CN113226327A - 可用于治疗流感病毒感染的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供可抑制流感病毒复制且因此可用于治疗由流感病毒引起的病毒感染的化合物。本发明还提供含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗或预防由流感病毒引起的病毒感染的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年7月11日提交的美国临时专利申请第62/872,998号和2019年12月5日提交的美国临时专利申请第62/944,309号的优先权益，其各自的公开内容都通过引用整体并入本文中。
技术领域
本公开通常涉及可用于治疗病毒感染的化合物和组合物。
背景技术
全世界每年秋季和冬季都爆发流感。流感通常会导致伴有持续3至7天的发烧的自限性呼吸道疾患。尽管有流感疫苗可用，但全球每年估计有10亿流感病例，300-500万例为重症病例且290000-650000例导致与流感相关的呼吸性死亡(WHO:Global InfluenzaStrategy 2019-2030和Iuliano AD等人，Lancet.2018,391,1285-300)。
流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，其是含有单链负义RNA基因组的包膜病毒。在过去几十年里，通常可利用两类抗流感病毒疗法：M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂。然而，已广泛观察到对M2离子通道抑制剂的抗性，且对神经氨酸酶抑制剂的抗病毒抗性的出现仍是威胁。基质蛋白2(M2)抑制剂(金刚乙胺和金刚烷胺)通过阻断M2质子通道来抑制A型流感病毒复制，但缺乏抗B型流感病毒的活性(Gu R、Liu LA、Wei D,TrendsPharmacol Sci 2013,34,571)。
需要其他有效的抗病毒剂来治疗和预防流感病毒感染。具有内切核酸酶活性的流感病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)裂解细胞mRNA的加帽5'端的一个区段，且使用其引发病毒mRNA的转录，所述过程称为“抢帽(cap-snatching)”。由PA、PB1和PB2亚基组成的核糖核蛋白复合物负责“抢帽”过程且是所述过程所必需的。流感病毒聚合酶复合物作为用于治疗流感病毒感染的小分子抑制剂的靶标已受到相当大的关注(Stevaert,A.和Naesens,L,Medicinal Research Reviews 2016,36,1127-1173)。在2018年，巴洛沙韦酯(baloxavirmarboxil)(Xofluza)(帽依赖性内切核酸酶(CEN)抑制剂)在美国和日本被批准用于治疗A型流感和B型流感。巴洛沙韦酯是通过水解转化为其活性形式巴洛沙韦的前药。巴洛沙韦抑制流感病毒聚合酶酸性(PA)蛋白质内切核酸酶，使病毒RNA的合成得以抑制。然而，在2期试验中的2.2％接受者中以及在3期试验中的约10％接受者中，流感病毒株变得有抗性，这归因于I38T/M/F突变体(Shinya O等人，Scientific Reports 2018,8,9633)。此外，巴洛沙韦酯和其活性组分巴洛沙韦具有差的口服利用度。
因此，迫切需要开发具有改善的药学和/或生物性质的新治疗剂。
附图说明
图1A和图1B图示流感病毒PR/8/34小鼠模型中的抗病毒功效。图1A显示施用化合物B-1、化合物C-1、磷酸奥司他韦(Oseltamivir Phosphate)或媒介物时的体重变化，且图1B显示施用化合物B-1、化合物C-1、磷酸奥司他韦或媒介物时的存活百分比。
发明内容
在一个方面中，提供一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4、m、n、p和G如本文所详述。
在一个方面中，提供一种式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4、m、n、p和G如本文所详述。
在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物具有式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)，如本文所详述。
在另一方面中，提供一种治疗或预防流感病毒感染的方法。
在一些实施方案中，提供一种治疗流感的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。
还提供药物组合物，其包含：(A)本文所详述的化合物(诸如式(I)或(II)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物；和(B)药学上可接受的载体或赋形剂。还提供包含本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物和任选使用说明的试剂盒。
提供如本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其用作药剂。还提供如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其用于制造用于治疗或预防流感病毒感染的药剂。
如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物显示出优异的药代动力学性质和生物活性。举例而言，食物对食蟹猴的药代动力学参数没有影响：禁食猴和进食猴二者的口服生物利用度都超过50％。因此，如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物显示出极大的优势。
具体实施方式
定义
对于在本文中使用而言，除非另外明确指明，否则术语“一(a、an)”等的使用是指一者或多者。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“约”和“大约”在结合组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比使用时，意指为本领域的技术人员所承认的可提供与自指定剂量、量或重量百分比获得的药理效应等效的药理效应的剂量、量或重量百分比。具体而言，术语“约”和“大约”在结合值使用时，涵盖在指定值的±15％内、±10％内、±5％内、±4％内、±3％内、±2％内、±1％内或±0.5％内的变化。本文中提及“约”某一值或参数包括(且描述)与所述值或参数本身有关的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括对“X”的描述。
除非另有说明，否则如本文所用的“烷基”是指且包括具有指定碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳原子)的饱和直链(即，无支链)或支链单价烃链或其组合。特定烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1-C10烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些烷基。烷基的实例包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
除非另有说明，否则如本文所用的“环烷基”是指且包括具有指定碳原子数(即，C3-C10意指三至十个碳原子)的饱和环状单价烃结构。环烷基可由一个环(诸如环己基)或多个环(诸如金刚烷基)组成。包含超过一个环的环烷基可稠合、螺接或桥接或其组合。特定的环烷基是具有3至12个环状碳原子的那些环烷基。优选的环烷基是具有3至8个环状碳原子(“C3-C8环烷基”)、具有3至6个碳原子(“C3-C6环烷基”)或具有3至4个环状碳原子(“C3-C4环烷基”)的环状烃。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。
“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至10个环碳原子、优选1至8个碳原子且更优选1至6个碳原子和1至4个环杂原子、优选1至3个杂原子且更优选1至2个杂原子的饱和或部分饱和但非芳族的基团，所述杂原子选自由氮、硫或氧组成的组。杂环涵盖单环或多个稠环，包括稠合环系、桥接环系和螺环系。在稠合环系中，一个或多个环可为环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点穿过非芳族环。在一个实施方案中，杂环基团的一个或多个氮和/或硫原子任选经氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。
“卤基”或“卤素”是指具有9至85的原子序数的第17族系列的元素。优选的卤基包括氟、氯、溴和碘的基团。在残基被超过一个卤素取代的情况下，则其可通过使用对应于所连接卤素部分的数目的前缀来提及，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指经两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的芳基和烷基，所述两个或三个卤基可为但未必为相同卤素；因而4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。将每个氢被卤基置换的烷基称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟甲基(-CF3)。
“药学上可接受的盐”是保留游离(非盐)化合物的至少一些生物活性且可作为药物或药剂向个体施用的那些盐。这些盐例如包括：(1)与诸如以下的无机酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或与诸如以下的有机酸形成的酸加成盐：乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等；(2)当存在于母体化合物中的酸性质子由金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换时所形成的盐；或与有机碱形成的配合物。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可用于制备盐的可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐可在制造过程中原位制备，或通过使本发明的纯化化合物以其游离酸或游离碱形式分别与合适的有机或无机的碱或酸反应且在后续纯化期间分离由此形成的盐来制备。
“药学上可接受的载体”是指药物制剂中除活性成分以外对受试者无毒的成分。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文所用的术语“赋形剂”意指可用于药物或药剂生产的惰性或无活性物质，诸如含有本发明化合物作为活性成分的片剂。术语赋形剂可以涵盖各种物质，包括但不限于用作以下的任何物质：粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/囊封助剂、乳霜或洗剂、润滑剂、用于肠胃外施用的溶液、用于可咀嚼片剂的材料、甜味剂或矫味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂。粘合剂包括例如卡波姆(carbomer)、聚维酮(povidone)、黄原胶等；包衣包括例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶(gellan gum)、麦芽糊精、肠溶包衣等；压缩/囊封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“直接可压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或单水合物；任选与阿斯巴甜(aspartame)、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟乙酸淀粉钠等；乳霜或洗剂包括例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于可咀嚼片剂的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(单水合物，任选与阿斯巴甜或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；且湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
“一种立体异构体”或“多种立体异构体”是指在组成原子的立体异构源性(stereogenicity)方面(诸如但不限于在一个或多个立体中心的手性方面)不同或与碳-碳或碳-氮双键的顺式或反式构型相关的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
如本文所用，“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益或所需结果(包括临床结果)的方法。举例而言，有益或所需结果包括但不限于以下中的一者或多者：减少由疾病产生的症状、提高那些罹患疾病者的生活品质、降低治疗疾病所需其他药剂的剂量、延迟疾病的进展和/或延长个体的存活。
