CN112638914A - 吡唑并[3,4-d]嘧啶的结晶 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供(R)‑l‑(1‑丙烯酰哌啶‑3‑基)‑4‑氨基‑N‑(4‑(2‑(二甲基氨基)‑2‑氧代乙基)‑2,3‑二甲基苯基)‑lH‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑3‑甲酰胺的稳定性优异、在制造和制剂方面优选的结晶。本发明提供一种结晶，其在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角(2θ±0.2°)为6.0°、7.7°、8.9°、10.6°、12.1°、13.1°、14.0°、14.7°、15.5°、15.8°、16.8°、17.7°、18.1°、18.4°、19.4°、23.4°、24.1°、24.7°、25.1°和25.7°时具有特征峰。

Description

吡唑并[3,4-d]嘧啶的结晶
技术领域
本发明涉及保存稳定性优异、作为抗肿瘤剂有用的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的结晶和含有该结晶的医药组合物。
背景技术
一般而言，使用化合物作为医药品的有效活性成分时，为了稳定地保持品质和/或为了容易进行保存管理，需要化合物的化学和物理稳定性。因此，所得到的化合物优选为稳定型结晶，通常，大多数例子是选择最稳定型结晶作为医药品用的原药。
现在，作为抗肿瘤剂，报告了多种Her2抑制剂，在专利文献1中，作为具有优异的Her2抑制作用并且表现抗肿瘤活性的化合物，记载了下述式(I)所示的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物(化学名：(R)-l-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(以下，也称为“化合物(I)”)。
Figure BDA0002955979780000011
然而，在专利文献1中，对于本化合物的晶形没有记载，关于化合物(I)的稳定型结晶及其制造方法，目前是未知的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2017/038838号
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种作为抗肿瘤剂有用的化合物(I)的稳定型结晶。
用于解决技术问题的技术方案
为了解决上述的技术问题，本发明的发明人进行深入研究后发现，化合物(I)存在3种晶形(结晶I、结晶II、结晶III)，在其晶形中，结晶I因非吸湿性而具有优异的固体稳定性，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的发明〔1〕～〔13〕。
〔1〕一种(R)-l-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的结晶，其在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角(2θ±0.2°)为选自6.0°、7.7°、8.9°、10.6°、12.1°、13.1°、14.0°、14.7°、15.5°、15.8°、16.8°、17.7°、18.1°、18.4°、19.4°、23.4°、24.1°、24.7°、25.1°和25.7°中的至少6个以上时具有峰。
〔2〕如〔1〕所述的结晶，其在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角(2θ±0.2°)为6.0°、7.7°、8.9°、10.6°、12.1°、13.1°、14.0°、14.7°、15.5°、15.8°、16.8°、17.7°、18.1°、18.4°、19.4°、23.4°、24.1°、24.7°、25.1°和25.7°时具有峰。
〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的结晶，其具有热重-差热同时测定(TG-DTA测定)中的峰温度为200℃左右的吸热峰。
〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的结晶，其利用单晶解析得到的结晶数据如下所示：
晶系：单晶系；
空间群：P21；
晶格常数：
Figure BDA0002955979780000021
Figure BDA0002955979780000022
Figure BDA0002955979780000023
β＝100.674(7)°；
晶胞的体积：
Figure BDA0002955979780000031
〔5〕一种医药组合物，其含有〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶。
〔6〕一种口服给药用的医药组合物，其含有〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶。
〔7〕一种抗肿瘤剂，其含有〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶。
