BR112020009596A2

BR112020009596A2 - combinações de moduladores duplos de irs/stat3 e anticorpos anti pd-1/pd-l1 para tratar câncer

Info

Publication number: BR112020009596A2
Application number: BR112020009596-6A
Authority: BR
Inventors: Hadas Reuveni; Lana Kupershmidt; Izhak Haviv
Original assignee: Tyrnovo Ltd.
Priority date: 2017-11-16
Filing date: 2017-11-16
Publication date: 2020-11-03
Also published as: CN111479584A; CA3082545A1; RU2020117001A3; KR20200088831A; MX2020005035A; KR20240065190A; JP7236163B2; US20200369607A1; EP3710050A4; US20240067604A1; IL274698A; JP2021512937A; RU2020117001A; EP3710050A1; WO2019097503A1

Abstract

A presente invenção se refere ao tratamento de câncer com o uso de terapia combinada que compreende um modulador duplo de Substrato de Receptor de Insulina (IRS) e transdutor e ativador de sinal de transcrição 3 (Stat3), em combinação com um anticorpo contra a proteína programada de morte celular 1 (PD-1) proteína, um anticorpo de ligante antiprogramado de proteína de morte celular 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos. A combinação pode ser usada para sensibilizar novamente um tumor que pode se desenvolver ou tem resistência desenvolvida com o anticorpo anti-PD1 e/ou anti-PD-L1, intensificando-se a resposta do tumor ao anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, convertendo tumores não respondedores em respondedores e/ou bloqueando a progressão de tumor.

Description

“COMBINAÇÕES DE MODULADORES DUPLOS DE IRS/STAT3 E ANTICORPOS ANTI-PD-1/PD-L1 PARA TRATAR CÂNCER”

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se ao tratamento de câncer com o uso de terapia combinada que compreende um modulador duplo de Substrato Receptor de Insulina (IRS) e transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (Stat3), em combinação com um anticorpo contra a proteína de morte celular programada 1 (PD-1) e/ou um anticorpo contra o ligante de proteína de morte celular programada 1 (PD-L1). A combinação pode ser usada para sensibilizar novamente um tumor que pode desenvolver ou ter desenvolvido resistência ao anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, intensificando-se a resposta do tumor ao anticorpo anti-PD-1, convertendo tumores que não respondem em respondedores e/ou bloqueando a progressão tumoral.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] As tirfostinas são uma família de proteínas de inibidores de tirosina quinase, concebida para imitar o substrato de tirosina, o ATP e pode inibir alostericamente a enzima (Levitzki et al., Science (1995), 267:1782-88; Levitzki et al., Biochem. Pharm. (1990), 40:913 a 920; Levitzki et al., FASEB J. (1992), 6:3.275 a 3.282; Patente nos US 5.217.999 e 5.773.476, Posner et al., Mol. Pharmacol. (1994), 45:673 a 683). Os farmacóforos dessas tirfostinas e, em particular, as tirfostinas do tipo benzilideno-malonitrila, são o anel de catecol hidrofílico e o radical ciano-vinila substituído mais lipofílico. Estudos cinéticos mostraram que alguns compostos de tirfostina são inibidores competitivos puros em relação a substratos de tirosina, sendo que, quanto ao sítio de ligação ao ATP, os mesmos atuam como inibidores não competitivos (Yaish et al., Science (1988), 242:933 a 935; Gazit et al., J. Med. Chem. (1989), 32:2.344 a 2.352). No entanto, muitas tirfostinas mostraram inibição competitiva contra o substrato e o sítio de ligação ao ATP ou competitiva mista (Posner et al., Mol. Pharmacol. (1994), 45:673 a 683).

[0003] Em um grupo relacionado de tirfostinas, o anel de catecol hidrofílico foi trocado por grupos dicloro- ou dimetoxi-fenila lipofílicos, para produzir inibidores de EGFR-quinase, eficazes na faixa micromolar baixa (Yoneda et al., Cancer Res. (1991), 51: 4.430 a 4.435).Essas tirfostinas foram adicionalmente administradas a camundongos nus portadores de tumores, juntamente com anticorpos monoclonais anti-EGFR em uma dose subideal para proporcionar uma inibição acentuadamente aumentada de crescimento de tumor.

[0004] O documento WO 2008/068751 de alguns dos inventores da presente invenção, divulga compostos com propriedades inibitórias aumentadas de receptor de fator de crescimento 1 semelhante à insulina (IGF1R), receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) e ativação e sinalização do receptor de insulina (IR) relacionado ao IGF1R.

[0005] O documento WO 2009/147682 de alguns dos inventores da presente invenção divulga compostos que atuam como moduladores de sinalização de proteína quinase (PK) e receptor quinase (RK). Também são divulgados no documento WO 2009/147682 métodos de preparação desses compostos, composições farmacêuticas incluindo esses compostos e métodos de utilização desses compostos e composições, especialmente como agentes quimioterapêuticos para prevenção e tratamento de distúrbios relacionados à PK e ao RK, tais como distúrbios metabólicos, inflamatórios, fibróticos e proliferativos celulares, em particular, câncer.

[0006] O documento WO 2012/117396 para alguns dos inventores da presente invenção descreve combinações dos compostos do documento WO 2008/068751 ou WO 2009/147682 com agentes anticâncer para o tratamento de câncer.

[0007] O documento WO 2016/125169 de alguns dos inventores da presente invenção descreve combinações dos compostos do documento WO 2008/068751 ou WO 2009/147682 com (i) um inibidor de Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR inibidor) e anticorpo de EGFR; (ii) um inibidor de alvo mamífero de rapamicina (mTOR); (iii) um inibidor de proteína quinase ativada por mitógeno (MEK); (iv) um inibidor de B-Raf mutado; (v) um agente de imunoterapia; e (vi) um agente quimioterapêutico para o tratamento de câncer.

[0008] Nas últimas décadas, a imunoterapia se tornou uma parte importante do tratamento de alguns tipos de câncer. O objetivo de imunoterapia contra o câncer é permitir que o sistema imune do paciente reconheça e extermine especificamente as células cancerígenas. O transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (Stat3) é frequentemente ativado no câncer e diretamente envolvido na implementação e na manutenção do microambiente imunossupressor de câncer e desempenha um papel central em evasão imune de tumor.

[0009] Há uma necessidade não atendida de combinações que sejam úteis para tratar câncer, de preferência, fornecendo pelo menos efeitos terapêuticos aditivos. Combinações de fármacos de diferentes categorias são úteis para prevenir ou superar o surgimento de tumores resistentes a fármacos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] A presente invenção se refere ao tratamento de câncer com o uso de terapia combinada que compreende um modulador duplo de Substrato de Receptor de Insulina (IRS) e transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (Stat3), em combinação com um anticorpo contra a proteína de morte celular programada 1 (PD-1). A combinação pode ser usada para sensibilizar novamente um tumor que pode desenvolver ou tem resistência desenvolvida ao anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 e/ou, intensificando-se a resposta do tumor ao anticorpo anti-PD-1 e/ou anticorpo anti-PD-L1, convertendo tumores que não respondem em respondedores e/ou bloqueando a progressão tumoral.

[0011] Os compostos descritos no presente documento são moduladores de sinalização de Substrato de Receptor de Insulina 1 (IRS1) e/ou Substrato de Receptor de Insulina 2 (IRS2).

Consequentemente, esses compostos são denominados no presente documento como “moduladores de IRS”. Em algumas modalidades, os compostos são inibidores de IRS1 e/ou IRS2. Em outras modalidades, os compostos da invenção são inibidores de receptor de fator de crescimento 1 semelhante à insulina (IGF-1R). Sendo assim, esses compostos são úteis na inibição, tratamento ou prevenção de distúrbios relacionados à sinalização de IGF-1R e/ou IRS1 e/ou IRS2, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, os compostos desencadeiam qualquer um ou mais dos seguintes itens, em qualquer ordem: (i) dissociação de IRS1 e/ou IRS2 da membrana celular; (ii) fosforilação de serina dos substratos diretos de IGF-1R IRS1 e/ou IRS2; e/ou (iii) degradação de IRS1 e/ou IRS2, assim, fornecendo efeitos duradouros que aumentam a atividade inibitória desses compostos. Em outras modalidades, os compostos também são inibidores de receptor de insulina (IR) relacionado ao IGF1R, ou proteínas afetadas ou mediadas por essas PTKs ou que fazem parte da via de transdução de sinal mediada por PTK.

[0012] Os compostos descritos no presente documento também são moduladores de transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (Stat3). Consequentemente, esses compostos também são denominados no presente documento como “moduladores de Stat3”. Em algumas modalidades, os compostos levam à inibição de fosforilação de Stat3 em células cancerígenas. Níveis aumentados de fosforilação de Stat3 são detectados em vários tipos de câncer e cânceres resistentes a medicamentos, levando a uma maior sobrevida de câncer. Além disso, o tratamento de cânceres com fármacos inibidores de PK leva surpreendentemente à indução de fosforilação de Stat3, conforme demonstrado no presente documento. Sem desejar estar vinculado a qualquer teoria ou mecanismo de ação específico, contempla-se que a inibição de atividade de Stat3 com os compostos da presente invenção possa sinergizar com tais fármacos inibidores de PK, que, como efeito colateral, regulam positivamente Stat3, possa impedir a resistência adquirida a esses fármacos e possa ser eficaz para cânceres resistentes a fármacos.

