KR20200088831A - 암 치료용 irs/stat3 이중 조절제 및 항 pd-1/pd-l1 항체의 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세포예정사 1(PD-1) 단백질에 대한 항체, 세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물과 함께, 인슐린 수용체 기질(IRS) 및 전사 신호 전달 인자 및 활성 인자 3(Stat3)의 이중 조절제를 포함하는 병용 요법을 사용하는 암 치료에 관한 것이다. 상기 조합물을 사용하여, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 대한 종양의 반응을 증대시키고, 비-반응성 종양을 반응자로 전환시키고, 및/또는 종양 진행을 차단함으로써, 상기 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 대한 내성이 발생할 수 있거나 또는 발생한 종양을 재-감작시킬 수 있다.
Description
본 발명은 세포예정사 1 단백질(PD-1)에 대한 항체 및/또는 세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1)에 대한 항체와 함께, 인슐린 수용체 기질(IRS) 및 전사 신호 전달 인자 및 활성 인자 3(Signal Transducer and activator of Transcription 3; Stat3)의 이중 조절제를 포함하는 병용 요법을 사용하는 암 치료에 관한 것이다. 상기 조합물을 사용하여, 항-PD-1 항체에 대한 종양의 반응을 향상시키고, 비-반응성 종양을 반응자(responder)로 전환시키고/시키거나 종양 진행을 차단함으로써, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 대한 내성이 발생할 수 있거나 또는 발생한 종양을 재-감작(re-sensitizing)시킬 수 있다.
티르포스틴은 티로신 기질, ATP를 모방하도록 설계된 단백질 티로신 키나제 억제제의 한 패밀리이며, 효소를 알로스테릭하게 억제할 수 있다(Levitzki et al., Science (1995), 267:1782-88; Levitzki et al., Biochem. Pharm. (1990), 40:913-920; Levitzki et al., FASEB J. (1992), 6:3275-3282; 미국특허 제 5,217,999 호 및 제 5,773,476 호, Posner et al., Mol. Pharmacol. (1994), 45:673-683). 티르포스틴 및 특히 벤질리덴 말로니트릴 유형의 티르포스틴의 약물작용발생단은 친수성 카테콜 고리 및 보다 친지성인 치환된 시아노-비닐 라디칼이다. 동역학적 연구는 일부 티르포스틴 화합물이 티로신 기질에 관하여 순수한 경쟁적 억제제인 반면 ATP 결합 부위에 대해서는 비-경쟁적 억제제로서 작용함을 입증하였다(Yaish et al., Science (1988), 242:933-935; Gazit et al., J. Med. Chem. (1989), 32:2344-2352). 그럼에도 불구하고, 다수의 티르포스틴은 기질 및 ATP 결합 부위 모두에 대해 경쟁적인 억제 또는 혼합 경쟁을 나타내었다(Posner et al., Mol. Pharmacol. (1994), 45:673-683).
티르포스틴의 관련 그룹에서, 친수성 카테콜 고리가 친지성 디클로로- 또는 디메톡시-페닐기에 의해 교환되어, 낮은 마이크로몰 범위에서 유효한 EGFR 키나제 억제제를 생성시켰다(Yoneda et al., Cancer Res. (1991), 51: 4430-4435). 티르포스틴을 최적 아래의 용량으로 항-EGFR 단클론 항체와 함께 종양을 가지는 누드 마우스에게 추가로 투여하여 종양 성장의 현저하게 증대된 억제를 제공하였다.
본 발명의 발명자 중 일부의 WO 2008/068751은 인슐린-유사 성장인자 1 수용체(IGF1R), 혈소판 유래된 성장인자 수용체(PDGFR), 상피 성장인자 수용체(EGFR), 및 IGF1R-관련된 인슐린 수용체(IR) 활성화 및 신호전달의 증가된 억제 성질을 갖는 화합물을 개시한다.
본 발명의 발명자 중 일부의 WO 2009/147682는 단백질 키나제(PK) 및 수용체 키나제(RK) 신호전달 조절제로서 작용하는 화합물을 개시한다. WO 2009/147682는 상기와 같은 화합물의 제조 방법, 상기와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 이들 화합물 및 조성물의, 특히 PK 및 RK 관련 질환, 예를 들어 대사성, 염증성, 섬유증성 및 세포 증식성 질환, 특히 암의 예방 및 치료를 위한 화학요법제로서의 사용 방법을 추가로 개시한다.
본 발명의 발명자 중 일부의 WO 2012/117396은 WO 2008/068751 또는 WO 2009/147682의 화합물과 항암제와의 암 치료용 조합물을 기재한다.
본 발명의 발명자 중 일부의 WO 2016/125169는 WO 2008/068751 또는 WO 2009/147682의 화합물과, (i) 상피 성장인자 억제제(EGFR 억제제) 및 EGFR 항체; (ii) 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR)의 억제제; (iii) 미토젠-활성화된 단백질 키나제(MEK) 억제제; (iv) 돌연변이된 B-Raf 억제제; (v) 면역요법제; 및 (vi) 화학요법제와의 암 치료용 조합물을 기재한 다.
최근 수십년간 면역요법은 일부 유형의 암 치료에 중요한 부분이 되고 있다. 암 면역요법의 목표는 환자의 면역계가 암세포를 특이적으로 인식하여 사멸시킬 수 있게 하는 것이다. 전사 신호 전달 인자 및 활성 인자 3(Stat3)는 종종 암에서 활성화되며 암 면역억제성 미세환경의 구현 및 유지에 직접적으로 관련되고 종양 면역감시회피에 중심적인 역할을 한다.
암 치료, 바람직하게는 적어도 부가적인 치료 효과를 제공하기에 유용한 조합물에 대한 충족되지 않은 요구가 존재한다. 상이한 범주의 약물 조합물이 약물 내성 종양의 발생을 예방하거나 극복하는데 유용하다.
본 발명은 세포예정사 1(PD-1) 단백질에 대한 항체와 함께, 인슐린 수용체 기질(IRS) 및 전사 신호 전달 인자 및 활성 인자 3(Stat3)의 이중 조절제를 포함하는 병용 요법을 사용하는 암 치료에 관한 것이다. 상기 조합물을 사용하여, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 대한 종양의 반응을 향상시키고, 비-반응성 종양을 반응자로 전환시키고/시키거나 종양 진행을 차단함으로써, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 대한 내성이 발생할 수 있거나 또는 발생한 종양을 재-감작(re-sensitizing)시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 인슐린 수용체 기질 1(IRS1) 및/또는 인슐린 수용체 기질 2(IRS2) 신호전달의 조절제이다. 상응하게, 이들 화합물을 본 명세서에서 "IRS의 조절제"라 칭한다. 일부 실시태양에서, 상기 화합물은 IRS1 및/또는 IRS2의 억제제이다. 추가의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 인슐린-유사 성장인자 1 수용체(IGF-1R)의 억제제이다. 이와 같이, 상기 화합물은 IGF-1R 및/또는 IRS1 및/또는 IRS2 신호전달 관련 질환, 예를 들어 암의 억제, 치료 또는 예방에 유용하다. 일부 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 중 임의의 하나 이상: (i) 세포막으로부터 IRS1 및/또는 IRS2의 해리; (ii) IGF-1R 직접 기질 IRS1 및/또는 IRS2의 세린 인산화; 및/또는 (iii) IRS1 및/또는 IRS2의 분해(degradation)를 임의의 순서로 촉발시키고, 따라서 상기 화합물의 억제 활성을 증대시키는 장기-지속 효과를 제공한다. 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 또한 IGF1R-관련 인슐린 수용체(IR), 또는 PTK에 의해 영향을 받거나 또는 매개되는 또는 PTK-매개된 신호 전달 경로의 부분인 단백질의 억제제이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 전사 신호 전달 인자 및 활성 인자 3(Stat3)의 조절제이다. 상응하게, 상기 화합물을 또한 본 명세서에서 "Stat3의 조절제"라 칭한다. 일부 실시태양에서, 상기 화합물은 암세포에서 Stat3 인산화의 억제를 유도한다. 다양한 암 및 약물-내성 암에서 Stat3 인산화의 증가된 수준이 검출되며, 이는 증대된 암 생존을 유도한다. 더욱이, PK 억제제 약물에 의한 암 치료는 본 명세서에서 입증되는 바와 같이, Stat3 인산화를 유도한다. 임의의 특정한 이론이나 작용 기전에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물에 의한 Stat3 활성의 억제는, 부작용으로서 Stat3를 상향조절하는 상기와 같은 PK 억제제 약물과 상승작용할 수 있고, 상기와 같은 약물에 대해 획득된 내성을 예방할 수 있으며, 약물-내성 암에 유효할 수 있음이 고려된다.
상기 화합물은 IRS 및 Stat3에 대한 그의 이중 효과로 인해, 본 명세서에서 "IRS/Stat3 이중 조절제"로서 추가로 기재된다.
