JP2019069969A - 骨髄異形成症候群を治療するためのタンパク質ホスファターゼ2a阻害剤 - Google Patents
骨髄異形成症候群を治療するためのタンパク質ホスファターゼ2a阻害剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2014年7月24日出願の米国仮特許出願第62/028,729号、および2014年7月25日出願の米国仮特許出願第62/029,327号の利益を主張するものであり、これによりそれらの出願は、それらの全体を参照によってここに組み入れられる。
タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)阻害剤
タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)は、ATM/ATR依存性と非依存性の両方の応答経路のおびただしい数のタンパク質を脱リン酸化する、遍在性のセリン/スレオニンホスファターゼである。PP2A阻害剤は、当技術分野で公知であり、化合物ライブラリーをスクリーニングすることによって同定することができる。たとえば、カンタリジンは、伝統的な漢方薬であるマダラゲンセイの活性構成成分であり、強力かつ選択的なPP2Aの阻害剤である。
[式中、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
R1およびR2は、合わせて=Oであり、
R3は、OH、O-、OR9、O(CH2)1-6R9、SH、S-、またはSR9であり、
ここで、R9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、R4は、
ここで、Xは、O、S、NR10、N+HR10、またはN+R10R10であり、
各R10は、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ここで、各R11は、独立にH、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R5およびR6は、一緒になって=Oであり、
R7およびR8は、それぞれHである]またはその塩、両性イオン、もしくはエステルであり、その結果、それによって骨髄異形成症候群を対象において治療する。
R3は、OH、O-、またはOR9であり、
ここで、R9は、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、R4は、
ここで、Xは、O、S、NR10、N+HR10、またはN+R10R10であり、
各R10は、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
R3は、OH、O-、またはOR9であり、
ここで、R9は、H、メチル、エチル、またはフェニルである。
R3は、OH、O-、またはOR9であり、
ここで、R9は、メチルである。
R4は、
R4は、
式中、R10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または
R4は、
式中、R10は、−H、−CH3、−CH2CH3、または
R4は、
R4は、
式中、R10は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
R4は、
R4は、
結合αは、存在するかまたは不在であり、
R9は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはフェニルであり、
Xは、O、NR10、NH+R10、またはN+R10R10であり、
ここで、各R10は、独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
ここで、R12は、Hまたはアルキルである]またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する。
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Xは、OまたはNR10であり、
ここで、各R10は、独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
ここで、R12は、Hまたはアルキルである]またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する。
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Xは、OまたはNH+R10であり、
ここで、R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
ここで、R12は、Hまたはアルキルである]またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する。
結合αは、存在するかまたは不在であり、
R1およびR2は、それぞれ独立にH、O-、もしくはOR9であり、
ここで、R9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはアリールであるか、
または、R1およびR2は、合わせて=Oであり、
R3およびR4は、それぞれ異なっており、かつそれぞれは、OH、O-、OR9、OR10、O(CH2)1-6R9、SH、S-、SR9、
ここで、Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
ここで、各R10は、独立にH、アルキル、C2〜C12アルキル、アルケニル、C4〜C12アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール(置換基は、R1およびR3が=Oである場合クロロ以外である)、
ここで、各R11は、独立にアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはHであり、
R5およびR6は、それぞれ独立にH、OHであるか、またはR5およびR6は、一緒になって=Oであり、
R7およびR8は、それぞれ独立にH、F、CI、Br、SO2Ph、CO2CH3、またはSR12であり、
ここで、R12は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
アルキル、アルケニル、またはアルキニルの各出現は、分枝のまたは無分枝で、無置換であるかまたは置換されている]または化合物の塩、エナンチオマー、両性イオン、もしくはエステルを有する。
R3は、O-またはOR9であり、ここで、R9は、H、メチル、エチル、またはフェニルであり、
R4は、
ここで、Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10 であり、
