RU2639153C2 - Трициклическое бензоксабороловое соединение, способ его получения и его применение - Google Patents
Трициклическое бензоксабороловое соединение, способ его получения и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2639153C2 RU2639153C2 RU2016103919A RU2016103919A RU2639153C2 RU 2639153 C2 RU2639153 C2 RU 2639153C2 RU 2016103919 A RU2016103919 A RU 2016103919A RU 2016103919 A RU2016103919 A RU 2016103919A RU 2639153 C2 RU2639153 C2 RU 2639153C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chemical formula
- compound
- acid
- gram
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 147
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 113
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 benzoxaborol compound Chemical class 0.000 claims description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000003112 azulen-2-yl group Chemical group [H]C1=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C([H])=C1* 0.000 claims description 18
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AJEVGXZVBQSTQN-UHFFFAOYSA-N (10-methyl-2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4(13),5,7-trien-3-yl)methanamine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1OC=2C3=C(C(OB3OC1)CN)C=CC2 AJEVGXZVBQSTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 244000034356 Aframomum angustifolium Species 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 claims description 3
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 claims description 3
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 claims description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 2
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 claims description 2
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 claims description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 11
- GDMJXXLVTYSBBE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxaborole Chemical class C1=CC=C2OB=CC2=C1 GDMJXXLVTYSBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- GXECRFREZKIPMH-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxypropan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC(C)COCC1=CC=CC=C1 GXECRFREZKIPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FKJUTYYKWAMOCY-AGTKKHSUSA-N (1S)-2-(dibenzylamino)-1-[3-(1-phenylmethoxypropan-2-yloxy)phenyl]ethanol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(COCc1ccccc1)Oc1cccc(c1)[C@H](O)CN(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 FKJUTYYKWAMOCY-AGTKKHSUSA-N 0.000 description 4
- KJBPYIUAQLPHJG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC1=CC=CC=C1 KJBPYIUAQLPHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- IZWLQYQIBDMGGN-XPKAQORNSA-N (1S)-2-amino-1-[3-(1-phenylmethoxypropan-2-yloxy)phenyl]ethanol Chemical compound NC[C@@H](O)C1=CC(=CC=C1)OC(COCC1=CC=CC=C1)C IZWLQYQIBDMGGN-XPKAQORNSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZUMMIBSNGKCOH-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylmethoxypropan-2-yloxy)benzaldehyde Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(C)OC=1C=C(C=O)C=CC=1 TZUMMIBSNGKCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- 102000043856 Leucine-tRNA ligase Human genes 0.000 description 3
- 108010071170 Leucine-tRNA ligase Proteins 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- OHENQANLQNOMAO-UHFFFAOYSA-N oxaborole Chemical compound O1B=CC=C1 OHENQANLQNOMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- IZWLQYQIBDMGGN-KBXCAEBGSA-N (1S)-2-amino-1-[3-[(2S)-1-phenylmethoxypropan-2-yl]oxyphenyl]ethanol Chemical compound NC[C@@H](O)C1=CC(=CC=C1)O[C@H](COCC1=CC=CC=C1)C IZWLQYQIBDMGGN-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- DRAYVWWDKPJSNE-XPKAQORNSA-N (1S)-2-nitro-1-[3-(1-phenylmethoxypropan-2-yloxy)phenyl]ethanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(C)OC=1C=C(C=CC=1)[C@@H](C[N+](=O)[O-])O DRAYVWWDKPJSNE-XPKAQORNSA-N 0.000 description 2
- DRAYVWWDKPJSNE-RDTXWAMCSA-N (1S)-2-nitro-1-[3-[(2R)-1-phenylmethoxypropan-2-yl]oxyphenyl]ethanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](C)OC=1C=C(C=CC=1)[C@@H](C[N+](=O)[O-])O DRAYVWWDKPJSNE-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- DRAYVWWDKPJSNE-KBXCAEBGSA-N (1S)-2-nitro-1-[3-[(2S)-1-phenylmethoxypropan-2-yl]oxyphenyl]ethanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](C)OC=1C=C(C=CC=1)[C@@H](C[N+](=O)[O-])O DRAYVWWDKPJSNE-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- LHEFBTHSCUKILR-UHFFFAOYSA-N 2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4(13),5,7-trien-3-ylmethanamine Chemical compound O1CCOC2=CC=CC3=C2B1OC3CN LHEFBTHSCUKILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNSZVCFPPZOGKM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(1-phenylmethoxypropan-2-yloxy)benzaldehyde Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(C)OC=1C(=C(C=O)C=CC=1)Br PNSZVCFPPZOGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAIHZMQTUQIMGI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylmethoxypropan-2-yloxy)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(C)OC=1C(=C(C=O)C=CC=1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C JAIHZMQTUQIMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZUMMIBSNGKCOH-CQSZACIVSA-N 3-[(2R)-1-phenylmethoxypropan-2-yl]oxybenzaldehyde Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](C)OC=1C=C(C=O)C=CC=1 TZUMMIBSNGKCOH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- TZUMMIBSNGKCOH-AWEZNQCLSA-N 3-[(2S)-1-phenylmethoxypropan-2-yl]oxybenzaldehyde Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](C)OC=1C=C(C=O)C=CC=1 TZUMMIBSNGKCOH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GWIRNARPJMQEML-PXCJXSSVSA-N CC1(C)C2CC[C@@]1(C)C(C2)NCc1ccccn1 Chemical compound CC1(C)C2CC[C@@]1(C)C(C2)NCc1ccccn1 GWIRNARPJMQEML-PXCJXSSVSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical class C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- JOJGNABOVKZGNT-UHFFFAOYSA-N oxaborole-3-carbonitrile Chemical compound O1B=C(C=C1)C#N JOJGNABOVKZGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKJUTYYKWAMOCY-ZCPBCSHISA-N (1S)-2-(dibenzylamino)-1-[3-[(2R)-1-phenylmethoxypropan-2-yl]oxyphenyl]ethanol hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](COCc1ccccc1)Oc1cccc(c1)[C@H](O)CN(Cc1ccccc1)Cc1ccccc1 FKJUTYYKWAMOCY-ZCPBCSHISA-N 0.000 description 1
- IZWLQYQIBDMGGN-RDTXWAMCSA-N (1S)-2-amino-1-[3-[(2R)-1-phenylmethoxypropan-2-yl]oxyphenyl]ethanol Chemical compound NC[C@@H](O)C1=CC(=CC=C1)O[C@@H](COCC1=CC=CC=C1)C IZWLQYQIBDMGGN-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- VYKYBBUUCGCNAH-QNSVNVJESA-N (1S)-2-nitro-1-[3-(1-phenylmethoxypropoxy)phenyl]ethanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(CC)OC=1C=C(C=CC=1)[C@@H](C[N+](=O)[O-])O VYKYBBUUCGCNAH-QNSVNVJESA-N 0.000 description 1
- KJBPYIUAQLPHJG-SECBINFHSA-N (2r)-1-phenylmethoxypropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)COCC1=CC=CC=C1 KJBPYIUAQLPHJG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- KJBPYIUAQLPHJG-VIFPVBQESA-N (2s)-1-phenylmethoxypropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)COCC1=CC=CC=C1 KJBPYIUAQLPHJG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XOQABDOICLHPIS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=CC=C2B(O)OCC2=C1 XOQABDOICLHPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPHMPERMIICA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1Br OHXPHMPERMIICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GXECRFREZKIPMH-JTQLQIEISA-N [(2S)-1-phenylmethoxypropan-2-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@H](COCC1=CC=CC=C1)C GXECRFREZKIPMH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NBXPQOMOSMGHKY-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)-2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4(13),5,7-trien-10-yl]methanol hydrochloride Chemical compound Cl.O1CC(CO)OC2=CC=CC3=C2B1OC3CN NBXPQOMOSMGHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому трициклическому бензоксабороловому соединению, представленному химической формулой 1, его изомеру или их фармацевтически приемлемой соли. Химическая формула 1:
Также предложены способы получения указанного соединения и фармацевтическая композиция. Новое трициклическое бензоксабороловое соединение обладает антибиотической активностью в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе в отношении грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 12 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новому трициклическому бензоксабороловому производному, способу его получения и применению антибиотиков, включающих его в качестве активного ингредиента, и предпочтительно к применению антибиотиков против грамотрицательных бактерий.
Предшествующий уровень техники
Терапевтические агенты против грамотрицательных бактерий активно разрабатывались в период с 1960-х по 1980-е годы. Однако, начиная с 1990-х грамотрицательные бактерии не изучались, так как возрос интерес к грамположительным бактериям из-за социальных последствий инфекции устойчивым к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA). С конца 2000-х растет озабоченность в виду отсутствия терапевтических агентов против грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, и поэтому в последнее время им вновь уделяется огромное внимание.
В настоящее время имеется много лекарственных средств, используемых для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций, однако они не эффективны против грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Из-за растущей потребности в лекарственных средствах, которые эффективны против грамотрицательных бактерий, включая грамотрицательные бактерии с множественной лекарственной устойчивостью, многие фармацевтические кампании уделяют этому внимание, однако немного антибиотиков находится в разработке. Кроме того, число не поддающихся лечению штаммов, устойчивых к известным антибиотикам, увеличивается, приводя к серьезным социальным последствиям. Соответственно, существует необходимость в разработке новых антибиотиков широкого спектра действия.
При синтезе белка в бактериях аминокислота активируется посредством ATP (аденозинтрифосфата) с образованием аминоацил-АМР, который связывается с аминоацил-т-РНК-синтетазой, и эта аминокислота переносится на т-РНК. Таким образом, происходит загрузка т-РНК, и в этот момент фермент аминоацил-т-РНК-синтетаза может быть мишенью антибиотиков.
В 2010 году сообщили о новом механизме OBORT (оксаборол т-РНК захват) для лейцил-т-РНК-синтетазы. Это является новым механизмом, подразумевающим что оксабороловое соединение связывается с редактирующим доменом лейцил-т-РНК-синтетазы и связывается с А76 концом т-РНК через ковалентную связь для т-РНК захвата. Существует селективность вследствие структурного различия между эукариотическими и бактериальными редактирующими доменами. Таким образом, ингибитор лейцил-т-РНК-синтетазы может быть разработан в качестве лекарственного средства, эффективного против грамотрицательных бактерий.
Бензоксабороловое соединение не является продуктом ферментации, а представляет новый синтетический антибиотик, и его производные с различными структурами известны. Борсодержащие соединения, такие как оксаборол, известны в качестве полезных антибиотических веществ в US 2006/0234981 и US 2007/0155699. Кроме того, бензоксабороловые производные описаны в WO 2008/157726, WO 2009/140309, WO 2011/060196, WO 2012/033858 и WO 2013/093615.
В WO 2008/157726 конкретно упоминается только производное (Соединение A), не имеющее заместителей по положениям 7,8 трициклического бензоксаборола, например, (7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамин. Это трициклическое бензоксабороловое соединение проявляет слабую антибактериальную активность против ряда грамотрицательных бактерий, а также слабую антибактериальную активность против Acinetobacter baumannii, в частности устойчивого к карбапенему Acinetobacter baumannii.
В WO 2013/093615 раскрыты только конкретные примеры синтеза соединения, имеющего заместитель по положению 8, и соединения, замещенного гидроксиметильной группой по положению 7 трициклического бензоксаборола.
Соответственно, существует острая необходимость в новых бензоксабороловых соединениях, которые селективно связываются с грамотрицательными бактериями с проявлением своей функциональной активности и минимизируют побочные эффекты, а также в терапевтическом агенте на их основе для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций, в частности, против грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, которые вновь стали серьезной угрозой.
