TW202304912A

TW202304912A - 用作cdk激酶抑制劑的化合物及其應用

Info

Publication number: TW202304912A
Application number: TW111121472A
Authority: TW
Inventors: 鈞李; 牛成山; 陳明濤; 梁阿朋; 美華李; 胜利董; 豫生吳
Original assignee: 大陸商鄭州同源康醫藥有限公司; 大陸商浙江同源康醫藥股份有限公司
Priority date: 2021-06-09
Filing date: 2022-06-09
Publication date: 2023-02-01
Also published as: AU2022289202A1; EP4353724A1; CA3221997A1; US20240287065A1; KR20240021239A; TWI823420B; WO2022258023A1; JP2024523020A; CN116456987A

Abstract

本發明涉及用作CDK激酶抑制劑的化合物及其應用。具體地，本發明化合物具有式(I)所示結構，其中各基團和取代基的定義如說明書中所述；本發明還公開了所述化合物的製備方法及其在調節CDK激酶活性或治療CDK相關疾病方面的用途。

Description

用作CDK激酶抑制劑的化合物及其應用

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及用作CDK激酶抑制劑的化合物，及其在調節CDK激酶活性或治療CDK相關疾病方面的應用。

細胞週期（cell cycle）是指細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結束所經歷的全過程，分為間期與分裂期兩個階段。間期又分為三期即DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）與DNA合成後期（G2期）；分裂期即M期。細胞週期蛋白（Cyclins）和細胞週期蛋白依賴性激酶(CDKs)是整個細胞週期調控機制中的核心分子。已經鑑定出至少16種哺乳動物細胞週期蛋白，其中細胞週期蛋白B/CDK1（CyclinB/CDK1）、細胞週期蛋白A/CDK2（CyclinA/CDK2）、細胞週期蛋白E/CDK2（CyclinE/CDK2）、細胞週期蛋白D/CDK4（CyclinD/CDK4）、細胞週期蛋白D/CDK6（CyclinD/CDK6）和可能的其他heterodynes是細胞週期進展的重要調節因子。細胞週期蛋白/CDK heterodynes的其他功能包括轉錄調節、DNA修復、分化和凋亡。

已證實細胞週期失調是人內癌症的一個共同特徵，細胞週期蛋白依賴性激酶（CDKs）抑制劑對細胞週期的調控具有重要的作用。在癌症治療領域有著廣泛的應用前景。如CDK4/6抑制劑帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和玻瑪西尼(abemaciclib)針對乳腺癌和其他癌症的治療；但與其他激酶抑制劑一樣，它們的作用可能隨著時間的推移被原發性或獲得性抗性的發展限制。因此，輝瑞公司（Pfizer）開發出的PF-06873600作為一種全新的多靶點CDK激酶抑制劑，將有望解決現有條件下出現的耐藥現象。PF-06873600也已進入臨床I期試驗用於轉移性乳腺癌的治療。

細胞週期蛋白依賴性激酶（CDKs）抑制劑作為最具前景的癌症治療領域，開發新的具有CDK激酶抑制活性的、具有更好藥效學、藥代動力學性能的化合物已成為開發新型抗腫瘤藥物的重要研究項目，並最終用於人類腫瘤等疾病的治療中。

本發明的目的在於提供一種式(I)所示化合物及其製備方法和其在用於CDK2/4/6激酶抑制劑藥物方面的用途。

本發明的第一方面，提供了式（Ⅰ）化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，

（Ⅰ）其中： R ₁選自下組：未取代或1~4個R ₆取代的C3-C10環烷基、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元并環、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元螺環、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元橋環、未取代或1~4個R ₆取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、未取代或1~4個R ₆取代的C6-C10芳基、未取代或1~4個R ₆取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基、未取代或1~4個R ₆取代的C1-C6烷基； R ₂選自下組：H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基，且R ₂可與環上的原子相連形成螺環、橋環、或并環結構； R _3a和R _3b獨立地選自下組：H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基；其中，R ₂、R _3a和R _3b中每個所述C1-C4烷基和鹵代C1-C4烷基任選被鹵素、OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； R ₄選自下組：Br、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、 -OR ₄'、-SR ₄'、-NR ₄'R ₄"，其中，R ₄'和R ₄"分別獨立地選自下組：H、COR ₇、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₅選自下組：H、鹵素、C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基；各R ₆獨立地選自下組：H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR ₇、CO ₂R ₇、CONR ₈R ₉、CO ₂NR ₈R ₉、SO ₂R ₇、SO ₂NR ₈R ₉、NR ₈SO ₂R ₇、NHSO ₂NR ₈R ₉、

、NR ₈R ₉、R’’’取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基、C4-C10螺環、C3-C10并環、C4-C10橋環、硫代C1～C6烷基、C6-C10芳基、含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基； R’’’選自下組：=O、NR’R’’、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基；各R ₇獨立地選自下組：C1-C4烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)、-L-(3-10元芳基)，其中所述的C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-10元雜環烷基、3-10元雜芳基、3-10元芳基任選的被0~4個D、OH、鹵素、CN、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、N(C1-C4烷基) ₂、NHCO(C1-C4烷基)、SO ₂(C1-C4烷基)、CO ₂(C1-C4烷基)、含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基、CO(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； R ₈和R ₉獨立地選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)；或者 R ₈和R ₉可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：=O、NR’R’’、C1-C6烷基；各R’和R’’獨立地選自下組：H、C1-C4烷基；各L獨立地為鍵或C1-C4伸烷基，所述C1-C4伸烷基任選被OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； p選自下組：0、1、2、3、4； r選自下組：0、1、2、3、4。

在另一優選例中，R ₁選自下組：未取代或1~4個R ₆取代的C3-C10環烷基、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元并環、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元螺環、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元橋環、未取代或1~4個R ₆取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、未取代或1~4個R ₆取代的C6-C10芳基、未取代或1~4個R ₆取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基； R ₂選自下組：H、F； R _3a和R _3b獨立地選自下組：H、F、OH、C1-C4烷基； R ₄選自下組：取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、 -OR ₄'、-NR ₄'R ₄"，其中，R ₄'和R ₄"分別獨立地選自下組：H、取代或未取代的C1-C6烷基所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、C1-C4烷基； R ₅選自下組：H、C1-C2烷基；各R ₆獨立地選自下組：H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR ₇、CO ₂R ₇、CONR ₈R ₉、SO ₂R ₇、SO ₂NR ₈R ₉、NR ₈SO ₂R ₇、NHSO ₂NR ₈R ₉、NR ₈R ₉、R’’’取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基、C4-C10螺環、C3-C10并環、C4-C10橋環、硫代C1～C6烷基、C6-C10芳基、含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基； R’’’選自下組：=O、NR’R’’、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基；各R ₇獨立地選自下組：C1-C4烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)、-L-(3-10元芳基)，其中所述的C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-10元雜環烷基、3-10元雜芳基、3-10元芳基任選的被0~4個D、OH、鹵素、CN、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、N(C1-C4烷基) ₂、NHCO(C1-C4烷基)、SO ₂(C1-C4烷基)、CO ₂(C1-C4烷基)、含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基、CO(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； R ₈和R ₉獨立地選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)；或者 R ₈和R ₉可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：=O、NR’R’’、C1-C6烷基；各R’和R’’獨立地選自下組：H、C1-C4烷基；各L獨立地為鍵或C1-C4伸烷基，所述C1-C4伸烷基任選被OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； p選自下組：0、1、2、3、4； r選自下組：0、1、2、3、4。

在另一優選例中，R ₁選自下組：未取代或1~4個R ₆取代的C3-C10環烷基、未取代或1~4個R ₆取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、未取代或1~4個R ₆取代的C6-C10芳基、未取代或1~4個R ₆取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基； R ₂選自下組：H、F； R _3a和R _3b獨立地選自下組：H、F、OH、C1-C4烷基； R ₄選自下組：取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、 -OR ₄'，其中，R ₄'獨立地選自下組：H、取代或未取代的C1-C6烷基所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、C1-C4烷基； R ₅選自下組：H、C1-C2烷基；各R ₆獨立地選自下組：H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR ₇、CO ₂R ₇、CONR ₈R ₉、SO ₂R ₇、SO ₂NR ₈R ₉、NR ₈SO ₂R ₇、NHSO ₂NR ₈R ₉、NR ₈R ₉、R’’’取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基、C4-C10螺環、C3-C10并環、C4-C10橋環、硫代C1～C6烷基、C6-C10芳基、含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基； R’’’選自下組：=O、NR’R’’、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基；各R ₇獨立地選自下組：C1-C4烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)、-L-(3-10元芳基)，其中所述的C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-10元雜環烷基、3-10元雜芳基、3-10元芳基任選的被0~4個D、OH、鹵素、CN、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、N(C1-C4烷基) ₂、NHCO(C1-C4烷基)、SO ₂(C1-C4烷基)、CO ₂(C1-C4烷基)、含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基、CO(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； R ₈和R ₉獨立地選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)；或者 R ₈和R ₉可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：=O、NR’R’’、C1-C6烷基；各R’和R’’獨立地選自下組：H、C1-C4烷基；各L獨立地為鍵或C1-C4伸烷基，所述C1-C4伸烷基任選被OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； p選自下組：0、1、2、3、4； r選自下組：0、1、2、3、4。

在另一優選例中，R ₁選自下組：未取代或1~4個R ₆取代的C3-C10環烷基、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元并環、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元螺環、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元橋環、未取代或1~4個R ₆取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、未取代或1~4個R ₆取代的C6-C10芳基、未取代或1~4個R ₆取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基、未取代或1~4個R ₆取代的C1-C6烷基； R ₂選自下組：H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基，且R ₂可與環上的原子相連形成螺環、橋環、或并環結構； R _3a和R _3b獨立地選自下組：H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基；其中，R ₂、R _3a和R _3b中每個所述C1-C4烷基和鹵代C1-C4烷基任選被鹵素、OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； R ₄選自下組：Br、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、 -OR ₄'、-SR ₄'、-NR ₄'R ₄"，其中，R ₄'和R ₄"分別獨立地選自下組：H、COR ₇、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₅選自下組：H、鹵素、C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基；各R ₆獨立地選自下組：H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR ₇、CO ₂R ₇、CONR ₈R ₉、CO ₂NR ₈R ₉、SO ₂R ₇、SO ₂NR ₈R ₉、NR ₈SO ₂R ₇、NHSO ₂NR ₈R ₉、

、NR ₈R ₉、R’’’取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基、C4-C10螺環、C3-C10并環、C4-C10橋環、硫代C1～C6烷基、C6-C10芳基、含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基； R’’’選自下組：=O、NR’R’’；各R ₇獨立地選自下組：C1-C4烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)、-L-(3-10元芳基)，其中所述的C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-10元雜環烷基、3-10元雜芳基、3-10元芳基任選的被0~4個D、OH、鹵素、CN、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、N(C1-C4烷基) ₂、NHCO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基、CO(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； R ₈和R ₉獨立地選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)；或者 R ₈和R ₉可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：=O、NR’R’’、C1-C6烷基；各R’和R’’獨立地選自下組：H、C1-C4烷基；各L獨立地為鍵或C1-C4伸烷基，所述C1-C4伸烷基任選被OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； p選自下組：0、1、2、3、4； r選自下組：0、1、2、3、4。

在另一優選例中，所述化合物具有式(II)或式（Ⅲ）所示結構：

（ II）

（Ⅲ）其中： A環選自下組：含0-4個R ₁ ^’取代的6-10元芳基、含0-4個R ₁ ^’取代的C3-C8環烷基、含0-4個R ₁ ^’取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基；各R ₁ ^’獨立地選自下組：氘、鹵素、OH、CN、SO ₂R ₃₁、COR ₃₁、CO ₂R ₃₁、NR ₄₁R ₅₁、NHCOR ₄₁、CONR ₄₁R ₅₁、OCONR ₄₁R ₅₁、NHCONR ₄₁R ₅₁、NHCOOR ₄₁、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₂ ^’選自下組：H、氘； R ₃ ^’選自下組：取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₄ ^’選自下組：H、氘、OH；R ₃₁選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₄₁和R ₅₁獨立地選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L’-(C3-C8環烷基)、-L’-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L’-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)，L’為鍵或C1-C6伸烷基；或者 R ₄₁和R ₅₁可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：鹵素、OH、=O、C1-C6烷基； n選自下組：0、1、2、3、4。

在另一優選例中，所述化合物具有式(II)所示結構：

（ II）其中： A環選自下組：含0-4個R ₁ ^’取代的6-10元芳基、含0-4個R ₁ ^’取代的C3-C8環烷基、含0-4個R ₁ ^’取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基；各R ₁ ^’獨立地選自下組：氘、鹵素、OH、CN、SO ₂R ₃₁、COR ₃₁、CO ₂R ₃₁、NR ₄₁R ₅₁、NHCOR ₄₁、CONR ₄₁R ₅₁、OCONR ₄₁R ₅₁、NHCON R ₄₁R ₅₁、NHCOOR ₄₁、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₂ ^’選自下組：H、氘； R ₃₁選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₄₁和R ₅₁獨立地選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L’-(C3-C8環烷基)、-L’-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L’-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)，L’為鍵或C1-C6伸烷基；或者 R ₄₁和R ₅₁可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：鹵素、OH、=O、C1-C6烷基； n選自下組：0、1、2、3、4。

在另一優選例中，A環為含0-4個R ₁ ^’取代的6-10元芳基。

在另一優選例中，R ₃ ^’為C1-C4烷基。

在另一優選例中，A環為苯基。

在另一優選例中，

具有如下結構：

。

在另一優選例中，

中，R ₁’選自下組：H、鹵素、CN、C1-C4烷氧基。

在另一優選例中，

中，R ₁’為F、OMe。

在另一優選例中，

中，A環為苯基，n為1，R ₁’選自下組：H、鹵素、CN、C1-C4烷氧基。

在另一優選例中，R ₁’為F。

在另一優選例中，

具有如下結構：

。

在另一優選例中，

中，R ₁’為F。

在另一優選例中，A環為含0-4個R ₁ ^’取代的C3-C8環烷基。

在另一優選例中，所述化合物具有式（ IV）或式(V)所示結構：

（ IV）

（ V）其中，q選自下組：1、2、3、4、5、6。

在另一優選例中，A環為含0-4個R ₁ ^’取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基。

在另一優選例中，A環選自下組：含0-4個R ₁ ^’取代的6-10元芳基、含0-4個R ₁ ^’取代的C3-C8環烷基、含0-4個R ₁ ^’取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基；各R ₁ ^’獨立地選自下組：氘、鹵素、OH、CN、SO2R ₃₁、COR ₃₁、CO2R ₃₁、NR ₄₁R ₅₁、NHCOR ₄₁、CONR ₄₁R ₅₁、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基； R ₂ ^’選自下組：H、氘； R ₄ ^’選自下組：H、氘； R ₃₁為C1-C4烷基； R ₄₁和R ₅₁獨立地選自下組：H、C1-C4烷基； n選自下組：0、1、2、3、4。

