CN115947737A - 一种含硒化合物及其用途 - Google Patents
一种含硒化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115947737A CN115947737A CN202310059008.4A CN202310059008A CN115947737A CN 115947737 A CN115947737 A CN 115947737A CN 202310059008 A CN202310059008 A CN 202310059008A CN 115947737 A CN115947737 A CN 115947737A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 109
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 title description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 title description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 26
- -1 cyano, amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000006736 (C6-C20) aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000006692 (C2-C8) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 5
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 5
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 4
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 4
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 3
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 3
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000645 Reed–Muench method Toxicity 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 2
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 2
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- YWBHROUQJYHSOR-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-selanylbenzene Chemical compound [Se]C1=CC=CC=C1 YWBHROUQJYHSOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N (3R)-2-[(11S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl]-11-hydroxy-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione Chemical compound OC1=C2N(C=CC1=O)N([C@@H]1COCCN1C2=O)[C@@H]1C2=C(SCC3=C1C=CC(F)=C3F)C=CC=C2 FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPENCTDAQQQKNY-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 FPENCTDAQQQKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123734 Endonuclease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 1
- 241000401051 Influenza D virus Species 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940124393 anti-influenza virus drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000003654 cell permeability assay Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N chloromethyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCCl MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FVTHQGOGQRTOMY-UHFFFAOYSA-N dibenzyl chloromethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(OCCl)OCC1=CC=CC=C1 FVTHQGOGQRTOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical group Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHUUYVZLXJHWDV-UHFFFAOYSA-N trimethyl(methylsilyloxy)silane Chemical compound C[SiH2]O[Si](C)(C)C UHUUYVZLXJHWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了如下式(I)所示的化合物或其前药、立体异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐及其制备方法。本发明的化合物可以制备用于预防/治疗包括流感病毒感染的药物。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗流感病毒活性的化合物或其前药、立体异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐以及在制备抗流感病毒药物方面的用途。