IRS 및 Stat3의 이중 조절제를 사용하여 항-PD-1에 대한 면역요법에 대해 종양을 감작(sensitizing)시킬 수 있음이 밝혀졌다. Stat3는 종종 암에서 활성화되며 암 면역억제성 미세환경의 구현 및 유지에 직접적으로 관련되고 종양 면역감시회피에 중심적인 역할을 한다. 임의의 특정한 이론이나 작용 기전에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물에 의한 Stat3 인산화의 억제는 종양을 국소 면역계로부터 드러내고 종양을 PD-1에 대한 항체에 대한 면역요법에 대해 감작시키는 것으로 생각된다.
본 발명의 원리에 따라, 본 발명에 이르러 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 전형적인 화합물인 화학식 4의 화합물은 PD-1에 대한 단클론 항체인 펨브롤리주맙(키트루다(Keytruda)®)과 함께, 면역-결핍 마우스의 환자-유래된 이종이식편(PDX) 모델(여기에서 식도암 생검으로부터 기원한 종양이 이식되었고, 같은 환자의 혈액으로부터 단리된 말초 혈액 단핵세포(PBMC)가 치료 첫째 날에 마우스에게 주사되었다)에서 비-반응성 종양을 반응자로 전환시키고 종양 진행을 차단시키는 것으로 밝혀졌다. 키트루다® 단독 또는 화합물 4 단독에 의해서는 반응이 관찰되지 않았고 종양이 공격적으로 진행되었지만, 키트루다® 및 화합물 4의 조합물로 동반 처리된 마우스는 종양 진행의 완전한 차단을 나타내었다. 이는 항-PD-1 항체 요법에 대한 암 약물 내성을 극복하는 상기 화합물의 능력을 입증한다.
따라서, 하나의 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물과 함께 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬 및 OR16으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 R16은 H 또는 C1-C4 알킬이며;
R4는 H 또는 CN이고;
R7은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시태양에서, 상기 화합물을 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16 중 어느 하나의 구조식으로 나타낸다. 이들 화합물의 구조를 본 명세서에서 하기의 상세한 설명에 제시한다. 현재 바람직한 조합물은 화학식 4의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물과 함께 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다:
[화학식 II]
상기 식에서,
A는 H 또는 CN이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4 알킬, 할로알킬 및 OR1 중에서 선택되고, 여기에서 R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X5는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시태양에서, 상기 화합물을 화학식 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 중 어느 하나의 구조식으로 나타낸다. 이들 화합물의 구조를 본 명세서에서 하기의 상세한 설명에 제시한다. 현재 바람직한 조합물은 화학식 20의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 종양을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물에 의한 면역요법에 대해 감작시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 종양을, 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체 및/또는 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체와 함께 화학식 I 또는 II의 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물에 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 종양을 항-PD-1 항체에 의한 면역요법에 대해 감작시키는데 사용하기 위한, 화학식 I 또는 II의 화합물을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물과 함께 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 조합물에 사용하기에 현재 바람직한 화합물은 화학식 4의 화합물이다. 따라서, 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 4의 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 및/또는 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체와 함께 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 종양을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물에 의한 면역요법에 대해 감작시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 종양을, 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 및/또는 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체와 함께 화학식 4의 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 종양을 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 의한 면역요법에 대해 감작시키는데 사용하기 위한, 화학식 4의 화합물을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물과 함께 포함하는 조합물에 관한 것이다.
화학식 4의 화합물의 구조를 본 명세서에서 하기에 기재한다:
[화학식 4]
일부 실시태양에서, 상술한 화합물과 함께 사용되는 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙(키트루다®), 니볼루맙(옵디보(Opdivo)®), 피딜리주맙(CT-011, MDV9300, 메디베이션(Medivation)), AGEN-2034, AMP-224, BCD-100, BGBA-317, BI-754091, CBT-501, CC-90006, 세미플리맙, GLS-010, IBI-308, JNJ-3283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, MGD-013, PDR-001, PF-06801591, REGN-2810, SHR-1210, TSR-042, LZM-009 및 ABBV-181로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
현재 바람직한 실시태양에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙(키트루다®)이다. 따라서, 현재 바람직한 조합물은 화학식 4의 화합물과 펨브롤리주맙을 포함한다.
일부 실시태양에서, 상술한 화합물과 함께 사용되는 항-PD-L1 항체는 두르발루맙(임핀지(Imfinzi)TM), 아테졸리주맙(테센트릭(Tecentriq)®, MPDL3280A), 아벨루맙(바벤시오(Bavencio)®), CX-072, BMS-936559, SHR-1316, M-7824, LY-3300054, FAZ-053, KN-035, CA-170, CK-301, CS-1001, HLX-10, MCLA-145, MSB-2311 및 MEDI-4736으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
일부 실시태양에서, 종양은 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 의한 면역요법을 수용하고 있거나, 또는 상기와 같은 면역요법을 수용하기 위한 후보자인 암 환자에 존재한다. 일부 실시태양에서, 암 환자 중의 종양은 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체 단독에 의한 치료에 내성이다. 본 명세서에서 고려되는 바와 같이, 화학식 I 또는 II의 화합물, 특히 화합물 4는, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 대한 종양의 반응을 향상시키고, 비-반응성 종양을 반응자로 전환시키고/시키거나, 종양 진행을 차단시킴으로써 종양을 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 의한 면역요법에 대해 재-감작시킨다.
본 발명의 조합물은 다양한 유형의 암의 치료에 적합하다. 특히, 본 발명의 조합물은 두경부(H&N) 암, 육종, 다발성 골수종, 난소암, 유방암, 신장암, 위암, 조혈성 암, 림프종, 림프모구성 백혈병을 포함한 백혈병, 폐 암종, 흑색종, 교모세포종, 간암종, 전립선암, 췌장암 및 결장암에 대해 활성이다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "조합물(combination)" 또는 "병용 치료"란 용어는 적어도 2개의 별개의 치료제에 의한 임의의 형태의 동반 또는 병행 치료를 나타낸다. 상기 용어는 2개의 치료 양상의 동반된 투여, 즉 실질적으로 동일한 치료 스케줄의 사용뿐만 아니라, 각 치료의 순차적인 또는 교번 스케줄의 중복 투여를 모두 포함하고자 한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
병용 요법은, 병용 요법의 각 작용제의 투여량을, 여전히 전체적인 항암 효과를 성취하면서 각 작용제의 단독-요법에 비해 감소시킬 수 있기 때문에 특히 유리하다. 상응하게, 각 작용제의 투여량의 감소는 부작용을 감소시킬 수 있다. 상기 병용 요법은 본 명세서에서 입증된 바와 같이, 특정한 항암 치료에 대한 내성의 발생을 감소시키고/시키거나, 내성이 획득된 후에 종양의 퇴행을 유도할 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물(예를 들어 화합물 4) 및 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체를 동시에 투여하거나(동일하거나 별도의 투여형 중에서), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다. 상기 투여는 또한 교번 투여 스케줄에 따라 일어날 수 있다, 예를 들어 화학식 I 또는 II의 화합물 다음에 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체, 이어서 추가 용량의 화학식 I 또는 II의 화합물 다음에 동일하거나 또는 또 다른 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체 등이 있을 수 있다. 동시, 순차 및 교번을 포함하여, 모든 투여 스케줄이 본 발명에 의해 고려되며, 여기에서 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
본 발명의 약학 조성물을 당해 분야에 공지된 임의의 형태로, 예를 들어 경구 투여(예를 들어 용액, 현탁액, 시럽, 유화액, 분산액, 정제, 환제, 캡슐, 펠릿, 과립 및 분말), 비경구 투여(예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥-내, 경피, 피하 또는 복강내), 국소 투여(예를 들어 연고, 젤, 크림), 흡입에 의한 투여, 또는 좌약을 통한 투여에 적합한 형태로 제공할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
본 발명의 추가의 실시태양 및 적용 가능성의 모든 범위는 본 명세서에서 이후에 제공되는 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 가리키지만, 단지 예시로서 제공되며, 따라서 본 발명의 진의 및 범위내의 다양한 변화 및 변형이 상기 상세한 설명으로부터 당해 분야의 숙련가들에게 자명해질 것임은 물론이다.
도 1. 펨브롤리주맙(키트루다®)과 병용되는 화합물 4는 면역-결핍 마우스의 환자-유래된 이종이식편(PDX) 모델(여기에 식도암 생검으로부터 기원한 종양이 이식되었다)에서 비-반응성 종양을 반응자로 전환시키고 종양 진행을 차단시켰다. 마우스에게 치료 첫째 날에 같은 환자(이중 자기유래)로부터의 면역세포가 보충되었다. 마우스는 (a) 대조군(비히클)(◇); (b) 키트루다®(□); (c) 화합물 4(△); 또는 (d) 키트루다® + 화합물 4(○)로 처리되었다. 처리는 평균 종양 크기가 ∼160 ㎣일 때 개시되었다. 키트루다® 단독 또는 화합물 4 단독으로는 반응이 관찰되지 않았고 종양이 공격적으로 진행되었지만, 키트루다® 및 화합물 4의 조합물으로 동반하여 처리된 마우스는 종양 진행의 완전한 차단을 나타내었다.
