TW202304927A - 用作shp2抑制劑的化合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及用作SHP2抑制劑的化合物及其應用。具體地，本發明化合物具有式I’所示結構，其中各基團和取代基的定義如說明書中所述。所述化合物對SHP2磷酸酶的活性有較高的抑制，可以用來預防或治療與SHP2相關的疾病。

Description

用作SHP2抑制劑的化合物及其應用
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及用作SHP2抑制劑的化合物，及其在調節SHP2活性或治療相關疾病方面的應用。
SHP2（PTPN11基因編碼）是PTP家族成員，包含一個保守的酪胺酸磷酸酶結構域、兩個N端SH2結構域、一個C端尾部。兩個SH2結構域決定了SHP2的亞細胞定位及功能調節。SHP2表達廣泛，且參與到多條細胞訊號過程中，比如Ras-Erk、PI3K-Akt、JakStat、Met、FGFR、EGFR，以及胰島素受體和NF-kB通路，對於促有絲分裂、代謝控制、轉錄調節、細胞遷移等多種細胞功能非常重要。
SHP2與多種疾病的發生相關，如努南症候群，以及多種形式的白血病(例如，青少年髓單核球白血病、急性骨髓性白血病)和多種實體瘤(例如，肺癌、結腸癌、成神經細胞瘤、神經膠母細胞瘤、黑素瘤和肝癌)。
圍繞SHP2抑制劑的開發，有針對SHP2的PTP催化區域的抑制劑開發和非催化區域的變構抑制劑開發兩大策略；由於PTP催化區域抑制劑有選擇性和成藥性差的問題，目前更多的研究趨於變構抑制劑的開發。近年來，研究者發現通過變構位點抑制SHP2的活性可以提高活性和選擇性，藥物研究也取得了一些進展。不過，仍然需要開發更優異的SHP2抑制劑，以便獲得活性優、藥代性質更好的藥物，從而用於治療SHP2介導的相關疾病。
本發明的目的在於提供一種式I’所示化合物和其在調節SHP2活性或治療相關疾病方面的應用。
本發明的第一方面，提供了一種式I’化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，
Figure 02_image001
I’ 其中：R 1選自下組：雙環的C6-C10芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基、C6-C10芳基雜環烷基；R 1上的任意氫原子任選地被一個或多個以下取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、酯基、醯胺基、酮羰基、胺基、羥基取代的C1-C4烷基、-C(O)OR a、-NHC(O)R a、-NHC(O)OR a、-C(O)(C1-C4亞烷基)OH、C1～C6烷基、C1～C6鹵代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6雜烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6環烷基、C3～C8環烷胺基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基；R a為C1-C4烷基；所述C6-C10芳基雜環烷基為-(C6-C10芳基)並(含1-3個選自N、O、S的雜原子的飽和或不飽和的3-8元雜環烷基)；R 1為雙環結構且為並環結構； R 2選自下組：H、氘、胺基、氰基、鹵素、羥基、甲基、CH 2OH、CH(CH 3)OH、C(CH 3) 2OH、鹵代甲基、氘代甲基、CONH 2、CF 2OH、NHSO 2Me、CH 2NHSO 2Me； R 3選自下組：氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、甲基、氘代甲基、鹵代甲基； A環選自下組：單環或雙環的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-11元雜環烷基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基、-（含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-8元亞雜環烷基）-(含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基)、含1-3個選自N、O、S的雜原子的4-8元雜橋環烷基； A環上的任意氫原子未被取代或被以下取代基單取代、雙取代或三取代：(CH 2) nNHR’ 1、(CH 2) nCONH 2、(CH 2) nCF 2H、(CH 2) nCF 3、(CH 2) nOH、=O、C1-C6烷基、鹵素、胺基、羥基、-N-（C1-C6烷基）、-（C1-C6亞烷基）-NH 2，其中烷基上的氫未被取代或被OR’ 1單取代或雙取代； R’ 1選自下組：H、C1-C4烷基、羥基取代的C1-C4烷基； n選自下組：0、1、2、3。
在另一優選例中，R 1選自下組：單環或雙環的C6-C10芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基、C6-C10芳基雜環烷基；R 1上的任意氫原子任選地被一個或多個以下取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、酯基、醯胺基、酮羰基、胺基、羥基取代的C1-C4烷基、-C(O)OR a、-NHC(O)R a、-NHC(O)OR a、C1～C6烷基、C1～C6鹵代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6雜烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6環烷基、C3～C8環烷胺基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基；R a為C1-C4烷基； R 2選自下組：H、氘、胺基、氰基、鹵素、羥基、甲基、CH 2OH、CH(CH 3)OH、C(CH 3) 2OH、鹵代甲基、氘代甲基； R 3選自下組：氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、甲基、氘代甲基、鹵代甲基； A環選自下組：單環或雙環的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-11元雜環烷基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基、-（含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-8元亞雜環烷基）-(含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基)、含1-3個選自N、O、S的雜原子的4-8元雜橋環烷基； A環上的任意氫原子未被取代或被以下取代基單取代、雙取代或三取代：(CH 2) nNHR’ 1、(CH 2) nCONH 2、(CH 2) nCF 2H、(CH 2) nCF 3、(CH 2) nOH、=O、C1-C6烷基、鹵素、胺基、羥基、-N-（C1-C6烷基）、-（C1-C6亞烷基）-NH 2，其中烷基上的氫未被取代或被OR’ 1單取代或雙取代； R’ 1選自下組：H、C1-C4烷基、羥基取代的C1-C4烷基； n選自下組：0、1、2、3。
在另一優選例中，R 1為B環併C環，其中， B環、C環各自獨立地選自下組：C5-C6芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-6元雜芳基、C5-C6環烷基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的飽和的5-6元雜環烷基； R 1上的任意氫原子任選地被一個或多個以下取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、胺基、羥基取代的C1-C4烷基、C1～C6烷基、C1～C6鹵代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6環烷基、C1～C6烷胺基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基、-C(O)C(CH 3) 2OH。
在另一優選例中，R 1選自下組：單環或雙環的C6-C10芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基； R 1上的任意氫原子任選地被一個或多個以下取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、胺基、羥基取代的C1-C4烷基、C1～C6烷基、C1～C6鹵代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6環烷基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基。
在另一優選例中，R 1選自下組：
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
； Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7、Z 8、Z 9各自獨立地選自下組：N、O、S、C、C(R 4) m、NR 4； R 4各自獨立地選自下組：氫、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、胺基、羥基取代的C1-C4烷基、C1～C6烷基、C1～C6鹵代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6環烷基、C1～C6烷胺基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基、-COC(CH 3) 2OH；
Figure 02_image015
為單鍵或雙鍵； m各自獨立地選自下組：1、2。
在另一優選例中，R 1選自下組：
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
。
在另一優選例中，A環為
Figure 02_image073
。
在另一優選例中，A環選自下組：單環或雙環的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-11元雜環烷基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基、-（含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-8元亞雜環烷基）-(含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基)、含1-3個選自N、O、S的雜原子的4-8元雜橋環烷基； A環上的任意氫原子未被取代或被以下取代基單取代、雙取代或三取代：(CH 2) nNHR’ 1、(CH 2) nCONH 2、(CH 2) nCF 2H、(CH 2) nCF 3、(CH 2) nOH、=O、C1-C6烷基、鹵素、胺基、羥基、-N-（C1-C6烷基）、-（C1-C6亞烷基）-NH 2，其中烷基上的氫未被取代或被OR’ 1單取代或雙取代； R’ 1選自下組：H、C1-C4烷基、羥基取代的C1-C4烷基； n選自下組：0、1、2、3。
在另一優選例中，雙環的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-11元雜環烷基為螺環結構。
在另一優選例中，所述化合物選自下組：
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
Figure 02_image081
。
在另一優選例中，所述化合物選自下組：
Figure 02_image083
Figure 02_image085
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image075
Figure 02_image091
Figure 02_image093
。
在另一優選例中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽。
在另一優選例中，所述無機酸鹽選自下組：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽。
在另一優選例中，所述有機酸鹽選自下組：甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、羥乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、水楊酸鹽、苦味酸鹽、麩胺酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽。
本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，包含藥學上可接受的載體和一種或多種安全有效量的本發明第一方面所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥。
本發明的第三方面，提供了一種本發明第二方面所述的藥物組合物的用途，用於製備用作SHP2抑制劑的藥物。
本發明的第四方面，提供了一種本發明第二方面所述的藥物組合物的用途，用於製備用於調節SHP2活性或治療SHP2相關疾病的藥物。
在另一優選例中，所述SHP2相關疾病選自下組：努南症候群、豹症候群、青少年骨髓單核球性白血病、急性髓樣白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、肺癌、胃癌、頭癌、間變性大細胞淋巴瘤、成神經細胞瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸的鱗狀細胞癌、結腸癌、肝癌。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
本發明人經過長期而深入的研究，通過結構設計獲得了一類對SHP2磷酸酶的活性有較高的抑制作用的化合物。在此基礎上，發明人完成了本發明。
〈術語〉
在本發明中，除非特別指出，所用術語具有本領域技術人員公知的一般含義。
在本發明中，術語“鹵素”指F、Cl、Br或I。
在本發明中，“C1-C6烷基”是指包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、新戊基、特戊基、或類似基團。“C1-C4烷基”具有類似含義。