ここで、各R10は、独立にH、アルキル、置換C2〜C12アルキル、アルケニル、置換C4〜C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(置換基は、クロロ以外である)、
ここで、R11は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、そのそれぞれは、置換されているかもしくは無置換であるか、またはHであり、
R5およびR6は、一緒になって=Oであり、
R7およびR8は、それぞれ独立にH、F、CI、Br、SO2Ph、CO2CH3、またはSR12であり、ここで、R12は、置換または無置換のアルキル、アルケニル、アルキニルである。
式中、Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
ここで、各R10は、独立にH、アルキル、置換C2〜C12アルキル、アルケニル、置換C4〜C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(置換基は、R1およびR2が=Oである場合クロロ以外である)、
ここで、R11は、Hまたはアルキルである。
ここで、R10は、H、アルキル、置換C2〜C12アルキル、アルケニル、置換C4〜C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(置換基は、R1およびR2が=Oである場合クロロ以外である)、
ここで、R10は、
ここで、R10は、
R9は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、H、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはフェニルであり、
Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
ここで、各R10は、独立にH、アルキル、置換C2〜C12アルキル、アルケニル、置換C4〜C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(置換基は、クロロ以外である)、
Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
ここで、各R10は、独立にH、アルキル、置換C2〜C12アルキル、アルケニル、置換C4〜C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(置換基は、クロロ以外である)、
ここで、R10は、H、アルキル、置換C2〜C12アルキル、アルケニル、置換C4〜C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(置換基は、クロロ以外である)、
ここで、R16は、アジリジニル中間体への前駆体である任意の置換基である。
ここで、R10は、H、アルキル、置換C2〜C12アルキル、アルケニル、置換C4〜C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(置換基は、クロロ以外である)、
R9は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはフェニルであり、
Xは、O、NR10、またはN+R10R10であり、
ここで、各R10は、独立にH、アルキル、置換C2〜C12アルキル、アルケニル、置換C4〜C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(置換基は、クロロ以外である)、
ここで、R12は、Hまたはアルキルである]または化合物の塩、両性イオン、エナンチオマー、もしくはエステルを有する。
Xは、OまたはN+R10であり、
ここで、R10は、H、アルキル、置換C2〜C12アルキル、アルケニル、置換C4〜C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(置換基は、クロロ以外である)、
Xは、NH+R10であり、
ここで、R10は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、R10は、アルキル、置換C2〜C12アルキル、アルケニル、置換C4〜C12アルケニル、
R1およびR2は、それぞれ独立にH、O-もしくはOR9であり、
ここで、R9は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはアリールであるか、
または、R1およびR2は、合わせて=Oであり、
R3およびR4は、それぞれ異なっており、かつそれぞれが、O(CH2)1-6R9もしくはOR9、または
ここで、Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
ここで、各R10は、独立にH、アルキル、ヒドロキシアルキル、C2〜C12アルキル、アルケニル、C4〜C12アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール(置換基は、R1およびR2が=Oである場合クロロ以外である)、
ここで、各R11は、独立にアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、そのそれぞれは、置換されているかもしくは無置換であるか、もしくはHであるか、または、R3およびR4は、それぞれ異なっており、かつそれぞれは、OHもしくは
R5およびR6は、それぞれ独立にH、OHであるか、または、R5およびR6は、一緒になって=Oであり、
R7およびR8は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、SO2Ph、CO2CH3、SR12であり、
ここで、R12は、H、アリール、または置換もしくは無置換のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであり、
アルキル、アルケニル、またはアルキニルの各出現は、分枝または無分枝で、無置換であるかまたは置換されている]または化合物の塩、両性イオン、エナンチオマー、もしくはエステルを有する。
R3は、O(CH2)1-6R9またはOR10であり、
ここで、R9は、アリール、置換エチル、または置換フェニルであり、置換基は、フェニルのパラ位にあり、
R4は、
ここで、Xは、O、S、NR10、またはN+R10R10であり、
各R10は、独立にH、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換C2〜C12アルキル、アルケニル、置換C4〜C12アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール(置換基は、クロロ以外である)、