在另一優選例中，A環選自下組：含0-4個R ₁ ^’取代的6-10元芳基、含0-4個R ₁ ^’取代的C3-C8環烷基、含0-4個R ₁ ^’取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基；各R ₁ ^’獨立地選自下組：氘、鹵素、OH、CN、SO2R ₃₁、COR ₃₁、CO2R ₃₁、NR ₄₁R ₅₁、NHCOR ₄₁、CONR ₄₁R ₅₁、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基； R ₂ ^’選自下組：H、氘； R ₃₁為C1-C4烷基； R ₄₁和R ₅₁獨立地選自下組：H、C1-C4烷基； n選自下組：0、1、2、3、4。

在另一優選例中，A環選自下組：含0-4個R ₁ ^’取代的6-10元芳基、含0-4個R ₁ ^’取代的C3-C8環烷基； R ₁ ^’選自下組：鹵素、OH、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₂ ^’選自下組：H、氘； n選自下組：0、1、2、3、4。

在另一優選例中，所述化合物選自下組：

。

在另一優選例中，所述化合物具有式( III)所示結構：

（Ⅲ）其中： R ₂ ^’選自下組：H、氘； R ₃ ^’選自下組：取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₄ ^’選自下組：H、氘、OH。

在另一優選例中， R ₂ ^’為：H； R ₃ ^’選自下組：取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：鹵素、CN、C1-C4烷氧基。

在另一優選例中，所述化合物選自下組：

。

在另一優選例中， R ₁選自下組：未取代或1~4個R ₆取代的C3-C10環烷基、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元并環、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元螺環、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元橋環、未取代或1~4個R ₆取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、未取代或1~4個R ₆取代的C6-C10芳基、未取代或1~4個R ₆取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基、未取代或1~4個R ₆取代的C1-C6烷基； R ₂選自下組：H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基，且R ₂可與環上的原子相連形成螺環、橋環、或并環結構； R _3a和R _3b獨立地選自下組：H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基；其中，R ₂、R _3a和R _3b中每個所述C1-C4烷基和鹵代C1-C4烷基任選被鹵素、OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； R ₄選自下組：Br、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、-OR ₄'、-SR ₄'、-NR ₄'R ₄"，其中，R ₄'和R ₄"分別獨立地選自下組：H、COR ₇、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₅選自下組：H、鹵素、C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基；各R ₆獨立地選自下組：H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR ₇、CO ₂R ₇、CONR ₈R ₉、CO ₂NR ₈R ₉、SO ₂R ₇、SO ₂NR ₈R ₉、NR ₈SO ₂R ₇、NHSO ₂NR ₈R ₉、

、NR ₈R ₉、R’’’取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基、C4-C10螺環、C3-C10并環、C4-C10橋環、硫代C1～C6烷基、C6-C10芳基、含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基； R’’’選自下組：=O、NR’R’’；各R ₇獨立地選自下組：C1-C4烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)、-L-(3-10元芳基)，其中所述的C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-10元雜環烷基、3-10元雜芳基、3-10元芳基任選的被0~4個OH、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； R ₈和R ₉獨立地選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)；或者 R ₈和R ₉可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：=O、NR’R’’、C1-C6烷基；各R’和R’’獨立地選自下組：H、C1-C4烷基；各L獨立地為鍵或C1-C4伸烷基，所述C1-C4伸烷基任選被OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； p選自下組：0、1、2、3、4； r選自下組：0、1、2、3、4。

在另一優選例中，R ₁選自下組：未取代或1~4個R ₆取代的C3-C10環烷基、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元并環、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元螺環、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元橋環、未取代或1~4個R ₆取代的C6-C10芳基、未取代或1~4個R ₆取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基； R ₂選自下組：H、F； R _3a和R _3b獨立地選自下組：H、F、OH、C1-C4烷基；其中，R ₂、R _3a和R _3b中每個所述C1-C4烷基和鹵代C1-C4烷基任選被鹵素、OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； R ₄選自下組：取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、-NR ₄'R ₄"，其中，R ₄'和R ₄"分別獨立地選自下組：H、取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、C1-C4烷基； R ₅選自下組：H、C1-C2烷基；各R ₆獨立地選自下組：H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR ₇、CO ₂R ₇、CONR ₈R ₉、SO ₂R ₇、SO ₂NR ₈R ₉、NR ₈SO ₂R ₇、NHSO ₂NR ₈R ₉、NR ₈R ₉、R’’’取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基、C4-C10螺環、C3-C10并環、C4-C10橋環、硫代C1～C6烷基、C6-C10芳基、含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基； R’’’選自下組：=O、NR’R’’；各R ₇獨立地選自下組：C1-C4烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)、-L-(3-10元芳基)，其中所述的C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-10元雜環烷基、3-10元雜芳基、3-10元芳基任選的被0~4個OH、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； R ₈和R ₉獨立地選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)；或者 R ₈和R ₉可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：=O、NR’R’’、C1-C6烷基；各R’和R’’獨立地選自下組：H、C1-C4烷基；各L獨立地為鍵或C1-C4伸烷基，所述C1-C4伸烷基任選被OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； p選自下組：0、1、2、3、4； r選自下組：0、1、2、3、4。

在另一優選例中， R ₁選自下組：

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

； R ₄選自下組：Br、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷硫基、取代或未取代的C1-C4烷胺基； R ₆如請求項1所定義。

在另一優選例中，R ₁選自下組：

、

、、

、

； R ₄選自下組：取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷胺基； R ₆如請求項1所定義。

在另一優選例中，各R ₆獨立地選自下組：H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR ₇、CO ₂R ₇、CONR ₈R ₉、CO ₂NR ₈R ₉、SO ₂R ₇、SO ₂NR ₈R ₉、NR ₈SO ₂R ₇、NHSO ₂NR ₈R ₉、NR ₈R ₉、R’’’取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基； R’’’選自下組：=O、NR’R’’、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基； R ₇選自下組：C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基； R ₈和R ₉獨立地選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基；或者 R ₈和R ₉可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：=O、NR’R’’、C1-C6烷基； R’和R’’獨立地選自下組：H、C1-C4烷基。

在另一優選例中，p為0，且r為2。

在另一優選例中，R ₄選自下組：Br、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

。

在另一優選例中，所述化合物選自下組：

。

在另一優選例中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽；所述無機酸鹽選自下組：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽；所述有機酸鹽選自下組：甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、羥乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、水楊酸鹽、苦味酸鹽、麩胺酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺鹽、樟腦磺酸鹽。

本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，包含治療有效量的本發明第一方面所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，以及藥學上可接受的載體。

本發明的第三方面，提供了一種本發明第一方面所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥的用途，用於製備CDK2/4/6激酶抑制劑藥物。

本發明的第四方面，提供了一種本發明第一方面所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥的用途，用於製備用於調節CDK激酶活性或治療CDK相關疾病的藥物。

在另一優選例中，所述的CDK相關疾病為癌症或腫瘤。

在另一優選例中，所述癌症或腫瘤選自下組：乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、肺癌、結直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、甲狀腺癌、食道癌、腎癌、肝癌、頭頸癌膠質母細胞瘤、外套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性髓細胞白血病(CML)和急性髓細胞白血病(AML)。

在另一優選例中，所述肺癌為非小細胞肺癌。

應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。

本發明人經過長期而深入的研究，意外地製備了一種具有優異CDK激酶抑制活性的化合物及其製備方法。在此基礎上，發明人完成了本發明。

術語

在本發明中，除非特別指出，所用術語具有本領域技術人員公知的一般含義。

在本發明中，術語“鹵素”指F、Cl、Br或I。

在本發明中，“C1-C6烷基”是指包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、新戊基、特戊基、或類似基團。術語“C1-C4烷基”、“C1-C2烷基”具有類似含義。

在本發明中，術語“C2-C6烯基”是指具有2-6個碳原子的含有一個雙鍵的直鏈或支鏈烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基和己烯基等。

在本發明中，術語“C2-C6炔基”是指具有2-6個碳原子的含有一個三鍵的直鏈或支鏈炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基和己炔基等。

在本發明中，術語“C3-C8環烷基”是指在環上具有3-8個碳原子的環狀烷基，非限制性地包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。術語“C3-C10環烷基”、“C3-C6環烷基”具有類似含義。

在本發明中，術語“C1-C6烷氧基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基等。優選為C1-C4烷氧基。

在本發明中，術語“雜環烷基”為含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的4-8元雜環烷基，包括（但並不限於）如下基團：

、

、

、

、

。術語“含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基”具有類似含義。

在本發明中，術語“芳環”或“芳基”具有相同的含義，優選為“C6-C10芳基”。術語“C6-C10芳基”是指在環上不含雜原子的具有6-10個碳原子的芳香族環基，如苯基、萘基等。類似地，術語“3-10元芳基”是指在環上不含雜原子的具有3-10個碳原子的芳香族環基，如苯基、萘基等。術語“6-10元芳基”具有類似含義。

在本發明中，術語“芳香雜環”或“雜芳基”具有相同的含義，指包含一個到多個雜原子的雜芳族基團。例如“3-10元雜芳基”是指含有1~4個選自氧、硫和氮中的雜原子以及3-10個碳原子的芳香雜環。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。雜芳基可以是任選取代的或未取代的。

在本發明中，術語“鹵代”是指被鹵素取代。

在本發明中，術語“取代”指特定的基團上的一個或多個氫原子被特定的取代基所取代。特定的取代基為在前文中相應描述的取代基，或各實施例中所出現的取代基。除非特別說明，某個取代的基團可以在該基團的任何可取代的位點上具有一個選自特定組的取代基，所述的取代基在各個位置上可以是相同或不同的。本領域技術人員應理解，本發明所預期的取代基的組合是那些穩定的或化學上可實現的組合。所述取代基例如(但並不限於)：鹵素、羥基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-至12元雜環基、芳基、雜芳基、C1-C8醛基、C2-C10醯基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺醯基等。

在本發明中，術語1-6個指1、2、3、4、5或6個。其他類似術語具有類似含義。

化合物

本發明提供了式（Ⅰ）化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，

（Ⅰ）其中，各基團定義如上文所述。

在另一優選例中，所述的化合物中，R ₁、R ₂、R _3a、R _3b、R ₄、R ₅、R ₆、R ₇、R ₈、R ₉、L、R’、R’’、R’’’、p和r中任一個分別獨立地為本發明所述具體化合物中所對應的基團。

更具體地，本發明提供了式（II）或（Ⅲ）化合物，

（ II）

（Ⅲ）其中，各基團定義如上文所述。

在另一優選例中，所述的化合物中，R ₁’、R ₂’、環A、R ₃₁、R ₄₁、R ₅₁、L’、n中任一個分別獨立地為本發明所述具體化合物中所對應的基團。

在另一優選例中，所述化合物優選為本發明實施例所製備化合物。

如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”指本發明化合物與酸或鹼所形成的適合用作藥物的鹽。藥學上可接受的鹽包括無機鹽和有機鹽。一類優選的鹽是本發明化合物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但並不限於：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有機酸；以及脯胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等胺基酸。

另一類優選的鹽是本發明化合物與鹼形成的鹽，例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)、銨鹽(如低級的烷醇銨鹽以及其它藥學上可接受的銨鹽)，例如甲銨鹽、乙銨鹽、丙銨鹽、二甲基銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽、三乙基銨鹽、第三丁基銨鹽、乙二銨鹽、羥乙銨鹽、二羥乙銨鹽、三羥乙銨鹽，以及分別由嗎啉、哌嗪、離胺酸形成的銨鹽。

術語“溶劑化物”指本發明化合物與溶劑分子配位形成特定比例的配合物。

術語“前藥”包括其本身可以是具有生物學活性的或非活性的，當用適當的方法服用後，其在人體內進行代謝或化學反應而轉變成式(I)的一類化合物，或式(I)的一個化合物所組成的鹽或溶液。所述的前藥包括(但不局限於)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、碸酯、亞碸酯、胺基化合物、胺基甲酸鹽、偶氮化合物、磷醯胺、葡萄糖苷、醚、乙縮醛等形式。

製備方法

下面更具體地描述本發明式(I)結構化合物的製備方法，但這些具體方法不對本發明構成任何限制。本發明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便地制得，這樣的組合可由本發明所屬領域的技術人員容易地進行。

典型地，本發明化合物的製備工藝流程如本發明實施例所示，其中所用原料和試劑如無特殊說明，均可通過商業途徑購買。

藥物組合物和施用方法

由於本發明化合物具有優異的抗腫瘤活性，因此本發明化合物及其各種晶型，藥學上可接受的無機或有機鹽，水合物或溶劑合物，以及含有本發明化合物為主要活性成分的藥物組合物可用於治療、預防以及緩解與腫瘤相關的疾病。

本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發明化合物/劑，更佳地，含有10-1000mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。

“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。

所述的藥物組合物為注射劑、囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑。

本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部投藥。

用於口服投藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a) 填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b) 黏合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c) 保濕劑，例如，甘油；(d) 崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e) 緩溶劑，例如石蠟；(f) 吸收加速劑，例如，季銨化合物；(g) 潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h) 吸附劑，例如，高嶺土；和(i) 潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。

固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。

用於口服投藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。

除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。

除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。

用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。

用於局部投藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。

本發明化合物可以單獨投藥，或者與其他藥學上可接受的其他化合物(如抗腫瘤藥物)聯合投藥。

本發明治療方法可以單獨施用，或者與其它治療手段或者治療藥物聯用。

使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效投藥劑量，對於60kg體重的人而言，日投藥劑量通常為1～2000mg，優選50～1000mg。當然，具體劑量還應考慮投藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。

與現有技術相比，本發明具有以下主要優點：

（1）所述化合物具有優異的CDK激酶抑制活性；

（2）所述化合物具有優異的細胞抑制活性；

（3）所述化合物具有優異的體內藥效。

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件如Sambrook等人，基因轉殖：實驗室手冊(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。

除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。

實施例合成路線：

起始物料S1經氫化鋁鋰還原得到中間體S1-1，後與各種取代的一級胺親核取代得到產物S1-2，再經過二氧化錳氧化得醛基嘧啶化合物S1-3，再經過與含有不同取代基的乙酸酯發生環化反應，後再氧化得碸基嘧啶酮類中間體S1-5，碸基嘧啶酮中間體S1-5與取代的一級胺反應得終產物。

取代的磺醯氯S2與4-Boc-胺基哌啶反應得磺醯胺中間體S2-1，後脫保護得中間體S2-3。

中間體的製備 :

中間體 int1 的合成：

1、int1-2的合成

於2000 mL單口瓶中加入1-甲基環戊烯（57.0 g，0.695 mol）和二氯甲烷（1200 mL），0℃下加入間氯過氧苯甲酸（211.0 g，1.043 mol），升到室溫，反應16h。反應完畢，過濾，濾餅用二氯甲烷（100ml x2）洗兩次，濾液用飽和的碳酸鈉水溶液（300ml x3）洗三次，飽和的碳酸氫鈉水溶液（300ml）洗兩3次，飽和的氯化鈉水溶液（300ml x2）洗兩3次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，控溫5℃以下減壓蒸餾，得79g粗品，直接用於下一步反應。