在本發明中，術語“C2-C6烯基”是指具有2-6個碳原子的含有一個雙鍵的直鏈或支鏈烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本發明中，術語“C2-C6炔基”是指具有2-6個碳原子的含有一個三鍵的直鏈或支鏈炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本發明中，術語“C3-C8環烷基”是指在環上具有3-8個碳原子的環狀烷基，非限制性地包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。“C3～C6環烷基”、“C5-C6環烷基”具有類似含義。
在本發明中，術語“C1-C6烷氧基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基等。優選為C1-C4烷氧基。
在本發明中，術語“雜環烷基”為含1、2或3個選自N、O、S的雜原子的3-11元雜環基，包括（但並不限於）如下基團：
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
。
在本發明中，術語“芳環”或“芳基”具有相同的含義，優選為“C6-C10芳基”。術語“C6-C10芳基”是指在環上不含雜原子的具有6-10個碳原子的芳香族環基，如苯基、萘基等。
在本發明中，術語“芳香雜環”或“雜芳基”具有相同的含義，指包含一個到多個雜原子的雜芳族基團。例如“C3-C10雜芳基”是指含有1~4個選自氧、硫和氮中的雜原子以及3-10個碳原子的芳香雜環。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。雜芳基可以是任選取代的或未取代的。
在本發明中，術語“鹵代”是指被鹵素取代。
在本發明中，術語“氘代”是指被氘取代。
在本發明中，術語“取代”指特定的基團上的一個或多個氫原子被特定的取代基所取代。特定的取代基為在前文中相應描述的取代基，或各實施例中所出現的取代基。除非特別說明，某個取代的基團可以在該基團的任何可取代的位點上具有一個選自特定組的取代基，所述的取代基在各個位置上可以是相同或不同的。本領域技術人員應理解，本發明所預期的取代基的組合是那些穩定的或化學上可實現的組合。所述取代基例如(但並不限於)：鹵素、羥基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-至12元雜環基、芳基、雜芳基、C1-C8醛基、C2-C10醯基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺醯基等。
在本發明中，術語“多個”是指1-7個。
在本發明中，術語1-6個指1、2、3、4、5或6個。其他類似術語具有類似含義。
術語“酯基”具有-C(O)-O-R’或R’-C(O)-O-結構，其中，R’獨立地代表氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、雜環基，如上文所定義。
術語“酮羰基”具有R-C（=O）-，其中R為如上所述的烷基、環烷基等。
術語“醯胺基”是指帶有結構-CONRR'的基團，其中，R和R'可以獨立的代表氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、芳基或取代的芳基、雜環或取代的雜環，如上文所定義。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
術語“C6-C10芳基雜環烷基”是指含雜原子的環烷基和芳基形成的含6到10個碳原子的並環結構或者含雜原子的環烷基通過該環上的原子連接到芳基。
術語“胺基”是指-NH 2。
術語“C1～C6雜烷基”是指被取代的烷基，其具有一個或多個選自除碳以外的原子的骨架鏈原子，例如，氧、氮、硫、磷、Si或其組合。可以給出數值範圍，例如，C1-C6雜烷基是指鏈中的碳數目，其包括1至6個碳原子。例如-CH 2OCH 2CH 3基團被稱為“C3”雜烷基。其與分子其餘部分的連接可以通過雜烷基鏈中的雜原子或碳。“雜烷基”的例子包括但不限於：CH 2OCH 3、CH 2CH 2OCH 3、CH 2NHCH 3、CH 2CH 2NHCH 3、Me 3Si、Me 3SiCH 2CH 2O-、Me 3SiCH 2CH 2OCH 2-（SEM）。“雜亞烷基”是指任選被取代的二價烷基，其具有一個或多個選自除碳以外的原子的骨架鏈原子，例如，氧、氮、硫、磷、Si或其組合。
術語“C1～C6烷胺基”是指具有烷基-NR-結構的基團，其中，R為H、或如上所述的烷基、環烷基、芳基、雜芳基等。
術語“C3～C8環烷胺基”是指式-NRaRb基團，其中，Ra為H、如本文所定義的烷基或如本文所定義的環烷基，Rb為如本文所定義的環烷基，或者Ra和Rb與其連接的N原子一起形成3-10元含N單環或雙環雜環基，如四氫吡咯基。如本發明所用，C3～C8環烷胺基是指含有3-8個碳原子的胺基。
術語“雜橋環烷基”是指具有橋碳原子的雜環烷基。
〈化合物〉
本發明提供了式I’化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，
Figure 02_image001
I’ 其中，各基團定義如上文所示。
在另一優選例中，所述的化合物中，R 1、R 2、R 3、A環任一個獨立地為本發明所述具體化合物中所對應的基團。
如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”指本發明化合物與酸或堿所形成的適合用作藥物的鹽。藥學上可接受的鹽包括無機鹽和有機鹽。一類優選的鹽是本發明化合物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但並不限於：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有機酸；以及脯胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等胺基酸。
另一類優選的鹽是本發明化合物與堿形成的鹽，例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)、銨鹽(如低級的烷醇銨鹽以及其它藥學上可接受的胺鹽)，例如甲胺鹽、乙胺鹽、丙胺鹽、二甲基胺鹽、三甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、第三丁基胺鹽、乙二胺鹽、羥乙胺鹽、二羥乙胺鹽、三羥乙胺鹽，以及分別由嗎啉、哌嗪、離胺酸形成的胺鹽。
術語“溶劑化物”指本發明化合物與溶劑分子配位形成特定比例的配合物。
術語“前藥”包括其本身可以是具有生物學活性的或非活性的，當用適當的方法服用後，其在人體內進行代謝或化學反應而轉變成式I’的一類化合物，或式I’的一個化合物所組成的鹽或溶液。所述的前藥包括(但不局限於)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、碸酯、亞碸酯、胺基化合物、胺基甲酸鹽、偶氮化合物、磷醯胺、葡萄糖苷、醚、乙縮醛等形式。
〈藥物組合物和施用方法〉
本發明還提供了一種藥物組合物，包含藥學上可接受的載體和一種或多種安全有效量的本發明所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥。
本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發明化合物/劑，更佳地，含有10-1000mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
所述的藥物組合物為注射劑、囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑。
本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部投藥。
用於口服投藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a) 填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b) 粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c) 保濕劑，例如，甘油；(d) 崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e) 緩溶劑，例如石蠟；(f) 吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g) 潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h) 吸附劑，例如，高嶺土；和(i) 潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服投藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部投藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明化合物可以單獨投藥，或者與其他藥學上可接受的其他化合物(如抗腫瘤藥物)聯合投藥。
本發明治療方法可以單獨施用，或者與其它治療手段或者治療藥物聯用。
使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效投藥劑量，對於60kg體重的人而言，日投藥劑量通常為1～2000mg，優選50～1000mg。當然，具體劑量還應考慮投藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
與現有技術相比，本發明具有以下主要優點： （1）本發明化合物具有優異的SHP2活性抑制作用； （2）本發明化合物具有良好的生物利用度以及更低毒性。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件如Sambrook等人，基因轉殖：實驗室手冊(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
〈中間體 A 的合成〉
合成路線如下：
Figure 02_image106
冰水浴冷卻下，將化合物1（2 g，5.3 mmol）溶於三氟乙酸和二氯甲烷（7 mL/21 mL）組成的混合溶劑中，然後反應液移至室溫攪拌40分鐘。反應結束後，減壓濃縮後得2.5 g化合物A的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 275.3。 化合物A的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.27-4.22(m, 1H), 4.04(d, J=10.8Hz, 1H), 3.92(d, J=9.6Hz, 1H), 3.66-3.57(m, 2H), 3.54-3.42(m, 2H), 3.16-3.05(m, 2H), 2.25-2.08(m, 2H), 1.87-1.73(m, 2H), 1.31(s, 9H), 1.24(d, J=6.4 Hz, 3H).
〈中間體 B 的合成〉
合成路線如下：
Figure 02_image108
1、化合物2的合成 將化合物1（54.7 g，0.48 mol）溶於440 mL N,N-二甲基甲醯胺中，然後依次加入4-甲氧基苄氯（83.6 g，0.53 mol）和碳酸鉀（100.2 g，0.73 mol），升溫至80℃反應3小時。反應結束後，將反應液冷至室溫並逐滴滴入2 L水中，然後乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後純化得到110 g化合物2。 化合物2的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.01(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.19-7.17(d, J=8.39 Hz, 2H), 6.87-6.85(d, J=8.39 Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 3.75(s, 3H).
2、化合物3的合成 將化合物2（50.6 g，0.22 mol）溶於500 mL無水四氫呋喃中，氮氣保護下，將反應液冷至-60℃，滴加260 mL 濃度為1 M的雙（三甲基矽基）胺基鋰四氫呋喃溶液，滴加完畢後將反應液-60℃攪拌1小時，然後-60℃再滴加溶於300 mL無水四氫呋喃的六氯乙烷（61.6 g，0.26 mol）溶液並攪拌1小時。反應結束後，在-60℃ 下滴加1 L飽和氯化銨溶液以淬滅反應，然後將反應液升至室溫，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後純化得43.5 g化合物3。 化合物3的核磁數據：1H NMR (90 MHz, Chloroform-d3) δ 8.08 (s, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.85-6.75 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
3、化合物4的合成 將化合物3（43.5 g，0.16 mmol）和L-絲胺酸乙酯鹽酸鹽（83.2 g，0.49 mmol）溶於600 mL乙醇和600 mL水組成的混合溶劑中，然後加入碳酸氫鈉（110 g，1.31 mol），將反應液升溫至90℃攪拌72小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去乙醇，加入二氯甲烷稀釋，分液，水相滴加濃鹽酸至pH＜4，然後用乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經純化得到49 g化合物4。Ms [M+Na]+ 359.1。 化合物4的核磁數據：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 7.17-7.14(d, J=8.91 Hz, 2H), 6.88-6.86(d, J=8.39 Hz, 2H), 6.82(s, 1H), 6.06-6.05(d, J=3.68 Hz, 1H), 5.04-5.03(d, J=2.55 Hz, 2H), 4.89-4.87(t, 1H), 3.80-3.76(q, 1H), 3.72(s, 3H), 3.60-3.57(t, 2H).
