RU2417230C2 - N2-хинолил- или изохинолилзамещенные производные пурина, способы их получения и использования - Google Patents

N2-хинолил- или изохинолилзамещенные производные пурина, способы их получения и использования Download PDF

Info

Publication number
RU2417230C2
RU2417230C2 RU2007148681/04A RU2007148681A RU2417230C2 RU 2417230 C2 RU2417230 C2 RU 2417230C2 RU 2007148681/04 A RU2007148681/04 A RU 2007148681/04A RU 2007148681 A RU2007148681 A RU 2007148681A RU 2417230 C2 RU2417230 C2 RU 2417230C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
salts
formula
mixture
mmol
Prior art date
Application number
RU2007148681/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007148681A (ru
Inventor
Чжангуй ВУ (CN)
Чжангуй Ву
Original Assignee
Чжецзян Медицин Ко., Лтд. Синьчан Фармасьютикал Фэктори
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чжецзян Медицин Ко., Лтд. Синьчан Фармасьютикал Фэктори filed Critical Чжецзян Медицин Ко., Лтд. Синьчан Фармасьютикал Фэктори
Publication of RU2007148681A publication Critical patent/RU2007148681A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2417230C2 publication Critical patent/RU2417230C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (А) или его фармацевтически приемлемым солям, где W - циклоалкил; Y - водород или фармацевтически приемлемый сахарид, имеющий формулу ! или ; ! Z - водород; Q - заместитель, выбранный из группы, состоящей из ; ; ; ; ; ! и В, Е, O, К, Т и М каждый - водороды. Изобретение относится также к способам получения соединений (А) и их солей, к фармацевтической композиции на их основе для лечения раковых опухолей и связанных с ними заболеваний, а также к применению данных соединений и их солей при получении фармацевтических препаратов для профилактики и лечения опухолевых заболеваний. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Предлагаемое изобретение имеет отношение к фармацевтической химии и особенно к N2-хинолил- или изохинолил-замещенным производным пурина, способам их получения, фармацевтическим соединениям, включающим указанные производные, и способам использования указанных производных в лечении рака.
Рак остается главной угрозой человеческому здоровью. Большинство раковых образований у людей вызваны факторами окружающей среды, и миллионы людей ежегодно умирают от рака во всем мире. Хотя многие способы лечения, такие как хирургия, лучевая терапия, химиотерапия и т.д., являются доступными, их лечебный эффект в общем достаточно низкий. Поэтому использование фармацевтических препаратов остается одним из самых эффективных способов профилактики и лечения раковых заболеваний.
Производные пурина или пиридина, как известно, обладают антивирусным или противоопухолевым действием. См., например, патентные документы ЕР 173624, ЕР 253412, ЕР 353955, WO 9201698, ЕР 481214 и др.
В природных или синтетических производных нуклеотидов пиридиновая или пуриновая или иная гетероциклическая группа находится в положении 1 сахаридного кольца (соответствующем положению 2 гидроксилзамещенных производных фурана). Эти соединения, как сообщалось, имеют противоопухолевое или антивирусное действие.
Другая группа производных, О6-алкилпроизводные пурина, известна их способностью ингибировать активность О6-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы (АГТ), повышая таким образом эффективность алкилирующих агентов как препаратов противоопухолевой химиотерапии.
Хотя пока не ясен механизм разрушения раковой клетки О6-метилгуанином в клетках с дефицитом АТазы (аденилилтрансферазы), вообще понимается, что механизм действия О6-хлорэтилгуанина обусловлен присутствием циклоэтилиденгуанинового интермедиата, который образует поперечные сшивки нитей ДНК. Такое сшивание может быть устранено или предотвращено дихлорэтилированием при участии АТазы, например, с помощью АГТ. Способы блокирования О6-алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы (АГТ) в опухолевых клетках описаны, например, в патенте США №5091430 и в международной заявке WO 9113898.
N-Замещенные производные пурина известны. Например, N6-дизамещенные производные пурина, которые могут использоваться для лечения аллергии, описаны, например, в патенте США 4853386. Производные 6-циклопропиламино-9Н-пурина, обладающие антивирусными свойствами, описаны в патентах Японии JP 2003-55377 А и JP 2003-119197 А. Производные гликозилированного пурина, имеющие противовоспалительные свойства, описаны в журнале Org. Chem. (2004, 69:3212-3215). Производные N2-бутилфенил-2'-дезоксипурина, которые обладают свойствами ингибирования эукариотической ДНК-полимеразы α, описаны в журнале Med. Chem. (1984, 27:175-181). 2,6,9-Замещенные производные пурина описаны в журнале Tetrahedron Letters (1998, 39:1827-1830).
Однако ни об одном из вышеупомянутых соединений не было известно, чтобы они имели противоопухолевое действие или обладали способностью ингибировать ненормальный рост клетки. Соответственно, существует потребность в противоопухолевых лекарствах, которые могли бы быть использованы как противоопухолевые средства с низкой токсичностью, широким спектром антиканцерогенного действия и высокой стабильностью.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предлагаемое изобретение имеет отношение к высокоустойчивым N2-замещенным производным пурина с низкой токсичностью и высокой противоопухолевой активностью.
Изобретение относится к соединениям, имеющим следующую формулу (А):
Figure 00000001
где W представляет собой водород, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-6 алкил, необязательно замещенный С3-6 циклоалкил или необязательно замещенный C1-6 галоалкил;
Y представляет собой водород или фармацевтически приемлемый сахарид любой из следующих формул:
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
;
Z представляет собой водород или заместитель, имеющий любую из следующих формул:
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
;
Q представляет собой заместитель, имеющий любую из следующих формул:
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
  
и В, Е, G, R, Т и М каждый независимо представляет собой водород, линейный или разветвленный C1-6алкил или галоалкил, С3-6циклоалкил, галоген, циано или амино.
Предпочтительно в соединении согласно предлагаемому изобретению, имеющем формулу (A), W представляет собой водород или заместитель, имеющий любую из следующих формул:
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
Более предпочтительно W представляет собой одно из:
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
Наиболее предпочтительно W представляет собой:
Figure 00000023
или
Figure 00000024
В одном из предпочтительных осуществлений соединения по предлагаемому изобретению, имеющего формулу (A), Q представляет собой:
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
  