背景技术
流感病毒主要包括甲型、乙型、丙型和丁型流感病毒四种。人流感病毒主要是甲型和乙型流感病毒，其中，甲型流感病毒是其中最强的，在流感多发季节感染的人数最多，并且可以诱发严重的呼吸道感染病，导致全世界每年有30多万人死于流感。在中国，每年有数千万人感染流感病毒，尤其是在婴幼儿、老年人群中患病率与死亡率均比较高，并且可以引发肺炎等疾病。因此，开发有效治疗甲型流感病毒的抗病毒药物显得尤为重要。乙型流感病毒引起的流行性感冒，其特点是起病急骤，畏寒、发热，体温在数小时至24小时内升达高峰，39-40℃甚至更高。因此同时高效抗甲型流感病毒和乙型流感病毒的药物开发，具有重大意义。
目前，市场上主要的抗流感病毒药物有：金刚烷胺(Amantadine)、神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(Oseltamivir)或扎那米韦(Zanamivir)。但是，这些化合物同时表现出较差的理化性质，如溶解度低、生物利用度低等，使其无法作为理想的流感治疗剂。因此，开发新的治疗流感的帽依赖性核酸内切酶抑制剂仍然迫在眉睫。
流感病毒的RNA聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(Cap-dependentendonuclease)，抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可抑制致病毒的增殖，该酶已经成为开发抗病毒药物的有希望的靶标，己有不同的杂环化合物被用作帽依赖性核酸内切酶抑制剂。
发明内容
本发明人致力于开发具有广谱抗流感病毒的药物。
本发明提供一种具有抑制流感病毒的增殖作用的抑制剂。
除本文另有特殊说明，本发明使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。
本发明提供一种如下(I)式所示的化合物或其前药、立体异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
式(I)中，X为S或NR；
R为氢、羟基、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷氨基、C3-C8的碳环基、C2-C8的杂环基、C6-C20的芳基、C5-C20的杂芳基、C6-C20的芳氧基、C5-C20的杂芳氧基、C6-C20的芳氨基、C5-C20的杂芳氨基；
基团A为下列基团：氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C3-C8的碳环基、C2-C8的杂环基、C1-C8的烷胺基。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、立体异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(II)所示：
式(II)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在本发明实施方案中，本发明所述的前药化合物是指式(I)和/或式(II)中一个或多个羟基与前药基团R0连接。
在一些实施方案中，本发明所述的前药基团为基团R0，R0选自下列基团：-C(O)-R1、-C(RaRb)-C(O)-R1、-P(O)(OR1)(OR2)、-C(RaRb)-P(O)(OR1)(OR2)；其中Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C8的烷基；R1和R2各自独立地为氢或C1-C8的烷基。
在本申请的实施方案中，所述的杂环基或杂芳基是指环内含有至少一个杂原子，所述的杂原子是指N、O或S。
在本申请的实施方案中，所述的溶剂化物指的是化合物与药学上可接受的溶剂相互作用形成的络合物，药学上可接受的溶剂包括水、乙醇、异丙醇、乙酸、乙醇胺。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷基是指含分子中含有1～8个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷氧基是指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入氧原子的基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、2-乙基乙氧基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷胺基指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入-NH-或者-NH2基团的基团，包含单烷胺基、双烷胺基及环烷胺基，包括但不限于甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二异丙胺基等。
在本申请的实施方案中，所述的C3-C8碳环基是指含有3～8个碳原子的单环或者稠合多环的饱和或不饱和环状烃基，包括但不限于环丙基、环戊基、双环[3.1.0]己基、双环[3.2.0]庚基、环戊二烯基等。
在本申请的实施方案中，所述的C2-C8杂环基指分子中含有2～8个碳原子和1～4个杂原子的饱和或不饱和环状基团。包括但不限于环乙氧基、氮丙啶基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、六氢哒嗪基、二氢吡啶基、硫化环戊烷基、吗啉基等。
在本申请的实施方案中，所述的C6-C20的芳基指分子中含有6～20个碳原子的芳香基团，包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、蒽基、联苯基等。