4、化合物5的合成 將化合物4（8.5 g，25.3 mmol）溶於340 mL的乙酸中，加入還原鐵粉（14.1 g，253 mmol），氮氣保護下加熱至50℃反應6小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土過濾後，濾液減壓濃縮蒸去溶劑，殘渣用飽和碳酸氫鈉調至pH＞7，然後用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得4.4 g粗品化合物5。Ms [M+H]+ 289.1。 化合物5的核磁數據：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80(s, 1H), 7.16-7.14(d, J=9.03 Hz, 2H), 6.88-6.86(d, J=8.53 Hz, 2H), 6.82(s, 1H), 6.08-6.07(d, J=3.51 Hz, 1H), 5.04-5.03(d, J=2.23 Hz, 2H), 4.92-4.89(t, 1H), 3.80-3.77(q, 1H), 3.72(s, 3H), 3.60-3.57(t, 2H).
5、化合物6的合成 將粗品化合物5（3.47 g，12 mmol）溶於25 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入咪唑（2.47 g，36 mmol），冰水浴冷卻下，氮氣保護時緩慢滴加第三丁基二苯基氯矽烷（9.9 g，36 mmol），滴加完畢後，將反應液逐漸升至室溫反應1小時。反應結束後，加入飽和氯化鈉溶液稀釋反應體系，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經純化得5.4 g化合物6。Ms [M+H]+ 527.4。 化合物6的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d3) δ 7.96 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 4H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.92 (d, J=28.3 Hz, 2H), 0.99 (s, 9H).
6、化合物7的合成 將化合物6（5.4 g，10.24 mmol）溶於70 mL二氧六環中，加入二氧化錳（4.47 g，51.35 mmol），加熱至35℃反應1小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，並通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮後得4.95 g化合物7。Ms [M+H]+ 525.2。 化合物7的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d3) δ 7.78-7.71(m, 4H), 7.48(s, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.36-7.28(m, 6H), 6.84-6.77(m, 2H), 5.48(s, 2H), 5.04(s, 2H), 3.76(s, 3H), 1.16(s, 9H).
7、化合物8的合成 將化合物7（5 g，9.54 mmol）溶於45 mL N,N-二甲基甲醯胺中，然後冰水浴冷卻下，依次加入三乙胺（5.4 mL，38 mmol）和N-苯基雙(三氟甲磺醯)亞胺（6.8 g，19 mmol），然後將反應液移至室溫，攪拌1小時。反應結束後，反應液用飽和食鹽水稀釋，然後乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到8 g化合物8。
8、化合物9的合成 將化合物8（3.9 g，5.87 mmol）溶於70 mL乙腈中，然後加入N,N-二異丙基乙胺（10 mL，53 mmol）和化合物A的三氟乙酸鹽（1.46 g，5.3 mmol）， 氮氣保護下，反應液於75℃攪拌20小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，減壓濃縮，殘渣溶於乙酸乙酯中，飽和食鹽水洗滌，分出有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到3.2 g化合物9。Ms [M+H]+ 781.4。 化合物9的核磁數據：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17(s, 1H), 7.75-7.73(m, J=8.0Hz, 4 H), 7.44-7.37 (m, 6H), 7.21(dd, J=8.8, 2.2Hz, 2H), 6.85-6.78(m, 2H), 5.51(s, 2H), 5.11(d, J=10.8 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 4.16-4.10(m, 1H), 3.78(d, J=8.6Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.48(d, J=8.6Hz, 1H), 3.43-3.39(m, 1H), 3.26-3.22(m, 2H), 2.83(m, 2H), 1.94-1.79(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.18(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 1.01(s, 9H).
9、化合物10的合成 將化合物9（1.4 g，1.79 mmol）溶於30 mL無水四氫呋喃中，冰水浴冷卻下加入1 mol/L的四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（2.7 mL，2.7 mmol），然後移至室溫攪拌2小時。反應結束後，乙酸乙酯稀釋反應，飽和食鹽水洗滌，分出有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得830 mg化合物10。Ms [M+H]+ 543.4。 化合物10的核磁數據：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17(s, 1H), 7.28-7.20(m, 2H), 6.91-6.83(m, 2H), 5.58(s, 2H), 5.42(s, 1H), 5.14(d, J=10.8Hz, 1H), 4.71(s, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.82(d, J=8.6Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.52(d, J=8.6Hz, 1H), 3.46-3.42(m,3H), 2.85-2.84(m, 2H), 1.97-1.90(m, 2H), 1.66(t, J=16.5Hz, 2H), 1.18(s, 9H), 1.11(d, J=6.4Hz, 3H).
10、化合物11的合成 將化合物10（1.5 g，2.77 mmol）溶於40 mL二氯甲烷中，加入三乙胺（0.78 mL，5.54 mmol），然後冰水浴冷卻下滴加第三丁基亞磺醯氯（584 mg，4.16 mmol，溶於2 mL二氯甲烷中），滴加完畢後移至室溫攪拌1小時。反應結束後，加水淬滅反應，然後反應液用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得1.26 g化合物11。Ms [M+H]+ 647.4。 化合物11的核磁數據：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25(s, 1H), 7.27-7.17(m, 2H), 6.90-6.80(m, 2H), 5.56(s, 2H), 5.37-5.27(m, 2H), 5.15(d, J=10.5 Hz, 1H), 4.16-4.10(m, 1H), 3.82(d, J =8.6Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.57-3.48(m, 1H), 3.48-3.42(m, 1H), 3.29-3.21(m, 2H), 2.95-2.81(m, 2H), 1.99-1.92(m, 2H), 1.71-1.62(m, 2H), 1.18(s, 9H), 1.14(s, 9H), 1.11(d, J=6.3Hz, 3H).
11、化合物B的合成 冰水浴下將化合物11（1.26 g，1.86 mmol）溶於12 mL三氟乙酸中，氮氣置換三次，冰水浴冷卻下加入三氟甲磺酸（1.2 mL），移至室溫攪拌2.5小時。反應結束後，於冰水浴冷卻下加飽和碳酸氫鈉水溶液調pH 8，反應液用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得700 mg化合物B。Ms [M+H] + 527.4。 化合物B的核磁數據：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23(s, 1H), 5.29-5.23(m, 2H), 5.15(d, J=10.7 Hz, 1H), 4.19-4.13(m, 1H), 3.85-3.80(m, 1H), 3.55-3.51(m, 1H), 3.49-3.45(m, 1H), 3.32-3.23(m, 2H), 2.95-2.85(m, 2H), 1.98-1.93(m, 2H), 1.72-1.64(m, 2H), 1.18(s, 9H), 1.14(s, 9H), 1.11(d, J=6.4Hz, 3H).
〈實施例 1 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image110
化合物C2的合成路線如下：
Figure 02_image112
1、C2-2的合成 將化合物B（90 mg，0.17 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物 C2-1（60 mg，0.34 mmol），醋酸銅（31 mg，0.17 mmol）和吡啶（27 mg，0.34 mmol），氧氣保護下，於25 oC攪拌3小時。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉洗滌，分出有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得60 mg化合物C2-2。Ms [M+H]+ 657.5。
2、C2的合成 將化合物C2-2（60 mg，0.09 mmol）溶於2 mL甲醇中，再加入5 mL鹽酸甲醇，氮氣保護下，於25℃攪拌30分鐘，升溫至55℃攪拌5小時。反應結束後，冷至室溫，減壓濃縮後經純化得5 mg化合物C2的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 449.4。 化合物C2的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.52(s, 1H), 8.34(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.33(s, 1 H), 7.57-7.48(m, 2H), 4.84(s, 2H), 4.27-4.22(m, 1H), 4.09(s, 3H), 3.84(d, J=8.6Hz, 1H), 3.71(d, J=8.7Hz, 1H), 3.44-3.39(m, 2H), 3.13-2.95(m, 3H), 1.97-1.89(m, 2H), 1.79-1.75(m, 2H), 1.20(d, J=6.5Hz, 3H).
〈實施例 2 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image114
化合物C3的合成路線如下：
Figure 02_image116
1、化合物C3-2的合成 將化合物B（100 mg，0.19 mmol）溶於5 mL乙腈中，依次加入化合物C3-1（146 mg，0.57 mmol），醋酸銅（35 mg，0.19 mmol）和硼酸（23 mg，0.38 mmol），氧氣保護下80℃ 攪拌過夜。反應結束後，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得35 mg化合物C3-2。Ms [M+H]+ 655.3。
2、化合物C3的合成 將化合物C3-2（35 mg，0.054 mmol）溶於1.5 mL甲醇中，再加入3.5 mL的4M氯化氫甲醇溶液，氮氣保護下25 oC攪拌30分鐘，升溫至55℃攪拌3小時。反應結束後，講反應液冷至室溫，減壓濃縮後經純化得3 mg化合物C3的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 447.2。 化合物C3的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.28(d, J=2.4Hz, 1H), 9.01(dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 8.95(d, J=1.9Hz, 1H), 8.91(d, J=1.9Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.28(d, J=9.3Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 4.35-4.31(m, 1H), 4.00(d, J=9.1 Hz, 1H), 3.90(d, J=9.1Hz, 1H), 3.67-3.56(m, 2H), 3.52-3.49(m, 1H), 3.14-3.02(m, 2H), 2.10-2.04(m, 2H), 1.98(d, J=13.3Hz, 1H), 1.81(d, J=12.8Hz, 1H), 1.35(d, J=6.5Hz, 3H).
〈實施例 3 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image118
化合物C4的合成路線如下：
Figure 02_image120
1、化合物C4-2的合成 將化合物B（80 mg，0.15 mmol）溶於6 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物 C4-1（54 mg，0.30 mmol），醋酸銅（27 mg，0.15 mmol）和吡啶（24 mg，0.30 mmol），氧氣保護下25 oC攪拌5小時。反應結束後，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得70 mg化合物C4-2。Ms [M+H]+ 657.5。
2、化合物C4的合成 將化合物C4-2（70 mg，0.11 mmol）溶於4 mL甲醇中，再加入6 mL的4M氯化氫甲醇溶液，氮氣保護下25℃攪拌30分鐘，然後升溫至55℃攪拌4小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，減壓濃縮後經純化得8 mgC4的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 449.2。 化合物C4的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.55(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.22(dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 8.08(d, J=1.0Hz, 1H), 7.93(dd, J=8.8, 0.7Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 4.37-4.32(m, 1H), 4.17(s, 3H), 4.00(d, J=12Hz, 1H), 3.90(d, J=12Hz, 1H), 3.65-3.51(m, 3H), 3.13 -3.01(m, 2H), 2.11-1.97(m, 3H), 1.83-1.79(m, 1H), 1.36(d, J=6.5Hz, 3H).
