KR102531772B1 - Cdk4/6 키나아제 억제제를 타겟팅하는 결정형 - Google Patents

Cdk4/6 키나아제 억제제를 타겟팅하는 결정형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-N-(5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민의 결정형 A에 관한 것이다. 상기 결정형은 높은 순도, 적은 잔여 용매, 높은 용해도 및 양호한 안정성을 가지고; 우수한 성상, 유동성 및 압축성을 가져 생산, 검출, 제형의 제조, 수송 및 보관이 편리하다. 제조 방법은 수행이 용이하며 산업적 생산에 적합하고, 상기 결정형은 CDK4/6 키나아제-매개된 암과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 이용될 수 있다.

Description

CDK4/6 키나아제 억제제를 타겟팅하는 결정형
본 출원은 2018년 1월 29일에 출원된 중국 출원 제201810084351.3호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 중국 출원은 본 명세서에 참조로써 전문이 삽입되어 있다.
본 발명은 CDK4/6 키나아제를 타겟팅하는 억제제의 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이며, 또한 상기 결정형을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 이용하여 세포 내 CDK4/6 키나아제의 활성을 감소시키거나 억제함으로써 CDK4/6 키나아제-매개된 암과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
일반식 (I) 화합물의 화학적 명칭은 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-N-(5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(이하“일반식 (I) 화합물”이라 칭하며, 국제출원 제PCT/CN 2014/095615호에 기재되어 있음)이며, 사이클린-의존성 키나아제인 4/6(CDK4/6) 키나아제를 타겟팅하는 억제제로 작용한다. 세포주기에 관여하는 CDK 아형 중, CDK4/6는 대체 불가능한 역할을 한다. 암-관련 세포주기 돌연변이는 주로 G1기 및 G1/S기 전환 과정에서 나타난다. CDK4/6 및 사이클린 D의 복합체 형성은 항종양 유전자 Rb를 pRb로 만드는 인산화와 결합된 전사인자 E2F의 방출을 야기하여 S기 개시와 관련된 유전자의 전사를 유발함으로써 세포가 관문을 통과하여 G1기에서 S기로 넘어가도록 한다. 약 80%의 인간 종양이 사이클린 D-CDK4/6-INK4-Rb 경로에 이상을 가진다. 이 경로의 변경은 G1 기를 가속화하여 종양 세포가 더 빨리 증식하고 생존상의 이점을 가지도록 한다. 따라서 이 경로의 간섭은 치료전략이 될 수 있고, CDK4/6은 새로운 항종양 타겟이 될 수 있다. CDK4/6는 다음과 같은 점에서 항종양 타겟으로서의 이점을 가진다: (1) 가장 증식성이 높은 세포의 증식이 CDK2 또는 CDK4/6에 의해 좌우되나, CDK4/6 억제제는 골수기능 억제나 장 반응과 같은“pan-CDK 억제제”의 세포 독성을 보이지 않는다. (2) 전임상 시험 결과 세포 내에서 사이클린 D 수준이 증가하거나 P16INK4a가 불활성화되며 약물에 대한 세포의 민감성이 증가할 수 있고, 종양 세포는 정상 세포에 비해 상술한 특성을 가지기 때문에 약물의 타겟팅 능력이 어느 정도 증가한다는 사실이 확인되었다.
Figure 112020090212448-pct00001
일반식 (I)
결정형 연구는 약물 개발에서 중요한 역할을 해 왔으며, 동일한 약물의 상이한 결정형은 용해도, 안정성, 생체이용도 등에서 유의한 차이를 보인다. 제형 제작, 생산, 운송, 저장 등을 위한 약물의 품질을 보다 잘 유지하기 위해, 본 발명자들은 일반식 (I) 화합물의 결정형을 연구한 결과 우수한 특성의 결정형을 발견하였다.
본 발명은 CDK4/6 키나아제 억제제인 일반식 (I)의 5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-N-(5-플루오로-4-(4-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민의 결정형 A에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 결정형 A, 상기 결정형 A를 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물의 세포 내 CDK4/6 키나아제 활성을 감소시키거나 억제하는 용도 및 CDK4/6 키나아제-매개된 암과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 용도에 관한 것이다.
일 구현예에 따르면, 본 발명은 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제공한다:
Figure 112020090212448-pct00002
일반식 (I)
상기 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 Cu-Kα 복사(radiation)를 이용한 2θ 각(°)으로 표현되는 6.6±0.2°, 10.0±0.2°, 13.2±0.2°, 17.4±0.2°, 20.1±0.2° 및 20.6±0.2°에 특징적인 피크를 포함하는 X-레이 분말 회절상(회절 pattern)을 가진다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 상술한 특징적인 피크에 더하여 8.7±0.2°, 10.9±0.2°, 15.7±0.2°, 16.4±0.2° 및 30.4±0.2°에서 추가적인 특정적 피크를 가진다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 상술한 특징적인 피크에 더하여 16.7±0.2°, 19.3±0.2°, 22.2±0.2°, 23.3±0.2°, 24.0±0.2°, 25.9±0.2° 및 28.1±0.2°에서 추가적인 특정적 피크를 가진다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 Cu-Kα 복사를 이용한 2θ 각(°)으로 표현되는 6.6±0.2°, 8.7±0.2°, 10.0±0.2°, 10.9±0.2°, 13.2±0.2°, 15.7±0.2°, 16.4±0.2°, 17.4±0.2°, 20.1±0.2°, 20.6±0.2° 및 30.4±0.2°에 특징적인 피크를 포함하는 X-레이 분말 회절상을 가진다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 Cu-Kα 복사를 이용한 2θ 각으로 표현되는 6.6±0.2°, 8.7±0.2°, 10.0±0.2°, 10.9±0.2°, 13.2±0.2°, 15.7±0.2°, 16.4±0.2°, 16.7±0.2°, 17.4±0.2°, 19.3±0.2°, 20.1±0.2°, 20.6±0.2°, 22.2±0.2°, 23.3±0.2°, 24.0±0.2°, 25.9±0.2°, 28.1±0.2° 및 30.4±0.2°에 특징적인 피크를 포함하는 X-레이 분말 회절상을 가진다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 도 1에 나타난 바와 실질적으로 같은, Cu-Kα 복사를 이용하여 수득한 X-레이 분말 회절상을 가진다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 약 195-215℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차주사 열량분석(DSC) 다이아그램을 가진다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 205±3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차주사 열량분석(DSC) 다이아그램을 가진다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 도 2에 나타난 바와 실질적으로 같은 시차주사 열량분석(DSC) 다이아그램을 가진다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 도 1에 나타난 바와 실질적으로 같은 X-레이 분말 회절상을 가진다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 205±3℃에서, 바람직하게는 205±3℃ 범위에서 흡열 피크를 포함하는 시차주사 열량분석(DSC) 다이아그램을 가지며, 보다 바람직하게는 도 2에 나타난 바와 실질적으로 같은 시차주사 열량분석(DSC) 다이아그램을 가진다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 0℃-250℃ 범위 내에서 명확한 체중 소실이 없는 TGA 다이아그램을 가지며, 바람직하게는 도 2에 나타난 바와 실질적으로 같은 열중량 분석 다이아그램을 가진다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 도 3에 나타난 바와 실질적으로 같은 1H-NMR 스펙트럼을 가진다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 그 결정 구조가 실질적으로 순수한 형태이다.