〔8〕〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶在制造医药组合物中的用途。
〔9〕〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶在制造口服给药用的医药组合物中的用途。
〔10〕〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶在制造抗肿瘤剂中的用途。
〔11〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶，其作为医药使用。
〔12〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶，其用于肿瘤的治疗。
〔13〕一种肿瘤的治疗方法，其包括向需要进行肿瘤治疗的患者投予有效量的〔1〕～〔4〕中任一项所述的结晶的步骤。
发明效果
本发明的(R)-l-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的结晶(结晶I)例如从操作性(更低的吸湿性)和/或品质管理性等观点考虑，比其他的晶形更优异，因此将该化合物作为药品用的原药使用时，是有用的形态。
另外，本发明的结晶I的残留溶剂在ICH指南中的医药品的残留溶剂指南所规定的基准值以下，作为药品是安全的。
附图说明
图1表示实施例1中所得到的化合物(I)的结晶I的粉末X射线衍射图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示衍射角(2θ))。
图2表示实施例1中所得到的化合物(I)的结晶I的热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线。
图3表示比较例1中所得到的化合物(I)的结晶II的粉末X射线衍射图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示衍射角(2θ))。
图4表示比较例1中所得到的化合物(I)的结晶II的热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线。
图5表示比较例2中所得到的化合物(I)的结晶III的粉末X射线衍射图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示衍射角(2θ))。
图6表示比较例2中所得到的化合物(I)的结晶III的热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线。
图7表示实施例1中所得到的化合物(I)的结晶I的水分吸附-脱附等温线。
图8表示实施例3中所得到的化合物(I)的分子结构图。
图9表示实施例3中所得到的化合物(I)的堆积图(b轴投影)。
具体实施方式
在本说明书中，只记载为“化合物(I)”时，是指(R)-l-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺，也包含“非晶质体”、“结晶”中的任一个含义而使用。
该化合物(I)例如可以基于国际公开第2017/038838号所记载的方法进行合成，但并不限定于该方法。
在本说明书中，“结晶”、“非晶质体”这样的用语以通常的含义使用。
另外，关于粉末X射线衍射图案，从数据的性质上来看，在认定结晶的同一性时，衍射角和整体的图案是重要的。粉末X射线衍射图案的相对强度会因结晶成长的方向、颗粒的大小、测定条件而稍有变动，因此无法被严格解析。
利用各种图案得到的数值有时因其结晶成长的方向、颗粒的大小、测定条件等而产生少许误差。因此，在本说明书中，粉末X射线衍射图案中的衍射角(2θ)的数值可以在±0.2°左右的范围内存在测定误差。
另外，热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线中的吸热峰由于每1分钟的升温幅度、试样的纯度等而有时测定温度会发生变化。在本说明书中，“左右”这样的用语是指±5.0℃。
化合物(I)的结晶I具有图1所示的粉末X射线衍射图谱，还具有图2所示的热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线。
其中，关于化合物(I)的结晶I的粉末X射线衍射图谱中的特征峰，作为衍射角(2θ±0.2°)，可以列举6.0°、7.7°、8.9°、10.6°、12.1°、13.1°、14.0°、14.7°、15.5°、15.8°、16.8°、17.7°、18.1°、18.4°、19.4°、23.4°、24.1°、24.7°、25.1°和25.7°。
本发明所涉及的化合物(I)的结晶I为具有选自上述峰中的至少6个以上的峰的结晶，优选为具有选自上述峰中的至少8个以上的峰的结晶，更优选为具有选自上述峰中的至少10个以上的峰的结晶，特别优选为具有上述峰的全部的结晶。
另外，化合物(I)的结晶I的热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线中的吸热峰可以列举198℃～202℃左右、优选200℃左右。
本发明所涉及的化合物(I)的结晶I例如可以利用如下的方法进行制造，该方法包括：将化合物(I)溶解在溶剂中的工序(1)；和将(1)中所得到的溶液冷却而得到固体状的化合物(I)的工序(2)。