2、int1-3的合成

於350mL封管中加入int1-2（40.0 g，0.347mol），苄胺（74.0g，0.694 mol）和乙醇（170 mL），於90℃反應40h，冷卻到室溫，濃縮，加入水（100 mL），乙酸乙酯（150 mL x2）萃取兩次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析得產物35g。 ¹H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 7.36-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m,1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 2.86 (dd, J=7.8, 8.5Hz, 1H),2.12-2.03 (m, 1H), 1.75-1.53 (m, 5H), 1.37-1.27 (m, 1H), 1.22 (s, 3H)。

3、int1-4的合成

於2000 mL單口瓶中加入int1-3（35.0 g，0.17 mol）和乙酸乙酯（350 mL），加熱至微微回流的條件下，滴加L-扁桃酸（13.0 g，0.085 mol）的乙酸乙酯（200 mL）溶液，滴畢，自然降至室溫，攪拌16h。過濾，用冷的乙酸乙酯洗濾餅，將濾餅加入水（150ml）和乙酸乙酯（200 mL）中，用4N 鹽酸水溶液調pH至1，分液，水相用6N 氫氧化鈉水溶液調pH至11，乙酸乙酯（200 mL x2）萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，重複上述操作至ee值大於99%，得8g產物99.3%ee。 ¹H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 7.38-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 2H), 2.88 (dd,J=7.8, 8.4Hz, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.79-1.57 (m, 4H), 1.53-1.39 (m, 2H),1.38-1.28 (m, 1H), 1.25 (s, 3H)。掌性HPLC分析方法在Agilent LC 1260使用Lux® 5μm i-Amylose-1，4.6*250mm, S/N:H19-351585柱上進行，將該柱加熱至30℃，在A（0.1%二乙胺/正己烷）: B（0.1%二乙胺/異丙醇）=95%:5%的流動相（流速1 ml/min，檢測波長為254nm）下洗提20min，產物的滯留時間為7.659min。

4、int1-5的合成

於1000mL單口瓶中加入int1-4（18.7g，0.091mol），鈀/碳(Pd/C)（2.0g，10%）和甲醇（350 mL），氮氣置換氣體3次，之後氫氣置換氣體3次。室溫反應16h。過濾，甲醇（30 mL x3）洗濾餅，濃縮，得產物10g，直接用於下一步反應。 ¹H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 3.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 4H), 1.42(s, 3H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.22 (s, 3H)。

5、int1-6的合成

於250mL單口瓶中加入[4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]甲醇（8.33 g，43.83mmol）、int1-5（4.8g，41.74m mol）、乙醇（100 mL）和N,N-二異丙基乙胺（16.15 g，125.22mmol）。升溫80℃反應16h。冷卻到室溫，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1，得產物10.5g。

6、int1的合成

於500 mL單口瓶中加入int1-6（10.5 g，39.03mmol），二氯甲烷（300 mL）和二氧化錳（39.95 g，390.3mmol）。室溫攪拌16h。過濾，二氯甲烷（30mL x2）洗濾餅，濃縮有機相得產物9.3g。 ¹H NMR (400 MHz,CDCl ₃) δ = 9.73 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.39 (ddd, J=6.5,8.2, 9.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.03-1.92(m, 1H), 1.89-1.68 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.17 (s, 3H)。MS: 268 [M+H]+。

中間體 int2 的合成：

於100mL三口瓶中加入int2-1（63 g，0.379 mol），二氯甲烷/水（1:1）（38 mL）和二氟氫鉀（29.6 g，0.379 mol），室溫攪拌下滴加溴二氟(三甲基矽基)甲烷（154 g，0.758 mmol）室溫下反應3 h。冰浴下加入水（50 ml），乙酸乙酯（30mL x2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮有機相，柱層析得產物31.5 g。

中間體int3的合成：

1、int3-1的合成

將化合物int2（290 mg，2.6eq）溶於乾燥的四氫呋喃(THF)（5 ml），置換氮氣，然後降溫至-70℃，滴加二甲基矽基胺基鋰（1.0M，2.06 ml，4.0eq），滴畢，-70℃保溫1h，然後滴加化合物1（137.8 mg，1.0eq）的四氫呋喃（3ml）溶液，滴畢，40℃反應過夜。TLC監控反應完全，降溫，向反應體系中滴加飽和氯化銨水溶液淬滅，然後加乙酸乙酯（30ml x 3）萃取，分液，收集乙酸乙酯相加無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾過柱得產物（90mg）。

2、int3的合成：

將化合物int3-1（90mg,1.0eq）溶於四氫呋喃與水的混合液中，降溫至0℃，然後加入過一硫酸氫鉀(Oxone)（310mg，2.0eq），自然升至室溫反應過夜，監控反應完成後，過濾，向濾液中加水，加乙酸乙酯萃取，乾燥後旋乾得化合物3（80mg）。

中間體 int4 的合成：

1、int4-2的合成

於100mL單口瓶中加入int3-1（3.0g，13.33 mmol）、4M 鹽酸/二氧六環(HCl/Dioxane)（30 mL）和二氯甲烷（30 mL）。室溫反應2h。濃縮反應液，得產物1.60 g。

2、int4-3的合成

於100 mL單口瓶加入int3-2（1.25 g，10.0mmol），15%氫氧化鈉(NaOH)水溶液（10ml）和四氫呋喃（20 mL）。0℃下滴加甲基磺醯氯（1.72 g，15.0mmol），滴畢室溫反應2h。加入水（30 mL）、乙酸乙酯（20 mL）萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1:1，得產物800 mg。

3、int4-4的合成

於50mL單口瓶中加入int3-3（800 mg，3.94 mmol），氰基硼氫化鈉（347 mg，5.52 mmol），冰醋酸（236 mg，3.94 mmol），對甲氧基苄胺（540 mg，3.94 mmol）和1,2-二氯乙烷（10 mL）。室溫反應3h。反應完畢，向反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~0:1，得產物790mg。

4、int4的合成

於50mL單口瓶中加入int3-4（790 mg，2.44mmol），氫氧化鈀/碳(Pd(OH) ₂/C)（80 mg，10%），冰醋酸（146 mg，2.44mmol）和甲醇（20mL），氮氣置換氣體3次，之後氫氣置換氣體三次。70℃反應16h。過濾，甲醇（50 mL x3）洗濾餅，濃縮，得產物350 mg。

中間體 int5 的合成：

1、int5-2的合成

於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶（1.04g，1.0eq），二氯甲烷（10mL），N,N-二異丙基乙胺(1.05g，2.0eq)，降溫至0℃後滴加int5-1(1.0g，1.0eq)的二氯甲烷(2mL)溶液，自然升至室溫反應3h。反應完畢，向反應液加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析二氯甲烷：甲醇=30：1，得產物1.59g。

2、int5-3的合成

於100mL單口瓶中加入int5-2（800mg，1.0eq），氘代碘甲烷(CD ₃I)（1.95g，6.0eq），碳酸鉀(K ₂CO ₃)(1.24g，4.0eq)，丙酮（10mL），65℃攪拌過夜。反應完畢，蒸乾溶劑後，向反應體系中加水（15mL），加乙酸乙酯（15mL×2）萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮得產物792mg。

3、int5的合成

於100mL單口瓶中加入int5-3（720mg，1.0eq），二氯甲烷(10mL)，然後室溫加入鹽酸/二氧六環(15mL)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得產物500mg 。

中間體 int6 的合成：

1、int6-2的合成

於500mL三口瓶中加入氫化鈉(NaH)（396.3mg，1.5eq），四氫呋喃（200mL），氮氣(N ₂)保護，降溫至0℃後加入苄硫醇(1.36g，1.0eq)，攪拌10min，然後滴加C2-1(2.0g，1.05eq)的四氫呋喃（10mL）溶液，自然升至室溫反應2h。反應完畢，降溫至0℃，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚：乙酸乙酯=2：1，得2.4g。

2、int6-3的合成

於100mL單口瓶中加入int6-2（1.93g，1.0eq），二氯甲烷(20mL)，降溫至0℃後，向反應瓶中加水（8mL），加濃鹽酸（2.0mL），然後加入次氯酸鈉水溶液（10.4%，9mL），室溫反應10min，反應完成。向反應體系加水（20mL），加二氯甲烷（20mL×3）萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，將濾液降至0℃後，加入4-Boc-胺基哌啶（1.78g，1.0eq）與三乙胺（1.8g，2.0eq）的混合二氯甲烷溶液，室溫反應2h。反應完成後向反應體系中加水，分液，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析二氯甲烷：甲醇=100：1，得1.2g。

3、int6的合成

於100mL單口瓶中加入C1-3（1.2g，1.0eq），二氯甲烷(10mL)，然後室溫加入鹽酸/二氧六環(15mL)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得1.0g 。

中間體 int7 的合成：

1、int7-2的合成：

於250mL單口瓶中加入int7-1（11.9g，1.0eq），乙酸乙酯(12mL)，然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(15mL)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得8.06g。

2、int7-3的合成：

於250mL單口瓶中加入int7-2（8.06g，1.0eq），二氯甲烷（80mL），三乙胺(12.08g,2.0eq)，降溫至0℃後滴加甲基磺醯氯(7.53g,1.1eq)，自然升至室溫反應2h。反應完畢，向反應液加入氯化銨水溶液，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，加入乙酸乙酯(EA)：石油醚(PE)約1：5打漿，過濾，收集濾餅得6.67g。

3、int7-5的合成：

於250mL單口瓶中加入int7-3（6.67g，1.0eq），乾燥的四氫呋喃（110mL），第三丁基亞磺醯胺（5g，1.1eq），然後室溫下加入鈦酸四乙酯（14.5g，1.7eq），氮氣(N ₂)保護，70℃下攪拌過夜。點板監控反應完全，將反應液降溫至0℃後，一次性加入硼氘化鈉(NaBD ₄)，室溫反應3h。反應完全後，向反應體系加入水（80mL），有大量固體析出，過濾，殘渣用乙酸乙酯(EA)洗滌5次後，合併濾液濃縮後用乙酸乙酯萃取3次，乾燥乙酸乙酯相，過濾，柱層析二氯甲烷：甲醇=80：1得7.14g。

4、int7的合成：

於100mL單口瓶中加入int7-5（7.14g，1.0eq），二氯甲烷（10mL），然後室溫加入15mL鹽酸/二氧六環，室溫反應4h。TCL監控反應完全，過濾，收集濾餅得5.88g。

中間體 int8 的合成：

1、int8-2的合成

於100mL單口瓶中加入C3-1（4.8g，1.0eq），N,N-二甲基甲醯胺（50mL），硫代乙酸鉀(8.2g，2.0eq)，60℃反應過夜。反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚：乙酸乙酯=10：1~5：1，得4.1g。

2、int8-3的合成

於100mL單口瓶中加入2M 鹽酸-乙腈溶液（25mL），降溫至10℃以下後加入N-氯代丁二醯亞胺(NCS)（8.45g，2.0eq），保溫攪拌10min後，加入C3-2(4.1g，1.0eq)的乙腈溶液，室溫反應2h。蒸走大部分乙腈後，向反應體系中加水，然後用乙酸乙酯萃取兩次，加無水硫酸鈉乾燥乙酸乙酯相，濃縮後，加至4-Boc-胺基哌啶（4.5g，0.7eq）與三乙胺(6.4g，2.0eq)的二氯甲烷（20mL）溶液中，室溫攪拌反應2h。反應完畢，向反應液加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析二氯甲烷：甲醇=30：1，得280mg。

3、int8的合成

於100mL單口瓶中加入C3-3（80mg，1.0eq），二氯甲烷(3mL)，然後室溫加入三氟乙酸(3mL)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，濃縮後加乙酸乙酯超音波，有固體析出，再次濃縮得62mg。

中間體 int9 的合成：

1、int9的合成

於100mL單口瓶中加入C4-1（2.0g，1.0eq），乙醇（70mL），水合肼(8mL，10eq)，雷尼鎳（10mL），室溫反應過夜。反應完成後，抽濾，加無水硫酸鈉乾燥濾液，再次抽濾後濃縮，得1.8g粗品。

中間體 int10 的合成：

1、int10-2的合成

於50 mL圓底燒瓶中加入int10-1 (0.5 g, 2.94 mmol)，加入15 mL 二氯甲烷溶解攪拌，然後加入硫代乙酸鉀 (0.67 g，5.88 mmol)，將反應移至60℃條件下攪拌4 h。反應結束後，加入乙酸乙酯和飽和食鹽水萃取有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析得2.36 g粗產物。

2、int10-3的合成

向50 mL的三口燒瓶中加入濃硫酸(HCl)：乙腈(MeCN) (v, 5:1)2 mL，降溫至10℃以下，加入N-溴代丁二醯亞胺 (619.2 mg, 4.64 mmol)，攪拌10-30 min，然後滴加int10-2 (382 mg, 2.32 mmol)的乙腈溶液，滴畢，反應溫度保持10℃左右，攪拌1-2 h，反應結束後，加入二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液萃取有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，柱層析得400 mg粗產物。

3、int10-4的合成

於50 mL單口瓶中加入int10-3 (210 mg，1.1 mmol)，加入6 mL 二氯甲烷攪拌溶解，然後加入4-Boc-胺基哌啶(109.6 mg, 0.55 mmol)，均勻攪拌後加入三乙胺 (221 mg, 2.2 mmol)，室溫反應，攪拌過夜。待其充分反應後，將反應減壓濃縮，加適量的石油醚、乙酸乙酯對其打漿得到319 mg的白色固體粗產物。

4、int10的合成

於50 mL的圓底燒瓶中加入int10(319 mg，0.9 mmol)，加入二氯甲烷 (5 mL)對其攪拌溶解，將反應體系降低到0℃，然後滴加三氟乙酸 (1 mL)，滴畢，反應2h，待其充分反應後，減壓濃縮，加適量的石油醚、乙酸乙酯對其打漿得到160 mg的白色固體粗產物。

中間體 int11 的合成：

1、int11-2的合成

於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶(1.0g,1.0eq)，二氯甲烷(10mL)，三乙胺(1.01g,2.0eq)，降溫至0℃後滴加int11-1(1.01g,1.0eq)的二氯甲烷(2mL)溶液，自然升至室溫反應2h。反應完畢，向反應液加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1：1，得1.73g。

2、int11-3的合成

於100mL單口瓶中加入int11-2(600mg，1.0eq)，二氯甲烷(30mL)，氮氣保護，0℃下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)(1.34g，5.0eq)，滴畢，室溫反應過夜。反應完畢，向反應體系中加入冰水，二氯甲烷萃取兩次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=8:1~6：1，得360mg。

3、int11的合成

於100mL單口瓶中加入int11-3(480mg，1.0eq)，二氯甲烷(17mL)，然後室溫加入鹽酸/1,4-二氧六環(10mL)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得370mg。

中間體 int12 的合成：

1、int12-2的合成

於100mL單口瓶中加入int11-2，然後加入二氯甲烷/甲醇(50mL/5mL)，0℃下加入硼氫化鈉(115mg，1.1eq)，室溫反應過夜。反應完畢，向反應體系加水淬滅，加二氯甲烷萃取兩次，無水硫酸鈉乾燥有機相，濃縮得980mg。

2、int12-3的合成

於100mL單口瓶中加入C3-2(780mg，1.0eq)，二氯甲烷(30mL)，氮氣保護，0℃下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)(381mg，1.1eq)，滴畢，室溫反應3小時。反應完畢，向反應體系中加入冰水，二氯甲烷萃取兩次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=8:1~6：1，得120mg。