일 구현예에 따르면, 본 발명은 일반식 (I) 화합물을 유기용매에 용해시키고, 교반한 뒤 침전된 고형물을 수집하는 단계를 포함하는 일반식 (I) 화합물의 결정형 A 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
일반식 (I) 화합물을 유기용매에 용해시키고, 화합물이 용해될 때까지 교반하면서 60-100℃로 가열하는 단계;
0 - 25℃로 냉각하고 일정한 온도에서 1 - 24시간 동안 교반하는 단계; 및
침전된 고형물을 수집하는 단계.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
일반식 (I) 화합물을 유기용매에 용해시키고, 화합물이 용해될 때까지 교반하면서 60 - 100℃로 가열하는 단계;
30 - 55℃로 냉각하여 고형물을 침전시키는 단계;
0 - 25℃로 냉각하고, 일정한 온도에서 1 - 24시간 동안 교반하는 단계; 및
침전된 고형물을 수집하고 건조시키는 단계.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법은 일반식 (I) 화합물을 유기용매에 용해시키는 단계, 화합물이 용해될 때까지 교반하면서 60 - 100℃로 가열하는 단계, 교반하면서 0 - 25℃로 냉각하여 고형물을 침전시키는 단계, 일정한 온도를 유지하면서 1-24시간 동안 교반하는 단계 및 건조시켜 결정형 A를 수득하는 단계를 포함한다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
일반식 (I) 화합물을 유기용매에 용해시키고, 70 - 100℃로 가열하는 단계;
화합물이 용해된 뒤 50 - 75℃로 냉각시키고, 종 결정(seed crystal)을 첨가한 뒤 일정한 온도를 유지하여 고형물을 침전시키는 단계; 및
0 - 25℃로 천천히 냉각하고, 일정한 온도로 유지하여 침전된 고형물을 수집하고, 건조시켜 결정형 A를 수득하는 단계.
일 구현예에 따르면, 상기 종 결정은 일반식 (I) 화합물의 결정형 A 또는 일반식 (I) 화합물의 결정형 A의 제조 과정에서 침전된 고형물이다.
일 구현예에 따르면, 첨가된 종 결정의 양은 일반식 (I) 화합물의 질량의 0.1% - 3%이며, 예를 들어 0.1% - 0.2%, 0.2% - 0.5%, 0.5% - 1%, 1% - 1.5%, 1.5% - 2%, 2% - 2.5% 또는 2.5% - 3%이다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법은 일반식 (I) 화합물을 유기용매에 용해시키고 70 - 100℃로 가열하는 단계; 화합물이 용해된 후, 선택적으로 일정량의 종 결정을 첨가하면서 50 - 65℃로 냉각하고 일정한 온도에서 유지시키는 단계; 고형이 나타나면 0 - 25℃로 천천히 냉각시키고 일정한 온도로 유지하는 단계; 및 흡인 여과 후 건조시켜 결정형 A를 수득하는 단계. 종 결정은 결정형 A 또는 결정형 A를 제조하는 과정에서 건조 전 침전 고형물로부터 선택되며, 결정형 A는 종 결정이 첨가되지 않는 다른 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 일반식 (I) 화합물에 대한 종 결정의 질량비는 0.1% - 3%, 바람직하게는 0.1% - 0.2%, 0.2% - 0.5%, 0.5% - 1%, 1% - 1.5%, 1.5% - 2%, 2% - 2.5%, 또는 2.5% - 3%이다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
일반식 (I) 화합물을 유기용매에 용해시키고 70 - 100℃로 가열하는 단계; 화합물이 용해되고 50 - 65℃로 냉각된 뒤 종 결정을 첨가하고 일정한 온도를 유지하는 단계; 고형물이 나타나면 0 - 25℃로 천천히 냉각시키고 일정한 온도를 유지하는 단계; 흡인 여과하고 건조시켜 결정형 A를 수득하는 단계로서, 상기 종 결정은 결정형 A 또는 결정형 A를 제조하는 과정에서 건조 전 침전 고형물로부터 선택되며, 일반식 (I) 화합물에 대한 종 결정의 질량비는 0.1% - 3%, 바람직하게는 0.1% - 0.2%, 0.2% - 0.5%, 0.5% - 1%, 1% - 1.5%, 1.5% - 2%, 2% - 2.5% 또는 2.5% - 3%이다.
일 구현예에 따르면, 상기 종 결정을 제조하는 방법은 일반식 (I) 화합물을 유기용매에 용해시키고, 화합물이 용해될 때까지 교반하면서 60-100℃로 가열하는 단계, 일정한 온도를 유지하는 단계, 교반 속도를 감소시키는 단계, 50-65℃로 냉각시키는 단계, 교반 속도를 증가시키는 단계, 0-25℃로 천천히 냉각하여 고형물을 침전시키는 단계, 일정한 온도를 유지하는 단계, 1 - 24시간 동안 교반하는 단계, 및 흡인 여과하여 종 결정을 수득하는 단계를 포함한다.
일 구현예에 따르면, 결정형 A 및 종 결정을 제조하는 방법에 있어서, 가열 온도는 60-100℃이고, 바람직하게는 70-100℃이며, 바람직하게는 80-100℃이고, 바람직하게는 90-100℃이며, 바람직한 가열 온도는 시료가 용해되어 투명해지는 온도이다.