如本文所用，化合物或其盐或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是足以实现有益或所需结果的量。对于预防性用途而言，有益或所需结果包括诸如以下的结果：消除或降低疾病风险、减轻其严重程度或延迟其发作，所述疾病包括疾病的生物化学、组织学和/或行为症状、其在疾病发展期间呈现的并发症和中间病理学表型。对于治疗性用途而言，有益或所需结果包括改善、缓和、减轻、延迟或降低一种或多种自疾病产生的症状、提高那些罹患疾病者的生活品质、降低治疗疾病所需其他药剂的剂量、诸如经由靶向增强另一药剂的效果、延迟疾病进展和/或延长存活。在一些实施方案中，有效量是足以延迟发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延迟复发的量。有效剂量可以一次或多次施用来施用。出于本公开的目的，化合物或其盐或药物组合物的有效剂量是足以直接或间接地实现预防性或治疗性治疗的量。意欲且应理解，化合物或其盐或药物组合物的有效剂量可或可不结合另一药物、化合物或药物组合物达成。因此，可认为“有效剂量”是在施用一种或多种治疗剂的背景下进行，并且如果结合一种或多种其他剂可达成或达成合意的结果，则可认为单一剂是以有效量给予。
如本文所用，术语“受试者”是哺乳动物，包括人。受试者包括但不限于人、牛、马、猫、狗、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中，受试者是人。
除非另有说明，否则“基本上纯的”意欲指含有不超过10％杂质的组合物，诸如包含少于约9％、7％、5％、3％、1％、0.5％杂质的组合物。
应当理解，本文所述的方面和变化形式还包括“由方面和变化形式组成”和/或“基本上由方面和变化形式组成”。
通篇中的所有参考文献(诸如出版物、专利、专利申请和公开的专利申请)都通过引用整体并入本文中。
化合物
在一个方面中，本发明提供式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中：
每个R1独立地选自由H和卤基组成的组；
每个R2独立地选自由H和卤基组成的组；
R3选自由H、卤基、Me、CN和P(O)Me2组成的组；
每个R4独立地选自由C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组，其中任两个R4任选与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
n和m各自独立地为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；并且
G为H或选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR和C(R’)2-O-C(O)NR’R，其中
每个R选自由以下组成的组：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环，所述杂环含有一个或两个选自由N、O和S组成的组的杂原子作为环成员，其中R的所述C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环独立地任选被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：H、卤基、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；并且
每个R’独立地选自由H和C1-C3烷基组成的组。
在一些实施方案中，提供式(I-1)化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4、m、n、p和G如本文针对式(I)所详述。
在一些实施方案中，提供式(I-2)化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中R1、n和G如本文针对式(I)所详述。
在一些实施方案中，提供选自由以下组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。
在一些实施方案中，提供式(I-3)化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G如本文针对式(I)所详述。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中：
每个R1独立地选自由H和卤基组成的组；
每个R2独立地选自由H和卤基组成的组；
R3为P(O)Me2或P(O)Et2；
每个R4独立地选自由C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组，其中任两个R4任选与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
n和m各自独立地为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；并且
G为H或选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR和C(R’)2-O-C(O)NR’R，其中
每个R选自由以下组成的组：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环，所述杂环含有一个或两个选自由N、O和S组成的组的杂原子作为环成员，其中R的所述C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环独立地任选被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：H、卤基、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；并且
每个R’独立地选自由H和C1-C3烷基组成的组。
在一些实施方案中，提供式(II-1)化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4、m、n、p和G如本文针对式(II)所详述。
在一些实施方案中，提供式(II-2)化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中R1、n、R3和G如本文针对式(II)所详述。
在一些实施方案中，提供式(II-3)化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中R3和G如本文针对式(II)所详述。
在一些实施方案中，本发明提供式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G为氢或选自由以下组成的组：
药物组合物和制剂
本公开涵盖本文所详述的任何化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物的药物组合物。因此，本公开包括药物组合物，其包含如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物和药学上可接受的载体或赋形剂。在一个方面中，药学上可接受的盐是酸加成盐，诸如由无机酸或有机酸形成的盐。药物组合物可采取适于口服、经颊、肠胃外、经鼻、局部或直肠施用的形式或适于通过吸入施用的形式。
如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体在一个方面中可呈纯化形式，且本文详述了包含呈纯化形式的化合物的组合物。提供包含如本文所详述的化合物或其盐的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文所详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。
在一种变化形式中，本文的化合物是经制备用于向个体施用的合成化合物。在另一种变化形式中，提供含有呈基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一变化形式中，本公开涵盖药物组合物，其包含如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物和药学上可接受的载体。在另一变化形式中，提供施用化合物的方法。纯化的形式、药物组合物和施用化合物的方法适于本文所详述的任何化合物或其形式。
本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物可经配制用于任何可用的递送途径，包括口服、经粘膜(例如，经鼻、舌下、经阴道、经颊或经直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或经皮递送形式。化合物或其盐可与合适载体一起配制以提供递送形式，所述递送形式包括但不限于片剂、囊片、胶囊(诸如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、含片、锭剂、口香糖、分散剂、栓剂、软膏、泥罨剂(泥敷剂)、糊剂、粉剂、敷料、乳霜、溶液、贴剂、气溶胶(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、悬浮液(例如，水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂。
本文所述的一种或若干种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物可通过将作为活性成分的一种或多种化合物或其盐与药学上可接受的载体(诸如上述那些载体)组合，用于制备制剂，诸如药物制剂。视系统的治疗形式(例如，经皮贴片对口服片剂)，载体可呈各种形式。此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含所述化合物的制剂还可含有具有有价值的治疗性质的其他物质。可通过已知的药学方法制备药物制剂。合适制剂可参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing公司，Philadelphia,PA,第20版(2000)，所述文献通过引用并入本文中。
可以通常可接受的口服组合物的形式向个体施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，所述形式诸如片剂、包衣片剂和在硬壳或软壳中的凝胶胶囊、乳液或悬浮液。可用于制备所述组合物的载体的实例是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸酯或其盐等。用于具有软壳的凝胶胶囊的可接受的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所述的任何化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物可以所述的任何剂型配制成片剂，例如，可将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐配制成10mg片剂。
使用方法和用途
除了如本文所公开的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、溶剂合物以及包含这些化合物的组合物和组合之外，本发明还包括如本文进一步描述使用其的方法。
式(I)和(II)(包括所有式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)和(II-3))的化合物是流感病毒的内切核酸酶功能的抑制剂，如通过本文所提供的数据所示，并且其抑制流感病毒的复制。因此，这些化合物可用于治疗或预防人的流感病毒感染。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含式(I)或(II)的化合物，诸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)和(II-3)的化合物，所述化合物与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂一起施用，任选与两种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂一起施用。所述化合物可作为药学上可接受的盐和水合物使用。
在另一方面中，本发明提供治疗感染A型、B型或C型流感病毒的受试者的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的式(I)或(II)化合物，诸如如本文所述的式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)的化合物，或其任何亚属或种，或包含所述化合物的药物组合物。尽管本发明的化合物和方法适于治疗感染A型流感、B型流感或C型流感的其他物种以及其他流感病毒，但受试者是人。
如本文所公开的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物展现出抑制或预防流感病毒复制的能力和药物性质，如通过以下提供的测试数据所示，且因此被指示用于抑制流感病毒(特别是A型流感病毒、B型流感病毒或C型流感病毒)复制的疗法。因此，本发明的化合物可用于治疗由流感病毒引起的感染(特别是A型流感、B型流感或C型流感)，尤其在具有或处于感染流感病毒感染风险的人受试者中。举例而言，具有与自体免疫或呼吸性疾病相关的预先存在的病况(其可由流感感染大大加剧)的受试者可在展现出流感感染症状之前用本发明的方法或化合物治疗。在其他方面中，供治疗的受试者是被诊断为具有与流感感染一致的症状的受试者。作为又一方面，本发明提供如本文所述的化合物作为治疗剂的用途。特定而言，所述化合物适用于治疗具有或处于特别高的流感病毒病毒感染(尤其A型流感、B型流感或C型流感)风险的受试者。
