JP2016538281A - 血液脳関門を通過するタンパク質ホスファターゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、対象の標的細胞にエンドタールをインビボ送達するための方法であって、構造：【化１】を有する化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１３年１１月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／９０４，８２１号の優先権を主張し、その仮出願の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
この出願を通して、様々な公開文献が参照される。これらの文献の開示はその全体が、本発明が属する分野の技術水準をより完全に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。
発明の背景
ビタミンＡの代謝物であるレチノイドは、神経膠腫を含む様々な腫瘍に対する治療に関して研究されてきた（Ｙｕｎｇ ｅｔ ａｌ．１９９６）。核内受容体コリプレッサー（Ｎ−ＣｏＲ）は、レチノイド受容体と密接に関連しており、リガンドが受容体に結合すると放出される（Ｂａｓｔｉｅｎ ｅｔ ａｌ．２００４）。タンパク質ホスファターゼ−１およびタンパク質ホスファターゼ−２Ａ（ＰＰ２Ａ）の作用を妨げることによって、抗ホスファターゼは、Ｎ−ＣｏＲのリン酸化形態を増加させ、その後の細胞質への移行を促進する（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００２）。
ホスファターゼ阻害剤であるカンタリジンは、ヒトの肝臓の癌（ヘパトーマ）および上部消化管の癌に対して抗腫瘍活性があるが、尿路に対して毒性がある（Ｗａｎｇ、１９８９）。カンタリジンは、タンパク質ホスファターゼ阻害剤として作用するので、この種の化学構造を有する化合物に対し、より一般的な関心が寄せられることとなった（Ｌｉ ａｎｄ Ｃａｓｉｄａ １９９２）。より単純な同族体およびその加水分解生成物（除草剤、エンドタールとして市販）に肝毒性があることが先に見出されている（Ｇｒａｚｉａｎｉ ａｎｄ Ｃａｓｉｄａ、１９９７）。複数の研究を結びつけることにより、特定のカンタリジン同族体の作用は、タンパク質ホスファターゼ−２Ａに対して直接的である一方、タンパク質ホスファターゼ−１に対しては間接的であることが示される（Ｈｏｎｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．、１９９３；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、１９９３）。
この種の化合物の公知の同族体のうち、親化合物であるカンタリジンおよびそのビス（ノルメチル）誘導体であるノルカンタリジンのみが抗癌薬物としての用途が示されており、ノルカンタリジンのみが抗新生物剤として使用されている（Ｔｓａｕｅｒ ｅｔ ａｌ． １９９７）。
これらの成功にもかかわらず、この種の化合物で抗腫瘍活性または細胞毒性活性についてスクリーニングされたものはほとんどない。現在、上記の公知の物質よりも活性が高く、毒性が少なく、作用がより特異的なタンパク質ホスファターゼ阻害剤の開発が大いに必要とされている。特に、小児および成人の高度悪性神経膠腫などの疾患に対して必要とされている。
びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ：Diffuse intrinsic pontine glioma）は、小児の脳幹における制御不能な癌であり、延命のために適用される処置は放射線以外になく、最善の手当を尽くしても生存期間は約１２カ月である。補助的な化学療法が多数試みられたが、顕著な転帰の改善は得られていない（Ｗａｒｒｅｎ ｅｔ ａｌ． ２０１１；Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．２０１１）。米国では毎年約３００件が新たな症例として診断される。多形膠芽腫（ＧＢＭ：Glioblastoma multiforme）は、米国で年間約２０，０００人の成人で生じる侵襲性の脳癌であり、標準的治療（最初に外科手術、次いで放射線とテモゾロミドを６週間、次いで経口テモゾロミドを毎日）では、５０年間の実験的治療の試験にもかかわらず、平均生存期間が１年未満から約１８カ月延びるにすぎない（Ｓｔｕｐｐ ｅｔ ａｌ．２００９）。これらの神経膠腫に対する新たな処置方法が早急に必要とされている。
癌の処置に使用される多くの化学療法剤は、深刻な毒性を示し、患者に望ましくない副作用を与え、安全に投与できる用量に制限すると効果が減少する。インビボで活性薬物に変換されるプロドラッグは、親薬物に比べて多くの利点、例えば、溶解度の増加、増強された安定性、向上したバイオアベイラビリティ、低減された副作用、特定の組織に対する薬物の良好な選択性および改善された侵入性を与えうる。プロドラッグの活性化には、加水分解活性化を含む様々な機構を介して、多数の酵素が関与してもよい（Ｙａｎｇ、Ｙ．ｅｔ ａｌ．２０１１）。プロドラッグの加水分解活性化に関与する酵素としては、カルボキシエステラーゼおよびアミダーゼが挙げられる。
エンドタール（endothal）は、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２，３−ジカルボン酸の一般名である。エンドタールは、ＰＰ２Ａ阻害剤であり、ＰＰ２Ａは、植物と動物の両方に存在し、タンパク質の脱リン酸化に関与する酵素である。エンドタールは、ハンミョウ類の多くの種で分泌される化合物のカンタリジンと構造的に類似している。エンドタールは、活性な枯葉剤として知られており、多くの農業環境で強力な接触性枯葉剤として使用されている。エンドタールは、収穫前乾燥剤および選択的発芽前除草剤として有効と考えられている。エンドタールは、限られた数のヒト癌細胞株に対してしか試験されていない（Ｔｈｉｅｒｙ Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．１９９９）。
本発明は、対象の標的細胞にエンドタールをインビボ送達するための方法であって、構造：
（ここで、
Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨもしくは有機部分であり、または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって有機部分を形成し；
Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれＨもしくは有機部分であり、または
Ｒ7およびＲ8は一緒になって有機部分を形成し；
ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＯＨ、ＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5またはＲ7およびＲ8は一緒になってＮ−メチルピペラジンを形成する）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与することであって、
ここで、結合βおよび結合χの一方または両方は、対象におけるインビボ加水分解切断を受け、
それにより、対象の標的細胞内にエンドタールを送達することを含む方法に関する。
本発明はまた、構造：
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｘは、ＯＲ1、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり
ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
または、Ｒ4とＲ5は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ1、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
または、Ｒ7とＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｘの１つが、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＯ−アルキルアリールである場合、Ｙは、ＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ7およびＲ8は結合して、無置換のまたは置換されたピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成する）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルに関する。
さらに本発明は、癌を患う対象の処置方法であって、治療有効量の、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを投与して、それにより前記対象を処置することを含む方法に関する。
さらに本発明は、癌を患うヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
治療有効量の構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを投与して、それにより、増殖を阻害するまたは癌細胞のアポトーシスを誘導することを含む方法に関する。
さらに本発明は、対象における癌の処置に使用するための、構造
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルに関する。
マウス肝臓におけるＰＰ２Ａに対する１００、１１３、１５１、１５３および１５７の阻害効果。一元配置分散分析を統計分析に使用した：対ビヒクル、３時間、*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１；対ビヒクル、６時間、#ｐ＜０．０５、##ｐ＜０．０１、###ｐ＜０．００１。 （同上） マウス脳におけるＰＰ２Ａに対する、１００、１１３、１５１、１５３および１５７の阻害効果。一元配置分散分析を統計分析に使用した：ビヒクル、３時間、*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１；対ビヒクル、６時間、#ｐ＜０．０５、##ｐ＜０．０１、###ｐ＜０．００１。 （同上） ２ＬＭＰ癌細胞に対する、１００、１５３、１５７、１５８、１５９の細胞生存効果。 （同上） Ｕ−８７癌細胞に対する、１００、１５３、１５７、１５８、１５９の細胞生存効果。 （同上） Ａ５４９癌細胞に対する、１００、１５３、１５７、１５８、１５９の細胞生存効果。 （Ａ）ＳＤラットへの１５３のｉｖまたはｐｏ投与後の血漿ならびにｉｖ投与後の肝臓および脳における、１５３の濃度対時間曲線。（Ｂ）ＳＤラットへの１５３のｉｖまたはｐｏ投与後の血漿ならびにｉｖ投与後の肝臓における、エンドタールの濃度対時間曲線。 （Ｃ）ＳＤラットへの１５７のｉｖまたはｐｏ投与後の血漿ならびにｉｖ投与後の肝臓および脳における、１５７の濃度対時間曲線。（Ｄ）ＳＤラットへの１５７のｉｖまたはｐｏ投与後の血漿ならびにｉｖ投与後の肝臓における、エンドタールの濃度対時間曲線。 （Ａ）ＳＤラットにおける、１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の平均血漿および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。（Ｂ）雄のＳＤラットにおける、１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドタールの平均血漿および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。 雄のＳＤラットにおける、１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後の１０５およびエンドタールの平均血漿および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。 （Ａ）雄のＳＤラットにおける、１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶまたはＰＯ投与後の１１３の平均血漿、脳および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。（Ｂ）雄のＳＤラットにおける、１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの平均血漿および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。 （Ｃ）雄のＳＤラットにおける、１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の平均血漿および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。（Ｄ）雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのプロドラッグ１１３のＩＶまたはＰＯ投与後の１１３、１００およびエンドタールの平均血漿、脳および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。 （Ａ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の血漿における、１００の濃度対時間曲線。（Ｂ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の脳における、１００の濃度対時間曲線。 （Ｃ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の肝臓における、１００の濃度対時間曲線。（Ｄ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の血漿における、エンドタールの濃度対時間曲線。 （Ｅ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の肝臓における、エンドタールの濃度対時間曲線。
発明の詳細な説明
本発明は、対象の標的細胞にエンドタールをインビボ送達するための方法であって、構造：
（ここで、
Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨもしくは有機部分であり、または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって有機部分を形成し；
Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれＨもしくは有機部分であり、または
Ｒ7およびＲ8は一緒になって有機部分を形成し；
ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＯＨ、ＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5またはＲ7およびＲ8は一緒になってＮ−メチルピペラジンを形成する）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与することであって、
ここで、結合βおよび結合χの一方または両方は、対象におけるインビボ加水分解切断を受け、
それにより、対象の標的細胞内にエンドタールを送達することを含む方法に関する。
いくつかの態様において、ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5またはＲ7およびＲ8は一緒になってＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキレートピペラジンを形成する、方法。
いくつかの態様において、ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5もしくはＲ7およびＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成する、方法。
いくつかの態様において、ＸまたはＹの一方がＮＨ2である場合、ＸまたはＹの他方はＯＨまたはＮＨ2以外である、方法。
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
または、Ｒ4とＲ5は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり；
Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
またはＲ7とＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、
またはその化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
またはＲ4とＲ5は、一緒になって、無置換のまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
またはＲ7とＲ8は、一緒になって、無置換のまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、
またはその化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＲ3、
であり、
ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり
Ｙは、ＯＲ6、
であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、およびｍ＝２〜４である）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、およびｍ＝２〜４である）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
Ｙは、ＯＲ6、
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
いくつかの態様において、Ｙは、ＯＲ6、
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、方法。
いくつかの態様において、Ｙは、
であり、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８、およびｏ’＝１〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、方法。
いくつかの態様において、
Ｙは、
であり、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、方法。
いくつかの態様において、
Ｙは、
であり、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ-、ＯＲ13、Ｏ（ＣＨ2）1〜6Ｒ13、ＳＨ、Ｓ-、またはＳＲ13であり、
ここで、Ｒ13は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであり、
Ｙは、
であり、
ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ14、Ｎ+ＨＲ14またはＮ+Ｒ14Ｒ14であり、
Ｒ10は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15、または−ＣＨ2ＣＯＲ15であり、
Ｒ15は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、方法。
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ13であり、
ここで、Ｒ13は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｙは、
であり、
ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ14、Ｎ+ＨＲ14またはＮ+Ｒ14Ｒ14であり、
Ｒ14は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
である、方法。
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ13であり、
ここで、Ｒ13は、Ｈ、メチル、エチル、またはフェニルである、方法。
いくつかの態様において、
Ｙは、
であり、
ここで、Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または
である、方法。
いくつかの態様において、
Ｙは
であり、
ここで、Ｒ14は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、または
である、方法。
いくつかの態様において、
Ｙは
である、方法。
いくつかの態様において、
Ｙは
であり、
ここで、Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
である、方法。
いくつかの態様において、
Ｙは、
である、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＨであり、
Ｙは
である、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
いくつかの態様において、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ2）1〜6Ｒ16またはＯＲ16であり
ここで、Ｒ16はそれぞれ、Ｈ、アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、または（ＣＨ2）1〜6ＣＣｌ3であり；
Ｙは
であり、
ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ14、Ｎ+ＨＲ14またはＮ+Ｒ14Ｒ14であり、
Ｒ14は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、アリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15、または−ＣＨ2ＣＯＲ15であり、
Ｒ15は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、方法。
いくつかの態様において、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ2）1〜6Ｒ16またはＯＲ16であり、
Ｒ16は、アリール、置換されたエチルまたは置換されたフェニルであり、
ここで、置換基はフェニルのパラ位である、方法。
いくつかの態様において、
Ｙは、
であり、
Ｒ14は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、または
である、方法。
いくつかの態様において、
Ｙは、
である、方法。
いくつかの態様において、
Ｙは、
であり、
Ｒ14は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
である、方法。
いくつかの態様において、
Ｙは、
である、方法。
いくつかの態様において、Ｘは、ＯＲ16、またはＯ（ＣＨ2）1〜2Ｒ16であり、
Ｒ16は、アリール、置換されたエチルまたは置換されたフェニルであり、ここで置換基はフェニルのパラ位であり、
Ｙは、
であり、
Ｒ14は、アルキルまたはヒドロキシルアルキルである、方法。
いくつかの態様において、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ2）Ｒ16、またはＯＲ16であり、
Ｒ16は、フェニルまたはＣＨ2ＣＣｌ3、
であり；
Ｙは、
であり、
Ｒ10は、ＣＨ3またはＣＨ3ＣＨ2ＯＨである、方法。
いくつかの態様において、Ｒ16は、ＣＨ2（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＣｌ3、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、または（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈである、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
（ここで、
結合αは、存在せず、
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、方法。
いくつかの態様において、
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである、方法。
いくつかの態様において、
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルもしくはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）である；または
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルもしくはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）である；または
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルもしくはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、方法。
いくつかの態様において、
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、方法。
いくつかの態様において、
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、方法。
いくつかの態様において、
Ｒ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、方法。
いくつかの態様において、構造：
を有する、方法。
いくつかの態様において、
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、方法。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
いくつかの態様において、対象の標的細胞へのエンドタールの送達が、疾患を患う対象における疾患を処置するために有効である、方法。
いくつかの態様において、疾患が、癌である、方法。
いくつかの態様において、癌が、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、方法。
いくつかの態様において、癌が、脳癌である、方法。
いくつかの態様において、脳癌が、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫細胞である、方法。
いくつかの態様において、さらに対象に抗癌作用因子を投与することを含む方法。
いくつかの態様において、抗癌作用因子が、Ｘ線または電離放射線から選択される、方法。
いくつかの態様において、抗癌作用因子が、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、アブラキサンおよびブレンツキシマブベドチンから選択される、方法。
いくつかの態様において、標的細胞が癌細胞である、方法。
いくつかの態様において、癌細胞が、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｅｍｉａ）、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫の細胞である、方法。
いくつかの態様において、癌細胞が、脳癌細胞である、方法。
いくつかの態様において、脳癌細胞が、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫細胞である、方法。
いくつかの態様において、標的細胞が、対象の脳にある、方法。
いくつかの態様において、エンドタールが、対象の脳の標的細胞に送達される、方法。