본 발명은 세포예정사 1(PD-1) 단백질에 대한 항체 및/또는 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체와 함께, 인슐린 수용체 기질(IRS) 및 전사 신호 전달 인자 및 활성 인자 3(Stat3)의 이중 조절제를 포함하는 병용 요법을 사용하는 암 치료에 관한 것이다. 상기 조합물을 사용하여, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 대한 종양의 반응을 향상시키고, 비-반응성 종양을 반응자로 전환시키고/시키거나, 종양 진행을 차단함으로써, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 대한 내성이 발생한 종양을 재-감작시킬 수 있다.
PD-1, PD-L1 및 항-PD-1 및 PD-L1 항체
PD-1으로도 공지된 세포예정사 단백질 1은 T 세포 염증 활성을 억제함으로써 면역계를 하향-조절하고 자기-관용을 촉진하는데 중요한 역할을 하는 세포 표면 수용체이다. PD-1 리간드, PD-L1 및 PD-L2의 T 세포에서 발견되는 PD-1 수용체에의 결합은 T-세포 증식 및 사이토카인 생산을 억제한다. 일부 종양에서 PD-1 리간드의 상향조절이 발생하며 이 경로를 통한 신호전달은 종양의 활성 T-세포 면역 감시의 억제에 기여할 수 있다. 항-PD-1 항체는 PD-1 수용체에 결합하고 PD-L1 및 PD-L3과의 상호작용을 차단하여, 항-종양 면역 반응을 포함한, 면역 반응의 PD-1 경로-매개된 억제를 해제시킨다.
일부 실시태양에서, 상술한 화합물과 함께 사용되는 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙(키트루다®)이다. 다른 실시태양에서, 상술한 화합물과 함께 사용되는 항-PD-1 항체는 니볼루맙(옵디보®)이다. 다른 실시태양에서, 상술한 화합물과 함께 사용되는 항-PD-1 항체는 피딜리주맙(메디베이션)이다.
추가적인 PD-1 항체는 AGEN-2034(Agenus), AMP-224(Medimmune), BCD-100(Biocad), BGBA-317(Beigene), BI-754091(Boehringer Ingelheim), CBT-501(Genor Biopharma), CC-90006(Celgene), 세미플리맙(Regeneron Pharmaceuticals), 두르발루맙 + MEDI-0680(Medimmune), GLS-010(Harbin Gloria Pharmaceuticals), IBI-308(Eli Lilly), JNJ-3283(Johnson & Johnson), JS-001(Shanghai Junshi Bioscience Co.), MEDI-0680(Medimmune), MGA-012(MacroGenics), MGD-013(Marcogenics), 파조파닙 하이드로클로라이드 + 펨브롤리주맙(Novartis), PDR-001(Novartis), PF-06801591(Pfizer), REGN-2810(Regeneron), SHR-1210(Jiangsu Hengrui Medicine Co.), TSR-042(Tesaro Inc.), LZM-009(Livzon Pharmaceutical Group Inc) 및 ABBV-181(AbbVie Inc)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
현재 바람직한 실시태양에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙(키트루다®)이다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 조합물에 사용되는 항-PD-L1 항체는 두르발루맙(MedImmune LLC), 아테졸리주맙(Hoffmann-La Roche Ltd, Chugai Pharmaceutical Co Ltd), 아벨루맙(Merck KGaA), CX-072(CytomX Therapeutics Inc), BMS-936559(ViiV Healthcare Ltd), SHR-1316(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd), M-7824(Merck KGaA), LY-3300054(Eli Lilly and Co), FAZ-053(Novartis AG), KN-035(AlphaMab Co Ltd), CA-170(Curis Inc), CK-301(TG Therapeutics Inc), CS-1001(CStone Pharmaceuticals Co Ltd), HLX-10(Shanghai Henlius Biotech Co Ltd), MCLA-145(Merus NV), MSB-2311(MabSpace Biosciences (Suzhou) Co Ltd) 및 MEDI-4736(Medimmune)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
본 명세서에서 고려되는 바와 같이, 본 발명의 조합물에 의해 치료되는 종양은 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 의한 면역요법을 수용하고 있거나, 또는 상기와 같은 면역요법을 수용하기 위한 후보자인 암 환자 중에 존재한다. 일부 실시태양에서, 암 환자 중의 종양은 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체 단독에 의한 치료에 내성이다. 본 명세서에서 고려되는 바와 같이, 화학식 I 또는 II의 화합물, 예를 들어 화합물 4는, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 대한 종양의 반응을 향상시키고, 비-반응성 종양을 반응자로 전환시키고/시키거나 종양 진행을 차단시킴으로써 종양을 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 의한 면역요법에 재-감작시킨다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
인슐린 수용체 기질(IRS)/전사 신호 전달 인자 및 활성 인자 3(Stat3) 이중 조절제
화학식 I 또는 II의 일반적인 구조의 임의의 화합물, 또는 상기와 같은 화학식에 의해 포함되는 임의의 개별적인 화합물 및 그의 염, 수화물 및 용매화물을 본 발명의 조성물 및 방법에 사용할 수 있다:
화학식 I, 그의 염, 수화물 및 용매화물의 구조를 본 명세서에서 하기에 나타낸다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬 및 OR16으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 R16은 H 또는 C1-C4 알킬이며;
R4는 H 또는 CN이고;
R7은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 실시태양에서, 화합물은 R1, R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 하나가 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있으며, 이때 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
다른 실시태양에서, 화합물은 R1, R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 하나가 할로알킬인 화학식 I의 화합물이다.
하나의 실시태양에서, 화합물은 R1이 H인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 R1이 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 R1이 할로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 하나의 특정한 실시태양에서, R1은 F이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R1은 Cl이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R1은 Br이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R1은 I이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R1은 CF3이다.
또 다른 실시태양에서, 화합물은 R2가 H인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 R2가 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 하나의 특정한 실시태양에서, R2는 Br이다.
또 다른 실시태양에서, 화합물은 R3이 H인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 R3이 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 하나의 특정한 실시태양에서, R3은 Cl이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R3은 Br이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R3은 I이다.
또 다른 실시태양에서, 화합물은 R4가 H인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 R4가 CN인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시태양에서, 화합물은 R5가 H인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시태양에서, 화합물은 R6이 H인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 R6이 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 하나의 특정한 실시태양에서, R6은 Br이다.
또 다른 실시태양에서, 화합물은 R7이 H인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 R7이 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물이다. 하나의 특정한 실시태양에서, R7은 CH3이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R7은 CH2CH3이다.
하나의 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 1에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 1]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 2에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 2]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 3에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 3]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 4에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 4]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 5에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 5]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 6에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 6]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 7에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 7]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 8에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 8]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 9에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 9]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 10에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 10]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 11에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 11]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 12에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 12]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 13에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 13]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 14에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 14]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 15에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 15]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 16에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 16]
각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
또 다른 실시태양에서, 화합물을 그의 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 광학 이성질체, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하여 하기 화학식 II의 구조식으로 나타낸다:
[화학식 II]
상기 식에서,
A는 H 또는 CN이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4 알킬, 할로알킬 및 OR1 중에서 선택되고, 여기에서 R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X5는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시태양에서, 화합물은 A가 H인 화학식 II의 화합물이다.
다른 실시태양에서, 화합물은 A가 CN인 화학식 II의 화합물이다.
다른 실시태양에서, 화합물은 X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나가 할로겐인 화학식 II의 화합물이다. 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있으며, 이때 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
다른 실시태양에서, 화합물은 X1, X2, X3 및 X4가 각각 H 또는 할로겐이고, 상기 할로겐이 바람직하게는 Cl, Br 또는 I인 화학식 II의 화합물이다.
다른 실시태양에서, 화합물은 X2가 H인 화학식 II의 화합물이다.
다른 실시태양에서, 화합물은 X5가 H인 화학식 II의 화합물이다.
다른 실시태양에서, 화합물은 X5가 C1-C4인 화학식 II의 화합물이다.
각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
하나의 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 17에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 17]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 18에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 18]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 19에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 19]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 20에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 20]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 21에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 21]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 22에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 22]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 23에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 23]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 24에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 24]
또 다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 25에 의해 나타내어지는 화합물이다:
[화학식 25]
현재 바람직한 화학식 II의 화합물은 화학식 20의 화합물이다.
다른 실시태양에서, 화합물은 A) PCT 국제 특허출원 공보 제 WO 2008/068751 호; B) PCT 국제 특허출원 공보 제 WO 2009/147682 호; 또는 C) PCT 국제 특허출원 공보 제 WO 2012/090204 호에 기재된 유도체 중 어느 하나이다. 상기 언급한 각각의 참고문헌의 내용은 본 명세서에 제시된 바와 같이 내용 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 어느 하나의 모든 형태이성질체, 기하이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 포함되며, 본 출원에 의해 기재된 조합물 및 방법에 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
상기 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로 또는 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 상기 화합물은 원자 중 어느 하나에 비대칭 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 상기 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 임의의 라세메이트(즉, 동량의 각각의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물), 거울상이성질체 풍부 혼합물(즉, 하나의 거울상이성질체가 풍부한 혼합물), 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 임의의 혼합물의 사용을 고려한다. 키랄 중심을 R 또는 S 또는 R,S 또는 d,D, l,L 또는 d,l, D,L로서 표시할 수 있다. 아미노산 잔기를 포함하는 화합물은 D-아미노산, L-아미노산 또는 아미노산의 라세믹 유도체의 잔기를 포함한다. 당 잔기를 포함하는 화합물은 D-당, L-당, 또는 당의 라세믹 유도체의 잔기를 포함한다. 자연에 존재하는 D-당의 잔기가 바람직하다. 또한, 본 발명의 화합물 중 다수는 하나 이상의 이중 결합을 함유한다. 본 발명은 독립적으로 각각의 경우에, 시스, 트랜스, E 및 Z 이성질체를 포함한 모든 구조 및 기하 이성질체를 포함하고자 한다.