在另一方面中，本发明提供治疗由流感病毒引起的疾病的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用治疗有效量的如本文所述的式(I)或(II)的化合物，诸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。在一些方面中，所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物口服施用。在又一方面中，所述疾病选自A型流感、B型流感和C型流感。所述方法通常包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或包含有效量的所述化合物的药物组合物。所述化合物可通过任何合适的方法(诸如本文所述的那些方法)来施用，且可以可由内科医师选择的间隔重复施用。在一些方面中，所述化合物或药物组合物口服施用。
因此，作为又一方面，本发明提供式(I)或(II)的化合物(诸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物用于制造药剂的用途。在一个特定方面中，所述药剂用于治疗流感病毒感染，尤其A型流感、B型流感或C型流感。
本发明化合物可与一种或多种治疗剂同时或在其之前或之后施用。本发明的化合物可通过相同或不同施用途径单独施用，或以相同药物组合物与一种或多种治疗剂一起施用。与本发明化合物一起使用的合适的一种或多种治疗剂包括对流感病毒具有活性的抗病毒剂，诸如神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、帕拉米韦(peramivir)、扎那米韦(zanamivir)和拉尼米韦(laninamivir)、辛酸拉尼米韦，以及金刚烷，诸如金刚烷胺和金刚乙胺。另外，所述化合物可与M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、法匹拉韦(favipiravir)、流感酶(fludase)、贝前列素(beraprost)、
利巴韦林(ribavirin)、Flu Mist
Quadrivalent、
Quadrivalent、
和
组合。
在一个方面中，本发明提供一种产品，其包含式(I)或(II)的化合物(诸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物和至少另一种治疗剂，所述产品作为组合制剂用于同时、分开或依序用于疗法中。
本发明还提供用于治疗由流感病毒引起的病毒感染(特别是A型流感、B型流感或C型流感)的方法中的治疗剂，其中所述治疗剂与式(I)或(II)的化合物(诸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物一起施用。
本发明还提供式(I)或(II)的化合物(诸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物用于治疗由流感病毒引起的病毒感染(特别是流感，诸如A型流感、B型流感或C型流感)的用途，其中所述患者先前(例如，在24小时内)已用另一治疗剂治疗。本发明还提供另一治疗剂用于治疗由流感病毒引起的病毒感染(特别是A型流感、B型流感或C型流感)的用途，其中所述患者先前(例如，在24小时内)已用式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物治疗。
在一个方面中，组合治疗剂选自据称可用于治疗由流感病毒引起的感染的抗病毒剂，诸如神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和拉尼那韦，以及金刚烷，诸如金刚烷胺和金刚乙胺。
本发明的药物组合物或组合在人中根据体重、年龄和个体状况、所治疗病症或疾病或其严重程度而定。由内科医师或临床医师确定有效剂量以预防、治疗或抑制病症或疾病的进展。
可在体外和体内测试中有利地使用哺乳动物(诸如小鼠、大鼠、狗、猴或其分离的器官、组织和制备物)来证实上文所列举的剂量性质。本发明还包括如本文所公开制备式(I)和(II)的化合物(诸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)的化合物)的方法。
在本发明的方法的实施中，治疗有效量的本发明的任一种化合物或本发明的任何化合物或其药学上可接受的盐或酯的组合经由本领域中已知的任何常用且可接受的方法单独或组合施用。因此，化合物或组合物可经口服(例如，颊腔)、舌下、肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)、直肠(例如，通过栓剂或洗液)、经皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气溶胶)施用，以及以固体、液体或气体剂量(包括片剂和悬浮液)的形式施用。施用可以利用连续疗法的单一单位剂型进行，或以任意单剂量疗法进行。治疗组合物还可呈结合诸如双羟基萘酸的亲脂性盐的油乳液或分散体的形式，或者呈用于皮下或肌内施用的生物可降解持续释放组合物的形式。
向个体(诸如人)施用的化合物的剂量可随具体化合物或其盐、施用方法和所治疗的具体疾病而变化。在一个方面中，化合物的有效量可为约0.01与约100mg/kg体重之间；在一些实施方案中，约0.05至10.0mg/kg体重，且在一些实施方案中，约0.10至1.4mg/kg体重的日剂量。对于向70kg人的施用，在一些实施方案中，剂量范围将为约0.7至7000mg/日；在一些实施方案中，为约3.5至700.0mg/日，且在一些实施方案中，为约7至100.0mg/日。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法(诸如建模、剂量递增或临床试验)，考虑各种因素(例如，施用或药物递送的方式或途径、剂的药代动力学、待治疗疾病的严重程度和病程、受试者的健康状态、状况和体重)来确定。示例性剂量在每日约0.1mg至10g的范围内。举例而言，用于口服施用的示例性剂量范围为约5mg/日至约500mg/日，且示例性静脉内施用剂量为约5mg/日至约500mg/日，各自视药代动力学而定。
本发明的化合物或组合物可根据有效给药方案向个体施用所需时间段或持续时间，诸如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长，在一些变化形式中，其可持续个体的生命的持续时间。在一种变化形式中，所述化合物按每日或间歇的时间表施用。可在一段时间内向个体连续(例如，每日至少一次)施用所述化合物。给药频率也可小于每日一次，例如，约每周一次给药。给药频率可为每日超过一次，例如每日两次或三次。给药频率也可为间歇的，包括‘药物假期’(例如，每日一次给药，持续7日，之后不给药，持续7日，重复任何14日时间段，诸如约2个月、约4个月、约6个月或更长)。任何给药频率都可采用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何剂量。
制品和试剂盒
本公开还提供在合适包装中包含本文所述的本公开化合物或其盐、组合物和单位剂量的制品。在某些实施方案中，所述制品用于本文所述的任何方法中。合适包装为本领域中已知的，且包括例如小瓶、器皿、安瓿、瓶、广口瓶、柔性包装等。制品可进一步经灭菌和/或密封。
本公开还提供用于实施本公开的方法的试剂盒，其包含一种或多种本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的组合物。所述试剂盒可采用本文所公开的任何化合物。在一种变化形式中，试剂盒采用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。试剂盒可用于本文所述的任何一种或多种用途，且因此可含有关于本文所述疾病的治疗的说明。
试剂盒通常包含合适包装。试剂盒可包含一个或多个包含本文所述的任何化合物的容器。每种组分(如果存在超过一种组分)可包装在单独的容器中，或者一些组分可组合在一个交叉反应性和货架期允许的容器中。
试剂盒可为单位剂型、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。举例而言，可提供试剂盒，其含有足够剂量的如本文所公开的化合物和/或可用于本文所详述的疾病(例如，高血压)的第二药学活性化合物，以在诸如以下的延长时段内提供对个体的有效治疗：1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时段中的任一者。试剂盒还可包括多个单位剂量的化合物和使用说明，且以足以在药房(例如，医院药房和复合(compounding)药房)中储存和使用的量包装。
试剂盒可任选包括一组与本发明方法的一种或多种组分的使用相关的说明，通常为书面说明，但包含说明的电子存储媒体(例如，磁碟或光碟)也可接受。试剂盒中所包括的说明通常包括关于组分和其对个体的施用的信息。
在一些实施方案中，本发明提供含硒和/或膦的化合物。
所提供的实施方案包括：
实施方案1.一种式(A)化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1独立地选自H和/或氟，n＝0-4；
R2独立地选自H和/或氟，n＝0-4；
R3选自H、F、Cl、Br、Me、CN和P(O)Me2；
R4独立地选自Me和/或氟，p＝0-3；
G为H或选自以下的基团：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-OC(O)OR和C(R’)2-O-C(O)NR，其中每个R是选自以下的基团：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环，所述杂环含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且每个R任选被一个或两个选自以下的基团取代：H、卤基、CN、OH、氨基、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；且每个R’独立地选自由H和C1-C3烷基组成的组。
实施方案2.如实施方案1所述的化合物，其中G＝H，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案3.如实施方案1所述的化合物，其中G＝C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR和C(R’)2-O-C(O)NR，其中每个R是选自以下的基团：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环，所述杂环含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且每个R任选被一个或两个选自以下的基团取代：H、卤基、CN、OH、氨基、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；且每个R’独立地选自由H和C1-C3烷基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案4.如实施方案1所述的化合物，其中G＝C(O)R、C(O)OR、C(R’)2-O-C(O)R和C(R’)2-O-C(O)OR，其中每个R是选自以下的基团：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环，所述杂环含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且每个R任选被一个或两个选自以下的基团取代：H、卤基、CN、OH、氨基、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；且每个R’独立地选自由H和C1-C3烷基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案5.如实施方案1所述的化合物，其中G＝C(O)R、C(O)OR、CH2-O-C(O)R和CH2-O-C(O)OR，其中每个R选自C1-C5烷基的基团且每个R任选被一个选自H、卤基、CN、OH、氨基的基团取代，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案6.如实施方案1所述的化合物，其具有式B：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案7.如实施方案6所述的化合物，其中R1独立地选自H和/或氟，n＝0-4；R2独立地选自H和/或氟，n＝0-4；R3选自H、F、Cl、Br、Me、CN和P(O)Me2；G为H或选自以下的基团：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR和C(R’)2-O-C(O)NR，其中每个R是选自以下的基团：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环，所述杂环含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且每个R任选被一个或两个选自以下的基团取代：H、卤基、CN、OH、氨基、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；且每个R’独立地选自由H和C1-C3烷基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案8.如实施方案1所述的化合物，其具有式C：
R1独立地选自H和/或氟，n＝0-4；G为H或选自以下的基团：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR和C(R’)2-O-C(O)NR，其中每个R是选自以下的基团：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环，所述杂环含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且每个R任选被一个或两个选自以下的基团取代：H、卤基、CN、OH、氨基、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；且每个R’独立地选自由H和C1-C3烷基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案9.如实施方案8所述的化合物，其具有式D：