3、int12的合成

於100mL單口瓶中加入C3-3(160mg，1.0eq)，二氯甲烷(5mL)，然後室溫加入鹽酸/1,4-二氧六環(5mL)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得103mg 。

中間體 int13 的合成：

1、int13-2的合成

向氮氣保護的250mL三口瓶中加入int13-1(6.8g，1.0eq)，疊氮磷酸二苯酯(DPPA)(25.0g，1.5eq)，三乙胺(30.6g，5.0eq)，1,4-二氧六環(68mL)，100℃反應2小時後，降溫至40℃~50℃，滴加苄醇(13.1g，2.0eq)，滴畢，升溫至100℃反應16小時。監控反應完全，降至室溫後，向反應體系中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=10：1得9.8g。

2、int13-3的合成

向氮氣保護的三口瓶中加入int13-2(9.8g，1.0eq)與超乾四氫呋喃(98mL)，0℃下滴加1.0M硼烷四氫呋喃(88.2mL)，滴畢，保溫1小時後，室溫反應過夜。監控反應完成，降溫至0℃向反應體系中加入水(19.6mL)，10%氫氧化鈉水溶液(68.7mL)，然後滴加30%雙氧水(49mL)，室溫反應5小時。監控反應完畢，向反應體系中加入乙酸乙酯萃取2次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=10：1得4.8g。

3、int13-4的合成

於100mL單口瓶中加入C5-3(3g，1.0eq)，二氯甲烷(92mL)，氮氣保護，-20℃下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)(4.1g，2.0eq)，滴畢，室溫反應3小時。反應完畢，向反應體系中加入冰水，二氯甲烷萃取兩次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=10：1，得580mg。

4、int13的合成

將C5-4(660mg，1.0eq)溶於甲醇(5mL)，加入鈀/碳(Pd/C)(13.6mg,10%)，氮氣保護，置換氫氣三次，室溫反應過夜。監控反應完成，過濾加入鹽酸/1,4-二氧六環(2mL)，濃縮得360mg。

中間體 int14 的合成：

1、int14-2的合成

向三口瓶中加入int14-1(1.86g，1.0eq)，二氯甲烷(74mL)，降溫至0℃後分三批加入氯鉻酸吡啶(PCC)(3.4g，2.0eq)，氮氣保護，室溫反應48h。監控反應完畢，向反應體系中加入飽和食鹽水，過濾，濾液用二氯甲烷萃取2次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=5：1得1.62g。

2、int14-3的合成

於100mL單口瓶中加入C6-2(1.62g，1.0eq)，二氯甲烷(83mL)，氮氣保護， 0℃下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)(5.5g，5.0eq)，滴畢，室溫反應過夜。反應完畢，向反應體系中加入冰水，二氯甲烷萃取兩次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=10：1，得910mg。

3、int14的合成

將C6-3(910mg，1.0eq)溶於甲醇(5mL)，加入鈀/碳(Pd/C)(91mg,10%)，氮氣保護，置換氫氣三次，室溫反應過夜。監控反應完成，過濾加入鹽酸/1,4-二氧六環(5mL)，濃縮得650mg。

中間體 int15 的合成：

1、int15-2的合成

將乙二醛-1,1-二甲基乙縮醛(500mg，1.0eq)，int15-1(1.48g，1.0eq)，甲醇(10mL)，置於單口瓶中，室溫反應2小時。監控反應完畢，向反應體系中加入N-Boc-反式-1,4-環己二胺(1.11g，1.1eq)，乙酸(288mg，1.0eq)，升溫至75℃反應過夜。監控反應完成，向反應體系加碳酸氫鈉水溶液，調pH＞7，然後加水，加乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=2：1，得320mg。

2、int15的合成

於100mL單口瓶中加入C7-2(320mg，1.0eq)，二氯甲烷(3mL)，然後室溫加入鹽酸/1,4-二氧六環(5mL)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得240mg 。

中間體 int16 的合成：

1、int16-2的合成：

於250mL單口瓶中加入int16-1（2g，1.0eq），甲硼烷/四氫呋喃(BH ₃/THF)(1M 34mL 3eq)，然後室溫加入四氫呋喃(80mL)回流反應過夜。TLC監測反應完畢，降溫至室溫後滴加1M 鹽酸(HCl) 100ml後，用乙酸乙酯萃取5次後水相降溫至零度，用飽和碳酸氫鈉溶液調至中性後再次用乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮得產品690mg。

2、int16-3的合成：

於100mL單口瓶中加入int16-2（690mg，1.0eq），二氯甲烷（30mL），三乙胺(1.27g,3eq)，降溫至0℃後滴加甲基磺醯氯(723mg,1.5eq)，自然升至室溫反應2h。反應完畢，向反應液加入氯化銨水溶液，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析二氯甲烷:甲醇=200:1-100:1得640mg。

3、int16的合成：

於100mL三口瓶中加入int16-3（640mg，1.0eq），乙醇（64mL），鈀/碳(Pd/C)(64mg)氫氣氛圍下50℃反應2h，反應完畢，過濾，濃縮，得165mg。

中間體 int17 的合成：

1、int17-2的合成

於50 mL單口瓶中加入3 - {[(第三丁氧基)羰基]胺基}雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(560 mg，2.32 mmol）和甲醇（5 mL），室溫把水合肼滴加到反應混合液中，加畢，室溫攪拌30分鐘，加熱至80℃反應2-3個小時。LC-MS顯示反應完畢，減壓濃縮的粗品，粗品用甲苯帶水2次後，得白色固體（562 mg）。未進一步純化直接用於下一步。

2、int17-3的合成

於50 mL單口瓶中把C8-1（562 mg，2.32 mmol）和對甲苯磺酸(TsOH)(40mg，0.232 mmol)加入到原甲酸三乙酯（8 mL）中，加熱至80℃反應4小時。LC-MS顯示反應完畢，降至50℃，減壓濃縮得粗品，粗品柱層析（石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=2:1）得白色固體465mg。

3、int17的合成

於50 mL單口瓶加入C8-2 (465 mg， 1.852 mmol）和二氯甲烷（5 mL），冰浴條件下降溫至0℃，向反應液中滴加三氟醋酸（1 mL），滴畢，自然升至室溫反應4小時。TLC顯示反應完畢，減壓濃縮得粗品，粗品用乙酸乙酯（20 mL）打漿，過濾得白色固體（347 mg）。

實施例 1

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

1、 C1-1的合成

於50mL單口瓶中加入2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸乙酯（200 mg，1.54 mmol）和乾燥四氫呋喃，-78℃下滴加二(三甲基矽基)胺基鋰(LiHMDS)（2.15 mmol），滴畢-78℃反應30min，之後滴加 int1（165 mg，1.54 mmol）的四氫呋喃溶液，滴畢緩慢升至室溫反應16h。反應完畢，加入飽和氯化銨，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，石油醚:乙酸乙酯=10:1~5:1過柱得60 mg。

2、 C1-2的合成

於50mL單口瓶中加入 C2-1（55 mg，0.16mol）、四氫呋喃（5mL）和水（1mL），降溫0℃，分批加入過一硫酸氫鉀(OXONE)（240 mg，0.40mol）。室溫反應2h，反應完畢，過濾，濾餅用乙酸乙酯(EA)洗兩次，收集母液，濃縮，得50 mg。

3、 C1的合成

於50mL單口瓶中加入 C2-2（50 mg，0.12mmol），1-甲碸基-4-胺基哌啶（32 mg，0.15 mmol），N,N-二異丙基乙胺（81 mg，0.3 mmol）和二甲基亞碸（5 mL）。升溫60℃反應16h。反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，石油醚:乙酸乙酯=1:5製備板分離得產物15 mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.06 (ddd, J = 8.5, 6.0, 2.6 Hz, 2H), 4.70 (ddd, J = 11.1, 7.0, 6.0 Hz, 2H), 4.43 – 4.28 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.90 – 3.73 (m, 2H), 3.00 – 2.86 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.30 – 2.13 (m, 3H), 2.07 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.76 (m, 2H), 1.76 – 1.58 (m, 2H), 1.13 (s, 3H)。

實施例 2

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

1、C2的合成

於50mL單口瓶中加入int3（396 mg，1.23 mmol）， int4（300 mg，1.47 mmol），N,N-二異丙基乙胺（475 mg，3.68 mmol）和二甲基亞碸（5 mL）。升溫60℃反應16 h。反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯(EA)萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~0:1，得產物370 mg。

實施例 3

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C3的合成

將化合物 int3（80mg）溶於二甲基亞碸(DMSO)，加入1-甲碸基-4-胺基哌啶（88.4mg，2.0eq），三乙胺（0.11ml，3.0eq），60℃下反應過夜。監控反應完成，向體系中加水，然後加乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，製備板分離得到產物（50mg）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.45 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.77 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.44 (m, 1H), 3.98 (br, 1H), 3.82 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.99 – 2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (br, 1H), 2.35 – 2.16 (m, 3H), 2.04 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.93 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 1.67 (td, J = 12.9, 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H)。

實施例 4

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C4-1的合成

在100mL三口瓶中加入四氫呋喃（10mL），降溫至-5℃，滴加四氯化鈦（3.04 g，16 mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液。滴畢攪拌10分鐘，向反應液中滴加int1（1.07g，4 mmol）和丙二酸二乙酯（1.28g，8 mmol）的四氫呋喃（10mL）溶液，滴畢攪拌30分鐘後，滴加吡啶（1.58g，20 mmol），滴畢自然升至室溫攪拌過夜。TLC監測反應完畢。加入水稀釋，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~3:1，得產物1.31g。

C4-2的合成

於50 mL單口瓶加入C4-1（1.31 g，3.20 mmol）和四氫呋喃（15mL），室溫滴加第三丁醇鉀（36mg，0.32 mmol）的四氫呋喃（1mL）溶液，室溫攪拌15分鐘。TLC監測反應完畢，柱層析石油醚:乙酸乙酯=3:1~1:1，得1.02g。

C4-3的合成

於50mL單口瓶加入C4-2（1.01g，2.78mmol），氫氧化鋰（200 mg，8.35 mmol）四氫呋喃（10mL）和水（10mL），室溫攪拌4小時。TLC監測反應完畢，加入水稀釋，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得粗品0.98g。

C4-4的合成

於50mL單口瓶加入C4-3（335mg，1.00mmol），疊氮磷酸二苯酯（330 mg，1.20 mmol），三乙胺（122mg，1.20mmol）和第三丁醇（5mL），加熱至78℃反應16小時。TLC監測反應完畢，加入水稀釋，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=4:1~2:1，得83mg。

C4-5的合成

0℃條件下，把氫化鈉（5.6mg，0.139mmol）加入到C4-4（47mg，0.116mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（3 ml）溶液中，加畢自然升至室溫反應30分鐘，然後降溫至0℃，滴加碘甲烷到反應液中，滴畢升至室溫反應2小時。TLC監測反應完畢，加入水稀釋，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析得48mg。

C4-6的合成

0℃條件下，把過一硫酸氫鉀(OXONE)（160mg，0.268mmol）加入到C4-5（45mg，0.107mmol）的四氫呋喃和水的混合溶液中，加畢自然升至室溫反應2小時。TLC監測反應完畢，加入水稀釋，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得粗品51mg。

C4-7的合成

於50mL單口瓶加入C4-6（51mg，0.113mmol），1-甲碸基-4-胺基哌啶（49 mg，0.226 mmol），二異丙基乙胺（59mg，0.452mmol）和二甲基亞碸（2mL），加熱至60℃反應4小時。TLC監測反應完畢，加入水稀釋，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析得45mg。

C4的合成

0℃條件下，把甲基磺酸（78 mg，0.82 mmol）滴加到C4-7（45 mg，0.082mmol）的二氯甲烷（3mL）溶液中，滴畢，自然升至室溫反應1小時。TLC監測反應完畢，加入水稀釋，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析得25mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.89 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.26 – 2.13 (m, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.93 – 1.78 (m, 3H), 1.59 (m, 3H), 1.34 (s, 3H).

實施例 5

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C5-2的合成

於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶（1.0g，1.0eq），二氯甲烷（10ml），三乙胺(1.01g,2.0eq)，降溫至0℃後滴加C1-1 (1.28g,1.0eq)的二氯甲烷(2ml)溶液，自然升至室溫反應2h。反應完畢，向反應液加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1：1，得1.83g。

C5-3的合成

於100mL單口瓶中加入C5-2（1.83g，1.0eq），二氯甲烷(18ml)，然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得1.7g 。

C5的合成

於50mL單口瓶中加入C5-3（74.3 mg，1.2eq）、int3（70mg，1.0eq）、二異丙基乙胺(70mg,3.0eq)、二甲基亞碸(3ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC得24mg。MS[M+1]:618.6 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.38 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.75 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.76 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 5.64 – 5.27 (m, 1H), 3.77 (t, J= 43.4 Hz, 3H), 3.06 – 2.43 (m, 3H), 2.36 – 2.09 (m, 4H), 2.07 – 1.66 (m, 6H), 1.14 (s, 3H).

