JP6972390B2 - Ｃｄｋ４／６キナーゼ阻害剤を標的とする結晶形 - Google Patents

Ｃｄｋ４／６キナーゼ阻害剤を標的とする結晶形 Download PDF

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Description

本出願は、２０１８年１月２９日に提出された中国特許出願番号第２０１８１００８４３５１．３の利益を主張し、その開示は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組込まれる。
技術分野
本開示は、ＣＤＫ４／６キナーゼを標的とする阻害剤の結晶形及びその調製方法に関し、そして該結晶形を含む医薬組成物、そして細胞中のＣＤＫ４／６キナーゼの活性を低減又は阻害するため並びにＣＤＫ４／６キナーゼ媒介性がんに関連する疾患を治療及び／又は予防するためのかかる化合物の使用にも関する。
背景技術
式（Ｉ）の化合物の化学名は５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（以下、「式（Ｉ）の化合物」と称される）であり、これは特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０９５６１５号に記載されており、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）キナーゼを標的とする阻害剤として作用する。研究により、細胞周期に関与するＣＤＫアイソフォームの中で、ＣＤＫ４／６が代替不能な役割を果たすことが示されている。がん関連の細胞周期変異は、主にＧ１期及びＧ１／Ｓ期の移行過程に存在する。ＣＤＫ４／６及びサイクリンＤから形成された複合体は、抗がん遺伝子Ｒｂのリン酸化によりｐＲｂを形成して、結合した転写因子Ｅ２Ｆを放出する結果となり、Ｓ期開始に関連する遺伝子の転写を引き起こし、それにより細胞がチェックポイントを通過することを促進し、Ｇ１期からＳ期に移行する。ヒト腫瘍の約８０％は、サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路中に異常を示す。この経路の変化はＧ１期の加速をもたらし、腫瘍細胞は加速された様式で増殖し、従って生存の優位性を獲得する。従って、この経路における介入は治療戦略になり、ＣＤＫ４／６は新しい抗腫瘍標的になった。ＣＤＫ４／６には、次の２つの側面で抗腫瘍標的としての利点がある：（１）殆どの増殖性細胞の増殖はＣＤＫ２又はＣＤＫ４／６に依存する；しかしながら、ＣＤＫ４／６阻害剤は、骨髄抑制及び腸管反応等の「汎ＣＤＫ阻害剤」の細胞毒性を示さない。（２）臨床前実験により、サイクリンＤのレベルが増大するか、又はＰ１６ＩＮＫ４ａが細胞中で不活性化される場合、薬物に対する細胞の感受性が増大し得、腫瘍細胞は正常細胞に比べて上記の現象を示すため、薬物の標的化能がある程度増大することが示されている。
Figure 0006972390
結晶形の研究は医薬品開発の過程において重要な役割を果たしており、同じ薬物の異なる結晶形の間で溶解度、安定性、生物学的利用能等に相当の差がある。製剤の調製、製造、輸送、保管等の要件を満たすために薬物の品質をより良好に管理するため、我々は、式（Ｉ）の化合物の結晶形を研究して、優れた特性を示す結晶形を発見した。
発明の要旨
本開示は、対象にするＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤としての、式（Ｉ）で表される５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの結晶形Ａに関する。本開示は、結晶形Ａを調製するための方法、結晶形Ａを含有する医薬組成物、そして細胞中のＣＤＫ４／６キナーゼの活性を低減又は阻害するため、並びにＣＤＫ４／６キナーゼ媒介性がんに関連する疾患を治療及び／又は予防するためのかかる化合物の使用にも関する。
特定の実施形態においては、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａであって、
Figure 0006972390
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａが、Ｃｕ−Ｋα線を用いて、２θ角度（°）で表される、６．６±０．２°、１０．０±０．２°、１３．２±０．２°、１７．４±０．２°、２０．１±０．２°、及び２０．６±０．２°での特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶形Ａを提供する。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、上記の特徴的なピークに加えて、８．７±０．２°、１０．９±０．２°、１５．７±０．２°、１６．４±０．２°、及び３０．４±０．２°での特徴的なピークを更に示す。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、上記の特徴的なピークに加えて、１６．７±０．２°、１９．３±０．２°、２２．２±０．２°、２３．３±０．２°、２４．０±０．２°、２５．９±０．２°、及び２８．１±０．２°での特徴的なピークを更に示す。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、Ｃｕ−Ｋα線を用いて、２θ角度として表される、６．６±０．２°、８．７±０．２°、１０．０±０．２°、１０．９±０．２°、１３．２±０．２°、１５．７±０．２°、１６．４±０．２°、１７．４±０．２°、２０．１±０．２°、２０．６±０．２°、及び３０．４±０．２°での特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、Ｃｕ−Ｋα線を用いて、２θ角度として表される、６．６±０．２°、８．７±０．２°、１０．０±０．２°、１０．９±０．２°１３．２±０．２°、１５．７±０．２°、１６．４±０．２°、１６．７±０．２°、１７．４±０．２°、１９．３±０．２°、２０．１±０．２°、２０．６±０．２°、２２．２±０．２°、２３．３±０．２°、２４．０±０．２°、２５．９±０．２°、２８．１±０．２°、及び３０．４±０．２°での特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、実質的に図１に示される、Ｃｕ−Ｋα線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを示す。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、約１９５〜２１５℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を特徴とする。