Более предпочтительно Q представляет собой следующую группу:
Figure 00000038
.
В одном из предпочтительных осуществлений соединения по предлагаемому изобретению, имеющего формулу (А), заместитель В, Е, G, R, Т или М каждый независимо представляет собой водород, фтор, метил, трифторметил, циано или амино, главным образом водород.
В одном из предпочтительных осуществлений соединения по предлагаемому изобретению, имеющего формулу (A), Y представляет собой водород.
Наиболее предпочтительны следующие соединения:
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Соединение (I)
Figure 00000057
является особенно предпочтительным.
Другие осуществления предлагаемого изобретения представляют собой библиотеку соединений, которая включает любое описанное выше соединение, или его соль, или его гидрат.
Предлагаемое изобретение раскрывает также способ получения вышеописанных соединений. В одном из осуществлений соединения согласно предлагаемому изобретению могут быть получены в соответствии со следующими схемами.
1) Реакция проводится с участием соединения формулы (a) и Q-NH2
Figure 00000058
с получением в результате соединения формулы (b)
Figure 00000059
Вышеупомянутую реакцию проводят в органическом растворителе с участием соединения формулы (a) и Q-NH2 при их молярном соотношении 0,8-1,5; смесь нагревают при температуре 50-150°C, и реакция продолжается в течение 1-72 часов. Затем к реакционной смеси добавляют воду и реакционную смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуры. Х представляет собой бром.
2) Приготовление соединения формулы (с)
Figure 00000060
Реакцию проводят в органическом растворителе с участием соединения формулы (b) и галогенирующего агента; смесь нагревают при 50-150°C, и реакция продолжается в течение 1-72 часов, после чего реакционную смесь охлаждают. Затем добавляют воду и с помощью кислоты доводят рН смеси до значения 2-5, после чего смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуре. X' представляет собой хлор.
(3) Приготовление соединения формулы (f)
Figure 00000061
Реакцию проводят в органическом растворителе с участием соединения формулы (с) и W-NH2 при их молярном соотношении 0,8-1,5 в присутствии акцептора кислоты, смесь нагревают при 50-150°С, и реакция продолжается в течение 1-72 часов. Затем растворитель удаляют дистилляцией.
Согласно другому воплощению предлагаемое изобретение также обеспечивает способ получения соответствующей соли вышеупомянутого соединения.
Соединения согласно изобретению могут быть приготовлены в соответствии со следующими схемами.
1) Реакцию проводят с участием соединения формулы (k) и W-NH2
Figure 00000062
с получением в результате соединения формулы (е)
Figure 00000063
Реакцию проводят в органическом растворителе с участием соединения формулы (k) и W-NH2 при их молярном соотношении 0,8-1,5 в присутствии акцептора кислоты; смесь нагревают при температуре 30-120°С, и реакция продолжается в течение 1-72 часов. Затем растворитель удаляют дистилляцией. Х представляет бром, X' представляет хлор, a W - как указано выше.
2) Получение соединения формулы (f) реакцией соединения формулы (е) с Q-NH2
Figure 00000061
Реакция проводится в органическом растворителе с участием соединения формулы (е) и W-QH2 при их молярном соотношении 0,8-1,5 в присутствии акцептора кислоты. Смесь нагревают при температуре 70-170°С, и реакция продолжается в течение 1-72 часов. Затем растворитель удаляют дистилляцией. Солью соединения формулы (А) может быть любая фармацевтически приемлемая соль, известная специалистам в данной области. Аддитивные соли соединения могут быть синтезированы с участием органических или неорганических кислот, предпочтительно такие, как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, п-толуолсульфонат, фосфат, сульфат, перхлорид, ацетат, трифторацетат, пропионат, соль лимонной кислоты, малонат, сукцинат, лактат, оксалат, тартрат, бензоат. Соль также может быть образована в результате реакций с участием оснований, как неорганических так и органических, солей щелочноземельных металлов, таких как соли магния, соли кальция, органических аминов, таких как морфолин, пиперидин, диметиламин, диэтиламин и т.д.
В предпочтительном воплощении соединения по предлагаемому изобретению могут быть получены в соответствии со следующими путями А и В.
Путь А
Figure 00000064
Путь Б
Figure 00000065
Фармацевтическое соединение по предлагаемому изобретению можно вводить млекопитающим (включая людей) внутренне (например, перорально или ректально), местно или парентерально, или ингаляционным впрыскиванием, например, в ротовую полость, инъекцией, имплантацией или применять наружно. Подходящие формы для перорального введения включают таблетки (такие как обычные таблетки, буккальные таблетки, сублингвальные таблетки, оромукозальные таблетки (таблетки для использования в полости рта), жевательные таблетки, дисперсные таблетки, растворимые таблетки, шипучие таблетки, вагинальные таблетки, вагинальные шипучие таблетки, таблетки пролонгированного действия, таблетки с контролиремым высвобождением, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, буккальные таблетки быстрого высвобождения), капсулы (твердые капсулы, мягкие капсулы, капсулы пролонгированного действия, капсулы с контролируемым высвобождением, капсулы с энтеросолюбильным покрытием и т.д.), пилюли (микропилюли, подслащенные пилюли, драже), жидкие лекарственные формы для перорального применения (сиропы, пероральные растворы, суспензии, эмульсии и т.д.), гранулы (гранулы для суспензий, шипучие гранулы, гранулы с энтеросолюбильным покрытием, гранулы пролонгированного действия, гранулы с контролируемым высвобождением и т.д.), порошки; инъекционные лекарственные формы, включая растворы для инъекций, стерильные порошки для инъекций или стерильные твердые частицы (включая препараты, полученные с использованием технологий кристаллизации растворителя, сушки распылением или сублимационной сушки (лиофилизации) и т.д.), концентрированные растворы для инъекций; импланты, а также лекарственные формы для наружного применения, такие как свечи, аэрозоли, аэрозольные порошки, спреи, пленки, гели, пластыри и т.д.
Фармацевтический препарат согласно предлагаемому изобретению может быть приготовлен любым известным в области фармацевтики способом подготовки лекарственных форм. Он может использоваться для лечения раковых опухолей и связанных с ними заболеваний как самостоятельно, так и в комбинации с другим или с другими противоопухолевыми лекарствами. Количество активного компонента, добавляемого к наполнителю, чтобы приготовить лекарственную форму, может быть различно в зависимости от объекта лечения и способа введения.
Соединения согласно предлагаемому изобретению могут использоваться для профилактики или ингибирования ненормальной пролиферации клеток, особенно в опухолях или раковых образованиях, включая рак легкого, рак печени, лейкемию, остеокарциному, рак поджелудочной железы, рак кожи, меланому, метрокарциному, оофорому, ректальную карциному, желудочную карциному, рак толстой кишки, рак молочной железы, сальпингокарциному, карциному оболочки матки, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, карциномы пищевода, карциномы тонкой кишки, эндокринную карциному, саркому мягкой ткани, карциному уретры, рак простаты, лимфоцитому кожи, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, опухоли позвоночника, опухоли мозга и аденому гипофиза.
При исследованиях соединений согласно предлагаемому изобретению в экспериментах по ингибированию роста опухолевых клеток in vitro было обнаружено, что эти соединения демонстрируют замечательное ингибирующее действие на рост клеток рака легкого у людей, рака печени и лейкемии, инкубированных in vitro, а также установлена зависимость ингибирующего эффекта от дозы. Для лучшего соединение формулы I величина IC50=11,22 мг/мл для клеток рака печени человека, IC50=12,8 мг/мл для клеток лейкемии (рака крови) человека и IC50=10,24 мг/мл клеток рака легкого человека. Когда фармацевтическое соединение по изобретению вводилось мышам интраперитониальной инъекцией, значение LD50 для мышей составило 160 мг/кг.