일 구현예에 따르면, 결정형 A 및 종 결정을 제조하는 방법에 있어서, 온도는 0-25℃, 바람직하게는 5-10℃, 바람직하게는 5-20℃, 바람직하게는 10-15℃, 바람직하게는 15-25℃로 냉각되며, 냉각 과정은 선택적으로 상이한 온도로 여러번 수행될 수 있다. 냉각 속도는 바람직하게는 3-15℃/h, 바람직하게는 5-10℃/h, 바람직하게는 6℃/h, 바람직하게는 9℃/h이고; 냉각 방법은 자연 냉각, 얼음 수조 냉각, 오일 수조 냉각, 냉동 장비를 이용한 냉각 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 본 발명에서는 자연 냉각, 오일 수조 냉각 및 냉동 장비를 이용한 냉각이 바람직하다.
일 구현예에 따르면, 결정형 A 및 종 결정 제조 방법에서의 교반 방법은 기계적 교반, 자성 교반 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며; 교반 속도는 바람직하게는 500-100 r/min, 바람직하게는 300 r/min, 또는 150 r/min이고(회전 속도는 교반 패들의 크게에 따라 조정될 수 있으며, 교반 패들이 상대적으로 클 경우 회전 속도는 적절하게 감소될 수 있다), 교반 시간은 바람직하게는 0.5-10시간, 바람직하게는 0.5-1시간, 바람직하게는 1-6시간, 바람직하게는 1.5-5시간이다.
일 구현예에 따르면, 결정형 A 및 종 결정 제조방법에서, 일반식 (I) 화합물은 다음의 용매 중 하나 또는 둘 이상의 조합으로부터 선택되는 유기용매에 용해된다:
(1) 지방 알콜 용매, 지방족고리 알콜 용매 및 방향성 알콜 용매로부터 선택되는 알콜용매로서, 상기 지방 알콜 용매는 메탄올, 에탄올, 프로파놀, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, sec-부탄올, n-펜타놀, n-헥사놀, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤로부터 선택되고; 상기 지방족고리 알콜 용매는 사이클로펜타놀, 사이클로펜틸메탄올, 사이클로헥사놀, 사이클로헥실메탄올 또는 사이클로헥실에탄올로부터 선택되며; 상기 방향성 알콜 용매는 벤질 알콜, 페닐에탄올 또는 페닐프로파놀로부터 선택된다;
(2) 지방 케톤 용매 및 사이클릭 케톤 용매로부터 선택되는 케톤 용매로서, 상기 지방 케톤 용매는 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 아세톤, 메틸 부타논 또는 메틸 이소부틸 케톤으로부터 선택되고; 상기 사이클릭 케톤 용매는 사이클로프로파논, 사이클로헥사논, 이소포론 또는 N-메틸피롤리돈으로부터 선택된다;
(3) 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴로부터 선택되는 니트릴 용매;
(4) 지방 에테르 용매 및 사이클릭 에테르 용매로부터 선택되는 에테르 용매로서, 상기 지방 에테르 용매는 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 부틸 에테르, 에틸 tert-부틸 에테르, 디부틸 에테르 또는 디펜틸 에테르로부터 선택되고, 상기 사이클릭 에테르 용매는 에틸렌 옥사이드, 1,2-프로필렌 옥사이드, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸퓨란, 디옥솔란 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된다;
(5) 포름아마이드, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, N,N-디메틸프로피온아마이드 또는 N,N-디에틸프로피온아마이드로부터 선택되는 아마이드 용매; 및
(6) 디메틸 설폭사이드, 디에틸 설폭사이드 또는 벤질 페닐 설폭사이드로부터 선택되는 설폭사이드 용매.
상술한 알콜, 케톤, 니트릴, 에테르, 아마이드 및 설폭사이드 용매는 나열된 특정 예에 제한되지 않으며, 상기 카테고리에 속하는 어떠한 용매도 본 발명의 기능, 즉 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제조하는 데 이용될 수 있다.
유기용매와 관련하여, 용어“둘 이상의 용매의 조합”은 상술한 동일 카테고리 혹은 상이한 카테고리에 속하는 유기용매를 특정 비율로 혼합하여 형성된 용매를 의미한다. 동일한 카테고리의 용매로부터 형성된 혼합 용매는 예를 들어 메탄올/에탄올, 메탄올/이소프로판올, 메탄올/에탄올/이소프로판올, 메탄올/tert-부탄올, 메탄올/사이클로펜타놀, 메탄올/벤질 알콜, 에탄올/이소프로판올, 에탄올/tert-부탄올, 디에틸 에테르/테트라하이드로퓨란 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 동일한 카테고리의 용매로부터 형성된 혼합 용매는 예를 들어 알콜/케톤, 알콜/에테르, 알콜/아마이드, 케톤/아마이드 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구현예에 따르면, 상기 유기용매는 알콜 용매 또는 케톤 용매이다.
일 구현예에 따르면, 상기 유기용매는 아세톤, 이소프로판올, 부탄올 및 n-펜타놀로부터 선택된다.
일 구현예에 따르면, 결정형 A 및 종 결정을 제조하는 방법에서, 건조 방법은 상온에서의 자연풍 건조, 적외선 램프 건조, 오븐 건조, 건조기 건조 및 바람직하게는 진공 상태에서의 건조를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 건조 온도는 30-100℃, 바람직하게는 30-80℃, 바람직하게는 35-70℃, 바람직하게는 40-65℃, 바람직하게는 35-55℃이며; 건조 과정 동안, 건조는 선택적으로 상이한 온도에서 여러번 수행될 수 있고; 바람직한 건조 시간은 5 - 48 시간, 10 - 36 시간 및 15 - 24 시간이다.
일 구현예에 따르면, 본 발명은 또한 본 발명의 일반식 (I) 화합물의 결정형 A와 선택적으로 하나 이상의 약제학적 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 용액, 정, 캡슐 또는 주사제와 같은 어떠한 약제학적으로 허용되는 제형도 될 수 있으며, 이러한 약제학적 조성물은 주사 또는 경구로 투여될 수 있다. 일 구현예에 따르면, 본 발명의 일반식 (I) 화합물의 결정형 A 또는 이의 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여된다.