ここで、R11は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、そのそれぞれは、置換されているかもしくは無置換であるか、またはHであるか、
または、R3は、OHでありかつR4は、
ここで、R10は、アルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、
または、R4は、
ここで、R3は、OHである。
R1およびR2は、合わせて=Oであり、
R3は、O(CH2)1-2R9もしくはOR10であり、
ここで、R9は、アリール、置換エチル、もしくは置換フェニルであり、置換基は、フェニルのパラ位にあるか、
または、R3は、OHであり、かつR4は、
R4は、
ここで、R10は、アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
R5およびR6は、合わせて=Oであり、
R7およびR8は、それぞれ独立にHである。
R1およびR2は、合わせて=Oであり、
R3は、OH、O(CH2)R9、またはOR9であり、
ここで、Rは、フェニルまたはCH2CCl3、
R4は、
ここで、R10は、CH3またはCH3CH2OHであり、
R5およびR6は、合わせて=Oであり、
R7およびR8は、それぞれ独立にHである。
R3は、OR9であり、
ここで、R9は、(CH2)1-6(CHNHBOC)CO2H、(CH2)1-6(CHNH2)CO2H、または(CH2)1-6CCl3である。
R9は、CH2(CHNHBOC)CO2H、CH2(CHNH2)CO2H、またはCH2CCl3である。
R3は、O(CH2)1-6R9またはO(CH2)R9であり、
ここで、R9は、フェニルである。
R3は、O(CH2)R9であり、
ここで、R9は、フェニルである。
R3は、OHであり、R4は、
R4は、
ここで、R10は、アルキルまたはヒドロキシアルキルである。
医薬組成物
開示される分子を薬学的に許容される担体中に含む、医薬組成物も開示される。医薬担体は、当業者に公知である。これらは、最も典型的には、ヒトへの薬物の投与のための標準的な担体であり、溶液、たとえば滅菌水、生理食塩水、および生理的なpHに緩衝化された溶液が挙げられる。たとえば、適した担体およびその配合は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第21版)、PP.Gerbino編、Lippincott Williams&Wilkins、Philadelphia、PA、2005に記載されている。典型的には、適切な量の薬学的に許容される塩が、配合物を等張にするために、配合物中に使用される。薬学的に許容される担体の例としては、以下に限定されないが、生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。溶液のpHは、好ましくは約5から約8あり、より好ましくは約7から約7.5である。溶液は、RNAse不含であるべきである。さらに別の担体としては、持続放出性製剤、たとえば、抗体を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスであって、そのマトリックスが成形品の形態であるもの、たとえばフィルム、リポソーム、または微粒子が挙げられる。たとえば、投与されている組成物の投与経路および濃度に応じて、ある特定の担体がより好ましい場合があることが、当業者には明らかである。
治療方法
開示された方法で使用される化合物は、タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)阻害剤である。調製の方法は、US7,998,957B2およびUS8,426,444B2に見出られてもよい。化合物LB−100は、ヒトがん細胞でインビトロの、およびマウスで非経口的に与えた場合のマウス内のヒト腫瘍細胞の異種移植での、PP2Aの阻害剤である。
場合によっては、骨髄系障害は、治療法に関連する骨髄性腫瘍である。
注射剤は、従来の形態で、液溶体もしくは懸濁液として、注射前に液体によって溶液または懸濁液とするのに適した固体形態、または乳濁液としてのいずれかで、調製することができる。非経口的な投与のための改訂アプローチには、一定の投薬量が維持されるように、緩放性または持続放出性のシステムの使用が含まれる。
概して、投薬量は、患者の年齢、状態、性別、およびその疾患の程度、投与経路、またはレジメンに他の薬物が含まれるか否か、によって変わり、当業者が決定することができる。投薬量は、万一の任意の使用禁忌の場合に、個々の医師が調整することができる。投薬量は、変えることができ、1日または数日の間、毎日1回以上の用量投与で投与することができる。指針は、所与のクラスの医薬製品のための適切な投薬量に関する文献に見ることができる。単独で使用される開示された組成物の典型的な毎日の投薬量は、上記の要因に依存して、1日当たり約1μg/kgから100mg/体重kgまで、またはそれより大きな範囲に及ぶ可能性があり、する。
定義
用語「対象」は、投与または治療の標的である、任意の個体を指す。対象は、脊椎動物、たとえば哺乳動物であることができる。それゆえ、対象は、ヒトまたは獣医学上の患畜であることができる。この用語「患者」は、臨床医、たとえば医師の治療下にある対象を指す。
例1:リンパ芽球腫細胞に対するLB−100のインビトロ評価
結果
細胞周期
DMSOまたはMSGに溶解したLB−100を用いて、Namalwa細胞を処置した。LB−100処置は、MSG中1および10μMで、ならびにDMSO中10μMでG1停止を導いた(表1および図1)。LB−100処置は、用量依存的な様式でG1停止を導いた(表2および図2)。
Namalwa細胞のLB−100処置は、MSGに溶解したときに10μMでアポトーシスに導いた(図3および4ならびに表3)。
LB−100を用いて処置した非del(5q)患者のBMのMNCは、アポトーシスを導かなかった(図5)。del(5q)患者のBMのMNCでは、LB−100は、用量依存的な様式でアポトーシスを誘導し、10μMでレナリドマイドより毒性が高く、1μMでアポトーシスの軽度に増加した(図6)。
LB−100で処置したHL60細胞は、レナリドマイドによる処置に比べて、大幅な増殖の低下を示し、1μMで有意差があった(図7A)。HL60細胞およびU937細胞を比較した(図8Aおよび8B)。LB−100で処置されたNamalwa細胞は、対照に比べて、大幅な増殖の低下を示した(図7Bおよび7C)。
