CN110092775B - 靶向cdk4/6激酶抑制剂的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及式(I)化合物的晶型E及其制备方法，其药物制剂及药物组合物，以及其在制备用于降低或抑制细胞中的CDK4/6激酶的活性，治疗和/或预防由CDK4/6激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种靶向CDK4/6激酶抑制剂的晶型及其制备方法，药物组合物，以及其在制备用于降低或抑制细胞中的CDK4/6激酶的活性，治疗和/或预防由CDK4/6激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
背景技术
式(1)所示的化合物5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(以下简称为“式(1)化合物”，在专利申请PCT/CN2014/095615中已有描述)为靶向CDK4/6激酶抑制剂，研究表明，在参与细胞周期的CDK亚型中，CDK4/6发挥着不可替代的作用。与癌症有关的细胞周期突变主要存在于G1期和G1/S期转化过程中，CDK4/6与CyclinD形成的复合物，通过抑癌基因Rb产物pRb磷酸化，释放结合的转录因子E2F，启动与S期有关的基因转录，促使细胞通过检验点，并从G1期向S期转移。大约80％的人类肿瘤中有cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路的异常。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对该通路的干预成为一种治疗策略，CDK4/6成为一种新的抗肿瘤靶点。CDK4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于：(1)大多数增殖的细胞依赖CDK2或者CDK4/6增殖，但CDK4/6的抑制剂不表现出“pan-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应。(2)临床前实验表明，如果细胞cyclin D水平升高或者P16INK4a失活，能够增加细胞对药物的敏感性，由于肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向性。
晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，同一药物的不同晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面存在着显著的差异，为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输、存储等情况的要求，我们对式(I)化合物的晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。
发明内容
本发明涉及式(1)所示的靶向CDK4/6激酶抑制剂5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的晶型E。本发明还涉及晶型E的制备方法，包含晶型E的药物组合物，以及这些化合物在降低或抑制细胞中的CDK4/6激酶的活性，和/或治疗和/或预防由CDK4/6激酶介导的癌症相关疾病中的应用。
在一种实施方式中，本发明提供了式(I)化合物的晶型E，
在某些实施方案中，所述的式(1)化合物的晶型E，其特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射，在5.2±0.2°、6.3±0.2°、9.9±0.2°、10.5±0.2°、15.0±0.2°、17.6±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物的晶型E，其具有如下结构特征：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在包含上述特征峰的基础上，还在8.0±0.2°、14.2±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、22.2±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物的晶型E，其具有如下结构特征：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在包含上述特征峰的基础上，还在11.2±0.2°、20.3±0.2°、28.6±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所示式(I)化合物的晶型E，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱，在5.2±0.2°、6.3±0.2°、9.9±0.2°、10.5±0.2°、15.0±0.2°、17.6±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所示式(I)化合物的晶型E，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱，在5.2±0.2°、6.3±0.2°、8.0±0.2°、9.9±0.2°、10.5±0.2°、14.2±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、22.2±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所示式(I)化合物的晶型E，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱，在5.2±0.2°、6.3±0.2°、8.0±0.2°、9.9±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、14.2±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、20.3±0.2°、22.2±0.2°、28.6±0.2°处有特征峰。