G为H或选自以下的基团：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR和C(R’)2-O-C(O)NR，其中每个R是选自以下的基团：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环，所述杂环含有一个或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且每个R任选被一个或两个选自以下的基团取代：H、卤基、CN、OH、氨基、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；且每个R’独立地选自由H和C1-C3烷基组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案10.如实施方案9所述的化合物，其中G＝C(O)R、C(O)OR、CH2-O-C(O)R和CH2-O-C(O)OR，其中每个R选自C1-C5烷基的基团且每个R任选被一个选自H、卤基、CN、OH、氨基的基团取代，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实施方案11.一种药物组合物，其包含如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
实施方案12.一种治疗流感的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
可通过参考以下实施例进一步理解本发明，所述实施例是以说明方式提供且不意欲具有限制性。
实施例
合成实施例
以下所用的试剂和溶剂合物可自商业来源获得。在Varian III plus300MHz上记录1H NMR谱且将TMS用作内标。将有效峰以如下顺序列表：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)、以赫兹(Hz)计的偶合常数和质子数。质谱结果以质荷比报告，之后以括号中各离子的相对丰度报告。在Agilent LC/MSD 1200系列的四极质谱仪(管柱：Welchrom XB-C18(50×4.6mm,5μm)；T＝30℃；流速＝1.5ml/分钟；检测波长：214nm)上进行电喷雾电离(ESI)质谱分析。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在结合其所描述的反应条件下为惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、乙酸乙酯(EA或EtOAc)、二氯甲烷(DCM)、二乙醚、甲醇、吡啶、甲酸(FA)等。除非说明相反的情形，否则用于本发明反应中的溶剂合物是惰性有机溶剂合物，且反应在惰性气体、优选氮气和氩气下进行。
实施例1
12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-1)的合成
方案1.A-1的合成
4,5-二氟-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(3)的合成
在-40℃下，向LDA(4.8g,0.045mol)在THF(15mL)中的溶液中缓慢添加3,4-二氟苯甲酸(3g,0.019mol)在THF(5mL)中的溶液。将反应溶液在-40℃下搅拌1小时，且缓慢添加DMF(3.45g,0.047mol)，将6mol/L在水(20mL)中的盐酸添加到反应混合物中，接着分离有机层和水层。用乙酸乙酯(30mL)萃取所获得的水层。将有机层合并且浓缩以获得粗制化合物3(3.55g)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS计算值：186；MS实验值：185([M-H]-)。
4,5-二氟-3-(苯基硒基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(5)的合成
向化合物3(3.5g,19mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加化合物4(2g,12.5mmol)和D-樟脑磺酸(0.7g,3mmol)。将所述混合物在60℃下搅拌过夜，接着冷却至5℃。向反应溶液中添加氢氧化钠水溶液(7mL,2M)。使温度升高至25℃。用甲苯(30mL)萃取反应溶液。将所获得的有机层在减压下浓缩，通过快速柱色谱在硅胶(PE:EA＝5:1)上加以纯化，得到呈白色固体的化合物5(3g，产率50％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.46(d,J＝6.8Hz,2H),7.42-7.34(m,1H),7.30-7.16(m,4H),6.97(s,1H)。MS计算值：326；MS实验值：325([M-H]-)。
3,4-二氟-2-((苯基硒基)甲基)苯甲酸(7)的合成
在0℃下搅拌氯化铝(0.8g，414mmol)在甲苯(20mL)中的溶液。接着将化合物6(0.8g,6mmol)在甲苯(3mL)中的溶液逐滴添加到反应溶液中，且将温度升高至25℃。将化合物5(1.5g,4.6mmol)在甲苯(5mL)中的溶液缓慢添加到反应溶液中，且将所述混合物在25℃下搅拌2.5小时。在添加15％硫酸水溶液(5mL)后，搅拌所得反应混合物且分离有机层，并且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的化合物7(2g)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS计算值：328；MS实验值：327([M-H]-)。
7,8-二氟二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11(6H)-酮(8)的合成
在80℃下搅拌多磷酸(20g)且向其中添加化合物7(2g,4.6mmol)。将温度升高至120℃且将反应保持3小时。将反应溶液冷却至80℃，且缓慢添加水(10mL)。接着将反应溶液进一步冷却至30℃，且添加水(20mL)。用乙酸乙酯(30mL)萃取所得混合物。在减压下蒸馏掉有机层，接着通过快速柱色谱在硅胶(PE:EA＝50:1)上加以纯化，得到呈褐色固体的化合物8(560mg，产率36％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.09-8.07(m,1H),7.40-7.18(m,3H),7.00-6.97(m,2H),4.04(s,2H)；MS计算值：310；MS实验值：311([M+H]+)。
7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-醇(9)的合成
向化合物8(560mg,1.8mmol)在2-丙醇(5mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中添加NaOH(2mg)和NaBH4(24mg,0.65mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌2小时且冷却至25℃。将水(10mL)添加到反应混合物中，并且添加水和HCl以将反应混合物调节至pH＝6～7。将所得混合物用EA(30mL)萃取且通过快速柱色谱在硅胶(PE:EA＝10:0～10:1)上加以纯化，得到呈黄色固体的化合物9(460mg，产率80％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.68-7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.29-7.22(m,3H),7.15-7.05(m,2H),6.21-6.21(d,J＝1.8Hz,1H),4.48(s,2H),2.49-2.48(d,J＝2.7Hz,1H)；MS计算值：312；MS实验值：311([M-H]-)。
甲烷磺酸7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基酯(10)的合成
在0℃下，向化合物9(200mg,0.64mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(194mg,1.9mmol)，接着在N2氛围下添加MsCl(111mg,0.96mmol)。将反应物在0℃下搅拌下2小时。将反应物用DCM(20mL)稀释，用HCl(1N，10ml*3)、盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤且在减压下去除溶剂，得到呈黄色油状物的粗制化合物10(175mg)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
7-(苯甲氧基)-12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(12)的合成
向化合物10(130mg,0.397mmol)在MeCN(10mL)中的悬浮液中添加K2CO3(82mg,0.596mmol)。在室温下搅拌1小时后，添加粗制化合物11(232mg,0.596mmol，以与JP5971830B1中所述类似的方式制得)，接着将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用EA(30mL)稀释，用水和盐水洗涤，且浓缩，接着通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的化合物12(85mg，产率34.4％)。MS计算值：621；MS实验值：622([M+H]+)。
12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-1)的合成
在80℃下，向化合物12(50mg,0.08mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液中添加LiCl(34mg,0.8mmol)过夜。将反应物冷却至室温且通过制备型HPLC纯化，得到两个呈浅黄色固体的A-1级分(P1,7mg和P2,7mg)。A-1-P1和A-1-P2各自都是两种非对映异构体的混合物。
A-1-P1：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31-7.22(m,2H),7.14-6.98(m,3H),6.93-6.89(m,1H),6.72-6.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.08-6.06(d,J＝7.6Hz,1H),5.34(s,1H),5.18-5.14(m,1H),4.71-4.66(m,2H),4.10-4.03(m,2H),3.86-3.82(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.07-3.00(m,1H)。LCMS[流动相：95％水(0.1％TFA)和5％乙腈至5％水(0.1％TFA)和95％乙腈，6分钟，最终在这些条件下持续0.5分钟。]纯度>95％，Rt＝3.604分钟；MS计算值：531；MS实验值：532([M+1]+)。
A-1-P2：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.18(m,4H),6.93-6.89(m,2H),6.64-6.61(m,1H),6.20-6.17(d,J＝8Hz,1H),5.45-5.41(m,1H),5.17(s,1H),4.57-4.51(m,2H),4.13-4.08(m,2H),3.80-3.76(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.47-3.42(m,1H),2.77-2.72(m,1H)。LCMS[流动相：70％水(0.1％TFA)和30％乙腈至30％水(0.1％TFA)和70％乙腈，6分钟，最终在这些条件下持续0.5分钟。]纯度>96％，Rt＝3.276分钟；MS计算值：531；MS实验值：532([M+1]+)。
立体异构体的混合物(包括例如一对对映异构体或非对映异构体的混合物)可通过任何合适方法分离，所述方法包括但不限于手性HPLC。当通过HPLC分离立体异构体的混合物时，应当理解，所得个别立体异构体或混合物将被赋予顺序标记(例如，P1、P2等)，其顺序表示自HPLC管柱洗脱异构体的顺序。在所述实施例中，当通过HPLC分离A-1的混合物时，应当理解，将非对映异构体的第一洗脱混合物标记为“P1”，且将非对映异构体的第二洗脱混合物标记为“P2”。“P1”和“P2”的绝对立体化学可通过已知方法获得。
化合物A-2至A-9的合成
以与A-1类似的方式，自相应的起始材料取代的2-甲酰基苯甲酸合成化合物A-2至A-9。
在一些实施方案中，本文提供选自由以下组成的组的化合物：
8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-2)，
7-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-3)，
8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-4)，
10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-5)，