본 발명의 화합물 중 하나 이상은 염으로서 존재할 수 있다. "염"이란 용어는 염기 및 산 부가염 모두, 예를 들어 비제한적으로 카복실레이트 염 또는 아민 질소와의 염을 포함하며, 하기에 논의된 유기 및 무기 음이온 및 양이온과 형성된 염을 포함한다. 더욱 또한, 상기 용어는 염기성 기(예를 들어 아미노기) 및 유기 또는 무기산과의 표준 산-염기 반응에 의해 형성되는 염을 포함한다. 상기와 같은 산은 염산, 하이드로플루오르산, 트리플루오로아세트산, 황산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 점액산, D-글루탐산, D-캄포르산, 글루타르산, 프탈산, 타타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산, 및 유사한 산을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
"유기 또는 무기 양이온"이란 용어는 염의 음이온에 대한 대이온을 지칭한다. 대이온은 비제한적으로 알칼리 및 알칼리 토금속(예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨, 알루미늄 및 칼슘); 암모늄 및 모노-, 디- 및 트리-알킬 아민, 예를 들어 트리메틸아민, 사이클로헥실아민; 및 유기 양이온, 예를 들어 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄, 비스(2-하이드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질암모늄, 디벤질에틸렌디암모늄, 및 유사한 양이온을 포함한다 [예를 들어, 문헌 Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977), 66:1-19(본 명세서에 참고로 인용된다) 참조].
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 그의 염의 용매화물을 포함한다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 회합을 의미한다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 포함한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 수반한다. 몇몇 경우에 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리 가능한 용매화물을 모두 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 그의 염의 다형체를 포함한다. "다형체"란 용어는 물질의 특정한 결정성 또는 비결정성 염을 지칭하며, X-선 회절, IR 또는 라만 스펙트럼, 융점 등과 같은 특정한 물리적 성질에 의해 특성화될 수 있다.
임의의 특정한 이론이나 작용 기전에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 PK 신호전달, 예를 들어 IGF-1R의 억제제인 것으로 생각된다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러, 상기 화합물이 IGF-1R의 억제제인 것 외에, 또한 세포막으로부터 IGF-1R 기질 IRS1/2의 해리, 억제성 세린 인산화 및/또는 IRS1/2 단백질의 분해를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 활성은 IGF-1R 및 IR 경로의 오래 지속되는 억제, 광범위한 암세포 유형의 성장 억제, 및 효능 있는 항-종양 효과를 도출한다. 따라서 상기 화합물을 "IRS의 조절제"라 칭한다. 일부 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린 수용체 또는 인슐린-유사 성장인자-1 수용체(IGF-1R) 신호전달의 억제제이고/이거나, 상기 화학식 I의 화합물은 IGF-1R 매개된 경로에서 기질 단백질과 상호작용하거나, 기질 단백질에 영향을 미치거나 또는 기질 단백질을 억제한다. 일부 실시태양에서, 기질 단백질은 인슐린 수용체 기질 1(IRS1), 인슐린 수용체 기질 2(IRS2), 또는 이들의 조합물이다. 하나의 특정한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 세포막으로부터 IRS1 또는 IRS2의 해리, IRS1 또는 IRS2의 인산화, 및/또는 IRS1 또는 IRS2의 분해 중 적어도 하나를 임의의 순서로 유도하는 IGF-1R 키나제 억제제이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 전사 신호 전달 인자 및 활성 인자 3(Stat3)의 조절제이다. 일부 실시태양에서, 상기 화합물은 암세포에서 Stat3 인산화의 억제를 유도한다. 다양한 암 및 약물-내성 암에서 Stat3 인산화의 증가된 수준이 검출되며, 이는 증대된 암 생존을 유도한다. 임의의 특정한 이론이나 작용 기전에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, Stat3 활성 억제는, 부작용으로서 Stat3를 상향조절하는 상기와 같은 PK 억제제 약물과 상승작용할 수 있고, 상기와 같은 약물에 대해 획득된 내성을 예방할 수 있으며, 약물-내성 암에 유효할 수 있음이 고려된다. 더욱 또한, Stat3는 종종 암에서 활성화되며 암 면역억제성 미세환경의 구현 및 유지에 직접적으로 관련되고 종양 면역감시회피에 중심적인 역할을 한다. 임의의 특정한 이론이나 작용 기전에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, Stat3 인산화의 억제는 종양을 국소 면역계로부터 드러내고 종양을 감작시키는 것으로 생각된다.
화학적 정의
"알킬"기는 단쇄 및 분지-쇄 알킬기를 포함하여, 임의의 포화된 지방족 탄화수소를 지칭한다. 하나의 실시태양에서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소를 가지며 본 명세서에서 C1-C4-알킬로서 표시된다. 알킬기는 비치환되거나 또는 수소, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 티오 및 티오알킬 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있다.
"하이드록시"기는 OH 기를 지칭한다. "알콕시"기는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기에서 R은 상기에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"아미노"기는 NH2 기를 지칭한다. 알킬아미노기는 -NHR 기를 지칭하며, 여기에서 R은 상기에 정의된 바와 같은 알킬이다. 디알킬아미노기는 -NRR' 기를 지칭하며, 여기에서 R 및 R'는 상기에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"아미도"기는 -C(O)NH2 기를 지칭한다. 알킬아미도기는 -C(O)NHR 기를 지칭하며, 여기에서 R은 상기에 정의된 바와 같은 알킬이다. 디알킬아미도기는 -C(O)NRR' 기를 지칭하며, 여기에서 R 및 R'는 상기에 정의된 바와 같은 알킬이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 단독으로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 염소, 브롬, 블소 및 요오드를 지칭한다. "할로알킬"이란 용어는 수소 중 일부 또는 전부가 할로겐기에 의해 독립적으로 교체된 알킬기, 예를 들어 비제한적으로 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리플루오로메틸, 트리요오도메틸, 디플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 브로모메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸, 요오도메틸 등을 지칭한다.
본 명세서에 개시된 화합물의 전구약물은 본 발명의 범위내에 있다. "전구약물"이란 용어는 생체내에서, 예를 들어 혈액 중에서 가수분해에 의해 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 중 어느 하나로 신속하게 전환되는 화합물을 나타낸다. 따라서, "전구약물"이란 용어는 약학적으로 허용 가능한 본 발명의 화합물 중 어느 하나의 전구체를 지칭한다. 전구약물은 피실험자에게 투여될 때는 불활성일 수 있으나, 생체내에서 활성 화합물로 전환된다. 전구약물의 사용은 화합물의 투여를 촉진하기 때문에 특히 유리하다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체 중에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이득을 제공한다.
암의 치료
하나의 실시태양에서, 본 발명은 종양을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물에 의한 면역요법에 대해 감작시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 종양을, 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체 및/또는 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체와 함께 화학식 I의 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 종양을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물에 의한 면역요법에 대해 감작시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 종양을, 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체 및/또는 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체와 함께 화학식 II의 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 종양을 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 의한 면역요법에 대해 감작시키는데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물과 함께 포함하는 조합물에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 종양을 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 의한 면역요법에 대해 감작시키는데 사용하기 위한, 화학식 II의 화합물을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물과 함께 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 조합물에 사용하기 위한 현재 바람직한 화합물은 화학식 4의 화합물이다. 따라서, 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 종양을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물에 의한 면역요법에 대해 감작시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 종양을, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체와 함께 화학식 4의 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 종양을 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 의한 면역요법에 대해 감작시키는데 사용하기 위한, 화학식 4의 화합물을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물과 함께 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 조합물에 사용하기 위한 현재 바람직한 또 다른 화합물은 화학식 20의 화합물이다. 따라서, 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 종양을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물에 의한 면역요법에 대해 감작시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 종양을, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체와 함께 화학식 20의 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염 또는 수화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 종양을 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 의한 면역요법에 대해 감작시키는데 사용하기 위한, 화학식 20의 화합물을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물과 함께 포함하는 조합물에 관한 것이다.
일부 실시태양에서, 종양은 면역요법을 수용하고 있거나 또는 면역요법 수용 후보자인 암 환자 중에 존재한다.
현재 바람직한 조합물은 펨브롤리주맙(키트루다®) 및 화학식 4의 화합물의 조합물이다.