В эксперименте по ингибированию опухоли Н22 рака печени мышей дозой 80 мг/кг ингибирующий эффект этих препаратов составил 69%.
Соединения могут найти применение при лечении опухолей в сочетании с химиотерапией, радиотерапией и биохимической терапией, чтобы повысить эффективность лечения и уменьшить фармацевтические побочные эффекты.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭКСПЕРИМЕНТЫ
Противоопухолевая активность соединений определялась на примере соединения I.
Соединение I
Figure 00000066
1. Определение IC50 (рак легкого Льюиса).
(а) Клетки рака легкого Льюиса, выращенные в среде ДМЕМ, содержащей 15% телячей сыворотки, вносили в 96-луночный планшет с 1×104 клеток/лунка и планшет помещали при температуре 37°C в 5% CO2 - инкубатор. Соединение разводили до соответствующей концентрации средой DMEM, содержащей 15% телячьей сыворотки. Добавляли разведенный раствор в каждую лунку 96-луночного планшета, по 3 лунки для каждой концентрации и 6 лунок для чистого контроля. После 72 часов инкубации добавляли раствор МТТ и инкубировали 1 час, затем добавляли DMSO для усиления цвета и определяли значение оптической плотности на анализаторе с использованием ферментной метки. Вычисляли смертельную дозу каждой концентрации и оценивали IC50 графическим методом.
Рак легкого Льюиса: IC50=10,24 мг/мл.
(b) Определено IC50=11,22 мг/мл соединения I для клеток рака печени человека тем же самым вышеупомянутым методом тестирования.
(c) Определено IC50=12,8 мг/мл соединения I для клеток лейкемии (рака крови) человека тем же самым вышеупомянутым методом тестирования. Таким образом показано, что это соединение имеет способность ингибировать рост опухолевых клеток.
2. Замечательная противоопухолевая активность.
(а) Разделили произвольно 30 мышей (линии Kunming), мужских и женских особей поровну, с массой тела по 21-22 г, на 3 группы, каждая из которых состояла из 10 мышей. Сделали прививку клеток H22 рака печени по 0,2 мл каждой мыши, подкожно в правой стороне живота. Со следующего дня непрерывно в течение 7 дней вводили интраперитонеально один раз в день по 80 мг/кг и 40 мг/кг соединения I мышам соответственно каждой из двух групп в отдельности. Мышам контрольной группы вводили интраперитониально DMSO + физиологический раствор. На следующий день после прекращения введения мышей умертвили, определили вес тела и вес опухоли каждой мыши, и вычислили степень ингибирования роста опухоли. Соединение обладало очевидной противоопухолевой активностью по отношению к H22 со степенью ингибирования роста опухоли 69% и 40% при дозировке 80 мг/кг и 40 мг/кг соответственно.
Степень ингибирования соединения I для рака печени
Доза Вес тела (г) Вес опухоли (г) Степень ингибирования (%)
  До После    
80 мг/кг 20,6 21,4 0,52 69
40 мг/кг 21,9 25,8 0,99 40
Контроль 21,3 29,7 1,62  
(b) Ингибирование роста раковых клеток in vitro
Лечили клетки рака легкого человека (Льюис) и клетки лейкемии дозами соединения I по 8 мг/мл и 16 мг/мл, наблюдали динамику роста клеток в течение 4 дней. Различие между группами, подвергавшимися лечению, и контрольной группой в течение первых двух дней были незначительными, но начиная с третьего дня, количество клеток в группах, подвергавшихся лечению, резко понизилось, а раковые клетки в группе контроля непрерывно росли логарифмически. Такое различие между группами увеличивалось с течением времени.
Вышеописанные фармакологические эксперименты показывают, что упомянутое соединение согласно изобретению обладает очевидным эффектом ингибирования роста клеток рака печени, клеток лейкемии (твердая опухоль и мягкая опухоль) и соответствующим эффектом дозы.
Примеры осуществления изобретения
Предлагаемое изобретение иллюстрируется ниже примерами осуществления, которые используются только для того, чтобы раскрыть техническую сущность изобретения, но не ограничивают предлагаемое изобретение.
Примеры 1-3
Получение соединений I, II и III.
Путь А
Figure 00000067
Пример 1. Получение соединения I
1) 200 мл воды, 20 г (93 ммоль) 2-бромзамещенного гипоксантина, 13 г (90 ммоль) 6-аминохинолина смешали с 60 мл моноэтилового эфира этиленгликоля и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов, завершение реакции проверяли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Затем реакционную смесь вылили в воду со льдом, отделили твердую фазу фильтрованием, промыли 200 мл концентрированной аммиачной воды и 3×50 мл метанола и высушили. Полученный сырой продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением в результате 14,2 г соединения 2 (выход 57%).
2) 12 г (43 ммоль) соединения 2, 150 мл оксихлорида фосфора и 15 мл N,N-ксилидина смешали, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Затем реакционную смесь вылили в 2000 мл воды со льдом. Через 2 часа значение рН смеси отрегулировали уксусной кислотой до рН=3. Твердую фазу отделили фильтрованием. Полученный сырой продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением в результате 11,5 г хлорида 3 (выход 90%).
3) Были смешаны 10 г (34 ммоль) хлорида 3, 10 мл (145 ммоль) циклопропиламина, 28 мл (200 ммоль) триэтиламина и 100 мл ДМФА (диметилформамида). Смесь перемешивали при 100°C для поддержания реакции в течение 3 часов. Завершение реакции проверили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Затем растворитель удалили дистилляцией, а остаток растворили в диметиловом эфире этиленгликоля. Смесь отфильтровали, растворитель фильтрата удалили дистилляцией, а полученный остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением в результате 7 г (22 ммоль) соединения I (т.пл.>250°C), (выход 65%).
Соединение I: 1Н ЯМР (DMSO-d6, δ): 0,640-0,642 (2Н, s), 0,845-0,860 (2H, m), 3,045 (1Н, s), 7,0411-7,432 (1Н, m), 7,632 (1H, s, пик исчез после добавления тяжелой воды), 7,865-7,888 (2Н, m), 7,997-8,018 (1Н, m), 8,116-8,136 (1Н, m), 8,623-8,682 (2Н, m), 9,242 (1Н, s, пик исчез после добавления тяжелой воды), 12,400 (1Н, s, пик исчез после добавления тяжелой воды). MS (ESI): 318 (М+Н+), 340 (М+Na+).
Пример 2. Получение соединения II
Смешали 10 мл безводного ацетонитрила, 4,76 г (15 ммоль) соединения I, полученного согласно примеру 1, и 6,3 мл (25 ммоль) N,O-бис(триметилсилил)ацетамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворили 1,27 г (4 ммоль) тетраацетилрибофуранозы в 10 мл ацетонитрила, затем добавили к смеси 1,10 мл (16 ммоль) триметилсилилтрифлата (ТМСТФ) и кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. К смеси добавили 1,25 мл (5 ммоль) N,O-бис(триметилсилил)ацетамида и затем перемешивали в течение 24 часов. Растворитель удалили дистилляцией при пониженном давлении, а осадок растворили в 20 мл метанола. Реакционную смесь обрабатывали газообразным аммиаком в течение 2 часов. Растворитель удалили дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, с получением в результате 4,65 г соединения II (выход 72%).
Соединение II: MS (ESI): 450 (М+Н+), 472 (M+Na+).
Пример 3. Получение соединения III
Смешали 10 г (31,5 ммоль) 2-(6-аминохинолил)-6-циклопропилпурина, т.е. соединения I, полученного согласно примеру 1, 1,5 г (37,8 ммоль) 60% NaH и 150 мл безводного ацетонитрила. Смесь перемешивали в течение 30 минут в атмосфере азота. Затем в течение 20 минут к смеси порционно добавили 12 г (31,5 ммоль) 3,5-ди-пара-толуэнсульфонил-2-деокси-β-D-рибофуранозил-1-хлорида. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь отфильтровали, растворитель фильтрата удалили дистилляцией. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, с получением в результате 9,8 г 2-(6-аминохинолил)-6-циклопропиламино-9-(3,5-ди-пара-толуэнсульфонил-2-деокси-β-D-рибофуранозил)пурина (выход 47%).