Подробное описание
Техническая задача
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить новое трициклическое бензоксабороловое соединение.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ получения нового трициклического бензоксаборолового соединения.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить антибиотик против грамотрицательных бактерий, в том числе грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, где указанный антибиотик включает новое трициклическое бензоксабороловое соединение в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению избирательно связывается с грамотрицательными бактериями с проявлением своей функциональной активности, тем самым минимизируя побочные эффекты. Дополнительная задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить антибактериальный, стерилизующий или бактерицидный способ в отношении грамотрицательных бактерий с использованием трициклического бензоксаборолового соединения по настоящему изобретению.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ предупреждения или лечения инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества трициклического бензоксаборолового соединения по настоящему изобретению.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить антибактериальное, стерилизующее или бактерицидное применение трициклического бензоксаборолового соединения по настоящему изобретению против грамотрицательных бактерий.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить применение трициклического бензоксаборолового соединения по настоящему изобретению в предупреждении или лечении инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями.
Техническое решение
Согласно настоящему изобретению предложено трициклическое бензоксабороловое соединение, представленное химической формулой 1, его изомер или их фармацевтически приемлемая соль.
[Химическая формула 1]
В другом аспекте настоящего изобретения предложена антибиотическая фармацевтическая композиция против грамотрицательных бактерий, содержащая соединение химической формулы 1, его изомер или их фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Предпочтительно, грамотрицательные бактерии могут представлять собой Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae или Serratia marcescens. Грамотрицательные бактерии могут представлять собой грамотрицательные бактерии с устойчивостью к карбапенему.
В настоящем изобретении авторы изучили бензоксабороловые соединения, проявляющие терапевтические эффекты в отношении бактериальных инфекций, и получили соединение, обладающее антибактериальным эффектом in vitro, эквивалентным или выше чем у известных веществ, и проявляющее превосходный антибактериальный эффект против грамотрицательных бактерий in vivo, а также обнаружили, что такое соединение может быть более эффективно использовано в качестве терапевтического агента против грамотрицательных бактериальных инфекций, тем самым создав настоящее изобретение.
Более конкретно, по сравнению с известным гидрохлоридом (8-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина, соединение по настоящему изобретению, как было обнаружено, проявляет сильную антибактериальную активность против множества грамотрицательных бактерий, в частности, устойчивого к карбапенему Acinetobacter baumannii, in vitro, и проявляет превосходные терапевтические эффекты в отношении бактериальных инфекций в модели тестирования эффективности in vivo. Кроме того, по сравнению с известным гидрохлоридом ((2S,8R)-2-(аминометил)-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-8-ил)метанола, соединение по настоящему изобретению, как обнаружено, проявляет сильную in vitro антибактериальную активность против большинства патогенных бактерий, включая Acinetobacter baumannii, и проявляет превосходные терапевтические эффекты в отношении бактериальных инфекций в модели тестирования эффективности in vivo.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено новое бензоксабороловое соединение, которое селективно связывается с грамотрицательными бактериями с проявлением своей функциональной активности и минимизирует побочные эффекты, а также антибиотик и/или терапевтический агент на его основе для лечения инфекций, ассоциированных с грамотрицательными бактериями, включая Acinetobacter baumannii.
Используемые в данном описании термины кратко поясняются ниже.
Термин "фармацевтически приемлемая соль", как он использован здесь, относится к соли соединения, которая не вызывает значительного раздражения в организме, в который вводят соединение, и не нейтрализует биологическую активность и свойства этого соединения, и в настоящем изобретении он в собирательном значении относится к любой соли, которая сохраняет биологические эффективности и свойства соединения химической формулы 1 и является предпочтительной в контексте фармацевтических, биологических или других свойств. Фармацевтически приемлемая соль может включать соли присоединения кислот, образованные кислотами, способными образовывать нетоксичную соль присоединения кислоты, содержащую фармацевтически приемлемые анионы, например, неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, и так далее; органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, и так далее; или сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, и так далее. В качестве ее примера, соль присоединения кислоты соединения по одному воплощению может быть получена путем взаимодействия форм свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты.
В настоящее время это взаимодействие может быть осуществлено в воде, органическом растворителе или их смеси, и более конкретно, в неводной среде, такой как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, ацетонитрил, и так далее. Кроме того, в соответствии с формой фармацевтически приемлемой соли, каждая форма солей может быть получена типичной реакцией, которая очевидна специалистам в данной области техники. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может представлять собой соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, образуемых с литием, натрием, калием, кальцием, магнием, и так далее, соли с аминокислотами, такими как лизин, аргинин, гуанидин, и так далее, с органическими кислотами, такими как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис-(гидроксиметил)метиламин, диэтаноламин, холин, триэтиламин, и так далее.
Термин "изомер", как он использован здесь, означает соединение или его соль с такой же химической формулой или молекулярной формулой, но различающиеся оптически или геометрически. Изомер, его соль и их смесь (рацемическая смесь) также включены в объем настоящего изобретения.
Трициклическое бензоксабороловое соединение по настоящему изобретению может представлять собой рацемат соединения, его энантиомер, его диастереомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров.
Более конкретно, соединение, представленное химической формулой 1, может иметь асимметрический углеродный центр. Когда соединение имеет асимметрический углеродный центр, оно может существовать в виде его энантиомера, его диастереомера или его рацемата. Все типы изомеров, включая их, могут быть также включены в объем соединения в соответствии с одним воплощением настоящего изобретения.
Соединение в соответствии с химической формулой 1 согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут проявлять полиморфизм и существовать в форме сольвата (например гидрата, и так далее). Кроме того, индивидуальные соединения включают их стереоизомеры или их смеси.
Термин "фармацевтически эффективное количество", как он использован здесь, означает количество активного ингредиента, которое достаточно для получения желаемого фармацевтического эффекта, и в соответствии с обстоятельствами он означает концентрацию или дозу введения активного ингредиента в фармацевтической композиции, которая достаточна для желаемого фармацевтического эффекта.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
В одном воплощении настоящего изобретения предложено трициклическое бензоксабороловое соединение, представленное следующей химической формулой 1, его изомер или их фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
Как используют здесь, изомер означает соединение или его соль, которые имеют одну и ту же химическую формулу или молекулярную формулу, но отличаются оптически или геометрически. Изомер, его соль и их смесь (рацемическая смесь) также включены в объем настоящего изобретения.
Более конкретно, изомер по настоящему изобретению или трициклическое бензоксабороловое соединение может представлять собой рацемат соединения, его энантиомер, его диастереомер, смесь энатиомеров или смесь диастереомеров.
В одном воплощении настоящего изобретения изомер может представлять собой энантиомер соединения химической формулы 1, стереоизомер или смесь изомеров (рацемическую смесь). В качестве энантиомера любой асимметрический атом углерода в соединении может существовать в любой форме (R)-, (S)- и (R,S)-конфигураций, и предпочтительно, в отдельной форме (R)- или (S)-конфигурации.
По меньшей мере один асимметрический атом углерода, выбранный из группы, состоящей из углеродов по положениям 2 и 7 трициклического бензоксаборолового кольца, может быть энантиомером, например (2S) изомером, (2R) изомером, (7S) изомером, (7R) изомером, (2S,7S) изомером, (2S,7R) изомером, (2R,7S) изомером или (2R,7R) изомером, но не ограничен ими.
В одном конкретном воплощении настоящего изобретения изомер по настоящему изобретению может представлять собой (2S) изомер, представленный следующей химической формулой 2.
[Химическая формула 2]
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения изомер по настоящему изобретению может представлять собой (2S,7R) изомер, представленный следующей химической формулой 3.
[Химическая формула 3]
В качестве примера, согласно настоящему изобретению, соединение химической формулы 1 или его изомер могут быть выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:
1) гидрохлорид (7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина;
2) гидрохлорид ((2S)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина;
3) гидрохлорид ((2S,7R)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина;
4) ((2S,7R)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамин; и
5) гидрохлорид ((2S,7S)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина.
В одном воплощении настоящего изобретения трициклическое бензоксабороловое соединение по настоящему изобретению, представленное химической формулой 1, может быть использовано в форме фармацевтически приемлемой соли. В качестве такой соли полезна соль присоединения кислоты, образуемая фармацевтически приемлемой кислотой. Свободная кислота может представлять собой неорганическую кислоту, такую как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, и так далее; органическую карбоновую кислоту, такую как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, и так далее; или сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и пара-толуолсульфоновая кислота, но не ограничена ими. Например, трициклическое бензоксабороловое соединение по настоящему изобретению может представлять собой соль присоединения фармацевтически приемлемой кислоты гидрохлорид.
Кроме того, трициклическое бензоксабороловое соединение по настоящему изобретению, представленное химической формулой 1, может включать все соли, гидраты и сольваты, которые могут быть получены традиционными способами, а также фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть получены традиционным способом, например, путем растворения соединения химической формулы 1 в не смешивающемся с водой органическом растворителе, например ацетоне, метаноле, этаноле, ацетонитриле и других, добавления к нему избыточного количества органической кислоты или путем добавления к нему кислого водного раствора неорганической кислоты и затем осаждения или кристаллизации. Затем, получение может быть осуществлено путем выпаривания растворителя или избыточного количества кислоты из этой смеси и затем сушки с получением соли присоединения или вакуум-фильтрации осажденной соли.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ получения трициклического бензоксаборолового соединения химической формулы 1. Трициклическое оксабороловое производное по настоящему изобретению может быть получено разными способами в соответствии с типом стереоизомера и способом, как проиллюстрировано ниже. Очевидно, что следующий способ получения приведен только для иллюстративных целей, и он может быть легко модифицирован специалистами в данной области техники в соответствии с целевым соединением. Таким образом, способ получения трициклического бензоксаборолового соединения по настоящему изобретению не предназначен ограничиваться следующим способом.
Способ получения соединения химической формулы 1 согласно настоящему изобретению может включать стадии:
осуществления сочетания соединения химической формулы 4 и соединения химической формулы 5 с получением соединения химической формулы 6;
осуществления реакции борилирования соединения химической формулы 6 с получением соединения химической формулы 7 и затем осуществления цианирования с получением цианобензоксаборолового соединения химической формулы 8;
восстановления соединения химической формулы 8 с получением аминобензоксаборолового соединения химической формулы 9 путем замещения цианогруппы аминогруппой;
введения защитной группы (PG2) в аминогруппу соединения химической формулы 9 с получением соединения химической формулы 10, осуществления реакции конденсации соединения химической формулы 10 для удаления защитной группы (PG1) и затем осуществления реакции циклизации с получением трициклического бензоксаборолового соединения химической формулы 11; и
снятия защиты (PG2) с аминогруппы соединения химической формулы 11 с получением соединения химической формулы 1.
Кроме того, способ получения соединения химической формулы 1 согласно настоящему изобретению может включать стадии:
осуществления сочетания соединения химической формулы 4 и соединения химической формулы 5 с получением соединения химической формулы 6;
осуществления реакции нитрования соединения химической формулы 6 или использования хирального лиганда или хирального катализатора с получением соединения химической формулы 12 или его изомеров, восстановления соединения химической формулы 12 с получением соединения химической формулы 13 путем замещения нитрогруппы аминогруппой;
введения защитной группы (PG2) в аминогруппу соединения химической формулы 13 с получением соединения химической формулы 14 и осуществления реакции борилирования соединения химической формулы 14 с получением бензоксаборолового соединения химической формулы 10; и
осуществления реакции внутренней циклизации соединения химической формулы 10 для удаления защитной группы (PG1) и затем осуществления реакции циклизации с получением трициклического бензоксаборолового соединения химической формулы 11; и
снятия защиты с аминогруппы соединения химической формулы 11 с получением соединения химической формулы 1.