현재 바람직한 다른 조합물은 펨브롤리주맙(키트루다®) 및 화학식 20의 화합물의 조합물이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "암"이란 용어는 세포 집단이 증식 및 분화를 정상적으로 지배하는 조절 기전에, 다양한 정도로, 무반응성으로 된 질환을 지칭한다. 암은 다양한 유형의 악성 신생물 및 원발성 종양을 포함한 종양, 및 종양 전이를 지칭한다. 본 발명의 조합물에 의해 치료될 수 있는 암의 비제한적인 예는 뇌, 난소, 결장직장, 췌장, 두경부, 식도, 전립선, 신장, 방광, 유방, 폐, 구강 및 피부암이다.
본 발명의 조합물은 다양한 유형의 암의 치료에 적합하다. 특히, 본 발명의 조합물은 두경부(H&N) 암, 육종, 다발성 골수종, 난소암, 유방암, 신장암, 위암, 조혈성 암, 림프종, 림프모구성 백혈병을 포함한 백혈병, 폐 암종, 흑색종, 교모세포종, 간암종, 췌장암, 식도암, 전립선암 및 결장암에 대해 활성이다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
암의 다른 예는 암종, 육종, 골수종, 백혈병, 림프종 및 혼합 유형 종양이다. 종양의 특정 범주는 림프증식성 질환, 유방암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁내막암, 골암, 간암, 위암, 결장암, 췌장암, 갑상선의 암, 두경부암, 중추신경계의 암, 말초신경계의 암, 피부암, 신장암뿐만 아니라 상기 모두의 전이를 포함한다. 특정 유형의 종양은 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 간세포암(hepatoma), 간모세포종(hepatoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 식도암종(esophageal carcinoma), 갑상선암종(thyroid carcinoma), 신경절모세포종(ganglioblastoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 골원성육종(osteogenic sarcoma), 척색종(chordoma), 혈관육종(angiosarcoma), 내피육종(endotheliosarcoma), 유잉종양(Ewing's tumor), 평활근육종(leimyosarcoma), 횡문내피육종(rhabdotheliosarcoma), 침윤성 유관암종(invasive ductal carcinoma), 유두상 선암종(papillary adenocarcinoma), 흑색종(melanoma), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma)(충분히 분화된, 보통으로 분화된, 불충분하게 분화된 또는 미분화된), 신세포암종(renal cell carcinoma), 부신종(hypernephroma), 부신모양 선암종(hypernephroid adenocarcinoma), 담관암종(bile duct carcinoma), 융모암종(choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 윌름종양(Wilms' tumor), 고환종양(testicular tumor), 소세포, 비-소세포 및 대세포 폐암종을 포함한 폐암종(lung carcinoma including small cell, non-small and large cell lung carcinoma), 방광암종(bladder carcinoma), 신경교종(glioma), 성상세포종(astrocyoma), 수모세포종(medulloblastoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 상의세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 결장암종(colon carcinoma), 직장암종(rectal carcinoma), 모든 유형의 백혈병 및 림프종을 포함한 조혈성 악성종양(급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 급성 골수구성 백혈병(acute myelocytic leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 비만세포 백혈병(mast cell leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수양 림프종(myeloid lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma) 포함) 및 간암종(hepatocarcinoma)을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
본 발명에서 "암의 치료"란 용어는 하기 중 적어도 하나: 암의 성장속도의 감소(즉 암이 여전히 자라고 있지만 보다 느린 속도로 자람); 암성 성장의 성장 중지, 즉 종양 성장의 정체를 포함하며, 바람직한 경우에 종양은 줄어들거나 크기가 감소된다. 상기 용어는 또한 전이 수의 감소, 새로 형성된 전이수의 감소, 하나의 단계에서 다른 단계로의 암 진행의 지연 및 암에 의해 유발된 혈관형성의 감소를 포함한다. 가장 바람직한 경우에, 종양은 완전히 제거된다. 상기 용어는 치료 중인 피실험자의 생존 기간의 연장, 질병 진행 시간의 연장, 종양 퇴행 등을 추가로 포함한다. "암 치료"란 용어는 또한 종양 형성, 원발성 종양, 종양 진행 또는 종양 전이를 포함한 악성(암) 세포 증식의 억제를 지칭하는 것으로 이해된다. 암세포와 관련하여 "증식의 억제"란 용어는 또한 하기 중 적어도 하나의 감소를 지칭할 수 있다: 대조군에 비해 세포수(괴사, 세포사멸 또는 임의의 다른 유형의 세포사 또는 이들의 조합물일 수 있는 세포사로 인한); 세포 성장속도의 감소, 즉 세포의 총수는 증가할 수 있지만, 대조군의 증가보다 더 낮은 수준 또는 더 느린 속도로 증가한다; 세포 총수는 변하지 않는다 하더라도 대조군에 비해 세포 침윤성의 감소(예를 들어 연질 아가 분석에 의해 측정되는 바와 같이); 덜 분화된 세포 유형으로부터 보다 많이 분화된 세포 유형으로의 진행; 신생물 형질전환의 감속; 또는 한편으로 하나의 단계에서 다음 단계로의 암세포의 진행의 지연.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "투여"란 용어는 본 발명의 조합물과 접촉하게 함을 지칭한다. 투여는 세포 또는 조직 배양물에, 또는 살아있는 유기체, 예를 들어 인간에 대해 수행될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 조합물을 인간 피실험자에게 투여함을 포함한다.
"치료학적" 치료는 병리학적 징후를 감소시키거나 제거할 목적으로 징후를 나타내는 피실험자에게 투여되는 치료이다. "치료 유효량"은 화합물 또는 조성물을 투여하는 피실험자에게 이로운 효과를 제공하기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "치료의 중단에 이어서"란 용어는 선택 약물에 의한 치료를 멈춘후를 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 몇몇 실시태양에 따라, IRS/Stat3 이중 조절제(예를 들어 화학식 I 또는 II의 화합물)를 목적하는 지속 기간 동안 본 명세서에 기재된 병용 치료 중 어느 하나와 함께 투여한다(순차적으로 또는 동반하여). 이어서, 치료(모든 화합물에 의한)를 멈추고 종양을 목적하는 기간 동안 모니터한다. 본 명세서에서 고려되는 바와 같이, 본 발명의 IRS/Stat3 이중 조절제는 본 명세서에 기재된 조합물 약물 중 어느 하나에 의한 치료의 중단에 이어서, 이들 약물 중 어느 하나를 단독으로 투여한 경우보다 더 큰 정도로 종양 재발을 예방하거나 지연시킬 수 있다.
몇몇 항암 약물에 대해 "내성을 나타낸 종양의 치료" 또는 몇몇 항암 약물에 대한 "종양의 획득 내성의 예방"이란 용어는 하기 중 임의의 하나 이상을 의미한다: (i) 종양이 항암 약물에 대한 치료의 결과로서 내성을 획득하거나 나타냄; (ii) 종양이 다른 항암 약물에 의한 치료의 결과로서 내성을 획득하거나 나타냄; 또는 (iii) 종양이 항암 약물에 대해 1차 내성을 가짐.
병용 요법은 2개의 개별적인 치료와 관련된 차별적인 독성에 비추어 치료학적 장점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 하나의 화합물에 의한 치료는 다른 화합물에 의해 나타나지 않는 특정한 독성을 유도할 수 있으며 이와 역도 마찬가지이다. 이와 같이, 이러한 차별적인 독성은, 병용 요법이 함께 병용 작용제의 각각의 구성성분의 독성을 피하면서 치료학적 용량을 제공하도록, 각각의 치료를 독성이 존재하지 않거나 최소인 용량으로 투여되게 할 수 있다. 더욱 또한, 치료학적 효과가, 병용 치료가 증대되거나 상승작용적인 결과로서 성취될 때, 즉 부가적인 치료학적 효과보다 현저하게 더 양호할 때, 각각의 작용제의 용량을 훨씬 더 감소시킬 수 있으며, 따라서 관련 독성을 훨씬 더 큰 정도로 낮출 수 있다.
"상승작용적", "협력적" 및 "초-부가적" 및 이들의 다양한 문법적 변화를 본 명세서에서 호환 가능하게 사용한다. IRS/Stat3 이중 조절제와 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체간의 상호작용은, 약물들이 함께 존재하는 경우 관찰된 효과(예를 들어 세포독성)가 별도로 투여된 각 약물의 개별적인 효과의 합보다 더 클 때 상승작용적, 협력적 또는 초-부가적인 것으로 간주된다. 하나의 실시태양에서, 약물의 관찰된 병용 효과는 개별적인 효과의 합보다 현저하게 더 높다. 유의수준이란 용어는 관찰된 p<0.05를 의미한다. 병용 치료의 유효도를 계산하는 비제한적인 방식은 하기 식을 사용하는 블리스(Bliss) 부가 모델(Cardone et al. Science (1998), 282: 1318-1321)의 사용을 포함한다: E블리스 = EA + EB - EA x EB(여기에서 EA 및 EB는 특정 농도에서 약물 A 단독 및 약물 B 단독에 의해 획득된 분획 억제이다). 실험적으로 측정된 분획 억제가 E블리스와 같은 경우, 조합물은 부가적인 치료학적 효과를 제공한다. 실험적으로 측정된 분획 억제가 E블리스보다 큰 경우, 조합물은 상승작용적 치료학적 효과를 제공한다.