在某些实施方案中，所述的式(I)化合物的晶型E，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
在某些实施方案中，所示式(I)化合物的晶型E，其在差示扫描量热分析(DSC)图谱中，在约200℃～210℃处存在一个吸热峰。
在某些实施方案中，所示式(I)化合物的晶型E，其在差示扫描量热分析(DSC)图谱中，在204±3℃处存在一个吸热峰。
在某些实施方案中，所示式(I)化合物的晶型E，所述的晶型E具有与如图2所示实质相同的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
在某些实施方案中，所述的晶型E的DSC图谱中，温度在200℃～210℃处存在一个吸热转变峰，产生最大吸热量时的转变温度为204±3℃；优选的所述的晶型E具有与如图2所示实质相同的差示扫描量热分析图谱。所述的晶型E的TGA图谱中，在0℃-250℃范围无明显失重现象，优选TGA图谱如图2所示。
在某些实施方案中，本发明还提供了一种式(I)化合物的晶型E的制备方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于有机溶剂中，
搅拌，
收集析出的固体。
在某些实施方案中，本发明还提供了一种式(I)化合物的晶型E的制备方法，包括以下操作：
将式(1)化合物溶于有机溶剂中，
15℃～35℃下搅拌，
溶清后，继续搅拌，
固液分离，干燥，得到晶型E。
在某些实施方案中，本发明还提供了一种式(I)化合物的晶型E的制备方法，其步骤包括将式(1)化合物溶于有机溶剂中，15℃～35℃下搅拌，溶清后，继续搅拌，析出固体，固液分离，30℃～110℃温度条件下干燥8h～20h，得到晶型E。
在某些实施方案中，所述的制备晶型E的方法中，特征在于，所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：
(1)卤代烃类溶剂，包括饱和或不饱和的卤代烃溶剂，所述的饱和卤代烃溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、五氯乙烷或六氯乙烷，所述的不饱和卤代烃溶剂选自1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯或四氯乙烯；优选饱和卤代烃溶剂，优选二氯甲烷、三氯甲烷；(2)酯类溶剂，包括脂肪酯类及芳香酯类溶剂，所述脂肪酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯或丙酸异丙酯，所述芳香酯类溶剂选自邻苯二甲酸二甲酯；优选脂肪酯类溶剂，优选甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯。
优选地，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂，
优选地，所述的有机溶剂选自：1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷。
在某些实施方案中，所述的制备晶型E的方法中，干燥过程中优选的干燥温度为25℃～60℃，优选30℃～40℃，35℃～45℃，45℃～60℃，优选的干燥方式包括真空干燥、鼓风干燥，干燥过程中可以任选的在不同温度下采用不同的干燥方式进行多次干燥。
在某些实施方案中，本发明含有(1)化合物晶型(例如晶型E)与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物可以为药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要其的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入添加剂，也可根据药物的性质加入适宜的添加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
所述的药物组合物还可以包含一种或多种额外的抗肿瘤剂和/或免疫抑制剂。所述额外的抗肿瘤剂和/或免疫抑制剂，选自下述中的一种或多种：甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素和氨鲁米特。
在某些实施方案中，本发明还提供了本发明式(I)化合物晶型(例如晶型E)或者本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防受试者中由CDK4/6激酶介导的癌症相关疾病的药物中的用途。
本发明中，所述CDK4/6激酶介导的癌症相关疾病，所述癌症选自：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤。
本公开所用的术语“约”，例如在用于修饰某一数值或数值范围时，是指包括该数值或数值范围以及该数值或数值范围的本领域技术人员可接受的误差范围，例如该误差范围为±10％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％等。