在本申请的实施方案中，所述的C5-C20的杂芳基指分子中含有5～20个碳原子和至少一个杂原子的芳香基团，包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基等。
在本申请的实施方案中，所述的C6-C20的芳氧基、C5-C20的杂芳氧基，是指如上所述的C6-C20的芳基、C5-C20的杂芳基与氧原子相连的基团。
在本申请的实施方案中，所述的C6-C20的芳氨基、C5-C20的杂芳氨基，是指如上所述的C6-C20的芳基、C5-C20的杂芳基与氮原子相连的基团，即-NH2上有一个或两个氢被C6-C20的芳基或C5-C20的杂芳基取代。
在本申请的实施方案中，所述的化合物药学上可接受的盐包括无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等，有机酸盐包括三氟乙酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。
在本申请的实施方案中，所述的化合物药学上可接受的盐也包括与碱金属、碱土金属、锌等形成的盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐等。
在一些实施方案中，X为S；
在一些实施方案中，X为NR；
在一些实施方案中，X为亚氨基或R取代的亚氨基，X以双键形式与所连接的碳原子形成亚胺的结构；在一些更具体的实施方案中，R为氢；在一些更具体的实施方案中，R为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C3-C8的碳环基、C2-C8的杂环基、C6-C20的芳基、C5-C20的杂芳基；
在一些实施方案中，X为R取代的亚氨基，R为C1-C8的烷氨基、C6-C20的芳氨基、C5-C20的杂芳氨基，此时X以双键形式与所连接的碳原子形成腙的结构；
在一些实施方案中，X为肟基或取代的肟基；在一些更具体的实施方案中，R为羟基；在一些更具体的实施方案中，R为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷氧基、C6-C20的芳氧基、C5-C20的杂芳氧基，优选的，R为被一个或多个基团A取代或未取代的甲基或乙基。
在一些实施方案中，基团A为下列基团：氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C3-C8的碳环基、C2-C8的杂环基、C1-C8的烷胺基；优选地，基团A为下列基团：氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C3的烷基。
在本发明的实施方案中，本发明所述的前药基团R0连接在式(I)和/或式(II)中的羟基上；在一些实施方案中，当上有两个或多个前药基团时，所述的不同位置的前药基团可以相同也可以不同。
在一些具体的实施方案中，当X不为肟基时，本发明所述的前药基团R0连接在式(I)和/或式(II)所示的羟基上；
在一些具体的实施方案中，当X为肟基时，本发明所述的前药基团R0连接在式(I)和/或式(II)所示的X所表示的肟基或取代的肟基的羟基上；
在一些具体的实施方案中，当X为肟基时，式(I)和/或式(II)所示的羟基上均连接有前药基团R0。
在一些实施方案中，本发明所述的前药基团为基团R0，R0选自下列基团：-C(O)-R1、-C(RaRb)-C(O)-R1、-P(O)(OR1)(OR2)、-C(RaRb)-P(O)(OR1)(OR2)；其中Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C8的烷基；R1和R2各自独立地为氢或C1-C8的烷基。
在一些实施方案中，本发明化合物是消旋体；在一些实施方案中，本发明化合物是左旋体；在一些实施方案中，本发明化合物是右旋体。
在一些实施方案中，X表示肟基或取代的亚氨基时，本发明化合物可以是顺式结构或反式结构或两者的混合物。
本发明的另一方面是提供了含有上述化合物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐与药学上可接受的载体制备的药物组合物。药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、掩味剂或助溶剂的一种或者几种的组合。该药物组合物可用于抗流感病毒。
本发明的第三方面是对流感的治疗方法，该方法需要向感染流感病毒的个体给予有效量的上述化合物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
本发明提供的化合物，包括但不限于下列化合物：
进一步地，所述的药学上可接受的盐，包括其无机酸盐、有机酸盐。
进一步地，所述的化合物，包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐具有抗流行性感冒病毒的作用。
本发明的化合物具有更强的抗病毒活性，意外的发现本发明化合物在抗乙型流感病毒方面具有突出的优势。
本发明化合物在Caco-2渗透性试验中表现为高渗透性，且与对照化合物相比，外排比较小，外排作用不明显，提示本发明化合物在细胞内有效浓度维持时间长。
此外，本发明化合物心脏毒性风险更低。
本发明化合物在组织分布试验中表现出较高的肺组织分布，且在体内不产生蓄积。
进一步地，所述的药物组合物，包括如前所述化合物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
进一步地，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射液。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS或1H NMR确定。
具体实施方式
本实施例中如无特殊说明，使用的溶剂与试剂均为普通商业品。
实施例一、化合物11的合成
化合物2/3的合成
在-40℃下，向LDA(80ml,2M的THF)在THF(50mL)中的溶液中缓慢添加3,4-二氟苯甲酸(10g)的THF(15mL)溶液。反应液在-40℃下搅拌1小时，缓慢滴加无水DMF(11.6g)，滴毕，体系缓慢升温至室温反应2小时。体系滴入50ml的6M盐酸溶液分液。水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并、浓缩得化合物2和3，无需纯化直接用于下一步中；ESI-MS(-):m/z＝185.48。