作为工序(1)中的晶析溶剂，可以使用1-丙醇等。
在工序(2)中，工序(1)中所得到的溶液的冷却温度优选冷却至室温以下。
为了促进结晶I的晶析，可以添加适当量的化合物(I)的结晶I或者含有结晶I的混合结晶作为晶种。所添加的晶种为溶剂量的0.01～5(w/v)％，优选为0.03～1(w/v)％。另外，为了缩短晶析时间和控制粒径，也可以一边搅拌一边进行晶析。
本发明所涉及的化合物(I)的结晶I还可以利用如下的方法进行制造，该方法包括：将化合物(I)溶解在良溶剂中的工序(3)；和向(3)中所得到的溶液中添加上述良溶剂的3倍量(v/v)的不良溶剂而得到固体状的化合物(I)的工序(4)。
作为良溶剂和不良溶剂，可以使用甲醇(良溶剂)和水(不良溶剂)、甲醇(良溶剂)和异丙醚(IPE)(不良溶剂)、甲醇(良溶剂)和庚烷(不良溶剂)、乙醇(良溶剂)和IPE(不良溶剂)、乙醇(良溶剂)和庚烷(不良溶剂)、1-丙醇(良溶剂)和IPE(不良溶剂)、1-丙醇(良溶剂)和庚烷(不良溶剂)、2-丙醇(良溶剂)和庚烷(不良溶剂)、丙酮(良溶剂)和IPE(不良溶剂)、丙酮(良溶剂)和庚烷(不良溶剂)、二甲基亚砜(DMSO)(良溶剂)和水(不良溶剂)、二甲基乙酰胺(DMA)(良溶剂)和水(不良溶剂)、四氢呋喃(THF)(良溶剂)和IPE(不良溶剂)、或THF(良溶剂)和庚烷(不良溶剂)等。不良溶剂的量更优选良溶剂的3倍量(v/v)。
将化合物(I)溶解于良溶剂时的温度可以适当设定，溶解于甲醇、THF时优选为65℃，溶解于乙醇和1-丙醇时优选为65℃或80℃，溶解于2-丙醇时优选为80℃，溶解于丙酮时优选为50℃，溶解于DMSO和DMA时优选为40℃。
在工序(4)中，在上述的溶解温度下能够析出化合物(I)，在溶解温度下不析出时，通过冷却至25℃，能够得到结晶I。
例如，利用过滤、用水的清洗、减压干燥等公知的分离精制方法，能够从上述结晶的溶解溶液、混合溶液等中分离精制所析出的结晶。
如后述实施例所示，本发明所涉及的化合物(I)的结晶I因非吸湿性而具有优异的固体稳定性(保存稳定性等)。无论是从工业上的操作方面来看，还是从保证品质方面来看，医药品的开发候补化合物具有固体稳定性都是重要的。
另外，用于制造药品的溶剂有时具有毒性，从安全性的观点考虑，希望制造工序中所残留的溶剂尽可能少，化合物(I)的结晶I不含ICH(日美欧医药品规定协调国际会议)指南的规定值以上的残留溶剂。
因此，本发明所涉及的化合物(I)的结晶I具有作为药品或药品原药所必需的优异性质。
本发明所涉及的化合物(I)的结晶I具有优异的Her2抑制活性，作为Her2所参与的疾病，例如癌、肿瘤的预防剂和/或治疗剂是有用的。另外，具有如下的优点：对Her2具有非常优异的选择性，因对其他激酶也具有抑制作用而导致的副作用小。
在本说明书中，“Her2”包括人或非人哺乳动物的Her2，优选为人Her2。另外，术语“Her2”还包含同源异构体。
另外，所谓“HER2所参与的疾病”，可以列举通过使HER2的功能缺失、抑制和/或阻碍而发病率下降、症状缓解、缓和和/或痊愈的疾病。作为这样的疾病，例如可以列举恶性肿瘤等，但并不限定于此。优选为具有HER2过表达、HER2基因扩增或HER2突变的恶性肿瘤。作为对象的上述的“恶性肿瘤”没有特别限制，例如可以列举头颈部癌、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆嚢与胆管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸瘤、骨与软组织肉瘤、血癌、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、间皮瘤等。优选为乳腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、肺癌、胆嚢与胆管癌、胆道癌、膀胱癌、结肠癌，更优选为乳腺癌、胃癌、食管癌、胆道癌、卵巢癌、肺癌，更优选为乳腺癌、胃癌。
在将化合物(I)的结晶I用作医药时，可以将该结晶I粉碎，或者不粉碎，根据预防或治疗目的采用各种给药形态，作为该形态，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、干糖浆等口服剂；栓剂、吸入剂、滴鼻剂、软膏、贴剂、注射剂等非口服剂都可以，优选用于口服剂。这些医药组合物可以使用药学上可接受的载体，利用本领域技术人员所公知常用的制剂方法进行制造。
作为药学的载体，可以使用作为制剂原材料常用的各种有机或无机载体物质，作为固体制剂中的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、液态制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、无痛剂等而配合。另外，也可以根据需要使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、稳定剂等制剂添加物。
作为赋形剂，可以列举乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、硅酸钙等。