[0013] Devido ao seu duplo efeito sobre IRS e Stat3, os compostos são descritos mais detalhadamente no presente documento como “moduladores duplos de IRS/Stat3”.

[0014] Verificou-se que os moduladores duplos de IRS e Stat3 podem ser usados para sensibilizar um tumor para imunoterapia contra anti-PD-1. Stat3 é frequentemente ativado no câncer e está diretamente envolvido na implementação e na manutenção do microambiente imunossupressor de câncer e desempenha um papel central na evasão imune de tumor. Sem desejar estar vinculado a qualquer teoria ou mecanismo de ação específico, contempla-se que a inibição de fosforilação de Stat3 com os compostos da presente invenção desmascara o tumor do sistema imune local e os sensibiliza à imunoterapia para anticorpos contra a PD-1.

[0015] De acordo com os princípios da presente invenção, agora demonstrou-se que um composto de fórmula 4, que é um representante de compostos de fórmula (I) conforme descrito no presente documento, em combinação com Pembrolizumabe (Keytruda ®), um anticorpo monoclonal contra PD-1, converteu tumores não respondedores em respondedores e bloqueou a progressão tumoral em um modelo de xenoenxerto derivado de paciente (PDX) de camundongos imunodeficientes, nos quais um tumor originado de uma biópsia de câncer de esôfago foi implantado e células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) isoladas do sangue dos mesmos pacientes foram injetadas nos camundongos no primeiro dia de tratamento. Embora nenhuma resposta tenha sido observada com Keytruda ® isoladamente ou com o Composto 4 isoladamente, e os tumores tenham progredido agressivamente, os camundongos tratados concomitantemente com uma combinação de Keytruda® e Composto 4 demonstraram bloqueio completo de progressão tumoral. Isso demonstra a capacidade de o composto superar a resistência de fármaco contra o câncer à terapia com anticorpo anti-PD-1.

[0016] Desse modo, em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica que compreende um composto representado pela estrutura de fórmula (I), ou sais ou hidratos do mesmo, em combinação com um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1), um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos.

[0017] em que

[0018] R1, R2, R3, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halogênio, haloalquila e OR16, em que R16 é H ou C1-C4 alquila;

[0019] R4 é H ou CN; e

[0020] R7 é H ou C1-C4 alquila.

[0021] Em algumas modalidades, o composto é representado pela estrutura de qualquer uma das fórmulas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16. As estruturas desses compostos são apresentadas na descrição detalhada abaixo. Uma combinação atualmente preferencial compreende um composto de fórmula 4.

[0022] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica que compreende um composto representado pela estrutura de fórmula (I), ou sais ou hidratos do mesmo, em combinação com um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1), um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos.

(II)

[0023] em que

[0024] A é H ou CN;

[0025] X1, X2, X3 e X4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, halogênio, C 1-C4 alquila, haloalquila e OR1, em que R1 é H ou C1-C4 alquila; e

[0026] X5 é H ou C1-C4 alquila.

[0027] Em algumas modalidades, o composto é representado pela estrutura de qualquer uma das fórmulas 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25. As estruturas desses compostos são apresentadas na descrição detalhada abaixo. Uma combinação atualmente preferencial compreende um composto de fórmula 20.

[0028] Em outra modalidade, a presente invenção se refere adicionalmente ao método para sensibilizar um tumor à imunoterapia por um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1), um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos, em que o método compreende a etapa de colocar o tumor em contato com um composto representado pela estrutura de fórmula (I) ou (II), ou sais ou hidratos do mesmo, em combinação com um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1) e/ou um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1).

[0029] Em outras modalidades, a presente invenção se refere adicionalmente a uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou (II) com um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada

1 (PD-1), um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos, para uso na sensibilização de um tumor à imunoterapia com o anticorpo anti-PD-1.

[0030] Um composto atualmente preferencial para uso nas combinações da presente invenção é um composto de fórmula 4. Assim, em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica que compreende um composto representado pela estrutura de fórmula 4, ou sais ou hidratos do mesmo, em combinação com um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1) e/ou de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1).

[0031] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um método para sensibilizar um tumor à imunoterapia por um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1), um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos, em que o método compreende a etapa de colocar o tumor em contato com um composto representado pela estrutura de fórmula 4, ou sais ou hidratos do mesmo, em combinação com um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1) e/ou de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1).

[0032] Em outras modalidades, a presente invenção se refere adicionalmente a uma combinação que compreende um composto de fórmula 4 com anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1), um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos, para uso na sensibilização de um tumor à imunoterapia com o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1.

[0033] A estrutura do composto de fórmula 4 é descrita abaixo:

. 4

[0034] Em algumas modalidades, o anticorpo anti- PD-1 usado em combinação com o composto descrito acima é selecionado a partir do grupo que consiste em Pembrolizumabe (Keytruda ®), Nivolumabe (Opdivo®), Pidilizumabe (CT-011, MDV9300, Medivation), AGEN-2034, AMP- 224, BCD-100, BGBA-317, BI-754091, CBT-501, CC-90006, Cemiplimabe, GLS- 010, IBI-308, JNJ-3283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, MGD-013, PDR-001, PF-06801591, REGN-2810, SHR-1210, TSR-042, LZM-009 e ABBV-181. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0035] Em uma modalidade atualmente preferencial, o anticorpo anti-PD-1 é o Pembrolizumabe (Keytruda®). Assim, uma combinação atualmente preferencial compreende um composto de fórmula 4 e Pembrolizumabe.

[0036] Em algumas modalidades, o anticorpo anti- PD-L1 usado em combinação com o composto descrito acima é selecionado a partir do grupo que consiste em Durvalumabe (ImfinziTM), Atezolizumabe (Tecentriq®, MPDL3280A), Avelumabe (Bavencio®), CX-072, BMS-936559, SHR-1316, M-7824, LY-3300054, FAZ-053, KN-035, , CA-170, CK-301, CS- 1001, HLX-10, MCLA-145, MSB-2311 e MEDI-4736. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0037] Em algumas modalidades, o tumor está presente em um paciente com câncer que está recebendo imunoterapia por um anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, ou um candidato para receber tal imunoterapia. Em algumas modalidades, os tumores nos pacientes com câncer são resistentes ao tratamento apenas com o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD- L1. Conforme contemplado no presente documento, o composto de fórmula (I)

ou (II), especialmente o composto 4, sensibiliza novamente o tumor à imunoterapia pelo anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 intensificando-se a resposta do tumor ao anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, convertendo tumores não respondedores em respondedores e/ou bloqueando a progressão tumoral.

[0038] As combinações da presente invenção são adequadas para o tratamento de vários tipos de câncer. Em particular, as combinações da presente invenção são ativas contra câncer de cabeça e pescoço (H&N), sarcoma, mieloma múltiplo, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de rim, câncer de estômago, câncer hematopoiético, linfoma, leucemia, incluindo leucemia linfoblástica, carcinoma de pulmão, melanoma, glioblastoma, hepatocarcinoma, câncer de próstata, câncer de pâncreas e câncer de cólon. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0039] O termo “combinação” ou “tratamento combinado”, conforme usado no presente documento, denota qualquer forma de tratamento simultâneo ou paralelo com pelo menos dois agentes terapêuticos distintos. Esse termo pretende abranger tanto a administração concomitante das duas modalidades de tratamento, isto é, substancialmente com o uso do mesmo esquema de tratamento, quanto a administração sobreposta em esquemas sequenciais ou alternados de cada tratamento. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0040] A terapia de combinação é particularmente vantajosa, uma vez que a dosagem de cada agente em uma terapia de combinação pode ser reduzida em comparação à monoterapia com cada agente, enquanto ainda atinge um efeito anticâncer geral. Consequentemente, a redução da dosagem de cada agente pode resultar em efeitos colaterais diminuídos. A terapia combinada pode reduzir o desenvolvimento de resistência a um tratamento anticâncer específico e/ou levar à regressão do tumor após o mesmo ter adquirido resistência, conforme demonstrado no presente documento.

[0041] O composto de fórmula (I) ou (II) (por exemplo, composto 4) e o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 podem ser administrados simultaneamente (na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas), ou os mesmos podem ser administrados sequencialmente, em qualquer ordem. A administração também pode ocorrer de acordo com esquemas de dosagem alternados, por exemplo, composto de fórmula (I) ou (II) seguido de anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, em seguida, uma dose adicional do composto de fórmula (I) ou (II), seguido pelo mesmo ou outro anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, e assim por diante. Todos os esquemas de administração, incluindo simultâneo, sequencial e alternado, são contemplados pela presente invenção, em que cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0042] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fornecidas sob qualquer forma conhecida na técnica, por exemplo, sob uma forma adequada para administração oral (por exemplo, uma solução, uma suspensão, um xarope, uma emulsão, uma dispersão, um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um pélete, grânulos e um pó), para administração parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, transdérmica, subcutânea ou intraperitoneal), para administração tópica (por exemplo, uma pomada, um gel, um creme), para administração por inalação ou para administração via supositório. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0043] Outras modalidades e o escopo completo de aplicabilidade da presente invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada dada a seguir. No entanto, deve-se entender que a descrição detalhada e exemplos específicos, embora indiquem modalidades preferenciais da invenção, são fornecidos apenas a título de ilustração, uma vez que várias alterações e modificações dentro da essência e do escopo da invenção serão evidentes para os versados na técnica desta descrição detalhada.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0044] Figura 1. O composto 4 em combinação com o Pembrolizumabe (Keytruda®) converteu tumores não respondedores em respondedores e bloqueou a progressão tumoral em um modelo de xenoenxerto derivado de paciente (PDX) de camundongos imunodeficientes, nos quais um tumor originado de uma biópsia de câncer de esôfago foi implantado. Os camundongos foram suplementados com células imunes do mesmo paciente (duplo autólogo) no primeiro dia de tratamento. Os camundongos foram tratados com (a) Controle (veículo) (◊); (b) Keytruda® (□); (c) Composto 4 (Δ); ou (d) Keytruda® + Composto 4 (○). Os tratamentos foram iniciados quando o tamanho médio do tumor era de aproximadamente 160 mm3. Enquanto nenhuma resposta foi observada com Keytruda® isoladamente ou com o Composto 4 isoladamente, e os tumores progrediram agressivamente, os camundongos tratados concomitantemente com uma combinação de Keytruda® e Composto 4 demonstraram bloqueio completo de progressão de tumor.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO

[0045] A presente invenção se refere ao tratamento de câncer com o uso de terapia combinada que compreende um modulador duplo de Substrato de Receptor de Insulina (IRS) e transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (Stat3), em combinação com um anticorpo contra a proteína de morte celular programada 1 (PD-1) e/ou um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1). A combinação pode ser usada para sensibilizar novamente um tumor que tem resistência desenvolvida para o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 intensificando-se a resposta do tumor ao anticorpo anti-PD-1 e/ou anticorpo anti-PD-L1, convertendo tumores não respondedores em respondedores e/ou bloqueando a progressão tumoral. ANTICORPOS PD-1, PD-L1 E ANTI-PD-1 E PD-L1

[0046] A proteína de morte celular programada 1, também conhecida como PD-1, é um receptor de superfície celular que desempenha um papel importante na regulação negativa do sistema imune e na promoção de autotolerância, suprimindo a atividade inflamatória de células T. A ligação dos ligantes de PD-1, PD-L1 e PD-L2 ao receptor de PD-1 encontrado em células T inibe a proliferação de células T e a produção de citocinas. A regulação positiva de ligantes de PD-1 ocorre em alguns tumores e a sinalização por essa via pode contribuir para a inibição de vigilância imune ativa de tumores por células T. Os anticorpos anti-PD-1 se ligam ao receptor de PD-1 e bloqueiam sua interação com PD-L1 e PD-L3, liberando a inibição da resposta imune mediada pela via de PD-1, incluindo a resposta imune antitumoral.

[0047] Em algumas modalidades, o anticorpo anti- PD-1 usado em combinação com o composto descrito acima é o Pembrolizumabe (Keytruda®). Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 usado em combinação com o composto descrito acima é Nivolumabe (Opdivo ®). Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 usado em combinação com o composto descrito acima é Pidilizumabe (Medivation).

[0048] Anticorpos de PD-1 adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em AGEN-2034 (Agenus), AMP-224 (Medimmune), BCD-100 (Biocad), BGBA-317 (Beigene), BI-754091 (Boehringer Ingelheim), CBT-501 (Genor Biopharma), CC-90006 (Celgene), cemiplimabe (Regeneron Pharmaceuticals), durvalumabe + MEDI-0680 (Medimmune), GLS- 010 (Harbin Gloria Pharmaceuticals), IBI-308 (Eli Lilly), JNJ-3283 (Johnson & Johnson), JS-001 (Shanghai Junshi Bioscience Co.), MEDI-0680 (Medimmune), MGA-012 (MacroGenics), MGD-013 (Marcogenics), cloridrato de pazopanibe + pembrolizumabe (Novartis), PDR-001 (Novartis), PF-06801591 (Pfizer), REGN- 2810 (Regeneron), SHR-1210 (Jiangsu Hengrui Medicine Co.), TSR-042 (Tesaro Inc.), LZM-009 (Livzon Pharmaceutical Group Inc) e ABBV-181 (AbbVie Inc). Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0049] Em uma modalidade atualmente preferencial, o anticorpo anti-PD-1 é Pembrolizumabe (Keytruda®).

[0050] Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD- L1 usado nas combinações da presente invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em Durvalumabe (MedImmune LLC), Atezolizumabe (Hoffmann-La Roche Ltd, Chugai Pharmaceutical Co Ltd), Avelumabe (Merck KGaA), CX-072 (CytomX Therapeutics Inc), BMS-936559 (ViiV Healthcare Ltd), SHR-1316

(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd), M-7824 (Merck KGaA), LY-3300054 (Eli Lilly and Co), FAZ-053 (Novartis AG), KN-035 (AlphaMab Co Ltd), CA-170 (Curis Inc), CK-301 (TG Therapeutics Inc), CS-1001 (CStone Pharmaceuticals Co Ltd), HLX- 10 (Shanghai Henlius Biotech Co Ltd), MCLA-145 (Merus NV), MSB-2311 (MabSpace Biosciences (Suzhou) Co Ltd) e MEDI-4736 (Medimmune).

[0051] Conforme contemplado no presente documento, o tumor que é tratado pela combinação da invenção está presente em um paciente com câncer que está recebendo imunoterapia por um anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, ou um candidato para receber essa imunoterapia. Em algumas modalidades, os tumores nos pacientes com câncer são resistentes ao tratamento apenas com o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1. Conforme demonstrado no presente documento, o composto de fórmula (I) ou (II), por exemplo, composto 4, sensibiliza novamente o tumor à imunoterapia pelo anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, aumentando a resposta do tumor ao anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, convertendo tumores não respondedores em respondedores e/ou bloqueando a progressão tumoral. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

MODULADORES DUPLOS DE SUBSTRATO DE RECEPTOR DE INSULINA (IRS)/TRANSDUTOR DE SINAL E ATIVADOR DE TRANSCRIÇÃO 3 (STAT3)

[0052] Qualquer composto da estrutura geral de fórmula (I) ou (II), ou qualquer composto individual abrangido por essa fórmula pode ser usado nas composições e nos métodos da presente invenção:

[0053] A estrutura de fórmula (I) é representada abaixo:

[0054] em que

[0055] R1, R2, R3, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halogênio, haloalquila e OR16, em que R16 é H ou C1-C4 alquila;

[0056] R4 é H ou CN; e

[0057] R7 é H ou C1-C4 alquila;

[0058] e sais, hidratos e solvatos dos mesmos.

[0059] Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (I), em que pelo menos um dentre R 1, R2, R3, R5 e R6 é um halogênio. O halogênio pode ser F, Cl, Br ou I, em que cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0060] Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (I), em que pelo menos um dentre R 1, R2, R3, R5 e R6 representa uma haloalquila.

[0061] Em uma modalidade, o composto é um composto de fórmula (I), em que R1 é H. De acordo com outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (I) em que R1 é halogênio. Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (I), em que R 1 é uma haloalquila. Em uma modalidade específica, R 1 é F. Em outra modalidade específica, R1 é Cl. Em outra modalidade específica, R 1 é Br. Em outra modalidade específica, R1 é I. Em outra modalidade específica, R1 é CF3.

[0062] Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (I) em que R2 é H. De acordo com outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (I) em que R 2 é halogênio. Em uma modalidade específica, R2 é Br.

[0063] Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (I), em que R3 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (I), em que R3 é halogênio. Em uma modalidade específica, R3 é Cl. Em outra modalidade específica, R 3 é Br. Em outra modalidade específica, R3 é I.

[0064] Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (I), em que R4 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (I), em que R4 é CN.

[0065] Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (I) em que R5 é H.

[0066] Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (I), em que R6 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (I) em que R6 é halogênio. Em uma modalidade específica, R6 é Br.

[0067] Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (I) em que R7 é H. Em outra modalidade, o composto é um composto de fórmula (I) em que R7 é C1-C4 alquila. Em uma modalidade específica, R7 é CH3. Em outra modalidade específica, R7 é CH2CH3.

[0068] Em uma modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 1: . 1

[0069] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 2: . 2

[0070] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 3: . 3

[0071] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 4: . 4

[0072] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 5: . 5

[0073] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 6:

S HO OH N H CN

HO OH Br OH . 6

[0074] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 7:

. 7

[0075] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 8: . 8

[0076] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 9: . 9

[0077] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 10: . 10

[0078] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 11:

[0079] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 12: 12

[0080] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 13: CH3 Br S H2C

HO OH N H HO OH

OH 13

[0081] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 14: 14

[0082] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 15: 15

[0083] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 16:

[0084] Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0085] Em outra modalidade, o composto é representado pela estrutura de fórmula (II): (II)

[0086] em que

[0087] A é H ou CN;

[0088] X1 , X2 , X3 e X4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, halogênio, C 1-C4 alquila, haloalquila e OR1, em que R1 é H ou C1-C4 alquila; e

[0089] X5 é H ou C1-C4 alquila;

[0090] incluindo sais, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros ópticos, isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros e misturas dos mesmos.

[0091] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) em que A é H.

[0092] Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) em que A é CN.

[0093] Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (II), em que pelo menos um dentre X 1, X2, X3 e X4 é um halogênio. O halogênio pode ser F, Cl, Br ou I, em que cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0094] Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) em que X1, X2, X3 e X4 são, cada um, H ou um halogênio, em que o halogênio é, de preferência, Cl, Br ou I.

[0095] Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) em que X2 é H.

[0096] Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) em que X5 é H.

[0097] Em outras modalidades, o composto é um composto de fórmula (II) em que X5 é C1-C4.