化合物4的合成
上一步得到的化合物3(10g)与化合物苯硒酚5.6g、及20.8g的D-樟脑磺酸混合，加入60ml的甲苯。体系60℃下搅拌15小时，降温至5℃。体系中加入约20ml的2M的氢氧化钠水溶液。体系升温至25℃。分液，有机相减压浓缩至干，快速柱色谱在硅胶(PE:EA＝5:1)上加以纯化，得到6.52g化合物4，收率56％；ESI-MS(-):m/z＝325.66；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51-7.45(d,J＝6.8Hz,2H),7.42-7.34(m,1H),7.32-7.18(m,4H),6.99(s,1H)。
化合物5的合成
0℃下，将3.08g氯化铝加入80ml甲苯中，在搅拌状态下，将3.1g四甲基二硅氧烷的甲苯(15ml)溶液缓慢滴加上述体系中，控温至25℃。将6g上一步反应产物的甲苯(20ml)溶液缓慢滴加上述体系中，体系在25℃下搅拌2.5小时。加入30ml的10％硫酸水溶液淬灭反应，并分出有机相，减压浓缩，得到6.04g化合物5，未进一步纯化用于下一步反应中；ESI-MS(-):m/z＝327.21。
化合物6的合成
在80℃下，向60g多聚磷酸中加入5.6g化合物5。体系升温升高至120℃反应5小时。将反应溶液冷却至80℃后，开始缓慢滴加100ml水,最终控温至30℃用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，过硅胶柱(PE:EA＝50:1)纯化，得到2.28g化合物6，收率43％；ESI-MS(+):m/z＝309.88；1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.11-8.10(m,1H),7.41-7.18(m,3H),7.02-6.99(m,2H),4.05(s,2H)。
化合物7的合成
1.9g化合物6加至20ml异丙醇和5ml的H2O中，体系中分批加入0.12g的NaBH4和20mg氢氧化钠。体系在40℃下搅拌5小时且冷却至25℃。加入水和HCl以将反应混合物调节pH至中性。体系加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，过硅胶柱(PE:EA＝10:0～10:1)纯化，得到1.42g化合物7，收率74％；ESI-MS(+):m/z＝311.92；1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.70-7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.31-7.21(m,3H),7.17-7.05(m,2H),6.21(d,J＝1.8Hz,1H),4.48(s,2H),2.49-2.47(d,J＝2.7Hz,1H)。
化合物8的合成
氮气保护下，1.25g化合物7溶于45ml的DCM中，体系降温至0℃，加入1.22g三乙胺和0.69g甲磺酰氯。体系在0℃下搅拌下2小时。体系中滴入30ml 1N盐酸，分液，用饱和食盐水洗涤。有机相经干燥后浓缩至干，得到1.56g化合化合物8，无需进一步纯化直接用于下一步。
化合物10的合成
反应瓶中加入1.5g化合物8、1.4g化合物9、0.9g吡啶和40ml的1,4-二氧六环，体系加热60℃反应6小时。反应结束后，体系浓缩至干，用二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化得到1.48g化合物10，收率62％。ESI-MS(+):m/z＝621.32。
化合物11的合成
反应瓶中加入1.4g化合物10、20ml乙酸乙酯、0.88g的5％钯炭，体系装上氢气球并氢气置换后(1个大气压)在室温下搅拌2小时。硅藻土过滤后体系减压浓缩至干，过快速硅胶柱纯化得到1.05g化合物11，收率88％,ESI-MS(+):m/z＝531.05； 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15-7.11(m,3H) ,7.06-7.04(m,2H),6.87-6.70(m,2H),5.75-5.70(m,1H) ,5.32-5.28(m,2H),4.68-4.59(m,2H),4.11-3.97(m,2H),3.83-3.82(m,1H),3.66-3.49(m,1H),3.12-2.95(m,1H)。
实施例二、化合物TS106-01和TS106-07的合成
化合物TS106-01的合成
反应瓶中加入100mg化合物11和15ml的四氢呋喃，室温下，加入劳森试剂200mg，保持室温反应19小时。体系浓缩至干，过硅胶柱纯化得到70mg化合物TS106-01，收率68％；ESI-MS(+):m/z＝546.23；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17-7.13(m,3H),7.06-7.01(m,2H),6.82-6.70(m,2H),5.72-5.66(m,1H),5.32-5.22(m,2H),4.68-4.59(m,2H),4.14-3.99(m,2H),3.91-3.86(m,1H),3.69-3.53(m,1H),3.12-3.07(m,1H)。
化合物TS106-07的合成
反应瓶中加入50mg化合物TS106-01，44.7mg碳酸铯，5mg碘化钾，4ml N,N-二甲基乙酰胺和10ml水，体系搅拌升温至60℃，加入20mg氯甲基碳酸甲酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液2ml。体系55℃反应8小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵、水和饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥；有机相浓缩蒸干，剩余物过硅胶柱纯化，得化合物30mg化合物TS106-07，收率52％；ESI-MS(+):m/z＝635.33；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17-7.13(m,2H),7.09-7.01(m,2H),6.95-6.90(m,2H),6.85-6.81(m,1H),6.02-5.94(m,2H),5.50-5.22(m,2H),4.68-4.59(m,2H),4.14-3.99(m,2H),3.97-3.90(m,1H),3.89(s,3H),3.88-3.79(m,1H),3.60-3.51(m,1H),3.49(m,1H)，3.02-2.97(m,1H)。