可改变本公开药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物或其结晶型的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物或其结晶型的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的本公开式(I)化合物的晶型E，可以以纯形式应用。或者，所述式(I)化合物的晶型E可以以含有式(I)化合物的晶型E与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本公开所述式(I)化合物的晶型E指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本公开所述式(I)化合物的晶型E和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物或其结晶型的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物或其结晶型的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物或其结晶型组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物或其结晶型的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本公开所述式(I)化合物的晶型E可以单独或以药物组合物的形式给药。本公开所述的药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物或其结晶型加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。
本发明式(1)化合物的晶型，尤其是晶型E的主要优点包括：
(1)制备方法操作简便，适合工业化生产；
(2)具有良好的性状、流动性、可压性，便于生产、检测、制剂制备、运输和储藏；
(3)纯度高、残留溶剂少，溶解度较高，稳定性好，质量易控；
(4)对CDK4/6酶具有良好的抑制活性，在体内具有良好暴露量和/或生物利用度；
(5)具有良好的体内外药效，可用于治疗和/或预防CDK4/6激酶介导的癌症相关疾病。
附图说明
图1是式(1)化合物晶型E的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图2是式(I)化合物的晶型E的TGA-DSC分析图，右侧纵坐标表示重量(％)，左侧纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图3是式(1)化合物晶型E的1H-NMR图谱。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
制备实施例：
实施例式(1)化合物的晶型E的制备方法
制备方法一：取式(1)化合物12.5g于100mL圆底反应瓶中，加入1,2-二氯乙烷50mL，室温搅拌，5min内溶清，然后约4h开始析出白色固体，经搅拌过夜后，抽滤，所得白色固体经30℃真空干燥15h后，得晶型E。
制备方法二：取式(1)化合物100mg，加入10mL玻璃瓶中，加入1,2-二氯乙烷1mL，溶清后过0.45μm滤膜，瓶口覆膜，扎孔，置于室温缓慢挥发溶剂。约7天后瓶中溶剂挥发完全，所得固体经35℃真空干燥10h后，得晶型E。
制备方法三：称取(1)化合物5.0g，放于50mL圆底烧瓶中，加入10mL 1,2-二氯乙烷，室温搅拌溶清，搅拌20min后析出大量白色固体，抽滤，45℃真空干燥19h后，得晶型E。
XRPD测试条件：
仪器名称：X射线粉末衍射仪；型号：D2；厂家：Bruker。
X射线反射参数：Cu，Kα；入射狭缝：0.6mm；发散狭缝：1mm；扫描模式：连续；扫描范围：3.0～45.0度；取样步长：0.02度；每步扫描时间：19.8s；探测器角度：2.0度。
式(I)化合物的晶型E在X-射线粉末衍射图示于图1中，该晶型在以下衍射2θ角度处有峰：5.2±0.2°、6.3±0.2°、8.0±0.2°、9.9±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、14.2±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、20.3±0.2°、22.2±0.2°、28.6±0.2°。
差示扫描量热法
通过差示扫描量热法(DSC)研究式(1)化合物的晶型E的固态热性能。
仪器名称：差示扫描量热仪；型号：Q2000；厂家：TA。
测定条件：用氮气以50毫升/分钟吹扫，在25℃至270℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据，在吸热峰朝下的情况下绘图。
测定结果：式(1)化合物的晶型E在195℃至215℃范围内出现吸热峰，其差示扫描量热分析图如图2所示。
热重分析
仪器名称：热重分析仪；型号：Q50；厂家：TA。
测试条件：用氮气以60毫升/分钟吹扫，在室温至350℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。
测定结果：式(1)化合物的晶型E在0℃-250℃范围内无明显失重现象，其TGA曲线如图2所示。
核磁分析(1H-NMR)
仪器：Bruker Advance III 400；溶剂：氘代DMSO。
测定结果：式(1)化合物的晶型E的1H-NMR如图3所示。
性质测试试验例：
实验例1晶型E的性质考察
1)稳定性试验
供试品：式(1)化合物的晶型E，按照实施例中的方法制备。
实验方法：
将供试品在25℃RH92.5％条件下放置10天，分别于第5、10天取样；光照(4500LX±500LX)，40℃RH75％条件下放置10天，于第10天取样，测定有关物质及XRPD，与0天的样品进行比较。
有关物质：按照《中国药典》2015年版二部附录V D高效液相色谱法测定。
XRPD测定：同实施例中所述。
实验结果
表1式(1)化合物晶型E稳定性考察结果
2)晶型E的引湿性试验
供试品：
式(1)化合物的晶型E，按照实施例中的方法制备。
式(1)化合物，按照专利PCT/CN2014/095615中说明书实施例1的制备方法制备。
测定方法：依据中国药典2015年版四部通则9103药物引湿性试验指导原则测定。
实验结果
表2引湿性检测结果
实验例2式(1)化合物的稳定性考察
供试品：式(1)化合物，按照专利PCT/CN2014/095615中说明书实施例1的制备方法制备。
实验方法：
将供试品在25℃RH92.5％，60℃条件下放置10天，分别于第5、10天取样；光照(4500LX±500LX)，40℃RH75％条件下放置10天，于第10天取样，测定有关物质及XRPD，与0天的样品进行比较。