[0098] Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0099] Em uma modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 17: 17

[0100] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 18:

[0101] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 19: 19

[0102] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 20: 20

[0103] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 21: 21

[0104] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 22:

O HO OH S HO

N HO Br 22

[0105] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 23:

O

HO OH S Br

HO N

HO Br 23

[0106] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 24: . 24

[0107] Em outra modalidade, o composto é um composto representado pela fórmula 25:

. 25

[0108] Um composto de fórmula (II) atualmente preferencial é um composto de fórmula 20.

[0109] Em outras modalidades, o composto é qualquer um dos derivados descritos A) na Publicação de Pedido de Patente Internacional do PCT nº WO 2008/068751; B) Publicação de Pedido de Patente Internacional do PCT nº WO 2009/147682; ou C) Publicação de Pedido de Patente Internacional do PCT nº WO 2012/090204. O conteúdo de cada uma das referências acima mencionadas é incorporado a título de referência ao presente documento em sua totalidade, como se fosse totalmente estabelecido no presente documento.

[0110] Entende-se que todos os confôrmeros, isômeros geométricos, estereoisômeros, enantiômeros e diastereômeros de qualquer um dos compostos descritos no presente documento, são abrangidos e podem ser usados nas combinações e nos métodos descritos no presente pedido.

[0111] Todos os estereoisômeros dos compostos acima são contemplados, em mistura ou sob a forma pura ou substancialmente pura. Os compostos podem ter centros assimétricos em qualquer um dos átomos. Consequentemente, os compostos podem existir sob formas enantioméricas ou diastereoméricas ou em misturas das mesmas. A presente invenção contempla o uso de quaisquer racematos (isto é, misturas que contêm quantidades iguais de cada enantiômero), misturas enantiomericamente enriquecidas (isto é, misturas enriquecidas para um enantiômero), enantiômeros ou diastereômeros puros, ou quaisquer misturas dos mesmos. Os centros quirais podem ser designados como R ou S ou R,S ou d,D, l,L ou d,l, D,L. Os compostos que compreendem resíduos de aminoácidos incluem resíduos de D- aminoácidos, L-aminoácidos ou derivados racêmicos de aminoácidos. Os compostos que compreendem resíduos de açúcar incluem resíduos de açúcares D, açúcares L ou derivados racêmicos de açúcares. Os resíduos de açúcares D, que aparecem na natureza, são preferenciais. Além disso, vários dos compostos da invenção contêm uma ou mais ligações duplas. A presente invenção pretende abranger todos os isômeros estruturais e geométricos, incluindo isômeros cis, trans, E Z, independentemente em cada ocorrência.

[0112] Um ou mais dos compostos da invenção, podem estar presentes como um sal. O termo “sal” abrange os sais de adição básicos e ácidos, incluindo, mas sem limitação, sais de carboxilato ou sais com nitrogênio de amina e inclui sais formados com os ânions e cátions orgânicos e inorgânicos discutidos abaixo. Além disso, o termo inclui sais que se formam por reações entre ácido e base padrão com grupos básicos (tais como grupos amino) e ácidos orgânicos ou inorgânicos. Tais ácidos incluem ácidos clorídrico, fluorídrico, trifluoroacético, sulfúrico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, lático, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, múcico, D-glutâmico, D-canfórico, glutárico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metanossulfônico, benzenossulfônico, sórbico, pícrico, benzoico, cinâmico e similares. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.

[0113] O termo “cátion orgânico ou inorgânico” se refere a contraíons para o ânion de um sal. Os contraíons incluem, mas sem limitação, metais alcalinos e alcalinoterrosos (tais como lítio, sódio, potássio, bário, alumínio e cálcio); amônio e mono-, di- e tri-alquilaminas, tais como trimetilamina, ciclo-hexilamina; e os cátions orgânicos, tais como dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamônio, dibenziletilenodiamônio e cátions similares. Consultar, por exemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977), 66:1 a 19, que é incorporado ao presente documento a título de referência.

[0114] A presente invenção também inclui solvatos dos compostos da presente invenção e sais dos mesmos. “Solvato” significa uma associação física de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Essa associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato terá capacidade de isolamento. “Solvato” abrange solvatos tanto de fase em solução quanto isoláveis. Exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e similares. “Hidrato” é um solvato em que a molécula de solvente é água.

[0115] A presente invenção também inclui polimorfos dos compostos da presente invenção e sais dos mesmos. O termo “polimorfo” se refere a um estado cristalino ou amorfo específico de uma substância, que pode ser caracterizado por propriedades físicas específicas, tal como difração de raios-X, espectros de IV ou Raman, ponto de fusão e similares.

[0116] Sem desejar estar vinculado a qualquer teoria ou mecanismo de ação específico, contempla-se que os compostos da presente invenção sejam inibidores de sinalização de PK, tal como IGF-1R. Constatou-se de modo surpreendente que esses compostos, além de inibidores de IGF-1R, também levam à dissociação dos substratos de IGF-1R IRS1/2 da membrana celular, fosforilação de serina inibitória e/ou degradação das proteínas de IRS1/2. Essa atividade leva à inibição duradoura das vias de IGF-1R e IR, inibição de crescimento de uma ampla gama de tipos de células cancerígenas e potentes efeitos antitumorais. Esses compostos são, portanto, denominados “moduladores de IRS”. Em algumas modalidades, o composto de fórmula I é um inibidor de sinalização de receptor de insulina ou de receptor de fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R) e/ou o composto de fórmula I interage com, afeta ou inibe uma proteína de substrato na via mediada por IGF- 1R. Em algumas modalidades, a proteína de substrato é Substrato de receptor de insulina 1 (IRS1), Substrato de receptor de insulina 2 (IRS2) ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade específica, o composto de fórmula I é um inibidor de IGF-1R quinase que leva a pelo menos uma dissociação de IRS1 ou IRS2 da membrana celular, fosforilação de IRS1 ou IRS2 e/ou degradação de IRS1 ou IRS2, em qualquer ordem.

[0117] Os compostos descritos no presente documento também são moduladores de transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (Stat3). Em algumas modalidades, os compostos levam à inibição de fosforilação de Stat3 em células cancerígenas. Níveis aumentados de fosforilação de Stat3 são detectados em vários tipos de câncer e cânceres resistentes a medicamentos, levando a uma maior sobrevida de câncer. Sem desejar estar vinculado a qualquer teoria ou mecanismo de ação específico, contempla-se que a inibição de atividade de Stat3 possa sinergizar com esses fármacos inibidores de PK, que, como um efeito colateral, regulam positivamente o Stat3, possa impedir a resistência adquirida a esses fármacos e possa ser eficaz para cânceres resistentes a fármacos. Além disso, o Stat3 é frequentemente ativado em câncer e diretamente envolvido na implementação e na manutenção do microambiente imunossupressor de câncer e desempenha um papel central em evasão imune de tumor. Sem desejar estar vinculado a nenhuma teoria ou mecanismo de ação específico, contempla-se que a inibição de fosforilação de Stat3 desmascare o tumor do sistema imune local e sensibilize-o. DEFINIÇÕES QUÍMICAS:

[0118] Um grupo “alquila” se refere a qualquer hidrocarboneto alifático saturado, incluindo grupos alquila de cadeia linear e cadeia ramificada. Em uma modalidade, o grupo alquila tem 1 a 4 carbonos aqui designados como C1-C4-alquila. O grupo alquila pode ser não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, hidróxi, alcoxi carbonila, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxila, tio e tioalquila.

[0119] Um grupo “hidróxi” se refere a um grupo

OH. Um grupo “alcóxi” se refere a um grupo -O-alquila em que R é alquila, conforme definido acima.

[0120] Um grupo “amino” se refere a um grupo NH 2. Um grupo alquilamino se refere a um grupo –NHR, em que R é alquila, conforme definido acima. Um grupo dialquilamino se refere a um grupo –NRR’ em que R e R’ são alquila, conforme definido acima.

[0121] Um grupo “amido” se refere a um grupo –C(O)NH2. Um grupo alquilamido se refere a um grupo –C(O)NHR em que R é alquila, conforme definido acima. Um grupo dialquilamido se refere a um grupo –C(O)NRR’ em que R e R’ são alquila, conforme definido acima.

[0122] O termo “halogênio” ou “halo”, conforme usado no presente documento isoladamente ou como parte de outro grupo, se refere a cloro, bromo, flúor e iodo. O termo “haloalquila” se refere a um grupo alquila com alguns ou todos os hidrogênios independentemente substituídos por um grupo halogênio, incluindo, mas sem limitação, triclorometila, tribromometila, trifluorometila, tri-iodometila, difluorometila, clorodifluorometila, pentafluoroetila, 1,1-difluoroetil bromometila, clorometila, fluorometila, iodometila e similares.

[0123] Dentro do escopo da presente invenção estão pró-fármacos dos compostos divulgados no presente documento. O termo “pró- fármaco” representa compostos que são rapidamente transformados in vivo em qualquer um dos compostos representados pela fórmula I, por exemplo por hidrólise no sangue. Assim, o termo “pró-fármaco” se refere a um precursor de qualquer um dos compostos da presente invenção que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um sujeito, mas é convertido in vivo em um composto ativo. O uso de pró-fármacos é particularmente vantajoso para facilitar a administração dos compostos. O composto de pró-fármaco frequentemente oferece benefícios de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada em um organismo de mamífero.