LB−100は、レナリドマイドよりも高い効能を呈する、PP2Aの特異的な低分子阻害剤である。LB−100は、いくつかの悪性腫瘍で細胞周期の停止を引き起こすことをインビトロおよびインビボで示しており、また、化学療法および放射線照射に対する細胞の感受性を高める。LB100による安全性、認容性、および標的とするPP2A阻害の事前の活性を、症候性貧血を伴うより低リスクのMDS患者で検討する。
主要評価項目には、安全性、MDT、および薬物動態が含まれる。これらは、米国国立がん研究所有害事象共通用語基準第3.0版(NCI CTCAE:National Cancer,Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,Version3.0)に従って段階分けされる有害事象(AE)の発生率および重症度、実施計画書に規定されたDLTに基づくMTD、ならびに標準的なPK解析アプローチを使用してLB−100の血漿中濃度−時間データから生成される、暴露に関連するPKパラメーターを含む。
improvement)、好中球の血液学的改善(HI−N:neutrophil
hematological improvement)、応答の継続期間、および世界保健機関(WHO)基準による急性骨髄性白血病(AML)への移行が含まれる。
これは、第1相のオープンラベル試験であり、2つの相で実施される。すなわち、用量漸増相とそれに続く拡大相である。最初の用量漸増相では、静脈内に投与されたLB−100を評価する。改変した3+3デザインを使用して、少なくとも3名の評価可能な患者のコホートを登録する。用量漸増相では、患者は、21日のサイクル毎のうち1〜3日目に、用量レベル1(0.5mg/m2)で始まる漸増用量で、30分間にわたって静脈内にLB−100の輸注を受ける。患者が、少なくとも3週間の間追跡された後、各コホートの安全性を十分に吟味することができ、次のコホートでの用量漸増の決定がなされる。
MTDは、それより下でDLTが患者の>33%に現れる、用量レベルとして規定される。
3から6名の評価可能な患者を、用量レベル当たりにスケジュール毎に参加させる。60名までの評価可能な患者を、用量漸増相において治療する。14名までの評価可能な追加の患者を、拡大相において1つ以上のスケジュールのMTDのレベルで、総数で20名までの評価可能な患者についてはMTDで、治療する。
上述の第1相のデザインと同様の追加試験を実施して、del(5q)MDSまたは非del(5q)MDSに罹った患者における、LB−100単独の、またはレナリドマイドとの組合せの有効性を評価する。
LB−100およびレナリドマイドの量は、非del(5q)MDSを治療するのに有効である。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
骨髄異形成症候群(MDS)をそれに罹患した対象において治療するための方法であって、治療有効量のタンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
[2]
前記対象の前記MDSが、del(5q)MDSである、[1]に記載の方法。
[3]
前記対象の前記MDSが、非del(5q)MDSである、[1]に記載の方法。
[4]
前記MDSが、不応性貧血(RA)、不応性好中球減少症(RN)、不応性血小板減少症(RT)、またはそれらの組合せによって特徴付けられる、[3]に記載の方法。
[5]
前記MDSが、環状鉄芽球を伴う不応性貧血(RA)(RARS)によって特徴付けられる、[3]に記載の方法。
[6]
前記MDSが、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症(RCMD)によって特徴付けられる、[3]に記載の方法。
[7]
前記MDSが、多血球系異形成および環状鉄芽球を伴う不応性血球減少症(RCMD−RS)によって特徴付けられる、[3]に記載の方法。
[8]
前記MDSが、芽球増加を伴う不応性貧血(RA)−1(RAEB−1)によって特徴付けられる、[3]に記載の方法。
[9]
前記MDSが、芽球増加を伴う不応性貧血(RA)−2(RAEB−2)によって特徴付けられる、[3]に記載の方法。
[10]
前記MDSが、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血(RA)(RAEB−t)によって特徴付けられる、[3]に記載の方法。
[11]
前記MDSが、分類不能型骨髄異形成症候群(MDS−U)である、[3]に記載の方法。
[12]
前記対象が、現治療法に耐性になっている、[1]から[11]のいずれか1に記載の方法。
[13]
前記MDSが、現治療法に耐性になっている、[1]から[11]のいずれか1に記載の方法。
[14]
現治療法が、レナリドマイド、またはその薬学的に許容される塩を含む、[12]または[13]に記載の方法。
[15]
現治療法が、アザシチジン、デシタビン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、[12]または[13]に記載の方法。
[16]
前記耐性が、タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)活性の上方制御によって引き起こされる、[13]から[15]のいずれか1に記載の方法。
[17]
前記現治療法が維持され、タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)阻害剤を含む組成物を用いて補われる、[12]から[16]のいずれか1に記載の方法。
[18]
治療有効量のレナリドマイド(LEN)を前記対象に投与することをさらに含む、[1]から[17]17のいずれか1に記載の方法。
[19]
前記対象が、以前にレナリドマイドを用いて治療された、[18]に記載の方法。
[20]
前記対象の前記MDSが、レナリドマイドに耐性である、[18]または[19]に記載の方法。
[21]
前記PP2A阻害剤が、前記レナリドマイドに対する前記MDSの前記耐性を低減するかまたは反転させる、[20]に記載の方法。
[22]
前記PP2A阻害剤が、前記レナリドマイドに対する前記MDSの感受性を再度高める、[20]に記載の方法。
[23]
治療有効量のデキサメタゾンを前記対象に投与することをさらに含む、[1]から[16]のいずれか1に記載の方法。
[24]
骨髄異形成症候群(MDS)を対象において治療するための方法であって、有効量の(a)レナリドマイド、またはその薬学的に許容される塩を含む第1の組成物、および(b)タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)阻害剤を含む第2の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
[25]
前記治療することが、前記対象の骨髄または末梢血中の芽球の数を低減することを含む、[1]から[24]のいずれか1に記載の方法。