实施例三、化合物TS106-02的合成
化合物12的合成
将500mg化合物11溶于25mL二氯甲烷中，加入280mg的三甲基氧鎓四氟硼酸盐。体系在25℃反应3h。抽滤，取滤液蒸干。反相柱层析得421mg化合物12；收率82％；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14-7.08(m,4H),7.05-7.01(m,1H),6.79-6.77(m,2H),6.10-6.09(m,1H),5.52(s,1H),5.27-5.24(m,1H)，4.76-4.72(m,1H),4.58-4.56(m,1H),4.11-4.08(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.71(s,3H),3.71-3.68(m,1H),3.53-3.44(m,5H)，3.02-2.83(m,1H)。
化合物TS106-02的合成
将130mg盐酸羟胺溶于15mL乙醇，加入240mg二异丙基乙胺和100mg化合物12。体系在50℃反应5h。冷却至室温，抽滤得85mg化合物TS106-02；收率85％；ESI-MS(-):m/z＝544.48；1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):δ12.51(s,1H),10.12(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.16-7.13(m,2H),7.09-7.06(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.39-6.38(m,1H),5.76(s,1H),5.66(s,1H),5.47-5.41(m,2H)，4.44-4.35(m,2H),4.58-4.56(m,1H),4.07-3.95(m,2H),3.71-3.56(m,2H),3.41-3.34(m,1H),2.99-2.93(m,1H)。
实施例四、化合物TS106-03和TS106-08的合成
化合物TS106-03的合成
参照TS106-02的合成方法，以氨气甲醇溶液代替盐酸羟胺，得到53mg化合物TS106-03，收率12％；ESI-MS(-):m/z＝528.73。
化合物TS106-08的合成
参照TS106-07的合成方法得到13mg化合物TS106-08，收率78％；ESI-MS(-):m/z＝618.69。
实施例五、化合物TS106-04和TS106-05的合成
化合物TS106-04的合成
化合物TS106-04的合成完成参照化合物TS106-02的合成方法，只是用甲氧胺盐酸盐代替盐酸羟胺。收率83％；ESI-MS(-):m/z＝559.33；
化合物TS106-05的合成
化合物TS106-05的合成完成参照化合物TS106-07的合成方法。得到38mg化合物TS106-05；收率82％；ESI-MS(-):m/z＝649.37；1H-NMR(400MHz,DM SO-D6):δ7.41-7.36(m,2H),7.27-7.25(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.95-6.88(m,1H),6.49-6.45(m,1H),5.76-5.67(m,3H),5.47-5.45(m,1H)，5.41-5.38(m,1H),4.42-4.25(m,2H),4.03-4.00(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.76(s,3H),3.68-3.65(m，1H),3.66(s,3H),3.51-3.45(m,1H),3.30-3.24(m，1H),2.88-2.81(m,1H)。
实施例六、化合物TS106-06的合成
化合物13的合成
将100mg的TS106-04溶于5mLDMA中，加入146mg碳酸铯、88mg氯甲基磷酸二苄基酯和4mg碘化钾。50℃反应12h。加入乙酸乙酯20mL，用20ml水洗涤，分出有机相，浓缩至干。柱层析分离得产物102mg，收率67％；ESI-MS(-):m/z＝851.34。
化合物TS106-06的合成
将80mg化合物13溶于10ml甲醇中，加入10mg的10％的钯炭，氢气置换后，接入氢气球，体系加热至40℃反应8小时。体系过滤后，浓缩至干，制备分离得到24mg化合物TS106-06,收率38％；ESI-MS(-):m/z＝668.63。
按照与上述实施例同样的方法，使市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
实施例七：体外抗流感病毒活性
将MDCK细胞以1.5×104个细胞/孔的密度接种于96孔培养板中,置于5％CO2，37℃培养箱中培养24h后，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的维持液，每个浓度设3个复孔，同时另设空白对照空孔(无细胞，不加药物)和正常细胞对照孔(有细胞，不加药物)。加样品培养72小时后，每孔加入MTT溶液(1mg/ml)200μl，继续在37℃下孵育4h，终止培养，小心吸弃孔内培养上清，然后每孔加入150μl DMSO，震荡10min，使结晶物充分溶解，置入酶联检测仪中以570nm波长测定各孔光吸收值(OD值)，依据Reed-Muench法计算半数有毒浓度(TC50)；另将MDCK细胞以1.5×104个细胞/孔的密度接种于96孔培养板中，置于5％CO2，37℃培养箱中培养24小时后感染流感病毒，并加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的维持液，每个浓度设3个复孔，同时设细胞对照孔(有细胞，不感染病毒，不加药物)和病毒对照孔(病毒感染细胞，不加药)，5％ CO2，37℃培养箱中培养。待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，依据Reed-Muench法计算对病毒的半数抑制浓度(IC50)。结果如表1所示。