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、２０５±３℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を特徴とする。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、実質的に図２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図を特徴とする。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、約１９５℃から２１５℃の範囲内、好ましくは２０５±３℃の範囲内に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定図を、より好ましくは、実質的に図２に示される示差走査熱量測定図を特徴とする。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、０℃〜２５０℃の範囲内で明らかな重量損失がないＴＧＡ図を示すこと、好ましくは実質的に図２示される熱重量分析図を示すことを特徴とする。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、実質的に図３に示される１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示すことを特徴とする。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、その結晶構造が実質的に純粋な形態の状態である点を特徴とする。
特定の実施形態においては、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製するための方法であって：
式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中に溶解させること、次いで撹拌すること、及び沈殿した固体を回収することを含む、方法も提供する。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製するための方法は：
式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中に溶解させ、それを、化合物が溶解するまで、撹拌しながら６０〜１００℃に加熱すること；
０〜２５℃に冷却し、一定の温度で１〜２４時間撹拌すること；及び
沈殿した固体を回収すること、
を含む。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製するための方法は：
式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中に溶解させ、それを、化合物が溶解するまで、撹拌しながら６０〜１００℃に加熱すること；
３０〜５５℃に冷却して固体を沈殿させること；
０〜２５℃に冷却し、一定の温度で１〜２４時間撹拌すること；及び
沈殿した固体を回収し、乾燥させること、
を含む。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製するための方法は、式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中に溶解させること、それを、６０〜１００℃に加熱し、化合物が溶解するまで撹拌すること、撹拌しながら０〜２５℃に冷却し、固体を沈殿させること、一定の温度に保つこと、１〜２４時間撹拌すること、吸引により濾過すること、及び乾燥させて結晶形Ａを得ることを含む。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製するための方法は：
式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中に溶解させ、それを、７０〜１００℃に加熱すること；
化合物の溶解後、５０〜７５℃に冷却し、種結晶を加え、一定温度に保ち、固体を沈殿させること；及び
０〜２５℃に徐々に冷却し、一定の温度に保ち、沈殿した固体を回収し、乾燥させて結晶形Ａを得ること、
を含む。
特定の実施形態においては、種結晶は式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ又は式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの調製中に沈殿した固体である。
特定の実施形態においては、加えられる種結晶の量は、式（Ｉ）の化合物の質量の０．１％〜３％、例、０．１％〜０．２％、０．２％〜０．５％、０．５％〜１％、１％〜１．５％、１．５％〜２％、２％〜２．５％又は２．５％〜３％である。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製するための方法は、式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中に溶解させ、それを、７０〜１００℃に加熱すること；化合物の溶解後且つ５０〜６５℃への冷却後、必要に応じて一定量の種結晶を加え、一定の温度に保つこと；固体の出現時に、０〜２５℃に徐々に冷却し、一定の温度に保つこと；及び吸引により濾過し、乾燥させて結晶形Ａを得ることを含む。種結晶は、結晶形Ａ又は結晶形Ａの調製中に乾燥前に沈殿した固体から選択され、また結晶形Ａは、本開示に記載の、種結晶が加えられない、結晶形Ａの別の調製方法によって調製され得る。種結晶の質量の式（Ｉ）の化合物の質量に対する比は、０．１％〜３％、好ましくは０．１％〜０．２％、０．２％〜０．５％、０．５％〜１％、１％〜１．５％、１．５％〜２％、２％〜２．５％、又は２．５％〜３％である。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製するための方法は：
式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中に溶解させ、それを、７０〜１００℃に加熱すること；化合物の溶解後及び５０〜６５℃への冷却後、種結晶を加え、一定の温度に保つこと；固体の出現時に、０〜２５℃に徐々に冷却し、一定の温度に保つこと；吸引により濾過し、乾燥させて結晶形Ａを得ること、であって、種結晶が、結晶形Ａ又は結晶形Ａの調製中の乾燥前の固体から選択され、及び種結晶と式（Ｉ）の化合物の質量比は、０．１％〜３％、好ましくは０．１％〜０．２％、０．２％〜０．５％、０．５％〜１％、１％〜１．５％、１．５％〜２％、２％〜２．５％、又は２．５％〜３％であることを含む。
特定の実施形態においては、種結晶を調製するための方法は、式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中に溶解させ、それを、６０〜１００℃に加熱し、化合物が溶解するまで撹拌し、一定温度に保ち、撹拌速度を低下させ、５０〜６５℃に冷却し、撹拌速度を上昇させ、０〜２５℃に徐々に冷却して固体を沈殿させ、一定温度に保ち、１〜２４時間撹拌し、吸引により濾過して種結晶を得ることを含む。