Вышеупомянутый продукт был добавлен к 25 ммоль метоксида натрия и 400 мл метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем значение рН смеси отрегулировали уксусной кислотой до рН=7. Растворитель удалили дистилляцией, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением в результате 5 г 2-(6-аминохилил)-6-циклопропиламино-9-(2-деокси-β-D-рибофуранозил)пурина, то есть соединения III (выход 80%). Соединение III: MS (ESI): 434 (M+H+), 456 (M+Na+).
Пример 4. Получение соединения I
Получение соединения I, описанного в примере 1, согласно следующему пути В:
Figure 00000068
1) 3,78 г (20 ммоль) дихлорпурина 4 растворили в 50 мл ДМФ, добавили 1,4 мл (20 ммоль) циклопропиламина и 3,08 мл (22 ммоль) триэтиламина. Реакцию смеси осуществляли при температуре 80°C в течение 5 часов. Завершение реакции проверяли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением в результате 3,34 г соединения 5 (выход 80%).
2) 2,99 г (14,3 ммоль) соединения 5 смешали с 5,1 г (36,1 ммоль) 6-аминохинолина, 50 мл ДМФ и 2,4 мл (17,1 ммоль) триэтиламина. Смесь нагревали при 140°C с обратным холодильником в течение 72 часов. Анализ ТСХ подтвердил, что реакция была в основном закончена. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, чтобы получить 3,54 г соединения I (выход 78%).
Примеры 5-7 иллюстрируют получение соединений IV, V, и VI.
Figure 00000069
Пример 5. Получение соединения IV
1) Смешали 200 мл воды, 20 г (93 ммоль) 2-бромогипоксантина, 13 г (90 ммоль) 5-аминохинолина и 60 мл монометилового эфира этиленгликоля. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. Завершение реакции проверили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и вылили в воду со льдом, осадок отделили фильтрацией, отмыли 200 мл концентрированной аммиачной воды и трижды 50 мл метанола, после чего высушили. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, чтобы получить 8 г продукта 6 (выход 32%).
2) Смешали 12 г (43 ммоль) продукта 6, 150 мл оксихлорида фосфора и 15 мл N,N-ксилидина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Смесь охладили до комнатной температуры и затем через 2 часа вылили в 2000 мл воды со льдом, значение рН довели до 3 с помощью уксусной кислоты. Желтый осадок был выделен фильтрацией. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, чтобы получить 12,0 г хлорида 7 (выход 94%).
3) Смешали 10 г (34 ммоль) хлорида 7, 10 мл (145 ммоль) циклопропиламина, 28 мл (200 ммоль) триэтиламина и 100 мл ДМФ. Смесь нагревали при 100°C в течение 3 часов. Завершение реакции проверили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Растворитель удалили дистилляцией, после чего остаток растворили в диэтиловом эфире этиленгликоля. Смесь отфильтровали, растворитель фильтрата дистиллировали, а полученный остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, чтобы получить 9 г соединения IV (выход 84%).
Состав IV: MS (ESI): 318 (M+H+), 340 (M+Na+).
Пример 6. Получение соединения V
Смешали 10 мл безводного ацетонитрила, 4,76 г (15 ммоль) соединения IV, полученного согласно примеру 5, и 6,3 мл (25 ммоль) N,O-бис(триметилсилил)ацетамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворили 1,27 г (4 ммоль) тетраацетилрибофуранозы в 10 мл ацетонитрила, затем добавили к смеси 1,10 мл (16 ммоль) ТМСТФ и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. После чего добавили к смеси 1,25 мл (5 ммоль) N,O-бис(триметилсилил)ацетамида и затем перемешивали в течение 24 часов. Завершение реакции проверили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Растворитель удалили дистилляцией при пониженном давлении, а остаток растворили в 20 мл метанола. Реакционную смесь обрабатывали газообразным аммиаком в течение 2 часов при пониженном давлении. Растворитель удалили дистилляцией. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, чтобы получить 4,07 г соединения V (выход 63%).
Состав V: MS (ESI): (М+H+), 472 (M+Na+).
Пример 7. Получение соединения VI
Смешали 10 г (31,5 ммоль) соединения IV, то есть 2-(5-аминохинолил)-6-циклопропиламинопурина, полученного в примере 5, 1,5 г (37,8 ммоль) 60%-ого NaH и 150 мл безводного ацетонитрила. Смесь перемешивали в течение 30 минут в атмосфере азота. Затем в течение 20 минут порционно добавили к смеси 12 г (31,5 ммоль) 3,5-ди-пара-толуолсульфинил-2-деокси-β-D-рибофуранозил-1-хлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь фильтровали и растворитель фильтрата удаляли дистилляцией. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 8,0 г 2-(5-аминохинолил)-6-циклопропиламино-9-(3,5-ди-пара-толуэнсульфинил-2-деокси-β-D-рибофуранозил)пурина (выход 38%).
Вышеупомянутый продукт добавили к 25 ммоль метоксида натрия и 400 мл метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Значение рН смеси довели до 7 с помощью уксусной кислоты. Растворитель удалили дистилляцией, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, чтобы получить 5,75 г 2-(5-аминохинолил)-6-циклопропиламино-9-(2-деокси-β-D-рибофуранозил)пурина, то есть соединения VI (выход 92%).
Соединение VI: MS (ESI): 434 (М+H+), 456 (M+Na+).
Пример 8. Получение соединения IV, альтернатива примеру 5
Процесс получения соединения IV выглядел следующим образом:
Figure 00000070
Смешали 2,99 г (14,3 ммоль) соединения 5, 5,1 г (36,1 ммоль) 5-аминохинолина, 50 мл ДМФ и 2,4 мл (17,1 ммоль) триэтиламина. Смесь нагревали при 140°C с обратным холодильником в течение 72 часов. Завершение реакции проверили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Растворитель удалили дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, чтобы получить 2,88 г соединения IV (выход 63%).
Примеры 9-11 иллюстрируют получение соединений VII, VIII и IX.
Figure 00000071
Пример 9. Получение соединения VII
1) В 200 мл воды смешали 20 г (93 ммоль) 2-бромгипоксантина, 13 г (90 ммоль) 8-аминохинолина и 60 мл монометилового эфира этиленгликоля, после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. Завершение реакции проверяли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Затем реакционную смесь вылили в воду со льдом, отделили осадок фильтрацией, промыли его в 200 мл аммиачной воды и 3х50 мл метанола и высушили. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, чтобы получить 11,4 г продукта 8 (выход 46%).
2) Смешали 12 г (43 ммоль) соединения 8, 150 мл оксихлорида фосфора и 15 мл N,N-ксилидина и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Затем охлаждали смесь до комнатной температуры в течение 2 часов, после чего вылили в 2000 мл воды со льдом. Значение рН смеси довели до 3 с помощью уксусной кислоты. Желтый осадок отделили фильтрацией. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 10,3 г хлорида 9 (выход 81%).
3) Смешали 10 г (34 ммоль) хлорида 9 с 10 мл (145 ммоль) циклопропиламина, 28 мл (200 ммоль) триэтиламина и 100 мл ДМФ. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Растворитель удалили дистилляцией, а остаток растворили в диметиловом эфире этиленгликоля. Смесь профильтровали, растворитель фильтрата удалили дистилляцией, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 6 г соединения VII (выход 56%).
Соединение VII: VII: MS (ESI):318 (M+H+), 340 (M+Na+).
Пример 10. Получение соединения VIII
10 мл безводного ацетонитрила смешали с 4,76 г (15 ммоль) соединения VII и 6,3 мл (25 ммоль) N,O-бис(триметилсилил)ацетамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворили 1,27 г (4 ммоль) тетраацетил-рибофуранозы в 10 мл ацетонитрила и затем добавили к смеси 1,10 мл (16 ммоль) ТМСТФ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Добавили к смеси 1,25 мл (5 ммоль) N,O-бис(триметилсилил)ацетамида и затем перемешивали в течение 24 часов. Растворитель удалили дистилляцией при пониженном давлении, а остаток растворили в 20 мл метанола. Реакционную смесь поместили в атмосферу аммиачного газа на 2 часа. Растворитель удалили дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, чтобы получить 4,2 г соединения VIII (выход 65%).