表1：体外抗病毒活性及细胞毒性
注：S-033447为巴洛沙韦酯的活性代谢物；TS04为奥司他韦的活性代谢物(酯水解产物)。
从表1可以看出，与对照组化合物(化合物11、巴洛沙韦酸、奥司他韦酸)相比，本发明化合物具有更好的抗流感病毒的活性。其中与化合物11相比，本发明化合物抗乙型流感的活性明显提高。
实施例八：抗乙型流感病毒B/Beijing-Haidian/1386/2013(BV)体外试验
试验方法与实施例七类似，评估本发明化合物对乙型流感病毒(B/Beijing-Haidian/1386/2013(BV))的体外抑制活性，具体试验结果如表2所示：
表2：体外抗乙型流感病毒(B/Beijing-Haidian/1386/2013(BV))活性
| 化合物 | IC50(nM) | 化合物 | IC50(nM) |
| TS106-05 | 2.73 | TS106-09 | 3.15 |
| TS106-06 | 3.12 | TS106-10 | 3.90 |
| TS106-07 | 3.77 | TS106-11 | 3.04 |
| TS106-08 | 2.81 | TS106-12 | 2.98 |
从表2可以看出，本发明化合物均具有较好的抗乙型流感病毒的活性。
实施例九：Caco-2细胞渗透性试验
从ATCC购买的Caco-2细胞以1×105个细胞/cm2接种在96孔Corning Insert板中的聚乙烯膜(PET)上，每4～5天更换一次培养基，直到第21-28天，以形成融合细胞单层。缓冲液为HBSS，pH为7.40±0.05，含10.0mM HEPES。测试化合物在2.00μM下进行双向测试，一式两份。Digoxin在10.0μM下双向测试，一式两份，而Nadolol和Metoprolol在2.00μM下从A到B方向测试，一式一份。DMSO的最终浓度低于1％。平板在37±1℃的培养箱中(在饱和湿度下加入5％的CO2)培养2小时，不振摇。所有样品与含乙腈的内标物混合后，以3200xg离心10分钟。对于Nadolol和Metoprolol，用600μL超纯水稀释200μL上清液，用于LC-MS/MS分析。对于Digoxin和受试化合物，用200μL超纯水稀释200μL上清液，用于LC-MS/MS分析。使用分析物/内标物的峰面积比，通过LC-MS/MS方法对起始溶液、供体溶液和受体溶液中的测试和对照化合物浓度进行定量。运输试验后，应用荧光黄排斥试验测定Caco-2细胞单层完整性。
表观渗透系数Papp(cm/s)使用以下公式计算：Papp＝(dCr/dt)×Vr/(A×C0)，式中，dCr/dt是为渗透系数，是接收器室在单位时间内获得的药物浓度(μM/s)；Vr是接收室中的溶液体积(顶端侧为0.075mL，基外侧为0.25mL)；A是传输的表面积，即单层面积为0.0804cm2；C0是供体室中的初始浓度(μM)。
结果如表3所示。表3：Caco-2细胞渗透性试验结果
注：TS01和TS02为专利WO2021093860A1公开的化合物，用作对照，由公司内部合成。结构如下所示：
从表3可以看出，所用系统对照(Nadolol/Metoprolol/Digoxin)的研究结果均文献结果一致，说明试验模型可靠。对照化合物(TS01和TS02)和本发明化合物(TS106-05和TS106-12)均为高渗透性分子；从外排比分析，对照化合物(TS01和TS02)的外排比大于2，提示有明显的外排特性，是外排转运体的底物，而本发明化合物外排比较小，说明药物在细胞内有效浓度维持时间长。
实施例十：hERG试验
hERG离子通道稳定地表达在HEK293细胞上。在hERG电流稳定后，比较不同化合物浓度应用前后hERG电流的大小，可以得到化合物对hERG离子通道的影响。化合物均采用利用自身重力的灌流系统进行灌流。每个浓度至少测试两个细胞。在电流稳定(或5分钟)后，再比较化合物使用前后的电流大小变化来计算化合物的阻断作用。
阳性对照Cisapride浓度选择是根据它对细胞敏感性测试，阻断率90％左右的浓度为阳性对照最佳浓度。经测试Cisapride为100nM时，阻断率为90％左右，故阳性对照Cisapride定为100nM。受试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)，测试当天再溶于细胞外液(mmol·L-1)(NaCl，137；KCl，4；CaCl2，1.8；MgCl2，1；HEPES，10；glucose 10；pH 7.4(NaOH滴定))，配制成要求浓度(5个浓度)。
将细胞钳制在–80mV，然后用持续4秒方波去极化到40mV，再用持续2秒方波超极化到-40mV，以得到hERG尾电流。这一程序每20秒重复一次。hERG尾电流是纯hERG电流。检测第二个方波引发的最大电流，待其稳定后，灌流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。使用pCLAMP 10(Molecular Devices,Union City,CA)进行资料采集和分析。结果如表4所示：
表4：化合物对hERG电流的阻断效应
| 化合物 | IC50(μM) |
| TS01 | 21.82 |
| TS106-05 | 35.06 |
| Cisapride(100nM) | 阻断率90.8％ |
由表4可知，本发明化合物TS106-05的心脏毒性的风险更低。
实施例十一：肺组织分布试验
8组SD大鼠，每组3只，雌性，按剂量1mg/kg静脉注射化合物11和化合物TS106-04，分别于药后10min、1.0h、4.0h、12.0h麻醉处死，放血后收集肺组织，用生理盐水清洗干净，吸去水分后整个组织匀浆，选取全部混匀组织，精密称定，按重量-体积比1:5的比例加入生理盐水匀浆，匀浆后按体积比为1:4(组织匀浆液：乙腈)的比例加入乙腈，沉淀后的组织匀浆液样品和血保存在-60℃～-90℃冰箱中，以供分析。
采用LC-MS/MS分析方法检测肺组织样本中化合物11和化合物TS106-04的浓度。结果如表5所示。