в Химических формулах 4-14,
PG1 и PG2 представляют собой защитные группы для защиты активных групп и, каждая независимо, представляют собой бензил, трет-бутил, Boc (трет-бутилоксикарбонил), pmb (4-метоксибензил), Fmoc (флуоренилметилоксикарбонил), Ts (тозилат), MOM (метоксиметил), ТНР (тетрагидропиранил), TBDMS (трет-бутилдиметилсилил) или TBDPS (трет-бутилдиметилсилил),
LG представляет собой уходящую группу, которая удаляется во время реакции конденсации, и представляет собой галоген, пара-толуолсульфонильную группу или метансульфонильную группу,
X представляет собой водород, галоген или трифторметансульфонил, и
Y представляет собой водород или PG2.
В конкретном воплощении настоящего изобретения реакция борилирования может быть осуществлена с использованием бис(пинаколато)дибора или 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, но не ограничена ими.
В другом воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, в частности фармацевтическая композиция антибактериального агента против грамотрицательных бактерий, включающая одно или более выбранных из группы, состоящей из соединения химической формулы 1, его изомеров и их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента.
В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ предупреждения или лечения грамотрицательных бактериальных инфекций, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества трициклического бензоксаборолового соединения по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в предупреждении и/или лечении заболеваний, ассоциированных с грамотрицательной бактериальной инфекцией. Перед стадией введения способ может дополнительно включать стадию определения того, нуждается ли пациент в предупреждении и/или лечении заболеваний, ассоциированных с грамотрицательной бактериальной инфекцией.
В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к применению антибиотика против грамотрицательных бактерий, включающего одно или более выбранных из группы, состоящей из соединения химической формулы 1, его изомеров и их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента, или их применению для предупреждения и/или лечения грамотрицательных бактериальных инфекций.
Соединение химической формулы 1, его изомеры и их фармацевтически приемлемые соли, используемые в фармацевтической композиции, терапевтический способ и применение согласно настоящему изобретению являются такими, как описано выше.
Новое трициклическое бензоксабороловое соединение по настоящему изобретению представляет собой антибиотик широкого спектра действия против грамотрицательных бактерий, в частности грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, и например, оно проявляет превосходную антибактериальную активность против Acinetobacter baumannii, тем самым может эффективно использоваться в качестве нового антибиотического вещества. Грамотрицательные бактерии предпочтительны, более предпочтительны устойчивые к карбапенему грамотрицательные бактерии. Конкретные примеры грамотрицательных бактерий могут включать A. baumannii, C. freundii, E. coli, E. cloacae, E. aerogenes, К. pneumoniae, K. oxytoca, M. morganii, P. aeruginosa, P. vulgaris, P. mirabilis, N. gonorrhoeae или S. marcescens. Наиболее предпочтительно, настоящее изобретение относится к антибиотической фармацевтической композиции против устойчивого к карбапенему Acinetobacter baumannii (A.baumannii).
Фармацевтическая композиция, включающая соединение химической формулы 1, его изомер или их фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, может быть изготовлена в форме типичного лекарственного препарата. Например, лекарственный препарат может быть приготовлен в виде разнообразных препаратов для перорального или парентерального введения, и тип препарата может быть разным в зависимости от использования, способа введения, цели введения, и так далее.
При приготовлении в виде разнообразных препаратов для перорального или парентерального введения, он может быть изготовлен с использованием одного или более выбранных из группы, состоящей из разбавителей, эксципиентов и так далее, таких как типичный носитель, объемный наполнитель, связующий агент, увлажняющий агент, разрыхлитель или поверхностно-активное вещество.
Твердый препарат для перорального введения может включать таблетку, пилюлю, порошок, гранулу или капсулу, и эти твердые препараты получают путем смешивания активного ингредиента с по меньшей мере одним эксципиентом, например, выбранным из группы, состоящей из крахмала, карбоната кальция, сахарозы, лактозы, желатина, и так далее. В дополнение к простому эксципиенту, может быть использован смазывающий агент, такой как стеарат магния, тальк, и так далее. В качестве жидкого препарата для перорального введения могут быть использованы суспензия, жидкость для приема внутрь, эмульсия, сироп, и тому подобное. При приготовлении в виде жидкого препарата обычно используют простые разбавители, такие как вода и/или жидкий вазелин. Произвольным образом могут быть дополнительно использованы один или более выбранных из группы, состоящей из разнообразных других эксципиентов, например, увлажняющий агент, подсластитель, корригент, консервант, и так далее.
Парентеральное введение может быть осуществлено таким путем, как внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутрибрюшное, интраназальное или чрескожное введение. Препарат для парентерального введения включает стерильные водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии, лиофилизированные препараты, суппозитории, и так далее. В качестве неводного растворителя для получаемых неводных растворов или в качестве суспендирующего растворителя для получаемых суспензий могут быть использованы пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, инъецируемый сложный эфир, такой как этиолат, и так далее. В качестве основы для суппозиториев могут быть использованы витепсол, макрогол, твин 61, масло какао, лауриновое масло, глицерожелатин, и так далее.
Содержание одного или более активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из соединения химической формулы 1, его изомеров и их фармацевтически приемлемых солей, в фармацевтической композиции может составлять, например, от 0,001 до 99,9% по массе, от 0,01 до 90% по массе или от 0,1 до 50% по массе, но не ограничено ими. Оно может быть подходящим образом контролируемым, в зависимости от типа препарата, способа введения, цели введения и так далее.
Кроме того, фармацевтические эффективное количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению, которая включает соединение химической формулы 1, его изомер и/или их фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг/сутки. Фармацевтические эффективное количество может быть инъецировано или введено однократно или несколько раз в сутки, с учетом массы тела, возраста, пола, состояния здоровья и питания пациента, времени введения, способа введения, скорости выведения, тяжести заболевания и так далее, но не ограничено этим. Возможно введение композиции в различных дозах и способах введения.
Кроме того, если трициклическое бензоксабороловое производное по настоящему изобретению предназначено для перорального введения, соединение химической формулы 1 или его фармацевтические приемлемая соль могут быть включены в композицию в количестве от 1 до 95% по массе и предпочтительно от 1 до 70% по массе.
Пациенты могут представлять собой млекопитающих, например приматов, включая людей, грызунов, в том числе мышей, крыс и так далее, и в особенности людей. Например, пациент может представлять собой млекопитающее, например, людей, симптомы или заболевания у которых можно предотвратить, ослабить и/или лечить путем введения соединения по настоящему изобретению.
Область техники
Трициклическое бензоксабороловое соединение согласно настоящему изобретению имеет широкий спектр антибактериальной активности против устойчивых бактерий, низкую токсичность и превосходную антибактериальную активность против грамотрицательных бактерий, в частности, устойчивых к антибиотикам грамотрицательных бактерий, например Acinetobacter baumannii, и таким образом проявляет сильные антибактериальные эффекты в отношении широкого ряда патогенных бактерий у людей и животных. Таким образом, оно может быть эффективно использовано в качестве антибиотика против грамотрицательных бактерий или в предупреждении, ослаблении и/или лечении заболеваний, ассоциированных с инфекцией, вызываемой грамотрицательными бактериями.
Примеры
Далее для лучшего понимания предложены предпочтительные Примеры и Экспериментальные примеры. Однако, эти Примеры и Экспериментальные примеры приведены только для иллюстративных целей и не предназначены ограничивать данное изобретение.
Если не указано иное, все реагенты, используемые ниже, приобретали в Aldrich Korea, Acros, Lancaster, TCI, Alfa aesar, и других, и 1H ЯМР осуществляли на Varian 400 МГц, 600 МГц.
[ПРИМЕР 1] Получение гидрохлорида (7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина
[Стадия 1] Получение 1-(бензилокси)пропан-2-ола
1,2-Пропандиол (5 г, 65,7 ммоль) и NaH (3,29 г, 82,0 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (70 мл). Добавляли бензилбромид (7,82 мл, 65,7 ммоль) при 0°C с последующим перемешиванием в течение 2 часов. По окончании реакции проводили экстракцию водой и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии. Получили указанное в заголовке соединение (4,45 г, 41%).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.15 (3H, d, J=6,4 Гц), 2.37 (1Н, brs), 3.28 (1Н, dd, J=9,4, 8,2 Гц), 3.47 (1Н, dd, J=9,4, 3,0 Гц), 3.98-4.02 (1Н, m), 4.56 (2Н, s), 7.25-7.38 (5Н, m).
[Стадия 2] Получение 1-(бензилокси)пропан-2-ил-метансульфоната
1-(Бензилокси)пропан-2-ол (4,5 г, 27,1 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в пиридине (50 мл). Добавляли метансульфонилхлорид (2,32 мл, 29,8 ммоль) при 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании реакции проводили экстракцию водой и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии. Получили указанное в заголовке соединение (6,00 г, 91%).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.25 (3H, d, J=6,4 Гц), 3.01 (3H, s), 3.51-3.61 (2Н, m), 4.56 (2Н, d, J=2,0 Гц), 4.89-4.94 (1Н, m), 7.26-7.37 (5Н, m).
[Стадия 3] Получение 3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-2-бромбензальдегида
1-(Бензилокси)пропан-2-ил-метансульфонат (3,65 г, 14,9 ммоль), полученный на стадии 2, и 2-бром-3-гидроксибензальдегид (3,00 г, 14,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл). Добавляли K2CO3 (4,13 г, 29,8 ммоль) с последующим перемешиванием при кипячении с обратным холодильником при 100°C в течение 16 часов. После охлаждения температуры реакционной смеси до комнатной температуры проводили экстракцию водой и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии. Получили указанное в заголовке соединение (4,06 г, 78%).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.40 (3H, d, J=6,4 Гц), 3.65 (1Н, dd, J=10,0, 4,0 Гц), 3.75 (1Н, dd, J=10,4, 6,4 Гц), 4.61-4.65 (3H, m), 7.23 (1Н, dd, J=8,2, 1,4 Гц), 7.28-7.35 (6Н, m), 7.52 (1Н, dd, J=8,2, 1,0 Гц), 10.43 (1Н, d, J=0,4 Гц).
[Стадия 4] Получение 3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида
3-((1-(Бензилокси)пропан-2-ил)окси)-2-бромбензальдегид (3,00 г, 8,59 ммоль), полученный на стадии 3, растворяли в диоксане (60 мл). Добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (314 мг, 0,43 ммоль), ацетат калия (1,68 г, 17,2 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (4,36 г, 17,2 ммоль) с последующим перемешиванием при кипячении с обратным холодильником при 100°C в течение 1 часа. После охлаждения температуры реакционной смеси до комнатной температуры проводили экстракцию водой и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии. Получили указанное в заголовке соединение (700 мг, 20%).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.35 (3H, d, J=6,0 Гц), 1.43 (12Н, s), 3.64 (1Н, dd, J=10,0, 5,2 Гц), 3.69 (1H, dd, J=10,0, 5,6 Гц), 4.55 (2H, d, J=3,2 Гц), 4.60 (1H, dd, J=12,0, 5,6 Гц), 7.18 (1H, d, J=8,0 Гц), 7.27-7.34 (5H, m), 7.38 (1Н, d, J=6,4 Гц), 7.43 (1H, t, J=7,8 Гц), 9.92 (1H, s).