いくつかの態様において、結合βおよび／またはχの加水分解切断が、対象におけるカルボキシエステラーゼまたはアミダーゼにより促進される、方法。
また本発明は、構造：
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｘは、ＯＲ1、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり
ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
または、Ｒ4とＲ5は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ1、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
または、Ｒ7とＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｘの１つが、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＯ−アルキルアリールである場合、Ｙは、ＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ7およびＲ8は結合して、無置換のまたは置換されたピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成する）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルに関する。
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＲ3、
であり、
ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
であり、
ここで、Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
であり、
Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり
Ｙは、ＯＲ6、
であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
であり、
ここで、Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
Ｙは、ＯＲ1、ＯＲ6、
であり、
ここで、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
を有する、化合物。
いくつかの態様において、
Ｙは、
であり、
ここで、それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、化合物。
いくつかの態様において、
Ｙは、
であり、
ここで、それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、化合物。
いくつかの態様において、
Ｙは、
であり、
それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である、化合物。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、化合物。
さらに本発明は、癌を患う対象の処置方法であって、治療有効量の、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを投与して、それにより前記対象を処置することを含む方法を提供する。
さらに本発明は、癌を患うヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
治療有効量の構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを投与して、それにより、増殖を阻害するまたは癌細胞のアポトーシスを誘導することを含む方法に関する。
さらに本発明は、対象における癌の処置に使用するための、構造
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルに関する。
上記方法のいくつかの態様において、癌は、副腎皮質癌、膀胱癌、骨肉腫、子宮頸癌、食道、胆嚢、頭頸部癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、黒色腫、膵臓癌、直腸癌、甲状腺癌または喉頭癌から選択される。
上記方法のいくつかの態様において、癌は、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）から選択される。
上記方法のいくつかの態様において、癌は乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である。
上記方法のいくつかの態様において、癌は、脳癌である。
上記方法のいくつかの態様において、脳癌は、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫である。
上記方法のいくつかの態様において、化合物は、抗癌作用因子と共投与される。
上記方法のいくつかの態様において、抗癌作用因子は、Ｘ線、電離放射線、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード（ｒｕａｃｉｌ ｍｕｓｔａｒｄ）、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸から選択される。
上記方法のいくつかの態様において、抗癌作用因子は、Ｘ線である。
上記方法のいくつかの態様において、抗癌作用因子は、電離放射線である。
上記方法のいくつかの態様において、抗癌作用因子は、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、または紡錘体毒素である。
本発明は、構造：
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｒ1は、Ｃ4〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
いくつかの態様において、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）である。いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）である。Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、請求項１または２に記載の化合物。
いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）である。いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）である。Ｒ3は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、請求項１または２に記載の化合物。
いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ4〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ4〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）である。いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ4〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）である。Ｒ1は、Ｃ4〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、請求項１または２に記載の化合物。
いくつかの態様において、Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、化合物。
いくつかの態様において、Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、化合物。
いくつかの態様において、Ｒ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3
である、化合物。
いくつかの態様において、構造：
を有する、化合物。
上記化合物のいずれかのいくつかの態様において、
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、化合物。
いくつかの態様において、αが存在しない、化合物。
いくつかの態様において、αが存在する、化合物。
いくつかの態様において、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
いくつかの態様において、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
いくつかの態様において、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
本発明は、本出願の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明は、本出願の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗癌作用因子と、少なくとも一つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの態様において、医薬的に許容される担体が、リポソームを含む、医薬組成物。
いくつかの態様において、化合物がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれているか、または化合物および抗癌作用因子がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれている、医薬組成物。
いくつかの態様において、化合物が、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、医薬組成物。
いくつかの態様において、構造：
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ20アルケニル、またはＣ3〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
いくつかの態様において、構造：
（ここで、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ20アルキルまたはＣ3〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
いくつかの態様において、抗癌作用因子が、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、アブラキサンおよびブレンツキシマブベドチンから選択される医薬組成物。
本発明は、癌を患う対象の処置方法であって、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。
本発明は、癌を患う対象において抗癌作用因子の抗癌活性を増強させるための方法であって、本発明の化合物を、抗癌作用因子の抗癌活性を増強させるために有効な量で対象に投与することを含む方法に関する。
本発明は、癌を患う対象の処置方法であって、
ａ）ある量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、
ｂ）ある量の抗癌作用因子、
とを対象に周期的に投与することを含み、
ここで、一つに合わせたそれらの量は、それぞれを同じ量で単独で投与した場合よりも、対象を処置するのに効果的である、方法に関する。
本発明は、癌を患う対象を処置するための組み合わせの調製における本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子の使用であって、ある量の化合物およびある量の抗癌作用因子を同時にまたは同期的に投与する、使用に関する。
本発明は、ある量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、アドオン治療として、または抗癌作用因子との同時的、同期的もしくは付随的な組み合わせにより、癌を患う対象の処置に使用するための医薬組成物に関する。
いくつかの態様において、癌を患う対象の処置におけるアドオン治療としてまたは抗癌作用因子との組み合わせにより使用するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩。
いくつかの態様において、癌を患う対象の処置のための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子であって、化合物および抗癌作用因子を同時に、別個にまたは連続的に投与する、化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子。
いくつかの態様において、癌を患う対象の処置において同時に、別個にまたは連続的に使用するための、ある量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩とある量の抗癌作用因子とを含む製品。
いくつかの態様において、癌の処置に使用するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩。
いくつかの態様において、癌の処置に使用するための、抗癌作用因子との組み合わせでの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩。
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、癌は、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である。
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、癌は、脳癌である。
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、脳癌は、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫である。
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、化合物は、対象の血液脳関門を通過する。
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、化合物および／または化合物の代謝物は、対象の血液脳関門を通過する。
本発明は、ヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
ａ）癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の、本発明の化合物またはその塩と、
ｂ）癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の抗癌作用因子と
を対象に投与することを含む方法に関する。
本発明は、翻訳制御される腫瘍タンパク質（ＴＣＴＰ）を過剰発現しているヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
ａ）癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の、本発明の化合物またはその塩と、
ｂ）癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の抗癌作用因子と
を対象に投与することを含む方法に関する。
上記方法のいくつかの態様において、癌細胞は、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現していない。
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、抗癌作用因子は、Ｘ線または電離放射線から選択される。
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、抗癌作用因子は、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、アブラキサンおよびブレンツキシマブベドチンから選択される。
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、対象はヒトである。
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、化合物は、構造：
を有する、またはその化合物の医薬的に許容される塩である。
上記方法のいずれかのいくつかの態様において、癌は、副腎皮質癌、膀胱癌、骨肉腫、子宮頸癌、食道癌、胆嚢癌、頭頸部癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、黒色腫、膵臓癌、直腸癌、甲状腺癌または喉頭癌である。上記の方法のいずれかのいくつかの態様において、癌は、脳癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、および頭頸部癌から選択される。
上記の方法または使用のいずれかのいくつかの態様において、対象はヒトである。
一態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物。一態様において、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
方法の一態様において、本発明の化合物は、対象におけるＰＰ２Ａ活性を阻害する。方法の一態様において、本発明の化合物は、対象の脳におけるＰＰ２Ａ活性を阻害する。方法の一態様において、本発明の化合物は、対象の血液脳関門を通過する。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、化合物１００のエステル誘導体であり、化合物１００のプロドラッグとして作用する。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、１００のエステル誘導体であり、血清エステラーゼおよび／または脳エステラーゼによって１００に変換可能なプロドラッグとして作用する。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、化合物１００の誘導体であり、エンドタールのプロドラッグとして作用する。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、化合物１００の誘導体であり、血清エステラーゼおよび／または脳エステラーゼによってエンドタールに変換可能なプロドラッグとして役立つ。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、化合物１００の誘導体であり、血液脳関門を通過し、エンドタールを脳へ送達させるプロドラッグとして役立つ。
エンドタールのプロドラッグの投与は、対象の標的細胞へのエンドタールの送達において、エンドタール自体の投与よりも効率がよい。
エンドタールの代謝プロファイルは、エンドタールのプロドラッグの投与が、対象の標的細胞へのエンドタールの送達において、エンドタール自体の投与よりも効率がよいというものである。
いくつかの態様において、化合物がインビボで化合物１００にまず変換され、次いでインビボでエンドタールに変換される、方法。
本明細書に開示の化合物は、エンドタールのプロドラッグとして作用し、１つまたは２つの酸基をアミドまたはエステル部分でマスキングすることによって代謝が変化している。プロドラッグの設計により、毒性が低減され、対象におけるエンドタールの全身曝露が増加する。
送達方法のいくつかの態様において、化合物と医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
本明細書で使用する場合、疾患に関連する「症状」は、疾患に関連する任意の臨床上または実験室上の徴候を含み、対象が知覚または確認可能なものに限定されない。
本明細書で使用する場合、「疾患の処置」、「損傷の処置」、または、例えばある疾患を「処置すること」は、疾患もしくは損傷またはその疾患もしくは損傷に関連する症状もしくは状態の、阻害、逆行または停滞を包含する。
本明細書で使用する場合、疾患の「阻害」は、対象における疾患の進行および／または疾患の合併症を予防または軽減することを包含する。
本明細書で使用する場合、「Ｎ−ＣｏＲを過剰発現していること」は、試験された組織の細胞内で発現された核内受容体コリプレッサー（Ｎ−ＣｏＲ）のレベルが、同様の条件で同じ種類の組織の標準的正常細胞を測定したレベルと比較して、上昇していることを意味する。本発明の核内受容体コリプレッサー（Ｎ−ＣｏＲ）は、ＤＮＡ−結合甲状腺ホルモン受容体（Ｔ３Ｒ）およびレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）（米国特許第６，９４９，６２４号、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．）のリガンド結合ドメインに結合する任意の分子であってよい。Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍の例としては、多形膠芽腫、乳癌（Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．２００５）、結腸直腸癌（Ｇｉａｎｎｉｎｉ ａｎｄ Ｃａｖａｌｌｉｎｉ ２００５）、小細胞肺癌（Ｗａｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ ２００４）または卵巣癌（Ｈａｖｒｉｌｅｓｋｙ ｅｔ ａｌ．２００１）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、分枝と直鎖の両方の特定された数の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図される。したがって、「Ｃ1〜Ｃnアルキル」などのＣ1〜Ｃnは、直鎖状または分枝の配置の１、２．．．．ｎ−１またはｎ個の炭素原子を有する基を包含すると定義され、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどが挙げられる。一態様は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ20アルキル、Ｃ4〜Ｃ20アルキルなどであってもよい。一態様は、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、Ｃ2〜Ｃ30アルキル、Ｃ3〜Ｃ30アルキル、Ｃ4〜Ｃ30アルキルなどであってもよい。「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して結合している上記のアルキル基を表す。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝の非芳香族炭化水素ラジカルを指し、非芳香族炭素−炭素二重結合が最大限可能な数まで存在してもよい。したがって、Ｃ2〜Ｃnアルケニルは、１、２．．．．ｎ−１またはｎ個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子と、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、例えばＣ6アルケニルの場合は、それぞれ最大３個の炭素原子−炭素原子を有する、アルケニルラジカルを意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。アルキルに関して上述したように、アルケニル基の直鎖状または分枝部分または環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換されたアルケニル基が示されている場合は置換されていてもよい。一態様は、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ3〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、Ｃ3〜Ｃ20アルケニル、Ｃ2〜Ｃ30アルケニルまたはＣ3〜Ｃ30アルケニルであってもよい。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、非芳香族炭素−炭素三重結合が最大限可能な数まで存在してもよい直鎖または分枝の炭化水素ラジカルを指す。したがって、Ｃ2〜Ｃnアルキニルは、１、２．．．．ｎ−１またはｎ個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」は、２もしくは３個の炭素原子と１つの炭素原子−炭素原子三重結合、または４もしくは５個の炭素原子と最大２つの炭素原子−炭素原子三重結合、または６個の炭素原子と最大３つの炭素原子−炭素原子三重結合を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられる。アルキルに関して上述したように、アルキニル基の直鎖状または分枝部分は、三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基が示されている場合は置換されていてもよい。一態様は、Ｃ2〜Ｃnアルキニルであってもよい。一態様は、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ3〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ20アルキニル、Ｃ3〜Ｃ20アルキニル、Ｃ2〜Ｃ30アルキニル、またはＣ3〜Ｃ30アルキニルであってもよい。
本明細書で使用する場合、「アリール」は、任意の安定な単環式または二環式炭素環であって、各環が最大で１０個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香環である炭素環を意味することを意図している。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが挙げられる。アリール置換基が二環式で１つの環が非芳香環である場合、結合は芳香環を介すると理解される。本発明に包含される置換されたアリールとしては、任意の適切な位置にアミン、置換されたアミン、アルキルアミン、ヒドロキシおよびアルキルヒドロキシを有する置換基が挙げられ、ここでアルキルアミンおよびアルキルヒドロキシの「アルキル」部分は、上記で定義されるＣ2〜Ｃnアルキルである。置換されたアミンは、上記に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル（ａｌｋｙｎｌ）またはアリール基で置換されていてもよい。
アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール置換基は、他に特に明記がない限り、無置換であっても無置換であってもよい。例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、ピペリジニルなどから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の化合物において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１つ以上の水素原子を、本明細書に記載の水素以外の基で可能な程度まで置き換えることによってさらに置換されていてもよい。これらの基としては、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノおよびカルバモイルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「置換された」は、所与の構造が、上記で定義されるアルキル、アルケニル、またはアリール基でありうる置換基を有することを意味する。この用語は、指定された置換基による複数回の置換を含むと認められる。複数の置換部分が開示されているまたは請求の範囲に記載されている場合、置換化合物は、独立して、開示されたまたは特許請求の範囲に記載された置換部分で１回または複数回置換されていてもよい。独立して置換されているとは、（２つ以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