Соединение VIII: MS (ESI): 450 (M+H+), 472 (M+Na+).
Пример 11. Получение соединения IX
10 г (31,5 ммоль) соединения VII, то есть 2-(8-аминохинолил)-6-циклопропиламинопурина, смешали с 1,5 г (37,8 ммоль) 60%-ного NaH и 150 мл безводного ацетонитрила. Смесь перемешивали в течение 30 минут в атмосфере азота. Затем в течение 20 минут к смеси порционно добавляли 12 г (31,5 ммоль) 3,5-ди-пара-толуолсульфонил-2-деокси-β-D-рибофуранозил-1-хлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь фильтровали, и растворитель фильтрата удаляли дистилляцией. Маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 7,4 г 2-(8-аминохинолил)-6-циклопропиламино-9-(3,5-ди-пара-толуолсульфонил-2-деокси-β-D-рибофуранозил)пурина (выход 35%).
Вышеупомянутый продукт добавили к 25 ммоль метоксида натрия и 400 мл метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Значение рН смеси довели до 7 с помощью уксусной кислоты. Растворитель удаляли дистилляцией и полученный остаток очищали колоночной хроматографией колонки на силикагеле, получили 3,2 г соединения IX (выход 51%).
Соединение IX: MS (ESI): 434 (М+Н+), 456 (M+Na+).
Пример 12. Получение соединения VII, альтернатива примеру 9
Процесс получения соединения осуществлялся следующим образом:
Figure 00000072
2,99 г (14,3 ммоль) соединения 5 смешивали с 5,1 г (36,1 ммоль) 8-аминохинолина, 50 мл ДМФ и 2,4 мл (17,1 ммоль) триэтиламина. Смесь нагревали при температуре 140°C с обратным холодильником в течение 72 часов. Завершение реакции проверяли методом ТСХ. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией колонки на силикагеле, получили 4,10 г соединения VII (выход 90%).
Примеры 13-15 иллюстрируют получение соединений X, XI и XII.
Figure 00000073
Пример 13. Получение соединения Х
1) В 200 мл воды смешивали 20 г (93 ммоль) 2-бромгипоксантина, 13 г (90 ммоль) 3-аминохинолина и 60 мл монометилового эфира этиленгликоля и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. Завершение реакции проверяли методом ТСХ. Затем реакционную смесь вылили в воду со льдом, твердый осадок отделяли фильтрацией, промывали аммиачной водой (200 мл) и три раза метанолом (3×50 мл) и сушили. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 15,0 г соединения 10 (выход 60%).
2) Смешали 12 г (43 ммоль) соединения 10, 150 мл оксихлорида фосфора и 15 мл N,N-ксилидина и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Затем смесь охлаждали при комнатной температуре в течение 2 часов. После чего реакционную смесь медленно вылили в 2000 мл воды со льдом, значение рН смеси довели до 3 с помощью уксусной кислоты. Желтый осадок был выделен фильтрацией. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 10,9 г хлорида 11 (выход 85%).
3) Смешали 10 г (34 ммоль) хлорида 11 с 10 мл (145 ммоль) циклопропиламина, 28 мл (200 ммоль) триэтиламина и 100 мл ДМФ. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов, завершение реакции проверяли методом ТСХ. Растворитель удаляли дистилляцией, а осадок растворяли диметиловым эфиром этиленгликоля. Смесь фильтровали, растворитель фильтрата удаляли дистилляцией, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 10,1 г соединения Х (выход 94%).
Соединение X: MS (ESI): 318 (M+H+), 340 (M+Na+).
Пример 14. Получение соединения XI
Смешали 10 мл безводного ацетонитрила, 4,76 г (15 ммоль) соединения Х и 6,3 мл (25 ммоль) N,O-бис(триметилсилил)ацетамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем 1,27 г (4 ммоль) тетраацетил-рибофуранозы, растворенной в 10 мл ацетонитрила, и 1,10 мл (16 ммоль) ТМСТФ добавили к смеси и кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. После чего к смеси добавили 1,25 мл (5 ммоль) N,O-бис(триэтилсилил)ацетамида, затем перемешивали в течение 24 часов и завершение реакции проверяли методом ТСХ. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлением, а остаток растворили 20 мл метанола. Реакционную смесь выдерживали в атмосфере аммиачного газа в течение 2 часов. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 4,97 г соединения XI (выход 77%).
Соединение XI: MS (ESI): 450 (M+H+), 472 (M+Na+).
Пример 15. Получение соединения XII
Смешали 10 г (31,5 ммоль) соединения X, 1,5 г (37,8 ммоль) 60%-ного NaH и 150 мл безводного ацетонитрила. Смесь перемешивали в течение 30 минут в атмосфере азота. Затем в течение 20 минут к смеси добавляли порционно 12 г (31,5 ммоль) 3,5-ди-пара-толуолсульфонил-2-деокси-β-D-рибофуранозил-1-хлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь фильтровали и растворитель фильтрата удаляли дистилляцией. Маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 8,8 г 2-(3-аминоксинолил)-6-циклопропиламино-9-(3,5-ди-пара-толуолсульфонил-2-деокси-β-D-рибофуранозил)пурина (выход 42%).
Вышеупомянутый продукт добавили к 25 ммоль метоксида натрия и 400 мл метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Значение рН смеси довели до 7 с помощью уксусной кислоты. Растворитель удаляли дистилляцией и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 5,06 г соединения XII (выход 81%).
Соединение XII: MS (ESI): 434 (М+Н+), 456 (M+Na+).
Пример 16. Получение соединения X, альтернатива Примеру 9
Процесс получения соединения осуществляется следующим образом:
Figure 00000074
Смешали 2,99 г (14,3 ммоль) соединения 5 с 5,1 г (36,1 ммоль) 3-аминоксинолина, 50 мл ДМФ и 2,4 мл (17,1 ммоль) триэтиламина. Смесь нагревали с обратным холодильником при температуре 140°С в течение 72 часов. Завершение реакции проверяли методом ТСХ. Растворитель удаляли дистилляцией. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 3,54 г соединения Х (выход 78%).
Примеры 17-19 иллюстрируют получение соединений XIII, XIV и XV.
Figure 00000075
Пример 17. Получение соединения XIII
1) В 200 мл воды смешивали 20 г (93 ммоль) 2-бромгипоксантина, 13 г (90 ммоль) 1-аминохинолина и 60 мл монометилового эфира этиленгликоля и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. Завершение реакции проверяли методом ТСХ. Затем реакционную смесь вылили в воду со льдом, твердый осадок отделяли фильтрацией, промывали аммиачной водой (200 мл) и три раза метанолом (3×50 мл) и сушили. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 14,2 г соединения 12 (выход 57%).
2) Смешали 12 г (43 ммоль) соединения 12, 150 мл оксихлорида фосфора и 15 мл N,N-ксилидина и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Затем смесь охлаждали при комнатной температуре в течение 2 часов. После чего реакционную смесь вылили в 2000 мл воды со льдом, значение рН довели до 3 с помощью уксусной кислоты. Желтый осадок был выделен фильтрацией. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 11,5 г хлорида 13 (выход 90%).
3) Смешали 10 г (34 ммоль) хлорида 13 с 10 мл (145 ммоль) циклопропиламина, 28 мл (200 ммоль) триэтиламина и 100 мл ДМФ. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Завершение реакции проверяли методом ТСХ. Растворитель удаляли дистилляцией, а осадок растворяли диметиловым эфиром этиленгликоля. Смесь фильтровали, растворитель фильтрата удаляли дистилляцией, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле кварца, получили 4,2 г соединения XIII (выход 39%).
Соединение XIII: MS (ESI): 318 (M+H+), 340 (M+Na+).
Пример 18. Получение соединения XIV