有关物质：按照《中国药典》2015年版二部附录VD高效液相色谱法测定。
XRPD测定：《中国药典》2015年版四部0451X射线衍射法。
表3无定型的稳定性考察结果
实验结论：
结果表明，本发明的晶型E显示出良好的稳定性和低吸湿性特点，便于药品的生产、制剂的制备、运输和储藏，更有利于保证药物使用的稳定性和安全性。并且晶型E相比无定型，在体内具有良好暴露量和/或生物利用度，具有良好的体内外药效。
实验例3式(1)化合物及其晶型E的可压性实验考察
供试品：式(1)化合物，按照专利PCT/CN2014/095615中说明书实施例1的制备方法制备，式(1)化合物的晶型E，按照实施例中的方法制备。
实验方法：
分别取晶型E和无定型化合物原料适量单独压片，固定片重，调节压片厚度(压片力)，测定片剂硬度。考察硬度随压片厚度变化，对比原料药可压性。
实验结果及结论：
表4.可压性实验结果
注：(1)表中“/”表示在该压片厚度下，片剂无法成型。
(2)压片厚度越小，表示压片力越大。
从表4的实验结果看出，相同压片厚度下，晶型E压片硬度较无定型大。且随压片厚度降低(压片力增大)，晶型E压片硬度最高可达4.8kg左右，无定型最大硬度为2.75kg左右，且在压片过程中无定型易出现涩冲(又称粘壁，片剂表面粗糙或有缺痕)和顶裂(capping)现象，说明晶型E可压性优于无定型，更有利于制剂产品开发。
实验例4式(1)化合物及其晶型E的释放实验考察
供试品：式(1)化合物的晶型E，按照实施例的方法制备；式(1)化合物(即无定型)，按照专利PCT/CN2014/095615中说明书实施例1的制备方法制备。
实验方法：
取40mg晶型E和无定型分别加入相同种类和用量的辅料压制成片，在以下条件下考察崩解和溶出度；
溶出方法：桨法介质：0.2％SDS水溶液；转速：50r/min。
实验结果及结论：
表5崩解时限
表6溶出度
表5和6实验结果显示，晶型E崩解和溶出较快且60min溶出完全，无定型崩解和溶出速率相较于晶型E大大降低，说明晶型E更具适用于制剂的开发。
Claims (14)
1.如下所示式(I)化合物的晶型E，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱，在5.2±0.2°、6.3±0.2°、9.9±0.2°、10.5±0.2°、15.0±0.2°、17.6±0.2°处有特征峰；
2.如权利要求1所述的晶型E，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱，在5.2±0.2°、6.3±0.2°、8.0±0.2°、9.9±0.2°、10.5±0.2°、14.2±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、22.2±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求1所述的晶型E，其在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱，在5.2±0.2°、6.3±0.2°、8.0±0.2°、9.9±0.2°、10.5±0.2°、11.2±0.2°、14.2±0.2°、15.0±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、20.3±0.2°、22.2±0.2°、28.6±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求1所述的晶型E，其具有与如图1所示实质相同的X-射线衍射图谱。
5.如权利要求1-4任一项所述的晶型E，其在差示扫描量热分析(DSC)图谱中，在200℃～210℃处存在一个吸热峰。
6.如权利要求5所述的晶型E,其在差示扫描量热分析(DSC)图谱中，在204±3℃处存在一个吸热峰。
7.如权利要求5所述的晶型E，所述的晶型E具有与如图2所示实质相同的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
8.制备权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物晶型E的方法，包括以下操作：
将式(I)化合物溶于有机溶剂中，
搅拌，
收集析出的固体；
所述的有机溶剂选自：1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷。
9.如权利要求8所述的制备方法，包括以下操作：
将式(1)化合物溶于有机溶剂中，
15℃～35℃下搅拌，
溶清后，继续搅拌，
固液分离，干燥，得到晶型E。
10.如权利要求8所述的制备方法，包括以下操作：
将式(1)化合物溶于有机溶剂中，15℃～35℃下搅拌，溶清后，继续搅拌，析出固体，固液分离，干燥，得到晶型E。
11.含有权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物的晶型E的药物组合物，其特征在于含有一种或多种药用载体和/或稀释剂，所述的药物组合物可制备成药学上可接受的任一剂型。
12.如权利要求11所述的式(I)化合物的晶型E的药物组合物，其特征在于，还包含一种或多种额外的抗肿瘤剂和/或免疫抑制剂，所述额外的抗肿瘤剂和/或免疫抑制剂，选自下述中的一种或多种：甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素和氨鲁米特。
13.如权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物的晶型E在制备用于治疗和/或预防受试者中由CDK4/6激酶介导的癌症相关疾病的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的癌症选自：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、肉瘤。
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