置換基の例としては、上記に記載した官能基、およびハロゲン（つまり、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）；アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシ；アリールオキシ基、例えばフェノキシ；アリールアルキルオキシ、例えばベンジルオキシ（フェニルメトキシ）およびｐ−トリフルオロメチルベンジルオキシ（４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ）；ヘテロアリールオキシ基；スルホニル基、例えばトリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニル；ニトロ、ニトロシル；メルカプト；スルファニル基、例えばメチルスルファニル、エチルスルファニルおよびプロピルスルファニル；シアノ；アミノ基、例えばアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノ；ならびにカルボキシルが挙げられる。複数の置換部分が開示されているまたは特許請求の範囲に記載されている場合、置換化合物は、独立して、開示されているまたは請求の範囲に記載されている置換部分で１回または複数回置換されていてもよい。独立して置換されているとは、（２つ以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
本発明の化合物において、置換基は、他に具体的に定義されていない限り、置換されていてもよく無置換であってもよい。
本発明の化合物において、アルキル、ヘテロアルキル、単環式、二環式、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、１つ以上の水素原子が代替的に水素以外の基に置き換わることによってさらに置換されていてもよい。これらは、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノまたカルバモイルを包含する。
本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定で、容易に入手可能な出発物質から、当技術分野で公知の技術ならびに下記に記載の方法により速やかに合成できる化合物が得られるように、当業者が選択できると理解される。置換基がそれ自体、１より多くの置換基で置換されている場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基は同じ炭素上または異なる炭素上にあってもよいと理解される。
本明細書で使用する場合、「化合物」は、タンパク質、ペプチド、またはアミノ酸を含まない小分子である。
本明細書で使用する場合、「単離された」化合物は、積極的な単離操作により粗反応混合物または天然源から単離された化合物である。単離操作には、混合物または天然源の他の成分から化合物を分離することが必要であり、いくらかの不純物、未知の複製生物、および残る可能性がある残余量の他の成分を伴う。精製は、単離の積極的操作の一例である。
「対象に投与すること」または「（ヒト）患者に投与すること」は、医薬、薬物、または療法を、緩和のため、治癒のため、または病態、例えば病理学的状態に関連する症状の軽減のために、対象／患者に与えること、施すこと、または適用することを意味する。投与は、周期的投与であってもよい。本明細書で使用する場合、「周期的投与」は、一定の期間で分けられた繰り返し／反復的投与を意味する。投与の間の時間は、好ましくは、始終一定である。周期的投与としては、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、毎週、週に２回、週に３回、週に４回などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、薬剤を「投与すること」は、当業者に周知の任意の様々な方法または送達システムを使用して実施してもよい。投与は、例えば、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸内に、経口腔的に、鼻腔内に、リポソームで、吸入により、膣内に、眼内に、局所送達で、皮下に、脂肪内に、関節内に、くも膜下腔内に、大脳室内もしくは脳室内に（intraventicularly）、腫瘍内に、大脳実質内にもしくは脳実質内に実施することができる。
本明細書で使用する場合、「組み合わせ」は、同時または同期投与のいずれかにより治療で使用される試薬の取り合せを意味する。同時投与は、化合物と抗癌作用因子との混合物（純粋混合物、懸濁液、乳化液、または他の物理的組み合わせのいずれでもよい）の投与を指す。組み合わせは、混合物であってもよく、投与直前に組み合わせられる別個の容器（container）であってもよい。付随的投与は、各々単独の場合の活性と比較して相乗的活性が観察されるほど十分に近い時間で別々に投与されることを指す。
本明細書で使用する場合、「付随的投与」または「付随的に」投与することは、所要の２つの薬剤の投与が、各薬剤の個々の治療的効果をオーバーラップさせるために十分に時間的に近接して投与されることを意味する。
本明細書で使用する場合、「アドオン」または「アドオン治療」は、治療に使用する試薬の取り合せであって、この場合に対象は、１つまたは複数の試薬からなる第１の処置レジメンが開始された後、異なる１つまたは複数の試薬からなる第２の処置レジメンが第１の処置レジメンに追加して開始され、したがって、治療に使用される試薬の全てが一度に同時には開始されない、治療を受ける。
通常使用されるいくつかの医薬担体を利用する以下の送達システムが使用されてよいが、これらは本発明に従って投与される組成物について構想される多くの可能な送達システムの単なる例示にすぎない。
注射可能な薬物送達システムとしては、例えば、溶液、懸濁液、ゲル、ミクロスフェアおよび高分子注射液が挙げられ、これらのシステムには、賦形剤、例えば、可溶性改変剤（例えばエタノール、プロピレングリコールおよびスクロース）ならびにポリマー（例えばポリカプリラクトンおよびＰＬＧＡのポリマー）が含まれていてもよい。
他の注射可能な薬物送達システムとしては、溶液、懸濁液、ゲルが挙げられる。経口送達システムとしては、錠剤およびカプセルが挙げられ、これらのシステムには、賦形剤、例えば結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｉｌｏｄｏｎ）、他のセルロース系材料およびデンプン）、希釈剤（例えば、ラクトースおよび他の糖類、デンプン、リン酸二カルシウムおよびセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマーおよびセルロース系材料）ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩およびタルク）が含まれていてもよい。
埋め込み可能システムとしては、ロッドおよびディスクが挙げられ、これらのシステムには賦形剤、例えばＰＬＧＡおよびポリカプリラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｙｌａｃｔｏｎｅ）が含まれていてもよい。
経口送達システムとしては、錠剤およびカプセルが挙げられる。これらのシステムには、賦形剤、例えば、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｉｌｏｄｏｎ）、他のセルロース系材料およびデンプン）、希釈剤（例えば、ラクトースおよび他の糖類、デンプン、リン酸カルシウムおよびセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマーおよびセルロース系材料）ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩およびタルク）が含まれていてもよい。
経粘膜送達システムとしては、パッチ、錠剤、坐剤、ペッサリー、ゲルおよびクリームが挙げられ、これらのシステムには、例えば、賦形剤、例えば溶解剤およびエンハンサー（例えば、プロピレングリコール、胆汁酸塩およびアミノ酸）、ならびに他のビヒクル（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステルおよび誘導体、ならびに親水性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒアルロン酸）が含まれていてもよい。
皮膚送達システムとしては、例えば、水性および非水性のゲル、クリーム、複数のエマルジョン、マイクロエマルジョン、リポソーム、軟膏、水性および非水性の溶液、ローション、エアロゾル、炭化水素基剤およびパウダーが挙げられ、これらのシステムには、賦形剤、例えば、溶解剤、浸透促進剤（例えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコールおよびアミノ酸）および親水性ポリマー（例えば、ポリカルボフィル、およびポリビニルピロリドン）が含まれていてもよい。一態様において、医薬的に許容される担体は、リポソームまたは経皮促進剤である。
復元可能な送達システムのための溶液、懸濁液、および粉末には、ビヒクル、例えば懸濁化剤（例えば、ゴム、ザンタン（zanthans）、セルロース系物質、および糖類）、湿潤剤（例えば、ソルビトール）、溶解剤（例えばエタノール、水、ＰＥＧおよびプロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｐａｎｓ、Ｔｗｅｅｎｓ、およびセチルピリジン）、保存剤、および酸化防止剤（例えば、パラベン、ビタミンＥおよびＣ、ならびにアスコルビン酸）、固結防止剤、被覆剤およびキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）が含まれていてもよい。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される担体」は、ヒトおよび／または動物に対して不適当な有害副作用（例えば、毒性、炎症、およびアレルギー反応）を与えることなく、合理的な利益／リスク比に見合った、適切に使用することができる担体または賦形剤を指す。それらは、対象に直接化合物を送達するための、医薬的に許容される溶媒、懸濁化剤、またはビヒクルであってもよい。
本発明の方法で使用される化合物は、塩の形態であってもよい。本明細書で使用する場合、「塩」は、化合物の酸性または塩基性塩を調製するような改変されたその化合物の塩である。感染または疾患を処置するために使用される化合物の塩において、塩は医薬的に許容される塩である。医薬的に許容される塩の例としては、限定されないが、塩基性残基、例えばアミン、の無機もしくは有機酸塩；酸性残基、例えばフェノール、のアルカリまたは有機性塩類が挙げられる。塩は、有機酸を使用して作られるものでも無機酸を使用して作られるものでもよい。そのような酸の塩としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコビル酸塩などが挙げられる。フェノラート塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウムまたはリチウム塩である。用語「医薬的に許容される塩」は、これらに関連して、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機の酸または塩基付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にインサイチューで調製することができ、または個別に本発明の精製された化合物の遊離の塩基または遊離の酸形態を適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と反応させて、形成された塩を単離することによって調製することもできる。代表的な塩類としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（napthylate）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。
本明細書で使用する場合、ミリグラムで規定される薬剤の「量」または「用量」は、医薬品の形態にかかわらず、医薬品に存在する薬剤のミリグラムを指す。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」または「有効量」は、本発明の様式に従って使用した場合に、有害な副作用（例えば、毒性、炎症、またはアレルギー反応）を生じさせることなく所望の治療的効果を生じさせるために十分な、合理的な利益／リスク比に見合った成分の量を指す。特定の有効量は、処置される特別の条件、患者の健康状態、処置される哺乳動物の種類、処置期間、併用される治療（もしあれば）の性質、採用する特定の処方、および化合物またはその誘導体の構造などの因子によって変動する。
本明細書に示される範囲は、範囲内の全ての整数および０．１単位、ならびにその部分範囲を包含すると理解される。例えば、７７〜９０％の範囲は、７７、７８、７９、８０および８１％などの開示である。
本明細書で使用する場合、「約」は、示される数に関して、示される値の＋１％から−１％の範囲を含む。それゆえ、例として、約１００ｍｇ／ｋｇは、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、１００、１００．１、１００．２、１００．３、１００．４、１００．５、１００．６、１００．７、１００．８、１００．９および１０１ｍｇ／ｋｇを包含する。したがって、約１００ｍｇ／ｋｇは、一態様において、１００ｍｇ／ｋｇを包含する。
パラメータの範囲が示されている場合、範囲内の全ての整数、およびその１０分の１も本発明により提供されていると理解される。例えば「０．２〜５ｍｇ／ｋｇ／日」は、０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．６ｍｇ／ｋｇ／日などで、最大５．０ｍｇ／ｋｇ／日の開示である。
本明細書に開示されている各態様は、他の開示された態様にそれぞれ適用されうることを目的とする。したがって、本明細書に開示された様々な要素の全ての組み合わせは、本発明の範囲内である。
本発明は、以下の実験的詳細を参照することによって一層よく理解されるが、当業者であれば、詳述された特定の実験が、後に続く特許請求の範囲により完全に記載されている本発明の、単なる例示にすぎないことを容易に認識するであろう。
［実施例］
実験の詳細
略語
ＡＣＮ−アセトニトリル；ＡＵＣlast−時間０から最終定量濃度までの濃度−時間曲線下面積；ＡＵＣINF−時間０から無限時間までの濃度−時間曲線下面積；ＢＱＬ−定量限界未満；ＣＬ−クリアランス；Ｃmax−最大血漿濃度；ｈｒまたはＨｒ−時間；ＩＶ−静脈内；ｋｇ−キログラム；Ｌ−リットル；ＬＣ−液体クロマトグラフィー；ＬＬＯＱ−定量下限；ＭｅＯＨ−メタノール；ｍｇ−ミリグラム；ＭＳ−質量分析；ＮＨ4ＯＡｃ−酢酸アンモニウム；ＰＫ−薬物動態 ＰＯ−経口；ＳＤ標準偏差；ｔ1/2−終末半減期；Ｔmax−最大血漿濃度に達するまでの時間；Ｖss−定常状態での分布容積
材料および方法
アルキルエステルの一般的調製方法
エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物（５０．０ｍｍｏｌ）とトルエン中の適切なアルキルアルコール（１１０．０ｍｍｏｌ）との混合物を７０〜７５℃で一晩加熱する。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗固体を２０ｍＬのイソプロピルエーテルと共に加熱しながら粉砕し、濾過して、固体を得る。アルキルエステルの塩化メチレンとの混合物に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ−メチルピペラジン（２００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させる。生成物をカラムクロマトグラフィーと再結晶によって精製する。
エキソ−３，６−エポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸無水物（５０．０ｍｍｏｌ）と適切なアルキルアルコール（１１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン中の混合物を７０〜７５℃で一晩加熱する。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗固体を２０ｍＬのイソプロピルエーテルを用いて加熱しながら粉砕し、濾過して、固体を得る。アルキルエステルの塩化メチレンとの混合物に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ｍｍｏｌ）、次いでＮ−メチルピペラジン（２００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させる。生成物を、カラムクロマトグラフィーと再結晶によって精製する。
プロピルエステルの調製
７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２，３ジカルボン酸モノプロピルエステル：
エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物（１，８．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）と２０ｍＬのトルエン中ｎ−プロパノール（６．６ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）との混合物を７０〜７５℃で一晩加熱した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗固体を２０ｍＬのイソプロピルエーテルを用いて加熱しながら粉砕した。これを氷浴中で冷却し、濾過して、プロピルエステルを白色固体として得た（８．５ｇ、７５％）。1H NMR (δ, ppm, CDCl3, 300 MHz) 4.97 - 4.87 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸プロピルエステル（３、化合物１５３）：
プロピルエステル３（５．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレンとの混合物に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ−メチルピペラジン（４、５．２５ｇ、１００．１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．１９ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させた。生成物を、カラムクロマトグラフィーで塩化メチレン中５％メタノールを用いて精製し、５．９ｇの油を得た。０〜５℃でジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶して結晶化固体を得た。これを濾過して純粋なエステル３を得た（５．１ｇ、７１％）。1H NMR (δ, ppm, CDCl3, 300 MHz) 4.91 (bs, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.51 - 3.71 (m, 3H), 3.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.29 (m, 5H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.62 (q, J=7.2, 7.2, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5, 3H). mp = 94 - 95℃. ESI-MS (m/z): 311.2 [M+H]+.
へプチルエステルの調製
７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２，３ジカルボン酸モノへプチルエステル：
エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物（１、８．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）と２０ｍＬのトルエン中ｎ−ヘプチルアルコール（６．６ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）との混合物を約７５℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、粗固体を６ｍＬのトルエンを用いて加熱しながら粉砕した。これを氷浴中で冷却し、濾過して、へプチルエステルを白色固体として得た（８．５ｇ、６０％）。1H NMR (δ, ppm, CDCl3, 300 MHz) 4.94 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.52 (m, 8H), 0.87 (m, 3H)
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸へプチルエステル（７、化合物１５７）：
ヘプチルエステル（５．６８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と塩化メチレンとの混合物に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ−メチルピペラジン（４．７ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．７５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させた。生成物を、カラムクロマトグラフィーで塩化メチレン中５％メタノールを用いて精製して６．５ｇの油を得、これをジイソプロピルエーテルとヘキサンとの混合物から０〜５℃で再結晶し、８の無色結晶を得た。それを濾過して純粋なエステル７を得た（４．９６ｇ、７１％）。1H NMR (δ, ppm, CDCl3, 300 MHz) 4.90 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.06 (d, J = 9.3, 1H), 2.91 (d, J = 9.3, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.32 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 4H), 1.26 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.3, 3H). mp 68-69℃. ESI-MS (m/z): 367.3 [M+H]+.
ヘプタデシルエステルの調製
塩化メチレン（４０ｍＬ）中の３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］−ヘプタン−２−カルボン酸（化合物１００、２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌｅ）の氷冷スラリーに、塩化チオニル（２．５ｍＬ）を加え、次いで数滴のＤＭＦを加えた。氷冷温度で３０分間撹拌後、氷浴を除去し、室温で一晩撹拌を続けた。過剰の塩化チオニルを、オイルフリー真空ポンプを使用して約５０℃で除去し、残渣に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加した。得られた酸塩化物の薄いスラリーをそのまま次の反応に使用した。
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸リノレイルエステル（１７、化合物１５９）：
塩化メチレン（２０ｍＬ）中ヘプタデカノール（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌｅ）とＴＥＡ（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌｅ）との氷冷溶液に、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の上記の酸塩化物（９．３ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を加えた。氷浴温度で１０分間撹拌後、氷浴を除去し、室温で４時間、継続して撹拌した。その後、反応混合物を水（２×８ｍＬ）、次いで、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーで、塩化メチレン中５％メタノールを使用して精製し、純粋な必要化合物１７（１．１ｇ、２７％）をわずかに灰色がかった白色固体、ｍ．ｐ．１１０−１１２℃、として得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, d, J=7.2 Hz, 3H), 1.24 (m, 28H), 1.40-1.51 (m, 4H), 1.60-1.79 (m, 2H), 2.55 (s,3H), 2.75 (m, 3H), 2.85-3.06 (m, 4H),3.60-3.85 (m,3H), 4.03(t, d, J=7.2 Hz, 2H), 4.88 (m,1H), 4.94(m,1H); ESMS: 507 (M+H).
リノレイルエステルの調製
塩化メチレン（４０ｍＬ）中３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］−ヘプタン−２−カルボン酸（化合物１００、２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌｅ）の氷冷スラリーに、塩化チオニル（２．５ｍＬ）を加え、次いで数滴のＤＭＦを加えた。氷冷温度で３０分間撹拌後、氷浴を除去し、室温で一晩撹拌を続けた。過剰の塩化チオニルを、オイルフリー真空ポンプを使用して約５０℃で除去し、残渣に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加した。得られた酸塩化物の薄いスラリーをそのまま次の反応に使用した。
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸リノレイルエステル（１８、化合物１５８）：
塩化メチレン（２０ｍＬ）中リノレイルアルコール（３、２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌｅ）とＴＥＡ（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌｅ）との氷冷溶液に、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の上記酸塩化物（９．３ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を加えた。氷浴温度で１０分間撹拌後、氷浴を除去し、室温で１時間、継続して撹拌した。この時、ＴＬＣ（９５：７：：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）により、リノレイルアルコールが消失したことが示された。次いで、反応混合物を、水（２×１０ｍＬ）、次いで、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーで、塩化メチレン中５％メタノールを使用して精製し、純粋な必要化合物１８（０．２ｇ、５．２％）を油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, d, J=6.9 Hz, 3H), 1.29 (m,17H), 1.55 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 2.30 (s,3H), 2.45 (m,2H), 2.77(t, J = 6 Hz, 2H), 2.89-3.07 (m, 3H),3.40 (m,2H), 3.49(m,2H), 3.99(m,2H), 4.05(m,2H), 4.91(m,2H), 5.30-5.37(m,4H); ESMS: 517 (M+H).