〈實施例 4 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image122
化合物C5的合成路線如下：
Figure 02_image124
1、化合物C5-2的合成 將化合物B（100 mg，0.19 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C5-1（67 mg，0.38 mmol），醋酸銅（35 mg，0.19 mmol）和吡啶（30 mg，0.38 mmol），氧氣保護下25℃攪拌2小時。反應結束後，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得76 mg化合物C5-2。Ms [M+H] +656.4。
2、化合物C5的合成 將化合物C5-2（70 mg，0.11 mmol）溶於4 mL甲醇中，再加入6 mL的4M氯化氫甲醇溶液，氮氣保護下25℃攪拌30分鐘，升溫至55℃攪拌5小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，旋乾濃縮後經純化得3 mgC5的三氟乙酸鹽。Ms [M+H] +448.3。 化合物C5的核磁數據： 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.33(s, 1H), 7.68(dd, J=7.7, 0.8Hz, 1H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.38(t, J=7.8Hz, 1H), 7.27(d, J=3.2Hz, 1H), 6.63(dd, J=3.2, 0.9Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 4.35-4.33(m, J=6.5, 4.1Hz, 1H), 4.00(d, J=9.1Hz, 1H), 3.91-3.89(m, 4H), 3.63-3.48(m, 3H), 3.13-2.98(m, 2H), 2.10-2.04(m, 2H), 1.99-1.95(m, 1H), 1.82-1.79(m, 1H), 1.36(d, J=6.5Hz, 3H).
〈實施例 5 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image126
化合物C6的合成路線如下：
Figure 02_image128
1、化合物C6-2的合成 將化合物B（100 mg，0.19 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物 C6-1（120 mg，0.57 mmol），醋酸銅（17 mg，0.095 mmol）和吡啶（45 mg，0.57 mmol），氧氣保護下25℃攪拌1小時。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋反應，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得80 mg化合物C6-2。Ms [M+H]+ 691.3。
2、化合物C6的合成 將化合物C6-2（80 mg，0.12 mmol）溶於3 mL甲醇中，再加入5 mL的4M氯化氫甲醇溶液，將反應液氮氣保護下25℃攪拌30分鐘，然後升溫至55℃攪拌4小時。反應結束後，冷至室溫，減壓濃縮後經純化得20 mgC6的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 483.2。 化合物C6的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 0.9Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.9Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 4H), 4.00 (d, J=9.1Hz, 1H), 3.89 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.62 -3.49 (m, 3H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.05 (d, J = 9.5Hz, 2H), 1.98-1.95 (m,1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.5Hz, 3H).
〈實施例 6 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image130
化合物C7的合成路線如下：
Figure 02_image132
1、化合物C7-2的合成 將化合物B（70 mg，0.13 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C7-1（49 mg，0.26 mmol），醋酸銅（28 mg，0.13 mmol）和吡啶（21 mg，0.26 mmol），氧氣氛圍下，於25℃攪拌3小時。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋反應液，飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得30 mg化合物C7-2。Ms [M+H]+ 657.4。
2、化合物C7的合成 將化合物C7-2（30 mg，0.046 mmol）溶於2 mL甲醇中，然後加入4 mL的4M氯化氫甲醇溶液，反應液氮氣保護下25℃攪拌30分鐘，再升溫至55℃攪拌6小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，減壓濃縮後經純化得3 mgC7的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 449.2。 化合物C7的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (dd, J=8.2, 1.0Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.3, 1.0Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 7.3Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.98 (d, J=9.1Hz, 1H), 3.87 (d, J=9.1Hz, 1H), 3.62-3.47 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5Hz, 3H).
〈實施例 7 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image134
化合物C8的合成路線如下：
Figure 02_image136
1、化合物C8-1的合成 將化合物9（700 mg，0.90 mmol）溶於8 mL乙腈和8 mL醋酸的混合溶劑中，冰鹽浴冷卻下，分批加入N-溴代丁二醯亞胺（480 mg，2.69 mmol），並保溫攪拌30分鐘，然後將反應移至室溫，攪拌2小時。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到500 mg化合物C8-1。Ms [M+H]+ 755.4。
2、化合物C8-2的合成 將化合物C8-1（500 mg，0.66 mmol）溶於1,4-二氧六環和水（10 mL/1 mL）混合溶劑中，然後依次加入甲基硼酸（120 mg，1.99 mmol），1,1'-雙(二-苯基膦基)二茂鐵氯化鈀二氯甲烷複合物（54 mg，0.66 mmol）和碳酸鈉（210 mg，1.98 mmol），氮氣保護下，反應液於100℃攪拌10小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到270 mg化合物C8-2。Ms [M+H]+ 691.5。
3、化合物C8-3的合成 將化合物C8-2（270 mg，0.39 mmol）溶於5 mL四氫呋喃中，冰水浴下加入1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（0.47 mL，0.47 mmol），然後移至室溫攪拌2小時。反應結束後，直接減壓濃縮經純化得180 mg化合物C8-3。 化合物C8-3的核磁數據：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25-7.18 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.36 (t, J=5.9Hz, 1H), 4.70 (d, J=5.8Hz, 2H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.51 (d, J=8.3Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H),3.28-3.20 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.10 (d, J=6.5Hz ,3H).
4、化合物C8-4的合成 將化合物C8-3（200 mg，0.44 mmol）溶於6 mL二氯甲烷中，加入三乙胺（0.2 mL，1.32 mmol），然後冰水浴冷卻下，滴加第三丁基亞磺醯氯的二氯甲烷溶液（160 mg，1.1 mmol，溶於3 mL二氯甲烷中），滴加完畢後，將反應液移至室溫攪拌1小時。反應結束後，加水淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得180 mg化合物C8-4。Ms [M+H]+ 661.4。
5、化合物C8-5的合成 冰水浴下將化合物C8-4（180 mg，0.27 mmol）溶於2 mL三氟乙酸中，冰水浴冷卻下，緩慢滴加三氟甲磺酸（0.2 mL），滴加完畢後，將反應液移至室溫攪拌6.5小時。反應結束後，冰水浴冷卻下，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液，調至pH 8，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得90 mg化合物C8-5。Ms [M+H]+ 541.3。
6、化合物C8-7的合成 將化合物C8-5（90 mg，0.16 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C8-6（60 mg，0.34mmol），醋酸銅（31 mg，0.17 mmol）和吡啶（27 mg，0.34 mmol），氧氣保護下，於25℃攪拌2小時。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋反應液，加飽和氯化鈉萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得70 mg化合物C8-7。Ms [M+H]+ 671.4。
7、化合物C8的合成 將化合物C8-7（70 mg，0.10 mmol）溶於3 mL甲醇中，再加入6 mL的4M氯化氫甲醇溶液，氮氣保護下，於25℃攪拌30分鐘，然後將反應液升溫至55℃攪拌7小時。反應結束後，冷至室溫，減壓濃縮後經純化得3 mgC8的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 463.2。 化合物C8的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 (dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.9Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (d, J=9.1Hz, 1H), 3.89 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.60-3.46 (m, 3H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.81-1.78 (m ,1H), 1.34 (d, J=6.5Hz, 3H).
〈實施例 8 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image138
化合物C9的合成路線如下：
Figure 02_image140
1、化合物C9-2的合成 將化合物B（90 mg，0.17 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C9-1（70 mg，0.34 mmol），醋酸銅（31 mg，0.17 mmol）和吡啶（27 mg，0.34 mmol），氧氣氛圍下，於25℃攪拌3小時。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得130 mg化合物C9-2。Ms [M+H]+ 686.4。
2、化合物C9的合成 將化合物C9-2（60 mg，0.19 mmol）溶於3 mL甲醇中，再加入4 mL的4M氯化氫甲醇溶液，氮氣保護下，於25℃攪拌30分鐘，然後升溫至55℃攪拌5小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，減壓濃縮後經純化得7 mgC9的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 436.3。 化合物C9的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.30 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.1, 0.9Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.00-3.96 (d, J=12Hz, 1H), 3.88-3.84 (d, J=12Hz, 1H), 3.79 (t, J=7.9Hz, 2H), 3.62-3.45 (m, 5H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.4Hz, 3H).
〈實施例 9 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image142
化合物C10的合成路線如下：
Figure 02_image144
1、化合物C10-2的合成 將化合物B（90 mg，0.17 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C10-1（63 mg，0.34 mmol），醋酸銅（34 mg，0.17 mmol）和吡啶（27 mg，0.34 mmol），氧氣氛圍下，於25℃攪拌2小時。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得52 mg化合物C10-2。Ms [M+H]+ 656.4。
2、化合物C10的合成 將化合物C10-2（52 mg，0.08 mmol）溶於2 mL甲醇中，再加入2 mL的氯化氫甲醇溶液，氮氣保護下，於25℃攪拌30分鐘，然後將反應液升溫至55℃，攪拌8小時。反應結束後，冷卻至室溫，減壓濃縮後經純化得2.08 mgC10的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 448.3。 化合物C10的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.26 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.55 (d, J=3.1Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.98 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 4H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.95 (d, J=12.9Hz, 1H), 1.78 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.33 (d, J=6.5Hz, 3H).