일 구현예에 따르면, 일반식 (I) 화합물의 결정형(예를 들어 결정형 A)과 선택적으로 하나 이상의 약제학적 담체 및/또는 희석제를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 어떠한 제형도 될 수 있다. 이는 치료가 필요한 환자에게 경구, 비경구, 직장내, 경폐 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 정, 캡슐, 환약, 과립 등과 같은 통상적인 고형의 제형으로 제조되거나, 경구용 용액, 경구영 현탄액, 시럽 등과 같은 경구용 액상 제형으로 제조될 수 있다. 경구용 제형을 제작하는 경우, 적합한 필러, 결합제, 붕괴제, 윤활제 등이 첨가될 수 있다. 비경구 투여로 이용될 경우, 주사용 용액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액을 포함하는 주사제로 제조될 수 있다. 주사제로 제조하는 경우 제약 분야에서 사용되는 통상적인 방법으로 제조될 수 있으며, 이 경우 첨가제가 첨가되지 않거나 또는 약물의 특성에 따른 적절한 첨가제가 첨가될 수 있다. 직장내 투여로 이용될 경우, 좌제 등으로 제조될 수 있다. 경폐 투여로 이용될 경우, 흡입제, 스프레이 등으로 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 항종양제 및/또는 면역억제제를 더 포함할 수 있다. 추가적인 항종양제 및/또는 면역억제제는 메토트렉세이트, 카페시타빈, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉시드 이나트륨염, 파조파닙, 이마티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 제피티닙, 벤데타닙, 허셉틴, 베바시주맙, 리툭시맙, 트라스투주맙, 파클리탁셀, 비노렐빈, 도세탁셀, 독소루비신, 하이드록시캄토테신, 미토마이신, 에피루비신, 피라루비신, 블레오마이신, 레트로졸, 타목시펜, 풀베스트란트, 트리프토렐린, 플루타마이드, 류프로렐린, 아나스트로졸, 이포스파마이드, 부술판, 사이클로포스파미드, 카르무스틴, 니무스틴, 세무스틴, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 토포테칸, 캄토테신, 하이캄틴, 에버롤리무스, 시롤리무스, 템시롤리무스, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 아자티오프린, 마이신 D, 다우노루비신, 아마이신, 미톡산트론, 블레녹산, 플리카마이신 및 아미노글루테티미드 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에 따르면, 본 발명은 또한 본 발명의 일반식 (I) 화합물의 결정형(예를 들어 결정형 A) 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 CDK4/6 키나아제-매개된 암과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 용도를 제공한다.
일 구현예에 따르면, 본 발명은 또한 일반식 (I) 화합물의 결정형 A 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 및/또는 예방적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서 CDK4/6 키나아제-매개된 암과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 구현예에 따르면, 본 발명은 또한 CDK4/6 키나아제-매개된 암과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 의약에 사용하기 위한 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제공한다.
본 발명에서 CDK4/6 키나아제-매개된 암과 관련된 질환은 뇌종양, 폐암, 편평세포암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 췌장암, 유방암, 두경부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 직장암, 간암, 신장암, 식도선암, 식도편평세포암, 전립선암, 여성생식계암, 전암상태, 림프종, 신경섬유종, 갑상선암, 골암, 피부암, 뇌암, 대장암, 고환암, 위장관기질종양, 전립선 종양, 비만세포종양, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종 및 육종으로부터 선택된다.
본 발명에서 용어“약”은 예를 들어, 특정 수치값 또는 수치 범위를 변형하기 위해 사용될 경우, 수치값 또는 수치범위 및 당업자에게 허용 가능한 상기 수치값 또는 수치범위의 오차범위를 포함하는 의미이며, 예를 들어 상기 오차범위는 ±10%, ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±0.5% 등이다.
본 발명의 약제학적 조성물 내 각 활성성분의 실제 용량은 특정 환자, 조성물 및 투여 형태에 따라 원하는 치료적 반응을 획득하는 데에 유효한 양이라면 다양하게 적용될 수 있다. 용량은 특정 화합물 또는 이의 결정형의 활성, 투여 경로, 질환의 중증도 및 환자 상태 및 과거 병력에 기반하여 결정되어야 한다. 그러나, 화합물 또는 이들의 결정형의 용량은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 양보다 낮은 양에서 시작하여 원하는 치료 효과를 얻을 때까지 점차 증가시키는 것이 당업계의 관례이다.
상술한 치료 및/또는 예방 또는 다른 치료 및/또는 예방에 이용될 경우, 본 발명의 일반식 (I) 화합물의 결정형의 치료적 및/또는 예방적 유효량은 순수한 형태로 적용될 수 있다. 혹은, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 일반식 (I) 화합물의 결정형 A와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 언급하면서 사용되는 용어“치료적 및/또는 예방적 유효량”은 어떠란 의료적인 치료 및/또는 예방에도 적용될 수 있는 합리적인 효과/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 일반식 (I) 화합물의 결정형 A 및 약제학적 조성물의 총 일일 용량은 신뢰도 있는 의료적 판단 내에서 담당 의사에 의해 결정되어야 한다. 어떠한 특정 환자에게도, 특정 치료적 유효 용량은 치료하고자 하는 질환 및 질환의 중증도; 특정 화합물 또는 그 결정형의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 특정 화합물 또는 그 결정형의 배출 속도; 치료 지속 기간; 특정 화합물 또는 그 결정형과 병용 투여되거나 동시에 사용된 약물; 및 의료 분야에서 잘 알려진 다른 유사한 요인을 포함하는 다양한 요인에 의해 결정되어야 한다. 예를 들어, 화합물 또는 이들의 결정형의 용량은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 양보다 낮은 양에서 시작하여 원하는 치료 효과를 얻을 때까지 점차 증가시키는 것이 당업계의 관례이다. 일반적으로, 본 발명의 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 포유류, 특히 인간에 대해 0.001 및 1000 mg/kg 체중/일 사이의 용량으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 단독으로 또는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라 적합한 제형으로 다양하게 제형화될 수 있다. 부형제와 보조제를 포함하는 생리학적으로 허용가능한 담체의 사용은 활성 화합물 또는 이들의 결정형이 약제학적으로 이용될 수 있도록 제형화되는 것을 촉진한다. 적절한 제형 형태는 선택된 투여 경로에 따라 결정되며, 당업계의 통상의 지식에 따라 생산될 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물의 결정형, 특히 결정형 A의 주요 이점은 다음을 포함한다:
(1) 제조 방법에 쉽고 산업적 생산에 적합하다;
(2) 외관, 유동성, 압축성이 우수하고, 생산, 검출, 제형 제조, 수송 및 저장이 편리하다;
(3) 순도가 높고, 잔여 용매가 적으며, 용해도가 높고, 안정성이 우수하며, 품질 관리가 용이하다;
(4) CDK4/6 키나아제에 대한 억제 활성이 우수하며, 인 비보에서 방출 및/또는 생체이용성이 뛰어나고;
(5) 인 비보 및 인 비트로에서 우수한 효율을 보이고 CDK4/6 키나아제-매개된 암과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 명세서의 도면은 본 발명의 추가적으로 이해하기 위해 제공되어 본 출원의 일부를 이루며, 본 발명의 예시적인 실시예 및 이의 설명은 본 발명을 설명하기 위한 것을 뿐 본 발명을 부당하게 제한하지 않는다.