作为结合剂，可以列举羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、麦芽糖粉、羟丙基甲基纤维素等。
作为崩解剂，可以列举淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、部分α化淀粉等。
作为润滑剂，可以列举滑石、硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂富马酸钠等。
作为包衣剂，可以列举乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、羟丙基甲基纤维素、白糖等。
作为溶剂，可以列举水、丙二醇、生理食盐液。
作为助溶剂，可以列举聚乙二醇、乙醇、α-环糊精、聚乙二醇400、聚山梨酸酯80等。
作为悬浮剂，可以列举角叉菜胶、结晶纤维素-羧甲基纤维素钠、聚氧亚乙基固化蓖麻油。
作为等渗剂，可以列举氯化钠、甘油、氯化钾等。
作为pH调节剂和缓冲剂，可以列举柠檬酸钠、盐酸、乳酸、磷酸、磷酸二氢钠等。
作为无痛剂，可以列举普鲁卡因盐酸盐、利多卡因等。
作为防腐剂，可以列举对羟基苯甲酸乙酯、甲酚、苯扎氯铵等。
作为抗氧化剂，可以列举亚硫酸钠、抗坏血酸、天然维生素E等。
作为着色剂，可以列举氧化钛、三氧化二铁、食用蓝色1号、铜叶绿素等。
作为矫味和矫臭剂，可以列举阿斯巴甜、糖精、蔗糖素、l-薄荷醇、薄荷香精等。
作为稳定剂，可以列举焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠、异抗坏血酸、氧化镁、二丁基羟基甲苯等。
调制口服用固体制剂时，可以在向化合物(I)的结晶I中加入赋形剂、根据需要的结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味和矫臭剂等后，利用通常方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
各给药单位形态中所应配合的化合物(I)的结晶I的量因所应用的患者的症状或因其剂型等而不一定，一般相对于每给药单位形态，口服剂时希望为约0.05～1000mg、注射剂时希望为约0.1～500mg、栓剂或外用剂时希望为约1～1000mg。
另外，具有各给药形态的药剂的化合物(I)的结晶I的每1日的给药量因患者的症状、体重、年龄、性别等而不同，不能一概而论，通常成人(体重50kg)每1日约0.05～5000mg、优选0.1～1000mg即可，优选将其1日1次或分为2～3次左右给药。
实施例
以下，列举实施例对本发明进行更具体地说明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。本发明能够利用实施例进行充分说明，但应当理解可以由本领域技术人员进行各种变更和/或修改。因此，只要这样的变更和/或修改不脱离本发明的范围，它们就包含在本发明内。
只要没有特别记载，实施例中所使用的各种试剂使用市售品。NMR图谱使用AL400(400MHz；日本电子(JEOL))，氘代溶剂中含有四甲基硅烷时，使用四甲基硅烷作为内部基准进行测定，除此之外的情况下，使用NMR溶剂所残存的非氘化质子峰作为内部基准进行测定，以ppm表示总δ值。
缩略符号的含义如下所示。
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
dd：双二重峰
m：多重峰
brs：宽单峰
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
粉末X射线衍射测定
关于粉末X射线衍射，根据需要将适量试验物质用玛瑙制研钵轻轻粉碎后，按照如下的任意试验条件进行测定。
装置：PANalytical Empyrean
靶：Cu
X射线输出设定：40mA,45kV
扫描范围：2.0～40.0°
步长：0.026°
装置：Rigaku MiniFlex II
靶：Cu
X射线输出设定：15mA,30kV
扫描范围：2.0～40.0°
步长：0.010°
扫描速度：5.00°/min.
发散狭缝：1.25°
散射狭缝：开放
包含数据处理的装置的操作依据各装置所指示的方法和顺序。
其中，由各种图谱得到的数值有时因其结晶成长的方向、颗粒的大小、测定条件等而稍有变动。因此，这些数值无法被严格解析。
热重-差热同时测定(TG-DTA测定)
关于TG-DTA测定，按照如下的试验条件进行测定。
装置：日立High-Tech Science TG/DTA7200
试样：约5mg
试样容器：铝制
升温速度：以10℃/分钟升温至300℃
气氛气体：空气
氮气流量：100mL/分钟
包含数据处理的装置的操作依据各装置所指示的方法和顺序。
实施例1利用冷却法制造化合物(I)的结晶I
将利用国际公开第2017/038838号所记载的的方法得到的化合物(I)(200mg)悬浮于1-丙醇(4mL)中后，加温至外温100℃，由此将其溶解。放置冷却至室温后，通过彻夜搅拌，滤取所得到的固体，在减压下以70℃使其干燥，从而得到结晶I(133mg)。