實施例 6

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C6-2的合成

於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶（1.0g，1.0eq），二氯甲烷（10ml），三乙胺(1.01g,2.0eq)，降溫至0℃後滴加C2-1 (1.058g,1.0eq)的二氯甲烷(2ml)溶液，自然升至室溫反應2h。反應完畢，向反應液加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1：1，得1.74g。

C6-3的合成

於100mL單口瓶中加入C6-2（1.74g，1.0eq），二氯甲烷(17ml)，然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得1.5g 。

C6的合成

於50mL單口瓶中加入C6-3（67 mg，1.2eq）、int3（70mg，1.0eq）、二異丙基乙胺(70mg,3.0eq)、二甲基亞碸(3ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC得34mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.43 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.82 (t, J= 75.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.32 (m, J= 62.4, 53.3 Hz, 2H), 4.37 – 4.12 (m, 1H), 3.80 (d, J= 10.9 Hz, 3H), 2.93 (m, J= 25.6, 14.7 Hz, 4H), 2.51 – 2.02 (m, 7H), 1.98 – 1.65 (m, 4H), 1.26 (s, J= 6.6 Hz, 3H). MS[M+1]:575.6

實施例 7

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C7-2的合成

於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶（1.0g，1.0eq），二氯甲烷（10ml），三乙胺(1.01g,2.0eq)，降溫至0℃後滴加C3-1 (1.06g,1.0eq)，自然升至室溫反應2h。反應完畢，向反應液加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1：1，得1.89g。

C7-3的合成

於100mL單口瓶中加入C7-2（1.74g，1.0eq），二氯甲烷(17ml)，然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得1.51g 。

C7的合成

於50mL單口瓶中加入C7-3（128.7mg，2.0eq）、int3（80mg，1.0eq）、二異丙基乙胺(105.7mg,4.0eq)、二甲基亞碸(4ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC得42mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 (s, 1H), 7.89 (m, J= 14.4, 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.06 – 6.95 (m, 2H), 6.76 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.78 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 5.48 (d, J= 34.3 Hz, 1H), 4.08 – 3.73 (m, 3H), 3.03 – 2.62 (m, 3H), 2.24 (m, J= 41.8, 22.4, 9.7 Hz, 3H), 2.09 – 1.66 (m, 7H), 1.14 (s, 3H). MS[M+1]:586.5。

實施例 8

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C8-2的合成

於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶（1.0g，1.0eq），二氯甲烷（10ml），三乙胺(1.01g,2.0eq)，降溫至0℃後滴加C4-1 (1.0g,1.05eq)的二氯甲烷（2ml）溶液，自然升至室溫反應2h。反應完畢，向反應液加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1：1，得1.88g。

C8-3的合成

於100mL單口瓶中加入C8-2（1.88g，1.0eq），二氯甲烷(19ml)，然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(13ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得1.44g 。

C8的合成

於50mL單口瓶中加入C8-3（149.5mg，2.0eq）、int3（100mg，1.0eq）、二異丙基乙胺(105.7mg,4.0eq)、二甲基亞碸(5ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC得72mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.39 – 7.30 (m, 3H), 6.75 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.76 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 54.7 Hz, 1H), 3.94 – 3.57 (m, 3H), 2.79 – 2.49 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.31 – 2.07 (m, 3H), 2.06 – 1.67 (m, 7H), 1.13 (s, 3H). MS[M+1]:564.6。

實施例 9

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C9-2的合成

於50mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶（300mg，1.0eq），二氯甲烷（6ml），三乙胺(303mg,2.0eq)，降溫至0℃後滴加C5-1 (303mg,1.01eq)的二氯甲烷（2ml）溶液，自然升至室溫反應2h。反應完畢，向反應液加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1：1，得550mg。

C9-3的合成

於50mL單口瓶中加入C9-2（550mg，1.0eq），二氯甲烷(8ml)，然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(6ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得443mg 。

C9的合成

於50mL單口瓶中加入C9-3（93mg，1.5eq）、int3（80mg，1.0eq）、二異丙基乙胺(79.3mg,3.0eq)、二甲基亞碸(5ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC得39mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.75 (dt, J= 21.6, 7.5 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.76 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.79 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.92 (d, J= 13.1 Hz, 3H), 2.90 (d, J= 54.2 Hz, 2H), 2.70 (dd, J= 19.2, 8.6 Hz, 1H), 2.24 (m, J= 36.2, 20.3, 9.9 Hz, 4H), 2.07 – 1.68 (m, 6H), 1.14 (s, 3H). MS[M+1]:575.6。

實施例 10

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C10-2的合成

於50mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶（300mg，1.0eq），二氯甲烷（6ml），三乙胺(303mg,2.0eq)，降溫至0℃後滴加C6-1 (313mg,1.01eq)，自然升至室溫反應2h。反應完畢，向反應液加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=5:1~1：1，得530mg。

C10-3的合成

於50mL單口瓶中加入C10-2（530mg，1.0eq），二氯甲烷(8ml)，然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(6ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得380mg。

C10的合成

於50mL單口瓶中加入C10-3（94.5mg，1.5eq）、int3（80mg，1.0eq）、二異丙基乙胺(79.3mg,3.0eq)、二甲基亞碸(5ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC得38mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.75 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.76 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 45.1 Hz, 1H), 3.94 – 3.63 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.33 – 2.08 (m, 3H), 2.07 – 1.65 (m, 7H), 1.14 (s, 3H). MS[M+1]:580.6。

實施例 11

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C11-2的合成

於50mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶（300mg，1.0eq），二氯甲烷(DCM)（6ml），三乙胺(TEA)(303mg,2.0eq)，降溫至0℃後滴加C7-1(385.8mg,1.01eq)的二氯甲烷(DCM)（3.0ml）溶液，自然升至室溫反應2h。反應完畢，向反應液加入水，二氯甲烷(DCM)萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=5:1~1：1，得500mg。

C11-3的合成

於50mL單口瓶中加入C7-2（500mg，1.0eq），二氯甲烷(DCM)(8ml)，然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(6ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得383mg 。

C11的合成

於50mL單口瓶中加入C11-3（109.3mg，1.5eq）、INT（80mg，1.0eq）、二異丙基乙胺(DIPEA)(79.3mg,3.0eq)、二甲基亞碸(DMSO)(5ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯(EA)萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC得29mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.75 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.77 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.83 (d, J= 38.5 Hz, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.66 (dt, J= 41.4, 21.1 Hz, 3H), 2.24 (m, J= 37.0, 20.3, 9.8 Hz, 3H), 2.07 – 1.67 (m, 7H), 1.13 (s, 3H). MS[M+1]:628.8。

實施例 12

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C12-2的合成

於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶（1.0g，1.0eq），二氯甲烷（10ml），三乙胺(1.01g,2.0eq)，降溫至0℃後滴加C8-1 (1.18g,1.0eq)的二氯甲烷(2ml)溶液，自然升至室溫反應2h。反應完畢，向反應液加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=5:1~1：1，得1.64g。

C12-3的合成

於100mL單口瓶中加入C12-2（1.64g，1.0eq），二氯甲烷(16ml)，然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得1.32g 。

C12的合成

於50mL單口瓶中加入C12-3（120 mg，2.0eq）、int3（80mg，1.0eq）、二異丙基乙胺(80mg,3.0eq)、二甲基亞碸(3ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC得42mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.41 (s, 1H), 7.80 (m, J= 7.9, 5.0, 2.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.26 – 7.20 (m, 2H), 6.75 (t, J= 75.0 Hz, 1H), 5.76 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.81 (d, J= 37.9 Hz, 3H), 2.62 (d, J= 63.5 Hz, 3H), 2.41 – 2.08 (m, 4H), 2.08 – 1.64 (m, 6H), 1.15 (d, J= 12.6 Hz, 3H). MS[M+1]:568.5。

實施例 13

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C13-2的合成

於100mL單口瓶中加入4-Boc-胺基哌啶（1.0g，1.0eq），二氯甲烷（10ml），三乙胺(1.01g,2.0eq)，降溫至0℃後滴加C9-1 (1.0g,1.05eq)的二氯甲烷（2ml）溶液，自然升至室溫反應2h。反應完畢，向反應液加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=5:1~1：1，得1.74g。

C13-3的合成

於100mL單口瓶中加入C9-2（1.74g，1.0eq），二氯甲烷(17ml)，然後室溫加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)(10ml)。室溫反應2h。TLC監測反應完畢，過濾，收集濾餅得1.31g 。

C13的合成

於50mL單口瓶中加入C9-3（149.5mg，2.0eq）、int3（100mg，1.0eq）、二異丙基乙胺(105.7mg,4.0eq)、二甲基亞碸(5ml)。60℃反應過夜。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC得63mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.43 (s, 1H), 7.58 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.74 (t, J= 75.2 Hz, 1H), 5.87 – 5.40 (m, 2H), 3.75 (d, J= 72.5 Hz, 3H), 2.59 (d, J= 61.7 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.21 – 1.94 (m, 4H), 1.75 (d, J= 61.1 Hz, 6H), 1.21 (d, J= 32.5 Hz, 3H). MS[M+1]:564.6。

實施例 14

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C14-2的合成

於50 mL單口瓶中加入C14-1(500 mg，2.4 mmol)，加入10 mL 二氯甲烷攪拌溶解，然後加入4-Boc-胺基哌啶(480 mg, 2.4 mmol)，均勻攪拌後加入三乙胺 (485 mg, 4.8 mmol)，室溫反應，攪拌過夜。待其充分反應後，將反應減壓濃縮，加適量的石油醚/乙酸乙酯打漿得到942 mg的白色固體產物。

C14-3的合成

於100 mL的圓底燒瓶中加入C14-2 (942 mg, 2.54 mmol)，加入二氯甲烷(20 mL)對其攪拌溶解，然後滴加鹽酸/二氧六環(HCl/Dioxane) (6 mL, 24 mmol)，滴畢，反應2h，TLC檢測反應完全。減壓濃縮，加適量的石油醚/乙酸乙酯打漿得到730 mg產物。

C14的合成

於10 mL封管中加入int3 (60 mg, 0.154 mmol)，然後加入二甲基亞碸 (3 mL)，攪拌均勻後，加入C14-3 (94.4 mg, 0.308 mmol)，升溫至60℃，攪拌過夜。將反應冷卻至室溫，加入適量的水和乙酸乙酯萃取有機相，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1 )，得61 mg，然後對其進行打漿純化得37 mg。

實施例 15

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C15-2的合成：

於100 mL單口瓶中加入C15-1（1 g, 4.7 mmol），三乙胺 (1.25 mL, 9.4 mmol)和二氯甲烷（5 mL），0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶（0.94 g, 4.7 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液，升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，得1.73 g。MS [M+1]:377。

C15-3的合成：

於100 mL單口瓶中加入C15-2（1.73 g，4.6 mmol）和二氯甲烷溶液（20 mL），攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)（10 mL），滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢，濃縮反應液，加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌，後過濾乾燥得粗產品1.47 g。MS[M+1]:277。

C15的合成：

於50 mL單口瓶中加入C15-3（131 mg，0.42 mmol），int3（80 mg，0.21 mmol）, 二異丙基乙胺（0.15 mL，0.84 mmol）和二甲基亞碸（3 mL）。升溫60℃反應16h。反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC (展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得69 mg。MS[M+1]:567 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.78 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.76 (m, 3H), 2.70 (m, 3H), 2.17 (d, J = 11.7 Hz, 4H), 2.01 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 1.80 (m,3H),1.14 (s, 3H).

實施例 16

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C16-2的合成：

於100 mL單口瓶中加入C16-1（883 mg, 5 mmol），三乙胺 (1.38 mL, 10 mmol)和二氯甲烷（5 mL），0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶（1 g, 5 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液，升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯(EA)萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，得1.64 g。MS[M+1]:340。

C16-3的合成：

於100 mL單口瓶中加入C16-2（1.64 g，4.8 mmol）和二氯甲烷溶液（10 mL），攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)（10 mL），滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢，濃縮反應液，加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌，後過濾乾燥得粗產品1.32 g。MS[M+1]:240。

C16的合成：

於50 mL單口瓶中加入C16-3（143.5 mg，0.52 mmol），int3（100 mg，0.26 mmol）, 二異丙基乙胺（0.18 mL，1.04 mmol）和二甲基亞碸（3 mL）。升溫60℃反應16h。反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC (展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得67 mg。MS[M+1]:548 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H),5.30(s, 1H), 3.79 (d, J = 34.0 Hz, 3H), 2.70 (m, 3H), 2.06 (dd, J = 62.3, 10.2 Hz, 10H), 1.13 (s, 3H).

實施例 17

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C17-2的合成：

於100 mL單口瓶中加入C17-1（1 g, 5 mmol），三乙胺 (2 mL, 10 mmol)和二氯甲烷（5 mL），0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶（1 g, 5 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液，升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯(EA)萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，得1.8 g。MS[M+1]:259。

C17-3的合成：

於100 mL單口瓶中加入C17-2（1.8 g，5 mmol）和二氯甲烷溶液（18 mL），攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)（10 mL），滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢，濃縮反應液，加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌，後過濾乾燥得粗產品1.57 g。MS[M+1]:259。

C17的合成：

於50 mL單口瓶中加入C17-3（118 mg，0.40 mmol），int3（77 mg，0.20 mmol）, 二異丙基乙胺（0.14 mL，0.80 mmol）和二甲基亞碸（3 mL）。升溫60℃反應16h。反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC (展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得29 mg。MS[M+1]:604 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.62 – 7.46 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 6.75 (s,1H), 5.77 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.40(s, 1H),3.82 (d, J = 45.3 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.15 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 2.09 – 1.84 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).

實施例 18

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C18-2的合成：

於100 mL單口瓶中加入C18-1（1.06 g, 5 mmol），三乙胺 (1.38 mL, 10 mmol)和二氯甲烷（5 mL），0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶（1 g, 5 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液，升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，得1.69 g。MS[M+1]:377。

C18-3的合成：

於100 mL單口瓶中加入C18-2（1.69 g，4.5 mmol）和乙酸乙酯溶液（20 mL），攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)（10 mL），滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢，濃縮反應液，加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌，後過濾乾燥得粗產品1.57 g。MS[M+1]:277。

C18的合成：

於50 mL單口瓶中加入C18-3（162 mg，0.52 mmol），int（100 mg，0.26 mmol），二異丙基乙胺（0.18 mL，1.04 mmol）和二甲基亞碸（3 mL）。升溫60℃反應16h。反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC (展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得55 mg。MS[M+1]:567 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.34 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 – 7.24 (m, 2H), 6.75 (s,1H), 5.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35(s, 1H), 3.74 (d, J = 53.6 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.28 – 2.04 (m, 4H), 2.03 – 1.89 (m, 3H), 1.89 – 1.71 (m, 3H), 1.07 (s, 3H).

實施例 19

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C19-2的合成：

於100 mL單口瓶中加入C19-1（1 g, 4.7 mmol），三乙胺(1.25 mL, 9.4 mmol)和二氯甲烷（5 mL），0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶（0.94 g, 4.7 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液，升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，得2.35 g。MS[M+1]:377。

C19-3的合成：

於100 mL單口瓶中加入C19-2（2.35 g，6.2 mmol）和二氯甲烷溶液（20 mL），攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)（10 mL），滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢，濃縮反應液，加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌，後過濾乾燥得粗產品1.47 g。MS[M+1]:277

C19的合成：

於50 mL單口瓶中加入C19-3（162 mg，0.52 mmol），int3（100 mg，0.26 mmol），二異丙基乙胺（0.18 mL，1.04 mmol）和二甲基亞碸（3 mL）。升溫60℃反應16h。反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC (展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得93 mg。MS[M+1]:567 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.35 (s, 1H), 7.48(m,1H),7.27 (s, 1H), 6.98 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.75 (s,1H), 5.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.88 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.11 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.96 (d, J = 14.7 Hz, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).

實施例 20

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C20-2的合成：

於100 mL單口瓶中加入C20-1（0.5 g, 2.04 mmol），三乙胺(0.54 mL, 4.08 mmol)和二氯甲烷（5 mL），0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶（0.4 g, 2.04 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液，升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，得850 mg。MS[M+1]:409。

C20-3的合成：

於100 mL單口瓶中加入C20-2（850 mg，2.08 mmol）和二氯甲烷溶液（10 mL），攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)（3.8 mL），滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢，濃縮反應液，加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌，後過濾乾燥得粗產品692 mg。MS[M+1]:345。

C20的合成：

於50 mL單口瓶中加入C20-3（144.5 mg，0.42 mmol），int（80 mg，0.21 mmol），二異丙基乙胺（0.15 mL，0.84 mmol）和二甲基亞碸（2 mL）。升溫60℃反應16h。反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC (展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得83 mg。MS[M+1]:618 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.83 (d, J = 33.6 Hz, 3H), 2.70 (m, 3H), 2.33 – 2.10 (m,3H), 1.99 (m, 4H), 1.89 (m, 3H), 1.13 (s, 3H).

