KR20230117574A

KR20230117574A - 암 치료를 위한 metap2 억제제 및 cdk4/6 억제제의 조합

Info

Publication number: KR20230117574A
Application number: KR1020237018920A
Authority: KR
Inventors: 피터 코넬리우스; 제임스 샤나한; 브래들리 제이 카버
Original assignee: 신데브알엑스, 인크.
Priority date: 2020-11-11
Filing date: 2021-11-10
Publication date: 2023-08-08
Also published as: US20230404963A1; AU2021378944A1; EP4243807A1; CA3198173A1; MX2023005501A; JP2023550035A; WO2022103834A1

Abstract

본 개시내용은 암의 치료 및 예방을 위한 MetAP2 억제제 및 CDK4/6 억제제의 조합에 관한 것이다.

Description

암 치료를 위한 METAP2 억제제 및 CDK4/6 억제제의 조합

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 11월 11일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/112,217호 및 2021년 3월 25일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/166,060호에 기초한 우선권 및 이익을 주장한다. 상기 언급된 각각의 특허 출원의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.

본원에서 CDK4/6 억제제로 지칭되는 사이클린 의존성 키나아제 CDK4 및 CDK6의 억제제는 유방암, 예를 들어 전이성, 호르몬 수용체(HR)-양성, 인간 표피 성장 인자 2(HER2)-음성(HR+HER2-) 유방암의 치료에 사용된다. 미국 FDA(Federal Drug Administration)에서 암 치료제로 승인된 최초의 CDK4/6 억제제인 팔보시클립(palbociclib) 및 기타 CDK4/6 억제제(예를 들어, 아베마시클립(abemaciclib), 리보시클립(ribociclib))와 같은 상기 클래스의 약물에 대한 치료 내성은 CDK2 및 사이클린 D 및 E의 상향조절, Akt 단백질을 통한 자가포식(autophagy)의 증가, 에스트로겐 수용체로의 변화 및 기타 메커니즘을 포함한 여러 요인을 통해 매개되는 것으로 보고되었다. 게다가, 현재 팔보시클립 또는 기타 CDK4/6 억제제를 복용할 때 전체 생존율(OS)의 입증된 개선은 여전히 제한적이고, 이것은 대부분의 환자에서 이러한 약제에 대한 내성이 나타남으로써 궁극적으로 질병 진행을 초래하기 때문이다. CDK4/6 내성에 대해 제안된 또 다른 매개자는 단백질의 세포내 재활용 증가(자가포식)를 통해 세포가 가속화된 속도로 복제할 수 있도록 한다. 따라서, 치료 내성을 약화시키고 CDK4/6 억제제의 효능을 증대시키는 조성물 및 방법에 대한 요구가 관련 기술 분야에 존재한다. 본 개시내용은 암 치료를 위한 MetAP2 억제제 및 CDK4/6 억제제의 조합을 제시한다.

본 개시내용은 암 치료에 사용하기 위한, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK 4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합을 제공한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 암 치료 방법에 사용하기 위한 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서 상기 방법은 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 추가로 포함한다.

본 개시내용은 암 치료 방법에 사용하기 위한 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서 상기 방법은 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 추가로 포함한다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 동시에 또는 시간적으로 근접하여 투여된다.

본 개시내용은 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 적어도 하나의 CDK 4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합된 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합을 제공한다.

본 개시내용은 암 치료에 사용하기 위한, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합을 제공한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합 요법제를 제공한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 키트를 제공한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 제4항의 조합 요법제, 제5항의 약학 조성물 또는 제6항의 키트를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

MetAP2 억제제는 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체일 수 있다:

상기 식에서, 각각의 경우에 대해 독립적으로,

R₄는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R₅는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R₆은 C₂-C₆ 하이드록시알킬이고;

Z는 -NH-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-L 또는 -NH-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이고;

AA₁은 글리신, 알라닌 또는 H₂N(CH₂)_mCO₂H이고, 여기서 m은 2, 3, 4 또는 5이고;

AA₂는 결합, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이고;

AA₃은 결합, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이고;

AA₄는 결합, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이고;

AA₅는 결합, 또는 글리신, 발린, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌, 류신, 이소류신 또는 아스파라긴이고;

AA₆은 결합, 또는 알라닌, 아스파라긴, 시트룰린, 글루타민, 글리신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 또는 H₂N(CH₂)_mCO₂H이고, 여기서 m은 2, 3, 4 또는 5이고;