所得到的化合物的1H-NMR图谱如下所述。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.52-1.69(m,1H),1.92-2.03(m,1H),2.06-2.41(m,2H),2.10(s,3H),2.13(s,3H),2.85(s,3H),2.99-3.24(m,1H),3.05(s,3H),3.29-3.85(m,1H),3.33(s,2H),3.99-4.58(m,2H),4.67-4.81(m,1H),5.58-5.73(m,1H),6.05-6.15(m,1H),6.71-6.96(m,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),8.09(br s,1H),8.26(s,1H),8.60(br s,1H),10.11-10.24(m,1H)。
实施例2利用不良溶剂法制造化合物(I)的结晶I
使用下述的表1所示的良溶剂和不良溶剂。将化合物(I)溶解在良溶剂中。在确认以所设定的温度溶解后，加入良溶剂的3倍量(v/v)的不良溶剂。在能够确认析出时保持溶解温度，当无法确认析出时，冷却至25℃，由此得到结晶I。
[表1]
良溶剂 不良溶剂 溶解温度(℃) 析出温度(℃)
甲醇 水 65 65
甲醇 IPE 65 65
甲醇 庚烷 65 65
乙醇 IPE 65 25
乙醇 庚烷 80 25
1-丙醇 IPE 65 25
1-丙醇 庚烷 80 80
2-丙醇 庚烷 80 25
丙酮 IPE 50 50
丙酮 庚烷 50 50
DMSO 水 40 40
DMA 水 40 40
THF IPE 65 65
THF 庚烷 65 65
所析出的结晶I的粉末X射线衍射图谱示于图1，特征衍射角如下所述。
特征衍射角(2θ±0.2°)：6.0°、7.7°、8.9°、10.6°、12.1°、13.1°、14.0°、14.7°、15.5°、15.8°、16.8°、17.7°、18.1°、18.4°、19.4°、23.4°、24.1°、24.7°、25.1°和25.7°。
另外，结晶I的热重-差热同时测定(TG-DTA测定)的结果如下所述。
热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线：示于图2。
热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线中的吸热峰：200℃左右。
实施例3结晶I的单晶解析
向化合物(I)中加入甲醇100μL将其溶解后，在室温下通过蒸气扩散使IPE缓慢混合。1周后确认结晶I析出。
结晶的颜色：无色
结晶形状：板状
将所得到的结晶I整形成0.30×0.26×0.20mm，利用以下的测定条件实施测定，如下进行数据处理。
装置：VariMax DW with RAPID(株式会社Rigaku)
数据测定和处理软件：RAPID AUTO
结构分析程序包：CrystalStructure
综合粉末X射线分析软件：PDXL
X射线源：Cu Kα
Figure BDA0002955979780000121
管电压-管电流：40kV-30mA
测定温度：-180℃(使用喷雾低温装置)
准直管直径：Φ0.5mm
照相机长度：127.4mm
振动角：15°
曝光时间：60秒/片
总测定片数：156片(12×13系列)
总测定时间：6小时57分钟(包括读取时间)
结晶数据如下所示。
晶系：单斜晶系
晶格型式：P
劳厄群：2/m
空间群：P21
晶格常数：
Figure BDA0002955979780000122
Figure BDA0002955979780000123
Figure BDA0002955979780000124
β＝100.674(7)°
晶胞的体积：
Figure BDA0002955979780000125
2θmax：136.4°
观测到的反射数：38021
完全性：100.0％
R merge：2.25％
I/sig(I)(lastshell)：24.2(34.1)
另外，根据所得到的结构分析的结果，进行X射线衍射图案的模拟，结果能够确认是与结晶I相同的X射线衍射图案。
比较例1化合物(I)的结晶II的制造
将利用国际公开第2017/038838号所记载的方法得到的化合物(I)(100mg)溶解在乙醇(9mL)和水(1mL)的混合溶液中。之后，以40℃减压蒸馏除去溶剂。将所得到的固体减压干燥，从而得到结晶II。
所得到的结晶II的粉末X射线衍射图谱、热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线如下所述。
粉末X射线衍射图谱：示于图3。
特征衍射角(2θ±0.2°)：5.0°、6.6°、9.0°、11.4°、14.2°、15.4°、20.2°、23.4°、25.1°、27.3°。
热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线：示于图4。
比较例2化合物(I)的结晶III的制造
用甲醇(10mL)溶解利用国际公开第2017/038838号所记载的方法得到的化合物(I)(100mg)。之后，以40℃减压蒸馏除去溶剂。将所得到的固体减压干燥，从而得到结晶III。
所得到的结晶III的粉末X射线衍射图谱、热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线如下所示。
粉末X射线衍射图谱：示于图5。
特征衍射角(2θ±0.2°)：5.0°、10.3°、10.5°、12.9°、13.3°、15.7°、16.4°、21.5°、25.7°、26.5°。