TRATAMENTO DE CÂNCER

[0124] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a método para sensibilizar um tumor à imunoterapia por um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1), um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos, em que o método compreende a etapa de colocar o tumor em contato com um composto representado pela estrutura de fórmula (I), ou sais ou hidratos dos mesmos, em combinação com um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1) e/ou anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada (PD-L1).

[0125] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a método para sensibilizar um tumor à imunoterapia por um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1), um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos, em que o método compreende a etapa de colocar o tumor em contato com um composto representado pela estrutura de fórmula (II), ou sais ou hidratos do mesmo, em combinação com um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1) e/ou anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1).

[0126] Em outras modalidades, a presente invenção se refere adicionalmente a uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) com um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD- 1), um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD- L1) ou uma combinação dos mesmos, para uso na sensibilização de um tumor à imunoterapia com o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1.

[0127] Em outras modalidades, a presente invenção se refere adicionalmente a uma combinação que compreende um composto de fórmula (II) com um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1), um ligante de anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD- L1) ou uma combinação dos mesmos, para uso na sensibilização de um tumor à imunoterapia com o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1.

[0128] Um composto atualmente preferencial para uso nas combinações da presente invenção é um composto de fórmula 4. Assim, em outra modalidade, a presente invenção se refere adicionalmente a método para sensibilizar um tumor à imunoterapia por um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1), um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos, em que o método compreende a etapa de colocar o tumor em contato com um composto representado pela estrutura de fórmula 4, ou sais ou hidratos do mesmo, em combinação com um anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1.

[0129] Em outras modalidades, a presente invenção se refere adicionalmente a uma combinação que compreende um composto de fórmula 4 com anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1), um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos, para uso na sensibilização de um tumor à imunoterapia com o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1.

[0130] Outro composto atualmente preferencial para uso nas combinações da presente invenção é um composto de fórmula 20. Assim, em outra modalidade, a presente invenção se refere adicionalmente a método para sensibilizar um tumor à imunoterapia por um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-1), um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos, em que o método compreende a etapa de colocar o tumor em contato com um composto representado pela estrutura de fórmula 20, ou sais ou hidratos do mesmo, em combinação com o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1.

[0131] Em outras modalidades, a presente invenção se refere adicionalmente a uma combinação que compreende um composto de fórmula 20 com um anticorpo de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD- 1), um anticorpo de ligante de proteína de morte celular antiprogramada 1 (PD- L1) ou uma combinação dos mesmos, para uso na sensibilização de um tumor à imunoterapia com o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1.

[0132] Em algumas modalidades, o tumor está presente em um paciente com câncer que está recebendo imunoterapia ou é um candidato para receber imunoterapia.

[0133] As combinações atualmente preferenciais são combinações de Pembrolizumabe (Keytruda®) e um composto de fórmula 4.

[0134] Outras combinações atualmente preferenciais são combinações de Pembrolizumabe (Keytruda®) e um composto de fórmula

20.

[0135] O termo “câncer”, conforme usado no presente documento, se refere a um distúrbio no qual uma população de células se tornou, em graus variados, não responsiva aos mecanismos de controle que normalmente regem a proliferação e a diferenciação. O câncer se refere a vários tipos de neoplasias e tumores malignos, incluindo tumores primários e metástases tumorais. Exemplos não limitantes de cânceres que podem ser tratados pelas combinações da presente invenção são cânceres de cérebro, ovariano, colorretal, de pâncreas, de cabeça e pescoço, de esôfago, de próstata, de rim, de bexiga, de mama, de pulmão, oral e de pele.

[0136] As combinações da presente invenção são adequadas para o tratamento de vários tipos de câncer. Em particular, as combinações da presente invenção são ativas contra câncer de cabeça e pescoço (H&N), sarcoma, mieloma múltiplo, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de rim, câncer de estômago, câncer hematopoiético, linfoma, leucemia, incluindo leucemia linfoblástica, carcinoma de pulmão, melanoma, glioblastoma, hepatocarcinoma, câncer de pâncreas, câncer de esôfago, câncer de próstata e câncer de cólon. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0137] Outros exemplos de câncer são: carcinomas, sarcomas, mielomas, leucemias, linfomas e tumores do tipo misto. Categorias específicas de tumores incluem distúrbios linfoproliferativos, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de colo do útero, câncer endometrial, câncer ósseo, câncer de fígado, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de tireoide, câncer de cabeça e pescoço, câncer do sistema nervoso central, câncer do sistema nervoso periférico, câncer de pele, câncer renal, bem como metástases de todos os itens acima. Tipos particulares de tumores incluem carcinoma hepatocelular, hepatoma, hepatoblastoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de esôfago, carcinoma de tireoide, ganglioblastoma, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, tumor de Ewing, leimiossarcoma, rabdoteliossarcoma, carcinoma ductal invasivo, adenocarcinoma papilar, melanoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma (bem diferenciado, moderadamente diferenciado, pouco diferenciado ou não diferenciado), carcinoma de células renais, hipernefroma, adenocarcinoma de hipernefroide, carcinoma de duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, tumor testicular, carcinoma de pulmão incluindo carcinoma de pulmão de células pequenas, não pequenas e células grandes, carcinoma de bexiga, glioma, astrocioma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, retinoblastoma, neuroblastoma, carcinoma de cólon, carcinoma retal, malignidades hematopoiéticas, incluindo todos os tipos de leucemia e linfoma incluindo: leucemia mielógena aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de mastócitos, mieloma múltiplo, linfoma mieloide, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin e hepatocarcinoma. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0138] O termo “tratamento de câncer” no contexto da presente invenção inclui pelo menos um dos seguintes: uma diminuição na taxa de crescimento do câncer (isto é, o câncer ainda cresce, mas a uma taxa mais lenta); cessação de crescimento do crescimento cancerígeno, isto é, estase do crescimento de tumor e, em casos preferenciais, o tumor diminui ou é reduzido de tamanho. O termo também inclui redução no número de metástases, redução no número de novas metástases formadas, desaceleração da progressão de câncer de um estágio para o outro e uma diminuição na angiogênese induzida pelo câncer. Nos casos mais preferenciais, o tumor é totalmente eliminado. O prolongamento do período de sobrevivência do sujeito submetido ao tratamento, prolongamento do tempo de progressão de doenças, a regressão de tumor e similares são adicionalmente incluídos nesse termo. Deve ser entendido que o termo “tratamento de câncer” também se refere à inibição de uma proliferação de células malignas (câncer), incluindo formação de tumor, tumores primários, progressão tumoral ou metástase tumoral. O termo “inibição de proliferação” em relação às células cancerígenas pode se referir ainda a uma diminuição de pelo menos um dos seguintes itens: número de células (devido à morte celular que pode ser necrótica, apoptótica ou qualquer outro tipo de morte celular ou combinações das mesmas) em comparação com o controle; diminuição de taxas de crescimento de células, isto é, o número total de células pode aumentar, mas em um nível mais baixo ou em uma taxa mais baixa que o aumento em controle; diminuição da invasividade de células (conforme determinado, por exemplo, pelo ensaio de ágar mole) em comparação com o controle, mesmo que seu número total não tenha alterado; progressão de um tipo de célula menos diferenciado para um tipo de célula mais diferenciado; uma desaceleração na transformação neoplásica; ou, alternativamente, a desaceleração da progressão das células cancerígenas de um estágio para o outro.

[0139] Conforme usado no presente documento, o termo “administração” se refere à colocação em contato com a combinação da presente invenção. A administração pode ser realizada em culturas de tecidos ou células, ou em organismos vivos, por exemplo, seres humanos. Em uma modalidade, a presente invenção abrange a administração das combinações da presente invenção a um sujeito humano.

[0140] Um tratamento “terapêutico” é um tratamento administrado a um sujeito que exibe sinais de patologia com o objetivo de diminuir ou eliminar esses sinais. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” é a quantidade de composto ou uma composição que é suficiente para fornecer um efeito benéfico ao sujeito ao qual o composto ou composição é administrada.

[0141] O termo “após a cessação de tratamento”, conforme usado no presente documento, significa após o tratamento com o fármaco de escolha ser interrompido. Por exemplo, de acordo com determinadas modalidades da presente invenção, o Modulador Duplo de IRS/Stat3 (por exemplo, composto de fórmula (I) ou (II)) é administrado em conjunto (sequencial ou simultaneamente) com qualquer um dos tratamentos combinados descritos no presente documento, por uma duração de tempo desejada. Então, o tratamento (com todos os compostos) é interrompido e os tumores são monitorados por um período de tempo desejado. Conforme contemplado no presente documento, os Moduladores Duplos de IRS/Stat3 da presente invenção têm capacidade para prevenir ou retardar a recorrência do tumor após a cessação de tratamento com qualquer um dos fármacos combinados descritos no presente documento, em maior extensão do que qualquer um desses fármacos administrados isoladamente.

[0142] O termo “tratar um tumor que desenvolveu resistência” a um determinado fármaco anticâncer ou “impedir a resistência adquirida de um tumor” a um determinado fármaco anticâncer, significa qualquer um ou mais dos seguintes itens: (i) os tumores adquirem ou desenvolvem resistência como resultado de tratamento a esse fármaco anticâncer; (ii) que os tumores adquirem ou desenvolvem resistência como resultado de tratamento com outros fármacos anticâncer; ou (iii) os tumores têm uma resistência primária a esse fármaco anticâncer.