L은 -OH, -O-석신이미드, -O-설포석신이미드, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 아로일옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, -NH₂, -NH(C₂-C₆ 하이드록시알킬), 할라이드 또는 퍼플루오로알킬옥시이고;

Q는 NR, O 또는 S이고;

X는 M-(C(R)₂)_p-M-J-M-(C(R)₂)_p-M-V이고;

M은 결합 또는 C(O)이고;

J는 결합, 또는 ((CH₂)_qQ)_r, C₅-C₈ 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR, O 또는 S이고;

Y는 NR, O 또는 S이고;

R은 H 또는 알킬이고;

V는 결합 또는 이고;

R₉는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 결합이거나; 또는 R₉는 Y와 함께 취해져 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

R¹⁰은 아미도 또는 결합이고;

R¹¹은 H 또는 알킬이고;

W는 MetAP2 억제제 모이어티 또는 알킬이고;

x는 1 내지 약 450의 범위이고;

y는 1 내지 약 30의 범위이고;

n은 1 내지 약 100의 범위이고;

p는 0 내지 20이고;

q는 2 또는 3이고;

r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.

MetAP2 억제제는

또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체일 수 있다.

MetAP2 억제제는

또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 유사체, 유도체, 또는 에스테르일 수 있다.

일부 실시양태에서, X는 1 내지 약 450의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, Y는 1 내지 약 30의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, n은 1 내지 약 100의 범위일 수 있다.

일부 실시양태에서, MetAP2 억제제는

일 수 있다

일부 실시양태에서, MetAP2 억제제는

일 수 있다.

일부 실시양태에서, R₄는 메틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R₅는 메틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R₆은 2-하이드록시프로필일 수 있다.

일부 실시양태에서, Z는 -NH-AA₆-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W일 수 있다. 일부 실시양태에서, AA₆은 글리신일 수 있다.

일부 실시양태에서, Z는 -NH-AA₅-AA₆-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W일 수 있다. 일부 실시양태에서, AA₅는 류신일 수 있고, AA₆은 글리신일 수 있다. 일부 실시양태에서, AA₅는 발린일 수 있고, AA₆은 글리신일 수 있다. 일부 실시양태에서, AA₅는 페닐알라닌일 수 있고, AA₆은 글리신일 수 있다. 일부 실시양태에서, AA₅는 글리신일 수 있고, AA₆은 글리신일 수 있다.

일부 실시양태에서, Z는 -NH-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W일 수 있다. 일부 실시형태에서, AA₅는 류신일 수 있고, AA₃, AA₄ 또는 AA₆ 각각은 글리신일 수 있다. 일부 실시양태에서, AA₅는 발린일 수 있고, AA₃, AA₄ 또는 AA₆ 각각은 글리신일 수 있다. 일부 실시양태에서, AA₅는 페닐알라닌일 수 있고, AA₃, AA₄ 또는 AA₆ 각각은 글리신일 수 있다. 일부 실시양태에서, AA₃은 글리신일 수 있고, AA₄는 페닐알라닌일 수 있고, AA₅는 류신일 수 있고, AA₆은 글리신일 수 있다. 일부 실시양태에서, AA₃, AA₄, AA₅ 및 AA₆ 각각은 글리신일 수 있다.

일부 실시양태에서, -Q-X-Y는

일 수 있다.

일부 실시양태에서, W는 일 수 있다.

일부 실시양태에서, x 대 y의 비는 약 30:1 내지 약 3:1의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, x 대 y의 비는 약 11:1일 수 있다.

CDK4/6 억제제는 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 트릴라시클립, SHR-6390, FCN-437c, 레로시클립, 밀시클립, PF-06873600, XZP-3287, 조티라시클립, BEBT-209, BPI-16350, CS-3002, 파드라시클립, HS-10342, ON-123300, PF-06842874, TQ-05510, BPI-1178, JS-101, NUV-422, AU-294, CCT-68127, ETH-155008, HEC-80797, JRP-890, JS-104, NEOS-518, PF-07104091, PF-07220060, RMC-4550, SRX-3177, VS-2370, VS-2370, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다. CDK4/6 억제제는 팔보시클립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. CDK4/6 억제제는 아베마시클립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. CDK4/6 억제제는 리보시클립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.

MetAP2 억제제는 피하 주사에 의한 투여를 위한 것일 수 있다. CDK4/6 억제제는 경구 투여를 위한 것일 수 있다.