약학 조성물
본 발명의 조합물의 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 성분들을 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 함유하는 약학 조성물로 투여하는 것이 고려된다. 각각의 성분들을 별도의 약학 조성물로 투여하거나, 또는 상기 조합물을 하나의 약학 조성물로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 경구, 직장, 경피, 비경구(피하, 복강내, 정맥내, 동맥-내, 경피 및 근육내), 국소, 비내를 포함한 다양한 경로에 의해, 또는 좌약을 통해 투여하기 위해 제형화할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다. 상기와 같은 조성물은 약학 분야에 주지된 방식으로 제조되며 활성 성분으로서 본 명세서에서 상기에 기재된 바와 같은 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. "약학적으로 허용 가능한"이란 용어는 동물 및 보다 특히 인간에서의 사용에 대해 연방 또는 주 정부의 규제 당국에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 나열됨을 의미한다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 제조 중에 활성 성분을 대개는, 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있는 담체 또는 부형제와 혼합한다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 펠릿, 과립, 분말, 로젠지, 사셰, 카세제, 엘릭서, 현탁액, 분산액, 유화액, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사성 용액, 및 멸균 패키징된 분말의 형태일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
담체는 통상적으로 사용되는 것들 중 어느 하나일 수 있으며 단지 화학적-물리적 고려사항에 의해서, 예를 들어 용해도 및 본 발명의 화합물과의 반응성의 결여에 의해서, 및 투여 경로에 의해서만 제한된다. 담체의 선택은 약학 조성물의 투여에 사용되는 특정한 방법에 의해 결정될 것이다. 적합한 담체의 일부 예는 락토스, 글루코스, 덱스트로스, 슈크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물 및 메틸셀룰로스를 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다. 제형은 윤활제, 예를 들어 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 무기 오일; 습윤제, 계면활성제, 유화제 및 현탁제; 보존제, 예를 들어 메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트; 감미제; 풍미제, 착색제, 완충제(예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트), 붕해제, 습윤제, 항균제, 산화방지제(예를 들어 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트), 킬레이트제(예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산), 및 긴장성 조절제, 예를 들어 염화 나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 다른 약학 담체는 멸균 액체, 예를 들어 수 및 오일, 예를 들어 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 무기 오일, 참깨 오일 등, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매일 수 있다. 약학 조성물을 정맥내로 투여하는 경우 물이 바람직한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액을 또한, 특히 주사성 용액에 대한 액체 담체로서 사용할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해서, 주요 활성 성분(들)을 약학 부형제와 혼합하여, 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성시킨다. 예비제형 조성물을 균질한 것으로서 언급하는 경우, 이는 조성물이 균등하게 유효한 단위 투여형, 예를 들어 정제, 환제 및 캡슐에 쉽게 세분될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전체를 통해 균일하게 분산됨을 의미한다. 이어서 고체 예비제형을, 예를 들어 약 0.1 ㎎ 내지 약 2000 ㎎, 약 0.1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 250 ㎎ 등의 본 발명의 활성 성분(들)을 함유하는 상술한 유형의 단위 투여형으로 세분한다.
임의의 방법을 사용하여 약학 조성물을 제조할 수 있다. 고체 투여형을 습식 과립화, 건식 과립화, 직접 압착 등에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 고체 투여형을, 연장된 작용의 장점을 제공하는 투여형을 제공하기 위해서 코팅하거나 또는 달리 배합할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위에 외막의 형태로 존재한다. 두 성분은 장용 코팅에 의해 분리될 수 있으며, 코팅은 위에서의 붕해를 저지하고 내부 성분이 온전히 십이지장내로 들어가거나 또는 방출이 지연되도록 하는 작용을 한다. 다양한 물질이 상기와 같은 장용 코팅 또는 층에 사용될 수 있으며, 상기와 같은 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
본 발명의 조성물이 혼입될 수 있는 액체 형태는, 경구 또는 주사에 의한 투여의 경우, 수용액, 적합한 풍미의 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일, 예를 들어 면실유, 참깨 오일, 코커넛 오일, 또는 땅콩 오일이 있는 풍미 유화액뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
흡입 또는 인슐레이션용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같은 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 조성물을 국소 또는 전신 효과를 위해 경구로 또는 코 호흡 경로에 의해 투여한다. 약학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물을 불활성 기체를 사용하여 분무할 수 있다. 분무된 용액이 분무 장치로부터 직접 호흡되거나 또는 분무 장치를 안면 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착시킬 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물을, 제형을 적합한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구로 또는 코로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에 적합한 또 다른 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 상기와 같은 경피 패치를 사용하여 본 발명의 화합물을 조절된 양으로 연속적으로 또는 불연속적으로 주입할 수 있다. 약제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당해 분야에 주지되어 있다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 조성물을 국소 투여용으로, 예를 들어 연고, 젤 또는 점적제 또는 크림으로서 제조한다. 예를 들어 크림, 젤, 점적제, 연고 등을 사용하여 신체 표면에 국소 투여하기 위해서, 본 발명의 화합물을 약학 담체와 함께 또는 담체 없이 생리학적으로 허용 가능한 희석제로 제조하고 적용할 수 있다. 본 발명을 국소적으로 또는 경피적으로 사용하여 암, 예를 들어 흑색종을 치료할 수 있다. 국소 또는 젤 베이스 형태를 위한 보조제는 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 우드왁스 알콜을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
대안의 제형은 당해 분야에 공지된 바와 같은 코 스프레이, 리포솜 제형, 느린-방출 제형, 약물을 신체에 전달하는 펌프(기계적 또는 삼투압 펌프 포함) 조절된-방출 제형 등을 포함한다.
조성물을 바람직하게는 단위 투여형으로 제형화한다. "단위 투여형"이란 용어는 인간 피실험자 및 다른 포유동물에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약학적 부형제와 함께, 목적하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 예정량의 활성 물질(들)을 함유한다.
제형의 제조에서, 활성 성분을 다른 성분과 합하기 전에 적합한 입자 크기를 제공하도록 분쇄할 필요가 있을 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 상기를 통상적으로는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄한다. 활성 성분이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기를 통상적으로는, 제형 중에 실질적으로 균일한 분배를 제공하도록, 예를 들어 약 40 메쉬로 분쇄시킴으로써 조절한다.
본 발명의 약학 조성물을 치료가 필요한 부위에 국소 투여하는 것이 바람직할 수 있으며; 이를 예를 들어, 비제한적으로, 수술 중 국소 주입, 수술에 의해 또는 수술 없이 공급 혈액을 통해 간에 주입, 국소 적용, 예를 들어 수술후 상처 드레싱과 함께 적용, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌약에 의해, 또는 임플란트(임플란트는 다공성, 비-다공성, 또는 젤라틴 물질의 것이다)에 의해 성취할 수 있다. 일부 실시태양에 따라, 투여를 직접 주사에 의해, 예를 들어 주사기를 통해, 종양 또는 신생물 또는 신생물-전 조직의 부위에 수행할 수 있다.
화합물을 또한 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 일시주사에 의해, 상피내층(예를 들어 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여할 수 있으며, 다른 치료학적으로 활성인 작용제와 함께 투여할 수 있다. 투여는 국소적이거나 또는 전신적일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물을 중추신경계에 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 심실내 및 경막내 주사에 의해 도입시키는 것이 바람직할 수 있으며; 심실내 주사는 예를 들어 저장소에 부착된 심실내 카테터에 의해 촉진될 수 있다. 폐 투여를 또한, 예를 들어 흡입기 또는 분무기, 및 에어로졸화제를 갖는 제형의 사용에 의해 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 즉시 방출로 또는 조절된 방출 시스템으로 전달할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 주입 펌프, 예를 들어 특정 기관 또는 종양으로의 화학요법의 전달에 사용되는 것을 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용할 수 있다(문헌[Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507]; 문헌[Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574] 참조). 하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 생분해성, 생체적합성 중합체성 임플란트와 함께 투여하며, 임플란트는 화합물을 선택된 부위에 조절된 기간에 걸쳐 방출한다. 중합체성 물질의 예는 비제한적으로 폴리산무수물, 폴리오쏘에스테르, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트, 그의 공중합체 및 블렌드를 포함한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 조절된 방출 시스템을 치료학적 표적 부근에 놓을 수 있으며, 따라서 단지 전신 용량의 분획만이 요구된다.
더욱 또한, 때때로, 약학 조성물을 비경구 투여(피하, 정맥내, 동맥내, 경피, 복강내 또는 근육내 주사)를 위해 제형화할 수 있으며, 조성물은 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사액을 포함할 수 있고, 용액은 산화방지제, 완충제, 세균발육저지제, 및 제형을 의도하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 및 현탁제, 용해제, 증점제, 안정제 및 보존제를 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있다. 오일, 예를 들어 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 오일 및 비누, 예를 들어 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민염, 및 적합한 세제를 또한 비경구 투여용으로 사용할 수 있다. 제형을 또한 직접적인 종양-내 주사에 사용할 수 있다. 더욱이, 주사 부위에서 자극을 최소화하거나 제거하기 위해, 조성물은 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 적합한 계면활성제는 폴리에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 솔비탄 모노올리에이트, 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜과의 축합에 의해 형성된, 에틸렌 옥사이드와 소수성 염기와의 고분자량 부가물을 포함한다.