[26]
前記治療することが、前記対象の骨髄または末梢血中の骨髄芽球の数を低減すること、前記対象の骨髄または末梢血中の鉄芽球または環状鉄芽球の数を低減すること、またはそれらの組合せを含む、[1]から[24]のいずれか1に記載の方法。
[27]
前記治療することが、前記対象中の正常赤血球、正常白血球および/または血小板の濃度を増加させることを含む、[1]から[24]のいずれか1に記載の方法。
[28]
前記治療することが、前記対象のヘモグロビン濃度を増加させることを含む、[1]から[24]のいずれか1に記載の方法。
[29]
前記PP2A阻害剤が、前記対象の造血幹細胞および/または前駆細胞のPP2A活性を阻害する、[1]から[24]のいずれか1に記載の方法。
[30]
前記対象の前記MDSが、IPSSシステムに基づくと低リスクのMDSである、[1]から[29]のいずれか1に記載の方法。
[31]
前記対象の前記MDSが、IPSSシステムに基づくと中等度1のリスクのMDSである、[1]から[29]のいずれか1に記載の方法。
[32]
前記対象の前記MDSが、IPSSシステムに基づくと中等度2のリスクのMDSである、[1]から[29]のいずれか1に記載の方法。
[33]
前記対象の前記MDSが、IPSSシステムに基づくと高リスクのMDSである、[1]から[29]のいずれか1に記載の方法。
[34]
前記対象が、治療後に輸血非依存性である、[1]から[33]のいずれか1に記載の方法。
[35]
前記PP2A阻害剤が、構造:
結合αは、存在するかまたは不在であり、
R 1 およびR 2 は、合わせて=Oであり、
R 3 は、OH、O - 、OR 9 、O(CH 2 ) 1-6 R 9 、SH、S - 、またはSR 9 であり、
ここで、R 9 は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、R 4 は、
ここで、Xは、O、S、NR 10 、N + HR 10 、またはN + R 10 R 10 であり、
各R 10 は、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ここで、各R 11 は、独立にH、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R 5 およびR 6 は、一緒になって=Oであり、
R 7 およびR 8 は、それぞれHである]を有する化合物、またはその塩、両性イオン、もしくはエステルである、[1]から[34]のいずれか1に記載の方法。
[36]
前記化合物が、構造:
[37]
前記化合物中の結合αが存在する、[35]または[36]に記載の方法。
[38]
前記化合物中の結合αが不在である、[35]または[36]に記載の方法。
[39]
R 3 が、OH、O - 、またはOR 9 であり、
ここで、R 9 が、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、R 4 が、
ここで、Xが、O、S、NR 10 、N + HR 10 またはN+R 10 R 10 であり、
各R 10 が、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
[40]
R 3 が、OH、O - 、またはOR 9 であり、
ここで、R 9 が、H、メチル、エチル、またはフェニルである、
[39]に記載の方法。
[41]
R 3 が、OH、O - 、またはOR 9 であり、
ここで、R 9 が、メチルである、
[40]に記載の方法。
[42]
R 4 が、
[43]
R 4 が、
ここで、R 10 が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または
[44]
R 4 が、
ここで、R 10 が、−H、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、または
[45]
R 4 が、
[46]
R 4 が、
ここで、R 10 が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
[47]
R 4 が、
[48]
R 4 が、
[49]
前記化合物が、構造
結合αは、存在するかまたは不在であり、
R 9 は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはフェニルであり、Xは、O、NR 10 、NH + R 10 、またはN + R 10 R 10 であり、
ここで、各R 10 は、独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
ここで、R 12 は、Hまたはアルキルである]またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、[37]または[38]に記載の方法。
[50]
前記化合物は、構造
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Xは、OまたはNR 10 であり、
ここで、各R 10 は、独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
ここでR 12 は、Hまたはアルキルである]またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、[49]に記載の方法。
[51]
前記化合物が、構造
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Xは、OまたはNH + R 10 であり、
ここで、R 10 は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
ここで、R 12 は、Hまたはアルキルである]またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、[49]に記載の方法。
[52]
前記化合物が、構造
[53]
前記化合物が、構造
[54]
前記化合物が、グルタミン酸モノナトリウムを含む医薬組成物に含有される、[35]に記載の方法。
[55]
前記化合物が、グルタミン酸モノナトリウムを含む医薬組成物に含有される、[52]に記載の方法。
[56]
前記治療することが、異常な骨髄細胞のアポトーシスを誘導することを含む、[54]または[55]に記載の方法。
[57]
前記治療することが、異常な骨髄細胞の少なくとも50%でアポトーシスを誘導することを含む、[56]に記載の方法。
[58]
前記治療することが、異常な骨髄細胞の少なくとも30%でG1細胞停止を誘導することを含む、[54]または[55]に記載の方法。