以下は、本出願の化合物を調製するために使用されるさらなる合成経路である。以下の合成経路は、本明細書に開示のさらなる化合物を調製するために、当業者により改変されてもよい。
エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物と、トルエン中に溶解させた適切なリン酸ジエチル誘導アミンまたはアルコールとの混合物を、約７５℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、所望の酸誘導体を得る。
上記酸は、塩化チオニルを用いて対応する酸塩化物に変換させ、次いで塩基存在下にメタノールを添加することによって、さらに誘導体化される。
適切なリン酸ジエチル誘導アミンまたはアルコールとＴＥＡとの氷冷混合物に、塩化メチレン中の化合物１００の酸塩化物誘導体を添加した。氷浴温度で１０分間撹拌後、氷浴を除去し、室温で４時間、継続して撹拌した。その後、反応混合物を、水（２×８ｍＬ）、次いで、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィーによって精製して所望の化合物を得た。
試薬
クマシー（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）タンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）；ＰＰ２Ａ免疫沈降ホスファターゼアッセイキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）；低内因性ホスフェートの溶解調製物：２０ｍＭのイミダゾールＨＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのベンズアミジン、それぞれ１０ｕｇ／ｍｌのアプロチニン、ロイペプチン、アンチパイン、ダイズトリプシン阻害剤；正常マウスＩｇＧ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）；オカダ酸（ＯＡ）（Ｔｏｃｒｉｓ）；ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）。
動物
動物の詳細
− 種：ムス・ムスクルス（Ｍｕｓ Ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
− 系統：Ｂａｌｂ／ｃ マウス
− 齢：６〜８週齢
− 性別：雌
− 体重：１８〜２２ｇ
− ベンダー：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、上海、中国；
− 動物の数：６６匹のＢａｌｂ／ｃマウスと予備
動物の飼育
マウスは、一定の温度および湿度にて、層流室内で、各ケージあたり４匹で維持した。
− 温度：２０〜２５℃。
− 湿度：４０〜７０％。
− 光サイクル：１２時間の明、１２時間の暗。
− ケージ：ポリカーボネート製。大きさは、２９ｃｍ×１７．５ｃｍ×１２ｃｍ（Ｌ×Ｗ×Ｈ）である。寝具材料は、木の細片であり、１週間に１度交換する。
− 食事：動物は、試験期間全体にわたって、照射滅菌された乾燥顆粒食品を自由に摂取できるようにした。
− 水：動物は滅菌飲料水を自由に摂取できるようにした。
− ケージの識別：各ケージの識別ラベルに以下の情報を含めた：動物の数、性別、系統、到着日、処理、試験番号、グループ番号、および処理の開始日。
− 動物の識別：動物は耳のパンチによって印をつけた。
動物に関する手順
この試験における動物の取扱い、世話、および処置に関する手順は全て、ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ（上海）の動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ 、ＩＡＣＵＣ）により承認されたガイドラインに沿い、国際実験動物ケア評価認証協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ 、ＡＡＡＬＡＣ）のガイダンスに従って実施した。ルーチンモニタリングの際には、腫瘍の成長による正常な挙動への影響、例えば、移動性、食事および水の摂取（観察のみによる）、体重の増加／減少、眼／髪の艶への影響および任意の他の異常な影響について、動物を検査し、記録した。
製剤化および投与
１．化合物の適量を秤量した。
２．化合物を４％の滅菌重炭酸ナトリウムに溶解した。
３．化合物は全て水によく溶かし、澄んだ状態にする。
４．化合物は、一旦、溶液中で冷やし、１時間以内に注射する。
５．マウスに、その体重に従って腹腔内投与を行い、２０ｇのマウスは０．２ｍｌの化合物溶液で処置した。
６．マウスを、ビヒクルおよび表１の化合物で処置した。
７．投与の３時間後、各グループの３匹のマウスをＣＯ2曝露により安楽死させ、次いで脳および肝臓の左葉を取り出し、液体窒素で直ちに急速凍結した。投与の６時間後、各グループの他の３匹のマウスをＣＯ2曝露により安楽死させ、次いで脳および肝臓の左葉を取り出し、液体窒素で直ちに急速凍結した。
表１．実験計画
化合物１００および１５１は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９９８，９５７号に開示されている。化合物１５１は、米国特許第７，９９８，９５７号に開示されている化合物１０７と同一である。化合物１１３は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，２２７，４７３号に開示されている。化合物１０５もまた、米国特許第７，９９８，９５７号に開示されている。
ＰＰ２Ａ活性検出
マラカイトグリーンリン酸塩検出溶液の調製
１０ｍＬの溶液Ｂを各１ｍＬの溶液Ａに加え、使用の間、室温で維持する。アッセイウェルあたり１００ｍＬの混合溶液ＡＢを使用する。
ホスフェート標準曲線
１２５ｍＬのホスフェート標準液（溶液Ｃ）を１１２５ｍＬの蒸留水で希釈し、０．１ｍＭの作業溶液を得る。溶液を使用して下記表に記載されるホスフェート標準曲線を作成した。
表２．ホスフェート標準曲線
１．２５μＬの各ホスフェート標準液をマイクロリットルプレートのウェルに移した。
２．１００μＬのマラカイトグリーン溶液ＡＢを加える。泡を作らずに注意深く混合する。
３．１５分間、室温で培養する。
４．マイクロリットルプレートリーダー内で６５０ｎｍ間の波長で吸光度を測定する。
ホスホペプチドの調製
１．１ｍｇのスレオニンホスホペプチド（カタログ番号１２−２１９）を１．１０ｍＬの蒸留水に溶解し、１ｍＭの溶液を得る。
２．ペプチド溶液を分割し、必要に応じて−２０℃で保存する。
酵素アッセイ
１．マウスの脳または肝臓を溶解緩衝液（２５ｇ／Ｌ）でホモジネートし、１２０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、上清を回収した。
２．タンパク質を定量し、２４０μｇのマウス脳または肝臓溶解物を取り、ホスファターゼ活性を分析した。
３．４μｇの抗ＰＰ２ＡまたはＩＰコントロールとしての４μｇの標準マウスＩｇＧを加える。
４．３０μｌのプロテインＡアガローススラリーを加える。
５．ｐＮＰＰ Ｓｅｒ／Ｔｈｒアッセイバッファーで体積を５００μｌにする。
６．一定の振動を加えながら４℃で２時間インキュベートする。
７．ビーズを７００μｌのＴＢＳで３回洗浄し、続けて５００μｌのＳｅｒ／Ｔｈｒアッセイバッファーで１回洗浄する。
８．２０μｌのＳｅｒ／Ｔｈｒアッセイバッファーを加える。（酵素反応に対するＰＰ２Ａ量の線形範囲を決定するために、様々な量の沈殿ＰＰ２Ａを使用して続けてホスファターゼアッセイを行った）。
９．６０μｌの希釈ホスホペプチドを加える（最終濃度は７５０μＭになる）。
１０．ＯＡ（５μＭ＆５ｎＭ）またはＤＭＳＯを反応系に加える。
１１．振盪インキュベータ内で、３０℃で１０分間インキュベートする。
１２．短く遠心分離し、２５μｌを、使用するマイクロプレートの各ウェルに移す。
１３．１００μｌのマラカイトグリーンホスフェート検出溶液ＡＢを加える。
１４．１０〜１５分間、室温で、発色させる。
１５．マイクロプレートリーダー内で６５０ｎｍ間の波長で吸光度を測定する。
マウス肝臓におけるＰＰ２Ａ活性の分析
ＰＰ２Ａ活性を、ホスフェートの濃度により評価した。表３および図１に示されるように、その結果から、全ての化合物が高用量で処置後６時間での肝臓のＰＰ２Ａ活性を、ビヒクルと比較して有意に阻害すること、化合物１１３は、低用量と高用量の両方で、３時間と６時間の両方の肝臓のＰＰ２Ａ活性を有意に阻害すること、ポジティブコントロールＯＡは、肝臓におけるＰＰ２Ａ活性を有意に阻害することが明らかになった。
表３．マウス肝臓におけるＰＰ２Ａ活性
マウス脳におけるＰＰ２Ａ活性の分析
ＰＰ２Ａ活性を、ホスフェートの濃度により評価した。表４および図２に示されるように、その結果から、全ての化合物が脳におけるＰＰ２Ａ活性をある程度阻害すること、最も強力な化合物は、高用量で３時間の化合物１１３、ならびに低用量で６時間と高用量で３時間および６時間の化合物１５７であること、ポジティブコントロールＯＡは脳におけるＰＰ２Ａ活性を有意に阻害することが明らかになった。
表４．マウス脳におけるＰＰ２Ａ活性
例１．マウスの肝臓および脳におけるタンパク質ホスファターゼ２Ａ活性
化合物１００、１１３、１５１、１５３および１５７をマウスに腹腔内投与し、ＰＰ２Ａ活性を肝臓および脳で測定した。１５３および１５７は、マウスの肝臓および脳でＰＰ２Ａ活性を阻害した（図１および２）。高用量の両方の化合物が、処置後６時間で肝臓におけるＰＰ２Ａ活性を、ビヒクルと比較して、有意に阻害した。１５３は高用量で、処置後６時間の脳におけるＰＰ２Ａ活性を有意に阻害した（ビヒクルと比較して６１％のＰＰ２Ａ活性）。化合物１５７は高用量で、処置後３時間および６時間の脳におけるＰＰ２Ａ活性を有意に阻害した（ビヒクルと比較してそれぞれ５１％および６３％）。化合物１５３および１５７は、脳におけるＰＰ２Ａ活性を、高用量で処置後３時間および６時間での化合物１００よりも効果的に阻害した。
例２．癌細胞株に対する活性
化合物１００、１５３、１５７、１５８および１５９を、ＷＳＴ細胞生存アッセイで試験した。乳癌（２ＬＭＰ）、膠芽腫（Ｕ−８７）および肺癌（Ａ５４９）細胞に対する細胞毒性について、ＩＣ50値が得られた（表５および図３〜５参照）。１５３と１５４は、乳癌細胞に対して細胞毒性であった。１５８と１５９は乳癌、膠芽腫および肺癌細胞に対して細胞毒性であった。１５８と１５９は、１００と比較して細胞毒性が増加していた。
表５．細胞生存アッセイ
例３．化合物１５３または１５７の投与
ある量の化合物１５３または１５７を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。
ある量の化合物１５３または１５７を、びまん性内在性橋膠腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。
ある量の化合物１５３または１５７を、多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。
ある量の化合物１５３または１５７を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。
ある量の化合物１５３または１５７を、びまん性内在性橋膠腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。
ある量の化合物１５３または１５７を、多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。
例４．化合物１５３または１５７と抗癌作用因子との組み合わせ投与
ある量の化合物１５３または１５７を、抗癌作用因子と組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。
ある量の化合物１５３または１５７を、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。
ある量の化合物１５３または１５７を、抗癌作用因子と組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。
ある量の化合物１５３または１５７を、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。
例５．化合物１５８または１５９の投与
ある量の化合物１５８または１５９を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。
ある量の化合物１５８または１５９を、びまん性内在性橋膠腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。
ある量の化合物１５８または１５９を、多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。
ある量の化合物１５８または１５９を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。
ある量の化合物１５８または１５９を、びまん性内在性橋膠腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。
ある量の化合物１５８または１５９を、多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。
例６．化合物１５８または１５９と抗癌作用因子との組み合わせ投与
ある量の化合物１５８または１５９を、抗癌作用因子と組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。
ある量の化合物１５８または１５９を、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。
ある量の化合物１５８または１５９を、抗癌作用因子と組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。
ある量の化合物１５８または１５９を、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。
例７．さらなるタンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤
本発明の方法で使用した化合物は、ＰＰ２Ａ阻害剤である。本発明のさらなる側面は、アナログ１５３、１５７、１５８および１５９を提供する。これらのアナログは、インビトロでのヒト癌細胞ならびに非経口投与されたマウス内のヒト腫瘍細胞異種移植片における、ＰＰ２Ａの阻害剤である。これらの化合物は、マウスモデル系において癌細胞の成長を阻害する。アナログ１５３、１５７、１５８および１５９をマウスに腹腔内投与し、ＰＰ２Ａ活性を肝臓および脳で測定する。アナログＢ１５３、１５７、１５８および１５９は、肝臓および脳におけるＰＰ２Ａ活性を減少させる。
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象の処置に有効である。
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象の処置に有効である。
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象の血液脳関門を通過し、前記対象を処置するために有効である。
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象の血液脳関門を通過し、前記対象を処置するために有効である。
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、抗癌作用因子と組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、抗癌作用因子と組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。
例８．化合物１５３および１５７の薬物動態研究
１５３、１５７およびその代謝物エンドタールの薬物動態研究をＳＤラットで実施した。１５３を１．２５ｍｇ／ｋｇで、および１５７を１．５ｍｇ／ｋｇで、ｉｖおよびｐｏ経路でＳＤラットに投与した。血液、肝臓および脳組織試料を、ラットから、所定の時間で採取した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を応用して、血漿、肝臓および脳試料における１５３、１５７およびエンドタールを測定した。この報告では、ｉｖ投与後の血漿、肝臓および脳試料における１５３、１５７およびエンドタールの濃度を示した。１５３と１５７のバイオアベイラビリティも計算した。化合物を、使用前に無菌注射用４％重炭酸ナトリウムを使用して短時間希釈した（これはｐＨ約８．５を有する標準的な小児用ＮａＨＣＯ3溶液である）。
合計で３０匹の雌ＳＤラットを、下記表に示すようにこの試験に割り当てた：
化合物１５３を、使用前に無菌注射用４％重炭酸ナトリウムを使用して短時間希釈することにより新たに調製した（これはｐＨ約８．５を有する標準的な小児用ＮａＨＣＯ３溶液である）。１５３溶液の最終濃度は、０．２５ｍｇ／ｍＬであった。１５３の溶液を、直近の体重に従って投与体積５ｍｌ／ｋｇでｉｖまたはｐｏ経路を介して投与した。化合物１５７を、使用前に無菌注射用４％重炭酸ナトリウムを使用して短時間希釈することにより新たに調製した（これはｐＨ約８．５を有する標準的な小児用ＮａＨＣＯ3溶液である）。１５３溶液の最終濃度は、０．３ｍｇ／ｍＬであった。１５７の溶液を、直近の体重に従って投与体積５ｍｌ／ｋｇでｉｖまたはｐｏ経路を介して投与した。
グループあたり１２匹の雌ＳＤラットに１５３または１５７をｉｖ投与した。ラットを、投与前に一晩、絶食させ、水は自由に摂取できるようにした。食事は、投与後２時間、保留した。各グループ２匹の動物の血液、肝臓および脳組織試料を、各時間点において、各時間点の予定時間１０％以内で採取した。２つのさらなる動物を、分析的方法を発展させるために使用した。
血液（＞０．３ｍＬ）は、ｉｖ投与から１５分、１、２、６、１０および２４時間後に、麻酔をかけた動物の腹部大動脈経由で、ヘパリン含有チューブ内へと採取した。肝臓および脳組織は、動物が死んだ直後に採取した。肝臓および脳組織を切除し、冷生理食塩水で洗浄し、血液残渣を除いた。採取に際し、各試料を氷上に置き、血液試料を続けて遠心分離（４℃、１１０００ｒｐｍ、５分）して、血漿を分離した。得られた血漿、肝臓および脳組織試料は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで−７０℃で保存した。
グループあたり２匹の雌ＳＤラットに１５３または１５７をｐｏ投与した。ラットを、投与前に一晩、絶食させ、水は自由に摂取できるようにした。食事は、投与後２時間、保留した。血液（＞０．３ｍＬ）は、ｐｏ投与から３０分、１、２、６、１０および２４時間後に、麻酔をかけた動物の腹部大動脈経由で、ヘパリン含有チューブ内へと採取した。
化合物１５３についての血漿、肝臓および脳試料の調製
凍結された未測定の血漿試料を室温で解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、５０μＬの血漿を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。各試料に、２０μＬのＩＳ−Ｄ（ブランク試料については、２０μＬのアセトニトリル：水（１：１）を添加した）と３００ｕｌのアセトニトリルとを添加した。試料混合物をおよそ３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、１００μＬの上層を新たなチューブに移し、２００μＬの０．４％ギ酸水溶液（ｐＨ６．０）を加えた。混合物をおよそ３分間撹拌してから、分析のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。
アッセイ当日に、冷凍肝臓および脳試料を室温で自然解凍させた。各解凍組織の約２００ｍｇの秤量した試料が容易にホモジネートされるように、水（０．６ｍＬ）を入れたプラスチックチューブに入れた。組織処理は、ホモジナイザーを使用しておよそ１分間行い、２００μｌのホモジネートを新たなエッペンドルフチューブに移した。各チューブに、５０μＬのＩＳ−Ｄを添加し、混合した。６００ｕｌのアセトニトリルを加え、試料混合物を約３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、４００μＬの上層を新たなチューブに移し、上清を３５℃で蒸発により乾燥させた。２００μＬの０．４％ギ酸水溶液（ｐＨ６．０）で残渣を復元した後、３分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行う。
化合物１５７についての血漿、肝臓および脳試料の調製
凍結された未測定の血漿試料を室温で解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、５０μＬの血漿を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。各試料に、３０μＬのＩＳ−Ｄ（ブランク試料については、２０μＬのアセトニトリル：水（１：１）を添加した）と３００ｕｌのアセトニトリルとを添加した。試料混合物をおよそ３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、１００μＬの上層を新たなチューブに移し、２００μＬの０．４％ギ酸水溶液（ｐＨ６．０）を加えた。混合物をおよそ３分間撹拌してから、分析のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。
アッセイ当日に、冷凍肝臓および脳試料を室温で自然解凍させた。各解凍組織の約２００ｍｇの秤量した試料が容易にホモジネートされるように、水（０．６ｍＬ）を含んだプラスチックチューブに入れた。組織処理は、ホモジナイザーを使用しておよそ１分間行い、１００μｌのホモジネートを新たなエッペンドルフチューブに移した。各チューブに、５０μＬのＩＳ−Ｄを添加し、混合した。５００ｕｌのアセトニトリルを加え、試料混合物を約３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、１００μＬの上層を新たなチューブに移し、上清を３５℃で蒸発により乾燥させた。２００μＬの０．４％ギ酸水溶液（ｐＨ６．０）で残渣を再構成した後、３分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行う。
エンドタールについての血漿、肝臓および脳試料の調製
凍結された未測定の血漿試料を室温で完全に解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、５０μＬの血漿を２．０ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。５０μＬの０．１Ｎ ＨＣｌおよび８００μＬの酢酸エチルを、各試料に加えた。試料混合物をおよそ３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、６００μｌの上清を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。沈殿物を、８００μＬの酢酸エチルで再度抽出し、６００μｌの上清を同じチューブに移し、蒸発により乾燥させた。残渣を１５０μＬのＩＳ−Ｄ（ブランク試料については、アセトニトリル中０．０５％ギ酸）で復元し、３分間撹拌して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。アッセイ当日に、冷凍肝臓および脳組織試料を室温で自然解凍させた。各解凍組織の約２００ｍｇの秤量した試料が容易にホモジネートされるように、水（０．６ｍＬ）を入れたプラスチックチューブに入れた。１５０μＬの各ホモジネートを、新たなエッペンドルフチューブに移し、１５０μＬの０．１Ｎ ＨＣｌおよび８００μＬの酢酸エーテルを各ホモジネート試料に添加した。試料混合物を撹拌し、１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離した。６００μｌの上清を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移し、沈殿物を、８００μＬの酢酸エチルで再度抽出し、６００μｌの上清を同じチューブに移し、蒸発により乾燥させた。残渣を２００μＬのＩＳ−Ｄ（ブランク試料については、アセトニトリル中０．０５％ギ酸）で復元し、３分間撹拌して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
化合物１５３についての較正試料の調製
１）血漿試料分析についての較正試料の調製
較正標準は、２５μＬの１５３の標準溶液を、２５μＬのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。マウス血漿における公称標準濃度は、２．００、４．００、１０．０、５０．０、１００、５００、９００および１０００ｎｇ／ｍＬであった。
２）肝臓および脳組織試料分析についての較正試料の調製
肝臓および脳組織試料における１５３を定量するために、８つの標準試料からなる検量線を、分析した試料マトリックスと同じブランク組織ホモジネートを使用して調製した（最終濃度：１．００、２．００、５．００、２５．０、５０．０、２５０、４５０および５００ｎｇ／ｇ）。
化合物１５７についての較正試料の調製
１）血漿試料分析についての較正試料の調製
較正標準は、２５μＬの１５７の標準溶液を、２５μＬのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。マウス血漿における公称標準濃度は、０．５００、１．００、２．５０、１２．５、２５．０、１２５、２２５および２５０ｎｇ／ｍＬであった。
２）肝臓および脳組織試料分析についての較正試料の調製
肝臓および脳組織試料における１５７を定量するために、８つの標準試料からなる検量線を、分析した試料マトリックスと同じブランク組織ホモジネートを使用して調製した（最終濃度：０．５００、１．００、２．５０、１２．５、２５．０、１２５、２２５および２５０ｎｇ／ｍＬ）。
エンドタールについての較正試料の調製
１）血漿試料分析についての較正試料の調製
較正標準は、２５μＬのエンドタールの標準溶液を、２５μＬのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。マウス血漿における公称標準濃度は、２０．０、４０．０、１００、２００、４００、２０００、３６００および４０００ｎｇ／ｍＬであった。
２）肝臓組織試料分析についての較正試料の調製
肝臓組織試料におけるエンドタールを定量するために、８つの標準試料からなる検量線を、分析した試料マトリックスと同じブランク組織ホモジネートを使用して調製した（最終濃度：２０．０、４０．０、１００、２００、４００、２０００、３６００および４０００ｎｇ／ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム
以下の構成からなるＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用して分析を行った。ＨＰＬＣシステム：島津製作所ＵＦＬＣ ２０−ＡＤ ＸＲ；ＭＳ／ＭＳシステム：ＡＰＩ−５０００三連四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）；データシステム：Ｗａｔｓｏｎ ＬＩＭＳバージョン７．２。
１）化合物１５３についてのクロマトグラフィーの条件
２）化合物１５３についての質量分析条件
１）化合物１５７についてのクロマトグラフィーの条件
２）化合物１５７についての質量分析条件
１）エンドタールについてのクロマトグラフィーの条件
クロマトグラフィー分離は室温で実施した。