암은 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 백혈병, 뇌암, 유방암, 혈액암, 골암, 폐암, 피부암, 간암, 난소암, 방광암, 신암(renal cancer), 신장암(kidney cancer), 위암(gastric cancer), 갑상선암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 위암(stomach cancer), 연조직암, 후두암, 소장암, 고환암, 항문암, 외음부암, 관절암, 구강암, 인두암 또는 결장직장암일 수 있다. 암은 유방암일 수 있다. 유방암은 HR+HER2- 유방암일 수 있다.

본 개시내용은 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a) 적어도 하나의 치료 유효량의 하기 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체; 및 b) 적어도 하나의 치료 유효량의 팔보시클립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다:

여기서, x는 1 내지 약 450의 범위이고, y는 1 내지 약 30의 범위이고, n은 1 내지 약 100의 범위이다.

본 개시내용은 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a) 적어도 하나의 치료 유효량의 하기 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체; 및 b) 적어도 하나의 치료 유효량의 리보시클립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다:

임의의 상기 측면 또는 본 명세서에서 설명되는 임의의 다른 측면은 임의의 다른 측면과 조합될 수 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수를 포함하며, 예를 들어, "a", "an" 및 "the"는 단수 또는 복수로 이해되고, 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해된다. 예를 들어, "요소"는 하나 이상의 요소를 의미한다. 명세서 전체에 걸쳐서, "포함하는"이라는 단어 또는 "포함한다" 또는 "포함하다"와 같은 변형은 명시된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 제외하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해된다. "약"은 명시된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 이내로 이해할 수 있다. 문맥에서 달리 명확하지 않는 한, 본 명세서에서 제공되는 모든 수치 값은 "약"이라는 용어에 의해 수식된다.

본 명세서에서 설명되는 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 아래에서 설명된다. 본 명세서에서 언급되는 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참조로 포함된다. 본 명세서에서 인용되는 참고문헌은 특허 청구된 발명에 대한 선행 기술로서 인정되는 것이 아니다. 상충하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서의 내용이 우선적으로 적용된다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시일 뿐이며, 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 다른 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.

상기 및 추가의 특징은 첨부된 도면과 함께 다음의 상세한 설명으로부터 더욱 명확하게 이해될 것이다.
도 1은 처리 과정에 걸친 마우스의 MCF 종양 부피를 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 2는 처리 종료 시의 마우스의 MCF 종양 부피를 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 3은 처리 과정에 걸친 마우스의 체중을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 4는 처리 과정에 걸친 마우스의 생존율을 보여주는 일련의 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 5는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 사이클린 D1 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 6은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 사이클린 E1 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 7은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 사이클린 E2 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 8은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 p21 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 9는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 CDK4 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 10은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 CDK2 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 11은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 Rb 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 12는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 LC3B 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 13은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 Akt 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 14는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 포스포-Akt 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 15는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 에스트로겐 수용체 알파(ERα)-62 kDa 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 16은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 ERα-55 kDa 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 17은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 ERα-55 kDa 단백질 및 ERα-62 kDa 단백질의 발현 수준의 합을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 18은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 PHGDH 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 19는 연구 종료 시점에 수집된 전혈 샘플에서 호중구의 양을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 20은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 PHGDH의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 21은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 PSPH의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 22는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 TYMS의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 23은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 MTHFD1L의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 24는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 MTHFD1의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 25는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 MTHFD2의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 26은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 SHMT1의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 27은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 SHMT2의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 28은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 PIK3IP1의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 29는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 Greb1의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 30은 PHGDH(N=5526)의 발현이 높거나 낮은 ER+ 유방암 환자의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯이다.
도 31은 TYMS(N=5526)의 발현이 높거나 낮은 ER+ 유방암 환자의 카플란-마이어 플롯이다.
도 32는 PIK3IP1(N=5526)의 발현이 높거나 낮은 ER+ 유방암 환자의 카플란-마이어 플롯이다.
도 33은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 DHFR의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 34는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 MybL2의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 35는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 BIRC5/수르비빈(Survivin)의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 36은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 Ki-67의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 37은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 CCNB1/사이클린 B1의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 38은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 SCUBE2의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 39는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 RRM2의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 40은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 PCLAF의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 41은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 SLC7A5/LAT1의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 42는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 SLC3A2의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 43은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 EVL의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 44는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 ANP32E의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 45는 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 H2AZ1의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 46은 처리 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 H2AX의 발현 수준을 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 팔보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 처리되었다.
도 47은 14일의 처리 과정에 걸친 마우스에서 MCF 종양 부피를 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 리보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 리보시클립 단독으로 처리되었다.
도 48은 처리 14일째에 마우스에서 MCF 종양 부피를 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 리보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 리보시클립 단독으로 처리되었다.
도 49는 18일의 처리 과정에 걸쳐 마우스에서 MCF 종양 부피를 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 리보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 리보시클립 단독으로 처리되었다.
도 50은 처리 18일째에 마우스에서 MCF 종양 부피를 보여주는 그래프이며, 여기서 마우스는 비히클 대조군, 화합물 1과 리보시클립의 조합, 화합물 1 단독 또는 리보시클립 단독으로 처리되었다.