도 1은 일반식 (I) 화합물의 결정형 A의 X-레이 분말 회절상(XRPD)을 나타낸 것으로, 세로축은 회절 강도를, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 2는 일반식 (I) 화합물의 결정형 A의 TGA-DSC 분석 다이아그램을 보여주는 그림으로, 좌측 세로축은 중량(%)을, 우측 세로축은 열흐름(heat flow, W/g)을, 가로축은 온도 T(℃)를 나타낸다.
도 3은 일반식 (I) 화합물의 결정형 A에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 보여주는 그림이다.
본 발명의 실질적인 내용은 실시예와 함께 추가적으로 설명되며, 하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명의 보호 범위가 제한되는 것은 아니다. 하기 실시예에서, 특정 조건이 기재되지 않은 경우는 통상적인 조건 또는 제조자의 권고에 따라 수행될 수 있다. 의약이나 시약의 제조자가 명시되지 않은 경우, 이들은 모두 상업적으로 이용 가능한 통상적인 상품이다.
하기 실시예에서 사용되는 재료와 방법은 당업계에 잘 알려진 것이나, 본 발명은 가능한 한 자세히 서술하고 있다. 다르게 기재되지 않는 한, 하기 실시예에서 사용되는 재료와 방법이 당업계에 잘 알려진 것임은 당업자에게 자명하다.
하기 실시예 또는 실험예의 일반식 (I) 화합물은 국제특허출원 제PCT/CN2014/095615호의 실시예 1의 제조방법에 따라 제조된다.
제조예:
일반식 (I) 화합물의 결정형 A의 제조방법
제조방법 I: 5.0g의 일반식 (I) 화합물에 75mL의 아세톤을 첨가하고, 일반식 (I) 화합물을 자성 교반으로 용해시켰다. 백색 고형물이 즉시 침전되면 5시간 동안 교반한 뒤, 흡인 여과하여 백색 분말을 수득하였다. 이를 35℃ 진공 상태에서 16시간 동안 건조시켜 XRPD 검정을 통해 결정형 A로 동정된 고형물을 수득하였다.
제조방법 Ⅱ: 500 mg의 일반식 (I) 화합물에 15 mL의 이소프로판올을 첨가하고, 일반식 (I) 화합물을 투명해질 때까지(4시간 이내) 80℃ 오일 수조에서 교반하면서 용해하고, 상온(32℃)까지 자연냉각하여 백색 고형물을 침전시킨 뒤, 상온에서 12시간 동안 추가 교반 후 15℃로 냉각한 후, 4.0시간 동안 교반하고 흡인 여과로 수득한 고형물을 45℃ 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. XRPD 및 1H-NMR 분석으로 생성물이 결정형 A임을 확인하였다.
제조방법 Ⅲ: 5.0g의 일반식 (I) 화합물을 100 mL 3구 플라스크에 넣고, 75 mL의 sec-부탄올을 첨가한 뒤, 오일 수조의 온도를 95℃로 조절하여, 이를 기계적 교반으로 0.5시간 동안 용해시켜 투명하게 만들었다. 이후 오일 수조를 70℃로 냉각하고, 약 25 mg의 종 결정(제조방법 I 또는 Ⅱ로 제조한 결정형 A)를 첨가한 뒤, 백색 고형물이 천천히 침전하기 시작하면 오일 수조를 60℃까지 더 냉각하고, 0.5시간 동안 일정한 온도로 유지한 다음, 55℃로 냉각하고, 다시 0.5시간 동안 일정한 온도로 유지한 뒤, 20℃로 추가 냉각하고, 1.5시간 동안 교반한 다음, 흡인 여과 후 메틸 tert-부틸 에테르(2 x 10 mL)로 헹구어 생성된 고형물을 65℃ 진공에서 24시간 동안 건조하였다. 1H-NMR 검출 결과 잔여 용매가 없었고, XRPD 분석 결과 상기 고형물은 결정형 A로 확인되었다.
제조방법 IV:
1) 종 결정의 제조: 40 g의 일반식 (I) 화합물 및 300 g의 n-펜타놀을 75℃로 가열하고; 약 0.5시간 동안 패들 회전속도 R = 300 r/min으로 교반한 뒤, 완전히 용해되어 투명해지면 75℃에서 0.5시간 동안 유지하였다. 교반 속도를 R = 150 r/min로 감소시키고, 투명한 용액을 55℃로 0.5시간 안에 빠르게 냉각시켰다. 55℃에 이른 후, 교반 속도를 R = 300 r/min로 증가시키고, 시스템을 9℃/h 속도로 5℃까지 추가 냉각하여 차차 탁해지면서 고형물을 침전시켰다. 5℃에 다다른 후, 시스템을 일정한 온도로 2시간 동안 유지하면서 흡인 여과하여 고형인 종 결정을 수득하였다.
2) 결정형 A의 제조방법: 50g의 일반식 (I) 화합물을 300g의 n-펜타놀에 분산시키고, 85℃로 가열한 뒤, 투명해질 때까지 완전히 용해시킨 다음 58℃(85-58℃/h)로 빠르게 냉각시켰다. 상기 1)의 종 결정 0.1g을 첨가하고, 온도를 60분 간 일정하게 유지하였다. 시료가 서서히 탁해지면서 백색의 고형물이 나타나면 6℃/h의 속도로 5℃까지 천천히 냉각하고 밤새 일정한 온도를 유지한 다음 흡인 여과하였다. 수득된 고형물을 진공 건조장비에 넣고 6시간 동안 100℃에서 건조시켰다. 생성된 건조 고형물을 24시간 동안 65℃에서 진공 건조하였다. 1H-NMR 검출 결과 잔여 용매가 없었고, XRPD 분석 결과 상기 고형물은 결정형 A로 확인되었다.
제조방법 I 내지 IV로 수득한 생성물들에 대한 시험 결과 결정형 A의 순도는 99.7% 이상이며, 단일 최대 불순물은 0.08% 미만이고, 용매는 거의 남지 않는 것으로 나타났다.