２）エンドタールについての質量分析条件
定量
１５３、１５７およびエンドタールについて、外部標準法により定量を達成した。試験物質の濃度は、加重最小自乗線形回帰法（Ｗ＝１／ｘ2）を使用して計算した。
薬物動態解釈
薬物動態パラメータは、Ｗａｔｓｏｎ ＬＩＭＳ（バージョン７．２）を使用し、薬物吸収および分布の非コンパートメントモデルを仮定して評価した。
− ＡＵＣ0-t（ＡＵＣlast）は、線形台形則により計算した時間０から最終試料採取時間までの血漿濃度−時間曲線下面積である。
− ＡＵＣ0-∞（ＡＵＣINF）は、消失速度定数に基づき外挿した最終濃度を用いた血漿濃度−時間曲線下面積である。
結果
ラット血漿における１５３の検量線は、試験全体にわたって２．００〜１０００ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．０２５２ｘ＋０．０１２７およびＲ2＝０．９９５７である。
試験組織における１００の検量線は、試験全体にわたって１．００〜５００ｎｇ／ｇの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．０２３３ｘ＋０．０２１３およびＲ2＝０．９９３９である。
ラット血漿における１５７の検量線は、試験全体にわたって０．５０〜２５０ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．３３３ｘ−０．０１３６およびＲ2＝０．９９８６である。
試験組織における１５７の検量線は、試験全体にわたって０．５０〜２５０ｎｇ／ｇの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．０４６７ｘ＋０．００３４およびＲ2＝０．９９８９である。
ラット血漿におけるエンドタールの検量線は、試験全体にわたって２０．０〜４０００ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．００１５５ｘ−０．００１６２およびＲ2＝０．９９８６である。
ラットの肝臓組織におけるエンドタールの検量線は、試験全体にわたって２０．０〜４０００ｎｇ／ｇの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．００３４９ｘ＋０．０１７７およびＲ2＝０．９９７である。
ＳＤラットへの１５３のｉｖおよびｐｏ単独投与後、１５３とエンドタールの両方の血漿、肝臓および脳組織濃度を、上記に記載のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって計算した。各試料採取時間での血漿、肝臓および脳組織の濃度を、表６．１〜６．８および図６Ａ〜６Ｂに列挙してある。計算した薬物動態パラメータを、表６．９〜６．１２に列挙する。
１５３は、ＳＤラットに対して、１．２５ｍｇ／ｋｇで経口利用可能であり、Ｃmaxは２３９ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは１６４ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、ＢＡは５５．４１％であった。
１５３をｉｖ投与した後の血漿における平均Ｃmaxは、５５７ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃmaxは、それぞれ７６２．０ｎｇ／ｋｇおよび４２．７ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣlastは２９５ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では５００ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では３９．４ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ1/2は、それぞれ０．９２１時間、０．６２６時間、および０．５９６時間であった。
表６．５〜６．８および図６．２に示されるように、エンドタールは、１５３を１．２５ｍｇ／ｋｇでｉｖ単独投与した後の血漿および肝臓試料では検出可能であったが、脳試料では検出されなかった。血漿および肝臓における平均Ｃmaxは、それぞれ７０．５ｎｇ／ｍｌおよび２０６８ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣlastは、それぞれ３７８ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび１０８２０ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ1/2は、それぞれ５．２０時間および２．７９時間であった。
ＳＤラットへの１５７の単独ｉｖおよびｐｏ投与後、１５７とエンドタールの両方の血漿、肝臓および脳組織濃度を上記のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって計算した。各試料採取時間での血漿、肝臓および脳組織の濃度を、表６．１３〜６．２０および図６Ｃ〜６Ｄに列挙してある。計算した薬物動態パラメータを、表６．２１〜６．２４に列挙する。１５７は、ＳＤラットに対して、１．５ｍｇ／ｋｇでは経口でわずかしか利用できず、Ｃmaxは６．１４ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは３．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、ＢＡは６．９８％であった。
血漿における平均Ｃmaxは、ＳＤラットに１５７を１．５ｍｇ／ｋｇでｉｖ投与した後で１１５ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃｍａｘは、それぞれ２９７ｎｇ／ｋｇおよび６０．０ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣlastは４７．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では１５２ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では２４．６ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ1/2は、それぞれ０．３９１時間、０．８１３時間および０．１６２時間であった。
表６．１７〜６．２０および図６．４に示されるように、エンドタールは、１５７を１．５ｍｇ／ｋｇで単独ｉｖ投与した後の血漿および肝臓試料で検出可能であったが、脳試料では検出されなかった。血漿および肝臓における平均Ｃmaxは、それぞれ９８．１ｎｇ／ｍｌおよび３７２０ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣlastは、それぞれ３７４ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび１５０２５ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ1/2は、それぞれ５．９４時間および２．６１時間であった。
１５３は、ＳＤラットに対して、１．２５ｍｇ／ｋｇで経口利用可能であり、Ｃmaxは２３９ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは１６４ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、ＢＡは５５．４１％であった。血漿における平均Ｃmaxは、１５３のｉｖ投与後、５５７ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃmaxは、それぞれ７６２．０ｎｇ／ｋｇおよび４２．７ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣlastは２９５ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では５００ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では３９．４ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ1/2は、それぞれ０．９２１時間、０．６２６時間、および０．５９６時間であった。
エンドタールは、１５３の１．２５ｍｇ／ｋｇでの単独ｉｖ投与後に血漿および肝臓試料で検出可能であった。血漿および肝臓における平均Ｃmaxは、それぞれ７０．５ｎｇ／ｍｌおよび２０６８ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣlastは、それぞれ３７８ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび１０８２０ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ1/2は、それぞれ５．２０時間および２．７９時間であった。しかしながら、エンドタールは、脳組織では検出されなかった。
１５７は、ＳＤラットに対して１．５ｍｇ／ｋｇでは経口でわずかしか利用できず、Ｃmaxは６．１４ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは３．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、ＢＡは６．９８％であった。
ＳＤラットに１．５ｍｇ／ｋｇで投与した１５７のｉｖ投与後の血漿における平均Ｃmaxは、１１５ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃmaxは、それぞれ２９７ｎｇ／ｋｇおよび６０．０ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣlastは４７．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では１５２ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では２４．６ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ1/2は、それぞれ０．３９１時間、０．８１３時間および０．１６２時間であった。
エンドタールは、１５７の１．５ｍｇ／ｋｇの単独ｉｖ投与後に血漿および肝臓試料で検出可能であった。血漿および肝臓における平均Ｃmaxは、それぞれ９８．１ｎｇ／ｍｌおよび３７２０ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣlastは、それぞれ３７４ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび１５０２５ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ1/2は、それぞれ５．９４時間および２．６１時間であった。しかしながら、エンドタールは、脳組織では検出されなかった。
表６．１：ＰＯ投与後のＳＤラットにおける１５３の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ
表６．２：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５３の血漿濃度の分析データ（ｎｇ／ｍＬ）
*濃度は９．４２ｎｇ／ｍＬであり、これは通常でなく、計算には含めなかった。
表６．３：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５３の肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
表６．４：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５３の脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
表６．５：１５３のｐｏ投与後のＳＤラットにおけるエンドタール血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分析データ
表６．６：１５３のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタール血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分析データ
表６．７：１５３のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタール肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
表６．８：１５３のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
表６．９：ｉｖまたはｐｏ投与後のＳＤラットにおける１５３の主な薬物動態パラメータ
表６．１０：ｉｖまたはｐｏ投与後のＳＤラットの肝臓および脳における１５３の主な薬物動態パラメータ
表６．１１：１５３の単独ｉｖまたはｐｏ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ
表６．１２：１５３の単独ｉｖ投与後のＳＤラットの肝臓および脳におけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ
表６．１３：ｐｏ投与後のＳＤラットにおける１５７の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ
表６．１４：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５７の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ
表６．１５：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５７の肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
表６．１６：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５７の脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
表６．１７：１５７のｐｏ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分析データ
表６．１８：１５７のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分析データ
表６．１９：１５７のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
表６．２０：１５７のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
表６．２１：ｉｖまたはｐｏ投与後のＳＤラットにおける１５７の主な薬物動態パラメータ
表６．２２：ｉｖ投与後のＳＤラットの肝臓および脳における１５７の主な薬物動態パラメータ
表６．２３：１５７の単独ｉｖおよびｐｏ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ
表６．２４：１５７の単独ｉｖ投与後のＳＤラットの肝臓および脳におけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ
例９．化合物１０５の薬物動態研究
この研究の目的は、雄のＳＤラットに、１０５を単独静脈内投与した後の血漿および肝臓における１０５およびエンドタールの薬物動態パラメータを決定することであった。１０５を、ＩＶ投与のために、４％ＮａＨＣＯ3含有生理食塩水に溶解した。投与溶液の調製手法の詳細は、添付書類Ｉに示した。
使用した動物：
１３匹の動物を研究に用いた。ＩＶ群の動物は、食事および水を自由に摂取できるようにした。一匹のさらなる動物を、ブランクの肝臓および血漿の生成（動物あたり５ｍＬ）のために使用した。得られたブランクの肝臓および血漿を、試験全体の生体分析方法および試料生体分析の開発に供した。
Ｉｎ−ｌｉｆｅ試験設計
投与、試料採取、試料処理、および試料保存
ＩＶ注射を、足背静脈に実施した。動物は投与前に食事および水を自由に摂取できるようにした。
動物は手で拘束する。時間点あたりおよそ１５０μＬの血液を、終末期出血のための心臓穿刺（二酸化炭素下で麻酔）を介してヘパリンナトリウムチューブに採取する。血液試料を氷上に置き、１０分以内に遠心分離して血漿試料を得る（２０００ｇ、５分、４℃）。
動物は二酸化炭素吸入で安楽死させる。腹腔をはさみで開き、内臓を露出させる。直立姿勢で胴体を保持し、臓器が前方に落ちるようにする。結合組織を切断し、臓器を除去する。次いで、臓器を冷生理食塩水で洗浄し、ろ紙で乾燥させ、ねじ蓋式チューブに入れ、秤量し、ドライアイス内に直ちに置いて急速凍結させる。
血漿および肝臓試料は、およそ−８０℃で分析まで保存した。バックアップ試料は、必要がない限り、ｉｎ−ｌｉｆｅ完了から３週間後に廃棄する。未使用の投与溶液は試験完了後、３週間以内に廃棄する。
１０５についてのＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析の解析方法
エンドタールについてのＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析の解析方法
薬物動態分析
ソフトウェア：ＰＫパラメータは、非コンパートメント分析ツールＰｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）６．２ソフトウェアの非コンパートメントモデルを用いて決定した。
「ＢＱＬ」ルール：ＬＬＯＱ（ラット血漿および肝臓ホモジネートにおいて１０５に対してＬＬＯＱ＝１０．００ｎｇ／ｍＬ、エンドタールに対して２０．００ｎｇ／ｍＬ）の８０％未満の濃度データは、「ＢＱＬ」と置き換え、図示およびＰＫパラメータの推定から除外した。ＬＬＯＱの８０％〜１２０％以内の濃度データは、通常の機器の変動の範囲内と考え、結果に含めた。
終末ｔ 1/2 の計算：時間点は、第１選択肢としての終末半減期の推定のための「ベストフィット」モデルによって自動的に選択した。「ベストフィット」法で終末相を十分に定義できない場合には、手動選択を適用した。
臨床観察
ＩＶ投与後のラット血漿および肝臓における１０５およびエンドタールの濃度−時間データおよび薬物動態パラメータを、表７．１〜７．８に列挙し、図７Ａ〜７Ｃに示した。
表７．１：雄のＳＤラットでの１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の個別および平均血漿濃度−時間データ
血漿試料中の１０５のＬＬＯＱは、１０．０ｎｇ／ｍＬである。
血漿試料中の１０５のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満
表７．２：雄のＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の個別および平均肝臓濃度−時間データ
肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。
１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。
肝臓ホモジネート試料中の１０５のＬＬＯＱは、１０．０ｎｇ／ｍＬである。
肝臓ホモジネート試料中の１０５のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満
表７．３：雄のＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の肝臓−血漿濃度比率
表７．４：ＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドタールの個別および平均血漿濃度−時間データ
血漿試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。
血漿試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満
表７．５：ＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドサルの個別および平均肝臓濃度−時間データ
肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。
１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。
肝臓ホモジネート試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。
肝臓ホモジネート試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満
表７．６：ＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドタールの肝臓−血漿濃度比率
表７．７．雄のＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の平均薬物動態パラメータ
表７．８．雄のＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドタールの平均薬物動態パラメータ
ＩＶ−１ｍｇ／ｋｇの１０５
雄のＳＤラットに１ｍｇ／ｋｇで１０５をＩＶ投与後、ラット血漿における１０５の濃度は終末半減期（Ｔ1/2）０．３０９時間で低下した。時間０から最終時間点まで（ＡＵＣlast）および時間０から無限時間までの（ＡＵＣINF）の曲線下面積は、それぞれ１５１１および１５２６ｈｒ*ｎｇ／ｍＬであった。全身クリアランスＣＬおよび定常状態での分布容積Ｖssは、それぞれ０．６５５Ｌ／ｈｒ／ｋｇおよび０．２１５Ｌ／ｋｇであった。
肝臓におけるＣmaxの平均値は、１０２９ｎｇ／ｇであり、対応するＴmax値は０．２５時間であった。ＡＵＣ(0-last)の平均値は、１０１９ｎｇ／ｇ*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ(0-t)比率は、６７．４であった。
エンドタール
雄のＳＤラットへの１ｍｇ／ｋｇの１０５の静脈内投与後、ラット血漿におけるエンドタールの濃度は終末半減期（Ｔ1/2）１０．１時間で低下した。時間０から最終時間点まで（ＡＵＣlast）および時間０から無限時間まで（ＡＵＣINF）の曲線下面積は、それぞれ３５５および６７３ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。血漿におけるＣmaxおよびＴmaxの平均値はそれぞれ２２６ｎｇ／ｍＬおよび０．２５時間であった。
肝臓におけるＣmaxの平均値は、４６９ｎｇ／ｇであり、対応するＴmax値は０．２５時間であった。ＡＵＣ(0-last)およびＡＵＣ(0-∞)の平均値は、それぞれ３１５２および４８９６ｎｇ／ｇ＊時間であった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ(0-t)比率は８８８であった。
例１０．化合物１１３の薬物動態研究
この研究の目的は、雄のＳＤラットに、１１３を静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）で単独投与した後の１１３、１００およびエンドタールの薬物動態パラメータを決定することであった。１１３を、ＩＶ投与のために、４％ＮａＨＣＯ３含有生理食塩水に溶解させた。投与溶液の調製手法の詳細は、添付書類Ｉに示した。
使用した動物：
１５匹の動物を研究に用いた。ＩＶ群の動物は、食事および水を自由に摂取できるようにした。ＰＯ投与グループは、動物を一晩絶食させてから投与し、食事は投与から４時間後に開始させた。一匹の余剰の動物を、ブランクの肝臓、脳および血漿の生成（動物あたり５ｍＬ）のために使用した。得られたブランクの肝臓、脳および血漿は、試験全体の生体分析方法および試料生体分析の開発に供した。
Ｉｎ−ｌｉｆｅ試験設計
投与、試料採取、試料処理、および試料保存
ＩＶ注射を、足背静脈に実施した。ＰＯは、経口胃管栄養により実施した。
血液採取：動物は手で拘束する。時間点あたりおよそ２００μＬの血液を、終末期出血のための心臓穿刺（二酸化炭素下で麻酔）を介してヘパリンナトリウムチューブに採取する。血液試料を氷上に置き、１０分以内で遠心分離して血漿試料を得る（２０００ｇ、５分、４℃の下）。
肝臓採取：動物は二酸化炭素吸入で安楽死させる。腹腔をはさみで開き、内臓を露出させる。直立姿勢で胴体を保持し、臓器が前方に落ちるようにする。結合組織を切断し、臓器を除去する。次いで、臓器を冷生理食塩水で洗浄し、ろ紙で乾燥させ、ねじ蓋式チューブに入れ、秤量し、ドライアイス内に直ちに置いて急速凍結する。
脳の採取：動物の頭皮の中線に切り込みを入れ、皮膚を引っ込ませる。小さな骨カッターおよび骨鉗子を使用して、脳の上にある頭蓋骨を除去する。へらを使用して脳を取り出し、冷生理食塩水で洗浄し、ろ紙で乾燥させ、ねじ蓋式チューブに入れ、秤量し、ドライアイス内に直ちに置いて急速凍結する。脳組織を、分析直前に、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ｐＨ７．４）で２分間、ホモジネートする。血漿、脳および肝臓試料は、分析までおよそ−８０℃で保存した。バックアップ試料は、必要がない限り、ｉｎ−ｌｉｆｅ完了から３週間後に廃棄する。未使用の投与溶液は試験完了後、３週間以内に廃棄する。
１１３についてのＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析の解析方法
エンドタールについてのＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析の解析方法
化合物１００についてのＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析の解析方法
薬物動態分析
ソフトウェア：ＰＫパラメータは、非コンパートメント分析ツールＰｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）６．２ソフトウェアの非コンパートメントモデルによって決定した。
「ＢＱＬ」ルール：ＬＬＯＱ（ラット血漿、脳および肝臓ホモジネートにおいて１１３に対してＬＬＯＱ＝１．００ｎｇ／ｍＬ、ラット血漿、脳および肝臓ホモジネートにおいてエンドタールに対してＬＬＯＱ＝２０．００ｎｇ／ｍＬ、ラット血漿において１００に対してＬＬＯＱ＝３．００ｎｇ／ｍＬ、ラット脳および肝臓ホモジネートにおいて１００に対して６．００ｎｇ／ｍＬ）の８０％未満の濃度データは、「ＢＱＬ」と置き換え、図示およびＰＫパラメータの推定から除外した。ＬＬＯＱの８０％〜１２０％以内の濃度データは、通常の機器分析の変動の範囲内と考え、結果に含めた。
終末期ｔ 1/2 の計算：時間点は、第１選択肢としての終末半減期推定についての「ベストフィット」モデルによって自動的に選択した。「ベストフィット」法では終末相を十分に定義できない場合には、手動選択を適用した。
結果
異常な臨床症状は、ＩＶおよびＰＯ投与後に観察されなかった。
ＩＶおよびＰＯ投与後のラット血漿、脳および肝臓における１１３、１００およびエンドタールの濃度−時間データおよび薬物動態パラメータを、表８．１〜８．１９に列挙し、図８Ａ〜８Ｄに示した。
表８．１：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の個別および平均血漿濃度−時間データ
血漿試料中の１１３のＬＬＯＱは、１．００ｎｇ／ｍＬである。