Смешали 10 мл безводного ацетонитрила, 4,76 г (15 ммоль) соединения XIII и 6,3 мл (25 ммоль) N,O-бис(триметилсилил)ацетамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем 1,27 г (4 ммоль) тетраацетил-рибофуранозы, растворенной в 10 мл ацетонитрила, и 1,10 мл (16 ммоль) ТМСТФ добавили к смеси и кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. После чего к смеси добавили 1,25 мл (5 ммоль) N,O-бис(триэтилсилил)ацетамида, затем перемешивали в течение 24 часов, и завершение реакции проверяли методом ТСХ. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлением, а остаток растворили в 20 мл метанола. Реакционную смесь выдерживали в атмосфере аммиачного газа в течение 2 часов. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 4,2 г соединения XIV (выход 64%).
Соединение XIV: MS (ESI): 450 (M+H+), 472 (M+Na+).
Пример 19. Получение соединения XV
Смешали 10 г (31,5 ммоль) соединения XIII, 1,5 г (37,8 ммоль) 60%-ного NaH и 150 мл безводного ацетонитрила. Смесь перемешивали в течение 30 минут в атмосфере азота. Затем в течение 20 минут порционно добавили к смеси 12 г (31,5 ммоль) 3,5-ди-пара-толуолсульфонил-2-деокси-β-D-рибофуранозил-1-хлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь фильтровали и растворитель фильтрата удалили дистилляцией. Маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 7,09 г 2-(1-аминохинолил)-6-циклопропиламино-9-(3,5-ди-пара-толуэнсульфонил-2-деокси-β-D-рибофуранозил)пурина (выход 34%).
Вышеупомянутый продукт добавили к 25 ммоль метоксида натрия и 400 мл метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Значение рН смеси довели до 7 с помощью уксусной кислоты. Растворитель удаляли дистилляцией, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 3,8 г соединения XV (выход 60,8%).
Соединение XV: MS (ESI): 434 (M+H+), 456 (M+Na+).
Пример 20. Получение соединения XIII, альтернатива примеру 17
Процесс получения соединения осуществляется следующим образом:
Figure 00000076
Смешали 2,99 г (14,3 ммоль) соединения 5 с 5,1 г (36,1 ммоль) 3-аминоксинолина, 50 мл ДМФ и 2,4 мл (17,1 ммоль) триэтиламина. Смесь нагревали с обратным холодильником при температуре 140°C в течение 72 часов. Завершение реакции проверяли методом ТСХ. Растворитель удаляли дистилляцией. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 4,16 г соединения XIII (выход 92%).
Примеры 21-22 иллюстрируют получение соединений XVI, XVII и XVIII.
Figure 00000077
Пример 21. Получение соединения XVI
10 г (34 ммоль) соединения 3 смешали с 10,3 г (145 ммоль) циклобутиламина, 28 мл (200 ммоль) триэтиламина и 100 мл ДМФ. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Завершение реакции проверяли с помощью метода ТСХ. Растворитель удаляли дистилляцией, а остаток растворили с диметиловым эфиром этиленгликоля. Смесь фильтровали и растворитель фильтрата удаляли дистилляцией, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 6,8 г соединения XVI (выход 60%).
Соединение XVI: MS (ESI): 332 (M+H+), 354 (M+Na+).
Пример 22. Получение соединения XVII
Смешали 10 мл безводного ацетонитрила, 4,97 г (15 ммоль) соединения XVI и 6,3 мл (25 ммоль) N,O-бис(триметилсилил)ацетамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем 1,27 г (4 ммоль) тетраацетил-рибофуранозы, растворенной в 10 мл ацетонитрила, и 1,10 мл (16 ммоль) ТМСТФ добавили к смеси и кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. После чего к смеси добавили 1,25 мл (5 ммоль) N,O-бис(триэтилсилил)ацетамида, затем перемешивали в течение 24 часов. Завершение реакции проверяли методом ТСХ. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлением, а остаток растворили с 20 мл метанола. Реакционную смесь выдерживали в атмосфере аммиачного газа в течение 2 часов. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 4,71 г соединения XVII (выход 71%).
Соединение XVII: MS (ESI): 464 (M+H+), 486 (M+Na+).
Пример 23. Получение соединения XVIII
Смешали 10 г (31,5 ммоль) соединения XVI, то есть 2-(6-аминохинолил)-6-циклобутиламинопурина, 1,5 г (37,8 ммоль) 60%-ного NaH и 150 мл безводного ацетонитрила. Смесь перемешивали в течение 30 минут в атмосфере азота. Затем в течение 20 минут порционно добавили к смеси 12 г (31,5 ммоль) 3,5-ди-пара-толуолсульфонил-2-деокси-β-D-рибофуранозил-1-хлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь фильтровали и растворитель фильтрата удаляли дистилляцией. Маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 2-(6-аминохинолил)-6-циклобутиламино-9-(3,5-ди-пара-толуэнсульфонил-2-деокси-β-D-рибофуранозил)пурин.
Вышеупомянутый продукт добавили к 25 ммоль метоксида натрия и 400 мл метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Значение рН довели до 7 с помощью уксусной кислоты. Растворитель удаляли дистилляцией, а полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 7 г соединения XVIII, т.е. 2-(6-аминохинолил)-6-циклобутиламино-9-(2-деокси-β-D-рибофуранозил)пурина (выход 51,8%).
Соединение XVIII: MS (ESI): 448 (M+H+), 470 (M+Na+).
Пример 24. Получение соединения XVI
Процесс получения соединения осуществляется следующим образом:
Figure 00000078
1) 3,78 г (20 ммоль) дихлорпурина 4, растворенного в 50 мл ДМФ, смешали с 1,4 мл (20 ммоль) циклобутиламина и 3,08 мл (22 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 5 часов. Завершение реакции проверяли методом ТСХ. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 4,1 г соединения 14 (выход 92%).
2) Смешали 2,99 г (14,3 ммоль) соединения 14 с 5,1 г (36,1 ммоль) 3-аминоксинолина, 50 мл ДМФ и 2,4 мл (17,1 ммоль) триэтиламина. Смесь нагревали с обратным холодильником при температуре 140°C в течение 72 часов. Завершение реакции проверяли методом ТСХ. Растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получили 3,82 г соединения XVI (выход 81%).
Пример 25. Получение гидрохлорида и лактата соединения I
Получение гидрохлорида соединения I.
Смешали 10 г (31,54 ммоль) соединения I, 210 мл этанола и 25 мл воды. Смесь нагревали, чтобы растворить соединение I. Затем к смеси добавляли капельно 0,7 мл (37,85 ммоль) водного раствора HCl (2 моль/л). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 часа. Затем смесь оставляли медленно-медленно охлаждаться до комнатной температуры, а затем охлаждали смесь до температуры ниже 5°C в течение 5 часов. Бледно-желтый осадок отделяли фильтрацией. Бледно-желтый остаток после высушивания весил 10 г (выход 90%). Температура плавления бледно-желтого остатка была выше 270°C.
Получение лактата соединения I.
Смешали 5 г соединения I, 105 мл (15,77 ммоль) 95% этанола и 12,5 мл воды. Смесь нагревали, чтобы растворить соединение I. Затем к смеси добавляли капельно 10% раствор молочной кислоты в этаноле. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем смесь оставляли медленно-медленно охлаждаться до комнатной температуры, а затем охлаждали смесь до температуры ниже 5°C в течение 5 часов. Бледно-желтый осадок отделяли фильтрацией. Бледно-желтый остаток после высушивания весил 5,6 г (выход 87%). Температура плавления бледно-желтого остатка была 239-248°C.
Пример 26. Приготовление дозированных лекарственных форм
Приготовление таблеток, покрытых оболочкой
Состав ядра таблеток:
Соединение I 50 г
Микрокристаллическая целлюлоза 150 г
Лактоза 50 г
Натрийкарбоксиметиловый крахмал 25 г
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 15 г
Микропорошковый силикагель 1,5 г
На 1000 таблеток
Технологический процесс. Смешивают точно по весу соединение I и лактозу, затем добавляют к смеси силикагель, чтобы улучшить текучесть. Добавляют и смешивают другие фармацевтические адъюванты, после чего выполняют прямое таблетирование.
Состав оболочки: покрытие Opadry 25 г в соответствующем количестве 80% этанола.
Приготовление инъекции
Состав инъекции:
Соединение 1 50 г
Полисорбат 80 (Tween-80) 20 г
Спирт этиловый медицинский 30 г
Вода для инъекций добавляется до 10,000 мл
На 1000 ампул
Технологический процесс. Смешивают точно по весу соединение I и Tween-80 и растирают в порошок, затем добавляют к смеси 0,3% этилового спирта, чтобы растворить соединение I и Tween-80 с нагреванием. Жидкость фильтруют 0,22 µm мембранным фильтром в стерильных условиях, затем разливают в ампулы по 10 мл и стерилизуют в автоклаве при температуре 100°C.