[Стадия 5] Получение 7-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-3-карбонитрила
3-((1-(Бензилокси)пропан-2-ил)окси)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегид (700 мг, 1,76 ммоль), полученный на стадии 4, растворяли в воде (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли цианид натрия (87 мг, 1,78 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа к реакционной смеси добавляли 2 н. соляную кислоту до достижения значения pH 1. По окончании реакции проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии. Получили указанное в заголовке соединение (500 мг, 88%).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.21-1.24 (3H, m), 3.59-3.70 (2Н, m), 4.30-4.42 (1Н, m), 4.43-4.52 (1Н, m), 4.66-4.77 (2Н, m), 5.79 (1Н, s), 5.82 (1Н, s), 7.01 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7.25-7.39 (5Н, m), 7.53 (1Н, td, J=7,7, 1,9 Гц), 8.13 (1Н, s), 8.26 (1Н, s).
[Стадия 6] Получение трет-бутил-((7-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-3-ил)метил)-карбамата
7-((1-(Бензилокси)пропан-2-ил)окси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-3-карбонитрил (500 мг, 1,55 ммоль), полученный на стадии 5, растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Медленно при комнатной температуре добавляли реагент, представляющий собой 1M боран-тетрагидрофурановый комплекс (3,1 мл). После этого реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов и затем температуру реакционной смеси понижали путем медленного охлаждения до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси медленно добавляли метанол и осуществляли азеотропную перегонку с концентрированием при пониженном давлении. После трехкратного повторения вышеуказанного процесса с использованием метанола (10 мл) концентрированную реакционную смесь растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). В реакционную смесь добавляли триэтиламин (0,42 мл) и ди-трет-бутил-дикарбонат (0,35 мл) по порядку и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После добавления к реакционной смеси 2 н. соляной кислоты для подкисления проводили экстракцию этилацетатом дважды. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии. Получили указанное в заголовке соединение (340 мг, 51%).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.22 (3H, d, J=6,4 Гц), 1.42 (9Н, s), 2.98-3.08 (1Н, m), 3.58-3.69 (2Н, m), 3.82-3.95 (1Н, m), 4.36-4.43 (1Н, m), 4.64-4.76 (1Н, m), 4.96-5.08 (1Н, m), 5.19-5.24 (1Н, m), 6.89 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7.09 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7.31-7.46 (6Н, m), 7.53 (1Н, s), 7.60 (1Н, s).
[Стадия 7] Получение трет-бутил-((7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6.9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метил)карбамата
трет-Бутил-((7-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-3-ил)метил)карбамат (200 мг, 0,439 ммоль), полученный на стадии 6, и гидроксид палладия (12,3 мг, 0,088 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) с последующим перемешиванием с реакцией гидрирования в течение 1 часа. После фильтрования реакционной смеси через целит с использованием этилацетата остаточный раствор фильтровали при пониженном давлении. Получили указанное в заголовке соединение (140 мг, 89%).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.42 (9Н, s), 1.47 (3H, d, J=6,8 Гц), 2.98-3.08 (1Н, m), 3.80-3.93 (1Н, m), 4.22 (2Н, s), 4.18-4.42 (1Н, m), 4.90-5.18 (1Н, m), 5.30-5.37 (1Н, m), 6.85 (1Н, d, J=8,0 Гц), 6.98 (1Н, d, J=7,2 Гц), 7.42 (1Н, t, J=7,8 Гц).
[Стадия 8] Получение гидрохлорида (7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина
трет-Бутил-((7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метил)карбамат (140 мг, 0,439 ммоль), полученный на стадии 7, растворяли в диоксане (5 мл). Добавляли при 0°C раствор соляной кислоты (4 н. раствор диоксан, 3,29 мл, 13,1 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и растворяли в этиловом эфире. Полученное твердое вещество отфильтровывали. Получили указанное в заголовке соединение (92,0 мг, 96%).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.43 (3H, s), 2.91-2.99 (1Н, m), 3.58 (1Н, td, J=13,0, 2,7 Гц), 4.15-4.42 (3H, m), 5.46 (1Н, t, J=10,4 Гц), 6.88 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7.03 (1Н, d, J=7,2 Гц), 7.47 (1Н, t, J=7,8 Гц).
[ПРИМЕР 2] Получение гидрохлорида ((2S)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина
[Стадия 1] Получение 1-(бензилокси)пропан-2-ил-метансульфоната
Исходное соединение 1-(бензилокси)пропан-2-ол (36 г, 217 ммоль) и диизопропилэтиламин (39,2 г, 303 ммоль) растворяли в толуоле (540 мл). Добавляли при 0°C метансульфонилхлорид (2,32 мл, 29,8 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 2 часов и дополнительным перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании реакции проводили экстракцию водой (500 мл) и толуолом (200 мл, дважды). Органический слой экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл) и промывали. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили. Получили указанное в заголовке соединение (53 г).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.40 (3H, d, J=6,4 Гц), 3.01 (3H, s), 3.52-3.61 (2Н, m), 4.55 & 4.57 (2Н, ABq, JAB=11,8 Гц), 4.88-4.96 (1Н, m), 7.26-7.38 (5Н, m).
[Стадия 2] Получение 3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-бензальдегида
Исходное соединение 3-гидроксибензальдегид (26,5 г, 217 ммоль) и карбонат калия (36,0 г, 261 ммоль) растворяли в диметилформамиде (540 мл) с последующим перемешиванием при 0°C в течение 30 минут. Медленно добавляли 1-(бензилокси)пропан-2-ил-метансульфонат (53 г, 217 ммоль), полученный на стадии 1 ПРИМЕРА 1, с последующим перемешиванием при 100°C в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Эту реакционную смесь экстрагировали ледяной водой (1 л) и гептаном (500 мл, дважды). Органический слой экстрагировали 0,02 н. водным раствором гидроксида натрия (200 мл, дважды), 0,01 н. водным раствором соляной кислоты (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл) и промывали. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили. Получили указанное в заголовке соединение (46 г, 78%).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.35 (3H, d, J=6,0 Гц), 3.68 (1Н, dd,.7=10,4, 6,0 Гц), 3.59 (1Н, dd, J=10,0, 4,4 Гц), 4.59 (2Н, s), 4.63-4.71 (1Н, m), 7.18-7.21 (1Н, m), 7.28-7.36 (5Н, m), 7.40-7.46 (3H, m), 9.95 (1Н, s).
[Стадия 3] Получение (1S)-1-(3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)-2-нитроэтан-1-ола
Моногидрат ацетата меди (0,739 г, 3,70 ммоль) и (1R)-1,7,7-триметил-N-(пиридин-2-илметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-амин (0,994 г, 4,07 ммоль) растворяли в этаноле (110 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После медленного добавления к реакционной смеси нитрометана (22,6 г, 370 ммоль) реакционную смесь перемешивали при -30°C в течение 30 минут. 3-((1-(Бензилокси)пропан-2-ил)окси)бензальдегид (20 г, 74 ммоль), полученный на стадии 1, разбавляли в этаноле (40 мл) и медленно в течение более 1 часа добавляли к реакционной смеси, поддерживая температуру -30°C. К перемешиваемой при -30°C реакционной смеси добавляли диизопропилэтиламин (1,29 мл, 7,40 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение более 24 часов и медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали 1 н. водным раствором соляной кислоты (300 мл) и дихлорметаном (300 мл) и водный слой экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (80 мл, дважды). Органический слой экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и промывали. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили. Получили указанное в заголовке соединение (25,3 г).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.33 (3H, m), 2.90 (1Н, brs), 3.54-3.59 (1Н, m), 3.61-3.69 (1Н, m), 4.45 (1Н, m), 4.50-4.62 (4Н, m), 5.38 (1Н, m), 6.86-6.99 (3H, m), 7.24-7.38 (6Н, m).
[Стадия 4] Получение (1S)-2-амино-1-(3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)этан-1-ола
(1S)-1-(3-((1-(Бензилокси)пропан-ил)окси)фенил)-2-нитроэтан-1-ол (25,3 г, 76,0 ммоль), полученный на стадии 3, растворяли в этаноле (381 мл). Добавляли 5%-ный палладий на активированном углероде (4,06 г, 1,91 ммоль) и 5%-ную платину на активированном углероде (1,01 г, 0,259 ммоль) в качестве катализатора. После осуществления реакции гидрирования при комнатной температуре (приблизительно 25°C) при давлении примерно 50-60 фунт/кв. дюйм в течение более 9 часов проводили фильтрацию с использованием целита для удаления палладия и платины. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили. Получили указанное в заголовке соединение (22,2 г, 97%).
[Стадия 5] Получение гидрохлорида (1S)-1-(3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)-2-(дибензиламино)этан-1-ола
(1S)-2-Амино-1-(3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)этан-1-ол (22,2 г, 73,6 ммоль), полученный на стадии 4, растворяли в этаноле (245 мл). Добавляли карбонат калия (22,4 г, 162 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 15 часов. К реакционной смеси добавляли метил-трет-бутиловый эфир (100 мл), охлажденный до 0°C, и перемешивали в течение 30 минут. После отфильтровывания полученного твердого осадка с использованием целита к фильтрату добавляли насыщенный раствор соляной кислоты (12,3 мл, 147 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. После удаления метил-трет-бутилового эфира и избытка соляной кислоты посредством концентрирования осуществляли азеотропную перегонку с использованием изопропанола (100 мл) для удаления оставшейся воды. После удаления воды путем повторной азеотропной перегонки два или три раза к остаточному твердому веществу добавляли изопропанол (45 мл) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов до растворения этого твердого вещества. После повторного медленного охлаждения до комнатной температуры перемешивание осуществляли в течение 2 часов. Метил-трет-бутиловый эфир добавляли медленно при комнатной температуре в течение 1 часа, когда начинало образовываться твердое вещество, с последующим перемешиванием дополнительно в течение 2 часов. После отфильтровывания полученного белого твердого вещества, это отфильтрованное твердое вещество промывали метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл). Это твердое вещество сушили при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение (20,4 г, 54%) получили в виде белой твердой фазы.
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.28 (3H, d, J=6,0 Гц), 2.98-3.03 (1Н, m), 3.13-3.22 (1Н, m), 3.53 (1Н, dd, J=10,2, 4,6 Гц), 3.59-3.64 (1Н, m), 4.15-4.18 (1Н, m), 4.34 (1Н, dd, J=13,2, 5,2 Гц), 4.46-4.55 (3H, m), 4.57 (2Н, s), 5.07 (1Н, d, J=9,6 Гц), 5.42 (1Н, s), 6.62 (1Н, d, J=6,6 Гц), 6.75 (1Н, brs), 6.80 (1Н, dd, J=8,0, 2,4 Гц), 7.15 (1Н, t, J=7,8 Гц), 7.26-7.35 (5Н, m), 7.44-7.51 (6Н, m), 7.61-7.63 (2Н, m), 7.67-7.72 (2Н, m), 12.06 (1Н, brs).