血漿試料中の１１３のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．２：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後の１１３の個別および平均血漿濃度−時間データ
血漿試料中の１１３のＬＬＯＱは、１．００ｎｇ／ｍＬである。
血漿試料中の１１３のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．３：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の個別および平均肝臓濃度−時間データ
肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。
１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。
肝臓ホモジネート試料中の１１３のＬＬＯＱは、１．００ｎｇ／ｍＬである。
肝臓ホモジネート試料中の１１３のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．４：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の肝臓−血漿濃度比率
表８．５：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の個別および平均脳濃度−時間データ
脳試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。
１ｇの脳湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、脳濃度＝脳ホモジネート濃度×４である。
脳ホモジネート試料中の１１３のＬＬＯＱは、１．００ｎｇ／ｍＬである。
脳ホモジネート試料中の１１３のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満。
表８．６：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の脳−血漿濃度比率
表８．７：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの個別および平均血漿濃度−時間データ
血漿試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。
血漿試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．８：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの個別および平均肝臓濃度−時間データ
肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。
１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。
肝臓ホモジネート試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。
肝臓ホモジネート試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．９：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの肝臓−血漿濃度比率
表８．１０：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの個別および平均脳濃度−時間データ
脳試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。
１ｇの脳湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、脳濃度＝脳ホモジネート濃度×４である。
脳ホモジネート試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。
脳ホモジネート試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．１１：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの脳−血漿濃度比率
表８．１２：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の個別および平均血漿濃度−時間データ
血漿試料中の１００のＬＬＯＱは、３．００ｎｇ／ｍＬである。
血漿試料中の１００のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満
表１３．ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の個別および平均肝臓濃度−時間データ
肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ｐＨ７．４）でホモジネートする。
１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。
肝臓ホモジネート試料中の１００のＬＬＯＱは、６．００ｎｇ／ｍＬである。
肝臓ホモジネート試料中の１００のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．１４．ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の肝臓−血漿濃度比率
表８．１５．ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の個別および平均脳濃度−時間データ
脳試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ ＰＨ７．４）でホモジネートする。
１ｇの脳湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、脳濃度＝脳ホモジネート濃度×４である。
脳ホモジネート試料中の１００のＬＬＯＱは、６．００ｎｇ／ｍＬである。
脳ホモジネート試料中の１００のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．１６：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の脳−血漿濃度比率
表８．１７：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の平均薬物動態パラメータ
表８．１８：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの平均薬物動態パラメータ
表８．１９：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の平均薬物動態パラメータ
ＩＶ−１．４ｍｇ／ｋｇの１１３
雄のＳＤラットへの１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後、時間０から最終時間点までの曲線下面積ＡＵＣlastは、１５５ｈｒ*ｎｇ／ｍＬであった。
肝臓におけるＣmaxの平均値は、４６．２ｎｇ／ｇであり、対応するＴmax値は０．２５時間であった。ＡＵＣ(0-last)の平均値は、２８．１ｎｇ／ｇ*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ(0-t)比率は、１８．１であった。
脳におけるＣmaxの平均値は、９０．４ｎｇ／ｇであり、対応するＴmax値は０．２５時間であった。ＡＵＣ(0-last)の平均値は、４７．５ｎｇ／ｇ*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ(0-t)比率は、３０．６であった。
ＰＯ−１．４ｍｇ／ｋｇの１１３
１１３の１．４ｍｇ／ｋｇでのＰＯ投与後、ラット血漿のＣmax値は１７．７ｎｇ／ｍＬであり、対応する平均Ｔmax値は０．２５０時間であった。時間０から最終時間点までの曲線下面積ＡＵＣlastは、１５．７ｈｒ*ｎｇ／ｍＬであった。１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与および１．４ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後の、ＳＤラットにおけるこの化合物のバイオアベイラビリティは、１０．１％と推定された。
エンドタール
雄ＳＤラットへの１．４ｍｇ／ｋｇの１１３の静脈内投与後、時間０から最終時間点までの曲線下面積ＡＵＣlastは、７０．７ｈｒ*ｎｇ／ｍＬであった。血漿におけるＣmaxおよびＴmaxの平均値はそれぞれ４３．１ｎｇ／ｍＬおよび０．２５時間であった。
肝臓におけるＣmaxの平均値は、１０６６ｎｇ／ｇであり、対応するＴmax値は１．００時間であった。ＡＵＣ(0-last)およびＡＵＣ(0-∞)の平均値は、それぞれ８０８６および８６７８ｎｇ／ｇ*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ(0-t)比率は、１１４３８であった。
化合物１００
血漿におけるＣmaxおよびＴmaxの平均値はそれぞれ５５４ｎｇ／ｍＬおよび０．２５時間であった。ＡＵＣ(0-last)およびＡＵＣ(0-∞)の平均値は、それぞれ７０３ｎｇ／ｍＬ*ｈｒおよび７０７ｎｇ／ｍＬ*ｈｒであった。
肝臓におけるＣmaxの平均値は、１８９５ｎｇ／ｇであり、対応するＴmax値は０．２５時間であった。ＡＵＣ(0-last)およびＡＵＣ(0-∞)の平均値は、それぞれ２８０４ｎｇ／ｇ*ｈｒおよび２８３４ｎｇ／ｇ*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ(0-t)比率は、３９９であった。
例１１．化合物１５１の薬物動態研究
１５１の薬物動態研究をＳＤラットで実施した。この研究は、１．０（ｉｖ）および１０（経口）ｍｇ／ｋｇの２つの用量レベルで構成した。血液試料を所定時間にラットから回収し、遠心分離して、血漿を分離した。血漿試料中の試験物質を決定するためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を開発した。ＳＤラットへのｉｖおよび経口投与後の１５１の薬物動態パラメータを計算した。絶対的バイオアベイラビリティを評価した。
試験設計
合計で５匹の雄ＳＤラットを、下記表に示すようにこの試験に割り当てた：
用量調製および用量投与
１５１（ＭＷ２８２．３４、純度９９．２％、ロット番号２０１１０５１２）を、投与当日に試験物質をＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に溶解させることにより調製した。試験物質の最終濃度は、ｉｖ投与では０．２ｍｇ／ｍＬであり、経口投与では１．０ｍｇ／ｍＬであった。試験物質溶液は、各動物についての直近の体重に基づいて投与した。
試料採取
血液（およそ０．３ｍＬ）を、経口投与の０．２５、０．５、１、２、３、５、７、９および２４時間後、ならびにｉｖ投与の５分、１５分、０．５、１、２、３、５、７、９および２４時間後に、眼窩神経叢（ｏｒｂｉｔａｌ ｐｌｅｘｕｓ）を経由でヘパリンナトリウム含有チューブに採取した。試料を、１１，０００ｒｐｍの遠心分離設定で５分間、４℃で遠心分離し、血漿を分離した。得られた血漿試料は、分析まで、約−７０℃の温度で凍結して保存した。
血漿試料の調製
凍結された血漿試料を室温で解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、血漿の分取物（３０μＬ）を１．５ｍＬのコニカルポリプロピレンチューブに移した。各試料に、１６０μＬのアセトニトリルを加えた。次いで、試料を１分間、十分に撹拌して混合した。１１０００ｒｐｍで５分間、遠心分離した後、上清の１５μＬ分取物を、分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
較正試料の調製
較正標準は、３０μＬの１５１の標準溶液を、３０μＬのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。標準曲線における公称標準濃度は、１．００、３．００、１０．０、３０．０、１００、３００、１０００および３０００ｎｇ／ｍＬであった。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム
以下の構成からなるＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用して分析を行った−ＨＰＬＣシステム：Ｇ１３１２Ｂ真空脱ガス装置、Ｇ１３２２Ａバイナリポンプ、Ｇ１３１６Ｂカラムオーブン、およびＧ１３６７Ｄオートサンプラー（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）からなるＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ機器；ＭＳ／ＭＳシステム：ＡＰＣＩインターフェースを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６４６０三連四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）；データシステム：ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）。
クロマトグラフィーの条件
クロマトグラフィー分離は室温で実施した−分析カラム：Ｃ8カラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）；移動相：アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム（７５：２５、ｖ／ｖ）；流量：０．８０ｍＬ／分；注入体積：１５μＬ。
質量分析条件
質量分析計はポジティブモードで操作した。イオン化は以下のパラメータを適用して実施した：ガス温度、３２５℃；気化器温度、３５０℃；ガスフロー、４Ｌ／分；ネブライザー、２０ｐｓｉ；キャピラリー電圧、４５００Ｖ；コロナ電流、４μＡ。１５１を、ＭＲＭ遷移ｍ／ｚ２８３ → ｍ／ｚ１２３およびｍ／ｚ２８３ → ｍ／ｚ２５１を同時に使用して検出した。ｍ／ｚ１２３およびｍ／ｚ２５１に対して最適化衝突エネルギー２５ｅＶおよび１０ｅＶをそれぞれ使用した。
定量
定量は外部標準法によって達成した。試験物質の濃度は、加重最小自乗線形回帰法（Ｗ＝１／ｘ2）を使用して計算した。
薬物動態解釈
薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して評価し、薬物吸収および分布についての非コンパートメントモデルを仮定した。
− ＡＵＣ0-tは、線形台形則により計算した、時間０から最終試料採取時間までの血漿濃度−時間曲線下面積である。
− ＡＵＣ0-∞は、外挿時間０から無限時間までの血漿濃度−時間曲線下面積である。
− Ｔ1/2は、終末期（ｌｏｇ−線形）消失相と関連する消失半減期であり、時間対ｌｏｇ濃度の線形回帰式により見積もられる。
− ＣＬは、全身クリアランスである。
− Ｖssは、定常状態での分布容積である。
血漿試料についての検量線
ラット血漿におけるＬ１５１の検量線は、試験全体にわたって１．００〜３０００ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であった。検量線の線形回帰式はｙ＝８８５．６４４８ｘ＋７９１．９６２２、ｒ2＝０．９９２７であり、ここでｙは１５１のピーク面積を表し、ｘは１５１の血漿濃度を表す。
ＳＤラットにおける１５１の血漿濃度
ＳＤラットへ１５１をｉｖ（１．０ｍｇ／ｋｇ）および経口（１０ｍｇ／ｋｇ）投与した後、試験物質の血漿濃度を、上述のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により測定した。各試料採取時間での血漿濃度を、表９．１および９．２に列挙してある。
薬物動態解釈
血漿中の１５１の主な薬物動態パラメータを、表９．３および９．４にまとめている。ＳＤラット（ｎ＝３）への１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後、１５１は迅速に吸収され、血漿ピーク濃度は投与後０．５時間であった。１５１の消失は早く、平均半減期は１．２６時間であった。１．０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）のｉｖ投与後、１５１の消失半減期は０．８９時間であった。ラット血漿由来の１５１の平均クリアランスおよび定常状態の分布容積は、８５９ｍｌ／ｈ／ｋｇおよび７３６ｍｌ／ｋｇであった。曝露（ＡＵＣ0-∞）に基づくと、１５１の絶対的バイオアベイラビリティ（Ｆ）は、ＳＤラットへの１０ｍｇ／ｋｇでの経口投与後、５４．６％であった。
表９．１：１０ｍｇ／ｋｇでｐｏ投与した後のＳＤラットにおける１５１の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ
表９．２：１．０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した後のＳＤラットにおける１５１の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ
表９．３ １０ｍｇ／ｋｇでｐｏ投与した後のＳＤラットにおける１５１の主な薬物動態パラメータ
表９．４：１．０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した後のＳＤラットにおける１５１の主な薬物動態パラメータ
１５１血漿試料における１００の濃度も測定し、薬物動態パラメータを計算した。１５１はＬＢ１００に変換した（表９．５〜９．８参照）。
表９．５：ＳＤラットへの１０ｍｇ／ｋｇの１５１のＰＯ投与後の１００の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）
表９．６：ＳＤラットへの１．０ｍｇ／ｋｇの１５１のｉｖ投与後の１００の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）
表９．７：ＳＤラットへの１０ｍｇ／ｋｇの１５１のＰＯ投与後の１００のＰＫパラメータ
表９．８：ＳＤラットへの１．０ｍｇ／ｋｇの１５１のｉｖ投与後の１００のＰＫパラメータ
例１３．化合物１００の薬物動態研究
１００およびその代謝物エンドタールの薬物動態研究をＳＤラットで実施した。１００は、０．５、１．０および１．５ｍｇ／ｋｇでＳＤラットにｉｖ経路で投与した。血液、肝臓および脳組織試料を、ラットから、所定の時間で採取した。血漿、肝臓および脳試料における１００およびエンドタールを測定するために、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を開発した。この報告では、血漿、肝臓および脳試料における１００およびエンドタールの濃度を示した。
試料採取
グループあたり１２匹の雌のＳＤラットに１００をｉｖで投与した。ラットを、投与前に一晩絶食させ、水は自由に摂取できるようにした。食事は、投与後２時間、保留した。各グループ２匹の動物の血液、肝臓および脳組織試料を、各時間点において、各時間点の予定時間１０％以内で採取した。２つのさらなる動物を、分析的方法を発展させるために使用した。血液（＞０．３ｍＬ）は、ｉｖ投与から１５分、１、２、６、１０および２４時間後に、麻酔をかけた動物の腹部大動脈を介経由で、ヘパリン含有チューブ内へ採取した。肝臓および脳組織は、動物が死んだ直後に採取した。肝臓および脳組織を切除し、冷生理食塩水で洗浄し、血液残渣を除いた。採取に際し、各試料を氷上に置き、血液試料を続けて遠心分離（４℃、１１０００ｒｐｍ、５分）して、血漿を分離した。得られた血漿、肝臓および脳組織試料は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析まで−７０℃で保存した。
薬物動態解釈
薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して評価し、薬物吸収および分布についての非コンパートメントモデルを仮定した。ＡＵＣ0-t（ＡＵＣlast）は、線形台形則により計算した、時間０から最終試料採取時間までの血漿濃度−時間曲線下面積である。ＡＵＣ0-∞（ＡＵＣINF）は、消失速度定数に基づいて外挿した最終濃度を用いた血漿濃度−時間曲線下面積である。
ＳＤラットにおける試験物質の血漿、肝臓および脳組織濃度
ＳＤラットへの１００の単独ｉｖ投与後、１００とエンドタールの両方の血漿、肝臓および脳組織濃度を、上記に記載のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって計算した。各試料採取時間での血漿、肝臓および脳組織の濃度を、表１０．１〜１０．６および図９Ａ〜９Ｄに列挙してある。計算した薬物動態パラメータを、表１０．７〜１０．８に列挙する。１００は、ＳＤラットへの０．５、１．０および１．５ｍｇ／ｋｇでのｉｖ投与後、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過できた。血漿中の平均Ｃmaxは、１１１０〜３６６４ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃmaxは、それぞれ５８６〜２５４８ｎｇ／ｋｇおよび１７．４〜４３．５ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣlastは６９５．８〜７３９９．６ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では７５８．６〜９０８１．０ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では１０．８〜１２５．５ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ1/2は、それぞれ０．３１〜２．２０時間、０．７８〜２．０１時間および１．６７〜１．９３時間であった。
表１０．４〜１０．６および図９Ｄ〜９Ｅに示されるように、エンドタールは、１００を０．５、１．０および１．５ｍｇ／ｋｇで単独ｉｖ投与した後の血漿および肝臓試料で検出可能であり、血漿および肝臓における濃度は１００の用量レベルに応じて増加したが、エンドタールは脳試料では検出されなかった。血漿および肝臓における平均Ｃmaxは、それぞれ５７７〜１２３０ｎｇ／ｍｌおよび３４９〜２９６４ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣlastは、それぞれ５４６〜４４７６ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび２５９８〜１８４３４ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ1/2は、それぞれ６．２５〜７．０６時間および４．５７〜１０．１時間であった。
単独ｉｖ投与後、血漿における１００の平均Ｃmaxは、１１１０〜３６６４ｎｇ／ｍｌであり、血漿におけるＴ1/2は０．３１〜２．２０時間であった。血漿におけるＡＵＣlastは６９５．８〜７３９９．６ｎｇ*ｈ／ｍｌであり、ＡＵＣは、１００の用量レベルに比例して増加した。単独ｉｖ投与後、１００は、肝臓と脳組織試料の両方で検出可能であった。肝臓試料における１００の濃度は、同じ試料採取時間点で脳試料における濃度よりも高かったが、肝臓および脳組織における１００はいずれもｉｖ投与後２４時間で定量限界未満であった。１００の単独ｉｖ投与後、エンドタールは血漿および肝臓組織で検出可能であり、長期間留まった。血漿および肝臓における平均Ｃmaxは、それぞれ５７７〜１２３０ｎｇ／ｍｌおよび３４９〜２９６４ｎｇ／ｍであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣlastは、それぞれ５４６〜４４７６ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび２５９８〜１８４３４ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ1/2は、それぞれ６．２５〜７．０６時間および４．５７〜１０．１時間であった。しかしながら、エンドタールは、脳の組織では検出されなかった。
表１０．１：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１００の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ
表１０．２ ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１００の肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
表１０．３：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１００の脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
表１０．４：ｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタール血漿濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
表１０．５：１００のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
表１０．６：１００のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
表１０．７ ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１００の主な薬物動態パラメータ
表１０．８ １００の単独ｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ
１００の血漿試料におけるエンドタールの濃度を測定し、薬物動態パラメータを計算した。ＬＢ１００はエンドタールに変換された。
例１４．エンドタールプロドラッグの投与
ある量の化合物１０５、１１３、１５１、１５３または１５７を、癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象における癌細胞にエンドタールを送達させるために有効である。
ある量の化合物１０５、１１３、１５１、１５３または１５７を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象における脳癌細胞にエンドタールを送達させるために有効である。
ある量の化合物１０５、１１３、１５１、１５３または１５７は、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与される。この量の化合物は、前記対象におけるびまん性内在性橋膠腫細胞または多形膠芽腫細胞にエンドタールを到達させるために有効である。
ある量の化合物１０５、１１３、１５１、１５３または１５７は、脳癌を患う対象に投与される。この量の化合物は、エンドタールに前記対象の血液脳関門を通過させるために有効である。
考察