〈實施例 10 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image146
化合物C11的合成路線如下：
Figure 02_image148
1、化合物C11-2的合成 將化合物B（100 mg，0.19 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C11-1（67 mg，0.38 mmol），醋酸銅（35 mg，0.19 mmol）和吡啶（30 mg，0.38 mmol），氧氣氛圍下，於25℃攪拌2小時。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得35 mg化合物C11-2。Ms [M+H]+ 657.4。
1、化合物C11的合成 將化合物C11-2（35 mg，0.05 mmol）溶於2 mL甲醇中，再加入2 mL的4M氯化氫甲醇溶液，氮氣保護下，於25℃攪拌30分鐘後，再將反應液升溫至55℃攪拌6小時。反應結束後，冷至室溫，減壓濃縮後經純化得8.32 mgC11的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 449.2。 化合物C11的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.65 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.31 (dd, J=9.1, 1.9Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.1Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.00 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.89 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.64-3.47 (m, 3H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.97 (d, J=12.9Hz, 1H), 1.81 (d, J=12.8Hz, 1H), 1.36 (d, J=6.5Hz, 3H).
〈實施例 11 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image150
化合物C12的合成路線如下：
Figure 02_image152
1、化合物C12-2的合成 將化合物B（70 mg，0.13 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C12-1（46 mg，0.26 mmol），醋酸銅（24 mg，0.13 mmol）和吡啶（21 mg，0.26 mmol），氧氣氛圍下，於25℃攪拌2小時。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得104 mg化合物C12-2。Ms [M+H]+ 656.4。
2、化合物C12的合成 將化合物C12-2（104 mg, 0.16 mmol）溶於5 mL甲醇中，再加入5 mL的4M氯化氫甲醇溶液，氮氣保護下，於25℃攪拌30分鐘，升溫至55℃攪拌6小時。反應結束後，冷卻至室溫，減壓濃縮後經純化得1 mg化合物C12的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 448.2。
〈實施例 12 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image154
化合物C13的合成路線如下：
Figure 02_image156
1、化合物C13-2的合成 將化合物C13-1（2.4 g，12.12 mmol）溶於90 mL無水四氫呋喃中，氮氣保護冰水浴冷卻下，分批加入含量為60%的氫化鈉（970 mg，24.24 mmol），保持溫度攪拌30分鐘，再緩慢滴加碘甲烷（1.5 mL，24.24 mmol），滴加完畢後將反應液移至室溫並攪拌16小時。反應結束後，冰水浴冷卻下，緩慢滴加水淬滅反應。反應液用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，分液，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經純化得到1.43 g化合物C13-2。Ms [M+H]+ 212。
2、化合物C13-3的合成 將化合物C13-2（1.0 g，4.7 mmol）溶於25 mL 1,4-二氧六環中，然後依次加入聯硼酸頻那醇酯（1.44 g，5.66 mmol），1,1'-雙(二-苯基膦基)二茂鐵氯化鈀二氯甲烷複合物（192 mg，0.24 mmol）和乙酸鉀（1.4 g，14.1 mmol），氮氣保護下，將反應液加熱至95℃並攪拌20小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，加入飽和食鹽水反應液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經純化得到600 mg化合物C13-3。Ms [M+H]+ 260.2。
3、化合物C13-4的合成 將化合物C13-3（300 mg，1.15 mmol）溶於12 mL四氫呋喃中，然後向反應液中加入12 mL的1M稀鹽酸水溶液，室溫攪拌3小時。反應結束後，將反應液直接減壓蒸乾，用石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)重結晶，抽濾，用石油醚沖洗濾餅，將濾餅乾燥即得到70 mg化合物C13-4。Ms [M+H]+ 178.1。
4、化合物C13-5的合成 將化合物B（80 mg，0.15 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C13-4（60 mg，0.30 mmol），醋酸銅（27 mg，0.15 mmol）和吡啶（24 mg，0.30 mmol），氧氣氛圍下25℃攪拌過夜。反應結束後，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，分液，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經純化得70 mg化合物C13-5。Ms [M+H]+ 658.4。
5、化合物C13的合成 將化合物C13-5（70 mg，0.11 mmol）溶於3 mL甲醇中，加入4 mL的4M氯化氫甲醇溶液，氮氣保護下，於25℃攪拌30分鐘後，再將反應液加熱至55℃攪拌5小時。反應結束後，反應液冷至室溫，減壓濃縮後經純化得7 mg化合物TYK-00745的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+450.3。 化合物C13的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.24 (s, 1H), 7.23(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.07(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.62(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.83(s, 2H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.97(d, J=9.1 Hz, 1H), 3.87(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.49-3.47(m, 1H), 3.38-3.33(m, 2H), 3.10-2.94(m, 4H), 2.82(s, 3H), 2.09-1.99(m, 2H), 1.98-1.92(m, 1H), 1.81-1.74(m, 1H), 1.33(d, J=6.5 Hz, 3H).
〈實施例 13 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image158
化合物C14的合成路線如下：
Figure 02_image160
1、化合物C14-2的合成 將化合物B（70 mg，0.13 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C14-1（46 mg，0.26 mmol），醋酸銅（24 mg，0.13 mmol）和2,2'-聯吡啶（42 mg，0.26 mmol），氧氣氛圍下，於25℃攪拌2小時。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經純化得74 mg化合物C14-2。Ms [M+H]+ 657.4。
2、化合物C14的合成 將化合物C14-2（74 mg，0.11 mmol）溶於5 mL甲醇中，再加入5 mL的4M氯化氫甲醇溶液，氮氣保護下，於25℃攪拌30分鐘後，然後將反應液加熱至55℃攪拌6小時。反應結束後，冷卻至室溫，減壓濃縮後經純化得23 mg化合物C14的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 449.2。 化合物C14的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.55(s, 1H), 8.27-8.26(m, 2H), 8.06(dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.86(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.90(s, 2H), 4.36-4.28(m, 1H), 4.25(s, 3H), 3.98(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.87(d, J=9.1 Hz, 1H), 3.65-3.51(m, 2H), 3.49(d, J=4.1 Hz, 1H), 3.10-2.98(m, 2H), 2.11-2.00(m, 2H), 1.95(d, J=13.4 Hz, 1H), 1.78(d, J=12.8 Hz, 1H), 1.34(d, J=6.4 Hz, 3H).
〈實施例 14 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image162
化合物C15的合成路線如下：
Figure 02_image164
1、化合物C15-2的合成 將化合物C15-1（2.0 g，10.15 mmol）溶於50 mL的1,4-二氧六環中，然後依次加入聯硼酸頻那醇酯（3.10 g，12.18 mmol），1,1'-雙(二-苯基膦基)二茂鐵氯化鈀二氯甲烷複合物（414 mg，0.51 mmol）和無水乙酸鉀（3 g，30.45 mmol），氮氣保護下，將反應液加熱至95℃並攪拌20小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，加入飽和食鹽水稀釋反應，乙酸乙酯萃取，分液，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到3.0 g化合物C15-2。Ms [M+H]+ 245.1。
2、化合物C15-3的合成 將化合物C15-2（1 g，4.10 mmol）溶於50 mL甲醇中，然後向反應液中加入氟氫化鉀（1.6 g，20.5 mmol）的水溶液（50 mL），室溫攪拌1小時。反應結束後，直接減壓蒸乾反應液，殘渣用乙腈稀釋溶解，然後石油醚萃取出雜質，分液，乙腈相減壓濃縮後經純化得到400 mg化合物C15-3。Ms [M+H]+ 163.0。
3、化合物C15-4的合成 將化合物C15-3（400 mg，2.47 mmol）溶於15 mL四氫呋喃中，依次向反應液中加入4-N,N-二甲胺基吡啶（30 mg，0.25 mmol）和二碳酸二第三丁酯（1.1 g，4.94 mmol），反應液室溫攪拌3小時。反應結束後，加入飽和食鹽水稀釋反應，乙酸乙酯萃取，分液，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到80 mg化合物C15-4A和C15-4B的混合物。Ms [M+H]+ 263.1。
4、化合物C15-5的合成 將化合物B（80 mg，0.15 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C15-4A和C15-4B的混合物（80 mg，0.30 mmol），醋酸銅（27 mg，0.15 mmol）和2,2'-聯吡啶（50 mg，0.30 mmol），氧氣氛圍下，於25℃攪拌20小時。反應結束後，反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得90 mg化合物C15-5A和C15-5B的混合物。Ms [M+H]+ 743.4。
5、化合物C15的合成 將化合物C15-5A和C15-5B的混合物（90 mg，0.12 mmol）溶於3 mL甲醇中，再加入4 mL的4M氯化氫甲醇溶液，氮氣保護下，於25℃攪拌30分鐘，然後升溫至55℃攪拌5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮後經純化得化合物C15的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 435.2。 化合物C15的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.50(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.19(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.91(s, 2H), 4.36-4.27(m, 1H), 3.98(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.88(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.65-3.47(m, 3H), 3.10-2.97(m, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.99-1.91(m, 1H), 1.82-1.75(m, 1H), 1.34(d, J=6.5 Hz, 3H).
〈實施例 15 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image166
化合物C16的合成路線如下：
Figure 02_image168
1、化合物C16-1的合成 將化合物中間體10（600 mg，1.1 mmol）溶於30 mL二氯甲烷中，加入戴斯-馬丁氧化劑（1.2 g，2.76 mmol），氮氣保護下，反應液於室溫攪拌2小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉和飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到500 mg化合物C16-1。Ms [M+H]+ 541.3。 化合物C16-1的核磁數據：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.24(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.87(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.61(s, 2H), 5.14(d, J=10.7 Hz, 1H), 4.19-4.12(m, 1H), 3.82(d, =8.7 Hz, 1H), 3.7(s, 3H), 3.63-3.60(m, 1H), 3.55-3.5(m, 2H), 3.44(dd, J=10.8, 5.8 Hz, 1H), 3.13-3.00(m, 2H), 1.97-1.91(m, 2H), 1.70-1.61(m, 2H), 1.16(s, 9H), 1.10(d, J=6.3 Hz, 3H).