Claims (15)

1. Соединение, имеющее следующую формулу (А):
Figure 00000079

или его фармацевтически приемлемые соли,
где W представляет собой С3-6 циклоалкил;
Y представляет собой водород или фармацевтически приемлемый сахарид, имеющий формулу, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000080
Figure 00000081

Z представляет собой водород;
Q представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из:
Figure 00000082
Figure 00000083

Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086

и В, E, G, R, Т и М каждый представляет собой водород.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, где W представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из:
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, где Y представляет собой водород.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, где W представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из:
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090

а В, E, G, R, Т и М каждый представляет водород.
5. Соединение по п.1 или 3 или его фармацевтически приемлемые соли, где W выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000087
или
Figure 00000088

a Q представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из:
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093

Figure 00000094
Figure 00000095
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли, где Q представляет собой
Figure 00000093
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что его соли представляют собой фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть аддитивными солями, образуемыми с неорганическими или органическими кислотами, предпочтительно хлористоводородные соли, бромистоводородные соли, йодистоводородные соли, п-толуолсульфонатные соли, фосфатные соли, сульфатные соли, хлорнокислые соли, уксуснокислые соли, соли трифторуксусной кислоты, пропионаты, цитраты, малонатные соли, сукцинаты, соли молочной кислоты, оксалаты, соли тартрата и соли бензоата, а также соли, которые могут быть образованы с основаниями, включая неорганические или органические основания.
8. Соединение по п.5, отличающееся тем, что оно имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из следующих формул (I-XVIII):
Figure 00000039
Figure 00000040

Figure 00000041
Figure 00000042

Figure 00000043
Figure 00000044

Figure 00000045
Figure 00000046

Figure 00000047
Figure 00000048

Figure 00000049
Figure 00000050

Figure 00000051
Figure 00000052

Figure 00000053
Figure 00000054

Figure 00000055
Figure 00000056
9. Соединение по п.5, отличающееся тем, что оно имеет формулу I
Figure 00000096
10. Фармацевтическая композиция для лечения раковых опухолей и связанных с ними заболеваний, содержащая соединение по любому из пп.1-9 или его соли в эффективном количестве, выбранном в зависимости от объекта лечения и способа введения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что она имеет форму таблетки, капсулы, пилюли, жидкого препарата для орального применения, гранулы, порошка, инъекции, импланта или препарата для наружного применения.
12. Способ получения соединения формулы (А) по любому из пп.1-9 и его солей, включающий следующие операции:
(1) проведение реакции соединения формулы (a) с Q-NH2 при их молярном отношении 0,8-1,5 в органическом растворителе при температуре приблизительно от 50 до 150°С в течение 1-72 ч с получением в результате первой реакционной смеси, добавление воды к первой реакционной смеси и охлаждение первой реакционной смеси при комнатной температуре, чтобы получить соединение формулы (b)
Figure 00000097
Figure 00000098

(2) проведение реакции соединения формулы (b) с галогенирующим агентом в органическом растворителе при температуре приблизительно от 50 до 150°С в течение 1-72 ч с получением в результате второй реакционной смеси, добавление воды ко второй реакционной смеси и регулирование значения рН второй реакционной смеси до приблизительно 2-5 с помощью кислоты, и охлаждение второй реакционной смеси при комнатной температуре, чтобы получить соединение формулы (с)
Figure 00000099

и
(3) проведение реакции соединения (с) с W-NH2 при их молярном отношении 0,8-1,5 в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты при температуре приблизительно от 50 до 150°С в течение 1-72 ч с последующим удалением растворителя дистилляцией, чтобы получить соединение формулы (f)
Figure 00000100

где Х представляет собой бром, X' представляет собой хлор, a W и Q являются такими, как определено в п.1.
13. Способ получения соединения формулы (А) по любому из пп.1-9 и его солей, включающий следующие операции:
(1) проведение реакции соединения формулы (k) с W-NH2 при их молярном отношении 0,8-1,5 в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты при температуре приблизительно от 30 до 120°С в течение 1-72 ч с последующим удалением растворителя дистилляцией, чтобы получить соединение формулы (е)
Figure 00000101
Figure 00000102
и
(2) проведение реакции соединения формулы (е) с Q-NH2 при их молярном отношении 0,8-1,5 в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты при температуре приблизительно от 70 до 170°С в течение 1-72 ч с последующим удалением растворителя дистилляцией, чтобы получить соединение формулы (f)
Figure 00000100