본 개시내용은 특히 암을 치료하거나 암에 대한 치료 내성을 예방하는 방법을 제공하며, 이는 적어도 하나의 치료 유효량의 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합 요법을 제공한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 상기 조합 요법을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 상기 조합 요법을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 치료 내성을 예방 및/또는 완화하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 상기 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 상기 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 치료 내성을 예방 및/또는 완화하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 키트를 제공한다.

본 개시내용은 상기 키트의 적어도 하나의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 상기 키트의 적어도 하나의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 치료 내성을 예방 및/또는 완화하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적 유효량의 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 적어도 하나의 치료 유효량의 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 치료 내성을 예방 및/또는 완화하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 암 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합된 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

본 개시내용은 치료 내성의 예방 및/또는 완화를 필요로 하는 대상체에서 상기 예방 및/또는 완화를 위한 의약의 제조에 있어서 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합된 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

본 개시내용은 암 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합된 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

본 개시내용은 치료 내성의 예방 및/또는 완화를 필요로 하는 대상체에서 상기 예방 및/또는 완화를 위한 의약의 제조에 있어서 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합된 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

본 개시내용은 암 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합된 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합을 제공한다.

본 개시내용은 치료 내성의 예방 및/또는 완화를 필요로 하는 대상체에서 상기 예방 및/또는 완화를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합된 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합을 제공한다.

상기 방법 및 용도의 일부 측면에서, 치료 내성은 CDK4/6 억제제를 사용한 치료에 대한 내성일 수 있다.

본 개시내용은 암을 치료하는데 있어서 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한, 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

본 개시내용은 치료 내성의 예방 및/또는 완화를 필요로 하는 대상체에서 상기 예방 및/또는 완화에 있어서 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한, 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

본 개시내용은 암을 치료하는데 있어서 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

본 개시내용은 치료 내성의 예방 및/또는 완화를 필요로 하는 대상체에서 상기 예방 및/또는 완화에 있어서 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

본 개시내용은 암 치료에 사용하기 위한, 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합을 제공한다.

본 개시내용은 치료 내성의 예방 및/또는 완화를 필요로 하는 대상체에서 상기 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한, 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합을 제공한다.

본 개시내용은 암 치료에 사용하기 위한, 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합을 제공한다. 본 개시내용은 암 치료에 사용하기 위한, 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합을 제공하고, 여기서 조합은 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 개시내용은 암 치료에 사용하기 위한, 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 조합은 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 동시에 또는 시간적으로 근접하여 투여될 수 있다.