ＰＰ２Ａの抑制は、ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）機構における複数の側面と、有糸分裂からの脱却に干渉する。これらの機構は、癌の処置に対する癌細胞の感受性を高め、急性ＤＮＡ損傷を引き起こす。化合物１００（米国特許第７，９９８，９５７Ｂ２号参照）は、単独で使用する場合、抗癌活性を有し（Ｌｕ ｅｌ ａｌ．２００９ａ）、さらにインビボで標準的な細胞毒性抗癌薬、例えば、テモゾロミド（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．２００９ｂ、Ｍａｒｔｉｎｉｏｖａ ｅｔ ａｌ．２０１０）、ドキソルビシン（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１０）、およびドセタキセルの抗腫瘍活性を、検出可能な毒性の増加なしに、有意に増強させる。１００は、最近、単独およびドセタキセルとの併用で、フェーズＩ臨床評価について承認を受け、臨床試験中である。
びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）は、一様に致死的な小児脳腫瘍であり、放射線以外には利用可能な標準的治療法がない。小児科の神経腫瘍医は、従前に未処置の患者さえ、新たなアプローチを提供する治験的実施要領により処置することが適切と考えている。多形膠芽腫（ＧＢＭ）患者における全生存率については、手術後に放射線にテモゾロミドを加えることによってわずかに改善することが数年前に示されて以来、進展はない。再発性ＧＢＭは、アバスチンを二次的治療法として用いて処置されることが多い。しかし、アバスチン後に再発した後は、実験的処置が標準となる。脳腫瘍におけるＰＰ２Ａの阻害に関し興味深いのは、ＧＢＭではＰＰ２Ａのレベルが増加しており、神経膠腫においてＰＰ２Ａのレベルが最も高い患者は予後が最も悪くなるとする最近の報告である（Ｈｏｆｆｓｔｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１２）。
化合物１００は、標準的な化学療法薬および放射線の活性を増強するセリン／スレオニンホスファターゼ阻害剤である。増強のメカニズムは、ＤＮＡ損傷修復過程の複数のステップの妨害、および有糸分裂から抜けることに対する阻害である。化合物１００は、皮下異種移植片で成長する様々なヒト癌細胞株に対するテモゾロミド、ドキソルビシン、タキソテールおよび放射線の活性を増強することが示されている。化合物１００の処置により、放射線量増強因数は１．４５となる。Ｕ２５１ヒトＧＢＭ細胞の皮下（ｓｃ）異種移植片を有するマウスを、化合物１００の腹腔内処置と放射線処置との併用で、それぞれ５日間×３課程、毎日適用した。薬物／放射線の併用により、毒性は放射線単独適用以下で、異種移植片が６０％消失した（６カ月＋経過観察）。前記併用で処置された異種移植片の残りの４０％は、放射線のみで処置した異種移植片よりも再発が２カ月遅かった。Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．（２０１３）は、ＰＰ２Ａを化合物１００で阻害することにより、標的化された放射線の効果が増大し、モデル動物におけるヒト膵臓癌異種移植片の成長が阻害されることを示した。したがって、１００は、放射線と組み合わせて脳腫瘍などの局在性の癌を処置する上で理想的な薬剤と考えられる。
化合物１００は、テモゾロミドおよび／または放射線との組み合わせると、ヒト神経膠腫の異種移植片に対して非常に有効である。化合物１００は、広範囲のヒト癌細胞株について１〜３μＭのＩＣ50を有し、ラットおよび非霊長類で測定されるように、血液脳関門（ＢＢＢ）を容易には通過しない非常に水溶性の両性イオンである。化合物１００を５日間毎日静脈内投与するＧＬＰ毒物動態研究をラットおよびイヌで実施した。標的酵素であるＰＰ２Ａをインビボで阻害するために見積もられる臨床的耐用量（３〜５ｍｇ／ｍ2）での予測される主要な毒性は、腎臓の近位尿細管における可逆的な微視的変化と、心外膜細胞における微視的変化である。ＰＰ２Ａの選択的阻害剤である天然産物のフォストリエシンが、数年前に、フェーズＩ治験で、５日間にわたり毎日ｉｖ投与して評価されたことは興味深い。用量限界毒性は、確実な薬物供給に満たなかったために、試験が終了するまでには到達しなかった。これらの研究において、主要な毒性は、血漿クレアチニンおよび肝臓酵素の可逆的な非累積的増加であった。
化合物１００は、マウス、ラット、イヌ、サルおよびヒトのミクロソームの存在下で、ベラパミルと比較して安定であると考えられる。化合物１００は、吸収性が低く、または腸内で分解されることから、経口投与後、血漿中にはほとんど存在しない。雄および雌のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットのｇｌｐ試験において、遅いｉｖボーラスを毎日５日間にわたり投与した化合物１００のＰＫパラメータもまた、用量依存的で１日目および４日目で同程度であった。薬物を４日目に０．５、０．７５および１．２５ｍｇ／ｋｇで与えた後の雌ラットについての値は、それぞれ以下の通りである：Ｃo（ｎｇ／ｍｌ）１４９７、２３４７、および３８４９；ＡＵＣlast（ｎｇ．ｈ／ｍｌ）４５２、６９１、および２３５９；ＳＣ ＡＵＣlast（ｎｇ．ｈ／ｍｌ）１７．７、５４．０、および７４７；ＤＮ ＡＵＣlast ９０４、９２１、および１８８７；ＡＵＣ*（ｎｇ．ｈ／ｍｌ）４７９、９４９、および２８５３；％ＡＵＣ*外挿５．６、２７、および１７；Ｔ1/2（ｈ）０．２５、０．５９、および１．８；Ｃｌ（ｍＬ／ｈ／ｋｇ）１０４５、７９０、４３８（雄１０７１、１３３９、９４５）；Ｖz（ｍｌ／ｋｇ）３７８、６７７、および１１３８。雄および雌のイヌのｇｌｐ試験において、１日１５分間にわたり５日間ｉｖ投与した化合物１００の毒物動態パラメータは、用量依存的で１日目および４日目で同程度であった。薬物を４日目に０．１５、０．３０および０．５０ｍｇ／ｋｇで与えた後の雌イヌについての値は、それぞれ以下の通りである：Ｃo（ｎｇ／ｍｌ）５６６、８５７、および１９３０；ＡＵＣlast（ｎｇ．ｈ／ｍｌ）３３５、１０２０、および２１２０；Ｃmax（ｎｇ／ｍｌ）３７０、７３１、１２６０；Ｔmax（ｈｒ）０．２５、０．３５、および０．２５；ならびに、Ｔ1/2（ｈ）０．４７、０．８１、および１．２（ＩＮＤ番号１０９，７７７：化合物１００の注射）。循環白血球（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅにより単離）における多量のＰＰ２Ａの阻害について、用量依存的に、ラットにおける１００の０．３７５、０．７５および１．５ｍｇ／ｋｇでの遅いｉｖ投与で、それぞれ９、１５および２５％の阻害に至ることが示された。
１００のメチルエステルである化合物１５１は、経口バイオアベイラビリティが化合物１００の１％に対して約６０％である。この化合物１５１をラットに口から与えた。化合物１５１の処置により、かなりのレベルの化合物１００が血漿中に生じ、静脈内投与で１００を投与する場合と比べて顕著に半減期が長かった。しかしながら、化合物１５１は、脳の組織ではほとんど検出されなかった。
一連の化合物１００のアナログを開発し試験した。理論によって拘束されないが、化合物１００のＣ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、およびＣ2〜Ｃ20アルキニルエステルは、ＢＢＢを通過して十分な量の化合物１００を放出し、それにより、脳癌を処置するのに、または脳癌に対するアジュバント化学療法ありまたはなしの下での標準的放射線処置の効果を増大するのに十分なほどＰＰ２Ａを阻害すると考えられる。脳癌としては、限定されないが、小児ＤＩＰＧおよび成人ＧＢＭが挙げられる。これらの疾患に対する放射線処置の有効性の増加により、腫瘍体積のより大きな減少、症状のより迅速で徹底的な軽減、寿命の延長などがもたらされる。さらに、必要な処置日数が減少する。
本明細書に含まれるデータに基づくと、理論によって拘束されないが、さらなる親油性が増すことにより、つまり化合物１５１のアルキル鎖が長くなることにより、（経口的にまたは非経口的に投与された）化合物のＢＢＢの通過が可能になり、大脳内（脳）の癌を処置するのに、または大脳内（脳の）癌を放射線もしくは細胞毒性薬に対し感受性にするのに十分な量の化合物１００が放出されると考えられる。
化合物１００のＣ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、およびＣ2〜Ｃ20アルキニルエステルは、ＢＢＢを通過し、十分な量のエンドタールを放出し、それにより、脳癌を処置するのに、または脳癌に対するアジュバント化学療法ありまたはなしの下での標準的放射線処置の効果を増大するのに十分なほどＰＰ２Ａを阻害する。脳癌としては、限定されないが、小児ＤＩＰＧおよび成人ＧＢＭが挙げられる。これらの疾患に対する放射線処置の有効性の増加により、腫瘍体積のより大きな減少、症状のより迅速で徹底的な軽減、寿命の延長などがもたらされる。さらに、必要な処置日数が減少する。
本明細書に含まれるデータに基づくと、理論によって拘束されないが、さらなる親油性が増すことにより、つまり化合物１５１のアルキル鎖が長くなることにより、（経口的にまたは非経口的に投与された）化合物のＢＢＢの通過が可能になり、大脳内（脳）の癌を処置するのに、または大脳内（脳の）癌を放射線もしくは細胞毒性薬に対し感受性にするのに十分な量のエンドタールが放出されると考えられる。
本明細書に開示の化合物１００のアナログは、ＢＢＢを通過し、ＰＰ２Ａを十分に阻害して、脳癌を処置するのに、または脳癌に対するアジュバント化学療法ありまたはなしの下での標準的放射線処置の効果を増大するのに十分な量のエンドタールが放出される。脳癌としては、限定されないが、小児ＤＩＰＧおよび成人ＧＢＭが挙げられる。これらの疾患に対する放射線処置の有効性の増加により、腫瘍体積のより大きな減少、症状のより迅速で徹底的な軽減、寿命の延長などがもたらされる。さらに、必要な処置日数が減少する。
本明細書に含まれるデータに基づくと、理論によって拘束されないが、さらなる親油性が増すことにより、つまりＯＨをＯ−アルキルまたは他のアミドもしくはエステル誘導体で置き換えることにより、（経口的にまたは非経口的に投与された）化合物１００のアナログのＢＢＢの通過が可能になり、大脳内（脳）の癌を処置するのに、または大脳内（脳の）癌を放射線もしくは細胞毒性薬に対し感受性にするのに十分な量のエンドタールが放出される。
実施例８〜１１に含まれるデータに基づくと、化合物１０５、１１３、１５１、１５３および１５７は、ラットに投与されると、血漿中でエンドタールに変換される。したがって、化合物１０５、１１３、１５１、１５３および１５７ならびにそれらの誘導体は、エンドタールのプロドラッグとして有用である。
前臨床データから、ＰＰ２Ａが脳腫瘍内で阻害された場合、現行標準で効果が最小の処置様式、特に放射線が、腫瘍体積をより大きく低減させ、症状の改善と、主要な目的である生産寿命の改善とをもたらすことが示唆される。頭蓋内ヒト神経膠腫のモデル動物が入手可能だったので、放射線と組み合わせた化合物１００の非経口投与によって大半の皮下異種移植片が根絶できることを実証するために使用した。
参照文献
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Ｔｓａｕｅｒ， Ｗ． ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １７， ２０９５−２０９８．
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Ｚｈｕａｎｇ Ｚ ｅｔ ａｌ （２００９） Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ８（２０）：３３０３−３３０６．

Claims (159)

  1. 対象の標的細胞にエンドタールをインビボ送達するための方法であって、構造：
    （ここで、
    Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
    ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、Ｈもしくは有機部分であり、または
    Ｒ4およびＲ5は一緒になって有機部分を形成し；
    Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
    ここで、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、Ｈ、もしくは有機部分であり、または
    Ｒ7およびＲ8は一緒になって有機部分を形成し；
    ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＯＨ、ＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5またはＲ7およびＲ8は一緒になってＮ−メチルピペラジンを形成する）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを前記対象に投与することを含み、
    ここで、結合βおよび結合χの一方または両方は、前記対象におけるインビボ加水分解切断を受け、
    それにより、前記対象の標的細胞内にエンドタールを送達することを含む方法。
  2. ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5またはＲ7およびＲ8は一緒になってＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキレートピペラジンを形成する、請求項１に記載の方法。
  3. ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5またはＲ7およびＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成する、請求項１に記載の方法。
  4. Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
    ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    または、Ｒ4とＲ5は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり；
    Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
    ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    またはＲ7とＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、
    または前記化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
    ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    またはＲ4とＲ5は、一緒になって、無置換のまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり；
    Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
    ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    またはＲ7とＲ8は、一緒になって、無置換のまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、
    または前記化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項４に記載の方法。
  6. Ｘは、ＯＲ3、
    であり、
    ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、ＯＲ6、
    であり、
    ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、
    請求項５に記載の方法。
  7. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
    Ｙは、ＯＲ6、
    であり、
    Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項６に記載の方法。
  8. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり
    Ｙは、ＯＲ6、
    であり、
    ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項７に記載の方法。
  9. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、
    であり、ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８に記載の方法。
  10. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、
    であり、ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項９に記載の方法。
  11. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、
    であり、ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｙは、
    であり、ここで
    それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｙは、
    であり、ここで
    それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
    Ｙは、ＯＲ6、
    であり、
    Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項５に記載の方法。
  15. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、ＯＲ6、
    であり、
    Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、
    であり、ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、
    であり、ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、
    であり、ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｙは、
    であり、ここで
    それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記化合物が、構造：
    （ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、請求項９に記載の方法。
  21. 前記化合物が、構造：
    （ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、請求項１６に記載の方法。
  22. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    Ｙは、ＯＲ6、
    であり、
    Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項４に記載の方法。
  23. Ｙは、ＯＲ6、
    であり、
    Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項２２に記載の方法。
  24. Ｙは、
    であり、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８、およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項２３に記載の方法。
  25. Ｙは、
    であり、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項２４に記載の方法。
  26. Ｙは、
    であり、
    それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記化合物が、構造：
    （ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記化合物が、構造：
    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項１に記載の方法。
  29. Ｘは、ＯＨ、Ｏ-、ＯＲ13、Ｏ（ＣＨ2）1〜6Ｒ13、ＳＨ、Ｓ-、またはＳＲ13であり、
    ここで、Ｒ13は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、
    Ｙは、
    であり、
    ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ14、Ｎ+ＨＲ14またはＮ+Ｒ14Ｒ14であり、
    Ｒ10は、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15、または−ＣＨ2ＣＯＲ15であり、
    Ｒ15は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項１に記載の方法。
  30. Ｘは、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ13であり、
    ここで、Ｒ13は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
    Ｙは、
    であり、
    ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ14、Ｎ+ＨＲ14またはＮ+Ｒ14Ｒ14であり、
    Ｒ14は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
    である、
    請求項２９に記載の方法。
  31. Ｘは、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ13であり、
    ここで、Ｒ13は、Ｈ、メチル、エチル、またはフェニルである、請求項３０に記載の方法。
  32. Ｙは、
    であり、
    ここで、Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または
    である、請求項３１に記載の方法。
  33. Ｙは
    であり、
    ここで、Ｒ14は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、または
    である、請求項３２に記載の方法。
  34. Ｙは
    である、請求項３３に記載の方法。
  35. Ｙは
    であり、
    ここで、Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
    である、請求項２９に記載の方法。
  36. Ｙは、
    である、請求項３３５に記載の方法。
  37. 前記化合物が、構造：
    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項２９に記載の方法。
  38. Ｘは、ＯＨであり、
    Ｙは
    である、請求項１に記載の方法。
  39. 前記化合物が、構造：
    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項３８に記載の方法。
  40. Ｘは、Ｏ（ＣＨ2）1〜6Ｒ16またはＯＲ16であり
    ここで、Ｒ16はそれぞれ、Ｈ、アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、または（ＣＨ2）1〜6ＣＣｌ3であり；
    Ｙは
    であり、
    ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ14、Ｎ+ＨＲ14またはＮ+Ｒ14Ｒ14であり、
    Ｒ14は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、アリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15、または−ＣＨ2ＣＯＲ15であり、
    Ｒ15は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項１に記載の方法。
  41. Ｘは、Ｏ（ＣＨ2）1〜6Ｒ16またはＯＲ16であり、
    Ｒ16は、アリール、置換されたエチルまたは置換されたフェニルであり、
    ここで、置換基はフェニルのパラ位である、請求項４０に記載の方法。
  42. Ｙは、
    であり、
    Ｒ14は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、または
    である、請求項４０または４１に記載の方法。
  43. Ｙは、
    である、請求項４２に記載の方法。
  44. Ｙは、
    であり、
    Ｒ14は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
    である、請求項４０または４１に記載の方法。
  45. Ｙは、
    である、請求項４４に記載の方法。
  46. Ｘは、ＯＲ16、またはＯ（ＣＨ2）1〜2Ｒ16であり、
    Ｒ16は、アリール、置換されたエチルまたは置換されたフェニルであり、ここで置換基はフェニルのパラ位であり、
    Ｙは、
    であり、
    Ｒ14は、アルキルまたはヒドロキシルアルキルである、請求項４０に記載の方法。
  47. Ｘは、Ｏ（ＣＨ2）Ｒ16、またはＯＲ16であり、
    Ｒ16は、フェニルまたはＣＨ2ＣＣｌ3、
    であり；
    Ｙは、
    であり、
    Ｒ10は、ＣＨ3またはＣＨ3ＣＨ2ＯＨである、請求項４６に記載の方法。
  48. Ｒ16は、ＣＨ2（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＣｌ3、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、または（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈである、請求項４０に記載の方法。
  49. 前記化合物が、構造：
    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項４０に記載の方法。
  50. 前記化合物が、構造：
    （ここで、
    結合αは、存在せず、
    Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
    Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  51. 前記化合物が、構造：
    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項５０に記載の方法。
  52. Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである、請求項５０または５１に記載の方法。
  53. Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）である、請求項５０または５１に記載の方法。
  54. Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）である、請求項５０または５１に記載の方法。