비경구 제형을 단위-용량 또는 수회-용량 밀봉된 용기, 예를 들어 앰풀 및 바이알로 제공할 수 있으며, 단지 사용 직전에 주사용 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된(동결건조된) 상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액을 앞서 당해 분야에 기재되고 공지된 종류의 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별도의 실시태양을 나타낸다.
한편으로, 본 발명의 조합물을 혈액투석, 예를 들어 백혈구성분채집술 및 다른 관련된 방법에 사용할 수 있으며, 예를 들어 혈액을 컬럼/중공 섬유 멤브레인, 카트리지 등을 통한 투석과 같은 다양한 방법에 의해 환자로부터 채혈하고, 생체외에서 IRS/Stat3 이중 조절제 및/또는 추가적인 항암제로 처리하고, 처리에 이어서 환자에게 복귀시킨다. 상기와 같은 처리 방법은 주지되어 있으며, 당해 분야에 기재되어 있다 [예를 들어, 문헌[Kolho et al. (J. Med. Virol. 1993, 40(4):318-21)]; 문헌[Ting et al. (Transplantation, 1978, 25(1):31-3)](상기 문헌들의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다) 참조].
용량 및 투여 스케줄
IRS/Stat3 이중 조절제 및 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 의한 치료는 임의의 순서로 순차적으로, 동시에 또는 이의 조합물으로 발생할 수 있다. 예를 들어, IRS/Stat3 이중 조절제의 투여가 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체의 투여에 앞서, 투여 후에 또는 상기 투여와 동시에 발생할 수 있다. 예를 들어, 전체 치료 기간은 IRS/Stat3 이중 조절제에 대해서 결정될 수 있다. 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체를 상기 IRS/Stat3 이중 조절제에 의한 치료의 개시에 앞서 또는 IRS/Stat3 이중 조절제에 의한 치료에 이어서 투여할 수 있다. 또한, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체를 IRS/Stat3 이중 조절제 투여 기간 동안 투여할 수 있지만 전체 치료 기간에 걸쳐 투여할 필요가 있는 것은 아니다. 또 다른 실시태양에서, 치료 섭생은 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체 또는 IRS/Stat3 이중 조절제에 의한 사전-치료에 이어서, 다른 작용제 또는 작용제들의 첨가를 포함한다. 투여의 교번 순서가 또한 고려된다. 교번 투여는 IRS/Stat3 이중 조절제 및 다른 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체의 교번 순서의 투여, 예를 들어 IRS/Stat3 이중 조절제 다음에 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체, 이어서 IRS/Stat3 이중 조절제 등의 투여를 포함한다.
암을 포함한 특정 질환 또는 상태의 치료에 유효한 화합물의 양은 질환 또는 상태의 성질에 따라 변할 것이며, 이는 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 분석을 최적의 투여량 범위의 식별을 돕는데 임의로 사용할 수 있다. 제형에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질병 또는 질환의 진행에 따라 변할 것이며, 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 바람직한 투여량은 0.01-1000 ㎎/㎏의 체중, 0.1 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏ 내지 75 ㎎/㎏, 0.1-1 ㎎/㎏ 등의 범위 이내일 것이다. IRS/Stat3 이중 조절제 및 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체의 (비제한적인) 양은 0.1 ㎎/㎏, 0.2 ㎎/㎏, 0.5 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏, 50 ㎎/㎏, 60 ㎎/㎏, 75 ㎎/㎏ 및 100 ㎎/㎏을 포함한다. 한편으로, 투여되는 양을 측정하고 투여되는 화합물의 몰농도로서 표현할 수 있다. 예시로서 비제한적으로, IRS/Stat3 이중 조절제(예를 들어 화학식 I, II, III, IV 중 어느 하나의 화합물)를 0.1 내지 10 mM, 예를 들어 0.1, 0.25, 0.5, 1 및 2 mM의 범위로 투여할 수 있다. 한편으로, 투여되는 양을 측정하고 ㎎/㎖, ㎍/㎖, 또는 ng/㎖로서 표현할 수 있다. 예시로서 비제한적으로, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체를 1 ng/㎖ 내지 100 ㎎/㎖, 예를 들어 1-1000 ng/㎖, 1-100 ng/㎖, 1-1000 ㎍/㎖, 1-100 ㎍/㎖, 1-1000 ㎍/㎖, 1-100 ㎎/㎖ 등의 양으로 투여할 수 있다. 유효 용량을 시험관내 또는 동물 모델 시험 생물분석 또는 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽할 수 있다. 상승작용적 효과가 관찰되면, 각각의 성분의 전체 용량을 낮출 수 있으며, 따라서 피실험자가 경험하는 부작용이, 그럼에도 불구하고 충분한 항암 효과가 성취되면서, 현저하게 낮아질 수 있다.
하나의 실시태양에서, 병용 요법은 각각의 그의 성분의 양을 2의 인자까지 감소시킨다, 즉 각각의 성분을 단일제 요법에 비해 용량의 절반으로 제공하며, 동일하거나 유사한 치료학적 효과가 여전히 성취된다. 또 다른 실시태양에서, 병용 요법은 각각의 그의 성분의 양을 5, 10, 20, 50 또는 100의 인자까지 감소시킨다.
투여 스케줄은 치료되는 암, 중증도 및 진행, 환자 집단, 연령, 체중 등과 같은 다수의 인자에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 매주 1회, 또는 매월 1회 복용할 수 있다. 또한, 투여는 연속적, 즉 매일이거나 또는 간헐적일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "간헐적" 또는 "간헐적으로"란 용어는 규칙적인 또는 불규칙적인 간격으로 중지하고 개시함을 의미한다. 예를 들어 간헐적 투여는 주당 1 내지 6일 투여이거나, 또는 주기적인 투여(예를 들어 2 내지 8 연속주 동안 매일 투여, 이어서 1주일 이하 동안 투여 없이 휴지기)를 의미하거나 또는 교번일의 투여를 의미한다. 조합물의 상이한 성분들은 서로 독립적으로, 상이한 투여 스케줄에 따를 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명의 몇몇 실시태양을 보다 충분히 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이들 실시예는 결코 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로서 해석해서는 안 된다. 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 범위로부터 이탈됨 없이 본 명세서에 개시된 원리의 다수의 변화 및 변형을 쉽게 도모할 수 있다.
실험 세부 섹션
실시예 1: 화합물 4와 펨브롤리주맙(키트루다
®
)과의 조합물은 비-반응성 종양을 반응자로 전환시키고 종양 진행을 차단한다.
실험 시스템
식도위 접합부 선암종 생검의 환자-유래된 이종이식편(PDX)을 NodScid 마우스내에 피하(SC) 이식하였다. 치료 첫째 날에 같은 환자로부터의 말초 혈액 단핵세포(PBMC)를 마우스에게 정맥내 주사하였다(이중 자기유래).
·신선한 인간 원발성 식도위 접합부 선암종 생검을 NSG 마우스(P0)내에 피하(SC) 이식하였다.
·NodScid 마우스내에 인간 원발성 종양 생검의 피하 이식.
종양(P3)을 마우스로부터 추출하고, 측정하고, 1 내지 2 ㎜의 작은 조각으로 절단하고, 멸균 염수를 함유하는 gentleMACS 튜브로 옮겼다. 종양 부피를 염수로 1.5 ㎣ 종양 부피/100 ul 염수로 조절하였다. 샘플을 gentleMACS Octo 해리기를 사용하여 해리시켰다. 해리된 종양 조직을 18G 주사기로 수집하고 수컷 NOD.CB17-Prkdcscid/J(NodScid) 마우스에게 피부 아래에서 주사하였다(대략 1.5 ㎣ 종양 부피/100 ul 염수/마우스). 동물을 관찰하고 임의의 불편함 및 부동성에 대해 날마다 모니터하였다.
·인간 PBMC의 단리
인간 PBMC를 같은 식도 선암종 환자의 헤파린처리된 정맥혈 샘플로부터, 피콜 히스토파크(Ficol Histopaque)(Sigma)를 사용하여 밀도 구배 원심분리 방법에 의해 단리하였다. 간단히, 헤파린 처리된 혈액을 LSM 배지상에 2:1의 비로 층상화하고(예를 들어 10 ㎖ 피콜상에 10 ㎖ 혈액) RT에서 10분간 800 g에서 원심분리시켰다(원심분리 설정: 스윙-로터, 브레이크 없음). PBMC를 나타내는 백색층을 부드럽게 흡출하여 멸균 원심분리 튜브에 무균적으로 옮겼다. 이어서 세포의 현탁액을, 가능한 피콜 잔사를 희석하기 위해 PBS 10 ㎖을 가하여 2회 세척하고 600 g에서 10분간 원심분리하였다. 세포를 0.5 ㎖ PBS에 재현탁시키고, 트립판 블루 및 혈구계를 사용하여 세포 계수를 수행하였다. 총 세포수 및 생육성 세포의 수를 평가하였다. 세포를 여과된 멸균 10% DMSO/FBS 용액에 저온보존을 위해 분리시키고, -80℃에서 밤새 예냉된 4℃ Mr. 프로스티(Frosty)에 넣고 이어서 -80℃로 옮겼다. 주사 당일에, 세포를 해동시키고, 가능한 DMSO 잔사를 희석하기 위해 PBS를 가하여 2회 세척하고 원심분리시키고(10분간 600 g, RT) 생육성 세포를 계수하였다.