6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-6)，
7,8,10-三氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-7)，
7,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-8)，和
9-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-9)。
实施例2
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-1)的合成
(R)-7-(苯甲氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(11-R)的合成
利用手性HPLC(60-40％CO2、溶剂(MeOH)、管柱(IA))分离化合物11(7.0g,21.4mmol)。收集峰1以获得11-R(3.2g，产率45.7％)。
(R)-7-(己氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(13)的合成
向己-1-醇(5.5g,55mmol)在THF(12mL)中的溶液中添加i-PrMgCl(3.7mL,3.7mmol)，且将混合物在室温下搅拌0.5小时。将所述溶液添加到化合物11-R(3.0g,9.17mmol)在己-1-醇(5.5g,55mmol)中的悬浮液中，接着在室温下搅拌24小时。通过HCl(1N)至pH 7来淬灭反应物，用EtOAc(20mL*3)萃取且通过快速柱色谱在硅胶(DCM:MeOH＝10:1)上加以纯化，得到呈白色固体的化合物13(2.3g，产率78.2％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS计算值：321；MS实验值：322([M+H]+)。
可通过除iPrMgCl以外的其他试剂(诸如Li盐或K盐)催化以上描述的自11-R合成化合物13。举例而言，将LDA(二异丙基酰胺锂)、烷氧基Li盐或K盐、LHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)或KHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基钾)用于将化合物11-R转化为化合物13。
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-(己氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(14)的合成
向化合物13(1.7g,5.29mmol)在EA(12mL)中的悬浮液中添加己烷(3.5mL)、化合物9(1.65g，5.3mmol)、T3P(6.75g,10.6mmol)、MeSO3H(1.7g,17.7mmol)。将反应物在60℃下搅拌过夜，且LCMS显示大部分化合物13转化为化合物14。将反应混合物冷却至室温，用EA(30mL)稀释，添加20％NaOH至pH>8，用EA萃取，经Na2SO4干燥，浓缩且通过制备型HPLC(0.1％TFA)纯化，获得呈灰白色固体的化合物14(1.06g，产率32.6％)。MS计算值：615；MS实验值：616([M+H]+)。
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-1)的合成
向化合物14(1.06g,1.72mmol)在NMP(5mL)中的悬浮液中添加LiCl(724mg,17.2mmol)，接着将反应混合物在90℃下搅拌24小时。通过制备型HPLC(0.1％TFA)纯化反应物，得到呈白色固体的化合物B-1(367mg,86.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.41-7.30(m,2H),7.26-7.19(m,2H),7.13-7.06(m,2H),6.92-6.88(m,1H),5.81(s,1H),5.61-5.59(d,J＝7.6Hz,1H),5.31-5.27(dd,J＝2Hz和12.4Hz,1H),4.61-4.58(m,1H),4.45-4.42(m,1H),4.13-4.10(d,J＝12.8Hz,1H),4.04-4.01(m,1H),3.70-3.64(m,2H),3.46-3.40(m,1H),3.09-3.02(m,1H)。LCMS[流动相：80％水(0.1％TFA)和20％乙腈至30％水(0.1％TFA)和70％乙腈，6分钟，最终在这些条件下持续0.5分钟。]纯度>98％，Rt＝3.793分钟；MS计算值：531；MS实验值：532([M+1]+)。
化合物B-2至B-9的合成
以与化合物B-1类似的方式获得化合物B-2至B-9。
在一些实施方案中，本文提供选自由以下组成的组的化合物：
(R)-12-((S)-8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-2)，
(R)-12-((S)-7-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-3)，
(R)-12-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-4)，
(R)-12-((S)-10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-5)，
(R)-12-((S)-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-6)，
(R)-12-((S)-7,8,10-三氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-7)，
(R)-12-((S)-7,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-8)，和
(R)-12-((S)-9-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-9)。
实施例3
2-((((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲氧基)乙酸甲酯(C-1)的合成
向化合物B-1(400mg,0.75mmol)在DMA(10mL)中的悬浮液中添加碳酸氯甲酯甲酯(187mg,1.5mmol)、K2CO3(210mg,1.5mmol)、KI(125mg,0.75mmol)，接着将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将反应物用EA(20mL)稀释，用水洗涤，之后用盐水洗涤，通过制备型HPLC(0.1％TFA)加以纯化，得到呈白色固体的化合物C-1(237mg,50.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.36-7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.22-7.20(d,J＝8Hz,1H),7.13-6.84(m,5H),6.18-6.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.88(s,2H),5.40(s,1H),5.18-5.15(dd,J＝2.8Hz和12.8Hz,1H),4.65-4.60(m,2H),4.08-3.99(m,2H),3.86(s,3H),3.81-3.77(m,1H),3.58-3.42(m,2H),3.01-2.93(m,1H)。LCMS[流动相：70％水(0.1％TFA)和30％乙腈至30％水(0.1％TFA)和70％乙腈，6分钟，最终在这些条件下持续0.5分钟。]纯度>97％，Rt＝3.424分钟；MS计算值：619；MS实验值：620([M+1]+)。
化合物C-2至C-9的合成
以与化合物C-1类似的方式获得化合物C-2至C-9。
在一些实施方案中，本文提供选自由以下组成的组的化合物：
碳酸(((R)-12-((S)-8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-2)，
碳酸(((R)-12-((S)-7-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-3)，
碳酸(((R)-12-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-4)，
碳酸(((R)-12-((S)-10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-5)，
碳酸(((R)-12-((S)-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-6)，
碳酸(((R)-6,8-二氧代-12-((S)-7,8,10-三氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-7)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-8)，和
碳酸(((R)-12-((S)-9-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-9)。
实施例4
化合物D-1至D-9的合成
根据以下条件获得化合物D-1至D-9：向化合物B-1(0.10mmol)和碳酸钾(138mg,0.22mmol)的含水(1.0mL)悬浮液中添加四丁基硫酸氢铵(34mg,0.10mmol)和二氯甲烷(0.5mL)，且将所述混合物在室温下搅拌10分钟。向反应溶液中添加相应碘化物(0.22mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，且将混合物进一步搅拌2小时。此后，向反应溶液中添加水，分离二氯甲烷层，且用二氯甲烷将水层萃取一次。将合并的萃取物用盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥。浓缩溶剂且通过硅胶柱色谱纯化残余物。
在一些实施方案中，本文提供选自由以下组成的组的化合物：
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯乙酯(D-1)，
碳酸1-(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)乙酯甲酯(D-2)，
乙酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(D-3)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯异丙酯(D-4)，
乙酸(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基酯(D-5)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)酯(D-6)，
L-缬氨酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(D-7)，
L-缬氨酸1-(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)乙酯(D-8)，和
L-亮氨酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(D-9)。
实施例5
7-(苯甲氧基)-9-溴-12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-
3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(15)
步骤1.向化合物11(150mg,0.458mmol)在EA(3.2mL)中的悬浮液中添加己烷(1.25mL)，在室温下搅拌10分钟，添加T3P(1.5g，2.36mmol)且将混合物在室温下搅拌30分钟，添加7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-醇(175mg,0.51mmol)且将反应混合物在35℃下搅拌过夜，添加在EA(0.5mL)中的MeSO3H(80mg,0.83mmol)、7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-醇(178mg,0.67mmol)。将混合物在55℃下搅拌下过夜，且LCMS显示大部分化合物11消失。将混合物冷却至室温，用EA(30mL)稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发滤液。将残余物在MTBE(10mL)和PE(20mL)中制成浆液，过滤且在真空中干燥，得到呈黄色固体的化合物7-(苯甲氧基)-12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(205mg，产率78.1％)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS计算值：573；MS实验值：574(M+H+)。