特定の実施形態においては、結晶形Ａ及び種結晶についての調製方法において、加熱温度は６０〜１００℃、好ましくは７０〜１００℃、好ましくは８０〜１００℃、好ましくは９０〜１００℃であり、好ましい加熱温度は、サンプルが溶解して透明になる温度である。
特定の実施形態においては、結晶形Ａ及び種結晶についての調製方法において、温度は０〜２５℃、好ましくは５〜１０℃、好ましくは５〜２０℃、好ましくは１０〜１５℃、好ましくは１５〜２５℃に低減され、冷却時に、冷却は必要に応じて異なる温度により複数回行われ得る。冷却速度は、好ましくは３〜１５℃／時間、好ましくは５〜１０℃／時間、好ましくは６℃／時間、好ましくは９℃／時間であり；冷却方法としては、自然冷却、氷浴冷却、油浴冷却、冷凍装置を用いることによる冷却等が挙げられるが、これらに限定されず、本開示においては、自然冷却、油浴冷却、及び冷凍装置を用いることによる冷却が好ましい。
特定の実施形態においては、結晶形Ａ及び種結晶についての調製方法における撹拌に関して、それらの撹拌方法としては、機械的撹拌、磁気撹拌等が挙げられるがこれらに限定されず；その撹拌速度は、好ましくは５００〜１００回転／分、好ましくは３００回転／分、又は１５０回転／分であり（撹拌パドルの大きさに応じて回転速度が調整され得る。撹拌パドルの大きさが比較的大きい場合は、回転速度は適切に低下させられ得る）、及びその撹拌時間は、好ましくは０．５〜１０時間、好ましくは０．５〜１時間、好ましくは１〜６時間、好ましくは１．５〜５時間である。
特定の実施形態においては、結晶形Ａ及び種結晶についての調製方法において、式（Ｉ）の化合物は、以下の溶媒：
（１）脂肪族アルコール溶媒、脂環式アルコール溶媒及び芳香族アルコール溶媒から選択されるアルコール溶媒であって、該脂肪族アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセロールから選択され；該脂環式アルコール溶媒が、シクロペンタノール、シクロペンチルメタノール、シクロヘキサノール、シクロヘキシルメタノール又はシクロヘキシルエタノールから選択され；及び該芳香族アルコール溶媒が、ベンジルアルコール、フェニルエタノール又はフェニルプロパノールから選択される溶媒；
（２）脂肪族ケトン溶媒及び環式ケトン溶媒から選択されるケトン溶媒であって、該脂肪族ケトン溶媒が、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、アセトン、メチルブタノン又はメチルイソブチルケトンから選択され；及び該環式ケトン溶媒が、シクロプロパノン、シクロヘキサノン、イソホロン又はＮ−メチルピロリドンから選択される、溶媒；
（３）アセトニトリル又はプロピオニトリルから選択されるニトリル溶媒；
（４）脂肪族エーテル溶媒及び環式エーテル溶媒から選択されるエーテル溶媒であって、該脂肪族エーテル溶媒が、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル又はジペンチルエーテルから選択され、及び該環式エーテル溶媒が、エチレンオキシド、１，２−プロピレンオキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルフラン、ジオキソラン又は１，４−ジオキサンから選択される、溶媒；
（５）ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド又はＮ、Ｎ−ジエチルプロピオンアミドから選択されるアミド溶媒；並びに
（６）ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド又はベンジルフェニルスルホキシドから選択されるスルホキシド溶媒、
のうちの１、又は２以上の任意の組み合わせ、から選択される溶媒中に溶解させられる。
上記のアルコール、ケトン、ニトリル、エーテル、アミド、及びスルホキシド溶媒は、列記された特定の例に限定されず、上記のカテゴリーに属する任意の溶媒が、本開示の機能、即ち、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製することを達成できる。
有機溶媒について、「２以上の溶媒の任意の組み合わせ」とは、上記の有機溶媒と同一のカテゴリー又は異なるカテゴリー中の有機溶媒を一定の割合で混合することにより形成された溶媒を指す。同一カテゴリー中の溶媒から形成された混合溶媒としては、次の特定の例：メタノール／エタノール、メタノール／イソプロパノール、メタノール／エタノール／イソプロパノール、メタノール／ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノール／シクロペンタノール、メタノール／ベンジルアルコール、エタノール／イソプロパノール、エタノール／ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテル／テトラヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されない。異なるカテゴリー中の溶媒から形成された混合溶媒としては、以下：アルコール／ケトン、アルコール／エーテル、アルコール／アミド、ケトン／アミド等の混合溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態においては、有機溶媒は、アルコール溶媒又はケトン溶媒である。
特定の実施形態においては、有機溶媒は、アセトン、イソプロパノール、ブタノール及びｎ−ペンタノールから選択される。
特定の実施形態においては、結晶形Ａ及び種結晶についての調製方法において、乾燥方法は、室温での自然乾燥、赤外線ランプ乾燥、オーブン乾燥、乾燥機乾燥、及び好ましくは減圧条件下での乾燥が挙げられるが、これらに限定されず；好ましい乾燥温度は、３０〜１００℃、好ましくは３０〜８０℃、好ましくは３５〜７０℃、好ましくは４０〜６５℃、好ましくは３５〜５５℃であり；乾燥過程中、乾燥は必要に応じて異なる温度で複数回行われ得；並びに、好ましい乾燥時間は、５〜４８時間、１０〜３６時間、及び１５〜２４時間である。
特定の実施形態において、本開示は、本開示の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、並びに必要に応じて１以上の医薬的な担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。特定の実施形態においては、本開示の医薬組成物は、溶液剤、錠剤、カプセル剤、又は注射剤等の任意の医薬的に許容される剤型であり得、かかる医薬組成物は、注射経路又は経口投与によって投与され得る。特定の実施形態においては、本開示の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ又はその医薬組成物は、好ましくは経口投与される。