實施例 21

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C21-2的合成：

於100 mL單口瓶中加入C21-1（0.5 g, 2.17 mmol），三乙胺(0.58 mL, 4.34 mmol)和二氯甲烷（5 mL），0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶（0.43 g, 2.17 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液，升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，得860 mg。MS[M+1]:395。

C21-3的合成：

於100 mL單口瓶中加入C21-2（860 mg，2.18 mmol）和二氯甲烷溶液（10 mL），攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)（4 mL），滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢，濃縮反應液，加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌，後過濾乾燥得粗產品692 mg。MS[M+1]:331。

C21的合成：

於50 mL單口瓶中加入C21-3（139 mg，0.42 mmol），int（80 mg，0.21 mmol）。二異丙基乙胺（0.15 mL，0.84 mmol）和二甲基亞碸（2 mL）。升溫60℃反應16h。反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC (展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得46 mg。MS[M+1]:604 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 (s, 1H), 7.73 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (m, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 6.76 (s, J = 75.1 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H),3.97 (m, 1H), 3.86 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.38 – 2.11 (m, 4H), 2.10 – 1.97 (m, 3H), 1.80 (m, 3H),1.15 (s, 3H).

實施例 22

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C22-2的合成：

於100 mL單口瓶中加入C22-1（2 g, 9 mmol），三乙胺(2.4 mL, 18 mmol)和二氯甲烷（10 mL），0℃下滴加4-Boc-胺基哌啶（1.81 g, 9 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液，升至室溫後反應2h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，得2.2 g。MS[M+1]:386。

C22-3的合成：

於100 mL單口瓶中加入C22-2（1 g, 2.6 mmol），甲醇（10 mL）和鈀/碳(Pd/C)(0.14 g 10%)，在氫氣(H ₂)條件下室溫攪拌12 h。LC-MS監測反應完畢，濾出鈀/碳(Pd/C)，濃縮反應液，得產品857 mg。MS[M+1]:356。

C22-4的合成：

於100 mL單口瓶中加入C22-3（750 mg, 2.11mmol）和N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，碘甲烷（2 ml），0℃下滴加氫氧化鉀溶液（0.3 g, 10 mL），升至室溫後加熱至50℃，回流攪拌過夜。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，柱層析石油醚:乙酸乙酯=3:1，得80 mg。MS[M+1]:384。

C22-5的合成：

於100 mL單口瓶中加入C22-4（634 mg，1.65 mmol）和二氯甲烷溶液（10 mL），攪拌條件下室溫滴加鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane)（3 mL），滴畢反應2h。LC-MS監測反應完畢，濃縮反應液，加入少量乙酸乙酯和大量石油醚進行超音波、洗滌，後過濾乾燥得粗產品260 mg。MS[M+1]:256。

C22的合成：

於50 mL單口瓶中加入C22-5（166 mg，0.42 mmol），int3（100 mg，0.26 mmol）, 二異丙基乙胺（0.18 mL，1.04 mmol）和二甲基亞碸（3 mL）。升溫60℃反應16h。反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC (展開劑為二氯甲烷:甲醇=60:1)純化得15 mg。MS[M+1]:593 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.03 – 6.88 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.81 – 5.69 (m, 1H), 5.15(m,1H),3.86 (d, J = 17.0 Hz, 3H), 3.07 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.40 – 2.17 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.89 (m, 3H), 1.13 (s,3H).

實施例 23

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C23-2的合成

於50mL單口瓶中加入化合物4-第三丁氧羰基胺基哌啶（500mg，1.00 eq），C19-1（516mg，1.00eq）和二氯甲烷（5 mL）。0℃下滴加三乙胺（504mg，1.00 eq），升溫至室溫反應3h。TLC監測反應完畢，向反應液中加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，濃縮後產物加入石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，過濾後得950 mg。

C23-3的合成

於100mL單口瓶中加入C23-2（900mg，1 eq）和二氯甲烷（5mL），隨後緩慢加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane) （5 ml，3 eq）。室溫反應2h，TLC監測反應完畢，濃縮，濃縮後產物加入石油醚打漿，過濾後得700 mg。

C23的合成

於50mL單口瓶中加入int3（100mg，1 eq）、C23-3（139mg， 2 eq）、二異丙基乙胺（166mg，2 eq）和二甲基亞碸（5mL）。60℃反應16h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC純化得21 mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.63 – 7.51 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.75 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.76 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.80 (d, J= 38.4 Hz, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.31 – 2.10 (m, 4H), 2.00 (q, J= 10.1, 9.4 Hz, 2H), 1.94 – 1.77 (m, 2H), 1.73 – 1.66 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.13 (s, 3H). MS[M+1]:606。

實施例 24

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C24-2的合成

於50mL單口瓶中加入化合物4-第三丁氧羰基胺基哌啶（500mg，1.00 eq），C20-1（516mg，1.00eq）和二氯甲烷（5 mL）。0℃下滴加三乙胺（504mg，1.00 eq），升溫至室溫反應3h。TLC監測反應完畢，向反應液中加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，濃縮後產物加入石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，過濾後得900 mg。

C24-3的合成

於100mL單口瓶中加入C24-2（900mg，1 eq）和二氯甲烷（5mL），隨後緩慢加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane) （5 ml，3 eq）。室溫反應2h，TLC監測反應完畢，濃縮，濃縮後產物加入石油醚打漿，過濾後得650 mg。

C24的合成

於50mL單口瓶中加入int3（100mg，1 eq）、C24-3（139mg， 2 eq）、二異丙基乙胺（166mg，2 eq）和二甲基亞碸（5mL）。60℃反應16h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC純化得11 mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.75 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.76 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 -3.62 (m, 3H), 2.62 (d, J= 67.4 Hz, 3H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.13 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.01 (dd, J= 16.1, 6.9 Hz, 3H), 1.90 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.92-0.82 (m, 2H). MS[M+1]:580

實施例 25

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C25-2的合成

於50mL單口瓶中加入化合物4-第三丁氧羰基胺基哌啶（1g，1.00 eq），C21-1（1.02g，1.00eq）和二氯甲烷（20 mL）。0℃下滴加三乙胺（1.04g，1.00 eq），升溫至室溫反應3h。TLC監測反應完畢，向反應液中加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，濃縮後產物加入石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，過濾後得2.03g。

C25-3的合成

於100mL單口瓶中加入C25-2（2.03g，1 eq）和二氯甲烷（20mL）,隨後緩慢加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane) （15 ml，3 eq）。室溫反應2h，TLC監測反應完畢，濃縮，濃縮後產物加入石油醚打漿，過濾後得1.64g。

C25的合成

於50mL單口瓶中加入int3（100mg，1 eq）、C25-3（80mg， 2 eq）、二異丙基乙胺（66mg，2 eq）和二甲基亞碸（5mL）。60℃反應16h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC純化得30 mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 (s, 1H), 7.87 (td, J= 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.66 – 7.56 (m, 1H), 7.39- 7.29 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.76 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.78 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.88 (d, J= 11.7 Hz, 3H), 2.79 (d, J= 57.9 Hz, 3H), 2.26 (td, J= 12.0, 11.5, 7.0 Hz, 1H), 2.15 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 2.01 (q, J= 10.1, 8.9 Hz, 3H), 1.89 (q, J= 8.3, 7.6 Hz, 1H), 1.80 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 1.26 (s, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.93- 0.81 (m, 1H). MS[M+1]:568

實施例 26

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C26-2的合成

於50mL單口瓶中加入化合物4-第三丁氧羰基胺基哌啶（0.94g，1.00 eq），C22-1（1g，1.00eq）和二氯甲烷（20 mL）。0℃下滴加三乙胺（0.95g，1.00 eq），升溫至室溫反應3h。TLC監測反應完畢，向反應液中加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，濃縮後產物加入石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，過濾後得1.64g。

C26-3的合成

於100mL單口瓶中加入C26-2（1.64g，1 eq）和二氯甲烷（20mL），隨後緩慢加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane) （15 ml，3 eq）。室溫反應2h，TLC監測反應完畢，濃縮，濃縮後產物加入石油醚打漿，過濾後得1.4g。

C26的合成

於50mL單口瓶中加入int3（100mg，1 eq）、C26-3（85mg， 2 eq）、二異丙基乙胺（66mg，2 eq）和二甲基亞碸（5mL）。60℃反應16h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC純化得35 mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 (s, 1H), 7.65 – 7.53 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 – 7.28 (m, 1H), 7.22 (td, J= 9.0, 4.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.79 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.06 – 3.78 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.27 (td, J= 11.5, 7.0 Hz, 1H), 2.17 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.02 (td, J= 10.7, 10.1, 5.8 Hz, 3H), 1.97 – 1.75 (m, 3H), 1.27 (q, J= 8.0, 7.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.86 (q, J= 7.4, 5.9 Hz, 1H). MS[M+1]:586

實施例 27

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C27-2的合成

於50mL單口瓶中加入化合物4-第三丁氧羰基胺基哌啶（0.56g，1.00 eq），C23-1（0.52g，1.00eq）和二氯甲烷（10 mL）。0℃下滴加三乙胺（0.57g，1.00 eq），升溫至室溫反應3h。TLC監測反應完畢，向反應液中加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，濃縮後產物加入石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，過濾後得0.86 g。

C27-3的合成

於100mL單口瓶中加入C27-2（0.86g，1 eq）和二氯甲烷（10mL），隨後緩慢加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane) （15 ml，3 eq）。室溫反應2h，TLC監測反應完畢，濃縮，濃縮後產物加入石油醚打漿，過濾後得0.42g。

C27的合成

於50mL單口瓶中加入int3（50mg，1 eq）、C27-3（62mg， 2 eq）、二異丙基乙胺（33mg，2 eq）和二甲基亞碸（5mL）。60℃反應16h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC純化得18 mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.74 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 – 7.89 (m, 2H), 7.57 – 7.49 (m, 1H), 7.35 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 75.1 Hz, 2H), 5.78 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.96 (d, J= 12.7 Hz, 3H), 3.14 – 2.98 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.29 – 2.21 (m, 1H), 2.14 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.01 (p, J= 8.8 Hz, 3H), 1.95 – 1.87 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.17 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H). MS[M+1]:551

實施例 28

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

C28-2的合成

於50mL單口瓶中加入化合物4-第三丁氧羰基胺基哌啶（1g，1.00 eq），C24-1（1.15g，1.05 eq）和二氯甲烷（10 mL）。0℃下滴加三乙胺（1.01g，2.00 eq），升溫至室溫反應3h。TLC監測反應完畢，向反應液中加入水，二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，濃縮後產物加入石油醚/乙酸乙酯（10/1）打漿，過濾後得1.8 g。

C28-3的合成

於100mL單口瓶中加入C28-2（1.8 g，1 eq）和二氯甲烷（15mL）,隨後緩慢加入鹽酸/二氧六環(HCl/dioxane) （15 ml，3 eq）。室溫反應2h，TLC監測反應完畢，濃縮，濃縮後產物加入石油醚打漿，過濾後得1.2 g。

C28的合成

於50mL單口瓶中加入int3（100 mg，1 eq）、C28-3（164mg， 2 eq）、二異丙基乙胺（132mg，4 eq）和二甲基亞碸（3mL）。60℃反應16h。LC-MS監測反應完畢，向反應液加入水，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，Prep-TLC純化得60 mg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.37 -7.33 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.76 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.80 (d, J= 38.1 Hz, 3H), 2.68 (t, J= 7.7 Hz, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.29 -2.19 (m, 1H), 2.13 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.92 -1.76 (m, 2H), 1.70 (dt, J= 15.0, 7.4 Hz, 4H), 1.26 (q, J= 5.1 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.97 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.92 - 0.82 (m, 2H). MS[M+1]:592

實施例 29

本發明合成的化合物：

合成路線及實驗過程如下：

將化合物 int3（80mg）溶於二甲基亞碸(DMSO)，加入int7（89mg，2.0eq），三乙胺（0.11ml，3.0eq），60℃下反應過夜。監控反應完成，向體系中加水，然後加乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，製備盤分離得到產物（50mg）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.57 (d, J= 55.6 Hz, 1H), 3.89 – 3.73 (m, 2H), 2.91 (m, J= 11.8, 2.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.34 – 2.11 (m, 4H), 2.10 – 1.98 (m, 2H), 1.99 – 1.78 (m, 2H), 1.78 – 1.58 (m, 2H), 1.16 (s, 3H). MS[M+1]:488.5。