[0143] A terapia combinada pode fornecer uma vantagem terapêutica em vista da toxicidade diferencial associada aos dois tratamentos individuais. Por exemplo, o tratamento com um composto pode levar a uma toxicidade específica que não é vista com o outro composto e vice-versa. Sendo assim, essa toxicidade diferencial pode permitir que cada tratamento seja administrado em uma dose na qual as toxicidades não existem ou são mínimas, de modo que juntamente com a terapia combinada forneça uma dose terapêutica, evitando as toxicidades de cada um dos constituintes dos agentes combinados. Além disso, quando os efeitos terapêuticos alcançados como resultado do tratamento combinado são intensificados ou sinérgicos, isto é, significativamente melhores do que os efeitos terapêuticos aditivos, as doses de cada um dos agentes podem ser reduzidas ainda mais, assim, diminuindo as toxicidades associadas a uma extensão ainda maior.

[0144] Os termos “sinérgico”, “cooperativo” e “superaditivo” e suas várias variações gramaticais são usados no presente documento de forma intercambiável. Uma interação entre um modulador duplo de IRS/Stat3 e o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 é considerada sinérgica, cooperativa ou superaditiva quando o efeito observado (por exemplo, citotoxicidade) na presença dos fármacos juntos é mais alto do que a soma dos efeitos individuais de cada fármaco administrado separadamente. Em uma modalidade, o efeito combinado observado dos fármacos é significativamente maior do que a soma dos efeitos individuais. O termo significante significa que o p observado < 0,05. Uma maneira não limitante de calcular a eficácia do tratamento combinado compreende o uso do modelo de aditivismo Bliss (Cardone et al. Science (1998), 282: 1.318 a 1.321) com o uso da seguinte fórmula: Ebliss = EA + EB − EA × EB, em que EA e EB são as inibições fracionárias obtidas pelo fármaco A isoladamente e pelo fármaco B isoladamente em concentrações específicas. Quando a inibição fracionada medida experimentalmente é igual a Ebliss, a combinação fornece um efeito terapêutico aditivo. Quando a inibição fracionada medida experimentalmente é maior do que Ebliss, a combinação fornece um efeito terapêutico sinérgico.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0145] Embora os componentes das combinações da presente invenção possam ser administrados isoladamente, contempla-se que os componentes sejam administrados em composições farmacêuticas que contêm adicionalmente pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Cada um dos componentes pode ser administrado em uma composição farmacêutica separada ou a combinação pode ser administrada em uma única composição farmacêutica.

[0146] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas para administração por várias vias, incluindo via oral, retal, transdérmica, parenteral (subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica e intramuscular), tópica, intranasal ou via supositório. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção. Tais composições são preparadas em uma maneira bem-conhecida na técnica farmacêutica e compreendem como ingrediente ativo pelo menos um composto da presente invenção, conforme descrito acima, e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável. O termo “farmaceuticamente aceitável” significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.

[0147] Durante a preparação das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, o ingrediente ativo é geralmente misturado com um carreador ou excipiente, que pode ser um material sólido, semissólido ou líquido. As composições podem estar sob a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, péletes, grânulos, pós, pastilhas, sachês, hóstias medicamentosas, elixires, suspensões, dispersões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (tal como um sólido ou em um meio líquido), pomadas que contêm, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós estéreis embalados. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0148] Os carreadores podem ser qualquer um dos convencionalmente usados e são limitados apenas por considerações físico- químicas, tais como solubilidade e falta de reatividade com o composto da invenção e pela via de administração. A escolha do carreador será determinada pelo método específico usado para administrar a composição farmacêutica. Alguns exemplos de carreadores adequados incluem lactose, glicose, dextrose,

sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água e metilcelulose. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção. As formulações podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes, tensoativos, agentes emulsificantes e de suspensão; agentes conservantes, tais como metil- e propil-hidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; agentes flavorizantes, corantes, agentes tamponantes (por exemplo, acetatos, citratos ou fosfatos), agentes de desintegração, agentes umidificantes, agentes antibacterianos, antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico ou bissulfito de sódio), agentes quelantes (por exemplo, ácido etilenodiaminotetracético) e agentes para o ajuste de tonicidade, tal como cloreto de sódio. Outros carreadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo os de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos. A água é um carreador preferencial quando a composição farmacêutica é administrada por via intravenosa. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser empregadas como carreadores líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0149] Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o principal ingrediente (ou ingredientes) ativo é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, entende- se que o ingrediente ativo é disperso de modo uniforme por toda a composição, de modo que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Essa pré-formulação sólida é, então, subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima, que contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 2.000 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, etc. do ingrediente (ou ingredientes) ativo da presente invenção.

[0150] Qualquer método pode ser usado para preparar as composições farmacêuticas. As formas de dosagem sólidas podem ser preparadas por granulação úmida, granulação seca, compressão direta e similares. As formas de dosagem sólidas da presente invenção podem ser revestidas ou compostas de outro modo para fornecer uma forma de dosagem que ofereça a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e de dosagem externa, estando o último sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica, que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno ou demore na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, em que tais materiais incluem vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0151] As formas líquidas às quais as composições da presente invenção podem ser incorporadas, para administração oral ou por injeção, incluem soluções aquosas, xaropes com sabor adequado, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0152] As composições para inalação ou isolamento incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados, conforme descrito acima. Em uma modalidade, as composições são administradas pela via respiratória nasal ou oral para efeito local ou sistêmico. As composições em solventes farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas por meio de uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser conectado a um dreno de máscaras faciais ou a um aparelho de respiração com pressão positiva intermitente. As composições de solução, suspensão ou pó podem ser administradas, por via oral ou por via nasal, a partir de dispositivos que administram a formulação de maneira apropriada.

[0153] Outra formulação adequada para as composições e os métodos da presente invenção emprega dispositivos de entrega transdérmica (“emplastros”). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e o uso de emplastros transdérmicos para a entrega de agentes farmacêuticos são bem- conhecidos na técnica.

[0154] Em ainda outra modalidade, a composição é preparada para administração tópica, por exemplo, como uma pomada, um gel, em gotas ou um creme. Para administração tópica em superfícies corporais utilizando-se, por exemplo, cremes, géis, gotas, pomadas e similares, os compostos da presente invenção podem ser preparados e aplicados em um diluente fisiologicamente aceitável com ou sem um carreador farmacêutico. A presente invenção pode ser usada tópica ou transdermicamente para tratar câncer, por exemplo, melanoma. Adjuvantes para formas tópicas ou à base de gel podem incluir, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, polímeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno, álcoois de polietileno glicol e cera de madeira. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0155] Formulações alternativas incluem sprays nasais, formulações lipossômicas, formulações de liberação lenta, bombas que administram os fármacos no corpo (incluindo bombas mecânicas ou osmóticas), formulações de liberação controlada e similares, como são conhecidas na técnica.

[0156] As composições são formuladas, de preferência, sob uma forma de dosagem unitária. O termo “formas de dosagem unitárias” se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material (ou materiais) ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.

[0157] Na preparação de uma formulação, pode ser necessário moer o ingrediente ativo para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes da combinação com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, o mesmo será normalmente moído até um tamanho de partícula menor do que 200 mesh. Se o ingrediente ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula é normalmente ajustado por meio de moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.

[0158] Pode ser desejável administrar a composição farmacêutica da invenção localmente na área que necessita de tratamento; isso pode ser alcançado por, por exemplo, e não por limitação, infusão local durante a cirurgia, infusão no fígado através da alimentação de vasos sanguíneos com ou sem cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um curativo após a cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou por meio de um implante, em que o implante é de um material poroso, não poroso ou gelatinoso. De acordo com algumas modalidades, a administração pode ser por injeção direta, por exemplo, através de uma seringa, no sítio de um tumor ou tecido neoplásico ou pré-neoplásico.

[0159] Os compostos também podem ser administrados por qualquer via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção de bolo, absorção através de forros epiteliais (por exemplo, mucosa oral, mucosa retal e intestinal, etc.), e podem ser administrados em conjunto com outros agentes terapeuticamente ativos. A administração pode ser localizada ou pode ser sistêmica. Além disso, pode ser desejável introduzir as composições farmacêuticas da invenção no sistema nervoso central por qualquer via adequada, incluindo injeção intraventricular e intratecal; a injeção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, conectado a um reservatório. A administração pulmonar também pode ser empregada, por exemplo, pelo uso de um inalador ou nebulizador, e formulação com um agente de formação de aerossóis.

[0160] Um composto da presente invenção pode ser entregue em um sistema de liberação imediata ou de liberação controlada. Em uma modalidade, uma bomba de infusão pode ser usada para administrar um composto da invenção, como aquele que é usado para administrar quimioterapia a órgãos ou tumores específicos (consultar Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574). Em uma modalidade, um composto da invenção é administrado em combinação com um implante polimérico biodegradável e biocompatível, que libera o composto durante um período de tempo controlado em um sítio selecionado. Exemplos de materiais poliméricos incluem, mas sem limitação, polianidridos, poliortoésteres, ácido poliglicólico, ácido polilático, polietileno vinil acetato, copolímeros e mesclas dos mesmos. Em ainda outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado próximo do alvo terapêutico, exigindo assim apenas uma fração da dose sistêmica.