상기 방법 및 용도의 일부 측면에서, 치료 내성은 적어도 하나의 CDK4/6 억제제에 대한 치료 내성일 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 동일한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 동시에 투여될 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 시간적으로 근접하여 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시간적 근접성"은 하나의 치료제의 치료 효과가 다른 치료제의 치료 효과와 중첩되도록, 하나의 치료제(예를 들어, 본원에서 개시되는 MetAP2 억제제 화합물)의 투여가 또 다른 치료제(예를 들어, 팔보시클립)의 투여 전 또는 후에 일정 기간 내에 발생함을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 하나의 치료제의 치료 효과는 다른 치료제의 치료 효과와 완전히 중첩된다. 일부 실시양태에서, "시간적 근접성"은 하나의 치료제와 다른 치료제 사이에 상승작용 효과가 있도록, 하나의 치료제의 투여가 또 다른 치료제의 투여 전 또는 후에 일정 기간 내에 발생함을 의미한다. "시간적 근접성"은 치료제가 투여되는 대상체의 연령, 성별, 체중, 유전적 배경, 의학적 상태, 질병 이력 및 치료 이력; 치료 또는 개선되는 질병 또는 병태; 달성되는 치료 결과; 치료제의 투여량, 투여 빈도 및 투여 기간; 치료제의 약동학 및 약력학; 및 치료제가 투여되는 경로(들)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, "시간적 근접성"은 15분 이내, 30분 이내, 1시간 이내, 2시간 이내, 4시간 이내, 6시간 이내, 8시간 이내, 12시간 이내, 18시간 이내, 24시간 이내, 36시간 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 1주 이내, 2주 이내, 3주 이내, 4주 이내, 6주 이내, 또는 8주 이내를 의미한다. 일부 실시양태에서, 하나의 치료제의 다중 투여는 또 다른 치료제의 단일 투여에 시간적으로 근접하여 일어날 수 있다. 일부 실시양태에서, 시간적 근접성은 치료 주기 동안 또는 투여 요법 내에서 변할 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 투여는 대상체의 적어도 하나의 종양에서 적어도 하나의 단백질의 발현 수준의 감소를 유발할 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 단백질은 Rb 단백질, CDK2 단백질, CDK4 단백질, 사이클린 E1 단백질, 사이클린 E2 단백질, Akt 단백질, 포스포-Akt, ERα-62, ERα-55 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 단백질의 발현 수준의 감소는 적어도 약 5%, 또는 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 감소일 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 투여는 대상체의 적어도 하나의 종양에서 적어도 하나의 단백질을 코딩하는 적어도 하나의 유전자의 발현 수준의 감소를 유발할 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 단백질은 Rb 단백질, CDK2 단백질, CDK4 단백질, 사이클린 E1 단백질, 사이클린 E2 단백질, Akt 단백질, 포스포-Akt, ERα-62, ERα-55, PHGDH 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 단백질을 코딩하는 적어도 하나의 유전자의 발현 수준의 감소는 적어도 약 5%, 또는 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 감소일 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 투여는 대상체의 적어도 하나의 종양에서 적어도 하나의 유전자의 발현 수준의 감소를 유발할 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 유전자는 MTHFD1L, TYMS, ALDH1L1, MTHFD1, MTHFD2, GART, SHMT1, DHFR, MTR, SHMT2 및 MTFMT 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 유전자는 PHGDH, PSPH, TYMS, MTHFD1L, MTHFD1, MTHFD2, SHMT1, SHMT2, Greb1, DHFR, MybL2, BIRC5/수르비빈, Ki-67, CCNB1/사이클린 B1, RRM2, PCLAF, SLC7A5/LAT1, SLC3A2, ANP32E, H2AZ1, H2AX 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 유전자의 발현 수준의 감소는 적어도 약 5%, 또는 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 감소일 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 투여 시에 적어도 하나의 단백질, 적어도 하나의 단백질을 코딩하는 적어도 하나의 유전자, 또는 적어도 하나의 유전자의 발현 수준의 감소는 적어도 하나의 MetAP2 억제제의 단독 투여 및/또는 적어도 하나의 CDK4/6 억제제의 단독 투여에 의해 유발되는 발현 수준의 감소와 비교하여 발현 수준의 더 큰 감소일 수 있다. 일부 측면에서, 발현 수준의 감소는 적어도 하나의 MetAP2 억제제의 단독 투여 및/또는 적어도 하나의 CDK4/6 억제제의 단독 투여에 의해 유발되는 발현 수준의 감소와 비교하여 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 투여 시에 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 100%, 또는 적어도 약 125%, 또는 적어도 약 150%, 또는 적어도 약 175%, 또는 적어도 약 200%일 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 투여는 적어도 하나의 MetAP2 억제제의 단독 투여 및/또는 적어도 하나의 CDK4/6 억제제의 단독 투여에 의해 유발되는 대상체의 적어도 하나의 종양에서 적어도 하나의 단백질의 발현 수준의 증가를 감소시킬 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 단백질은 Rb 단백질, p21 단백질, CDK2 단백질, CDK4 단백질, 사이클린 E1 단백질, 사이클린 E2 단백질, LC3B 단백질, 에스트로겐 수용체, Akt 단백질, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 감소는 적어도 약 5%, 또는 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 감소일 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 투여는 적어도 하나의 MetAP2 억제제의 단독 투여 및/또는 적어도 하나의 CDK4/6 억제제의 단독 투여에 의해 유발되는 발현 수준의 증가와 비교하여 더 적은, 적어도 하나의 단백질의 발현 증가를 유발할 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 단백질은 p21, LC3B 또는 사이클린 D1일 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 투여 시의 발현의 증가는 적어도 하나의 MetAP2 억제제의 단독 투여 및/또는 적어도 하나의 CDK4/6 억제제의 단독 투여 시의 발현의 증가보다 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 100%, 또는 적어도 약 125%, 또는 적어도 약 150%, 또는 적어도 약 175%, 또는 적어도 약 200% 더 적다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 투여는 적어도 하나의 MetAP2 억제제의 단독 투여 및/또는 적어도 하나의 CDK4/6 억제제의 단독 투여에 의해 유발되는 발현 수준의 증가와 비교하여 적어도 하나의 단백질의 발현 증가를 약화시킬 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 단백질은 p21, Akt 단백질 또는 사이클린 D1일 수 있다. 일부 측면에서, 약화는 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 100%의 약화일 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 투여는 단지 약 10%, 또는 약 20%, 또는 약 30%, 또는 약 40%, 또는 약 50%, 또는 약 60%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 90%, 또는 약 100%인 적어도 하나의 단백질의 발현 증가를 유발할 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 투여는 적어도 하나의 MetAP2 억제제 단독 및/또는 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 단독이 투여된 대상체에서의 호중구의 양과 비교하여 대상체에서 호중구 양의 증가를 유발할 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 투여 시에 대상체에서 호중구의 양은 적어도 하나의 MetAP2 억제제 단독 및/또는 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 단독이 투여된 대상체에서의 호중구의 양과 비교하여 적어도 약 5%, 또는 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 100%, 또는 적어도 약 125%, 또는 적어도 약 150%, 또는 적어도 약 175%, 또는 적어도 약 200%, 또는 적어도 약 225%, 또는 적어도 약 250%, 또는 적어도 약 275%, 또는 적어도 약 300%, 또는 적어도 약 325%, 또는 적어도 약 350%, 또는 적어도 약 375%, 또는 적어도 약 400%, 또는 적어도 약 425%, 또는 적어도 약 450% 더 많다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 투여는 적어도 하나의 유전자의 발현 수준의 증가를 유발할 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 유전자는 PIK3IP1, SCUBE2, EVL을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 단백질의 발현 수준의 증가는 적어도 약 5%, 또는 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%의 증가일 수 있다.