表5：注射给药后肺组织分布结果(ng/g)
| 10min | 1.0h | 4.0h | 12.0h | |
| TS106-04 | 57.36 | 47.25 | 24.84 | 3.21 |
| 化合物11 | 40.78 | 33.12 | 15.01 | N/A |
结果表明：SD大鼠分别静脉注射化合物11和化合物TS106-04各1mg/kg后，在所观测时间点内，肺组织中化合物11和化合物TS106-04浓度于给药后10min到达峰浓度，给药后12h，肺组织中化合物11和化合物TS106-04浓度已低于或接近检测下限，这说明肺组织中化合物11和化合物TS106-04在12h内大部分已被清除，在体内不产生蓄积；从各时间点的数据可明显看出，本发明化合物TS106-04肺组织分布高于化合物11。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
Claims (8)
1.一种如式(I)所示的化合物或其前药、立体异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
式(I)中，X为S或NR；
R为氢、羟基、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷氨基、C3-C8的碳环基、C2-C8的杂环基、C6-C20的芳基、C5-C20的杂芳基、C6-C20的芳氧基、C5-C20的杂芳氧基、C6-C20的芳氨基、C5-C20的杂芳氨基；
基团A为下列基团：氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C3-C8的碳环基、C2-C8的杂环基、C1-C8的烷胺基。
2.如权利要求1所述的化合物，如式(II)所示：
式(II)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
3.如权利要求1至2所述的前药化合物的特征在于：式(I)和/或式(II)中一个或多个羟基与前药基团R0形成酯键，R0选自下列基团：-C(O)-R1、-C(RaRb)-C(O)-R1、-P(O)(OR1)(OR2)、-C(RaRb)-P(O)(OR1)(OR2)；
其中Ra和Rb各自独立地为氢、或C1-C8的烷基；R1和R2各自独立地为氢、或C1-C8的烷基。
4.如权利要求1至3所述的化合物，选自如下结构：
或其立体异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，用于抗流行性感冒病毒的用途。
6.一种药物组合物，包括权利要求1至4所述的化合物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂或注射液。
8.权利要求6或7所述的药物组合物，用于抗流行性感冒病毒的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2022100925187 | 2022-01-26 | ||
| CN202210092518 | 2022-01-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115947737A true CN115947737A (zh) | 2023-04-11 |
| CN115947737B CN115947737B (zh) | 2023-11-28 |
Family
ID=87282534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310059008.4A Active CN115947737B (zh) | 2022-01-26 | 2023-01-19 | 一种含硒化合物及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115947737B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107709321A (zh) * | 2015-04-28 | 2018-02-16 | 盐野义制药株式会社 | 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药 |
| CN111233891A (zh) * | 2020-03-04 | 2020-06-05 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2021093860A1 (zh) * | 2019-11-13 | 2021-05-20 | 南京知和医药科技有限公司 | 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途 |
| CN113226327A (zh) * | 2019-07-11 | 2021-08-06 | 南京征祥医药有限公司 | 可用于治疗流感病毒感染的化合物 |
| WO2022105669A1 (zh) * | 2020-11-17 | 2022-05-27 | 南京明德新药研发有限公司 | 含Se大环类化合物 |
| WO2022148434A1 (zh) * | 2021-01-08 | 2022-07-14 | 辉诺生物医药科技（杭州）有限公司 | 吡啶酮多并环类衍生物及其应用 |
-
2023
- 2023-01-19 CN CN202310059008.4A patent/CN115947737B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107709321A (zh) * | 2015-04-28 | 2018-02-16 | 盐野义制药株式会社 | 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药 |
| CN113226327A (zh) * | 2019-07-11 | 2021-08-06 | 南京征祥医药有限公司 | 可用于治疗流感病毒感染的化合物 |
| WO2021093860A1 (zh) * | 2019-11-13 | 2021-05-20 | 南京知和医药科技有限公司 | 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途 |