XRPD 시험
사용된 장비: Bruker D2 X-레이 분말 회절계.
X-레이 반사 파라미터: Cu, Kα; 입구 슬릿: 0.6 mm; 발산 슬릿: 1 mm; 스캔 모드: 연속; 스캔 범위: 3.0-45.0°; 샘플링 단계: 0.02°; 단계 당 스캔 시간: 19.8 초; 및 검출기 각: 2.0°.
일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 도 1의 X-레이 분말 회절상으로 나타났으며, 다음의 회절 2θ각에서 피크를 포함하였다: 6.6±0.2°, 8.7±0.2°, 10.0±0.2°, 10.9±0.2°, 13.2±0.2°, 15.7±0.2°, 16.4±0.2°, 16.7±0.2°, 17.4±0.2°, 19.3±0.2°, 20.1±0.2°, 20.6±0.2°, 22.2±0.2°, 23.3±0.2°, 24.0±0.2°, 25.9±0.2°, 28.1±0.2° 및 30.4±0.2°.
시차주사 열량분석
일반식 (I) 화합물의 결정형 A의 고체 상태의 열 특성은 시차주사 열량분석(DSC)으로 조사하였다.
사용된 장비: Q2000 시차주사 열량분석기, TA에서 구입.
측정 조건: 질소를 이용하여 50 ml/min로 정화, 10℃/min의 승온률로 25℃에서 220℃ 사이에서 데이터 수집, 및 흡열 피크로 플롯팅.
측정 결과: 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 195℃ - 215℃ 범위에서 흡열 피크를 보였으며, 시차주사 열량측정 다이아그램은 도 2에 나타냈다.
열중량 분석
사용된 장비: Q50 열중량 분석기, TA에서 구입.
시험 조건: 질소를 이용하여 50 ml/min로 정화, 10℃/min의 승온률로 상온에서 350℃ 사이에서 데이터 수집.
측정 결과: 일반식 (I) 화합물의 결정형 A는 0℃-250℃ 범위에서 명확한 중량 소실을 보이지 않았으며, TG 곡선은 도 2에 나타냈다.
핵자기공명 (1H-NMR)
장비: Bruker Advance Ⅲ 400; 용매: 중수소화 DMSO.
측정결과:일반식(I) 화합물의 결정형 A의 1H-NMR은 도 3과 같다.
특성 검사를 위한 실험예:
실험예 1: 결정형 A의 특성 조사
1) 안정성 시험
시험 물질: 상기 제조방법 I, Ⅱ, Ⅲ 또는 IV에 따라 제조된 일반식 (I) 화합물의 결정형 A.
실험 방법: 시험 물질을 고습도(25℃/RH 92.5% 또는 40℃/RH 75%) 조건 또는 60℃ 조건에 10일간 두고, 시료를 5일 및 10일째에 각각 채취하여 광 조건(4500 LX±500 LX)에 10일간 두고, 시료를 10일째에 채취하여 관련된 물질 및 XRPD 시험을 한뒤 0일째 시료와 비교하였다.
관련된 물질: Chinese Pharmacopoeia, 2015년판, Ⅱ권, 별첨 V D “고성능액체크로마토그래피”에 따라 측정하였다.
XRPD 측정: Chinese Pharmacopoeia, 2015년판, IV권, 0451“X-레이 회절 방법”에 따라 측정하였다.
일반식 (I) 화합물의 결정형 A에 대한 안정성 시험 결과는 하기 표 1에 정리하였다.
일반식 (I) 화합물의 결정형 A의 안정성 조사 결과
시험 물질 시험 조건 0 일 외형 (%) XRPD
일반식(I) 화합물의 결정형 A 0 일 0 일 회백식 분말 0.11 결정형 A
25℃/RH 92.5% 개방 5 일 회백식 분말 0.09 결정형 A
10 일 회백식 분말 0.09 결정형 A
60℃ 개방 5 일 회백식 분말 0.11 결정형 A
10 일 회백식 분말 0.14 결정형 A
60℃ 폐쇄 5 일 회백식 분말 0.09 결정형 A
10 일 회백식 분말 0.11 결정형 A
40℃/RH 75% Open 5 일 회백식 분말 0.10 결정형 A
10 일 회백식 분말 0.20 결정형 A
40℃/RH 75% 폐쇄 5 일 회백식 분말 0.10 결정형 A
10 일 회백식 분말 0.20 결정형 A
광(Light) 조건 10 일 회백식 분말 0.09 결정형 A
2) 일반식 (I) 화합물 및 결정형 A의 흡습성 시험
시험물질:
국제특허출원 제PCT/CN2014/095615호의 실시예 1의 제조방법에 따라 제조된 일반식 (I) 화합물.
상기 제조방법 I, Ⅱ, Ⅲ 또는 IV에 따라 제조된 일반식 (I) 화합물의 결정형 A.
측정 방법: Chinese Pharmacopoeia, 2015년판, IV권, General Principles, 9103“약물의 흡습성 시험 원리”에 따라 측정하였으며, 흡습성 실험 결과는 표 2에 정리하였다.
흡습성 시험 결과
시험 물질 수분흡수 중량증가 (%) 흡습성 결과
일반식(I) 화합물 6.3 수분 흡수능 있음
일반식(I) 화합물의 결정형 A 0.003 수분 흡수능 전혀 없거나 거의 없음
3) 결정형 A의 입자크기 측정
시험 물질: 상기 제조방법 I, Ⅱ, Ⅲ 또는 IV에 따라 제조된 일반식 (I) 화합물의 결정형 A.
시약: Tween 80 및 초순수(ultrapure water).
기구 및 장비: 레이저 입자 크기 분석기 및 시료 분산기.
측정방법:
시험 물질 적정량을 취하고, 1% Tween 80 용액 0.1mL를 첨가하여 표면 장력을 감소시킨 뒤, 물을 분산제로 이용하여 균일하게 분산된 현탄액을 제조하고, 이를 시료 분산기에 넣고 교반 속도를 2000 rpm에 맞춘 후 초음파 주파수 7 KHz로 2분 간 초음파처리를 하고 측정을 수행하였다.
실험결과:
일반식 (I) 화합물의 결정형 A의 입자크기 분포는 다음과 같다: 시료의 10%는 2.501μm 이하이고, 50%는 10.432μm 이하이며, 90%는 59.852μm 이하이다.