[Стадия 6] Получение (3S)-7-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-3-((дибензиламино)метил)бензо[с][1,2]оксаборол-1(3H)-ола
Гидрохлорид (1S)-1-(3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)-2-(дибензиламино)этан-1-ола (10 г, 19,3 ммоль), полученный на стадии 4, растворяли в безводном толуоле (77 мл) в колбе (A), заполненной азотом. После того как реакционную смесь, которая не была полностью растворена, нагрели до 40-45°C, поддерживая заполненное азотом состояние, медленно в течение 1 часа добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексане, 8,49 мл, 21,2 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали до -30°C, перемешивали и медленно в течение 1 часа добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексане, 37,82 мл, 94,3 ммоль), поддерживая заполненное азотом состояние. Температуре реакционной смеси не давали превышать -20°C. 2-Изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (31,2 мл, 154 ммоль) растворяли, используя тетрагидрофуран (9 мл) и безводный толуол (77 мл), в другой колбе (B), с последующим перемешиванием при -40°C. В реакционную колбу (B) медленно по каплям в течение 2 часов добавляли содержимое реакционной колбы (A). После перемешивания при той же температуре в течение еще одного часа реакционную смесь медленно в течение 1 часа нагревали до 10°C. К перемешиваемой реакционной смеси добавляли по каплям 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия (150 мл). Реакционную суспензию фильтровали и фильтрат промывали этилацетатом (50 мл). После двукратной экстракции водного слоя из фильтрата этилацетатом (100 мл) органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии. Получили указанное в заголовке соединение (6,03 г, 62%).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.21 (3H, d, J=6,4 Гц), 2.67 (1Н, dd, J=14,0, 7,6 Гц), 2.99 (1Н, dd, J=14,4, 3,6 Гц), 3.56 (1Н, dd, J=10,0, 2,8 Гц), 3.63 (1Н, dd, J=10,0, 8,0 Гц), 3.74 (2Н, d, J=13,6 Гц) 3.90 (2Н, d, J=13,6 Гц), 4.36-4.42 (1Н, m), 4.65 & 4.72 (2Н, ABq, JAB=12,4 Гц), 5.35-5.38 (1Н, m), 6.76-6.83 (2Н, m), 7.19-7.38 (16Н, m).
[Стадия 7] Получение гидрохлорида ((2S)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина
(3S)-7-((1-(Бензилокси)пропан-2-ил)окси)-3-((дибензиламино)метил)-бензо[с][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (5,56 г, 11,0 ммоль) со Стадии 6 растворяли с использованием смешанного раствора 1 н. водного раствора соляной кислоты (13,2 мл, 13,2 ммоль) и метанола (110 мл) при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли катализатор 5%-ный палладий на активированном углероде. Реакционную смесь нагревали до 50°C и заполняли газообразным водородом под давлением примерно 50-60 фунт/кв. дюйм при перемешивании. После выдерживания реакционной смеси в вышеуказанном состоянии в течение более 10 часов ее фильтровали с использованием целита для удаления палладия. Отфильтрованный на целите слой промывали метанолом (10 мл) и затем фильтрат концентрировали. К фильтрату добавляли изопропанол (50 мл), осуществляли азеотропную перегонку для удаления воды. После удаления воды путем осуществления азеотропной перегонки два или три раза к полученному твердому веществу добавляли изопропанол (7 мл), перемешивали в течение более 5 часов и суспензию фильтровали. Полученное твердое вещество промывали изопропанолом (3 мл). Отфильтрованное твердое вещество, которое собрали, сушили при пониженном давлении. Получили указанное в заголовке соединение (2,4 г, 86%).
1H-ЯМР (DMSO-d6, Varian 400 МГц): δ 1.40 (3H, s), 2.82-2.93 (1Н, m), 3.45-3.57 (1Н, m), 4.14-4.30 (3H, m), 5.50-5.60 (1Н, m), 6.79-6.83 (1Н, m), 7.10-7.15 (1Н, m), 7.48 (1Н, t, J=7,8 Гц), 8.40 (3H, brs).
[ПРИМЕР 3] Получение гидрохлорида ((2S,7R)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина
[Стадия 1] Получение (S)-1-(бензилокси)пропан-2-ил-метансульфоната
Исходное соединение (S)-1-(бензилокси)пропан-2-ол (36 г, 217 ммоль) и диизопропилэтиламин (39,2 г, 303 ммоль) растворяли в толуоле (540 мл). Добавляли при 0°C метансульфонилхлорид (2,32 мл, 29,8 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 2 часов и перемешивали еще при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании реакции проводили экстракцию водой (500 мл) и толуолом (200 мл, дважды). Органический слой экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл) и промывали. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили. Получили указанное в заголовке соединение (53 г).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.40 (3H, d, J=6,4 Гц), 3.01 (3H, s), 3.52-3.61 (2Н, m), 4.55 & 4.57 (2Н, ABq, JAB=11,8 Гц), 4.88-4.96 (1Н, m), 7.26-7.38 (5Н, m).
[Стадия 2] Получение (R)-3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-бензальдегида
Исходное соединение 3-гидроксибензальдегид (26,5 г, 217 ммоль) и карбонат калия (36,0 г, 261 ммоль) растворяли в диметилформамиде (540 мл) с последующим перемешиванием при 0°C в течение 30 минут. Медленно добавляли (S)-1-(бензилокси)пропан-2-илметансульфонат (53 г, 217 ммоль), полученный на стадии 1, с последующим перемешиванием при 100°C в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали ледяной водой (1 л) и гептаном (500 мл, дважды). Органический слой экстрагировали 0,02 н. водным раствором гидроксида натрия (200 мл, дважды), 0,01 н. водным раствором соляной кислоты (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл) и промывали. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили. Получили указанное в заголовке соединение (46 г, 78%).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.35 (3H, d, J=6,0 Гц), 3.68 (1Н, dd, J=10,4, 6,0 Гц), 3.59 (1Н, dd, J=10,0, 4,4 Гц), 4.59 (2Н, s), 4.63-4.71 (1Н, m), 7.18-7.21 (1Н, m), 7.28-7.36 (5Н, m), 7.40-7.46 (3H, m), 9.95 (1Н, s).
[Стадия 3] Получение (S)-1-(3-(((R)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)-2-нитроэтан-1-ола
Моногидрат ацетата меди (0,739 г, 3,70 ммоль) и (1R)-1,7,7-триметил-N-(пиридин-2-илметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-амин (0,994 г, 4,07 ммоль) растворяли в этаноле (110 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После медленного добавления к реакционной смеси нитрометана (22,6 г, 370 ммоль) реакционную смесь перемешивали при -30°C в течение 30 минут. (R)-3-((1-(Бензилокси)пропан-2-ил)окси)бензальдегид (20 г, 74 ммоль), полученный на стадии 2, разбавляли в этаноле (40 мл) и медленно в течение более 1 часа добавляли к реакционной смеси, поддерживая температуру -30°C. К перемешиваемой при -30°C реакционной смеси добавляли диизопропилэтиламин (1,29 мл, 7,40 ммоль), перемешивали при той же температуре в течение более 24 часов и медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали 1 н. водным раствором соляной кислоты (300 мл) и дихлорметаном (300 мл) и водный слой экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (80 мл, дважды). Органический слой экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и промывали. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили. Получили указанное в заголовке соединение (25,3 г).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.33 (3H, d, J=6,4 Гц), 2.82 (1Н, brs), 3.56 (1Н, dd, J=10,4, 4,4 Гц), 3.66 (1Н, dd, J=10,2, 6,2 Гц), 4.45 (1Н, dd, J=13,4, 3,0 Гц), 4.51-4.60 (2Н, m), 4.58 (2Н, s), 5.39 (1Н, dd, J=9,6, 2,8 Гц), 6.89-6.99 (3H, m), 7.26-7.37 (6Н, m).
[Стадия 4] Получение (S)-2-амино-1-(3-(((R)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)этан-1-ола
(S)-1-(3-(((R)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)-2-нитроэтан-1-ол (25,3 г, 76,0 ммоль), полученный на стадии 3, растворяли в этаноле (381 мл). Добавляли 5%-ный палладий на активированном углероде (4,06 г, 1,91 ммоль) и 5%-ную платину на активированном углероде (1,01 г, 0,259 ммоль) в качестве катализатора. После осуществления реакции гидрирования при комнатной температуре (приблизительно 25°C) при давлении примерно 50-60 фунт/кв. дюйм в течение более 9 часов проводили фильтрацию с использованием целита для удаления палладия и платины. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили. Получили указанное в заголовке соединение (22,2 г, 97%).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.32 (3H, d, J=6,0 Гц), 2.39 (3H, brs), 2.79 (1Н, dd, J=12,6, 7,8 Гц), 2.97 (1Н, dd, J=13,0, 3,8 Гц), 3.55 (1Н, dd, J=8,2, 3,0 Гц), 3.66 (1Н, dd, J=10,2, 5,8 Гц), 4.58 (2Н, s), 4.56-4.63 (2Н, m), 6.83 (1Н, dd, J=8,2, 1,8 Гц), 6.90 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6.95-6.96 (1Н, m), 7.23 (1Н, t, J=7,8 Гц), 7.35-7.25 (5Н, m).
[Стадия 5] Получение гидрохлорида (S)-1-(3-(((R)-1-(бензилокси)-пропан-2-ил)окси)фенил)-2-(дибензиламино)этан-1-ола
(S)-2-амино-1-(3-(((R)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)этан-1-ол (22,2 г, 73,6 ммоль), полученный на стадии 4, растворяли в этаноле (245 мл). Добавляли карбонат калия (22,4 г, 162 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение примерно 15 часов. К реакционной смеси добавляли метил-трет-бутиловый эфир (100 мл), охлажденный до 0°C, и перемешивали в течение 30 минут. После отфильтровывания полученного твердого осадка с использованием целита к фильтрату добавляли насыщенный раствор соляной кислоты (12,3 мл, 147 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. После удаления метил-трет-бутилового эфира и избытка соляной кислоты посредством концентрирования осуществляли азеотропную перегонку с использованием изопропанола (100 мл) для удаления оставшейся воды. После удаления воды путем повторной азеотропной перегонки два или три раза к остаточному твердому веществу добавляли изопропанол (45 мл) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов до растворения этого твердого вещества. После повторного медленного охлаждения до комнатной температуры перемешивание осуществляли в течение 2 часов. Метил-трет-бутиловый эфир добавляли медленно при комнатной температуре в течение 1 часа, когда начинало образовываться твердое вещество, с последующим перемешиванием дополнительно в течение 2 часов. После отфильтровывания полученного белого твердого вещества, это отфильтрованное твердое вещество промывали метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл). Это твердое вещество сушили при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение (20,4 г, 54%) получили в виде белой твердой фазы.
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.28 (3H, d, J=6,0 Гц), 2.98-3.02 (1Н, m), 3.15-3.21 (1Н, m), 3.53 (1Н, dd, J=10,2, 4,6 Гц), 3.62 (1Н, dd, J=10,4, 6,0 Гц), 4.17 (1Н, dd, J=13,4, 6,2 Гц), 4.33 (1Н, dd, J=13,2, 5,2 Гц), 4.47-4.55 (3H, m), 4.57 (2Н, s), 5.07 (1H,d, J=9,6 Гц), 5.42 (1Н, s), 6.62 (1Н, d, J=6,6 Гц), 6.75 (1Н, brs), 6.80 (1Н, dd, J=8,0, 2,4 Гц), 7.15 (1Н, t, J=7,8 Гц), 7.26-7.35 (5Н, m), 7.45-7.50 (6Н, m), 7.62-7.64 (2Н, m), 7.69-7.71 (2Н, m), 12.06 (1Н, brs).