Claims (58)
- 骨髄異形成症候群(MDS)をそれに罹患した対象において治療するための方法であって、治療有効量のタンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記対象の前記MDSが、del(5q)MDSである、請求項1に記載の方法。
- 前記対象の前記MDSが、非del(5q)MDSである、請求項1に記載の方法。
- 前記MDSが、不応性貧血(RA)、不応性好中球減少症(RN)、不応性血小板減少症(RT)、またはそれらの組合せによって特徴付けられる、請求項3に記載の方法。
- 前記MDSが、環状鉄芽球を伴う不応性貧血(RA)(RARS)によって特徴付けられる、請求項3に記載の方法。
- 前記MDSが、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症(RCMD)によって特徴付けられる、請求項3に記載の方法。
- 前記MDSが、多血球系異形成および環状鉄芽球を伴う不応性血球減少症(RCMD−RS)によって特徴付けられる、請求項3に記載の方法。
- 前記MDSが、芽球増加を伴う不応性貧血(RA)−1(RAEB−1)によって特徴付けられる、請求項3に記載の方法。
- 前記MDSが、芽球増加を伴う不応性貧血(RA)−2(RAEB−2)によって特徴付けられる、請求項3に記載の方法。
- 前記MDSが、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血(RA)(RAEB−t)によって特徴付けられる、請求項3に記載の方法。
- 前記MDSが、分類不能型骨髄異形成症候群(MDS−U)である、請求項3に記載の方法。
- 前記対象が、現治療法に耐性になっている、請求項1から11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MDSが、現治療法に耐性になっている、請求項1から11のいずれか1項に記載の方法。
- 現治療法が、レナリドマイド、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項12または13に記載の方法。
- 現治療法が、アザシチジン、デシタビン、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、請求項12または13に記載の方法。
- 前記耐性が、タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)活性の上方制御によって引き起こされる、請求項13から15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記現治療法が維持され、タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)阻害剤を含む組成物を用いて補われる、請求項12から16のいずれか1項に記載の方法。
- 治療有効量のレナリドマイド(LEN)を前記対象に投与することをさらに含む、請求項1から17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、以前にレナリドマイドを用いて治療された、請求項18に記載の方法。
- 前記対象の前記MDSが、レナリドマイドに耐性である、請求項18または19に記載の方法。
- 前記PP2A阻害剤が、前記レナリドマイドに対する前記MDSの前記耐性を低減するかまたは反転させる、請求項20に記載の方法。
- 前記PP2A阻害剤が、前記レナリドマイドに対する前記MDSの感受性を再度高める、請求項20に記載の方法。
- 治療有効量のデキサメタゾンを前記対象に投与することをさらに含む、請求項1から16のいずれか1項に記載の方法。
- 骨髄異形成症候群(MDS)を対象において治療するための方法であって、有効量の(a)レナリドマイド、またはその薬学的に許容される塩を含む第1の組成物、および(b)タンパク質ホスファターゼ2A(PP2A)阻害剤を含む第2の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記治療することが、前記対象の骨髄または末梢血中の芽球の数を低減することを含む、請求項1から24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療することが、前記対象の骨髄または末梢血中の骨髄芽球の数を低減すること、前記対象の骨髄または末梢血中の鉄芽球または環状鉄芽球の数を低減すること、またはそれらの組合せを含む、請求項1から24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療することが、前記対象中の正常赤血球、正常白血球および/または血小板の濃度を増加させることを含む、請求項1から24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療することが、前記対象のヘモグロビン濃度を増加させることを含む、請求項1から24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PP2A阻害剤が、前記対象の造血幹細胞および/または前駆細胞のPP2A活性を阻害する、請求項1から24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の前記MDSが、IPSSシステムに基づくと低リスクのMDSである、請求項1から29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の前記MDSが、IPSSシステムに基づくと中等度1のリスクのMDSである、請求項1から29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の前記MDSが、IPSSシステムに基づくと中等度2のリスクのMDSである、請求項1から29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の前記MDSが、IPSSシステムに基づくと高リスクのMDSである、請求項1から29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、治療後に輸血非依存性である、請求項1から33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PP2A阻害剤が、構造:
結合αは、存在するかまたは不在であり、
R1およびR2は、合わせて=Oであり、
R3は、OH、O-、OR9、O(CH2)1-6R9、SH、S-、またはSR9であり、
ここで、R9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、R4は、