실험예 2: 무정형의 일반식 (I) 화합물의 안정성 조사
시험 물질: 국제특허출원 제PCT/CN2014/095615호의 실시예 1의 제조방법에 따라 제조된 일반식 (I) 화합물(무정형).
실험 방법:
시험 물질을 25℃/RH 92.5% 또는 60℃ 조건에서 10일간 놓아두고, 5일 및 10일째에 각각 샘플링하였다; 시험 물질을 광조건(4500 LX±500 LX) 또는 40℃/RH 75% 조건에 10일 간 두고, 10일째에 샘플링하여 관련된 물질을 시험하고 XRPD 분석 후 0일째의 시료와 비교하였다.
관련된 물질: Chinese Pharmacopoeia, 2015년판, Ⅱ권, 별첨 V D “고성능액체크로마토그래피”에 따라 측정하였다.
XRPD 측정: Chinese Pharmacopoeia, 2015년판, IV권, 0451“X-레이 회절 방법”에 따라 측정하였다.
무정형의 일반식 (I) 화합물에 대한 안정성 실험 결과는 하기 표 3에 정리하였다.
무정형 화합물의 안정성 조사 결과
시험물질 시험물질 시간 외관 관련물질(%) XRPD
일반식(I) 화합물 0 일 0 일 회백색 분말 0.14 무정형
25℃/RH 92.5% 개방 5 일 회백색 분말 0.14 무정형
10 일 회백색 분말 0.19 무정형
60℃ 개방 5 일 옅은 황색분말 0.67 무정형
10 일 옅은 황색분말 1.15 무정형
40℃/RH 75% 개방 10 일 회백색 분말 0.19 무정형
광조건 10 일 옅은 황색분말 10.54 무정형
실험 결론:
60℃ 또는 광조건에서 10일간 놓아둔 후, 결정형 A의 특성, 외관, 관련 물질 및 XRPD는 명확한 변화가 없는 반면, 무정형은 광조건 하에서 10.54%에 이르는 관련 물질을 가졌다. 이러한 결과는 본 발명의 결정형 A가 우수한 안정성과 낮은 흡습성을 가져 의약 생산, 제형의 제조, 운송 및 저장이 편리하며, 약물의 안정성과 안전성 보장에 도움이 됨을 보여준다. 나아가, 무정형과 비교하여, 결정형 A는 인 비보에서 양호한 노출 및 생체이용률을 보이며, 인 비보 및 인 비트로.에서 우수한 효능을 보인다.
실험예 3: 무정형 및 일반식 (I) 화합물의 결정형 A의 압축성 조사
시험 물질: 상기 제조방법 I, Ⅱ, Ⅲ 또는 IV에 따라 제조된 일반식 (I) 화합물의 결정형 A; 및 국제특허출원 제PCT/CN2014/095615호의 실시예 1의 제조방법에 따라 제조된 일반식 (I) 화합물의 무정형.
실험 방법:
적정량의 일반식 (I) 화합물의 결정형 A 및 무정형을 각각 원료로 취하여 개별적으로 태블릿화하고, 태블릿 중량을 고정시킨 뒤, 태블릿의 두께[태블릿화 힘(tableting force)]을 조정하고, 태블릿의 경도를 측정하였다. 태블릿 경도와 태블릿 두께의 변화를 측정하고 압축성을 비교하였다. 실험결과는 표 4에 요약하였다.
압축성 실험 결과
태블릿 두께/mm 2.4 2.0 1.8 1.3 0.9
결정형 A의 경도/kg 0 1.76 5.40 3.50 2.97
무정형의 경도/kg 0.72 0.59 2.75 / /
주의: (1) 표에서“/”는 해당 두께에서는 태블릿이 형성될 수 없음을 의미한다.
(2) 태블릿 두께가 얇을수록, 태블릿화 힘이 커진다.
표 4의 결과를 통해, 동일한 태블릿 두께에서 결정형 A가 무정형보다 경도가 크다는 것을 알 수 있다. 또한, 태블릿 두께가 감소할수록(태블릿화 힘이 증가할수록), 결정형 A의 태블릿 경도는 약 5.4 kg에 이르는 반면, 무정형의 최대 경도는 약 2.75 kg였다. 나아가, 태블릿화 과정 동안 무정형은 벽에 달라붙어 태블릿의 표면이 거칠어지거나 흠이 생기게 하는 경향이 있었으며, 캡핑(capping)되는 경향도 관찰되어, 결정형 A가 무정형보다 우수한 압축성을 가지고 제형 개발에 더 유리함을 알 수 있었다.
실험예 4: 일반식 (I) 화합물의 무정형 및 결정형 A의 방출 실험
시험 물질: 상기 제조방법 I, Ⅱ, Ⅲ 또는 IV에 따라 제조된 일반식 (I) 화합물의 결정형 A; 및 국제특허출원 제PCT/CN2014/095615호의 실시예 1의 제조방법에 따라 제조된 일반식 (I) 화합물의 무정형.
실험방법:
40 mg의 결정형 A와 40 mg의 무정형을 각각 취하여 동일한 형태와 동일한 양의 보조제에 첨가하고, 압축하여 태블릿을 형성하였다. 다음 조건 하에서 붕괴 및 분해를 조사하였다.
붕괴 방법: 패들 방법 (Chinese Pharmacopoeia, 2015년판, IV권, 0931 “붕괴 및 방출 측정방법, 방법 Ⅱ); 배지: 0.2% SDS 액상 용액; 및 회전속도: 50 r/min.
실험 결과는 표 5 및 표 6에 나타내었다.
붕괴 시간
시험 물질 결정형 A 무정형
붕괴시간/분 4 > 30 분
물을 흡수하여 콜로이드가 된 후 천천히 분해됨
붕괴
결정형 누적 붕괴 (%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
결정형 A 69.2 90.7 93.8 96.6 97.5 97.9
무정형 1.0 2.7 4.6 9.2 13.2 18.5
표 5 및 표 6의 실험결과를 통해 결정형 더 빨리 붕괴되고 60분 이내에 완전히 용해되는 반면, 무정형의 붕괴 및 용해속도는 결정형 A보다 현저하게 감소되어, 결정형 A가 제형의 개발에 더 적합함을 알 수 있었다.