特定の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物の結晶形（例、結晶形Ａ）並びに必要に応じて本開示に記載の１以上の医薬的な担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物は、任意の医薬的に許容される剤型であり得る。それは、それを必要とする患者に経口的、非経口的、直腸的、経肺的等で投与される。経口投与のためには、それは錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤等の従来の固体製剤に調製されてもよく、又は経口液剤、経口懸濁液剤、シロップ剤等の経口液体製剤に調製されてもよい。経口製剤を調製する場合、好適な充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が加えられ得る。非経口投与用に用いられる場合、それは注射用溶液、注射用の無菌粉末、及び注射用の濃縮溶液を含む、注射剤に調製され得る。注射剤を調製する場合、それは既存の医薬分野における常法を用いることにより製造され得、注射剤を調製する場合、添加剤が加えられなくてもよく、薬物の性質に応じて適切な添加剤が加えられてもよい。直腸投与用に用いられる場合、それは坐剤等に調製され得る。肺投与用に用いられる場合、それは吸入剤、スプレー剤等に調製され得る。
特定の実施形態においては、本開示の医薬組成物は、１以上の追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤を更に含み得る。追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤は、メトトレキサート、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド二ナトリウム、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ハーセプチン、ベバシズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ヒドロキシカンプトテシン、マイトマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、トリプトレリン、フルタミド、ロイプロレリン、アナストロゾール、イホスファミド、ブスルファン、シクロホスファミド、カルムスチン、ニムスチン、セムスチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、トポテカン、カンプトテシン、ヒカムチン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、マイシンＤ、ダウノルビシン、アミシン、ミトキサントロン、ブレノキサン、プリカマイシン及びアミノグルテチミドのうちの１以上から選択される。
特定の実施形態においては、本開示は、被験体におけるＣＤＫ４／６キナーゼ媒介性がんに関連する疾患を治療及び／又は予防するための医薬の調製における、本開示の式（Ｉ）の化合物の結晶形（例、結晶形Ａ）又は本開示の医薬組成物の使用も提供する。
特定の実施形態においては、本開示は、ＣＤＫ４／６キナーゼ媒介性がんに関連する疾患の治療及び／又は予防を、それを必要とする哺乳動物においてするための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療的及び／又は予防的有効量の本開示の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ又は医薬組成物を投与することを含む、方法も提供する。
特定の実施形態においては、本開示は、ＣＤＫ４／６キナーゼ媒介性がんに関連する疾患を治療及び／又は予防するための医薬における使用のための、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａも提供する。
本開示において、ＣＤＫ４／６キナーゼ媒介性がんに関連する疾患は、脳腫瘍、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、卵巣がん、腹膜がん、膵臓がん、乳がん、頭頸部がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、食道腺がん、食道扁平上皮がん、前立腺がん、女性生殖管がん、上皮内がん、リンパ腫、神経線維腫症、甲状腺がん、骨がん、皮膚がん、脳がん、結腸がん、精巣がん、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、及び肉腫から選択される。
本開示において用いられる場合、用語「約」は、例えば、特定の数値又は数値範囲を変更するために用いられる場合、数値又は数値範囲、及び該数値又は数値範囲に関して当業者が許容できる誤差範囲を含むことを指し、例えば、該誤差範囲は±１０％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±０．５％等である。
本開示の医薬組成物中の各有効成分の実際の投与量レベルは、結果として得られる活性化合物の量が特定の患者、組成物及び投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効であり得るように変動され得る。投与量レベルは、特定の化合物又はその結晶形の活性、投与経路、治療される状態の重症度、並びに治療される患者の状態及び過去の病歴に基づいて選択されなくてはならない。しかしながら、化合物又はその結晶形の投与量は、所望の治療効果を得るために必要とされるよりも低いレベルで開始され、投与量は、所望の効果が達成されるまで漸増されることが、当該技術分野における慣行である。
上記の治療及び／若しくは予防又は他の治療及び／若しくは予防において用いる場合、本開示の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの治療的及び／又は予防的有効量は、それだけで適用され得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ及び１以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物で投与されてもよい。本開示の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの「治療的及び／又は予防的有効量」という語句は、任意の医学的治療及び／又は予防に適用可能な合理的効果／リスク比で、障害を治療するのに十分な化合物の量を指す。しかしながら、本開示に記載される式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ及び医薬組成物の総１日投与量は、信頼できる医学的判断の範囲内で担当医によって決定されなくてはならないことが認識されなくてはならない。