2、化合物C16-2的合成 將化合物C16-1（300 mg，0.56 mmol）溶於30 mL二氯甲烷中，氮氣保護冰浴冷卻下，緩慢滴加二乙胺基三氟化硫（267 mg，1.67 mmol），滴加完畢後，將反應液轉移至室溫攪拌10小時。反應結束後，加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到189 mg化合物C16-3。Ms [M+H]+ 563.3。
3、化合物C16-3的合成 將化合物C16-2（180 mg，0.32 mmol）溶於2 mL三氟乙酸中，冰浴冷卻下向反應液中加入三氟甲磺酸（0.2 mL），氮氣保護下攪拌5分鐘後轉移至室溫，再攪拌2小時。反應結束後將反應液倒入冰水中，然後加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到141 mg化合物C16-3。Ms [M+H]+ 443.2。
4、化合物C16-5的合成 將化合物C16-3（107 mg，0.24 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C16-4（85 mg，0.48 mmol），醋酸銅（44 mg，0.24 mmol）和吡啶（33 mg，0.48 mmol），氧氣氛圍下，於25℃攪拌16小時。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得159 mg化合物C16-5。Ms [M+H]+ 573.3。
5、化合物C16的合成 將化合物C16-5（150 mg，0.27 mmol）溶於5 mL甲醇中，再加入5 mL的4M氯化氫甲醇溶液，氮氣保護下，於25℃攪拌30分鐘後，再將反應液加熱至55℃攪拌6小時。反應結束後，冷卻至室溫，減壓濃縮後經純化得159 mg化合物C16的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 469.3。 化合物C16的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.47(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.19(dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17(t, J=53.7 Hz, 1H), 4.35-4.29(m, 1H), 4.13(s, 3H), 3.99(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.89(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.61-3.41(m, 3H), 3.20-3.04(m, 2H), 2.16-2.02(m, 2H), 1.97(d, J=13.4 Hz, 1H), 1.80(d, J=12.9 Hz, 1H), 1.34(d, J=6.5 Hz, 3H).
〈實施例 16 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image170
化合物C17的合成路線如下：
Figure 02_image172
1、化合物C17-2的合成 將化合物C17-1（1.0 g，4.7 mmol）溶於25 mL 1,4-二氧六環中，然後依次加入聯硼酸頻那醇酯（1.8 g，7.07 mmol），1,1'-雙(二-苯基膦基)二茂鐵氯化鈀二氯甲烷複合物（200 mg，0.24 mmol）和乙酸鉀（1.4 g，14.1 mmol）, 氮氣保護下，將反應液加熱至95℃攪拌20小時。反應結束後，反應液冷至室溫，加入飽和食鹽水稀釋反應液，乙酸乙酯萃取，分液，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到1.6 g化合物C17-2。Ms [M+H]+ 260.1。
2、化合物C17-3的合成 將化合物C17-2（300 mg，1.23 mmol）溶於20 mL甲醇中，然後向反應液中加入氟氫化鉀（480 mg，6.15 mmol）的水溶液（20 mL），室溫攪拌1小時。反應結束後，直接減壓蒸乾反應液，殘渣用乙腈稀釋溶解，用石油醚萃取出雜質，分液，乙腈相減壓濃縮後經純化得到90 mg化合物C17-3。Ms [M+H]+ 178.0。 化合物C17-3的核磁數據：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30(s, 2H), 8.09-8.00(m, 1H), 7.98-7.93(m, 1H), 7.83-7.77(m, 1H), 4.32(s, 3H).
3、化合物C17-4的合成 將化合物B（80 mg，0.15 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C17-3（60 mg，0.30 mmol），醋酸銅（27 mg，0.15 mmol）和2,2'-聯吡啶（24 mg，0.30 mmol），氧氣氛圍下於25℃攪拌過夜。反應結束後，將反應液用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得90 mg化合物C17-4。Ms [M+H]+ 658.3。 化合物C17-4的核磁數據：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69-8.65(m, 1H), 8.63(s, 1H), 8.44-8.38(m, 1H), 8.24-8.20(m, 1H), 5.40(s, 2H), 5.16(d, J=10.7 Hz, 1H), 4.38(s, 3H), 4.21-4.13(m, 1H), 3.87-3.82(m, 1H), 3.57-3.52(m, 1H), 3.51-3.44(m, 1H), 3.43-3.38(m, 2H), 3.04-2.90(m, 2H), 2.04-1.95(m, 2H), 1.76-1.64(m, 2H), 1.18(s, 9H), 1.15(s, 9H), 1.12(d, J=6.4 Hz, 3H).
4、化合物C17的合成 將化合物C17-4（90 mg，0.14 mmol）溶於3 mL甲醇中，再加入4 mL鹽酸甲醇（4M），氮氣保護下，於25℃攪拌30分鐘後，再將反應液加熱至55℃攪拌5小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，減壓濃縮後經純化得到C17的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 450.2。 化合物C17的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76(s, 1H), 8.55(dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.13(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 4.42(s, 3H), 4.36-4.29(m, 1H), 3.98(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.88(d, J=9.1 Hz, 1H), 3.62-3.51(m, 2H), 3.51-3.47(m, 1H), 3.10-2.98(m, 2H), 2.10-2.01(m, 2H), 2.00-1.93(m, 1H), 1.83-1.75(m, 1H), 1.34(d, J=6.5 Hz, 3H).
〈實施例 17 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image174
化合物C18的合成路線如下：
Figure 02_image176
1、化合物C18-2的合成 將化合物B（80 mg，0.15 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C18-1（60 mg，0.30 mmol），醋酸銅（27 mg，0.15 mmol）和2,2'-聯吡啶（47 mg，0.30 mmol），氧氣氛圍下，於25℃攪拌過夜。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋反應液，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經純化得100 mg化合物C18-2。Ms [M+H]+ 671.4。
2、化合物C18的合成 將化合物C18-2（100 mg，0.15 mmol）溶於3 mL甲醇中，再加入4 mL的4M氯化氫甲醇溶液，氮氣保護下，於25℃攪拌30分鐘後，再將反應液加熱至55℃攪拌5小時。反應結束後，冷至室溫，減壓濃縮後經純化得C18的三氟乙酸鹽。Ms [M+H]+ 463.2。 化合物C18的核磁數據：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.53(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.21-8.16(m, 1H), 8.07(s, 1H), 7.91(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93(s, 2H), 4.55(q, J=7.3 Hz, 2H), 4.36-4.28(m, 1H), 3.98(d, J=9.1 Hz, 1H), 3.88(d, J=9.1 Hz, 1H), 3.62-3.47(m, 3H), 3.11-2.98(m, 2H), 2.12-2.01(m, 2H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.53(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.34(d, J=6.5 Hz, 3H).
〈實施例 18 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image178
化合物C19的合成路線如下：
Figure 02_image180
1、化合物C19-2的合成 將化合物C19-1（1.0 g，5.08 mmol）溶於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫（5.0 g，15.24 mmol），室溫攪拌0.5小時後，加入三氟碘乙烷（2.13 g，10.2 mmol），然後加熱至50℃攪拌5小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到552 mg化合物C19-2。Ms [M+H]+ 278.9。 化合物C19-2的核磁數據：1H NMR (90 MHz, CDCl3) δ 8.04(s, 1H), 7.67-7.57(m, 2H), 7.38-7.2(m, 1H), 4.90(q, 3H).