ここで、Xは、O、S、NR10、N+HR10、またはN+R10R10であり、
各R10は、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ここで、各R11は、独立にH、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R5およびR6は、一緒になって=Oであり、
R7およびR8は、それぞれHである]を有する化合物、またはその塩、両性イオン、もしくはエステルである、請求項1から34のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、構造:
- 前記化合物中の結合αが存在する、請求項35または36に記載の方法。
- 前記化合物中の結合αが不在である、請求項35または36に記載の方法。
- R3が、OH、O-、またはOR9であり、
ここで、R9が、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、R4が、
ここで、Xが、O、S、NR10、N+HR10またはN+R10R10であり、
各R10が、独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
- R3が、OH、O-、またはOR9であり、
ここで、R9が、H、メチル、エチル、またはフェニルである、
請求項39に記載の方法。 - R3が、OH、O-、またはOR9であり、
ここで、R9が、メチルである、
請求項40に記載の方法。 - R4が、
- R4が、
ここで、R10が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または
- R4が、
ここで、R10が、−H、−CH3、−CH2CH3、または
- R4が、
- R4が、
ここで、R10が、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
- R4が、
- R4が、
- 前記化合物が、構造
結合αは、存在するかまたは不在であり、
R9は、存在するかまたは不在であり、存在する場合、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはフェニルであり、Xは、O、NR10、NH+R10、またはN+R10R10であり、
ここで、各R10は、独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
ここで、R12は、Hまたはアルキルである]またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、請求項37または38に記載の方法。 - 前記化合物は、構造
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Xは、OまたはNR10であり、
ここで、各R10は、独立にH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
ここでR12は、Hまたはアルキルである]またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、請求項49に記載の方法。 - 前記化合物が、構造
結合αは、存在するかまたは不在であり、
Xは、OまたはNH+R10であり、
ここで、R10は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
ここで、R12は、Hまたはアルキルである]またはその塩、両性イオン、もしくはエステルを有する、請求項49に記載の方法。 - 前記化合物が、構造
- 前記化合物が、構造
- 前記化合物が、グルタミン酸モノナトリウムを含む医薬組成物に含有される、請求項35に記載の方法。
- 前記化合物が、グルタミン酸モノナトリウムを含む医薬組成物に含有される、請求項52に記載の方法。
- 前記治療することが、異常な骨髄細胞のアポトーシスを誘導することを含む、請求項54または55に記載の方法。
- 前記治療することが、異常な骨髄細胞の少なくとも50%でアポトーシスを誘導することを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記治療することが、異常な骨髄細胞の少なくとも30%でG1細胞停止を誘導することを含む、請求項54または55に記載の方法。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6453441B2 (ja) * | 2014-07-24 | 2019-01-16 | エイチ リー モフィット キャンサー センター アンド リサーチ インスティテュート インコーポレイテッド | 骨髄異形成症候群を治療するためのタンパク質ホスファターゼ2a阻害剤 |
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US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US7189740B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
US7879569B2 (en) * | 2004-11-09 | 2011-02-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for diagnosis of myelodysplastic syndromes (MDS) |
WO2007092414A2 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Lixte Biotechnology Holdings, Inc. | Use of phosphatases to treat tumors overexpressing n-cor |
US20080267947A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-10-30 | Cirrito Thomas P | Cancer therapy with cantharidin and cantharidin analogs |
WO2008097561A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Lixte Biotechology Holdings, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