步骤2.向7-(苯甲氧基)-12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(50mg,0.087mmol)在CCl4(10mL)和DMF(0.2mL)中的混合物中添加NBS(31mg)。接着将混合物在室温下搅拌过夜，用水洗涤且经Na2SO4干燥。去除有机相溶剂且通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈浅黄色固体的化合物15(20mg，产率35.3％)。与另一批次合并，获得总共65mg的化合物15。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62-7.60(m,4H),7.52(s,1H),7.39-7.36(m,9H),7.32-7.04(m,5H),6.99-6.96(m,1H),6.82-6.77(m,1H),6.70-6.67(m,1H),6.39-6.37(d,J＝7.6Hz,1H),6.13-6.09(m,1H),5.69-5.60(m,2H),4.46-5.40(m,2H),5.23-5.18(m,3H),5.02(s,1H),4.70-4.62(m,2H),4.50-4.35(m,2H),4.09-3.71(m,6H),3.43-3.23(m,4H),2.95-2.72(m,2H)。LCMS[流动相：60％水(0.1％TFA)和40％乙腈至50％水(0.1％TFA)和50％乙腈，6分钟，最终在这些条件下持续0.5分钟。]纯度>96％，Rt＝3.385分钟；MS计算值：651,653；MS实验值：652,654(M+1+)。
实施例6
12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-
7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
(E-1a和E-1b)
步骤1：7-(苯甲氧基)-12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(16a和16b)
向管中添加化合物15(46mg,0.071mmol)在1,4-二噁烷(8mL)、Cs2CO3(205mg,0.63mmol)、二甲基氧化膦(112mg,1.42mmol)、KI(60mg,0.36mmol)、Pd(OAc)2(24mg,0.107mmol)和Xantphos(88mg,0.152mmol)中的溶液，且将混合物用N2鼓泡3分钟。将管密封，且在微波下使混合物在95℃下反应3小时。将反应物浓缩且添加水(10mL)，用EA(10mL*3)萃取，用制备型TLC(PE:EA＝1:2)纯化，获得呈黄色固体的化合物16a(5mg，产率10.9％)和化合物16b(10mg，产率21.8％)。MS计算值：649；MS实验值：650([M+H]+)。在所述实施例中，当通过HPLC分离立体异构体的混合物时，将第一洗脱混合物标记为“16a”，将第二洗脱混合物标记为“16b”。16a和16b各自为两种非对映异构体的混合物。
步骤2：12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(E-1a和E-1b)的合成
向16a(5mg,0.0077mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液中添加LiCl(7.2mg,0.17mmol)且将反应物在80℃下搅拌过夜并且通过制备型HPLC(0.1％TFA)直接纯化，得到呈白色固体的化合物E-1a(2.7mg，产率52.1％)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ7.41-7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.28-7.12(m,4H),7.00-6.94(m,1H),6.79-6.76(m,1H),5.45(s,1H),5.44-5.26(dd,J＝2Hz,1H),4.49-4.34(m,3H),4.07-4.03(d,J＝14.8Hz,1H),3.96-3.92(dd,J＝2.8Hz,1H),3.68-3.54(m,2H),3.41-3.38(m,1H)，2.82-2.75(m，1H)，1.56-1.52(d,J＝14.4Hz,3H),1.40-1.36(d,J＝14Hz,3H)。LCMS[流动相：95％水(0.1％TFA)和5％乙腈至5％水(0.1％TFA)和95％乙腈，6分钟，最终在这些条件下持续0.5分钟。]纯度>97％，Rt＝3.567分钟；MS计算值：559；MS实验值：560([M+1]+)。
向化合物16b(10mg,0.015mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液中添加LiCl(7.2mg,0.17mmol)且将反应物在80℃下搅拌过夜并且通过制备型HPLC(0.1％TFA)直接纯化，得到呈白色固体的化合物E-1b(4.4mg，产率43.6％)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ7.73-7.70(d,J＝10.4Hz,1H),7.33-7.19(m,4H),6.93-6.86(m,2H),5.67(s,1H),5.51-5.47(dd,J＝2.4Hz,1H),4.72-4.63(m,3H),4.16-4.13(d,J＝14Hz,1H),4.11-4.04(m,1H),3.81-3.70(m,2H),3.54-3.47(m,1H)，3.18-3.11(m，1H),1.66-1.63(d,J＝14.4Hz,3H),1.46-1.42(d,J＝14Hz,3H)。MS计算值：559；MS实验值：560([M+H]+)。LCMS[流动相：80％水(0.1％TFA)和20％乙腈至30％水(0.1％TFA)和70％乙腈，6分钟，最终在这些条件下持续0.5分钟。]纯度>98％，Rt＝3.271分钟；MS计算值：559；MS实验值：560([M+1]+)。
类似于16a和16b，E-1a和E-1b各自是两种非对映异构体的混合物。
实施例7
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(E-1c)的合成
步骤1.碳酸(((R)-9-溴-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(18)的合成
向化合物17(6g,10.5mmol，市售)在DMF(30mL)中的溶液中添加NBS(2.8g,15.7mmol)，接着将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加水(120mL)，且过滤反应混合物并且将所获得的滤饼用水洗涤，在真空中干燥，得到呈浅黄色固体的化合物18(7.1g，产率100％)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS计算值：649；MS实验值：650([M+H]+)。
步骤2.(R)-9-溴-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(19)的合成
向化合物18(6.0g,9.2mmol)在NMP(36mL)中的悬浮液中添加LiCl(3.8g,92mmol)，接着将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用EA(50mL)稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。蒸发滤液，得到呈浅色固体的粗制化合物19(5.2g)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS计算值：560；MS实验值：561([M+H]+)。
步骤3.(R)-7-(苯甲氧基)-9-溴-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(20)的合成
向化合物19(5.2g,9.2mmol)在DMA(50mL)中的溶液中添加K2CO3(2.54g,18.4mmol)、KI(1.53g,9.2mmol)、BnBr(3.15g,18.4mmol)，接着将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物用EA(50mL)稀释，用水、盐水洗涤，通过制备型HPLC纯化，得到呈浅黄色固体的化合物20(4.9g,81.8％)。MS计算值：651；MS实验值：652([M+H]+)。
步骤4.(R)-7-(苯甲氧基)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(21)的合成
向化合物20(2.0g,3.07mmol)在MeCN(90mL)中的溶液中添加二甲基氧化膦(2.78g,35.6mmol)、TEA(2.2g,21.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(500mg)，且将反应混合物用N2填充3次。在N2中，将反应混合物在90℃下搅拌20小时。冷却至室温，将反应混合物蒸发至干燥且用水稀释，用EA(50mL*3)萃取，经Na2SO4干燥并蒸发。将所获得的反应混合物通过快速柱色谱在硅胶(DCM:MeOH＝10:1)上纯化，得到呈黄色固体的化合物21(1.8g，产率90％)。MS计算值：649；MS实验值：650([M+H]+)。
步骤5.(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(E-1c)的合成
向化合物21(2g,3mmol)在NMP(7mL)中的悬浮液中添加LiCl(1.3g,30mmol)，接着将反应混合物在80℃下搅拌过夜。通过制备型HPLC(0.1％TFA)纯化反应物，得到呈灰白色固体的化合物E-1c(1.1g,63.8％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.47-7.39(m,3H),7.18-7.14(m,1H),7.10-7.08(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.87-6.83(m,1H),5.80(s,1H),5.43-5.39(dd,J＝2.4Hz和14Hz,1H),4.59-4.55(dd,J＝2.8Hz和10Hz,1H),4.46-4.42(m,1H),4.11-4.01(m,2H)),3.77-3.67(m,2H),3.47-3.41(m,1H)，3.10-3.03(m，1H)，1.46-1.43(d,J＝14.4Hz,3H),1.23-1.19(d,J＝14.4Hz,3H)。LCMS[流动相：80％水(0.1％TFA)和20％乙腈至30％水(0.1％TFA)和70％乙腈，6分钟，最终在这些条件下持续0.5分钟。]纯度>98％，Rt＝3.184分钟；MS计算值：559；MS实验值：560([M+1]+)。
化合物E-2至E-10的合成
根据以下条件获得化合物E-2至E-10：向化合物E-1c(0.10mmol)和碳酸钾(138mg,0.22mmol)的含水(1.0mL)悬浮液中添加四丁基硫酸氢铵(34mg,0.10mmol)和二氯甲烷(0.5mL)，且将所述混合物在室温下搅拌10分钟。向反应溶液中添加相应碘化物(0.22mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，且将混合物进一步搅拌2小时。此后，向反应溶液中添加水，分离二氯甲烷层，且用二氯甲烷将水层萃取一次。将合并的萃取物用盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥。浓缩溶剂且通过硅胶柱色谱纯化残余物。
在一些实施方案中，本文提供选自由以下组成的组的化合物：
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯乙酯(E-2)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(E-3)，
乙酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(E-4)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯异丙酯(E-5)，
乙酸(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基酯(E-6)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)酯(E-7)，
L-缬氨酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(E-8)，
L-缬氨酸1-(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)乙酯(E-9)，和
L-亮氨酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(E-10)。
实施例8
(R)-9-(二乙基磷酰基)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]-噻环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(F-1)的合成
步骤1：向化合物20(200mg,0.307mmol)在MeCN(9mL)中的溶液中添加二乙基氧化膦(390mg,3.68mmol)、TEA(220mg,2.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg)，用N2填充3次。在N2下，将反应物在90℃下搅拌20小时。冷却至室温，将混合物蒸发至干燥且用水稀释，用EA(5mL*3)萃取，经Na2SO4干燥并蒸发。将粗制物通过快速柱色谱在硅胶(DCM:MeOH＝10:1)上加以纯化，得到呈黄色固体的化合物22(150mg，产率72.1％)。MS计算值：677；MS实验值：678([M+H]+)。