[Стадия 6] Получение (S)-7-(((R)-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-3-((дибензиламино)метил)бензо[с][1,2]оксаборол-1(3H)-ола
Гидрохлорид (1S)-1-(3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)-2-(дибензиламино)этан-1-ола (10 г, 19,3 ммоль), полученный на стадии 5, растворяли в безводном толуоле (77 мл) в колбе (A), заполненной азотом. После того как реакционную смесь, которая не была полностью растворена, нагрели до 40-45°C, поддерживая заполненное азотом состояние, медленно в течение 1 часа добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексане, 8,49 мл, 21,2 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали до -30°C, перемешивали и медленно в течение 1 часа добавляли н-бутиллитий (2,5М раствор в гексане, 37,82 мл, 94,3 ммоль), поддерживая заполненное азотом состояние. Температуре реакционной смеси не давали превышать -20°C. 2-Изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (31,2 мл, 154 ммоль) растворяли, используя тетрагидрофуран (9 мл) и безводный толуол (77 мл), в другой колбе (В), с последующим перемешиванием при -40°C. В реакционную колбу (B) медленно по каплям в течение 2 часов добавляли содержимое реакционной колбы (А). После перемешивания при той же температуре в течение еще одного часа реакционную смесь медленно в течение 1 часа нагревали до 10°C. К перемешиваемой реакционной смеси добавляли по каплям 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия (150 мл). Реакционную суспензию фильтровали и фильтрат промывали этилацетатом (50 мл). После двукратной экстракции водного слоя из фильтрата этилацетатом (100 мл) весь органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии. Получили указанное в заголовке соединение (6,03 г, 62%).
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.21 (3H, d, J=6,4 Гц), 2.67 (1Н, dd, J=14,0, 7,6 Гц), 2.99 (1Н, dd, J=14,4, 3,6 Гц), 3.56 (1Н, dd, J=10,0, 2,8 Гц), 3.63 (1Н, dd, J=10,0, 8,0 Гц), 3.74 (2Н, d, J=13,6 Гц) 3.89 (2Н, d, J=13,6 Гц), 4.36-4.41 (1Н, m), 4.65 & 4.72 (2Н, ABq, JAB=12,4 Гц), 5.35-5.38 (1Н, m), 6.78-6.83 (2Н, m), 7.20-7.39 (16Н, m).
[Стадия 7] Получение гидрохлорида ((2S,7R)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина
(3S)-7-((1-(Бензилокси)пропан-2-ил)окси)-3-((дибензиламино)метил)-бензо[с][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (5,56 г, 11,0 ммоль) со Стадии 6 растворяли с использованием смешанного раствора 1 н. водного раствора соляной кислоты (13,2 мл, 13,2 ммоль) и метанола (110 мл) при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли катализатор 5%-ный палладий на активированном углероде. Реакционную смесь нагревали до 50°C и заполняли газообразным водородом под давлением примерно 50-60 фунт/кв. дюйм при перемешивании. После выдерживания реакционной смеси в вышеуказанном состоянии в течение более 10 часов ее фильтровали с использованием целита для удаления палладия. Отфильтрованный на целите слой промывали метанолом (10 мл) и затем фильтрат концентрировали. К фильтрату добавляли изопропанол (50 мл), осуществляли азеотропную перегонку для удаления воды. После удаления воды путем осуществления азеотропной перегонки два или три раза к полученному твердому веществу добавляли изопропанол (7 мл), перемешивали в течение более 5 часов и суспензию фильтровали. Полученное твердое вещество промывали изопропанолом (3 мл). Отфильтрованное твердое вещество, которое собрали, сушили при пониженном давлении. Получили указанное в заголовке соединение (2,4 г, 86%).
1H-ЯМР (DMSO-d6, Varian 400 МГц): δ 1.41 (3H, d, J=6,4 Гц), 2.87 (1Н, dd, J=13,2, 9,2 Гц), 3.52 (1Н, dd, J=13,2, 2,4 Гц), 4.15-4.26 (2Н, m), 4.41 (1Н, brs), 5.54-5.59 (1Н, m), 6.88 (1Н, d, J=8,4 Гц), 7.14 (1Н, d, J=7,2 Гц), 7.49 (1Н, t, J=7,8 Гц), 8.40 (3H, brs).
[ПРИМЕР 4] Получение ((2S,7R)-7-метил-7.8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина
Гидрохлорид ((2S,7R)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина (1 г, 11,0 ммоль), полученный на стадии 7 ПРИМЕРА 3, растворяли в водном растворе бикарбоната натрия (80 мл) посредством нейтрализации. После удаления посредством однократной экстракции этилацетатом (100 мл) водный слой экстрагировали смешанным растворителем из метанола (20 мл) и дихлорметана (100 мл) с получением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили в вакууме. Получили указанное в заголовке соединение (400 мг).
1H-ЯМР (CD3OD, Varian 400 МГц): δ 1.41 (3H, brs), 2.95-2.98 (1Н, m), 3.26-3.29 (1Н, m), 4.19 (2Н, brs), 4,42 (1Н, brs), 5.41-5.45 (1Н, m), 6.84-6.86 (1Н, m), 7.01 (1Н, brs), 7.44 (1Н, brs).
[ПРИМЕР 5] Получение гидрохлорида ((2S,7S)-7-метил-7.8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина
[Стадия 1] Получение (R)-1-(бензилокси)пропан-2-ил-метансульфоната
Указанное в заголовке соединение (27,96 г) получали по существу таким же способом, как описано для Стадии 1 Примера 2, за исключением того, что исходное соединение (R)-1-(бензилокси)пропан-2-ол (20 г, 120 ммоль) использовали вместо исходного соединения 1-(бензилокси)пропан-2-ола.
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.40 (3H, d, J=6,4 Гц), 3.01 (3H, s), 3.52-3.61 (2Н, m), 4.55 & 4.57 (2Н, ABq, JAB=11,8 Гц), 4.88-4.96 (1Н, m), 7.26-7.38 (5Н, m).
[Стадия 2] Получение (S)-3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-бензальдегида
Указанное в заголовке соединение (19,14 г) получали по существу таким же способом, как описано для Стадии 2 Примера 2, за исключением того, что исходное соединение (R)-1-(бензилокси)пропан-2-ил-метансульфонат (27,96 г) использовали вместо исходного соединения 1-(бензилокси)пропан-2-ил-метансульфоната.
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.35 (3H, d, J=6,0 Гц), 3.68 (1Н, dd, J=10,4, 6,0 Гц), 3.59 (1Н, dd, J=10,0, 4,4 Гц), 4.59 (2Н, s), 4.63-4.71 (1Н, m), 7.18-7.21 (1Н, m), 7.28-7.36 (5Н, m), 7.40-7.46 (3H, m), 9.95 (1Н, s).
[Стадия 3] Получение (S)-1-(3-(((S)-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-фенил)-2-нитроэтан-1-ола
Указанное в заголовке соединение (20 г) получали по существу таким же способом, как описано для Стадии 3 Примера 2, за исключением того, что исходное соединение (S)-3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)бензальдегид (19,14 г) использовали вместо исходного соединения 3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)бензальдегида.
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.33 (3H, d, J=6,4 Гц), 2.90 (1Н, brs), 3.57 (1Н, dd, J=10,4, 4,4 Гц), 3.66 (1Н, dd, J=10,2, 6,2 Гц), 4.45 (1Н, dd, J=13,4, 3,0 Гц), 4.51-4.60 (2Н, m), 4.58 (2Н, s), 5.39 (1Н, dd, J=9,6, 2,8 Гц), 6.89-6.99 (3H, m), 7.24-7.38 (6Н, m).
[Стадия 4] Получение (S)-2-амино-1-(3-(((S)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)этан-1-ола
Указанное в заголовке соединение (13 г) получали по существу таким же способом, как описано для Стадии 4 Примера 2, за исключением того, что исходное соединение (S)-1-(3-(((S)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)-2-нитроэтан-1-ол (20 г, 60,4 ммоль) использовали вместо исходного соединения (1S)-1-(3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)-2-нитроэтан-1-ола.
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.31 (3H, d, J=6,0 Гц), 1.88 (3H, brs), 2.77 (1Н, dd, J=12,6, 7,8 Гц), 2.96 (1Н, dd, J=13,0, 3,8 Гц), 3.54 (1Н, dd, J=8,2, 3,0 Гц), 3.65 (1Н, dd, J=10,2, 5,8 Гц), 4.57 (2Н, s), 4.56-4.62 (2Н, m), 6.82 (1Н, dd, J=8,2, 1,8 Гц), 6.90 (1Н, d, J=7,6 Гц), 6.95-6.96 (1Н, m), 7.22 (1Н, t, J=7,8 Гц), 7.35-7.25 (5Н, m).
[Стадия 5] Получение гидрохлорида (S)-1-(3-(((5)-1-(бензилокси)-пропан-2-ил)окси)фенил)-2-(дибензиламино)этан-1-ола
Указанное в заголовке соединение (10,4 г) получали по существу таким же способом, как описано для Стадии 5 Примера 2, за исключением того, что исходное соединение (S)-2-амино-1-(3-(((S)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)этан-1-ол (10,48 г, 34,8 ммоль) использовали вместо исходного соединения (1S)-2-амино-1-(3-((1-(бензилокси)-пропан-2-ил)окси)фенил)этан-1-ол.
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.27 (3H, d, J=6,0 Гц), 2.98-3.03 (1Н, m), 3.15-3.21 (1Н, m), 3.53 (1Н, dd, J=10,2, 4,6 Гц), 3.61 (1Н, dd, J=10,4, 6,0 Гц), 4.18 (1Н, dd, J=13,4, 6,2 Гц), 4.35 (1Н, dd, Л=13,2, 5,2 Гц), 4.48-4.55 (3H, m), 4.56 (2Н, s), 5.22 (1Н, d, J=9,6 Гц), 5.34 (1Н, brs), 6.64 (1Н, d, J=6,6 Гц), 6.72 (1Н, brs), 6.79 (1Н, dd, J=8,0, 2,4 Гц), 7.14 (1Н, t, J=7,8 Гц), 7.25-7.35 (5Н, m), 7.43-7.50 (6Н, m), 7.62-7.66 (2Н, m), 7.67-7.71 (2Н, m), 11.78 (1Н, brs).
[Стадия 6] Получение (S)-7-(((S)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-3-((дибензиламино)метил)бензо[c][1,2]оксаборол-1(3H)-ола
Указанное в заголовке соединение (700 мг) получали по существу таким же способом, как описано для Стадии 6 Примера 2, за исключением того, что исходное соединение гидрохлорид (S)-1-(3-(((S)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)-2-(дибензиламино)этан-1-ол (7 г) использовали вместо исходного соединения гидрохлорида (1S)-1-(3-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)фенил)-2-(дибензиламино)этан-1-ола.
1H-ЯМР (CDCl3, Varian 400 МГц): δ 1.19 (3H, d, J=6,4 Гц), 1.60 (1Н, brs), 2.70 (1Н, dd, J=14,0, 7,6 Гц), 3.00 (1Н, dd, J=14,4, 3,6 Гц), 3.56 (1Н, dd, J=10,0, 2,8 Гц), 3.63 (1Н, dd, J=10,0, 8,0 Гц), 3.75 (2Н, d, J=13,6 Гц) 3.88 (2Н, d, J=13,6 Гц), 4.37- 4.41 (1Н, m), 4.66 & 4.72 (2Н, ABq, JAB=12,4 Гц), 5.34-5.38 (1Н, m), 6.70-6.84 (2Н, m), 7.20-7.39 (16Н, m).
[Стадия 7] Получение гидрохлорида ((2S,7S)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина
Указанное в заголовке соединение (250 мг) получали по существу таким же способом, как описано для Стадии 7 Примера 2, за исключением того, что исходное соединение (S)-7-(((S)-1-(бензил окси)пропан-2-ил)окси)-3-((дибензиламино)метил)бензо[с][1,2]оксаборол-1(3H)-ол (700 мг) использовали вместо исходного соединения (3S)-7-((1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-3-((дибензиламино)метил)бензо[с][1,2]оксаборол-1(3H)-ола.
