Industrial Park, two ring road, East Three Ring Road, Chengdu, Chenghua District, Sichuan

Patentee before: SICHUAN INDUSTRIAL INSTITUTE OF ANTIBIOTICS, CHINA NATIONAL PHARMACEUTICAL Group Corp.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20200410

Termination date: 20201222