2、化合物C19-3的合成 將化合物C19-2（500 mg，1.8 mmol）溶於30 mL 1,4-二氧六環中，依次加入聯硼酸頻那醇酯（914 mg，3.6 mmol），1,1'-雙(二-苯基膦基)二茂鐵氯化鈀（73 mg，0.09 mmol）和醋酸鉀（529 mg，5.4 mmol），氮氣保護下，反應液於95℃攪拌20小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，加水稀釋反應，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到930 mg化合物C19-3。Ms [M+H]+ 327.1。
3、化合物C19-4的合成 將化合物C19-3（400 mg，1.22 mmol）溶於40 mL甲醇中，向反應液中加入氟氫化鉀（478 mg，6.13 mmol）的水溶液（40 mL），室溫攪拌1小時。反應結束後，將反應液直接減壓蒸乾，殘渣用乙腈稀釋溶解，然後用石油醚萃取出雜質，分液，乙腈相減壓濃縮後得到80 mg化合物C19-4。Ms [M+H]+ 245.0。
4、化合物C19的合成 參考化合物C18的合成，資料見表一。
〈實施例 19 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image182
化合物C20、C21的合成路線如下：
Figure 02_image184
1、化合物C20-2的合成 將化合物C20-1（5 g，23.87 mmol）溶於25 mL四氫呋喃中，然後移至乾冰浴下，降至-62℃，緩慢加入二異丙基胺基鋰(LDA)（26.3 mL，26.26 mmol），-62℃下攪拌1小時，再緩慢滴加N,N-二甲基甲醯胺(DMF)（2.617 g，35.81 mmol），反應液移自然升至室溫，氮氣保護下攪拌3小時。反應結束後，將反應液置於冰水浴下，緩慢加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到2.559 g化合物C20-2。Ms [M+H]+ 236.9。
2、化合物C20-3的合成 將化合物C20-2（2.459 g，10.36 mmol）溶於25 mL四氫呋喃中，然後依次加入碳酸鉀（1.714 g，12.43 mmol），甲氧基胺（951 mg，11.39 mmol），氮氣保護下，反應液於45℃攪拌12小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，加水淬滅反應液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到2.250 g化合物C20-3。Ms [M+H]+ 265.9。
3、化合物C20-4的合成 將化合物C20-3（1.45 g，5.44 mmol）溶於15 mL二甲基亞碸中，然後加入水合肼（544 mg，10.88mmol），氮氣保護下，反應液於100℃攪拌12小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，加水淬滅反應液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到1.22 g化合物C20-4。Ms [M+H]+ 230.9。
4、化合物C20-5和C21-5的合成 將化合物C20-4（1.220 g，5.27 mmol）溶於15 mL四氫呋喃中，然後移至冰水浴下，緩慢加入氫化鈉（253 mg，6.32 mmol），0℃下攪拌60分鐘，再緩慢滴加碘甲烷（1.123 g，7.91 mmol），反應液移至室溫，氮氣保護下攪拌過夜。反應結束後，將反應液置於冰水浴下，緩慢加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到化合物C20-5和C21-5。
5、化合物C20-7和C21-7的合成 化合物C20-7和C21-7的合成參考化合物C19-4的合成方法。
6、化合物C20和C21的合成 參考化合物C18的合成，資料見表一。
〈實施例 20 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image186
化合物C22、C23的合成路線如下：
Figure 02_image188
1、化合物C22-2的合成 將化合物C22-1（3.0 g，13.5 mmol）溶於60 mL四氫呋喃中，然後依次加入碳酸鉀（2.2 g，16.3 mmol）和甲氧基胺鹽酸鹽（1.3 g，14.9 mmol），氮氣保護下，反應液於45℃攪拌3小時。反應結束後，將反應液冷至室溫後通過矽藻土過濾，乙酸乙酯淋洗濾餅，濾液減壓濃縮後經純化得到3.0 g化合物C22-2。Ms [M+H]+ 250.0。
2、化合物C22-3的合成 將化合物C22-2（3.0 g，12.1 mmol）溶於15 mL二甲基亞碸中，然後加入7 mL水合肼，氮氣保90護下，反應液於℃攪拌36小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經純化得到2.2 g化合物C22-3。Ms [M+H]+ 215.0。
3、化合物C22-4和C23-4的合成 將化合物C22-3（2.2 g，10.1 mmol）溶於40 mL四氫呋喃中，冰水浴冷卻下，分批加入含量為60%的氫化鈉（489 mg，12.2 mmol），加畢，將反應液緩慢升至室溫攪拌1小時後，降溫至0℃，緩慢滴加碘甲烷（2.2 g，15.3 mmol），加畢，反應液移至室溫攪拌。反應結束後，將反應液置於冰水浴下，緩慢加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經純化得到710 mg化合物C22-4和1.44g化合物C23-4。Ms [M+H]+ 229.0。
4、化合物C22-5和C23-5的合成 將化合物C22-4（900 mg，3.95 mmol）溶於10 mL 1,4-二氧六環中，然後依次加入聯硼酸頻那醇酯（1.2 g，4.74 mmol），1,1'-雙(二-苯基膦基)二茂鐵氯化鈀二氯甲烷複合物（144 mg，0.2 mmol）和醋酸鉀（1.16 g，11.85 mmol），氮氣保護下，反應液於95℃攪拌20小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，加水淬滅反應液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到996 mg化合物C22-5。Ms [M+H]+ 277.1。 將化合物C23-4（1.84 g，8.07 mmol）溶於20 mL 1,4-二氧六環中，然後依次加入聯硼酸頻那醇酯（2.46 g，9.68 mmol），1,1'-雙(二-苯基膦基)二茂鐵氯化鈀（295 mg，0.4 mmol）和醋酸鉀（2.37 g，24.21 mmol），氮氣保護下，反應液於95℃攪拌12小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到1.98 g化合物C23-5。Ms [M+H]+ 277.1。
5、化合物C22-6和C23-6的合成 將化合物C22-5（996 mg，3.6 mmol）溶於100 mL甲醇中，然後向反應液中加入氟氫化鉀（254 mg，3.44 mmol）的水溶液（100 mL），室溫攪拌30分鐘。反應結束後，直接旋乾反應液，加乙腈溶解，加石油醚萃取，然後保留乙腈相，乙腈相過濾除去殘渣，濾液減壓濃縮得392 mg化合物C22-6。Ms [M+H]+ 195.0。 將化合物C23-5（500 mg，1.8 mmol）溶於50 mL甲醇中，然後向反應液中加入氟氫化鉀（700 mg，9 mmol）的水溶液（50 mL），室溫攪拌30分鐘。反應結束後，直接旋乾反應液，加乙腈溶解，加石油醚萃取，然後保留乙腈相，過濾殘渣，減壓濃縮得102 mg化合物C23-6。Ms [M+H]+ 195.0。
6、化合物C22和C23的合成 參考化合物C18的合成，資料見表一。
〈實施例 21 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image190
化合物C24的合成路線如下：
Figure 02_image192
1、化合物C24-2的合成 將化合物B（80 mg，0.15 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C24-1（192 mg，0.75 mmol），醋酸銅（27 mg，0.15 mmol）和2,2'-聯吡啶（47 mg，0.30 mmol），氧氣氛圍下，於90℃攪拌反應7小時。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋反應液，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後經純化得化合物C24-2。Ms [M+H]+ 656.3。
2、化合物C24的合成 化合物C24的合成參考化合物C18的合成，資料見表一。
〈實施例 22 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image194
化合物C25、C26的合成路線如下：
Figure 02_image196
1、化合物C25-2和C26-2的合成 將化合物C25-1（5.0 g，20.3 mmol）溶於200 mL乙腈中，然後依次加入碳酸鉀（10.75 g，40.6 mmol），溴二氟甲基磷酸二乙酯（8.15 g，24.3 mmol），氮氣保護下，反應液於室溫攪拌12小時。反應結束後，加水淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到3.29 g化合物C25-2和化合物C26-2的混合物。Ms [M+H]+ 246.9。
2、化合物C25-3和C26-3的合成 將化合物C25-2和C26-2的混合物（1.2 g，4.8 mmol）溶於60 mL 1,4-二氧六環中，然後依次加入聯硼酸頻那醇酯（2.48 g，9.7 mmol），1,1'-雙(二-苯基膦基)二茂鐵氯化鈀（175 mg，0.24 mmol）和醋酸鉀（1.4 g，14.4 mmol），氮氣保護下，反應液於95℃攪拌12小時。反應結束後，將反應液冷至室溫，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到120 mg化合物C25-3和1.165 g化合物C26-3。 化合物C25-3：Ms [M+H]+ 295.1。 化合物C26-3: Ms [M+H]+ 295.1。 化合物C26-3的核磁數據：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90(d, J=1.0 Hz, 1H), 8.17(t, J=60 Hz, 1H), 8.05(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.5 Hz, 1H), 1.32(s, 12H).
3、化合物C25和C26的合成 化合物C25和化合物C26的合成參考化合物C22和C23的合成，資料見表一。
〈實施例 23 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image198
化合物C27和化合物C28的合成路線如下：
Figure 02_image200
化合物C27和化合物C28的合成參考化合物C22的合成，資料見表一。
〈實施例 24 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image202
化合物C29合成路線如下：
Figure 02_image204
1、化合物C29-2的合成： 將化合物C29-1（2.0 g，10.15 mmol）溶於20 mL N,N-二甲基甲醯胺中，在冰浴下加入含量60%的氫化鈉（609 mg，15.23 mmol），在氮氣保護下於室溫攪拌0.5小時後，冰水浴冷卻下滴加碘甲烷（1.86 g，13.2 mmol），加畢，將反應液移至室溫攪拌2小時。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到1.29 g化合物C29-2。Ms [M+H]+ 210.9。
2、化合物C29-3的合成： 將化合物C29-2（700 mg，3.33 mmol）溶於7 mL四氫呋喃中，氮氣保護下，將反應液冷卻至-78℃，然後滴加正丁基鋰（2.5 M, 2 mL，5 mmol）的四氫呋喃溶液，保持溫度攪拌0.5小時後，再滴加異丙氧基硼酸脂（930 mg，5 mmol），然後-78℃條件下再攪拌1小時。反應結束後，-78℃條件下滴加水淬滅反應，將反應液升至室溫，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得到170 mg化合物C29-3。Ms [M+H]+ 259.1。
3、化合物C29-4的合成： 將化合物B（80 mg，0.155 mmol）溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入化合物C29-3（120 mg，0.46 mmol），醋酸銅（42 mg，0.23 mmol）和吡啶（72 mg，0.465 mmol），氧氣氛圍下，將反應液加熱至95℃並攪拌16小時。反應結束後，用乙酸乙酯稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經純化得化合物C29-4。Ms [M+H]+ 657.3。
4、化合物C29的合成： 參考化合物C22的合成，資料見表一。
〈實施例 25 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image206
化合物C30合成路線如下：
Figure 02_image208
C30的合成參考化合物C22的合成，資料見表一。
〈實施例 26 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image210
化合物C31合成路線如下：
Figure 02_image212
C31的合成參考化合物C22的合成，資料見表一。
〈實施例 27 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image214
化合物C32合成路線如下：
Figure 02_image216
C32的合成參考化合物C22的合成，資料見表一。
〈實施例 28 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image218
化合物C33合成路線如下：
Figure 02_image220
C33的合成參考化合物C22的合成，資料見表一。
〈實施例 29 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image222
化合物C34合成路線如下：
Figure 02_image224
C34的合成參考化合物C22的合成，資料見表一。
〈實施例 30 〉
本發明合成的化合物：
Figure 02_image226
Figure 02_image228
化合物C35和C36的合成路線如下：
Figure 02_image230
Figure 02_image232
C35和C36的合成參考化合物C22的合成，資料見表一。
表一
化合物 結構 Ms [M+H] + 1H NMR
C19
Figure 02_image234
 517.2 (Methanol-d 4) δ 8.61(s, 1 H), 8.28(m, 2 H), 8.17(s, 1 H), 7.94(d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.31(q, J=8.8 Hz, 2 H), 4.93(s, 2 H), 4.31(dt, J=10.5, 5.2 Hz, 1 H), 3.98(d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.87(d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.58(d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.54-3.45(m, 2 H), 3.14-2.91(m, 2 H), 2.06(m, 2 H), 1.95(d, J=12.8 Hz, 1 H), 1.79(d, J=12.8 Hz, 1 H), 1.34(d, J=6.5 Hz, 3 H).