热重-差热同时测定(TG-DTA测定)曲线：示于图6。
试验例1热稳定性试验
使用上述实施例和比较例中所得到的结晶I和结晶III，进行热稳定性试验。此外，结晶II没有再次出现，无法进行热稳定性试验。
以25℃进行粉末X射线衍射测定，用30分钟升温至50℃后，进行粉末X射线衍射测定。然后，以10℃/10分钟升温至200℃后，进行粉末X射线衍射测定，用30分钟降温至25℃，进行粉末X射线衍射测定。
作为其结果，能够确认在加热至200℃的情况下，没有发现结晶I的晶形变化，是稳定的。另一方面，结晶III因加热而晶形发生变化，即使冷却至25℃，也没有恢复至结晶III。
试验例2固体稳定性试验
利用以下的条件对上述实施例中所得到的结晶I的保存稳定性进行试验。
保存条件：40℃/75％RH(开放系统和封闭系统)、60℃(封闭系统)、遮光下
测定点：1个月
保存量：约50mg
保存容器：褐色玻璃瓶
关于保存后的试样的粉末X射线衍射测定，按照前述的方法进行测定。关于类似物质量(化合物(I)以外所检出的物质的量)的变化，称量试样约1mg，将其溶解在水/乙腈混液(1:1)约5mL中，准确测定该液5μL，按照以下的方法利用HPLC进行分析。
柱：InertSustain C18 HP,4.6×150mm,3μm
柱温度：40℃
柱流速：0.8mL/min
流动相：A：10mM磷酸盐缓冲液(pH6.8)/乙腈(17:3)，B：乙腈/甲醇(17:3)
检测UV：220nm
梯度：
Figure BDA0002955979780000141
作为其结果，在结晶I中，没有看到粉末X射线衍射图案的变化，判断是极稳定的结晶。另外，如下述的表2所示，结晶I的类似物质量少，也没有看到外观的变化。
[表2]
Figure BDA0002955979780000151
试验例3动态水分吸附-脱附试验
试验使用VTI-SA+(TA Instruments)。称量结晶I约10mg，放入盘中。一边确认在5分钟内重量变化在0.0100％以内，一边以每1分钟升温1度直至60℃。重量发生变化时，保持该温度最长5小时后，进入下一个步骤。之后，向25℃降温，将湿度从5％RH上升至95％RH，之后，下降至5％RH。此时，一边以5分钟确认重量变化在0.00100％以内，一边将湿度每次增加5％RH。重量发生变化时，保持该湿度最长2小时后，进入下一个步骤。
如图7所示，能够确认结晶I是非吸湿性的。

Claims (13)

1.一种(R)-l-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的结晶，其特征在于：
在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ±0.2°为选自6.0°、7.7°、8.9°、10.6°、12.1°、13.1°、14.0°、14.7°、15.5°、15.8°、16.8°、17.7°、18.1°、18.4°、19.4°、23.4°、24.1°、24.7°、25.1°和25.7°中的至少6个以上时具有峰。
2.如权利要求1所述的结晶，其特征在于：
在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ±0.2°为6.0°、7.7°、8.9°、10.6°、12.1°、13.1°、14.0°、14.7°、15.5°、15.8°、16.8°、17.7°、18.1°、18.4°、19.4°、23.4°、24.1°、24.7°、25.1°和25.7°时具有峰。
3.如权利要求1或2所述的结晶，其特征在于：
具有热重-差热同时测定(TG-DTA测定)中的峰温度为200℃左右的吸热峰。
4.如权利要求1～3中任一项所述的结晶，其特征在于：
利用单晶解析得到的结晶数据如下所示：
晶系：单晶系；
空间群：P21；
晶格常数：
Figure FDA0002955979770000011
Figure FDA0002955979770000012
Figure FDA0002955979770000013
β＝100.674(7)°；
晶胞的体积：
Figure FDA0002955979770000014
5.一种医药组合物，其特征在于：
含有权利要求1～4中任一项所述的结晶。
6.一种口服给药用的医药组合物，其特征在于：
含有权利要求1～4中任一项所述的结晶。
7.一种抗肿瘤剂，其特征在于：
含有权利要求1～4中任一项所述的结晶。
8.权利要求1～4中任一项所述的结晶在制造医药组合物中的用途。
9.权利要求1～4中任一项所述的结晶在制造口服给药用的医药组合物中的用途。
10.权利要求1～4中任一项所述的结晶在制造抗肿瘤剂中的用途。
11.如权利要求1～4中任一项所述的结晶，其特征在于：
其作为医药使用。
12.如权利要求1～4中任一项所述的结晶，其特征在于：
其用于肿瘤的治疗。
13.一种肿瘤的治疗方法，其特征在于：
包括向需要进行肿瘤治疗的患者投予有效量的权利要求1～4中任一项所述的结晶的步骤。
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方亮: "《药剂学 第3版》", 中国医药科技出版社 *

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