[0161] Além disso, às vezes, as composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração parenteral (injeção subcutânea, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, intraperitoneal ou intramuscular) e podem incluir soluções de injeção estéril isotônicas aquosas e não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, agentes bacteriostáticos e solutos que produzem a formulação isotônica com o sangue do destinatário pretendido e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que incluem agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espessantes, estabilizantes e conservantes. Óleos, tais como óleos de petróleo, animais, vegetais ou sintéticos e sabões, tais como sais de metais alcalinos graxos, amônio e trietanolamina e detergentes adequados também podem ser usados para administração parenteral. As formulações acima também podem ser usadas para injeção intratumoral direta. Além disso, a fim de minimizar ou eliminar a irritação no sítio de injeção, as composições podem conter um ou mais tensoativos não iônicos. Tensoativos adequados incluem ésteres de ácidos graxos de sorbitano de polietileno, tal como mono-oleato de sorbitano e os adutos de alto peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formados pela condensação de óxido de propileno com propilenoglicol.

[0162] As formulações parentéricas podem ser apresentadas em recipientes vedados de dose única ou de múltiplas doses, tais como ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição (liofilizada) seca por congelamento requerendo apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água, para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo descrito anteriormente e conhecido na técnica. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0163] Alternativamente, as combinações da presente invenção podem ser usadas em hemodiálise, tais como leucoforese e outros métodos relacionados, por exemplo, o sangue é colhido do paciente por uma variedade de métodos, tal como diálise, através de uma coluna/membrana de fibra oca, cartucho, etc., tratado com o modulador duplo de IRS/Stat3 e/ou agente anticâncer adicional ex vivo, e retornado ao paciente após o tratamento. Tais métodos de tratamento são bem-conhecidos e descritos na técnica. Consultar, por exemplo, Kolho et al. (J. Med. Virol. 1993, 40(4):318-21); Ting et al. (Transplantation, 1978, 25(1):31-3); cujos conteúdos são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

DOSES E ESQUEMAS DE DOSAGEM

[0164] O tratamento com o modulador duplo de IRS/Stat3 e o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 pode ocorrer sequencialmente em qualquer ordem, simultaneamente ou uma combinação dos mesmos. Por exemplo, a administração de um modulador duplo de IRS/Stat3 pode ocorrer antes, depois ou ao mesmo tempo da administração do anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1. Por exemplo, um período de tratamento total pode ser decidido para o modulador duplo de IRS/Stat3. O anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 pode ser administrado antes do início do tratamento com o modulador duplo de IRS/Stat3 ou após o tratamento com o modulador duplo de IRS/Stat3. Além disso, o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 pode ser administrado durante o período de administração de modulador duplo de IRS/Stat3, mas não precisa ocorrer durante todo o período de tratamento. Em outra modalidade, o regime de tratamento inclui pré-tratamento com o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 ou com o modulador duplo de IRS/Stat3 seguido pela adição do outro agente ou agentes. Sequências alternadas de administração também são contempladas. A administração alternada inclui a administração de um modulador duplo de IRS/Stat3 e outro anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 em sequências alternadas, por exemplo, modulador duplo de IRS/Stat3, seguido pelo anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, seguido pelo modulador duplo de IRS/Stat3, etc.

[0165] A quantidade de um composto que será eficaz no tratamento de um distúrbio ou condição específica, incluindo câncer, dependerá da natureza do distúrbio ou condição e pode ser determinada por técnicas clínicas padrão. Além disso, ensaios in vitro podem opcionalmente ser empregados para ajudar a identificar faixas de dosagem ideais. A dose exata a ser empregada na formulação também dependerá da via de administração e da progressão da doença ou distúrbio, e deve ser decidida de acordo com o julgamento do médico e as circunstâncias de cada paciente. Uma dosagem preferencial estará na faixa de 0,01 a 1.000 mg/kg de peso corporal, 0,1 mg/kg a 100 mg/kg, 1 mg/kg a 100 mg/kg, 10 mg/kg a 75 mg/kg, 0,1 a 1 mg/kg, etc. Quantidades (não limitantes) do modulador duplo de IRS/Stat3 e anticorpo anti- PD-1 e/ou anti-PD-L1 incluem 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 75 mg/kg e 100 mg/kg. Alternativamente, a quantidade administrada pode ser medida e expressa como molaridade do composto administrado. A título de ilustração e não de limitação, um modulador duplo de IRS/Stat3 (por exemplo, um composto de qualquer uma das fórmulas I, II, III, IV) pode ser administrado em uma faixa de 0,1 a 10 mM, por exemplo, 0,1, 0,25, 0,5, 1 e 2 mM. Alternativamente, a quantidade administrada pode ser medida e expressa como mg/ml, µg/ml ou ng/ml. A título de ilustração e não de limitação, o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 pode ser administrado em uma quantidade de 1 ng/ml a 100 mg/ml, por exemplo, 1 a 1.000 ng/ml, 1 a 100 ng/ml, 1 a 1.000 µg/ml, 1 a 100 µg/ml, 1 a 1.000 mg/ml, 1 a 100 mg/ml, etc. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de resposta à dose derivadas de sistemas ou ensaios biológicos de teste de modelo animal ou in vitro. Quando um efeito sinérgico é observado, a dose geral de cada um dos componentes pode ser menor, portanto, os efeitos colaterais experimentados pelo sujeito podem ser significativamente menores, enquanto um efeito anticâncer suficiente é alcançado.

[0166] Em uma modalidade, a terapia de combinação reduz a quantidade de cada um de seus componentes por um fator de 2, isto é, cada componente é administrado com metade da dose em comparação com a terapia de agente único, e ainda atinge o mesmo efeito terapêutico ou similar. Em outra modalidade, a terapia de combinação reduz a quantidade de cada um de seus componentes por um fator de 5, 10, 20, 50 ou 100.

[0167] O esquema de administração dependerá de vários fatores, tal como o câncer que está sendo tratado, a gravidade e a progressão, a população de pacientes, a idade, o peso etc. Por exemplo, as composições da invenção podem ser tomadas uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, uma vez por semana ou uma vez por mês. Além disso, a administração pode ser contínua, isto é, todos os dias ou intermitentemente. Os termos “intermitente” ou “intermitentemente”, conforme usados no presente documento, significam parar e iniciar em intervalos regulares ou irregulares. Por exemplo, a administração intermitente pode ser administração um a seis dias por semana ou pode significar administração em ciclos (por exemplo, administração diária por duas a oito semanas consecutivas, depois um período de descanso sem administração por até uma semana) ou pode significar administração em dias alternados. Os diferentes componentes da combinação podem, independentemente do outro, seguir diferentes esquemas de dosagem.

[0168] Os exemplos a seguir são apresentados a fim de ilustrar de forma mais completa determinadas modalidades da invenção. Contudo, os mesmos não devem, de forma alguma, ser interpretados como limitando o amplo escopo da invenção. Uma pessoa versada na técnica pode conceber facilmente muitas variações e modificações dos princípios divulgados no presente documento sem se afastar do escopo da invenção.

SEÇÃO DE DETALHES EXPERIMENTAIS EXEMPLO 1: COMBINAÇÃO DO COMPOSTO 4, EM COMBINAÇÃO COM PEMBOLIZUMABE (KEYTRUDA®), CONVERTE

TUMORES NÃO RESPONDEDORES EM RESPONDEDORES E BLOQUEIA A PROGRESSÃO TUMORAL SISTEMA EXPERIMENTAL:

[0169] Xenoenxerto derivado de paciente (PDX) de biópsia de adenocarcinoma de junção esofagogástrica subcutânea (SC) implantado em camundongos NodScid. No primeiro dia de tratamento, células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) do mesmo paciente foram injetadas por via intravenosa nos camundongos (duplo autólogo).

[0170] A biópsia de adenocarcinoma de junção esofagogástrica primária humana fresca foi implantada por via subcutânea (SC) em camundongos NSG (P0).

[0171] Implantação subcutânea de biópsia tumoral primária humana em camundongos NodScid.

[0172] O tumor (P3) foi extraído dos camundongos, medido, cortado em pequenos pedaços de 1 a 2 mm e transferido para o tubo gentleMACS que contém a solução salina estéril. O volume de tumor foi ajustado com solução salina para volume tumoral de 1,5 mm3/100 ul de solução salina. A amostra foi dissociada com o uso do dissociador gentleMACS Octo. O tecido tumoral dissociado foi coletado com seringa de 18G e injetado (volume tumoral de aproximadamente 1,5 mm3/100 ul de solução salina por camundongo) sob a pele de camundongos NOD.CB17-Prkdcscid/J (NodScid) machos. Os animais foram observados e monitorados quanto a qualquer desconforto e imobilidade, dia após dia.

ISOLAMENTO DE PBMCS HUMANAS

[0173] As PBMCs humanas foram isoladas de amostras de sangue venoso heparinizado do mesmo paciente com adenocarcinoma de esôfago pelo método de centrifugação em gradiente de densidade com o uso de Ficol Histopaque (Sigma). Em suma, o sangue heparinizado foi disposto em camadas em meio de LSM suavemente na razão de 2:1 (por exemplo, 10 ml de sangue em 10 ml de ficol) e submetido à centrifugação a 800 g por 10 minutos à TA (configuração de centrífuga: rotor com oscilação sem freio). A camada branca que representa PBMCs foi aspirada suavemente e transferida assepticamente para tubos de centrífuga estéreis. A suspensão de células foi, então, lavada duas vezes, a fim de diluir possíveis resíduos de Ficol adicionando-se 10 ml de PBS e centrifugando-se em 600 g por 10 minutos. O pélete celular foi ressuspenso em 0,5 ml de PBS e submetido à contagem de células, com o uso de azul de tripano e hemocitômetro. O número total de células e o número de células viáveis foram avaliados. As células foram separadas para crioconservação em solução estéril filtrada a 10% de DMSO/FBS, colocadas em Mr. Frosty pré-resfriado a 4 °C em -80 °C durante a noite e, em seguida, transferido para -80 °C. No dia da injeção, as células foram descongeladas, lavadas duas vezes para diluir possíveis resíduos de DMSO pela adição de PBS e centrifugação (600 g por 10 minutos, TA) e as células viáveis foram contadas.