MetAP2 억제제

본원에서 설명되는 임의의 MetAP2 억제제는 본원에서 설명되는 키트, 약학 조성물, 용도 및 방법에 사용될 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 유사체, 유도체, 또는 에스테르일 수 있으며, 여기서 화학식 (I)은 다음과 같다:

상기 식에서, 각각의 경우에 대해 독립적으로,

R₄는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R₅는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R₆은 C₂-C₆ 하이드록시알킬이고;

Q는 NR, O 또는 S이고;

X는 M-(C(R)₂)_p-M-J-M-(C(R)₂)_p-M-V이고;

M은 결합 또는 C(O)이고;

Y는 NR, O 또는 S이고;

R은 H 또는 알킬이고;

V는 결합 또는 이고;

R⁹는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 결합이거나; 또는 R⁹는 Y와 함께 취해져 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

R¹⁰은 아미도 또는 결합이고;

R¹¹은 H 또는 알킬이고;

W는 MetAP2 억제제 모이어티 또는 알킬이고;

x는 1 내지 약 450의 범위이고;

y는 1 내지 약 30의 범위이고;

n은 1 내지 약 100의 범위이고;

p는 0 내지 20이고;

q는 2 또는 3이고;

r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.

일부 측면에서, n은 약 1 내지 약 90; 약 1 내지 약 80; 약 1 내지 약 70; 약 1 내지 약 60; 약 1 내지 약 55; 또는 약 1 내지 약 50의 범위이다.

일부 실시양태에서, R₄는 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₄는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R₅는 C₁-C₆ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₅는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R₆은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필 또는 3-하이드록시프로필이다. 일부 실시양태에서, R₆은 2-하이드록시프로필이다.

일부 실시양태에서, 화합물은 약 100 kDa 초과의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약 100 kDa 미만의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 분자량은 약 95 kDa 미만이다. 일부 실시양태에서, 분자량은 약 90 kDa 미만이다. 일부 실시양태에서, 분자량은 약 80 kDa 미만이다. 일부 실시양태에서, 분자량은 약 70 kDa 미만이다. 일부 실시양태에서, 분자량은 약 65 kDa 미만이다. 일부 실시양태에서, 분자량은 약 60 kDa 미만이다. 일부 실시양태에서, 분자량은 약 45 kDa 미만이다. 일부 실시양태에서, 분자량은 약 35 kDa 미만이다.