C20
Figure 02_image236
 483.2  
C21
Figure 02_image238
 483.2  
C22
Figure 02_image240
 467.2 (Methanol-d 4) δ 8.36(s, 1 H), 8.14(d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.72(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.37(dd, J=8.5, 5.8 Hz, 1 H), 4.84(s, 2 H), 4.36-4.30(m, 1 H), 4.28(s, 3 H), 3.98(d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.88(d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.62-3.43(m, 3 H), 3.11-2.96(m, 2 H), 2.05-2.02(m, 2 H), 1.95(d, J=13.2 Hz, 1 H), 1.79(d, J=13.8 Hz, 1 H), 1.34(d, J=6.5 Hz, 3 H).
C23
Figure 02_image242
 467.2 (Methanol-d 4) δ 8.42(d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.34(s, 1 H), 7.68(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.28(dd, J=8.8, 5.9 Hz, 1 H), 4.82(s, 2 H), 4.35-4.31(m, 1 H), 4.30(s, 3 H), 3.98(d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.87(d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.62-3.45(m, 3 H), 3.10-2.98(m, 2 H), 2.08-2.02(m, 2 H), 1.95(d, J=13.5 Hz, 1 H), 1.78(d, J=12.9 Hz, 1 H), 1.33(d, J=6.5 Hz, 3 H).
C24
Figure 02_image244
 448.2  
C25
Figure 02_image246
 485.2  
C26
Figure 02_image248
 485.2  
C27
Figure 02_image250
 449.2  
C28
Figure 02_image252
 449.2  
C29
Figure 02_image254
 449.2  
C30
Figure 02_image256
 435.2  
C31
Figure 02_image258
 435.2  
C32
Figure 02_image260
 507.3  
C33
Figure 02_image262
 508.3  
C34
Figure 02_image264
 522.3  
C35
Figure 02_image266
 450.3  
C36
Figure 02_image268
 450.3  
下面對所合成的部分化合物進行生物活性測試實驗。
〈實施例 1 ：體外評價〉
1、實驗試劑及材料 a)純化的全長SHP2蛋白（卡梅德生物-天津）； b) SHP2啟動肽（BPS Bioscience）； c) DiFMUP； d) 反應緩衝液（120 mM HEPES pH 7.2，200 mM NaCl，1 mM EDTA，0.002% Brij35），熱壓處理後加入0.04% BSA，儲存在4℃，臨用前稀釋至1×，並加入2 mM的DTT。
2、實驗步驟 a) 384孔盤中加入10uL 2號待測化合物溶液，3倍梯度稀釋，共8個濃度； b) 待測樣品孔加入5uL 4，號Niv啟動肽（2uM）和5uL 4×全長SHP2蛋白（0.88nM），對照孔不加抑制劑，空白孔不加SHP2啟動肽和抑制劑； c) 密封384孔盤，混勻後室溫培育1hr； d) 加入5uL 5×DiFMUP（125uM），密封384孔盤，混勻後室溫培育1hr，用EnVision檢測；
3、資料分析及結果 抑制率計算公式如下：% Inhibition = [1-(RFU sample-RFU blank)/(RFU total-RFU blank)]×100。 用Graphpad 8.0進行非線性回歸分析，通過Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*Hill Slope))方程擬合出酶活性隨化合物濃度變化得曲線求得各化合物得IC 50值。化合物抑制SHP2酶活性的IC 50如表二。（在下表中，使用以下名稱：＜50nM＝A；50-500nM＝B；＞500nM＝C。）
表二
化合物 IC 50（nM）
RMC-4630 A
C4 A
C5 A
C6 A
C11 A
C12 A
C13 A
C14 A
C15 A
C16 A
C17 A
C18 A
WO2021148010A1 實施例5 B
〈 實施例 2 ：化合物 MV4-11 細胞活性評價〉
生物活性測試實驗過程如下： 取對數生長期的MV4-11細胞，製成細胞懸液，以160uL/孔接種於96孔盤，接種密度為5000個細胞/孔，37℃細胞培養箱中過夜培養。配製5×待測化合物溶液，4倍梯度稀釋，共8個濃度，雙複孔。將待測化合物溶液以40uL/孔加入96孔盤，空白孔和對照孔加入相應體積的溶劑，振搖混勻後於37℃細胞培養箱中培育72hr，CTG方法檢測細胞活力。
利用方程式(Sample-blank)/(control-blank)*100%將原始資料換算成抑制率，IC 50的值即可通過四參數進行曲線擬合得出（GraphPad Prism 中"log(inhibitor) vs. response -- Variable slope"模式得出)，結果見表三。（在下表中，使用以下名稱：＜100nM＝A；100-500nM＝B；＞500nM＝C。）
表三
化合物 IC 50（nM）
C4 A
C5 A
C6 A
C11 A
C12 A
C15 A
C17 A
WO2021148010A1 實施例5 B
RMC-4630 A
從上表可知，通過體外生物活性篩選，以RMC-4630為對照品(結構式為
Figure 02_image270
)，我們所合成的化合物SHP2有很好的抑制能力。有望進一步開發成為用於調節SHP2活性或治療SHP2相關疾病方面的藥物。在專利WO2021148010A1中實施例5報導的結構式為
Figure 02_image272
，和該化合物對比發現，我們的化合物對SHP2有更好的抑制能力。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附發明申請專利範圍所限定的範圍。
Figure 111125565-A0101-11-0001-1
無。

Claims (10)

  1. 一種式I’化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，
    Figure 03_image001
    I’ 其中： R 1選自下組：雙環的C6-C10芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基、C6-C10芳基雜環烷基；R 1上的任意氫原子任選地被一個或多個以下取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、酯基、醯胺基、酮羰基、胺基、羥基取代的C1-C4烷基、-C(O)OR a、-NHC(O)R a、-NHC(O)OR a、-C(O)(C1-C4亞烷基)OH、C1～C6烷基、C1～C6鹵代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6雜烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6環烷基、C3～C8環烷胺基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基；R a為C1-C4烷基；所述C6-C10芳基雜環烷基為-(C6-C10芳基)並(含1-3個選自N、O、S的雜原子的飽和或不飽和的3-8元雜環烷基)；R 1為雙環結構且為並環結構； R 2選自下組：H、氘、胺基、氰基、鹵素、羥基、甲基、CH 2OH、CH(CH 3)OH、C(CH 3) 2OH、鹵代甲基、氘代甲基、CONH 2、CF 2OH、NHSO 2Me、CH 2NHSO 2Me； R 3選自下組：氫、氘、羥基、胺基、氰基、鹵素、甲基、氘代甲基、鹵代甲基； A環選自下組：單環或雙環的含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-11元雜環烷基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基、-（含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-8元亞雜環烷基）-(含1-3個選自N、O、S的雜原子的3-8元雜環烷基)、含1-3個選自N、O、S的雜原子的4-8元雜橋環烷基； A環上的任意氫原子未被取代或被以下取代基單取代、雙取代或三取代：(CH 2) nNHR’ 1、(CH 2) nCONH 2、(CH 2) nCF 2H、(CH 2) nCF 3、(CH 2) nOH、=O、C1-C6烷基、鹵素、胺基、羥基、-N-（C1-C6烷基）、-（C1-C6亞烷基）-NH 2，其中烷基上的氫未被取代或被OR’ 1單取代或雙取代； R’ 1選自下組：H、C1-C4烷基、羥基取代的C1-C4烷基； n選自下組：0、1、2、3。
  2. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，其中， R 1為B環併C環； B環、C環各自獨立地選自下組：C5-C6芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的5-6元雜芳基、C5-C6環烷基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的飽和的5-6元雜環烷基； R 1上的任意氫原子任選地被一個或多個以下取代基取代：氘、羥基、鹵素、氰基、=O、胺基、羥基取代的C1-C4烷基、C1～C6烷基、C1～C6鹵代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6環烷基、C1～C6烷胺基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基、-COC(CH 3) 2OH。
  3. 如請求項2所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，其中， R 1選自下組：
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    ； Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、Z 5、Z 6、Z 7、Z 8、Z 9各自獨立地選自下組：N、O、S、C、C(R 4) m、NR 4； R 4各自獨立地選自下組：氫、氘、羥基、鹵素、氰基、=O、胺基、羥基取代的C1-C4烷基、C1～C6烷基、C1～C6鹵代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6環烷基、C1～C6烷胺基、C6-C10芳基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的6-10元雜芳基、-COC(CH 3) 2OH；
    Figure 03_image015
    為單鍵或雙鍵； m各自獨立地選自下組：1、2。
  4. 如請求項3所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，其中， R 1選自下組：
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image301
    、
    Figure 03_image303
    、
    Figure 03_image305
    、
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image309
    、
    Figure 03_image311
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    。
  5. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，其中， A環為
    Figure 03_image073
    。
  6. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，其中，所述化合物選自下組：
    Figure 03_image075
    Figure 03_image077
    Figure 03_image322
    Figure 03_image324
    。
  7. 一種藥物組合物，其中，包含藥學上可接受的載體和一種或多種安全有效量的請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥。
  8. 一種如請求項7所述的藥物組合物的用途，其中，用於製備用作SHP2抑制劑的藥物。
  9. 一種如請求項7所述的藥物組合物的用途，其中，用於製備用於調節SHP2活性或治療SHP2相關疾病的藥物。
  10. 如請求項9所述的藥物組合物的用途，其中，所述SHP2相關疾病選自下組：努南症候群、豹症候群、青少年骨髓單核球性白血病、急性髓樣白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、肺癌、胃癌、頭癌、間變性大細胞淋巴瘤、成神經細胞瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸的鱗狀細胞癌、結腸癌、肝癌。
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