[0174] Mais de 90% dos camundongos injetados desenvolveram tumores e os tratamentos foram iniciados 7 dias depois, quando os tumores atingiram o tamanho médio de cerca de 160 mm3 (dia 0). TRATAMENTOS:

[0175] PBMCs (células viáveis a 2,1M/camundongo) foram injetadas em 12 camundongos no dia 0 e 2 horas depois, nos seguintes tratamentos:

[0176] 1. Controle (20% de HPbCD) 50 µl por via IV nos dias 0, 5 e 11 3 camundongos

[0177] 2. 70 mg/kg de Composto 4 por via IV nos dias 0, 5 e 11 3 camundongos

[0178] 3. 6 mg/kg de Keytruda por via IP nos dias 0, 5 e 11 3 camundongos

[0179] 4. 6 mg/kg de Keytruda por via IP + 70 mg/kg de Composto 4 IV nos dias 0, 5 e 11 3 camundongos

[0180] *Administrou-se Keytruda aproximadamente 4 h após o composto 4.

[0181] Todos os tratamentos para cada um dos grupos de tratamento 1 a 4 foram iniciados simultaneamente.

[0182] O comprimento (l) e a largura (w) dos tumores foram medidos 4 a 5 vezes por semana e os volumes de tumores foram calculados da seguinte forma: v= lw2/2. Os gráficos representam os volumes médios de tumor com erros padrão. Os camundongos foram examinados 5 vezes por semana e pesados pelo menos duas vezes por semana.

[0183] Os camundongos foram sacrificados no dia 18 e os tumores foram levados para análise.

[0184] Um experimento paralelo de adenocarcinoma de junção esofagogástrica PDX sem PBMCs do paciente foi realizado e a taxa de progressão dos tumores no grupo de controle foi similar à taxa de progressão do grupo de controle na presença de PBMCs.

RESULTADOS

[0185] O estudo foi conduzido em um modelo de xenoenxerto derivado de paciente (PDX) de camundongos imunodeficientes, nos quais um tumor originado de uma biópsia de câncer de esôfago foi implantado e os camundongos foram suplementados com células imunes do mesmo paciente (duplo autólogo). Conforme mostrado na Figura 1, enquanto nenhuma resposta foi observada com Keytruda® isoladamente ou com o composto 4 isoladamente, e os tumores progrediram agressivamente, os camundongos tratados com uma combinação de Keytruda® e composto 4 demonstraram bloqueio completo de progressão tumoral (inibição de crescimento de tumor = 98%, valor de p = 0,002). Assim, o composto 4 em combinação com Keytruda ®, converteu tumores não respondedores em respondedores e bloqueou a progressão tumoral em um modelo pré-clínico de imuno-oncologia.

[0186] Embora determinadas modalidades da invenção tenham sido ilustradas e descritas, ficará claro que a invenção não está limitada às modalidades descritas no presente documento. Inúmeras modificações, alterações, variações, substituições e equivalentes serão evidentes para os versados na técnica sem se afastar da essência e do escopo da presente invenção, conforme descrito pelas reivindicações a seguir.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Combinação farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto representado pela estrutura de fórmula (I), ou sais ou hidratos do mesmo, em combinação com um anticorpo antiprogramado de proteína de morte celular 1 (PD-1), um anticorpo de ligante antiprogramado de proteína de morte celular 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos em que R1, R2, R3, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halogênio, haloalquila e OR16, em que R16 é H ou C1-C4 alquila; R4 é H ou CN; e R7 é H ou C1-C4 alquila.

2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: ; 1 ; 2

; 3 ; 4 ; 5

S

HO OH

N

H

CN

HO OH Br OH ; 6

S

HO OH

N

H HO Br OH OH ; 7

S

HO OH

N

H HO Br OH Br OH ; 8 Cl S

HO OH

N

H

HO OH OH ; 9 Br S CH3

HO OH

N

H

HO OH OH ; 10 S Br

HO OH

N

H

HO OH Br OH ; 11

I S

HO OH

N

H

HO OH OH ; 12

CH3 Br S H2C

HO OH

N

H

HO OH OH ; 13 ; 14 ;e 15 . 16

3. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto é representado pela estrutura de fórmula 4: . 4

4. Combinação farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto representado pela estrutura de fórmula (II), ou sais ou hidratos do mesmo, em combinação com um anticorpo antiprogramado de proteína de morte celular 1 (PD-1), um anticorpo de ligante antiprogramado de proteína de morte celular 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos (II) em que A é H ou CN; X1, X2, X3 e X4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, halogênio, C1-C4 alquila, haloalquila e OR1 em que R1 é H ou C1-C4 alquila; e X5 é H ou C1-C4 alquila.

5. Combinação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: 17

O

HO OH

S

HO

N HO Br 22

O

HO OH S Br

HO

N

HO Br ; 23 ;e 24 . 25

6. Combinação, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto é representado pela estrutura de fórmula 20: . 20

7. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em Pembrolizumabe (Keytruda), Nivolumabe (Opdivo), AGEN-2034, AMP-224, BCD-100, BGBA-317, BI-754091, CBT-501, CC-90006, Cemiplimabe, GLS-010, IBI-308, JNJ-3283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, MGD-013, PDR-001, PF-06801591, REGN-2810, SHR-1210, TSR- 042, LZM-009, ABBV-181 e Pidilizumabe.

8. Combinação, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é Pembrolizumabe (Keytruda).

9. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto é representado pela estrutura de fórmula 4 e em que o anticorpo anti-PD-1 é o Pembrolizumabe (Keytruda).

10. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-PD-L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em Avelumabe (Bavencio), Durvalumabe (Imfinzi), Atezolizumabe (Tecentriq), BMS-936559, CX-072, SHR-1316, M-7824, LY- 3300054, FAZ-053, KN-035, CA-170, CK-301, CS-1001, HLX-10, MCLA-145, MSB-2311 e MEDI-4736.

11. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é para uso em sensibilização de um tumor para imunoterapia por um anticorpo antiprogramado de proteína de morte celular 1 (PD-1), um anticorpo de ligante antiprogramado de proteína de morte celular 1 (PD-L1 ) ou uma combinação dos mesmos.

12. Combinação, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que os tumores são resistentes ao tratamento apenas com o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1.

13. Combinação, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (I) ou (II) sensibiliza novamente o tumor para imunoterapia pelo anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, intensificando-se a resposta do tumor ao anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, convertendo tumores não respondedores em respondedores e/ou bloqueando a progressão de tumor.

14. Método para sensibilizar um tumor para imunoterapia por um anticorpo antiprogramado de proteína de morte celular 1 (PD-1), anticorpo de ligante antiprogramado de proteína de morte celular 1 (PD-L1) ou uma combinação dos mesmos, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de colocar o tumor em contato com a combinação conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela estrutura de fórmula 4 e em que o anticorpo anti-PD-1 é Pembrolizumabe (Keytruda).

16. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que os tumores são resistentes ao tratamento apenas com o anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1.

17. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto sensibiliza novamente o tumor para imunoterapia pelo anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, intensificando-se a resposta do tumor ao anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, convertendo tumores não respondedores em respondedores e/ou bloqueando a progressão de tumor.

18. Combinação ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o tumor está presente em um paciente com câncer que está recebendo imunoterapia com anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 ou é um candidato a receber essa imunoterapia.

19. Combinação ou método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de cabeça e pescoço (H&N), sarcoma, mieloma múltiplo, câncer de ovário, câncer de mama, câncer renal, câncer de estômago, câncer hematopoiético, linfoma, leucemia, incluindo leucemia linfoblástica, carcinoma de pulmão, melanoma, glioblastoma, hepatocarcinoma, câncer de próstata, câncer de pâncreas e câncer de cólon.

20. Combinação ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) ou (II) e o anticorpo anti PD-1 e/ou anti-PD-L1 são administrados na mesma composição farmacêutica.

21. Combinação ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) ou (II) e o anticorpo anti PD-1 e/ou anti-PD-L1 são administrados composições farmacêuticas separadas, simultaneamente ou sequencialmente, em qualquer ordem.

22. Combinação ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) ou (II) é um inibidor de um receptor de insulina ou receptor de fator de crescimento 1 semelhante à insulina (IGF-1R), ou em que o composto de fórmula (I) ou (II) interage direta ou indiretamente com, afeta ou inibe uma proteína de substrato na via mediada por IGF-1R.

23. Combinação ou método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a proteína de substrato é Substrato de Receptor de Insulina 1 (IRS1), Substrato de Receptor de Insulina 2 (IRS2), ou uma combinação dos mesmos.

24. Combinação ou método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula 4 leva a qualquer uma ou mais dentre (i) dissociação de IRS1 ou IRS2 a partir de uma membrana celular; (ii) fosforilação de IRS1 ou IRS2; ou (iii) degradação de IRS1 ou IRS2, em qualquer ordem.

25. Combinação ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) ou (II) leva à inibição de fosforilação de Stat3 em uma célula de câncer.