任意の特定の患者にとって、特定の治療的に有効な投与量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；用いられる特定の化合物又はその結晶形の活性；用いられる特定の組成；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食事；用いられる特定の化合物又はその結晶形の投与時間、投与経路、及び排泄率；治療期間；用いられる特定の化合物又はその結晶形と組み合わせて又は同時に用いられる薬物；医療分野で周知の類似要因、を含む、様々な要因に依存するはずである。例えば、化合物又はその結晶形の投与量は、所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで開始され、投与量は、所望の効果が達成されるまで漸増されることが、当該技術分野における慣例である。一般に、哺乳動物、特にヒトに対する本開示の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの投与量は、０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間であり得る。
本開示の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、単独で、又は医薬組成物の形態で投与され得る。本開示の医薬組成物は、投与経路に応じて様々な好適な剤型に製剤化され得る。賦形剤及び補助剤を含む１以上の生理学的に許容される担体の使用により、活性化合物又はその結晶形の、医薬的に用いられ得る製剤への加工が容易になる。製剤の適切な形態は、選択された投与経路に依存し、当該技術分野で周知の一般的な知識に従って製造され得る。
本開示の式（Ｉ）の化合物の結晶形、特に結晶形Ａの主な利点としては：
（１）操作が容易で、工業生産に好適な調製方法であること；
（２）良好な外観、流動性、圧縮性を示し、製造、検出、製剤の調製、輸送及び保管に便利であること；
（３）高純度であり、残留溶媒が少なく、溶解度が高く、安定性が良好で、品質管理が容易であること；
（４）ＣＤＫ４／６キナーゼに対する良好な阻害活性を示し、インビボでの良好な曝露及び／又は生物学的利用能を示すこと；並びに
（５）インビボ及びインビトロで良好な効力を示し、ＣＤＫ４／６キナーゼ媒介性がんに関連する疾患の治療及び／又は予防に有用であること、
が挙げられる。
図面の簡単な説明
本明細書に記載の図面は、本開示の更なる理解を提供するために用いられ、本願の一部を構成し、本開示の例示的な実施例及びその記載は、本開示を説明するために用いられ、本開示の過度の限定を構成しない。図面においては：
図１は、式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンであり、縦軸は回折強度を示し、横軸は回折の角度（２θ）を示す。 図２は、式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡのＴＧＡ−ＤＳＣ分析図であり、右側の縦軸は重量（％）を示し、左側の縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）を示し、横軸は温度Ｔ（℃）を示す。 図３は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
実施形態の詳細な説明
本開示の実質的な内容は、本開示の特定の実施例と併せて以下で更に説明される。以下の実施例は、本開示を説明するためにのみ用いられるが、本発明の保護の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例においては、特定の条件が示されない場合、それらは従来の条件又は製造元の推奨に従って行なわれる。用いられる薬物又は試薬の製造元が示されない場合、それらはすべて市販されている従来の製品である。
以下の実施例において用いられる多くの材料及び操作方法は当該技術分野において周知であるが、そうであっても、本開示は、可能な限り詳細に記載される。別段の指定がない限り、以下の実施例において用いられる材料及び操作方法が当該技術分野で周知であることは、当業者には明らかである。
以下の実施例または実験例において用いられる式（Ｉ）の化合物は、特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ ２０１４／０９５６１５号の明細書中の実施例１の調製方法に従って調製される。
調製例：
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａについての調製方法
調製方法Ｉ：５．０ｇの式（Ｉ）の化合物を取り、７５ｍＬのアセトンを加え、式（Ｉ）の化合物を磁気撹拌下で溶解させ、白色の固体が直ちに沈殿し、５時間撹拌後、それを吸引により濾過して白色粉末を得、それを減圧下３５℃で１６時間乾燥させて、ＸＲＰＤ試験により結晶形Ａと同定された固体を得た。
調製方法ＩＩ：５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取り、１５ｍＬのイソプロパノールを加え、式（Ｉ）の化合物を透明になるまで（４．０時間以内に）油浴中で８０℃で撹拌しながら溶解させ、自然に室温（３２℃）に冷却して白色の固体を沈殿させ、更に室温で１２時間撹拌し、１５℃に冷却し、４．０時間撹拌し、吸引により濾過して固体を得た。それを減圧下４５℃で１６時間乾燥させて、ＸＲＰＤ及び１Ｈ−ＮＭＲ解析により結晶形Ａと同定した。
調製方法ＩＩＩ：５．０ｇの式（Ｉ）の化合物を取り、１００ｍＬの三口フラスコに入れ、７５ｍＬのｓｅｃ−ブタノールを加え、油浴の温度を９５℃に制御し、０．５時間機械的に撹拌しながらそれを溶解させ、透明になった。次いで、油浴を７０℃に冷却し、約２５ｍｇの種結晶（調製方法ＩまたはＩＩにより調製した結晶形Ａ）を添加し、白色固体が徐々に沈殿し始め、油浴を更に６０℃に冷却し、０．５時間一定温度に保ち、５５°Ｃに冷却し、０．５時間一定温度に保ち、更に約２０°Ｃに冷却し、それを更に１．５時間撹拌し、吸引により濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１０ｍＬ）で濯いで固体を得、それを減圧下６５℃で２４時間乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲ検出により残留溶媒がないことが示され、ＸＲＰＤ分析により固体が結晶形Ａであることが示されている。
調製方法ＩＶ：
１）種結晶の調製：４０ｇの式（Ｉ）の化合物及び３００ｇのｎ−ペンタノールを取り、そして７５℃に加熱した；Ｒ＝３００回転／分の撹拌パドル回転速度で約０．５時間後、原料が溶解し始めた；完全に溶解して透明になった後、原料を更に７５℃で０．５時間保持した。撹拌速度をＲ＝１５０回転／分に低下させ、透明な溶液を約０．５時間以内に５５℃に急冷した。５５℃に到達後、撹拌速度をＲ＝３００回転／分に上昇させ、系を更に９℃／時間で５℃に冷却し、徐々に混濁し、固体が沈殿した。５℃に到達後、系を２時間一定温度に保ち、吸引により濾過して固体、即ち種結晶を得た。