採用類似上述的合成方法合成下列表中化合物：

實施例	化合物結構	¹H NMR	MS [M+1] ⁺
實施例30		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.78 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.15 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.96 – 2.84 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.34 – 1.98 (m, 6H), 1.83 – 1.67 (m, 2H), 1.25 (s, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 0.91 – 0.81 (m, 2H).	516.6
實施例31		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.76 – 7.68 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.07 – 6.98 (m, 2H), 6.75 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.76 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 92.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 54.2 Hz, 3H), 2.61 (d, J= 70.4 Hz, 3H), 2.19 (m, J= 46.7, 10.8 Hz, 3H), 2.07 – 1.83 (m, 4H), 1.83 – 1.55 (m, 3H), 1.13 (s, 3H)	582.6
實施例32		¹H NMR (400 MHz,CDCl ₃) δ 8.44 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.76 (t, J= 75.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.52 (d, J= 85.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J= 39.2 Hz, 3H), 3.25 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (p, J= 8.4, 8.0 Hz, 1H), 2.40 – 2.11 (m, 2H), 2.10 – 1.87 (m,2H), 1.70 (d, J= 23.8 Hz, 6H), 1.14 (s, 3H).	589.6
實施例33		¹H NMR (400 MHz,CDCl ₃) δ 8.46 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.97 (s, 5H), 4.72-4.63 (m, 2H), 2.61-2.54(m, 2H), 2.76 (d, J = 26.3 Hz, 1H), 2.34–2.19 (m, 3H), 2.11–1.87 (m, 4H), 1.85–1.64 (m, 3H), 1.16 (s, 3H).	526.5
實施例34		¹H NMR (400 MHz,CDCl ₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.74 – 7.65 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.07 – 6.97 (m, 2H), 6.75 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 53.0 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 72.6 Hz, 3H), 2.39 – 1.66 (m, 10H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H)	593.6
實施例35		/	633.7
實施例36		/	580.6
實施例37		¹H NMR (400 MHz,CDCl ₃) δ 8.43 (s, 1H), 8.34 (dd, J= 5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 7.6, 5.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.79 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (d, J= 13.0 Hz, 3H), 2.85 (d, J= 88.8 Hz, 3H), 2.39 – 1.68 (m, 11H), 1.15 (s, 3H).	580.6
實施例38		¹H NMR (400 MHz,CDCl ₃) δ 8.46 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.97 (s, 5H), 3.36 – 3.16 (m, 2H), 2.76 (d, J = 26.3 Hz, 1H), 2.34 – 2.19 (m, 3H), 2.11 – 1.87 (m, 4H), 1.85 – 1.64 (m, 3H), 1.16 (s, 3H).	513.5
實施例39		¹H NMR (400 MHz,CDCl ₃) δ 8.42 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.76 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 84.2 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.31 – 2.12 (m, 3H), 2.08 – 1.97 (m, 2H), 1.96 – 1.62 (m, 5H), 1.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H).	568.6
實施例40		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.06 (d, J= 28.3 Hz, 1H), 3.85 (td, J= 12.5, 5.4 Hz, 2H), 3.17 – 2.98 (m, 4H), 2.72 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 2.70 – 2.57 (m, 2H), 2.31 – 2.16 (m, 3H), 2.03 (tt, J= 11.1, 5.6 Hz, 2H), 1.92 (q, J= 8.7, 7.2 Hz, 1H), 1.86 – 1.77 (m, 1H), 1.70 – 1.64 (m, 2H), 1.62 – 1.53 (m, 1H), 1.16 (s, 3H).	570.5
實施例41		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.46 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 6.13 (td, J= 53.7, 2.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.56 – 5.29 (m, 1H), 4.49 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 3.30 (t, J= 12.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.33 – 2.12 (m, 3H), 2.10 – 1.87 (m, 4H), 1.86 – 1.76 (m, 1H), 1.51 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H).	488.5
實施例42		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.76 (t, J= 75.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.50 (d, J= 32.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.89-3.74 (m, 3H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 3H), 2.15 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.09-1.99 (m, 4H), 1.99 -1.87 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.63- 1.54 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.86 (q, J= 5.8, 5.2 Hz, 1H).	528.2
實施例43		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.73 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 46.0 Hz, 3H), 3.45-3.25 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.17-1.93 (m, 5H), 1.89 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.20 (d, J= 12.0 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H).	502.2
實施例44		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.49 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.83 (t, J= 8.4Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.38- 2.16 (m, 3H), 2.07 (s, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.91 – 1.80 (m, 2H), 1.18 (s, 3H).	502.2
實施例45		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.77 (t, J= 74.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.64 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.27 (d, J= 21.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 22.8 Hz, 1H), 2.30 (td, J= 11.5, 7.1 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 3H), 1.93 (q, J= 9.1 Hz, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.26 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.86 (q, J= 7.2, 5.6 Hz, 1H).	427.2
實施例46		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.78 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.87 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 4H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.15 (s, 3H).	564.2
實施例47		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.76 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.82 (m, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.16 (s, 3H).	504.2
實施例48		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.48 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.78 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 8H), 1.85 - 1.77 (m, 4H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.16 (s, 3H).	542.2
實施例49		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.78 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.66 (m, 2H), 3.24 - 3.05 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 5H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.83 (m, 6H), 1.15 (s, 3H).	556.2
實施例50		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.51 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.78 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.92 -3.78 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.15 (s, 3H).	556.2
實施例51		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.04 - 9.03 (m, 1H), 8.88 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.79 (t, J= 74.0 Hz, 1H), 5.75 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.49 - 3.48 (m, 3H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.09 -1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.13 (s, 3H).	551.2
實施例52		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.45 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.80 (t, J= 75.0 Hz, 1H), 6.12 (p, J= 8.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 102.5 Hz, 1H), 4.22 – 3.91 (m, 1H), 3.82 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.93 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.41 – 2.07 (m, 5H), 1.69 (q, J= 13.1, 12.4 Hz, 2H).	494.5
實施例53		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.88 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 3.41 – 3.27 (m, 1H), 3.23 – 3.04 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.66 – 2.51 (m, 2H), 2.49 – 2.24 (m, 5H), 2.23 – 1.77 (m, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.16 (s, 3H).	570.6
實施例54		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 3.20 – 3.04 (m, 2H), 2.98 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.27 (m, 8H), 2.10 – 1.61 (m, 10H), 1.16 (s, 3H).	592.6
實施例55		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.85 (d, J= 47.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.87 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 3.22 – 3.04 (m, 2H), 2.96 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.34 – 2.09 (m, 5H), 2.09 – 1.59 (m, 11H), 1.55 – 1.40 (m, 2H), 1.16 (s, 3H).	574.6
實施例56		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.85 (dd, J= 15.5, 7.8 Hz, 2H), 3.64 (dt, J= 14.7, 5.3 Hz, 1H), 3.17 – 2.99 (m, 2H), 2.87 (dd, J= 16.4, 7.8 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.35 – 2.23 (m, 1H), 2.15 (dd, J= 18.1, 9.3 Hz, 6H), 2.09 – 1.77 (m, 5H), 1.67 (d, J= 13.5 Hz, 3H), 1.31 (m, 3H), 1.16 (s, 3H).	572.6
實施例57		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.46 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.53 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.34 – 3.88 (m, 2H), 3.33 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.42 – 1.64 (m, 10H), 1.16 (d, J= 1.0 Hz, 3H).	506.4
實施例58		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.41 (s, 1H), 7.76 – 7.69 (m, 2H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.75 (t, J= 75.0 Hz, 1H), 5.77 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 48.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 43.4 Hz, 3H), 2.63 (d, J= 56.8 Hz, 3H), 2.34 – 1.84 (m, 8H), 1.78 (s, 2H), 1.14 (s, 3H).	584.1
實施例59		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.41 (s, 1H), 7.77 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.75 (t, J= 75.0 Hz, 1H), 5.77 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 68.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 43.5 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.34 – 1.72 (m, 10H), 1.14 (s, 3H).	584.1
實施例60		1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.74 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.11 -5.95 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.27 – 3.15 (m, 4H), 2.71-2.54 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.15 -1.91 (m, 3H), 1.81 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 66.2 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H).	502.2
實施例61		/	500.3
實施例62		/	501.3
實施例63		/	501.2
實施例64		¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.80 (t, J= 74.9 Hz, 1H), 5.93 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.83 – 4.62 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.63 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.36 (q, J= 5.0 Hz, 1H), 2.09 – 2.01 (m, 2H), 1.91 (d, J= 30.4 Hz, 2H), 1.82 – 1.77 (m, 1H), 1.20 (s, 3H).	522.2
實施例65		¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.63 – 8.52 (m, 1H), 8.15 (d, J= 27.5 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 74.3 Hz, 1H), 6.00 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.16 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.98 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.06 (s, 3H).	458.2
實施例66		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.45 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.79 – 3.60 (m, 6H), 3.30 – 3.16 (m, 4H), 3.05 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.28 (ddd, J= 12.4, 10.7, 7.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.10 – 1.97 (m, 3H), 1.92 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 1.82 (dd, J= 12.3, 6.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H)	559.2
實施例67		¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.77 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.35 (d, J = 37.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.77 – 3.62 (m, 1H), 2.88 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.27 – 2.11 (m, 3H), 2.03 (dt, J = 11.4, 8.4 Hz, 4H), 1.91 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 1.54 – 1.44 (m, 3H), 1.32 (dd, J = 28.3, 15.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H).	425.2
實施例68		1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.22 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 2.26 – 2.07 (m, 5H), 2.06 – 1.97 (m, 2H), 1.89 (dd, J = 25.6, 11.1 Hz, 2H), 1.51 – 1.20 (m, 5H), 1.17 (s, 3H).	439.2
實施例69		¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.42 (d, J= 46.2 Hz, 1H), 4.02 – 3.60 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 2.26 (m, J= 12.3, 10.3, 6.9 Hz, 3H), 2.04 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 1.98 – 1.80 (m, 4H), 1.80 – 1.62 (m, 3H), 1.55 – 1.35 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).	516.6
實施例70		¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.57 (m, J= 12.1, 8.4, 3.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 50.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.47 – 2.19 (m, 6H), 2.13 – 1.79 (m, 6H), 1.60 – 1.45 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).	476.5
實施例71		¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.77 (t, J= 75.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.98 – 3.84 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.48 – 2.11 (m, 4H), 2.11 – 1.78 (m, 4H), 1.16 (s, 3H).	500.5
實施例72		1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.56 – 2.44 (m, 6H), 2.41 – 2.31 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 32.6, 16.5, 6.6 Hz, 4H), 1.78 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H).	451.4
實施例73		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (t, J= 75.2 Hz, 1H), 5.79 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.03 (q, J= 8.8 Hz, 2H), 1.93 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 1.90 – 1.71 (m, 10H), 1.17 (s, 3H).	425.2
實施例74		1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.07 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 1.93 (d, J = 45.1 Hz, 10H), 1.66 (s, 4H), 1.26 (s, 3H).	488.2
實施例75		/	612.3
實施例76		/	582.2
實施例77		¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.78 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 2.83 – 2.70 (m, 6H), 2.62 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.13 – 2.03 (m, 2H), 1.95 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H).	461.4
實施例78		¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.82 (t, J= 75.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.59 – 5.10 (m, 2H), 4.20 (d, J= 37.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 11.6 Hz, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.49 – 2.06 (m, 4H), 2.01 – 1.77 (m, 2H), 1.66 (t, J= 11.9 Hz, 2H).	476.5
實施例79		^/	462.4

細胞增殖抑制試驗

實驗材料

細胞株	供應商
MCF7	中國科學院上海細胞庫
T47D	中國科學院上海細胞庫
OVCAR3	北納生物
HCC1806	北納生物

對照化合物WO2018033815A1 PF-06873600、帕博西尼(Palbociclib)

二、實驗方案

將MCF7、T47D、OVCAR3和HCC1806細胞分別以3000、3000、2500、2000個細胞/孔接種在96孔盤中，並在37℃, 5% CO ₂培養箱中培養過夜。

1、化合物稀釋

a)配製受測化合物梯度稀釋溶液：帕博西尼（Palbociclib）、實施例化合物以 10mM為儲液。然後取2.5μl 儲液溶解於497.5μl 無二甲基亞碸(DMSO)培養液中，再以0.1%二甲基亞碸(DMSO)培養液進行3倍連續梯度稀釋，共9個濃度，稀釋後化合物濃度如下： 10000 nM，3333.33 nM，1111.11 nM，370.34 nM，123.45 nM，41.15 nM，13.72 nM，4.57 nM，1.52 nM

b)充分混勻後分別取20 μL培化合物溶液加入含有80 μL細胞的細胞培養盤中，每個濃度4個複孔。

c)將細胞轉移至培養箱培育7天，培養至第4天時用含相同濃度化合物的新鮮培養液進行換液。

2、MTT檢測

a)取出細胞培養盤在hood中加入5 mg/ml MTT 10 μL.

b)把細胞培養盤放回培養箱繼續培育3小時

c)取出細胞培養盤去除培養液，加入異丙醇（0.4 mMHCl，0.4% NP40）100 μL，室溫搖床30分鐘，570nm讀盤。

3、數據分析

使用如下公式計算存率( % Cell Survival) : % Cell Survival= 100%×(OD_Sample-OD_LCave)/(OD_HC−OD_LCave) OD_HC:0.1‰二甲基亞碸(DMSO)對照組細胞讀數 OD_Sample:加入化合物的細胞讀數 OD_LC:空白培養基讀數 Analyed by Prizm: Dose-response-Inhibition - Log(inhibitor) vs response (three parameters for the best fit)

通過濃度-回應曲線擬合計算IC50（nM）值。

細胞增殖抑制試驗結果見下表1。

表1

細胞株實施例	MCF7	T47D	OVCAR3	HCC1086
帕博西尼 (Palbociclib)	A	B	D	D
PF-06873600	B	A	B	B
實施例3	B	B	A	B
實施例5	B	A	B	B
實施例6	A	A	A	A
實施例7	B	A	B	B
實施例8	B	A	A	B
實施例9	B	B	A	B
實施例10	B	A	A	B
實施例11	A	A	A	A
實施例12	B	A	A	A
實施例14	B	A	B	B
實施例15	B	B	B	B
實施例16	A	A	A	A
實施例17	A	A	A	A
實施例18	B	A	A	A
實施例20	C	B	B	C
實施例21	C	B	B	C
實施例22	B	A	A	B
實施例23	B	B	B	C
實施例24	A	A	A	A
實施例25	B	A	A	B
實施例26	B	A	B	B
實施例27	A	A	A	A
實施例28	B	B	B	C
實施例29	A	B	A	A
實施例30	B	B	B	B
實施例31	A	A	A	A
實施例32	A	/	/	A
實施例33	B	B	B	C
實施例34	A	A	A	A
實施例36	A	A	A	A
實施例37	/	A	A	A
實施例38	A	/	/	B
實施例39	A	/	/	A
實施例40	/	B	A	B
實施例42	A	A	A	B
實施例44	A	A	A	B
實施例46	A	A	A	B
實施例48	B	B	A	B
實施例49	/	B	B	C
實施例51	A	A	A	B
實施例53	C	B	A	C
實施例54	/	B	A	C
實施例55	A	A	B	B
實施例56	B	B	C	C
實施例57	/	C	C	C
實施例58	B	B	B	C
實施例59	B	B	B	B
實施例60	A	A	A	A
實施例63	A	B	A	B
實施例64	B	A	A	B
實施例66	/	B	A	B
實施例75	A	A	A	B

A代表IC50值≤50nM，B代表IC50值＞50nM且≤200nM，C代表IC50值＞200nM且≤1000nM，D代表IC50值＞1000nM。

從上表可知本專利化合物對帕博西尼敏感型和耐藥型細胞均有很好的抑制作用，與PF-06873600相比本專利化合物與之活性相當，乃至更優，有望進一步開發成為用於調節CDK激酶活性或治療CDK相關疾病方面的藥物。

MCF-7-Palbo-R 細胞抗增殖實驗

一、實驗材料 MCF-7/palbo-R EMEM培養基(ATCC, 30-2003)；DMEM/F12培養基(Gibco-11330-032) 胎牛血清(cellmax-SA211.02) 二甲基亞碸(DMSO)(SIGMA, D2650) BrdU ELISA細胞增殖實驗試劑盒 (Roche, 11647229001) 酶素標示讀取儀(e.g. MD-SpectraMax ID5 or EnVision)

二、實驗方案

1、細胞鋪盤 1）細胞計數，調整細胞懸浮液濃度 2）將MCF7/Palbo-R細胞懸浮液以90 µl體積接種於96孔盤中，使每孔細胞數為4000-5000個； 3）空白對照組加入90µl培養基；

2、化合物稀釋

a)配製受測化合物梯度稀釋溶液：帕博西尼（Palbociclib）、實施例化合物以 10μM為儲液。以0.1% 二甲基亞碸(DMSO)培養液進行3倍連續梯度稀釋，共9個濃度，稀釋後化合物濃度如下： 10000 nM，3333.33 nM，1111.11 nM，370.34 nM，123.45 nM，41.15 nM，13.72 nM，4.57 nM，1.52 nM

b)化合物處理72小時後: 1）用RPMI培養基稀釋10mM的Brdu儲備液，以20uL/孔加入96孔盤，350轉/分鐘振搖10分鐘。 2）將96孔盤放回培養箱1或2小時。 3）去除96孔盤中培養基，加入200 ul/孔Fixation/Denaturation溶液，室溫培育30分鐘 4）去除固定液，加入100 ul過氧化物酶偶聯抗Brdu抗體溶液(抗體稀釋液1:100稀釋製備)，在350轉/分鐘的轉速下室溫孵化1小時。 6）96孔盤以300ul/孔磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)洗三次。 8）加入100ul過氧化物酶基質溶液，在室溫下以350轉/分振搖約10-20分鐘，直到二甲基亞碸(DMSO)處理的細胞對照孔變為中藍色。顏色太深會導致吸光度值超出讀取範圍。 9）加入25 ul的1 M硫酸終止反應。振搖以確保顏色均勻。 10）記錄在450nm下的吸光度。

3、數據處理

使用如下公式計算抑制率： IR (%) = (1– (RLU compound – RLU blank) / (RLU control – RLU blank))*100%.