| CN111233891A (zh) * | 2020-03-04 | 2020-06-05 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2022105669A1 (zh) * | 2020-11-17 | 2022-05-27 | 南京明德新药研发有限公司 | 含Se大环类化合物 |
| WO2022148434A1 (zh) * | 2021-01-08 | 2022-07-14 | 辉诺生物医药科技（杭州）有限公司 | 吡啶酮多并环类衍生物及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115947737B (zh) | 2023-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3088927C (en) | Biaryl derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof | |
| RU2417230C2 (ru) | N2-хинолил- или изохинолилзамещенные производные пурина, способы их получения и использования | |
| BR112012002251B1 (pt) | processo para a fabricação do composto de fórmula (1), compostos, composição, método analítico e processo para a fabricação do composto (i) | |
| AU2017318087B2 (en) | Amino mercaptan compound and preparation method therefor and use thereof in protection against radiation | |
| US20150376134A1 (en) | Process for the preparation of ivacaftor and solvates thereof | |
| CN113527293B (zh) | Kras g12c突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途 | |
| WO2013186384A1 (en) | N-substituted second generation derivatives of antifungal antibiotic amphotericin b and methods of their preparation and application | |
| CA3026074A1 (en) | N-hexanoic-l-tyrosine-l-isoleucine-(6)-aminohexanoic amide compounds and their use to treat neurodegenerative diseases | |
| CN115135646B (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
| WO2021093860A1 (zh) | 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途 | |
| CN115947737B (zh) | 一种含硒化合物及其用途 | |
| US20080113927A1 (en) | Indolopyrrolocarbazole derivatives and anti-tumor agent | |
| WO2023056936A1 (zh) | 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途 | |
| CN110028508A (zh) | 一种抗肿瘤的重氮双环类细胞凋亡蛋白抑制剂 | |
| CA3125505C (en) | Fluorine-containing substituted benzothiophene compound, and pharmaceutical composition and application thereof | |
| JPH1135559A (ja) | フタルイミド誘導体及びそれら誘導体を含んでなる医薬 | |
| CN113603689B (zh) | 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途 | |
| CN112079785A (zh) | 一种新型抗流感病毒奥司他韦衍生物、其制备方法及用途 | |
| CN116284133B (zh) | 一种新型六元杂环类衍生物及其药物组合物和用途 | |
| CN113683613B (zh) | 一种多环吡啶肟基化合物及其药物组合物和用途 | |
| CN115536699B (zh) | 一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用 | |
| RU2453552C2 (ru) | Полусинтетические аналоги антибиотика группы ауреоловой кислоты оливомицина а, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения | |
| WO2023142803A1 (zh) | 抗病毒化合物及其用途 | |
| AU2002235040A1 (en) | 9-aminoacridine derivatives and process for the preparation thereof | |
| CA3140716A1 (en) | Functionalized gold carbene naphthoquinone complexes for use in the treatment of cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |