JP2015531355A - 腫瘍治療のための薬剤組成物及びその適用 - Google Patents

Abstract

本発明は、医学及び薬化学の分野に属し、具体的には、新規な抗腫瘍医薬組合せに関し、特にビスベンジルイソキノリンアルカロイド（例えばベルバミン及びテトランドリン）及びメシル酸イマチニブの医薬組合せ並びに腫瘍を治療する際のその使用に関する。

Description

本発明は、医学及び薬化学の分野に属し、新規な抗腫瘍医薬組合せに関し、特にビスベンジルイソキノリンアルカロイド及びメシル酸イマチニブの医薬組合せ並びに腫瘍を治療する際のその使用に関する。

ビスベンジルイソキノリンアルカロイドは、非常に重要な天然物の類である。これらは、広範囲の薬効材料に由来し、成熟したプロセスを用いて、分離、抽出及び特性決定することができる。決定された構造を有する複数のこれらの化合物は、ベルバミン、テトランドリン及びファングキノリンなどの臨床用の医薬として使用されている。

ベルバミン（ＢＢＭ, Berbamine）は、６，６’，７−トリメトキシ−２，２’−ジメチルベルバマン−１２−オールとしても知られており、中国の薬用植物であるメギから抽出されるビスベンジルイソキノリンアルカロイドである。

ベルバミンは、骨髄細胞増殖を刺激し、造血幹細胞コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ, hematopoietic stem cell colony stimulating factor）のレベルを改善し、骨髄造血幹細胞及び骨髄系前駆細胞の増殖並びにそれらの顆粒球への分化を促進し、白血球の増殖を促進する効果を有する（LIN Chuanrong, et al., The clinical observations on the treatment of chemotherapy-induced leukopenia with Shengbaijiao (berbamine), Prepared Chinese Medicine, 1994, 16 (7): 29）。

ベルバミンは、細胞のアポトーシスを誘導し、細胞周期に影響を与えることによって、前立腺がんＰＣ−３細胞の増殖を阻害し、時間依存性及び濃度依存性を示す（SUN Peng et al, Induction of apoptosis by berbamine in androgen-independent prostate cancer cell PC-3 in vitro, Chin J Exp Surg, August 2007, Vol 24, No. 8, pp 957）。

ベルバミンは、インビトロにおいて、Ｋ５６２細胞に対して著しい抗増殖効果及び特異的なアポトーシス誘導効果を有し、時間依存性を示す。担腫瘍ヌードマウスにおいて、ベルバミンはまた、Ｋ５６２細胞に対する著しい増殖阻害効果を示し、特に腫瘍組織球ｂｃｒ／ａｂｌ ｍＲＮＡの発現レベルを低減することができる（WU Dong et al, Effects of Berbamine on K562 Cells and Its Mechanisms in vitro and in vivo, Journal of Experimental Hematology 2005, 13 (3): 373-378）。

ヒト白血病Ｊｕｒｋａｔ細胞のアポトーシスを誘導するベルバミンの機序についての研究報告も存在する。結果は、ベルバミンが、ヒト白血病Ｊｕｒｋａｔ細胞のアポトーシスを選択的に阻害し、細胞周期をＳ期で停止させ、細胞のカスパーゼ−３タンパク質発現を増加することができることを示している。活性薬物濃度が０．５μｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍＬへと増加するにつれて、細胞生存率は９３．６９％〜１４．８５％へと減少する。この薬物濃度の範囲内で、ベルバミンは、正常なヒトの末梢血白血球に対して明白な細胞毒性効果を及ぼさない（HUANG Zhiyu et al, Experimental Study of Berbamine Inducing Apoptosis in Human Leukemia Jurkat Cells, China Cancer, 2007, 16(9), 722）。

ファングキノリン（ＦＡＮ, Fangchinoline）は、ハンファンギチンとしても知られており、中国の漢方粉末であるボウイの根から抽出されるビスベンジルイソキノリンアルカロイドである。ここ数年における研究によって、ファングキノリンは、Ｗ−２５６、エールリッヒ腹水癌、Ｓ−４５に及ぼす著しい阻害効果並びにＫＢ細胞及びＨｅｌａ細胞に及ぼす阻害効果並びにヒト移植肝がん細胞株７４０２及び７４０５に及ぼす強力な阻害効果などの、著しい抗腫瘍効果も有することが発見されている。

研究は、ヒト結腸がん細胞株ＬｏＶｏに及ぼすファングキノリンの阻害効果を報告している。実験において、担腫瘍ヌードマウスにファングキノリンを６０日間継続的に投与したところ、その結果は、対照群と比較して、処置群が腫瘍の著しい減少及び成長遅延並びに微小血管密度の低下を示すことを示した。加えて、投与中、マウスはいずれの有害反応も示さなかったため、これらのことは、ファングキノリンがインビボにおける腫瘍に対して軽症の副作用を伴った阻害効果を有することを示していた（WANG Zhenjun et al, Use of fangchinoline in angiogenesis inhibiting medicaments, [P]中国特許出願公開第１５１１５２８Ａ号明細書. 2004-07-14）。

Changdong Wangらは、ヒト前立腺がん細胞ＰＣ３に及ぼすファングキノリンの阻害効果を研究した。結果は、ＰＣ３細胞に及ぼすファングキノリンの阻害効果が、用量依存性及び時間依存性であることを示した。細胞周期の進行に関する研究は、ＰＣ３細胞に及ぼすファングキノリンの阻害効果が、Ｇ１／Ｓ期細胞の増加に関係していることを示した。加えて、ファングキノリンは、インビボにおいて抗腫瘍活性を有し、腫瘍体積を減少させ、そのアポトーシスを促進し、ヌードマウスにおける移植された腫瘍ＰＣ３に対して阻害効果を及ぼした（Changdong Wang, et al. Fangchinoline induced G1/S arrest by modulating expression of p27, PCNA, and cyclin D in human prostate carcinoma cancer PC3 cells and tumor xenograft. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010, 74(3):488-493）。

TANG Yalinらは、グアニン四重鎖の安定性を増加させ、ひいては細胞増殖の能力を弱め、そのアポトーシスを促進するために、グアニン四重鎖ＤＮＡ及びファングキノリンの組合せを研究した。インビトロにおいて、抗がん細胞増殖実験は、グアニン四重鎖ＤＮＡ及びファングキノリンの組合せが、ヒト白血病細胞株ＨＬ−６０、ヒト胃癌細胞株ＢＧＣ−８２３、ヒト肝細胞癌細胞株Ｂｅｌ−７４０２及びヒト上咽頭癌細胞株ＫＢに対して、より良好な阻害効果を有することを示した（TANG Yalin et al, New use of bisbenzylisoquinoline alkaloid, [P]中国特許出願公開第１０１３７１８３９Ａ号明細書. 2009-02-25）。

テトランドリン又はＴＴＤは、６，６’，７，１２−テトラメトキシ−２，２’ジメチルベルバミンの化学式を有し、中国の漢方であるボウイの根塊から抽出されるビスベンジルイソキノリンアルカロイドである。

テトランドリンは、子宮頚がんＨｅＬａ細胞の増殖に対して阻害を示す。研究はＭＴＴ法を使用して、種々の濃度及び異なる時間における、テトランドリンによる子宮頚がんＨｅＬａ細胞株の増殖に対する阻害を検出する。細胞のアポトーシスが、フローサイトメトリー及びレーザー走査共焦点顕微鏡によって検出された。実験によって示されているように、テトランドリンは子宮頚がんＨｅＬａ細胞の増殖に対する阻害を示し、それは時間依存性及び濃度依存性を示す。（ZHU Kexiu et al., Qualitative and quantitative studies on tetrandrine-induced apoptosis of cervical cancer cells, Journal of Xi'an Jiaotong University (Medical Sciences Edition), 2010, 31 (1), 102）。

テトランドリンは、肝細胞がん細胞の増殖を阻害することができる。テトランドリンが肝細胞がん細胞に作用した後に、活性酸素種（ＲＯＳ, reactive oxygen species）が２時間以内に生じ、ＲＯＳの産生は、用量の増加に伴って著しく増加する。テトランドリンは、ミトコンドリア機能を妨げることによって活性酸素種を生じ得、このことが、細胞の脂質過酸化を引き起こし、ＤＮＡ分子を損傷し又はアポトーシスの関連遺伝子を調節し、それによって、肝細胞がん細胞の増殖を阻害することが示唆されている。（Jing Xubin et al., Experimental studies on the tetrandrine-induced oxidative damage of hepatoma cells, Journal of Clinical Hepatology, 2002, 18 (6), 366）。

加えて、ヒト神経芽細胞腫ＴＧＷの成長に及ぼすインビトロにおけるテトランドリンの著しい阻害効果についての報告が存在する。研究は、用量の増加に伴って、阻害が次第に増大し、作用時間の増加に伴って、阻害効果も明らかに増加することを示しており、それ故に、これは優れた用量相関及び時間相関を示す（LI Weisong et al., Clinical Journal of Pediatrics, Experimental studies on tetrandrine induced neuroblastoma cell line TDW apoptosis, 2006, 24 (6), 512）。

イマチニブ、すなわち、４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミド（米国特許第５５２１１８４号明細書）は、薬物Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））の有効成分であるメシル酸塩を有する。メシル酸イマチニブは、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であり、インビトロ及びインビボの両方において、細胞レベルでＢｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼを阻害することができ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ陽性細胞株、Ｐｈ染色体陽性慢性骨髄性白血病及び急性リンパ芽球性白血病の患者の新たな細胞増殖を選択的に阻害することができ、そのアポトーシスを誘導することができる。加えて、メシル酸イマチニブは、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ, platelet-derived growth factor）受容体、幹細胞因子（ＳＣＦ, stem cell factor）、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを阻害することもでき、それによって、ＰＤＧＦ及び幹細胞因子によって媒介される細胞挙動を阻害する。

メシル酸イマチニブは、Novartis社によって開発され、急性転化期、慢性期及び移行期における、以前のインターフェロンαをベースとする治療法に失敗した、顆粒球性白血病の患者のための医薬品として使用されている。２００２年２月に、ＦＤＡは、消化管間質細胞腫瘍のための第２の適用を承認した。メシル酸イマチニブは、慢性骨髄性白血病のための第一選択療法となっている。

抗腫瘍薬としてのイマチニブの適用は、欧州特許出願公開第０５６４４０９号（EP-A-0564409）及び他の多くの国々における本出願の対応物（米国特許第５５２１１８４号明細書など）に記録されている。メシル酸イマチニブは、米国特許第６８９４０５１号明細書に記載されている。この文献によると、この化合物は、ＰＦＧＦ−受容体キナーゼを阻害し、温血動物におけるプロテインキナーゼＣも阻害し、それ故に、この化合物は種々のがんの治療に使用することができる。

他方では、薬物組合せが、ＡＩＤＳの臨床治療の一般的な方法となっている。この方法は、多くの利点を有し、例えば、（ａ）複数の標的部位においてＨＩＶ複製を阻害し、ＨＩＶ感染症の臨床的な進行を遅延させること；（ｂ）ＨＩＶ薬物耐性の発生の可能性を最小限に減じること；（ｃ）ＡＩＤＳ患者の生活の質及び生存率を著しく増加させることである。Dr. David Hoによって提唱されたカクテル療法は、ＡＩＤＳの治療のための３又は４以上の抗ウイルス薬を、組み合わせて使用することによって行われる。この療法を適用することによって、単一薬剤を使用することからの薬物耐性を減じ、ウイルス複製を最大限に阻害することができ、損傷した体の免疫機能の部分的な又は完全な回復をもたらすことができ、ひいては、疾患の進行を遅延させ、患者の寿命を延長し、生活の質を改善することができる。科学者らはいよいよ、ＨＩＶ複製を阻害すること及びインビボにおける薬物耐性ウイルスの出現を防ぐことの両方による混合薬物療法が、ＡＩＤＳに対する最も有効な治療であると考えている。

ここ数年では、他の疾患について、研究者らは、類似の医薬組合せ療法を「カクテル療法」と呼んでいる。

中国特許出願公開第１５１１５２８Ａ号明細書 中国特許出願公開第１０１３７１８３９Ａ号明細書 米国特許第５５２１１８４号明細書 欧州特許出願公開第０５６４４０９号（EP-A-0564409） 米国特許第６８９４０５１号明細書

LIN Chuanrong, et al., The clinical observations on the treatment of chemotherapy-induced leukopenia with Shengbaijiao (berbamine), Prepared Chinese Medicine, 1994, 16 (7): 29 SUN Peng et al, Induction of apoptosis by berbamine in androgen-independent prostate cancer cell PC-3 in vitro, Chin J Exp Surg, August 2007, Vol 24, No. 8, pp 957 WU Dong et al, Effects of Berbamine on K562 Cells and Its Mechanisms in vitro and in vivo, Journal of Experimental Hematology 2005, 13 (3): 373-378 HUANG Zhiyu et al, Experimental Study of Berbamine Inducing Apoptosis in Human Leukemia Jurkat Cells, China Cancer, 2007, 16(9), 722 Changdong Wang, et al. Fangchinoline induced G1/S arrest by modulating expression of p27, PCNA, and cyclin D in human prostate carcinoma cancer PC3 cells and tumor xenograft. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010, 74(3):488-493 ZHU Kexiu et al., Qualitative and quantitative studies on tetrandrine-induced apoptosis of cervical cancer cells, Journal of Xi'an Jiaotong University (Medical Sciences Edition), 2010, 31 (1), 102 Jing Xubin et al., Experimental studies on the tetrandrine-induced oxidative damage of hepatoma cells, Journal of Clinical Hepatology, 2002, 18 (6), 366 LI Weisong et al., Clinical Journal of Pediatrics, Experimental studies on tetrandrine induced neuroblastoma cell line TDW apoptosis, 2006, 24 (6), 512

患者の多様性及び腫瘍の複雑性のために、ビスベンジルイソキノリンアルカロイド及びメシル酸イマチニブは、単独で使用されるうちに（注射又は経口）、乏しい選択性、低い阻害率又は低い治癒率、高用量に起因する強い副作用又は毒性などの、それらの限界を示してきた。上記の問題を解決するために、本発明は、腫瘍の治療において、有効性、選択性及び治癒率を改善するための、ビスベンジルイソキノリンアルカロイド及びメシル酸イマチニブの組合せを提供する。今のところ、ビスベンジルイソキノリンアルカロイド及びメシル酸イマチニブの組合せが、薬物有効性又は治癒率を改善するために腫瘍の治療に使用されていることは、まだ報告されていない。本発明の目的は、腫瘍を治療するための「カクテル」又は複合医薬を提供することである。

本発明の１つの目的は、式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド及びメシル酸イマチニブ（II）並びにその薬学的に許容される塩

［式（Ｉ）中、
Ｒ_１は、Ｈ又は１〜１０個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状のアルキルであり、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、Ｈ、置換されているアシル、直鎖状若しくは分岐状のアルキルであり、前記アルキルは、Ｏ、Ｎ、Ｓヘテロ原子で中断されていてもよく、又はＲ_２及びＲ_３は、一緒になってＯ若しくはＳを表し、
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立に、Ｈ、置換されているアシル、直鎖状若しくは分岐状のアルキルであり、前記アルキルは、Ｏ、Ｎ若しくはＳヘテロ原子で中断されていてもよく、又はＲ_４及びＲ_５は、一緒になってＯ若しくはＳを表し、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、同一であっても異なっていてもよく、そのそれぞれが、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシル、又は１〜１０個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルコキシ、又はアシルオキシであり、ｎは、０〜４の整数であり、
Ｃ（１）及びＣ（１’）は、ＲＲ、ＳＳ、１Ｓ１’Ｒ、１Ｒ１’Ｓから選択される立体異性配置を有する］
を特徴とする抗腫瘍医薬組合せを提供することである。

式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイドは、以下

から選択することができる。

本発明の第２の目的は、抗腫瘍医薬品としての、式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド及びメシル酸イマチニブ（II）の適した組合せを提供することである。２剤の間の相乗効果、特にベルバミン及びメシル酸イマチニブの医薬組合せ並びにテトランドリン及びメシル酸イマチニブの医薬組合せの相乗効果は、より良好な治療効果を達成する。

本発明の第３の目的は、本発明の医薬組合せの使用、特に抗腫瘍の臨床使用を提供することである。それに相当するものとして、本発明は、腫瘍に罹患している対象を治療するための方法であって、それを必要とする前記対象に、本発明の有効量の医薬組合せを投与することを含み、腫瘍が、特に、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝がん、胃がん、乳がん、胆管細胞癌、膵がん、肺がん、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、ヒト子宮頚がん、神経膠腫、上咽頭癌、喉頭癌、食道がん、中耳腫瘍及び前立腺がんから選択される方法を提供する。

白血病細胞Ｋ５６２／ＡＤＲに及ぼすＢＢＭと組み合わせたＩＭの阻害効果を示す図である（化合物の投与量については表１を参照のこと）。 白血病細胞ＫＣＬ−２２Ｍに及ぼすＴＴＤと組み合わせたＩＭの阻害効果を示す図である（化合物の投与量については表１を参照のこと）。 ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウスの体重に及ぼすＢＢＭとＩＭとの医薬組合せの効果の動的変化を示す図である。 ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウスの白血病移植腫瘍に及ぼすＢＢＭとＩＭとの医薬組合せの効果の動的変化を示す図である。 ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウスの白血病移植腫瘍サイズに及ぼすＢＢＭとＩＭとの医薬組合せの効果を示す図である。 ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウスの白血病移植腫瘍重量に及ぼすＢＢＭとＩＭとの医薬組合せの効果を示す図である。 ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウスの白血病移植腫瘍に及ぼすＢＢＭとＩＭとの医薬組合せの阻害効果を示す図である。 ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウスの体重に及ぼすＴＴＤとＩＭとの医薬組合せの効果の動的変化を示す図である。 ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウスの白血病移植腫瘍に及ぼすＴＴＤとＩＭとの医薬組合せの効果の動的変化を示す図である。 ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウスの白血病移植腫瘍サイズに及ぼすＴＴＤとＩＭとの医薬組合せの効果を示す図である。 ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウスの白血病移植腫瘍重量に及ぼすＴＴＤとＩＭとの医薬組合せの効果を示す図である。 ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウスの白血病移植腫瘍に及ぼすＴＴＤとＩＭとの医薬組合せの阻害効果を示す図である。

本発明は、式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド及びメシル酸イマチニブ（II）

［式（Ｉ）中、
Ｒ_１は、Ｈ又は１〜１０個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状のアルキルであり、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、Ｈ、置換されているアシル、直鎖状若しくは分岐状のアルキルであり、前記アルキルは、Ｏ、Ｎ、Ｓヘテロ原子で中断されていてもよく、又はＲ_２及びＲ_３は、一緒になってＯ若しくはＳを表し、
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立に、Ｈ、置換されているアシル、直鎖状若しくは分岐状のアルキルであり、前記アルキルは、Ｏ、Ｎ若しくはＳヘテロ原子で中断されていてもよく、又はＲ_４及びＲ_５は、一緒になってＯ若しくはＳを表し、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、同一であっても異なっていてもよく、そのそれぞれが、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシル、又は１〜１０個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルコキシ、又はアシルオキシであり、ｎは、０〜４の整数であり、
Ｃ（１）及びＣ（１’）は、ＲＲ、ＳＳ、１Ｓ１’Ｒ、１Ｒ１’Ｓから選択される立体異性配置を有する］
を含むことを特徴とする抗腫瘍医薬組合せを提供する。

式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイドは、以下

から選択することができる。

式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイドは、中国特許出願公開第１９０３８５６Ａ号明細書、米国特許第６６１７３３５Ｂ１号明細書又は中国特許出願公開第１０１３７１８３９Ａ号明細書などに記載されている方法に従って、調製し、構造及び活性において特性決定することができ、その構造及び活性を特徴とする。

本発明の式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド及びメシル酸イマチニブ（II）の適した組合せが、抗腫瘍医薬品として使用される。２剤の間の相乗効果、特にベルバミン及びメシル酸イマチニブの医薬組合せ並びにテトランドリン及びメシル酸イマチニブの医薬組合せの相乗効果は、より良好な治療効果を達成する。

式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイドは、薬学的に許容される無機酸又は有機酸とともに形成されるその対応する塩の形で、医薬組合せ中に存在し得る。

「芳香族ヒドロカルビル」という用語は、アリール、アリールアルキル及びアルキルアリールを含む、ヘテロ原子を有さないアリールを指す。

「芳香族ヘテロシクリル」という用語は、複素環式アリール、複素環式アリールアルキル及びアルキル複素環式アリールを含む、ヘテロ原子を有する芳香族ヒドロカルビルを指す。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳを指す。アリール複素環式ラジカルは、１又は２以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。

「ハロゲン」、「ハロ」又は「ｈａｌ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

「Ｃ_１−Ｃ_６置換されているアミノ」という用語は、−Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｎ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルを指す。

「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルを指す。

「Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ」という用語は、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及び−Ｓ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルを指す。

「薬学的に許容される塩」という用語は、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩及びα−グリセロリン酸塩を含むが、これらに限定されない。適した無機塩は、限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩なども形成し得る。

本明細書において使用される「治療」、「治療すること」、「治療する」などの用語は、一般に、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。効果は、ある疾患又はその症状を、完全に又は部分的に防ぐという点で、予防的であり得、及び／又は、ある疾患及び／又はその疾患によって引き起こされる副作用の、部分的な又は完全な安定化又は治癒という点で、治療的であり得る。本明細書において使用される「治療」は、（ａ）疾患若しくは症状に罹患しやすい素因があるが、それを有しているとまだ診断されていない対象において、疾患若しくは症状が発生するのを防ぐこと、（ｂ）疾患の症状を阻害すること、すなわち、その発症を抑えること、又は（ｃ）疾患の症状を和らげること、すなわち、疾患若しくは症状の退行をもたらすことを含む、対象における疾患のいずれの治療も包含する。

本発明はまた、抗腫瘍医薬品としての、式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド及びメシル酸イマチニブ（II）の適した組合せを提供する。２剤の間の相乗効果、特にベルバミン及びメシル酸イマチニブの医薬組合せ並びにテトランドリン及びメシル酸イマチニブの医薬組合せの相乗効果は、より良好な治療効果を達成する。

本発明は、抗腫瘍医薬品としての、式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド及びメシル酸イマチニブ（II）の２又は３以上の組合せであって、その組成及び重量パーセントは、以下のとおり、
（１）ベルバミンが、活性成分の０．１〜８０％、好ましくは１〜５０％を構成し、
（２）メシル酸イマチニブが、活性成分の０．１〜８０％、好ましくは１〜５０％を構成する
ものであり得る組合せに関する。

本発明は、抗腫瘍医薬品としての、式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド及びメシル酸イマチニブ（II）の２又は３以上の組合せであって、その組成及び重量パーセントはまた、以下のとおり、
（１）テトランドリンが、活性成分の０．１〜８０％、好ましくは１〜５０％を構成し、
（２）メシル酸イマチニブが、活性成分の０．１〜８０％、好ましくは１〜５０％を構成する
ものであり得る組合せに関する。

本発明は、上述のような少なくとも２つの化合物を含み、薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい医薬組合せを提供する。

ある特定の量の活性成分を有する種々の医薬組成物を調製するための方法は、知られている又は本開示に照らせば当業者には明らかである。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)に記載されているように、そのような医薬組成物を調製するための方法は、他の適した医薬賦形剤、担体、希釈剤などの組み込みを含む。

本発明の医薬調製物は、通常の混合、溶解又は凍結乾燥のプロセスを含む、知られている方法によって製造される。

本発明の医薬組合せは、医薬組成物中に配合され得、選択される投与方法、例えば、経口投与又は非経口投与に適した経路で（静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路によって）、患者に投与され得る。

したがって、本発明の医薬組合せは、不活性な希釈剤又は吸収可能な食用に適した担体などの薬学的に許容される担体とともに、例えば、経口で、全身に投与され得る。それらは、硬ゼラチンカプセル若しくは軟ゼラチンカプセルに封入され得る又は圧縮して錠剤にされ得る。治療のための経口投与に関して、活性化合物は、１又は２以上の賦形剤と組み合わせられ得、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー剤などの形で服用され得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物及び調製物のこの割合は、言うまでもなく、変化する可能性があり、好都合なことに、所与の単位剤形の重量に基づいて、約１％〜約９９％であり得る。活性化合物は、そのような治療上有用な組成物中に、有効な投与量レベルが達成されるような量で存在する。

錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；及びスクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテームなどの甘味剤又はペパーミント、ウインターグリーン油若しくはサクランボ風味などの着香剤も含み得る。単位剤形としてカプセル剤である場合、それは、上記の材料タイプに加えて、植物油又はポリエチレングリコールなどの液体媒体を含み得る。種々の他の材料は、コーティングとして存在し得る又は固体単位剤形の物理的形状を別の方法で変更し得る。例として、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、ろう、セラック又は糖などでコーティングされ得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、スクロース又はフルクトースなどの甘味剤、メチルパラベン又はプロピルパラベンなどの保存剤、色素及び着香剤（サクランボ風味又はオレンジ風味など）を含有し得る。言うまでもなく、いずれの単位剤形を調製する際に使用されるいずれの材料も、用いられる量で薬学的に許容され、実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、持続放出製剤及びデバイス中に組み込まれ得る。

活性化合物はまた、注入又は注射によって、静脈内又は腹腔内に投与され得る。活性化合物又はその塩の水溶液は、場合によって、非毒性の界面活性剤と混合されて、調製され得る。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びその混合物中に並びに油中に調製することもできる。普通の保存条件及び使用条件の下で、これらの調製物は、微生物の成長を防ぐために、保存剤を含有する。

注射又は注入に適した医薬剤形は、無菌の注射用又は注入用の液剤又は分散剤の即時調製に適合する有効成分（リポソーム中にカプセル化されていてもよい）を含む、無菌の水溶液若しくは分散剤又は無菌散剤を含むことができる。すべての場合において、最終的な剤形は、製造条件及び保存条件の下で、無菌であり、液体であり、安定でなければならない。液体の担体又は媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル及びその適した混合物を含む、溶媒又は液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散剤の場合には、必要とされる粒子サイズの維持によって又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの、種々の抗菌剤及び抗真菌剤によって達成することができる。多くの場合、糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延させるための薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物の使用によって得ることができる。

無菌注射用液剤は、必要量の活性化合物を、適切な溶媒中で、上記に掲載されている種々の追加の成分と、必要に応じて組み合わせた後に、ろ過滅菌を行うことによって調製される。無菌注射用液剤の調製のための無菌散剤の場合には、好ましい調製プロセスは、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これによって、前もって滅菌ろ過された溶液中に存在する、有効成分及び任意の追加の所望の成分の粉末を得る。

有用な固体担体は、タルク、クレー、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化した固体を含む。有用な液体担体は、本発明の化合物が、場合によって非毒性の界面活性剤を用いて、有効なレベルで溶解又は分散することができる、水、エタノール若しくはエチレングリコール又は水−エタノール／エチレングリコール混合物を含む。所与の適用のための性質を最適化するために、アジュバント（フレーバーなど）及び追加の抗菌剤を加えることができる。

増粘剤（合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩及びエステル、脂肪族アルコール、変性セルロース又は改質鉱物など）も、使用者の皮膚に直接適用するための、塗り広げることができるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、せっけんなどを形成するために、液体担体とともに使用することができる。

化合物又はその活性塩若しくは誘導体の治療に必要とされる量は、選択される特定の塩によって変化するのみならず、投与経路、治療される状態の性質並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的には、主治医又は臨床医の自由裁量で決定される。

上記の製剤は、ヒト又は他の哺乳動物に投与するのに適した単位投与量を含有する、物理的に別個の単位である単位剤形で存在し得る。単位剤形は、カプセル剤若しくは錠剤又は複数のカプセル剤若しくは錠剤であり得る。意図される特定の治療に応じて、単位剤形中の有効成分の量を、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ又はそれ以上の範囲で変化又は調節することができる。

本発明の医薬組成物が製剤にされ、経腸投与又は非経腸投与される場合、それぞれの製剤は、測定の基本単位に基づいて計算される以下の含量の活性成分
（ａ）ビスベンジルイソキノリンアルカロイド：０．１〜１５０ｍｇ、
（ｂ）メシル酸イマチニブ：０．１〜１５０ｍｇ
を有することができる。
例えば、
（ａ）ベルバミン：０．１〜１５０ｍｇ、
（ｂ）メシル酸イマチニブ：０．１〜１５０ｍｇ
或いは、
（ａ）テトランドリン：０．１〜１５０ｍｇ、
（ｂ）メシル酸イマチニブ：０．１〜１５０ｍｇ
である。

本発明の医薬組成物の製剤において、それぞれの主成分の含量は、以下の
ビスベンジルイソキノリンアルカロイド：１〜５０％、
メシル酸イマチニブ：１〜５０％、
デンプン：１〜４５％、
デキストリン：０〜２０％、
微結晶性セルロース：０〜２５％、
ナトリウムカルボキシメチルデンプン：０〜５％、
ポリエチレングリコール：０〜５％、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０〜５％、
ステアリン酸マグネシウム：０〜５％
であり得るが、これらに限定されない。

本発明はまた、本発明の医薬組成物の使用、特に抗腫瘍の使用を提供する。それに相当するものとして、本発明は、腫瘍に罹患している対象を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、本発明の有効量の医薬組合せを投与することを含む方法を提供する。本発明の式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド及びメシル酸イマチニブ（II）の医薬組合せは、数ある腫瘍の中でも、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝がん、胃がん、乳がん、胆管細胞癌、膵がん、肺がん、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、ヒト子宮頚がん、神経膠腫、上咽頭癌、喉頭癌、食道がん、中耳腫瘍、前立腺がんを治療するために使用することができる。

以下の実施例において、本発明をより詳細に説明する。しかし、以下の実施例は、本発明を説明することを意図しているが、本発明の範囲を限定することを決して意図したものではないことが、理解されるべきである。

以下の実施例に使用されている原料化学物質は、市販されている。
［実施例］

インビトロにおける白血病細胞の阻害のためのビスベンジルイソキノリンアルカロイドとメシル酸イマチニブとの医薬組合せ
実験１：インビトロにおける白血病細胞の阻害のためのベルバミン（ＢＢＭ）／テトランドリン（ＴＴＤ, tetrandrine）とメシル酸イマチニブ（ＩＭ, imatinib mesylate）との医薬組合せ
（１）実験材料
白血病細胞株：Ｋ５６２（慢性骨髄性白血病細胞株）、Ｋ５６２／ＡＤＲ（ドキソルビシン（ＡＤＭ, doxorubicin）耐性ヒト慢性顆粒球性白血病細胞株）、ＫＣＬ−２２（慢性骨髄性白血病細胞株）、ＫＣＬ−２２Ｍ（ヒト慢性顆粒球性白血病細胞株変異体）、ＣＭＬ−ＢＣ（ＫＣＬ−２８患者の細胞）、これらはすべて、Cancer Research Institute of Zhejiang University, Chinaによって寄贈されたものである；Fuxiang Bio-tech Co. Ltd.社, Shanghai, Chinaから購入されたＫＵ８１２（慢性骨髄性白血病細胞株）。
（２）試薬：ベルバミン（ＢＢＭ、Pukang Biochem Co., Ltd.社, Shifang, Sichuanから購入されたもの）、
テトランドリン（ＴＴＤ、Nanjing Zelang Pharmaceutical Science & Technology Co., Ltd.社から購入されたもの）、
メシル酸イマチニブ（ＩＭ、Wuyi Jiayuan Pharmaceutical Materials Co., Ltd.社から購入されたもの）
（３）主要装置：
細胞インキュベーター（Thermo Scientific 3111）
バイオセーフティーキャビネット（Heal Force社製、Hfsafe-1200A2）
マイクロプレートリーダー（Bio-rad社製、Imark）
（４）実験方法
１．インビトロにおける白血病細胞に関して、化合物ごとの７２時間後のＩＣ_５０値（μｇ／ｍＬ）を決定する。十分に成長している白血病細胞を入手し、９６−ウェル細胞培養プレートのウェル中に、５０００細胞／ウェルで接種した。種々の濃度の個々の化合物を加え、均一に混合し、３７℃で７２時間インキュベートした（５％ＣＯ_２）。次いで、細胞生存率を、ＭＴＴ法によって決定した。この実験では、対照群（いずれの化合物でも処理されない）における細胞生存率を１００％と設定し、７２時間での白血病細胞の成長に対するＢＢＭ又はＴＴＤ及びＩＭの半数阻害濃度（７２時間のＩＣ_５０値、μｇ／ｍＬ）を計算した。
２．インビトロにおける白血病細胞に及ぼすＩＭと組み合わせたビスベンジルイソキノリンの阻害効果を決定する。細胞の前処理は、ａ）の場合と同じであった。対照群は、投与の間に化合物で処理されなかった。実験群において、化合物をそれぞれ加え、ステップ１における化合物のＩＣ_５０（μｇ／ｍＬ）が達成される濃度にした。組合せ群については、同じ群のウェル中に２つの化合物を一緒に加えた。７２時間のインキュベーション後、ＭＴＴ法を使用して、細胞生存率を決定した。この実験では、対照群の細胞生存率を１００％に設定し、細胞生存率（１００％）に及ぼすＢＢＭ／ＴＴＤ、ＩＭ単剤の効果及び組合せ効果を計算した。
（５）実験結果
１．白血病細胞に及ぼすＢＢＭとＩＭとの医薬組合せの効果
表１及び図１Ａから分かるように、試験された白血病細胞株について、医薬組合せのＩＣ_５０用量は、単独で使用したＢＢＭ又はＩＭに比べて、１０％超低い細胞生存率をもたらす結果となっている。加えて、ＫＣＬ−２２Ｍの場合には、ＢＢＭ及びＩＭをＩＣ_５０投与量で組み合わせた投与の後、細胞生存率は、単剤と比較して４０％超減少している。
２．白血病細胞に及ぼすＴＴＤとＩＭとの医薬組合せの効果
表２及び図１Ｂから分かるように、試験された白血病細胞株について、医薬組合せのＩＣ_５０用量は、単独で使用したＴＴＤ又はＩＭに比べて、著しくより低い細胞生存率をもたらす結果となっている。加えて、ＫＣＬ−２２Ｍの場合には、ＴＴＤ及びＩＭをＩＣ_５０投与量で組み合わせた投与の後、細胞生存率は、単剤と比較して３０％近く減少している。

白血病移植腫瘍の阻害のためのビスベンジルイソキノリンアルカロイドとメシル酸イマチニブとの医薬組合せ
実験２−１：ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウスにおける白血病移植腫瘍の阻害のためのベルバミン（ＢＢＭ）とメシル酸イマチニブ（ＩＭ）との医薬組合せ
（１）実験材料
白血病細胞株：Ｋ５６２／ＡＤＲ（ＡＤＭ耐性ヒト慢性顆粒球性白血病細胞株）、
動物：ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウス
（２）試薬：ベルバミン（ＢＢＭ、Pukang Biochem Co., Ltd.社, Shifang, Sichuanから購入されたもの）、
メシル酸イマチニブ（ＩＭ、Wuyi Jiayuan Pharmaceutical Materials Co., Ltd.社から購入されたもの）
（３）主要装置：
細胞インキュベーター（Thermo Scientific 3111）
層流ラック（Suhang Brand動物飼育用クリーンキャビネット、DJ-2型）。
（４）実験方法
無菌条件下、上記の腫瘍細胞を対数増殖期において収集し、ヌードマウスの右腋窩下に、１×１０^７／０．２ｍＬ／ヌードマウス（細胞生存率９５％超）の量で、皮下注射によって注射し、こうしてヌードマウスにおける白血病移植腫瘍モデルを確立した。接種後第３日から、マウスに投与した。処置群には実験的に計画された量で胃内投与し、陰性対照群には滅菌水を胃内投与し、陽性対照群にはＩＭを胃内投与した。それぞれのマウスに、毎回０．４ｍｌを１日２回胃内投与した。投与を１４日間継続した。投与の前日を０日目とみなし、マウスの体重及び腫瘍サイズを５日毎に決定して、体重及び腫瘍成長についての動的プロットを作成した。２３日目に、マウスを屠殺し、腫瘍を取り出して、その重量を測定した。医薬品の効果後、対照群の腫瘍阻害率をゼロとし、それに基づいて腫瘍阻害率（％）を計算した。
（５）実験結果
この実験は、白血病移植腫瘍に及ぼすＢＢＭ及びＩＭの効果を試験している。表３及び図３〜図６から分かるように、ＢＢＭとＩＭとの組合せは、単剤と比較して、腫瘍阻害率を２８％超改善し、対照群と比較して、腫瘍阻害率を最大１００％まで達成している。初期及び最終の体重によると、２つの薬物の組合せは、ＩＭを単独で使用するのに比べて、体重により多くの減少を引き起こさなかったため、このことは、そのような組合せが毒性をさらに増加させないということを示していた（図２を参照のこと）。

実験２−２：ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウスにおける白血病移植腫瘍の阻害のためのテトランドリン（ＴＴＤ）とメシル酸イマチニブ（ＩＭ）との医薬組合せ
（１）実験材料
白血病細胞株：Ｋ５６２／ＡＤＲ（ＡＤＭ耐性ヒト慢性骨髄性白血病細胞株）、
動物：ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕヌードマウス
（２）試薬：テトランドリン（ＴＴＤ、Nanjing Zelang Pharmaceutical Science & Technology Co., Ltd.社から購入されたもの）、
メシル酸イマチニブ（ＩＭ、Wuyi Jiayuan Pharmaceutical Materials Co., Ltd.社から購入されたもの）。
（３）主要装置：細胞インキュベーター、層流ラック。
（４）実験方法
無菌条件下、上記の腫瘍細胞を対数増殖期において収集し、ヌードマウスの右腋窩下に、１×１０^７／０．２ｍＬ／ヌードマウス（細胞生存率９５％超）の量で、皮下注射によって注射して、ヌードマウスにおける白血病移植腫瘍モデルを確立した。接種後第６日から、マウスに投与した。処置群には実験的に計画された量で胃内投与し、陰性対照群には滅菌水を胃内投与し、陽性対照群にはＩＭを胃内投与した。それぞれのマウスに、毎回０．４ｍｌを１日２回胃内投与した。投与を１４日間継続した。投与の前日を０日目とみなし、マウスの体重及び腫瘍サイズを５日毎に決定して、体重及び腫瘍成長についての動的プロットを作成した。２０日目に、マウスを屠殺し、腫瘍を取り出して、その重量を測定した。医薬品の効果後、対照群の腫瘍阻害率をゼロとし、それに基づいて腫瘍阻害率（％）を計算した。
（５）実験結果
この実験は、白血病移植腫瘍に及ぼすＴＴＤ及びＩＭの効果を試験した。表４及び図８〜図１１から分かるように、ＴＴＤとＩＭとの組合せは、単剤と比較して、腫瘍阻害率を４３％超改善し、対照群と比較して、腫瘍阻害率を最大５５％まで達成している。初期及び最終の体重によると、２つの薬物の組合せは、ＩＭの単独での使用に比べて、より多くの体重減少に至らなかったため、このことは、そのような組合せが毒性をさらに増加させないということを示していた（図７を参照のこと）。

Claims (12)

1. 活性成分として、式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド又はその薬学的に許容される塩及びイマチニブ（II）又はその薬学的に許容される塩
   
   ［式（Ｉ）中、
   Ｒ_１は、Ｈ又は１〜１０個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状のアルキルであり、
   Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、Ｈ、置換されているアシル、直鎖状若しくは分岐状のアルキルであり、前記アルキルは、Ｏ、Ｎ若しくはＳヘテロ原子で中断されていてもよく、又はＲ_２及びＲ_３は、一緒になってＯ若しくはＳを表し、
   Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立に、Ｈ、置換されているアシル、直鎖状若しくは分岐状のアルキルであり、前記アルキルは、Ｏ、Ｎ若しくはＳヘテロ原子で中断されていてもよく、又はＲ_４及びＲ_５は、一緒になってＯ若しくはＳを表し、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、同一であっても異なっていてもよく、そのそれぞれが、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシル、又は１〜１０個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状のアルキル、又はアルコキシ、又はアシルオキシであり、ｎは、０〜４の整数であり、
   Ｃ（１）及びＣ（１’）は、ＲＲ、ＳＳ、１Ｓ１’Ｒ、１Ｒ１’Ｓから選択される立体異性配置を有する］
   を含む抗腫瘍医薬組合せ。
2. イマチニブの薬学的に許容される塩が、そのメシル酸塩である、請求項１に記載の抗腫瘍医薬組合せ。
3. 式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイドが、ベルバミンである、請求項１又は２に記載の抗腫瘍医薬組合せ。
4. 式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイドが、テトランドリンである、請求項１又は２に記載の抗腫瘍医薬組合せ。
5. 式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド又はその薬学的に許容される塩が、活性成分の総重量の０．１〜９９．９％を構成し、イマチニブ又はその薬学的に許容される塩が、活性成分の総重量の０．１〜９９．９％を構成することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の抗腫瘍医薬組合せ。
6. 式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド又はその薬学的に許容される塩が、活性成分の総重量の１〜９９％を構成し、イマチニブ又はその薬学的に許容される塩が、活性成分の総重量の１〜９９％を構成することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の抗腫瘍医薬組合せ。
7. 式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド又はその薬学的に許容される塩が、活性成分の総重量の１０〜９０％を構成し、イマチニブ又はその薬学的に許容される塩が、活性成分の総重量の１０〜９０％を構成することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の抗腫瘍医薬組合せ。
8. 式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド又はその薬学的に許容される塩が、活性成分の総重量の２０〜８０％を構成し、イマチニブ又はその薬学的に許容される塩が、活性成分の総重量の２０〜８０％を構成することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の抗腫瘍医薬組合せ。
9. 抗腫瘍医薬品の製造における活性成分としての、請求項１〜８のいずれかに記載の、式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド又はその薬学的に許容される塩及びイマチニブ又はその薬学的に許容される塩の使用。
10. 腫瘍に罹患している対象を治療するための方法であって、それを必要とする前記対象に、請求項１〜８のいずれかに記載の、有効量の式（Ｉ）のビスベンジルイソキノリンアルカロイド又はその薬学的に許容される塩及びイマチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
11. 抗腫瘍薬剤としての使用のための、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組合せ。
12. 腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝がん、胃がん、乳がん、胆管細胞癌、膵がん、肺がん、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頚がん、神経膠腫、上咽頭癌、喉頭癌、食道がん、中耳腫瘍、黒色腫、卵巣癌、腎癌、子宮癌、骨肉腫及び前立腺がんから選択される、請求項９、１０又は１１に記載の使用、方法又は医薬組合せ。