일부 실시양태에서, x 대 y의 비는 약 100:1 내지 약 1:1의 범위이다. 일부 실시양태에서, x 대 y의 비는 약 30:1 내지 약 3:1의 범위이다. 일부 실시양태에서, x 대 y의 비는 약 19:2 내지 약 7:2의 범위이다. 일부 실시양태에서, x 대 y의 비는 약 9:1 내지 약 4:1의 범위이다. 일부 실시양태에서, x 대 y의 비는 약 11:1이다. 일부 실시양태에서, x 대 y의 비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, x 대 y의 비는 약 4:1이다. 일부 실시양태에서, x 대 y의 비는 약 12:1이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, x:y의 비는 약 3:1이거나; x:y의 비는 약 4:1이거나; x:y의 비는 약 5:1이거나; x:y의 비는 약 6:1이거나; x:y의 비는 약 7:1이거나; x:y의 비는 약 8:1이거나; x:y의 비는 약 9:1이거나; x:y의 비는 약 10:1이거나; x:y의 비는 약 11:1이거나; x:y의 비는 약 12:1이거나; x:y의 비는 약 13:1이거나; x:y의 비는 약 14:1이거나; x:y의 비는 약 15:1이거나; x:y의 비는 약 16:1이거나; x:y의 비는 약 17:1이거나; x:y의 비는 약 18:1이거나; x:y의 비는 약 19:1이거나; x:y의 비는 약 20:1이거나; x:y의 비는 약 21:1이거나; x:y의 비는 약 22:1이거나; x:y의 비는 약 23:1이거나; x:y의 비는 약 24:1이거나; x:y의 비는 약 25:1이거나; x:y의 비는 약 26:1이거나; x:y의 비는 약 27:1이거나; x:y의 비는 약 28:1이거나; x:y의 비는 약 29:1이고; 또는 x:y의 비는 약 30:1이다.

일부 실시양태에서, Z는 -NH-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-L이다. 일부 실시양태에서, L은 메톡시, 에톡시, 펜타플루오로페닐옥시, 페닐옥시, 아세톡시, 플루오라이드, 클로라이드, 메톡시카르보닐옥시; 에톡시카르보닐옥시, 페닐옥시카르보닐옥시, 4-니트로페닐옥시, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 또는 트리플루오로에톡시이다. 일부 실시양태에서, L은 4-니트로페닐옥시이다.

일부 실시양태에서, Z는 -NH-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이다. 일부 실시양태에서, AA₁은 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₂는 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₃은 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₄는 글리신 또는 페닐알라닌이다. 일부 실시양태에서, AA₅는 류신, 페닐알라닌, 발린 또는 티로신이다. 일부 실시양태에서, AA₆은 아스파라긴, 시트룰린, 글루타민, 글리신, 류신, 메티오닌, 트레오닌 또는 티로신이다. 일부 실시양태에서, AA₅-AA₆은 Leu-Cit, Leu-Gln, Leu-Gly, Leu-Leu, Leu-Met, Leu-Thr, Phe-Cit, Phe-Gln, Phe-Leu, Phe-Met, Phe-Thr, Val-Asn, Val-Cit, Val-Gln, Val-Leu, Val-Met, Val-Thr, Tyr-Cit, Tyr-Leu, 또는 Tyr-Met이다. 일부 실시양태에서, AA₁, AA₃ 및 AA₅는 글리신, 발린, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌, 류신, 이소류신 또는 아스파라긴이다. 일부 실시양태에서, AA₂, AA₄ 및 AA₆은 글리신, 아스파라긴, 시트룰린, 글루타민, 글리신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌 또는 티로신이다. 일부 실시양태에서, AA₂는 결합이고; AA₃은 결합이다. 일부 실시양태에서, AA₁은 글리신이고; AA₄는 페닐알라닌이고; AA₅는 류신이고; AA₆은 글리신이다.

일부 실시양태에서, W는

이고,

여기서, R₂는 -OH 또는 메톡시이고; R₃은 H, -OH 또는 메톡시이다.

일부 실시양태에서, W는

이다.

일부 실시양태에서, W는 이다.

일부 실시양태에서, Q는 NR이다. 일부 실시양태에서, Q는 S이다.