步骤2：向化合物22(150mg,0.22mmol)在NMP(1mL)中的悬浮液中添加LiCl(93mg,2.2mmol)，接着在80℃下搅拌过夜。通过制备型HPLC(0.1％TFA)直接纯化反应物，得到呈白色固体的化合物F-1(77mg,59.2％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.50-7.47(d,J＝9.6Hz,3H),7.42-7.39(m,2H),7.11-7.08(m,2H),7.03-7.02(m,1H),6.88-6.84(m,1H),5.82(s,1H),5.39-5.35(m,1H),4.59-4.55(dd,J＝2.8Hz和9.6Hz,1H),4.45-4.42(m,1H),4.12-4.04(m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.49-3.42(m,1H)，3.09-3.02(m,1H)，1.79-1.70(m,2H),1.65-1.42(m,2H),0.87-0.79(m,3H),0.70-0.62(m,3H)。LCMS[流动相：70％水(0.1％TFA)和30％乙腈至40％水(0.1％TFA)和60％乙腈，6分钟，最终在这些条件下持续0.5分钟。]纯度>99％，Rt＝2.864分钟；MS计算值：587；MS实验值：588([M+1]+)。
生物实施例
可通过以下体外和体内方法来评估根据本发明的化合物的活性。
实施例9
使用本文所述的测试测定，通过体外测定来测试本发明的代表性化合物。
流感病毒帽依赖性内切核酸酶(CEN)抑制测定
制备测定缓冲液2溶液(20mM Tris、150mM NaCl、2mM MnCl2、10mMβ-巯基乙醇、0.2％Trition-X100，pH 7.9)、6x化合物工作溶液和100nM流感病毒CEN PAn酶工作溶液(2X)。向384孔板(Corning,3676)的每个孔中添加9μL酶工作溶液，接着向384孔板的指示孔中添加3μL 6x化合物工作溶液，在室温下以200g离心60秒，接着在25℃下将所述板孵育20分钟。结果示于下表1中。
以下工序应避光：
制备600nM的流感PA ssDNA底物_2工作溶液(3X)。
向384孔板的每个孔中添加6μL 3X底物工作溶液，在37℃下开始反应且孵育4小时。
通过Victor Nivo微板读取器在Ex/Em＝485nm/535nm处收集数据。
如下进行数据分析：
Z’因子＝1-3*(SD最大+SD最小)/(平均最大-平均最小)
CV最大＝(SD最大/平均最大)*100％
CV最小＝(SD最小/平均最小)*100％
S/B＝信号/背景
媒介物对照(最大)：0.1％DMSO
阳性对照(最小)：1,000nM巴洛沙韦酸
用于IC50值的计算公式：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物的对数值；Y：抑制％
如表1中所列，代表性化合物(前药C-1除外)对帽依赖性内切核酸酶活性显示出强效抑制作用。
表1.对帽依赖性内切核酸酶的酶促活性的抑制效力
| 索引 | 化合物 | CEN IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 巴洛沙韦酸 | 14 |
| 2 | A-1-P1 | 42 |
| 3 | A-1-P2 | 25 |
| 4 | E-1a | 31 |
| 5 | E-1b | 32 |
| 6 | B-1 | 15 |
| 7 | C-1 | 1548 |
体外抗病毒活性
将MDCK细胞以15,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中，且在37℃和5％CO2下培养过夜。次日，将连续稀释的化合物和病毒添加到细胞中。将所得培养物在35℃或37℃和5％CO2下再保持5日，直至病毒对照(用病毒感染的细胞，未进行化合物处理)中的病毒感染展示显著的细胞病变效应(CPE)。基于在通过病毒对照标准化的各浓度下对病毒诱导的CPE的保护，计算化合物的抗病毒活性。
在相同条件下，但无病毒感染的情况下，并行评估化合物的细胞毒性。按照制造商的手册用CCK8测量细胞活力。
化合物的抗病毒活性和细胞毒性分别表示为抑制％和活力％，且用下式计算：
抑制(％)＝(原始数据CPD-平均VC)/(平均CC-平均VC)*100
活力(％)＝(原始数据CPD-平均MC)/(平均CC-平均MC)*100
原始数据CPD指示样品处理孔的值；平均VC、平均CC和平均MC分别指示病毒对照、细胞对照(无病毒感染或化合物处理的细胞)和培养基对照(仅培养基)孔的平均值。
使用GraphPad Prism软件，利用公式“log(抑制剂)相对于反应--可变斜率”计算EC50和CC50值。数据列于表2中。代表性化合物、特别是B-1显示出强效抗病毒活性和极小的细胞毒性。
表2.体外抗病毒活性和细胞毒性
实施例10
体内抗病毒活性
在本研究中使用6至8周龄的Balb/c小鼠。在接种日(第0日)将动物深度麻醉后，通过移液管吸取流感病毒PR/8/34稀释物且以在50μL/动物中的1,000PFU的量经由鼻内途径接种。在5％DMSO/40％PEG400/55％水中以0.5mg/mL制备B-1给药溶液。在5％DMSO/40％PEG400/55％水中以0.15mg/mL和0.5mg/mL制备C-1给药溶液。在PBS X1中以1mg/ml制备磷酸奥司他韦给药溶液。媒介物是5％DMSO/40％PEG400/55％水溶液。B-1、C-1、磷酸奥司他韦或媒介物是依照BID方案(8/16小时)，自第1日至第7日以10mL/kg/日经由PO途径施用，其中第一剂量在病毒接种后24小时给予。自第0日至第14日连续监测动物体重和存活。将对体重减轻超过35％的动物实施安乐死且将其纳入死亡数中。统计分析动物的体重和存活率，以评价B-1、C-1、磷酸奥司他韦和媒介物在流感小鼠感染模型中的体内功效。结果汇总于图1A和图1B中。
对于媒介物组，流感病毒PR/8/34感染产生实质性体重减轻，且所有小鼠皆在第8日死亡。C-1治疗产生体重减轻的显著剂量依赖性改善。5mg/kg C-1治疗的体重减轻最低。类似地，5mg/kg B-1的治疗也显示出强效抗病毒功效与最低体重减轻。在整个研究中，B-1和C-1治疗组中的所有小鼠皆存活。奥司他韦的治疗未使体重减轻实质性改善且60％的小鼠死亡。
实施例11
进行了代表性化合物的药物代谢和药代动力学研究。
肝微粒体稳定性
将肝微粒体测定用于评价A-1-P2的代谢稳定性。在NADPH和UDPGA作为辅因子存在下，将1μM浓度的A-1-P2与0.5mg/mL肝微粒体孵育0、15、30、45和60分钟。在37℃在5％CO2和饱和湿度下进行孵育。通过LC/MS/MS和t1/2监测化合物的消失，且由化合物的消失计算固有清除率。在某些实施方案中，A-1-P2在不同物种中的确定的t1/2和固有清除率在本文描述于表3中。
表3.A-1-P2的肝微粒体的稳定性
大鼠中的药代动力学
经由以0.25mg/kg静脉内(IV)浓注和通过以3mg/kg经口灌胃(PO)，向非禁食雄性SD大鼠(6-8周龄，200-300克，每组3只动物)施用B-1。经由以3mg/kg经口灌胃向3只非禁食雄性SD大鼠施用C-1。对于IV施用，在给药后0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，以及对于PO施用，在给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，经由颈静脉将血液样品(各时间点约0.2mL)收集至含有乙二胺四乙酸钾(K2EDTA)作为抗凝剂的管中。接着将血液样品在4℃下冷冻的离心机中离心5分钟。使用LC/MS/MS分析所得血浆样品以确定B-1的浓度。使用利用WinNonlin(PhoenixTM，8.0版)软件的非房室模型来计算药代动力学(PK)参数。PK结果列于表4中。在大鼠中经口灌胃施用B-1后B-1的口服生物利用度为14％；且经口灌胃施用前药C-1后B-1的口服生物利用度为30％。相比之下，在口服施用巴洛沙韦后，巴洛沙韦在大鼠中的口服生物利用度为0.69％，且在施用巴洛沙韦的前药巴洛沙韦酯后，巴洛沙韦在大鼠中的口服生物利用度为9.8％至14.7％(巴洛沙韦酯NDA文件)。
表4.SD大鼠中的PK参数
小鼠中的药代动力学
经由以1mg/kg静脉内(IV)浓注和通过以10mg/kg经口灌胃(PO)，向雄性CD-1小鼠(4-6周龄，20-30克，每组3只动物)施用B-1。经由以10mg/kg经口灌胃向3只雄性CD-1小鼠施用C-1。在给药前，所有动物都可自由获取食物和水。对于IV施用，在给药后0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，以及对于PO施用，在给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，经由颈静脉将血液样品(各时间点约0.03mL)收集至含有肝素钠作为抗凝剂的管中。接着将血液样品在4℃下冷冻的离心机中离心5分钟。使用LC/MS/MS分析所得血浆样品以确定B-1的浓度。使用利用WinNonlin(PhoenixTM，8.0版)软件的非房室模型来计算药代动力学(PK)参数。PK结果列于表5中。在小鼠中经口灌胃施用B-1后B-1的口服生物利用度为35％；且经口灌胃施用前药C-1后B-1的口服生物利用度为55％。
表5.雄性CD-1小鼠中的PK参数
猴中的药代动力学
经由以0.25mg/kg静脉内(IV)浓注和通过以1mg/kg经口灌胃(PO)，向雄性食蟹猴(2-5岁，2-5kg，每组3只动物)施用B-1；IV组中的动物可自由获取食物和水(非禁食)，且PO组中的动物在给药前禁食过夜(禁食)。通过以1mg/kg经口灌胃向雄性食蟹猴(禁食或非禁食，每组3只)施用C-1。对于IV施用，在给药后0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，以及对于PO施用，在给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，经由颈静脉将血液样品(各时间点约0.5mL)收集至含有乙二胺四乙酸钾(K2EDTA)作为抗凝剂的管中。接着将血液样品在2-8℃下冷冻的离心机中离心10分钟。使用LC/MS/MS分析所得血浆样品以确定B-1的浓度。使用利用WinNonlin(PhoenixTM，6.1版)软件的非房室模型来计算药代动力学(PK)参数。PK结果列于表6中。在猴中经口灌胃施用B-1后B-1的口服生物利用度为27％。经口灌胃施用前药C-1后B-1的口服生物利用度在禁食条件和非禁食条件下分别为57％和53％；且喂饲条件不影响C-1的口服吸收。另一方面，施用巴洛沙韦的前药巴洛沙韦酯后巴洛沙韦的口服生物利用度很大程度上受喂饲条件影响。在向非禁食猴和禁食猴口服施用巴洛沙韦酯后，巴洛沙韦的口服生物利用度分别为10.5％至11.5％和50.6％(巴洛沙韦酯NDA文件)。
表6.食蟹猴中的PK参数
硒原子的掺入产生有利的药代动力学和生物学性质。在向大鼠口服施用B-1和C-1后，B-1的口服生物利用度分别为14％和30％。B-1和C-1在CD-1小鼠中的口服生物利用度分别为35％和55％。在口服施用B-1后，B-1在猴中的口服生物利用度为27％。向禁食猴和非禁食猴经口灌胃施用前药C-1后B-1的口服生物利用度分别为57％和53％；且喂饲条件不影响C-1的口服吸收。此外，B-1和C-1二者在流感病毒PR/8/34小鼠模型中皆显示出强效抗病毒活性，如图1A和图1B中所图示。
实施例12
在Sprague Dawley(SD)大鼠中进行C-1的毒性研究。经由经口灌胃向SpragueDawley大鼠(7-9周，雄性各自为约250-300克且雌性各自为约200-250克)施用20mg/kg、100mg/kg和500mg/kg的C-1或媒介物(在DI水中的0.5％w/v CMC-Na和0.1％v/v Tween-80)，每日一次，持续7日。在每个剂量组中使用8只雌性和8只雄性。在所有剂量水平下皆未观察到C-1相关毒性发现(包括异常临床观察、体重改变、食物消耗改变和总体病理学改变)。C-1在Sprague Dawley大鼠中耐受良好且最大耐受剂量(MTD)大于500mg/kg/日。
应当理解，本发明不限于上述公开内容的特定实施方案和方面，因为可对特定实施方案和方面做出变化且其仍属于随附权利要求书的范围内。本文所引用或依赖的所有文件皆通过引用明确并入。
Claims (25)
1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中：
每个R1独立地选自由H和卤基组成的组；
每个R2独立地选自由H和卤基组成的组；
R3选自由H、卤基、Me、CN和P(O)Me2组成的组；
每个R4独立地选自由C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组，其中任两个R4任选与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
n和m各自独立地为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；并且
G为H或选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR和C(R’)2-O-C(O)NR’R，其中
每个R选自由以下组成的组：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环，所述杂环含有一个或两个选自由N、O和S组成的组的杂原子作为环成员，其中R的所述C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环独立地任选被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：H、卤基、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；并且