  55. Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
    Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、請求項５０または５１に記載の方法。
  56. Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
    である、請求項５０から５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
    である、請求項５０から５５のいずれか一項に記載の方法。
  58. Ｒ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3
    である、請求項５６または５７に記載の方法。
  59. 構造：
    を有する、請求項５０のいずれか一項に記載の方法。
  60. Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
    である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記化合物が、構造：
    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記対象の標的細胞へのエンドタールの送達が、疾患を患う前記対象における疾患を処置するために有効である、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記疾患が、癌である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記癌が乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記癌が、脳癌である、請求項６３に記載の方法。
  66. 前記脳癌が、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫である、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記対象に抗癌作用因子を投与することをさらに含む、請求項６２から６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記抗癌作用因子が、Ｘ線または電離放射線から選択される、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記抗癌作用因子が、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｒｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノインＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｖａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、アブラキサンおよびブレンツキシマブベドチンから選択される、請求項６７に記載の方法。
  70. 前記標的細胞が癌細胞である、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記癌細胞が、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｅｍｉａ）、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫の細胞である、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記癌細胞が、脳癌細胞である、請求項７０に記載の方法。
  73. 前記脳癌細胞が、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫細胞である、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記標的細胞が、前記対象の脳にある、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記エンドタールが、前記対象の脳の標的細胞に送達される、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記結合βおよび／またはχの加水分解切断が、前記対象におけるカルボキシエステラーゼまたはアミダーゼにより促進される、請求項１から７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 構造：
    （ここで、
    結合αは、存在せず、または存在し、
    Ｘは、ＯＲ1、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり
    ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
    Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    または、Ｒ4とＲ5は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
    Ｙは、ＯＲ1、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
    ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
    Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    または、Ｒ7とＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
    Ｘの１つが、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＯ−アルキルアリールである場合、Ｙは、ＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ7およびＲ8は結合して、無置換のまたは置換されたピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成する）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
  78. Ｘは、ＯＲ3、
    であり、
    ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、ＯＲ6、
    であり、
    ここで、Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項７７に記載の化合物。
  79. 構造：
    （ここで、
    Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
    Ｙは、ＯＲ6、
    であり、
    Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項７７に記載の化合物。
  80. 構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり
    Ｙは、ＯＲ6、
    であり、
    ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項７９に記載の化合物。
  81. 構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、
    であり、ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８０に記載の化合物。
  82. 構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、
    であり、ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８１に記載の化合物。
  83. 構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、
    であり、ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８２に記載の化合物。
  84. 構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｙは、
    であり、ここで
    それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、請求項８３に記載の化合物。
  85. 構造：
    （ここで、
    Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
    Ｙは、ＯＲ6、
    であり、
    Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項７７に記載の化合物。
  86. 構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、ＯＲ6、
    であり、
    ここで、Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８５に記載の化合物。
  87. 構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、
    であり、ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８６に記載の化合物。
  88. 構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、
    であり、ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８７に記載の化合物。
  89. 構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
    Ｙは、
    であり、ここで、
    それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８８に記載の化合物。
  90. 構造：
    （ここで、
    それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
    Ｙは、
    であり、ここで
    それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、請求項８９に記載の化合物。
  91. 構造：
    （ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、請求項７９に記載の化合物。
  92. 構造：
    を有する、請求項９１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
  93. 構造：
    （ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、請求項８５に記載の化合物。
  94. 構造：
    （ここで、
    Ｙは、ＯＲ1、ＯＲ6、
    であり、
    ここで、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
    Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
    Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
    、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
    Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項７７に記載の化合物。
  95. Ｙは、
    であり、
    ここで、それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項９４に記載の化合物。
  96. Ｙは、
    であり、
    ここで、それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項９５に記載の方法。
  97. Ｙは、
    であり、
    それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
    Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記化合物が、構造：
    （ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、請求項９７に記載の方法。
  99. 構造：
    （ここで、
    結合αは、存在せず、または存在し、
    Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
    Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する、請求項７７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  100. 構造：
    を有する、請求項９９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  101. Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである、
    請求項９９または１００に記載の化合物。
  102. Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）である、
    請求項９９または１００に記載の化合物。
  103. Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）である、
    請求項９９または１００に記載の化合物。
  104. Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
    Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、
    請求項９９または１００に記載の化合物。
  105. Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
    である、請求項９９から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
  106. Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
    である、請求項９９から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
  107. Ｒ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3
    である、請求項１０５または１０６に記載の化合物。
  108. 構造：
    を有する、請求項１０５から１０７のいずれか一項に記載の化合物。
  109. Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
    −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
    である、請求項１０８に記載の化合物。
  110. αが存在しない、請求項９９から１０９のいずれか一項に記載の化合物。
  111. αが存在する、請求項９９から１０９のいずれか一項に記載の化合物。
  112. 構造：
    を有する、請求項１１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  113. 構造：
    を有する、請求項１１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  114. 構造：
    を有する、請求項１１１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  115. 請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  116. 請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗癌作用因子と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  117. 前記医薬的に許容される担体が、リポソームを含む、請求項１１６または１１７に記載の医薬組成物。
  118. 前記化合物がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれているか、または前記化合物および前記抗癌作用因子がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれている、請求項１１７に記載の医薬組成物。
  119. 前記化合物が、構造：
    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１１５から１１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  120. 前記抗癌作用因子が、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、アブラキサンおよびブレンツキシマブベドチンから選択される、請求項１１５から１１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  121. 癌を患う対象の処置方法であって、治療有効量の請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
  122. 癌を患う対象において抗癌作用因子の抗癌活性を増強させるための方法であって、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物を、前記抗癌作用因子の抗癌活性を増強させるために有効な量で前記対象に投与することを含む方法。
  123. 癌を患う対象の処置方法であって、
    ａ）ある量の請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、
    ｂ）抗癌作用因子と
    を前記対象に周期的に投与することを含み、
    ここで、一つに合わせた前記量は、それぞれを同じ量で単独で投与した場合よりも、対象を処置するのに効果的である、方法。
  124. 癌を患う対象の処置に使用するための組み合わせの調製における請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子の使用であって、前記量の前記化合物および前記量の前記抗癌作用因子を同時にまたは同期的に投与する、使用。
  125. ある量の請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、アドオン治療として、または抗癌作用因子との同時的、同期的もしくは付随的な組み合わせにより、癌を患う対象の処置に使用するための医薬組成物。
  126. 癌を患う対象の処置におけるアドオン治療としてまたは抗癌作用因子との組み合わせにより使用するための、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  127. 癌を患う対象の処置のための、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子であって、前記化合物および前記抗癌作用因子を同時に、別個にまたは連続的に投与する、化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子。
  128. 癌を患う対象の処置において同時に、別個にまたは連続的に使用するための、ある量の請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩とある量の抗癌作用因子とを含む製品。
  129. 癌の処置に使用するための、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  130. 癌の処置に使用するための、抗癌作用因子との組み合わせでの、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  131. 前記癌が乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、請求項１１６から１３０のいずれか一項に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
  132. 前記癌が、脳癌である、請求項１２０から１３０のいずれか一項に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
  133. 前記脳癌が、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫である、請求項１３２に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
  134. 前記化合物が、前記対象の血液脳関門を通過する、請求項１３２または１３３に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
  135. 前記化合物および／または前記化合物の代謝物が、前記対象の血液脳関門を通過する、請求項１３２または１３３に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
  136. ヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
    ａ）前記癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と、
    ｂ）前記癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の抗癌作用因子と
    を前記対象に投与することを含む方法。
  137. 翻訳制御される腫瘍タンパク質（ＴＣＴＰ）を過剰発現しているヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
    ａ）前記癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と、
    ｂ）前記癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の抗癌作用因子と
    を前記対象に投与することを含む方法。
  138. 前記癌細胞が、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現しない、請求項１３６または１３７に記載の方法。
  139. 前記抗癌作用因子が、Ｘ線または電離放射線から選択される、請求項１２１から１３８のいずれか一項に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
  140. 前記抗癌作用因子が、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、アブラキサンおよびブレンツキシマブベドチンから選択される、請求項１２１から１３８のいずれか一項に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
  141. 前記対象が、ヒトである、請求項１２１から１３８のいずれか一項に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
  142. 前記化合物が、構造：
    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１２１から１３８のいずれか一項に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
  143. 癌を患う対象の処置方法であって、
    治療有効量の構造：
    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを投与して、それにより前記対象を処置することを含む処置方法。
  144. 癌を患うヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
    治療有効量の構造：
    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを投与して、それにより、増殖を阻害するまたは癌細胞のアポトーシスを誘導することを含む方法。
  145. 対象における癌の処置に使用するための、構造
    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
  146. 前記癌が、副腎皮質癌、膀胱癌、骨肉腫、子宮頸癌、食道癌、胆嚢癌、頭頸部癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、黒色腫、膵臓癌、直腸癌、甲状腺癌または喉頭癌から選択される、請求項１４３または１４４に記載の方法。
  147. 前記癌が、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）から選択される、請求項１４３または１４４に記載の方法。
  148. 前記癌が、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、請求項１４３または１４４に記載の方法。
  149. 前記癌が、脳癌である、請求項１４３または１４４に記載の方法。
  150. 前記脳癌が、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫である、請求項１４３または１４４に記載の方法。
  151. 前記化合物を、抗癌作用因子と共投与する、請求項１４３、１４４または１４６から１５０のいずれか一項に記載の方法。
  152. 前記抗癌作用因子が、Ｘ線、電離放射線、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード（ｒｕａｃｉｌ ｍｕｓｔａｒｄ）、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸から選択される、請求項１５１に記載の方法。
  153. 前記抗癌作用因子が、Ｘ線である、請求項１５１に記載の方法。
  154. 前記抗癌作用因子が、電離放射線である、請求項１５１に記載の方法。
  155. 前記抗癌作用因子が、ＤＮＡ損傷剤である、請求項１５１に記載の方法。
  156. 前記抗癌作用因子が、ＤＮＡインターカレート剤である、請求項１５１に記載の方法。
  157. 前記抗癌作用因子が、微小管安定化剤である、請求項１５１に記載の方法。
  158. 前記抗癌作用因子が、微小管脱安定化剤である、請求項１５１に記載の方法。
  159. 前記抗癌作用因子が、紡錘体毒素である、請求項１５１に記載の方法。
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