·주사된 마우스의 90% 이상에서 종양이 나타났으며 종양이 약 160 ㎣의 평균 크기에 도달한 지 7일후에 처리를 개시하였다(0일).
·처리:
PBMC(2.1M 생육성 세포/마우스)를 0일째에 12마리의 마우스에게 주사하고 2시간 후에 하기의 처리를 가하였다:
1. 0, 5 및 11일째에 대조군(20% HPbCD) 50 ㎕ IV
3마리 마우스
2. 0, 5 및 11일째에 화합물 4 70 ㎎/㎏ IV
3마리 마우스
3. 0, 5 및 11일째에 키트루다 6 ㎎/㎏ IP
3마리 마우스
4. 0, 5 및 11일째에 키트루다 6 ㎎/㎏ IP + 화합물 4 70 ㎎/㎏ IV
3마리 마우스
*키트루다를 화합물 4에 이어서 ∼4시간 째에 투여하였다.
각각의 처리 그룹 1 내지 4에 대한 모든 처리를 동시에 개시하였다.
·종양의 길이(l) 및 너비(w)를 1주일에 4-5회 측정하고 종양의 부피를 하기와 같이 계산하였다: v = lw2/2. 그래프는 표준 오차와 함께 평균 종양 부피를 나타낸다. 마우스를 1주일에 5회 검사하고 1주일에 적어도 2회 칭량하였다.
·마우스를 18일째에 죽이고 분석을 위해 종양을 채취하였다.
·환자의 PBMC 없이 식도위 접합부 선암종 PDX의 병행 실험을 수행하였으며, 대조군에서 종양의 진행속도는 PBMC 존재하에서의 대조군의 진행속도와 유사하였다.
결과
상기 연구를 면역-결핍 마우스의 환자-유래된 이종이식편(PDX)에서 수행하였으며, 여기에서 식도암 생검으로부터 기원한 종양을 이식하였고, 마우스에게 같은 환자로부터의 면역 세포를 보충하였다(이중 자기유래). 도 1에 도시된 바와 같이, 키트루다® 단독 또는 화합물 4 단독의 경우 반응이 관찰되지 않았고 종양이 공격적으로 진행되었지만, 키트루다® 및 화합물 4의 조합물으로 처리된 마우스는 종양 진행의 완전한 차단을 나타내었다(종양 성장 억제 = 98%, p 값 = 0.002). 따라서, 화합물 4는 키트루다®와 함께 면역-종양학 전임상 모델에서 비-반응성 종양을 반응자로 전환시켰고 종양 진행을 차단시켰다.
본 발명의 몇몇 실시태양을 예시하고 기재하였지만, 본 발명이 본 명세서에 기재된 실시태양으로 제한되지 않음은 분명할 것이다. 다수의 변형, 변화, 변동, 치환 및 균등물은 하기의 청구항에 의해 기재되는 바와 같은 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.
Claims (25)
- 하기 화학식 I의 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는, 그의 염 또는 수화물을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물(combination)과 함께 포함하는 약학 조합물:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬 및 OR16으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 R16은 H 또는 C1-C4 알킬이며;
R4는 H 또는 CN이고;
R7은 H 또는 C1-C4 알킬이다. - 제1항에 있어서,
화합물이 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 조합물:
화학식 1
;
화학식 2
;
화학식 3
;
화학식 4
;
화학식 5
;
화학식 6
;
화학식 7
;
화학식 8
;
화학식 9
;
화학식 10
;
화학식 11
;
화학식 12
;
화학식 13
;
화학식 14
;
화학식 15
; 및
화학식 16
.
- 제2항에 있어서,
화합물이 하기 화학식 4의 구조식으로 나타내어지는 약학 조합물:
화학식 4
- 하기 화학식 II의 구조식으로 나타내어지는 화합물 또는, 그의 염 또는 수화물을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물과 함께 포함하는 약학 조합물:
화학식 II
상기 식에서,
A는 H 또는 CN이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4 알킬, 할로알킬 및 OR1 중에서 선택되고, 여기에서 R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X5는 H 또는 C1-C4 알킬이다. - 제4항에 있어서,
화합물이 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 조합물:
화학식 17
;
화학식 18
;
화학식 19
;
화학식 20
;
화학식 21
;
화학식 22
;
화학식 23
;
화학식 24
; 및
화학식 25
.
- 제5항에 있어서,
화합물이 하기 화학식 20의 구조식으로 나타내어지는 조합물:
화학식 20
.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙(키트루다(Keytruda)), 니볼루맙(옵디보(Opdivo)), AGEN-2034, AMP-224, BCD-100, BGBA-317, BI-754091, CBT-501, CC-90006, 세미플리맙, GLS-010, IBI-308, JNJ-3283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, MGD-013, PDR-001, PF-06801591, REGN-2810, SHR-1210, TSR-042, LZM-009, ABBV-181 및 피딜리주맙으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 조합물. - 제7항에 있어서,
항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙(키트루다)인 조합물. - 제1항에 있어서,
화합물이 화학식 4의 구조식으로 나타내어지고, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙(키트루다)인 조합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
항-PD-L1 항체가 아벨루맙(바벤시오(Bavencio)), 두르발루맙(임핀지(Imfinzi)), 아테졸리주맙(테센트릭(Tecentriq)), BMS-936559, CX-072, SHR-1316, M-7824, LY-3300054, FAZ-053, KN-035, CA-170, CK-301, CS-1001, HLX-10, MCLA-145, MSB-2311 및 MEDI-4736으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 조합물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
종양을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물에 의한 면역요법에 대해 감작시키는데 사용하기 위한 조합물. - 제11항에 있어서,
종양이 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체 단독에 의한 치료에 내성이 있는 조합물. - 제12항에 있어서,
화학식 I 또는 II의 화합물이 종양을, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 대한 종양의 반응을 향상시키고, 비-반응성 종양을 반응자(responder)로 전환시키고/시키거나, 종양 진행을 차단시킴으로써 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 의한 면역요법에 대해 재-감작(re-sensitizing)시키는 조합물. - 종양을 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체, 항-세포예정사 단백질 1 리간드(PD-L1) 항체 또는 그의 조합물에 의한 면역요법에 대해 감작(sensitizing)시키는 방법으로서, 종양을 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제14항에 있어서,
화합물이 화학식 4의 구조식으로 나타내어지고, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙(키트루다)인 방법. - 제14항에 있어서,
종양이 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체 단독에 의한 치료에 내성이 있는 방법. - 제14항에 있어서,
화합물이, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 대한 종양의 반응을 향상시키고, 비-반응성 종양을 반응자로 전환시키고/시키거나, 종양 진행을 차단시킴으로써, 종양을 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체에 의한 면역요법에 대해 재-감작시키는 방법. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
종양이, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 면역요법을 수용하고 있거나 또는 이러한 면역요법을 수용하기 위한 후보자인 암 환자에서 존재하는 조합물 또는 방법. - 제18항에 있어서,
암이 두경부(H&N) 암, 육종, 다발성 골수종, 난소암, 유방암, 신장암, 위암, 조혈성 암, 림프종, 림프모구성 백혈병을 포함하는 백혈병, 폐 암종, 흑색종, 교모세포종, 간암종, 전립선암, 췌장암 및 결장암으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 조합물 또는 방법. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I 또는 II의 화합물 및 항 PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체가 동일한 약학 조성물로 투여되는 조합물 또는 방법. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I 또는 II의 화합물 및 항 PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체가 별도의 약학 조성물로 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여되는 조합물 또는 방법. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I 또는 II의 화합물이 인슐린 수용체 또는 인슐린-유사 성장인자-1 수용체(IGF-1R)의 억제제이거나, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물이 IGF-1R 매개된 경로에서 기질 단백질과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하거나, 기질 단백질에 영향을 미치거나 또는 기질 단백질을 억제하는 조합물 또는 방법. - 제22항에 있어서,
기질 단백질이 인슐린 수용체 기질 1(IRS1), 인슐린 수용체 기질 2(IRS2), 또는 그의 조합물인 조합물 또는 방법. - 제23항에 있어서,
화학식 4의 화합물이 (i) 세포막으로부터 IRS1 또는 IRS2의 해리; (ii) IRS1 또는 IRS2의 인산화; 또는 (iii) IRS1 또는 IRS2의 분해(degradation) 중 임의의 하나 이상을 임의의 순서로 유도하는 조합물 또는 방법. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I 또는 II의 화합물이 암세포에서 Stat3 인산화의 억제를 유도하는 조합물 또는 방법.
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