每个R’独立地选自由H和C1-C3烷基组成的组。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-1)：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-2)：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-3)：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G为H。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR和C(R’)2-O-C(O)NR。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、C(R’)2-O-C(O)R和C(R’)2-O-C(O)OR。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、CH2-O-C(O)R和CH2-O-C(O)OR，其中每个R独立地为C1-C6烷基，并且所述C1-C6烷基任选被一个选自H、卤基、CN、OH和NH2的基团取代。
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G选自由以下组成的组：
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中R3选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、Me、CN和P(O)Me2。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中R3为P(O)Me2。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-1)，
8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-2)，
7-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-3)，
8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-4)，
10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-5)，
6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-6)，
7,8,10-三氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-7)，
7,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-8)，
9-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-9)，
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-1)，
(R)-12-((S)-8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-2)，
(R)-12-((S)-7-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-3)，
(R)-12-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-4)，
(R)-12-((S)-10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-5)，
(R)-12-((S)-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-6)，
(R)-12-((S)-7,8,10-三氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-7)，
(R)-12-((S)-7,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-8)
(R)-12-((S)-9-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-9)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-1)，
碳酸(((R)-12-((S)-8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-2)，
碳酸(((R)-12-((S)-7-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-3)，
碳酸(((R)-12-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-4)，
碳酸(((R)-12-((S)-10-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-5)，
碳酸(((R)-12-((S)-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-6)，
碳酸(((R)-6,8-二氧代-12-((S)-7,8,10-三氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-7)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-8)，
碳酸(((R)-12-((S)-9-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-9)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯乙酯(D-1)，
碳酸1-(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)乙酯甲酯(D-2)，
乙酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(D-3)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯异丙酯(D-4)，
乙酸(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基酯(D-5)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)酯(D-6)，
L-缬氨酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(D-7)，
L-缬氨酸1-(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)乙酯(D-8)，和
L-亮氨酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硒杂环庚三烯-11-基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(D-9)，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。
13.一种式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中：
每个R1独立地选自由H和卤基组成的组；
每个R2独立地选自由H和卤基组成的组；
R3为P(O)Me2或P(O)Et2；
每个R4独立地选自由C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组，其中任两个R4任选与其所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
n和m各自独立地为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；并且
G为H或选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR和C(R’)2-O-C(O)NR’R，其中
每个R选自由以下组成的组：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环，所述杂环含有一个或两个选自由N、O和S组成的组的杂原子作为环成员，其中R的所述C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6环烷基和4-6元杂环独立地任选被一个或两个选自由以下组成的组的取代基取代：H、卤基、CN、OH、NH2、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；并且
每个R’独立地选自由H和C1-C3烷基组成的组。
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中所述化合物具有式(II-3)，
或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。
15.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G为H。
16.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR和C(R’)2-O-C(O)NR。
17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、C(R’)2-O-C(O)R和C(R’)2-O-C(O)OR。
18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G选自由以下组成的组：C(O)R、C(O)OR、CH2-O-C(O)R和CH2-O-C(O)OR，其中每个R独立地为C1-C6烷基，并且所述C1-C6烷基任选被一个选自H、卤基、CN、OH和NH2的基团取代。
19.如权利要求13、14和16-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中G选自由以下组成的组：
20.如权利要求13-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中R3为P(O)Me2。
21.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(E-1)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯乙酯(E-2)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(E-3)，
乙酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(E-4)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯异丙酯(E-5)，
乙酸(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基酯(E-6)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)酯(E-7)，
L-缬氨酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(E-8)，
L-缬氨酸1-(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)乙酯(E-9)，
L-亮氨酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-9-(二甲基磷酰基)-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(E-10)，和
(R)-9-(二乙基磷酰基)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻环庚三烯-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(F-1)，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物。
22.一种药物组合物，其包含如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物和一种或多种药学上可接受的载体。
23.一种治疗流感的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物或如权利要求22所述的药物组合物。
24.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物或如权利要求22所述的药物组合物，其用于治疗流感。
25.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物或如权利要求22所述的药物组合物在制造用于治疗流感的药剂中的用途。
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