２）結晶形Ａについての調製方法：５０ｇの式（Ｉ）の化合物を３００ｇのｎ−ペンタノール中に分散させ、８５℃に加熱し、完全に溶解させて透明にし、５８℃に急冷（８５〜５８℃／時間）した。１）における上記の種結晶０．１ｇを加え、温度を６０分間一定に保った。この時の系は、白い固体が現れるまで徐々に混濁した。系を６℃／時間の速度で５℃に徐々に冷却し、更に一晩一定温度に保ち、次いで吸引により濾過した。結果生じる固体を減圧乾燥装置に入れ、１００℃で６時間乾燥させた。結果生じる乾燥固体を減圧下６５℃で２４時間乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲ検出により残留溶媒がないことが示され、ＸＲＰＤ分析により固体が結晶形Ａであることが示されている。
調製方法Ｉ〜ＩＶにより得られた生成物に関する試験により、結晶形Ａの純度が９９．７％と高く、単一の最大不純物の含有量が０．０８％未満であり、溶媒が殆ど残っていないことが示されている。
ＸＲＰＤ試験
用いた装置：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｘ線粉末回折計。
Ｘ線反射パラメータ：Ｃｕ、Ｋα；入口スリット：０．６ｍｍ；発散スリット：１ｍｍ；スキャンモード：連続；スキャン範囲：３．０〜４５．０°；サンプリング間隔：０．０２°；間隔あたりのスキャン時間：１９．８秒；及び検出器の角度：２．０°。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、図１中のＸ線粉末回折パターンにおいて示され、結晶形は、次の回折２θ角：６．６±０．２°、８．７±０．２°、１０．０±０．２°、１０．９±０．２°、１３．２±０．２°、１５．７±０．２°、１６．４±０．２°、１６．７±０．２°、１７．４±０．２°、１９．３±０．２°、２０．１±０．２°、２０．６±０．２°、２２．２±０．２°、２３．３±０．２°、２４．０±０．２°、２５．９±０．２°、２８．１±０．２°、及び３０．４±０．２°でのピークを示す。
示差走査熱量測定
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの固体状態の熱的特性は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により研究される。
用いた機器：ＴＡから購入したＱ２０００示差走査熱量計。
測定条件：５０ｍｌ／分で窒素パージし、２５℃から２２０℃の間で１０℃／分の加熱速度でデータを収集し、それを、吸熱ピークを下向きにしてプロットする。
測定結果：式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、１９５℃から２１５℃の範囲内に吸熱ピークを示し、示差走査熱量測定図は図２に示す通りである。
熱重量分析
用いた機器：ＴＡから購入したＱ５０熱重量分析装置。
試験条件：６０ｍｌ／分で窒素パージし、室温と３５０℃の間で１０℃／分の加熱速度でデータを収集する。
測定結果：式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは、０℃〜２５０℃の範囲内で明らかな重量損失を示さず、そのＴＧ曲線は図２に示す通りである。
核磁気分析（１Ｈ−ＮＭＲ）
機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００；溶媒：重水素化ＤＭＳＯ。
測定結果：式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの１Ｈ−ＮＭＲは、図３に示す通りである。
特性試験のための実験例：
実験例１ 結晶形Ａの性質の調査
１）安定性試験
試験物：上記の調製方法Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶに従って調製された式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ。
実験方法：試験物を高湿度（２５℃／相対湿度９２．５％又は４０℃／相対湿度７５％）条件下又は６０℃条件下に１０日間置き、サンプルをそれぞれ５日目及び１０日目に採取した；１０日間、光（４５００ ＬＸ±５００ ＬＸ）条件下に置き、１０日目にサンプルを採取して、類縁物質とＸＲＰＤについて試験し、それを０日目のサンプルと比較した。
類縁物質：中国薬局方、２０１５年版、第ＩＩ巻、付録Ｖ Ｄ高速液体クロマトグラフィーに従って測定。
ＸＲＰＤ測定：中国薬局方、２０１５年版、第ＩＶ巻、０４５１ Ｘ線回折法に従って測定。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａに関する安定性実験の結果は、表１に示す通りである。
Figure 0006972390
２）式（Ｉ）の化合物及び結晶形Ａに関する吸湿性試験
試験物：
特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ ２０１４／０９５６１５号の明細書中の実施例１の調製方法に従って調製された式（Ｉ）の化合物。
上記の調製方法Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶに従って調製された式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ。
測定方法：中国薬局方、２０１５年版、第ＩＶ巻、一般原則、９１０３ 医薬品の吸湿性試験の指針に従って測定。
吸湿性実験の結果については、表２を参照。
Figure 0006972390
３）結晶形Ａの粒度測定試験
試験物：上記の調製方法Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶに従って調製された式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ。
試薬：Ｔｗｅｅｎ ８０及び超純水。
機器及び装置：レーザー粒度分析装置、及びサンプル分散機。
測定方法：
適量の試験物をとり、０．１ｍＬの１％Ｔｗｅｅｎ ８０溶液を加えて表面張力を低下させ、分散剤として水を用いて均一に分散した懸濁液を調製した。それをサンプル分散装置に入れ、撹拌速度を２０００ｒｐｍに調整し、７ＫＨｚの超音波周波数で２分間超音波処理を行い、測定を行った。
実験結果：
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの粒度分布は以下の通りである：サンプルの１０％が２．５０１μｍ以下であり、５０％が１０．４３２μｍ以下であり、及び９０％が５９．８５２μｍ以下である。
実験例２ 非晶形の式（Ｉ）の化合物の安定性の調査