EP2185173A4 (en) | 2007-08-03 | 2011-01-12 | Lixte Biotechnology Inc | USE OF PHOSPHATASES FOR TREATING NEUROBLASTOMES AND MEDULLOBLASTOMES |
EP2200439B1 (en) | 2007-10-01 | 2017-03-22 | Lixte Biotechnology, Inc. | Hdac inhibitors |
WO2010147612A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Lixte Biotechnology, Inc. | Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53 |
CA2730428A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Lixte Biotechnology, Inc. | Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase |
WO2010014220A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Lixte Biotechnology, Inc. | Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases |
US8227473B2 (en) | 2008-08-01 | 2012-07-24 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
US20120135522A1 (en) | 2009-06-18 | 2012-05-31 | Kovach John S | Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53 |
WO2011094683A2 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Method of identifying myelodysplastic syndromes |
US20140235649A1 (en) | 2011-05-24 | 2014-08-21 | Lixte Biotechnology, Inc. | Use of phosphatase inhibitors or histone deacetylase inhibitors to treat diseases characterized by loss of protein function |
WO2013056211A2 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Telomerase reverse transcriptase deficience as diagnostic marker of myelodysplastic syndrome |
CN104619710B (zh) | 2012-06-29 | 2017-09-22 | 里克思特生物技术有限公司 | 用于治疗再灌注损伤的氧杂二环庚烷和氧杂二环庚烯 |
CA2877167A1 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of diabetes |
WO2014089279A1 (en) | 2012-12-05 | 2014-06-12 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Rnf41 as a biomarker predicting response to lenalidomide in non-del(5q) mds |
US20160008336A1 (en) | 2013-03-05 | 2016-01-14 | Lixte Biotechnology, Inc. | Hdac inhibitors for the treatment of traumatic brain injury |
WO2014149494A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Lixte Biotechnology, Inc. | Sanguinarine analog pp2c inhibitors for cancer treatment |
EA201591931A1 (ru) | 2013-04-09 | 2016-05-31 | Ликсте Байотекнолоджи, Инк. | Композиции оксабициклогептанов и оксабициклогептенов |
JP2016538281A (ja) | 2013-11-15 | 2016-12-08 | リクスト・バイオテクノロジー,インコーポレイテッド | 血液脳関門を通過するタンパク質ホスファターゼ阻害剤 |
US20170136008A1 (en) | 2014-06-20 | 2017-05-18 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of ovarian cancer |
US20160074390A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Lixte Biotechnology, Inc. | Human dosing of phosphatase inhibitor |
WO2016061193A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Lixte Biotechnology, Inc. | Process of synthesizing 3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-7-oxabicyclo[2.2.1] heptane-2-carboxylic acid |
WO2016134257A1 (en) | 2015-02-19 | 2016-08-25 | Lixter Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of depressive and stress disorders |
EP3294287B1 (en) | 2015-05-15 | 2020-04-08 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptane prodrugs |
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