где X представляет собой хлор, X' представляет собой хлор, a W и Q являются такими, как определено в п.1.
14. Применение соединений по любому из пп.1-9 и их солей при получении фармацевтических препаратов для профилактики и лечения опухолевых заболеваний.
15. Применение по п.14, отличающееся тем, что указанные опухолевые заболевания выбраны из группы, включающей рак легкого, рак печени, лейкемию, остеокарциному, рак поджелудочной железы, рак кожи, меланому, метрокарциному, оофорому, ректальную карциному, желудочную карциному, рак толстой кишки, рак молочной железы, сальпингокарциному, карциному оболочки матки, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, карциномы пищевода, карциномы тонкой кишки, эндокринную карциному, саркому мягкой ткани, карциному уретры, рак простаты, лимфоцитому кожи, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, опухоли позвоночника, опухоли мозга и аденому гипофиза.
RU2007148681/04A 2005-06-16 2006-01-23 N2-хинолил- или изохинолилзамещенные производные пурина, способы их получения и использования RU2417230C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200510026846.3 2005-06-16
CNB2005100268463A CN100526315C (zh) 2005-06-16 2005-06-16 N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007148681A RU2007148681A (ru) 2009-07-27
RU2417230C2 true RU2417230C2 (ru) 2011-04-27

Family

ID=37518697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007148681/04A RU2417230C2 (ru) 2005-06-16 2006-01-23 N2-хинолил- или изохинолилзамещенные производные пурина, способы их получения и использования

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7399754B2 (ru)
EP (1) EP1897882B1 (ru)
JP (1) JP2008546653A (ru)
CN (1) CN100526315C (ru)
AU (1) AU2006257583B2 (ru)
BR (1) BRPI0611564A2 (ru)
CA (1) CA2611865A1 (ru)
ES (1) ES2529915T3 (ru)
RU (1) RU2417230C2 (ru)
WO (1) WO2006133611A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2562428T3 (es) * 2005-12-15 2016-03-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de cinasa y sus usos
CN101289449A (zh) * 2007-04-20 2008-10-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和应用
WO2008135232A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Riccardo Cortese Use and compositions of purine derivatives for the treatment of proliferative disorders
AU2009204483B2 (en) 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CN101497615B (zh) * 2008-01-29 2010-12-15 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 取代嘌呤,其制备方法及在医学中的应用
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2475666A2 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
SG10201600179RA (en) 2011-01-10 2016-02-26 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
AU2012284091B2 (en) 2011-07-19 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2846431A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
CN104418858B (zh) 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MY175778A (en) 2013-10-04 2020-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201607705XA (en) 2014-03-19 2016-10-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
US20230087844A1 (en) * 2020-01-13 2023-03-23 Shanghai Huayu Biotechnology Co., Ltd. Use of n2-quincline or isoquinoline substituted purine derivatives in cancer treatment
EP4146228A1 (en) * 2020-05-07 2023-03-15 Shanghai Huayu Biotechnology Co., Ltd. Combination cancer therapy using n2-quinoline or isoquinoline substituted purine derivatives

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1288098C (en) 1984-08-24 1991-08-27 Richard L. Tolman 4-(guanin-9-yl)butanals and their 3-oxa, 3-thia and 2-ene derivatives having antiviral and antitumor activity
DE3529497A1 (de) 1985-08-17 1987-02-26 Boehringer Mannheim Gmbh N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
EP0353955A3 (en) 1988-08-02 1991-08-14 Beecham Group Plc Novel compounds
US5091430A (en) 1990-03-13 1992-02-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services O6 -substituted guanine compounds and methods for depleting O6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase levels
US5352669A (en) 1990-03-13 1994-10-04 The Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services O6 -benzylated guanine, guanosine and 2'-deoxyguanosine compounds possessing O6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase depleting activity
US5356886A (en) 1990-07-19 1994-10-18 Beecham Group P.L.C. Antiviral phosphono-alken derivatives of purines
DE69129650T2 (de) 1990-09-14 1999-03-25 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
EP0704215A3 (en) * 1994-06-02 1998-04-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibitor of vascular permeability enhancer
JPH0848631A (ja) * 1994-06-02 1996-02-20 Takeda Chem Ind Ltd 血管透過性亢進抑制剤
US6627633B2 (en) * 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
GB9918035D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2003055377A (ja) 2001-08-16 2003-02-26 Mitsui Chemicals Inc ２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９ｈ−プリンの製造法
JP2003119197A (ja) 2001-10-15 2003-04-23 Mitsui Chemicals Inc ２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９ｈ−プリンの製造法
AU2004264419B2 (en) 2003-08-15 2009-01-15 Irm Llc 6-substituted anilino purines as RTK inhibitors
GB0407723D0 (en) * 2004-04-05 2004-05-12 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2529915T3 (es) 2015-02-25
EP1897882A4 (en) 2009-12-23
RU2007148681A (ru) 2009-07-27
CN1880315A (zh) 2006-12-20
US20060293274A1 (en) 2006-12-28
WO2006133611A1 (fr) 2006-12-21
CA2611865A1 (en) 2006-12-21
AU2006257583A1 (en) 2006-12-21
CN100526315C (zh) 2009-08-12
US7399754B2 (en) 2008-07-15
EP1897882B1 (en) 2014-12-10
EP1897882A1 (en) 2008-03-12
JP2008546653A (ja) 2008-12-25
BRPI0611564A2 (pt) 2010-09-21
AU2006257583B2 (en) 2013-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2417230C2 (ru) N2-хинолил- или изохинолилзамещенные производные пурина, способы их получения и использования
US11345707B2 (en) Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
RU2136682C1 (ru) Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
AU2004220212A1 (en) Protein kinase inhibitors
US10934300B2 (en) Atropisomerism for enhanced kinase inhibitor selectivity
JP7432590B2 (ja) 選択的ｃｄｋ９阻害剤としての酒石酸塩及びその結晶形
US20120035192A1 (en) Selective antagonists of a2a adenosine receptors
US20130137711A1 (en) Polymorph forms of 4-anilinoquinazoline derivatives, the preparation methods and uses thereof
CN109574936B (zh) 一种具有hdac6抑制活性的异羟肟酸类化合物及其应用
EP2826780A1 (en) Thieno[2,3-d]pyridazine derivatives and therapeutic use thereof for protein kinase inhibition
EP0656210A1 (en) Imidazole derivatives as glutaminose inhibitors
US8580763B2 (en) 2, 6-dinitrogen-containing substituted purine derivatives, the preparation and uses thereof
KR20100014947A (ko) 4-아닐린 퀴나졸린 유도체의 염
WO2013131465A1 (zh) N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐的多晶型物及其制备方法和用途
WO2023206655A1 (zh) 一种PI3Kδ抑制剂及其用途
RU2730550C1 (ru) Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения
CN112645929B (zh) 异丙磺酰基苯基嘧啶类化合物或其盐的多晶型物
TWI394757B (zh) 嘌呤衍生物及使用它之抗腫瘤劑
CN116768903A (zh) 一种吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法、药物组合物和应用
US20110282062A1 (en) 1-(2h)-isoquinolone derivative
CN113493436A (zh) 胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途
WO2023010354A1 (zh) 一种具有egfr抑制活性的小分子化合物及其制备方法与应用
KR101263263B1 (ko) 항암활성을 가지는 2,4-다이아미노퀴나졸린 화합물
CN112638914A (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶的结晶

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140124