1H-ЯМР (DMSO-d6, Varian 400 МГц): δ 1.38 (3H, s), 2.82-2.91 (1Н, m), 3.44 (1Н, d, J=9,2 Гц), 4.14-4.24 (2Н, m), 4.42 (1Н, brs), 5.49-5.53 (1Н, m), 6.85 (1Н, d, J=5,2 Гц), 7.11 (1Н, d, J=4,8 Гц), 7.46 (1Н, t, J=5,2 Гц), 8.40 (3H, brs).
Хиральные свойства указанного в заголовке соединения анализировали в следующих условиях:
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1: антибактериальная активность in vitro
Антибактериальную активность новых производных, полученных в ПРИМЕРАХ 1-5, оценивали методом разведения на агаровых чашках in vitro с использованием агара Мюллера-Хинтона согласно NCCLS (Национальный Комитет по Клиническим Лабораторным Стандартам. 2000. Методы разведения в тестах на антимикробную чувствительность для бактерий, которые растут аэробно. Одобренный стандарт, NCCLS документ M7-A5, 5th ed, vol 20, no.2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA.). Тестированные штаммы представляли собой клинические изоляты от пациентов, находившихся в больнице общего профиля в Корее с 2010 года по 2013 год. Антибактериальную активность проверяли против грамотрицательных бактерий, включая устойчивый к карбапенему Acinetobacter baumannii (A. baumannii), устойчивый к карбапенему Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Escherichia coli (E. coli) и Klebsiella pneumonia (K. pneumonia), и выражали в виде минимальных ингибирующих концентраций (MIC, мкг/мл) в Таблице 1.
Пример получения 1: Получение (7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина (соединение A)
В качестве контрольного соединения, указанное в заголовке соединение A, 1,7 г, которое не имеет заместителя по положению 7 и 8, получили с использованием такого же способа, как описано в примере 24 в WO 2013/093615.
1H-ЯМР (DMSO-d6, Varian 400 МГц): δ 2.87-2.92 (1Н, m), 3.42-3.58 (1Н, m), 4.15-4.42 (3H, m), 4.62-4.76 (1Н, m), 5.45-5.87 (1Н, m), 6.92 (1Н, d, J=8,0 Гц), 7.15 (1Н, d, J=7,2 Гц), 7.50 (1Н, dd, J=8,0, 7,6 Гц), 8.26 (3H, brs).
Пример получения 2: Получение гидрохлорида (8-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]]азулен-2-ил)метанамина(соединение В)
Указанное в заголовке соединение B, 45,0 мг, получили с использованием такого же способа, как описано в примере 9 в WO 2013/093615.
1H-ЯМР (CD3OD, Varian 400 МГц): δ 1.24-1.36 (3H, m), 2.88-3.00 (1Н, m), 3.55-3.64 (1Н, m), 4.14-4.23 (1Н, m), 4.46-4.57 (2Н, m), 5.42-5.48 (1Н, m), 6.86-6.96 (1Н, m), 7.06 (1Н, d, J=6,8 Гц), 7.48 (1Н, t, J=7,8 Гц).
Пример получения 3: Получение гидрохлорида ((2S,8R)-2-(аминометил)-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-8-ил)-метанола (соединение C)
Указанное в заголовке соединение C, 50 мг, получили с использованием такого же способа, как описано в примере 3 в WO 2013/093615.
1H-ЯМР (DMSO-d6, Varian 400 МГц): δ 2.90-2.96 (1Н, m), 3.52-3.79 (3H, m), 4.03-4.36 (2Н, m), 4.72-4.75 (1Н, m), 5.01-5.18 (1Н, m), 5.49 (1Н, brs), 6.93 (1Н, d, J=7,6 Гц), 7.20 (1Н, d, J=7,2 Гц), 7.50 (1Н, t, J=7,8 Гц), 8.12 (3H, brs).
Пример получения 4: Получение гидрохлорида (2-(аминометил)-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-7-ил)-метанола (соединение D)
Указанное в заголовке соединение D, 12 мг, получили с использованием такого же способа, как описано в примере 11 в WO 2013/093615 предшествующего уровня техники.
1H-ЯМР (CD3OD, Varian 400 МГц): δ 2.97 (1Н, dd, J=12,8, 8,8 Гц), 3.52-3.62 (1Н, m), 3.72-3.92 (2Н, m), 4.18-4.28 (2Н, m), 4.42-4.52 (1Н, m), 5.46-5.52 (1Н, m), 6.95 (1Н, d, J=8,4 Гц), 7.05 (1Н, d, J=7,2 Гц), 7.49 (1Н, t, J=7,8 Гц).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2: антибактериальная активность in vitro
Антибактериальную активность соединений (в Примерах получения 1-4) и меропенема (MEPM, антибиотик на основе карбапенема) проверяли в соответствии с такой же методикой, как показано в ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПРИМЕРЕ 1. Антибактериальная активность (MIC, мкг/мл) в отношении грамотрицательных бактерий указана в Таблице 2.
Как показано в Таблице 1 и Таблице 2, значения MIC трициклических бензоксабороловых соединений по настоящему изобретению были эквивалентны или ниже значений сравнительных соединений (соединение A, соединение B и соединение C). Трициклические бензоксабороловые соединения по настоящему изобретению продемонстрировали намного более превосходящие результаты MIC против многих грамотрицательных бактерий, по сравнению с соединением D, которое является сходным с соединением по настоящему изобретению, за исключением наличия гидроксиметила вместо метила по седьмому атому углерода.
Более того, в отношении Acinetobacter baumannii, который является типичным патогеном в больнице, соединения по настоящему изобретению продемонстрировали намного более превосходящие значения MIC по сравнению с соединением A, соединением B и соединением D, а также MEPM и показали результат MIC равный или выше чем для соединения С.Более конкретно, соединения ПРИМЕРОВ 2, 3 и 4 продемонстрировали более превосходящие значения MIC по сравнению с соединением С. Поскольку терапевтическая возможность ограничена в виду отсутствия эффективного антимикробного агента для инфекционного заболевания, вызываемого устойчивым к карбапенему Acinetobacter baumannii, трициклические бензоксабороловые соединения по настоящему изобретению могут представлять собой чрезвычайно эффективные терапевтические агенты против бактериального инфекционного заболевания.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3: Антибактериальная активность в животной инфекционной модели
Антибактериальную активность соединений по настоящему изобретению исследовали in vivo в соответствии с методикой, описанной в S. Choi et al (Antimicrob. Agents Chemother 56 (9) 4713-4717. 2012).
Устойчивый к карбапенему Acinetobacter baumannii BAA-1605 использовали в качестве тестируемого штамма, и этот тестируемый штамм вводили мышам путем внутрибрюшинной инъекции для вызывания системной инъекции. Через 1 час инфицирования мышам вводили перорально соединения ПРИМЕРОВ 1, 2, 3, 5 и контрольные соединения. Затем наблюдали степени выживания на дозу в течение 7 суток и рассчитывали дозу, необходимую для степени выживания 50 процентов (ED50). Результат в отношении Acinetobacter baumannii BAA-1605 показан в Таблице 3.
Как показано в Таблице 3, пероральное введение соединений по настоящему изобретению продемонстрировало превосходный антибактериальный эффект в мышиной модели системной инфекции по сравнению с Соединением A, Соединением B и Соединением C. Значения ED50 соединений, полученных в ПРИМЕРАХ 1, 2 и 5, были в 5,18, 6,69 и 6,69 раз ниже, соответственно, чем значения ED50 для Соединения С. Значение ED50 для соединения ПРИМЕРА 3 было в 9,98 раз ниже значения ED50 для Соединения С.
На основании этих экспериментальных результатов, антибактериальный эффект соединений по настоящему изобретению против устойчивого к карбапенему Acinetobacter baumannii in vivo был намного более сильным, чем in vitro. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть чрезвычайно эффективными терапевтическими агентами против устойчивого к антибиотику бактериального инфекционного заболевания.
Claims (70)
1. Трициклическое бензоксабороловое соединение, представленное химической формулой 1, его изомер или их фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
2. Трициклическое бензоксабороловое соединение, его изомер или их фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где указанный изомер представлен химической формулой 2:
[Химическая формула 2]
3. Трициклическое бензоксабороловое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где указанный изомер представлен химической формулой 3:
[Химическая формула 3]
4. Трициклическое бензоксабороловое соединение, его изомер или их фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
1) гидрохлорида (7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина;
2) гидрохлорида ((2S)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина;
3) гидрохлорида ((2S,7R)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина;
4) ((2S,7R)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина; и
5) гидрохлорида ((2S,7S)-7-метил-7,8-дигидро-2Н-1,6,9-триокса-9а-борабензо[cd]азулен-2-ил)метанамина.
5. Трициклическое бензоксабороловое соединение, его изомер или их фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где указанная фармацевтически приемлемая соль образована кислотой, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромоводородной кислоты, йодоводородной кислоты, винной кислоты, муравьиной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, глюконовой кислоты, бензойной кислоты, молочной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты.
6. Способ получения трициклического бензоксаборолового соединения химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:
осуществления сочетания соединения химической формулы 4 и соединения химической формулы 5 с получением соединения химической формулы 6;
осуществления реакции борилирования соединения химической формулы 6 с получением соединения химической формулы 7 и затем осуществления цианирования с получением цианобензоксаборолового соединения химической формулы 8;
восстановления соединения химической формулы 8 до аминобензоксаборолового соединения с последующим введением защитной группы (PG2) в аминогруппу с получением соединения химической формулы 10, осуществления реакции конденсации соединения химической формулы 10 для удаления защитной группы (PG1) и затем осуществления реакции циклизации с последующим снятием защитной группы (PG2) с аминогруппы с получением соединения химической формулы 1,
[Химическая формула 4]
[Химическая формула 5]
[Химическая формула 6]
[Химическая формула 7]
[Химическая формула 8]
[Химическая формула 10]
[Химическая формула 1]
где в химических формулах 4-8 и 10:
каждая из групп PG1 и PG2 независимо представляет собой бензил, трет-бутил, Boc (трет-бутилоксикарбонил), pmb (4-метоксибензил), Fmoc (флуоренилметилоксикарбонил), Ts (тозилат), MOM (метоксиметил), ТНР (тетрагидропиранил), TBDMS (трет-бутилдиметилсилил) или TBDPS (трет-бутилдиметилсилил),
LG представляет собой галоген, пара-толуолсульфонильную группу или метансульфонильную группу,
X представляет собой водород, галоген или трифторметансульфонил, и
Y представляет собой водород или PG2.