試験物：特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ ２０１４／０９５６１５号の明細書中の実施例１の調製方法に従って調製された式（Ｉ）の化合物（即ち、非晶形）。
実験方法：
試験物を２５℃／相対湿度９２．５％又は６０℃の条件下に１０日間置き、それぞれ５日目及び１０日目にサンプリングした；試験物を光（４５００ ＬＸ±５００ ＬＸ）又は４０℃／相対湿度７５％の条件下に１０日間置き、１０日目にサンプリングして、類縁物質とＸＲＰＤについて試験し、０日目のサンプルと比較した。
類縁物質：中国薬局方、２０１５年版、第ＩＩ巻、付録Ｖ Ｄ 高速液体クロマトグラフィーに従って測定。
ＸＲＰＤ測定：中国薬局方、２０１５年版、第ＩＶ巻、０４５１ Ｘ線回折法。
式（Ｉ）の化合物の非晶形に関する安定性実験の結果は、表３に示す通りである。
Figure 0006972390
実験の結論：
１０日間６０℃又は光条件下に置いた後、結晶形Ａの外観、類縁物質、及びＸＲＰＤ等の特性に明らかな変化はなかったが、非晶形には、光条件下で最大１０．５４％の類縁物質があった。
結果は、本開示の結晶形Ａが良好な安定性及び低吸湿性の特徴を示し、それは医薬品の製造、製剤の調製、輸送及び保管に便利であり、薬物使用の安定性と安全性を確保するのに更に寄与する。更に、非晶形と比較して、結晶形Ａは、インビボでの良好な曝露及び／又は生物学的利用能、並びにインビボ及びインビトロでの良好な効力を示す。
実験例３ 式（Ｉ）の化合物の非晶形及び結晶形Ａに関する圧縮性実験調査
試験物：上記の調製方法Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶに従って調製された式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ；及び特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ ２０１４／０９５６１５号の明細書中の実施例１の調製方法に従って調製された式（Ｉ）の化合物の非晶形。
実験方法：
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ及び非晶形の適切な量をそれぞれ原料として取り、別々に打錠し、錠剤の重量を固定し、錠剤の厚さ（打錠力）を調整し、錠剤の硬度を測定した。錠剤の厚さによる錠剤硬度の変化を調査し、圧縮性を比較した。
実験結果については、表４を参照。
Figure 0006972390
表中４の実験結果から、同じ錠剤厚さでは、結晶形Ａの錠剤硬度は非晶形のものよりも大きいことが理解され得る。更に、錠剤の厚さが減少する（打錠力が増大する）につれ、結晶形Ａの錠剤硬度は最大約５．４ｋｇに達し得るが、非晶形の最大硬度は約２．７５ｋｇであり；更に、打錠過程中に、非晶形は壁に付着しやすく、錠剤表面を粗くし又は傷付け、また非晶形はキャッピングしやすく、このことにより、結晶形Ａは非晶形よりも圧縮性が良好であり、製剤製品の開発により寄与することが示される。
実験例４ 式（Ｉ）の化合物の非晶形及び結晶形Ａに関する放出実験調査
試験物：上記の調製方法Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶに従って調製された式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ；及び特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ ２０１４／０９５６１５号の明細書における実施例１の調製方法に従って調製された式（Ｉ）の化合物の非晶形。
実験方法：
４０ｍｇの結晶形Ａ及び４０ｍｇの非晶形を取り、それぞれ同じタイプ及び量の補助剤に加え、それを錠剤に圧縮した。崩壊及び溶解を以下の条件下で調査した。
溶解方法：パドル法（中国薬局方、２０１５年版、第ＩＶ巻、０９３１溶解及び放出測定方法、方法ＩＩ）；培地：０．２％ＳＤＳ水溶液；及び回転速度：５０回転／分。
実験結果については、表５及び６を参照。
Figure 0006972390
Figure 0006972390
表５及び表６中の実験結果は、結晶形Ａがより速く崩壊及び溶解し、６０分以内に完全に溶解するが、非晶形の崩壊及び溶解速度は、結晶形Ａと比較して大幅に低下することを示している。このことにより、結晶形Ａは、製剤の開発により好適であることが示される。
最後に、上記の実施例は、本開示の技術的解決法を限定するのではなく、説明のためにのみ用いられることに留意されたい。本開示を、好ましい実施例を参照して詳細に説明してきたが、当業者は、本開示の特定の実施形態に対する修正又はそのいくつかの技術的特徴の均等的な置換が、なお本開示の技術的解決法の精神から逸脱することなくなされ得ることを理解するはずであり、それらはすべて、本開示によって特許請求される技術的解決法の範囲に含まれるべきである。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａであって、Ｃｕ−Ｋα線を用いて、２θ角度として表される、６．６±０．２°、１０．０±０．２°、１３．２±０．２°、１７．４±０．２°、２０．１±０．２°及び２０．６±０．２°での特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶形Ａ。
    Figure 0006972390
  2. Ｃｕ−Ｋα線を用いて、２θ角度として表される、６．６±０．２°、８．７±０．２°、１０．０±０．２°、１０．９±０．２°、１３．２±０．２°、１５．７±０．２°、１６．４±０．２°、１７．４±０．２°、２０．１±０．２°、２０．６±０．２°、及び３０．４±０．２°での特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶形Ａ。
  3. Ｃｕ−Ｋα線を用いて、２θ角度として表される、６．６±０．２°、８．７±０．２°、１０．０±０．２°、１０．９±０．２°、１３．２±０．２°、１５．７±０．２°、１６．４±０．２°、１６．７±０．２°、１７．４±０．２°、１９．３±０．２°、２０．１±０．２°、２０．６±０．２°、２２．２±０．２°、２３．３±０．２°、２４．０±０．２°、２５．９±０．２°、２８．１±０．２°、及び３０．４±０．２°での特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１又は２の結晶形Ａ。
  4. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）における１９５℃〜２１５℃での吸熱ピークを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項の結晶形Ａ。