마지막으로, 상술한 실시예는 본 발명의 과제해결수단을 설명하기 위한 것일 뿐 이를 제한하기 위한 것은 아니다. 본 발명이 바람직한 실시예에 관하여 상세히 기술하고 있더라도, 당업자는 본 발명의 특정 구현예에 대한 변형 또는 이의 몇몇 기술적 특징에 대한 동등한 치환이 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않은 채 이루어질 수 있음을 이해할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 기술적 해결수단의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (17)

  1. Cu-Kα 복사를 이용한 2θ 각으로 표현되는 6.6±0.2°, 10.0±0.2°, 13.2±0.2°, 17.4±0.2°, 20.1±0.2° 및 20.6±0.2°에 특징적인 피크를 포함하는 X-레이 분말 회절상을 가지는 하기 일반식 (I) 화합물의 결정형 A:
    Figure 112020090212448-pct00003
    일반식 (I)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 결정형 A는 Cu-Kα 복사를 이용한 2θ 각으로 표현되는 6.6±0.2°, 8.7±0.2°, 10.0±0.2°, 10.9±0.2°, 13.2±0.2°, 15.7±0.2°, 16.4±0.2°, 17.4±0.2°, 20.1±0.2°, 20.6±0.2°및 30.4±0.2°에 특징적인 피크를 포함하는 X-레이 분말 회절상을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 결정형 A는 Cu-Kα 복사를 이용한 2θ 각으로 표현되는 6.6±0.2°, 8.7±0.2°, 10.0±0.2°, 10.9±0.2°, 13.2±0.2°, 15.7±0.2°, 16.4±0.2°, 16.7±0.2°, 17.4±0.2°, 19.3±0.2°, 20.1±0.2°, 20.6±0.2°, 22.2±0.2°, 23.3±0.2°, 24.0±0.2°, 25.9±0.2°, 28.1±0.2° 및 30.4±0.2°에 특징적인 피크를 포함하는 X-레이 분말 회절상을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 결정형 A는 195℃ - 215℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차주사 열량분석 (DSC) 다이아그램을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 결정형 A는 205±3℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차주사 열량분석 (DSC) 다이아그램을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  7. 삭제
  8. 다음의 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항의 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법:
    일반식 (I) 화합물을 유기용매에 용해시키고, 화합물이 용해될 때까지 교반하면서 60 - 100℃로 가열하는 단계;
    30 - 55℃로 냉각하여 고형물을 침전시키는 단계;
    0 - 25℃로 냉각하고, 일정한 온도에서 1 - 24시간 동안 교반하는 단계; 및
    침전된 고형물을 수집하고 건조시켜 결정형을 수득하는 단계;로서,
    상기 유기용매는 알콜 용매 또는 케톤 용매이다.
  9. 다음의 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항의 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법:
    일반식 (I) 화합물을 유기용매에 용해시키고, 70 - 100℃로 가열하는 단계;
    화합물이 용해된 뒤 50 - 75℃로 냉각시키고, 종 결정(seed crystal)을 첨가한 뒤 일정한 온도를 유지하여 고형물을 침전시키는 단계; 및
    0 - 25℃로 천천히 냉각하고, 일정한 온도로 유지하여 침전된 고형물을 수집하고, 건조시켜 결정형 A를 수득하는 단계;로서,
    상기 종 결정은 일반식 (I) 화합물의 결정형 A 또는 일반식 (I) 화합물의 결정형 A의 제조 과정에서 침전된 고형물이고,
    상기 첨가된 종 결정의 양은 일반식 (I) 화합물의 질량의 0.1% - 3%이며,
    상기 유기용매는 알콜 용매 또는 케톤 용매이다.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 유기용매는 아세톤, 이소프로파놀, 부타놀 및 n-펜타놀 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항의 일반식 (I) 화합물의 결정형 A, 및 하나 이상의 약제학적 담체 및/또는 희석제를 포함하는 사이클린-의존성 키나아제(Cyclin-depenent kinase) 4/6 매개된 암의 치료용 또는 예방용 약제학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 메토트렉세이트, 카페시타빈, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉시드 이나트륨염, 파조파닙, 이마티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 제피티닙, 벤데타닙, 허셉틴, 베바시주맙, 리툭시맙, 트라스투주맙, 파클리탁셀, 비노렐빈, 도세탁셀, 독소루비신, 하이드록시캄토테신, 미토마이신, 에피루비신, 피라루비신, 블레오마이신, 레트로졸, 타목시펜, 풀베스트란트, 트리프토렐린, 플루타마이드, 류프로렐린, 아나스트로졸, 이포스파마이드, 부술판, 사이클로포스파미드, 카르무스틴, 니무스틴, 세무스틴, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 토포테칸, 캄토테신, 하이캄틴, 에버롤리무스, 시롤리무스, 템시롤리무스, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 아자티오프린, 마이신 D, 다우노루비신, 아마이신, 미톡산트론, 블레녹산, 플리카마이신 및 아미노글루테티미드로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 항종양제 및/또는 면역억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 사이클린-의존성 키나아제(Cyclin-depenent kinase) 4/6 매개된 암의 치료용 또는 예방용 의약을 생산하기 위한 용도의 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항의 일반식 (I) 화합물의 결정형 A.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 사이클린-의존성 키나아제(Cyclin-depenent kinase) 4/6 매개된 암은 뇌종양, 폐암, 편평세포암, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 췌장암, 유방암, 두경부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 직장암, 간암, 신장암, 식도 선암, 식도 편평세포암, 전립선암, 여성생식계암, 전암상태, 림프종, 신경섬유종, 갑상선암, 골암, 피부암, 뇌암, 대장암, 고환암, 위장관기질종양, 전립선 종양, 비만세포종양, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종 및 육종로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식 (I) 화합물의 결정형 A.
  15. 다음의 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항의 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법:
    일반식 (I) 화합물을 유기용매에 용해시키고, 화합물이 용해될 때까지 교반하면서 60 - 100℃로 가열하는 단계, 추가로 교반하면서 0℃-25℃로 냉각하여 고형물을 침전시키는 단계, 일정한 온도로 유지하는 단계, 1-24시간 동안 교반하는 단계, 흡인 여과하는 단계 및 건조시켜 결정형 A를 수득하는 단계, 그리고
    상기 상기 유기용매는 알콜 용매 또는 케톤 용매이다.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 유기용매는 아세톤, 이소프로파놀, 부타놀 및 n-펜타놀 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법.
  17. 제 8 항에 있어서, 상기 유기용매는 아세톤, 이소프로파놀, 부타놀 및 n-펜타놀 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 일반식 (I) 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법.
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