7. Способ получения трициклического бензоксаборолового соединения химической формулы 1, включающий стадии:
осуществления сочетания соединения химической формулы 4 и соединения химической формулы 5 с получением соединения химической формулы 6;
осуществления реакции нитрования соединения химической формулы 6 или осуществление реакции нитрования с использованием хирального лиганда или хирального катализатора с получением соединения химической формулы 12 или его изомеров, восстановления соединения химической формулы 12 с получением соединения химической формулы 13 путем замещения нитрогруппы аминогруппой;
введения защитной группы (PG2) в аминогруппу соединения химической формулы 13 с получением соединения химической формулы 14 и осуществления реакции борилирования соединения химической формулы 14 с получением бензоксаборолового соединения химической формулы 10;
осуществления реакции внутренней циклизации соединения химической формулы 10 путем удаления защитной группы (PG1) и затем осуществления реакции циклизации с последующим снятием защиты с аминогруппы с получением соединения химической формулы 1,
[Химическая формула 4]
[Химическая формула 5]
[Химическая формула 6]
[Химическая формула 12]
[Химическая формула 13]
[Химическая формула 14]
[Химическая формула 10]
[Химическая формула 1]
где в химических формулах 4-6 и 10 и 12-14:
каждая из групп PG1 и PG2 независимо представляет собой бензил, трет-бутил, Boc (трет-бутилоксикарбонил), pmb (4-метоксибензил), Fmoc (флуоренилметилоксикарбонил), Ts (тозилат), MOM (метоксиметил), ТНР (тетрагидропиранил), TBDMS (трет-бутилдиметилсилил) или TBDPS (трет-бутилдиметилсилил), LG представляет собой галоген, пара-толуолсульфонильную группу или метансульфонильную группу,
X представляет собой водород, галоген или трифторметансульфонил, и Y представляет собой водород или PG2.
8. Способ по п. 6 или 7, где реакцию борилирования осуществляют с использованием бис(пинаколато)дибора или 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана.
9. Фармацевтическая композиция с антибиотической активностью в отношении грамотрицательных бактерий, содержащая соединение, его изомер или их фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-5 в качестве активного ингредиента.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где грамотрицательная бактерия представляет собой грамотрицательную бактерию с множественной лекарственной устойчивостью.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где грамотрицательная бактерия представляет собой грамотрицательную бактерию с устойчивостью к карбапенему.
12. Фармацевтическая композиция по п. 9, где грамотрицательная бактерия представляет A. baumannii, C. freundii, E. coli, E. cloacae, E. aerogenes, K. pneumoniae, K. oxytoca, M. morganii, P. aeruginosa, P. vulgaris, P. mirabilis, N. gonorrhoeae или S. marcescens.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где грамотрицательная бактерия представляет собой грамотрицательную бактерию с множественной лекарственной устойчивостью.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, где грамотрицательная бактерия представляет собой грамотрицательную бактерию с устойчивостью к карбапенему.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2013-0090493 | 2013-07-30 | ||
| KR20130090493 | 2013-07-30 | ||
| KR1020140093765A KR101636431B1 (ko) | 2013-07-30 | 2014-07-24 | 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물, 이의 제조방법 및 용도 |
| KR10-2014-0093765 | 2014-07-24 | ||
| PCT/KR2014/006894 WO2015016558A1 (ko) | 2013-07-30 | 2014-07-28 | 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물, 이의 제조방법 및 용도 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016103919A RU2016103919A (ru) | 2017-08-31 |
| RU2639153C2 true RU2639153C2 (ru) | 2017-12-20 |
Family
ID=52571626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016103919A RU2639153C2 (ru) | 2013-07-30 | 2014-07-28 | Трициклическое бензоксабороловое соединение, способ его получения и его применение |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9676796B2 (ru) |
| EP (1) | EP3029043B1 (ru) |
| JP (1) | JP6130600B2 (ru) |
| KR (1) | KR101636431B1 (ru) |
| CN (1) | CN105452259B (ru) |
| AU (1) | AU2014297102B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016001876B1 (ru) |
| CA (1) | CA2918249C (ru) |
| ES (1) | ES2688597T3 (ru) |
| HK (1) | HK1218120A1 (ru) |
| IL (1) | IL243699A0 (ru) |
| MX (1) | MX363530B (ru) |
| NZ (1) | NZ716154A (ru) |
| PT (1) | PT3029043T (ru) |
| RU (1) | RU2639153C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201600563UA (ru) |
| WO (1) | WO2015016558A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11039617B2 (en) | 2013-01-30 | 2021-06-22 | Agrofresh Inc. | Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness |
| US10070649B2 (en) | 2013-01-30 | 2018-09-11 | Agrofresh Inc. | Volatile applications against pathogens |
| HRP20220384T1 (hr) | 2013-08-09 | 2022-07-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Triciklički benzoksaborol spojevi i njihove uporabe |
| KR20170024068A (ko) | 2014-07-01 | 2017-03-06 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 항박테리아제로서의 삼환식 벤즈옥사보롤 |
| MA41494B1 (fr) | 2015-02-12 | 2020-10-28 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Composés benzoxaborole substitués en position 4 et utilisations associées |
| TW201735792A (zh) | 2016-03-07 | 2017-10-16 | 農業保鮮股份有限公司 | 使用苯并氧雜硼雜環戊烯化合物和防腐氣體作為作物的抗微生物劑之協同方法 |
| CN113214302B (zh) * | 2021-04-23 | 2022-06-24 | 四川大学 | 一种抑制金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶的3-取代五元环状硼酸酯衍生物 |
| AU2023287202A1 (en) * | 2022-06-23 | 2024-06-06 | Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods and uses of boron compounds in the treatment of nontuberculous mycobacterium infections and pharmaceutical compositions for treatment of same |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007095638A2 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
| WO2008157726A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| RU2397986C2 (ru) * | 2002-12-18 | 2010-08-27 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. | Антибиотики, содержащие комплексы бориновой кислоты, и способы их получения |
| US20130165411A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Micurx Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic boron compounds for antimicrobial therapy |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7390806B2 (en) | 2002-12-18 | 2008-06-24 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Antibiotics containing borinic acid complexes and methods of use |
| EP2987796B1 (en) | 2005-02-16 | 2018-08-08 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Halogen-substituted boronophthalides for the treatment of infections |
| US7767657B2 (en) | 2005-02-16 | 2010-08-03 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| KR100925333B1 (ko) | 2008-03-14 | 2009-11-04 | 엘지전자 주식회사 | 랜덤 액세스 과정에서 상향링크 동기화를 수행하는 방법 |
| WO2009140309A2 (en) | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| WO2011060196A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-19 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| TWI503324B (zh) * | 2010-04-07 | 2015-10-11 | Glaxosmithkline Llc | 苯并氧雜硼之製備方法 |
| DK2613788T3 (en) | 2010-09-07 | 2017-08-07 | Anacor Pharmaceuticals Inc | BENZOXABOROLD DERIVATIVES FOR TREATMENT OF BACTERIA INFECTIONS |
| HRP20220384T1 (hr) | 2013-08-09 | 2022-07-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Triciklički benzoksaborol spojevi i njihove uporabe |
-
2014
- 2014-07-24 KR KR1020140093765A patent/KR101636431B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-28 ES ES14831789.4T patent/ES2688597T3/es active Active
- 2014-07-28 WO PCT/KR2014/006894 patent/WO2015016558A1/ko active Application Filing
- 2014-07-28 AU AU2014297102A patent/AU2014297102B2/en active Active
- 2014-07-28 EP EP14831789.4A patent/EP3029043B1/en active Active
- 2014-07-28 US US14/908,006 patent/US9676796B2/en active Active
- 2014-07-28 JP JP2016531520A patent/JP6130600B2/ja active Active
- 2014-07-28 CA CA2918249A patent/CA2918249C/en active Active
- 2014-07-28 SG SG11201600563UA patent/SG11201600563UA/en unknown
- 2014-07-28 BR BR112016001876-1A patent/BR112016001876B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-28 MX MX2016001138A patent/MX363530B/es unknown
- 2014-07-28 PT PT14831789T patent/PT3029043T/pt unknown
- 2014-07-28 CN CN201480043221.5A patent/CN105452259B/zh active Active
- 2014-07-28 RU RU2016103919A patent/RU2639153C2/ru active
- 2014-07-28 NZ NZ716154A patent/NZ716154A/en unknown
-
2016
- 2016-01-20 IL IL243699A patent/IL243699A0/en unknown
- 2016-05-27 HK HK16106048.1A patent/HK1218120A1/zh unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2397986C2 (ru) * | 2002-12-18 | 2010-08-27 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. | Антибиотики, содержащие комплексы бориновой кислоты, и способы их получения |
| WO2007095638A2 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
| WO2008157726A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| US20130165411A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Micurx Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic boron compounds for antimicrobial therapy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9676796B2 (en) | 2017-06-13 |
| EP3029043A4 (en) | 2017-04-05 |
| IL243699A0 (en) | 2016-04-21 |
| ES2688597T3 (es) | 2018-11-05 |
| US20160168167A1 (en) | 2016-06-16 |
| CN105452259B (zh) | 2018-01-12 |
| JP6130600B2 (ja) | 2017-05-17 |
| CN105452259A (zh) | 2016-03-30 |
| EP3029043B1 (en) | 2018-08-29 |
| KR20150014858A (ko) | 2015-02-09 |
| KR101636431B1 (ko) | 2016-07-05 |
| MX2016001138A (es) | 2016-04-29 |
| CA2918249A1 (en) | 2015-02-05 |
| BR112016001876A2 (pt) | 2017-08-01 |
| WO2015016558A1 (ko) | 2015-02-05 |
| MX363530B (es) | 2019-03-27 |
| HK1218120A1 (zh) | 2017-02-03 |
| RU2016103919A (ru) | 2017-08-31 |
| EP3029043A1 (en) | 2016-06-08 |
| AU2014297102A1 (en) | 2016-02-04 |
| CA2918249C (en) | 2018-05-08 |
| JP2016530250A (ja) | 2016-09-29 |
| NZ716154A (en) | 2017-08-25 |
| PT3029043T (pt) | 2018-10-26 |
| SG11201600563UA (en) | 2016-02-26 |
| BR112016001876B1 (pt) | 2022-02-22 |
| AU2014297102B2 (en) | 2017-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2639153C2 (ru) | Трициклическое бензоксабороловое соединение, способ его получения и его применение | |
| CA3062855A1 (en) | Aminopyridine compounds and methods for the preparation and use thereof | |
| TW201431866A (zh) | 硼酸衍生物及其治療用途 | |
| CN109195608B (zh) | 含硼小分子 | |
| TW201204346A (en) | Novel hydroxamic acid derivative | |
| CN113226327A (zh) | 可用于治疗流感病毒感染的化合物 | |
| CN110520413B (zh) | 大环广谱抗生素 | |
| CN108463461B (zh) | 头孢烯化合物、其制备和用途 | |
| CN114007605A (zh) | 大环广谱抗生素 | |
| KR20170032348A (ko) | 저 치환된 폴리믹신 및 이의 조성물 | |
| KR20220127256A (ko) | 모노싸이클릭 β-락탐 화합물 및 그의 용도 | |
| JP7446424B2 (ja) | スルホニル尿素環置換単環式β－ラクタム系抗生物質 | |
| WO2014052387A1 (en) | Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents | |
| JPS63303981A (ja) | ２−（置換メチル）−１−アルキルカルバペネム誘導体 | |
| KR100529815B1 (ko) | 피리도벤즈옥사진 유도체 및 이를 포함하는 항균제 | |
| CN113214288A (zh) | 苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2008519842A (ja) | 抗感染剤としての８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンおよび関連化合物 | |
| JP2003335762A (ja) | 新規ビフェニル誘導体 | |
| WO2018214463A1 (zh) | 新型抗生素及其制备方法、用途、应用 | |
| CA3056571C (en) | N-phosphonoxymethyl prodrugs of hydroxyalkyl thiadiazole derivatives | |
| KR100389771B1 (ko) | 헤테로사이클릭스피로유도체및이를포함하는항균조성물 | |
| JP2022548067A (ja) | 細菌感染症を治療するためのペナム誘導体 | |
| CN115124487A (zh) | 一种芳亚胺基噻唑类化合物的制备方法及其用途 | |
| JP2022183434A (ja) | テトラヒドロイミダゾピリジンカルボン酸化合物 | |
| JP2020511457A5 (ru) |