MCF-7-Palbo-R細胞抗增殖實驗結果見表2

表2

Cell line	Compounds	AbsIC50 (μM)	ReIC50 (μM)	Bottom (%)	Top (%)
MCF-7-Palbo-R	PF-06873600	0.054	0.049	7.487	98.896
實施例 3	0.036	0.038	6.317	98.857
實施例 12	0.026	0.026	7.117	99.196
Palbociclib	4.009	7.091	-3.542	68.840

本專利化合物對帕博西尼耐藥的細胞株具有很好的抑制率，且優於PF-06873600。

酶活性測試

準備化合物：

1、將待測化合物及帕博西尼配製成0.5nM的DMSO溶液；

2、用Echo550轉移20nL儲液至384孔盤。使用DMSO做空白對照。

實驗步驟：

1、按下表準備含有酶、基質、輔酶因子的1.3X酶溶液；

2、每孔中加入15uL的1.3X酶溶液，室溫下培育30 min；

3、加入5uL的ATP溶液啟動反應。最終每孔的體積為20uL；

4、室溫下培育150min後加入75uL的終止緩衝溶液終止實驗；

5、使用EZ reader分析樣品。

酶	供應商	酶濃度（nM）	ATP濃度（nM）	基質	輔酶因子	反應時間
CDK2/CycE1	Carna	0.63	100	FL-Peptide18	10m MMgCl ₂	120 minutes
CDK4/CycD3	Carna	1.50	200	FL-Peptide34	10m MMgCl ₂	120 minutes
CDK6/CycD1	Carna	1.50	300	FL-Peptide34	10m MMgCl ₂	120 minutes

數據分析：

使用下訴方程計算%抑制率使用二甲基亞碸(DMSO)處理的為陽性對照（PC）不加酶的為陰性對照（NC） %抑制率=100-100*((CR _PC-CR _sample)/(CR _PC-CR _NC))

酶抑制實驗結果見表3。

表3

實施例	CDK2	CDK4	CDK6
帕博西尼 (Palbociclib)	D	A	A
PF-06873600	A	A	A
實施例1	A	B	B
實施例3	A	A	A
實施例5	A	B	A
實施例6	A	A	A
實施例7	A	A	A
實施例8	A	B	A
實施例9	A	A	A
實施例10	A	A	A
實施例11	A	A	A
實施例12	A	A	A
實施例14	A	B	A
實施例15	A	A	A
實施例16	A	A	A
實施例17	A	A	A
實施例18	A	A	A
實施例22	A	B	A
實施例23	A	B	B
實施例24	A	A	A
實施例25	A	B	A
實施例26	A	B	A
實施例27	A	A	A
實施例28	A	B	A
實施例29	A	A	A
實施例31	A	A	/
實施例32	A	A	A
實施例33	A	/	/
實施例36	A	A	/
實施例37	A	A	/
實施例40	A	A	/
實施例42	A	A	/
實施例44	A	A	/
實施例45	B	B	/
實施例46	A	A	/
實施例48	A	A	/
實施例51	A	A	A
實施例54	A	B	/
實施例61	B	A	A
實施例64	A	B	A
實施例66	A	B	A
實施例69	A	B	B
實施例75	A	B	A

A代表IC50值≤10nM，B代表IC50值＞10nM且≤100nM，C代表IC50值＞100nM且≤500nM，D代表IC50值＞500nM，數據表明本專利化合物對CDK2、CDK4、CDK6均有較優的激酶抑制活性。

異種移植瘤實驗：

xMCF-7/Palbo-R 模型：

為了建立異種移植腫瘤模型，將1×10 ⁷xMCF-7/Palbo-R細胞懸浮在 0.2 mL Matrigel和mouse(1:1)的混合液中，皮下注射到6-8周的Balb/c nube雌性小鼠。定期觀察腫瘤生長情況，用游標卡尺測量（體積 = 1/2 × (長 × 寬 2))體積，待腫瘤生長至平均體積100~150mm ³時，根據腫瘤大小和小鼠體重隨機分組投藥（接種後 12 天）。將小鼠隨機分配到5組，每組包含3只動物，每組所用劑量分別為：（a）Vehicle； (b) 10mg/kg PF-06873600； (c) 20mg/kg C27； (d) 10mg/kg C3；(h) 20mg/kg C3。每天通過口服管飼法投藥兩次，持續 20天。每週測量腫瘤體積和動物體重兩次，並持續到試驗結束。投藥日定義為第 0 天。測量時間點為第0天、第3天、第7天、第10天、第14天、第17天和第20天。所有小鼠均採用頸椎脫臼法安樂死。實驗結束時，收集腫瘤並稱重計算TGI值（見表4）。實驗結果如圖1所示。

表4

化合物	劑量(mg/Kg)	TGI(%)
PF-06873600	10	36.2
C27	20	61.5
C3	10	64.4
C3	20	64.6

OVCAR-3 模型：

1、細胞培養

OVCAR-3細胞培養在含20% 胎牛血清和10µg/mL Insalin的RPMI1640培養液中。收集指數生長期的細胞，磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)與Matrigel 1:1混合後重新懸浮細胞至適合濃度用於裸鼠皮下腫瘤接種。

2、動物造模

為了建立異種移植腫瘤模型，將1×10 ⁷OVCAR-3細胞懸浮在 0.2 mL PBS和Matrigel（1:1）的混合液中，皮下注射到6-8周的BALB/c nube雌性小鼠於右側背部。定期觀察腫瘤生長情況，用游標卡尺測量（體積 = 1/2 × (長 × 寬 ²))體積，待腫瘤生長至平均體積100~150mm ³時，根據腫瘤大小和小鼠體重隨機分組投藥（接種後 27天）。將小鼠隨機分配到6組，每組包含5只動物，每組所用劑量分別為：（a）Vehicle； (b) 60mg/kg Palbociclib； (c) 30mg/kg PF-06873600； (d) 30 mg/kg C3 ；(e) 30mg/kg C29；(f) 50mg/kg C29。Vehicle是DMSO/Solutol/Saline (5%/10%/85%)，Palbociclib，PF-06873600，C3，C29分別6mg/mL，3mg/mL，3mg/mL，3mg/mL和5mg/mL濃度溶解在Vehicle中。其中Vehicle， 30mg/kg PF-06873600，30 mg/kg C3 ，30mg/kg C29和50mg/kg C29組小鼠每天通過口服管飼法投藥兩次，持續 21天；60mg/kg Palbociclib組小鼠每天通過口服管飼法投藥一次，持續 21天。每週測量腫瘤體積和動物體重兩次，並持續到試驗結束。投藥日定義為第 0 天。測量時間點為第0天、第3天、第7天、第10天、第14天、第17天和第21天。所有小鼠均採用頸椎脫臼法安樂死。實驗結束時，收集腫瘤並稱重計算TGI值（見表5）。實驗結果如圖2所示。

表5

化合物	劑量(mg/Kg)	TGI(%)
Palbociclib	60	27.7
PF-06873600	30	52.6
C3	30	71.3
C29	30	69.0
C29	50	74.8

MV4-11 模型：

1、細胞培養

MV-4-11細胞培養在含10% 胎牛血清的IMEM培養液中。收集指數生長期的細胞，磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)重新懸浮細胞至適合濃度用於裸鼠皮下腫瘤接種。

2、動物造模

為了建立異種移植腫瘤模型，將5×10 ⁶MV4-11細胞懸浮在 0.1 mL 磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)和Matrigel1:1的混合液中，皮下注射到6-8周的NOD/SCID小鼠於右側背部。定期觀察腫瘤生長情況，用游標卡尺測量（體積 = 1/2 × (長 × 寬 ²))體積，待腫瘤生長至平均體積100~150mm ³時，根據腫瘤大小和小鼠體重隨機分組投藥（接種後 12 天）。將小鼠隨機分配到5組，每組包含5只動物：（a）Vehicle； (b) 20mg/kg Palbociclib； (c) 10mg/kg PF-06873600； (d) 10 mg/kg C3 ；(e) 20mg/kg C3。Vehicle是DMSO/Solutol/Saline (5%/10%/85%)，Palbociclib，PF-06873600，TYK-00127兩組分別2mg/mL，1mg/mL，1mg/mL和2mg/mL濃度溶解在Vehicle中。其中Vehicle， 10mg/kg TY-3301，10 mg/kg C3 ，20mg/kg C3組小鼠每天通過口服管飼法投藥兩次，持續 15 天；20mg/kg TY-3300組小鼠每天通過口服管飼法投藥一次，持續 15天。每週測量腫瘤體積和動物體重兩次，並持續到試驗結束。投藥日定義為第 0 天。測量時間點為第0天、第3天、第7天、第10天、第14天和第15天。所有小鼠均採用頸椎脫臼法安樂死。實驗結束時，收集腫瘤並稱重計算TGI值（見表6）。實驗結果如圖3所示。

表6

化合物	劑量(mg/Kg)	TGI(%)
Palbociclib	20	39.0
PF-06873600	10	60.9
C3	10	69.5
C3	20	95.3

動物模型的體內藥效實驗表明本專利中的化合物表現出了較好的腫瘤抑制效果，且實驗效果遠優於帕博西尼對照組，與PF-06873600相比同樣表現出了較大的優勢。

本發明提供了一類具有優異激酶、細胞、體內藥效的化合物及其合成方法，該類化合物有望開發成為解決現有臨床中帕博西尼等耐藥的問題，為這類病人帶來新的治療方案。

在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。

本發明的其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：圖1是xMCF-7_Palbo-R異種移植瘤模型的實驗結果；圖2是OVCAR-3異種移植瘤模型的實驗結果；及圖3是MV4-11異種移植瘤模型的實驗結果。

無。

Claims

一種式（Ⅰ）化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，
（Ⅰ）其中： R ₁選自下組：未取代或1~4個R ₆取代的C3-C10環烷基、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元并環、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元螺環、未取代或1~4個R ₆取代的不含或含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-15元橋環、未取代或1~4個R ₆取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、未取代或1~4個R ₆取代的C6-C10芳基、未取代或1~4個R ₆取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基、未取代或1~4個R ₆取代的C1-C6烷基； R ₂選自下組：H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基，且R ₂可與環上的原子相連形成螺環、橋環、或并環結構； R _3a和R _3b獨立地選自下組：H、F、OH、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基；其中，R ₂、R _3a和R _3b中每個所述C1-C4烷基和鹵代C1-C4烷基任選被鹵素、OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； R ₄選自下組：Br、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、 -OR ₄'、-SR ₄'、-NR ₄'R ₄"，其中，R ₄'和R ₄"分別獨立地選自下組：H、COR ₇、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₅選自下組：H、鹵素、C1-C2烷基、鹵代C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基；各R ₆獨立地選自下組：H、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、COR ₇、CO ₂R ₇、CONR ₈R ₉、CO ₂NR ₈R ₉、SO ₂R ₇、SO ₂NR ₈R ₉、NR ₈SO ₂R ₇、NHSO ₂NR ₈R ₉、
、NR ₈R ₉、R’’’取代或未取代的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基、鹵代C3-C8環烷基、C4-C10螺環、C3-C10并環、C4-C10橋環、硫代C1～C6烷基、C6-C10芳基、含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基； R’’’選自下組：=O、NR’R’’、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基；各R ₇獨立地選自下組：C1-C4烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)、-L-(3-10元芳基)，其中所述的C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-10元雜環烷基、3-10元雜芳基、3-10元芳基任選的被0~4個D、OH、鹵素、CN、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、N(C1-C4烷基) ₂、NHCO(C1-C4烷基)、SO ₂(C1-C4烷基)、CO ₂(C1-C4烷基)、含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基、CO(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； R ₈和R ₉獨立地選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)；或者 R ₈和R ₉可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：=O、NR’R’’、C1-C6烷基；各R’和R’’獨立地選自下組：H、C1-C4烷基；各L獨立地為鍵或C1-C4伸烷基，所述C1-C4伸烷基任選被OH、C1-C4烷氧基或鹵代C1-C4烷氧基取代； p選自下組：0、1、2、3、4； r選自下組：0、1、2、3、4。
如請求項1所述的化合物，其中，所述化合物具有式(II)或式（Ⅲ）所示結構：
（ II）
（Ⅲ）其中： A環選自下組：含0-4個R ₁ ^’取代的6-10元芳基、含0-4個R ₁ ^’取代的C3-C8環烷基、含0-4個R ₁ ^’取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基；各R ₁ ^’獨立地選自下組：氘、鹵素、OH、CN、SO ₂R ₃₁、COR ₃₁、CO ₂R ₃₁、NR ₄₁R ₅₁、NHCOR ₄₁、CONR ₄₁R ₅₁、OCONR ₄₁R ₅₁、NHCONR ₄₁R ₅₁、NHCOOR ₄₁、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₂ ^’選自下組：H、氘； R ₃ ^’選自下組：取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₄ ^’選自下組：H、氘、OH；R ₃₁選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₄₁和R ₅₁獨立地選自下組：H、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C3-C8環烷基、-L’-(C3-C8環烷基)、-L’-(含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜環烷基)、-L’-(含1-5個選自N、O、S的雜原子的3-10元雜芳基)，L’為鍵或C1-C6伸烷基；或者 R ₄₁和R ₅₁可以與其所連接的N一起形成取代或未取代的4-6元雜環基，所述取代指被選自下組的1-3個取代基取代：鹵素、OH、=O、C1-C6烷基； n選自下組：0、1、2、3、4。
如請求項2所述化合物，其中，A環為含0-4個R ₁ ^’取代的6-10元芳基。
如請求項2所述化合物，其中，A環為含0-4個R ₁ ^’取代的C3-C8環烷基。
如請求項2所述的化合物，其中， A環選自下組：含0-4個R ₁ ^’取代的6-10元芳基、含0-4個R ₁ ^’取代的C3-C8環烷基、含0-4個R ₁ ^’取代的含1-5個選自N、O、S的雜原子的5-10元雜芳基；各R ₁ ^’獨立地選自下組：氘、鹵素、OH、CN、SO2R ₃₁、COR ₃₁、CO2R ₃₁、NR ₄₁R ₅₁、NHCOR ₄₁、CONR ₄₁R ₅₁、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的含1-4個選自N、O、S的雜原子的3-6元雜環烷基； R ₂ ^’選自下組：H、氘； R ₄ ^’選自下組：H、氘； R ₃₁為C1-C4烷基； R ₄₁和R ₅₁獨立地選自下組：H、C1-C4烷基； n選自下組：0、1、2、3、4。
如請求項2所述的化合物，其中， A環選自下組：含0-4個R ₁ ^’取代的6-10元芳基、含0-4個R ₁ ^’取代的C3-C8環烷基； R ₁ ^’選自下組：鹵素、OH、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基； R ₂ ^’選自下組：H、氘； n選自下組：0、1、2、3、4。
一種化合物，所述化合物選自下組：

。
一種藥物組合物，其中，包含治療有效量的如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，以及藥學上可接受的載體。
一種如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥的用途，其中，用於製備CDK2/4/6激酶抑制劑藥物。
一種如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥的用途，其中，用於製備用於調節CDK激酶活性或治療CDK相關疾病的藥物。