  5. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）における２０５±３℃での吸熱ピークを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項の結晶形Ａ。
  6. 請求項１〜５のいずれか１項の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製するための方法であって：
    式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中に溶解させ、それを、該化合物が溶解するまで、撹拌しながら６０℃〜１００℃に加熱すること；
    ３０℃〜５５℃に冷却して固体を沈殿させること；
    ０℃〜２５℃に冷却し、一定温度で１〜２４時間撹拌すること；及び
    沈殿した固体を回収し、乾燥させて該結晶形を得ること、
    を含み、
    該有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールから選択される脂肪族アルコール溶媒；またはメチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、アセトン、メチルブタノンおよびメチルイソブチルケトンから選択される脂肪族ケトン溶媒である、方法。
  7. 請求項１〜５のいずれか１項の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製するための方法であって：
    式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中に溶解させ、それを、６０℃〜１００℃に加熱し、該化合物が溶解するまで撹拌し、
    更に撹拌し、０℃〜２５℃に冷却して固体を沈殿させ、
    一定温度に保ち、１〜２４時間撹拌し、
    吸引により濾過し、乾燥させて結晶形Ａを得ること
    を含み、
    該有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールから選択される脂肪族アルコール溶媒；またはメチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、アセトン、メチルブタノンおよびメチルイソブチルケトンから選択される脂肪族ケトン溶媒である、方法。
  8. 請求項１〜５のいずれか１項の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製するための方法であって：
    式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中に溶解させ、それを、７０℃〜１００℃に加熱すること；
    該化合物の溶解後、５０℃〜７５℃に冷却し、種結晶を加え、一定温度に保ち、固体を沈殿させること；及び
    ０℃〜２５℃に徐々に冷却し、一定の温度に保ち、沈殿した固体を回収し、乾燥させて結晶形Ａを得ることであって、
    種結晶が、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ又は式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの調製中に沈殿した固体であり、及び
    加えられる種結晶の量が、式（Ｉ）の化合物の質量の０．１％〜３％であること、
    を含み、
    該有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびグリセロールから選択される脂肪族アルコール溶媒；またはメチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、アセトン、メチルブタノンおよびメチルイソブチルケトンから選択される脂肪族ケトン溶媒である、方法。
  9. 請求項６〜８のいずれか１項の結晶形Ａを調製するための方法であって、
    有機溶媒が、アセトン、イソプロパノール、ブタノール及びｎ−ペンタノールから選択される、方法。
  10. 請求項１〜５のいずれか１項の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、並びに場合により１以上の医薬的な担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物。
  11. 医薬組成物が、メトトレキサート、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド二ナトリウム、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ハーセプチン、ベバシズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ヒドロキシカンプトテシン、マイトマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、トリプトレリン、フルタミド、ロイプロレリン、アナストロゾール、イホスファミド、ブスルファン、シクロホスファミド、カルムスチン、ニムスチン、セムスチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、トポテカン、カンプトテシン、ヒカムチン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、マイシンＤ、ダウノルビシン、アミシン、ミトキサントロン、ブレノキサン、プリカマイシン及びアミノグルテチミドのうちの１以上から選択される１以上の追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤を更に含む、請求項１０の医薬組成物。
  12. ＣＤＫ４／６キナーゼ媒介性がんに関連する疾患を治療及び／又は予防するための医薬における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ。
  13. ＣＤＫ４／６キナーゼ媒介性がんに関連する疾患が、脳腫瘍、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、卵巣がん、腹膜がん、膵臓がん、乳がん、頭頸部がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、食道腺がん、食道扁平上皮がん、前立腺がん、女性生殖管がん、上皮内がん、リンパ腫、神経線維腫症、甲状腺がん、骨がん、皮膚がん、脳がん、結腸がん、精巣がん、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫から選択される、請求項１２に記載の、使用のための式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ。
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