일부 실시양태에서, J는 NR이다. 일부 실시양태에서, J는 ((CH₂)_qQ)_r이다. 일부 실시양태에서, J는 C₅-C₈ 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, J는 아릴이다.

일부 실시양태에서, Y는 NR이다. 일부 실시양태에서, Y는 S이다.

일부 실시양태에서, -Q-X-Y-는

이고;

V는

또는 결합이고; R¹²는 H 또는 Me이거나; R¹²는 R¹⁴와 함께 취해져 피페리딘 고리를 형성하고; R¹¹은 H 또는 Me이고; R¹³은 R¹²와 함께 취해져 피페리딘 고리를 형성한다.

일부 실시양태에서, -Q-X-Y-는 이다.

일부 실시양태에서, -Q-X-Y-는 이다. 일부 실시양태에서, -Q-X-Y-는 이다.

일부 실시양태에서, R₄ 및 R₅는 메틸이고; R₆은 2-하이드록시프로필이고; Z는 -NH-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이고; AA₁은 글리신이고; AA₂는 결합이고; AA₃은 결합이고; AA₄는 페닐알라닌이고; AA₅는 류신이고; AA₆은 글리신이고; -Q-X-Y-는 이고; W는 이다.

일부 실시양태에서, R₄ 및 R₅는 메틸이고; R6은 2-하이드록시프로필이고; Z는 -NH-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이고; AA₁은 글리신이고; AA₂는 결합이고; AA₃은 결합이고; AA₄는 페닐알라닌이고; AA₅는 류신이고; AA₆은 글리신이고; -Q-X-Y-는 이고, W는 이다.

일부 실시양태에서, R₄ 및 R₅는 메틸이고; R₆은 2-하이드록시프로필이고; Z는 -NH-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이고; AA₁은 글리신이고; AA₂는 결합이고; AA₃은 결합이고; AA₄는 페닐알라닌이고; AA₅는 류신이고; AA₆은 글리신이고; -Q-X-Y-는 이고, W는 이다.

일부 실시양태에서, -Q-X-Y-는 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 카르바메이트 유도체의 형태로 MetAP2 억제제를 방출하는 자가-희생성(self-immolating) 링커이다:

본 개시내용의 또 다른 측면은 하기 구조를 갖는 링커와의 접합체를 제공한다:

Z-Q-X-Y-C(O)-W

여기서, 각각의 경우에 독립적으로 Z는 H₂N-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)- 또는 H이고; AA₂는 결합, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이고; AA₃은 결합, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이고; AA₄는 결합, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이고; AA₅는 결합, 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 발린 또는 트립토판이고; AA₆은 결합, 아스파라긴, 시트룰린, 글루타민, 글리신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 또는 H₂N(CH₂)_mCO₂H이고, 여기서 m은 2, 3, 4 또는 5이고; Q는 NR, O 또는 S이고; X는 M-(C(R)₂)_p-M-J-M-(C(R)₂)_p-M-V이고; M은 결합 또는 C(O)이고; J는 결합, 또는 ((CH₂)_qQ)_r, C₅-C₈ 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR, O 또는 S이고; Y는 NR, O 또는 S이고; R은 H 또는 알킬이고; V는 결합 또는 이고; R₉는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 결합이거나; 또는 R₉는 Y와 함께 취해져 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R¹⁰은 아미도 또는 결합이고; R¹¹은 H 또는 알킬이고; W는 MetAP2 억제제 모이어티이고; p는 0 내지 20이고; q는 2 또는 3이고; r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.

일부 실시양태에서, Z는 H₂N-AA₅-AA₆-C(O)-이다. 일부 실시양태에서, AA₅는 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이고, AA₆은 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₅는 류신이고, AA₆은 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₅는 발린이고, AA₆은 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₅는 페닐알라닌이고, AA₆은 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₅는 글리신이고, AA₆은 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₅는 발린이 아니다.

일부 실시양태에서, Z는 H₂N-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-이다. 일부 실시양태에서, AA₅는 알라닌, 시스테인, 글리신, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이고, AA₃, AA₄ 또는 AA₆은 각각 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₅는 류신이고, AA₃, AA₄ 또는 AA₆은 각각 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₅는 발린이고, AA₃, AA₄, 또는 AA₆은 각각 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₅는 페닐알라닌이고, AA₃, AA₄ 또는 AA₆은 각각 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₃은 글리신이고, AA₄는 페닐알라닌이고, AA₅는 류신이고, AA₆은 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₃, AA₄, AA₅ 및 AA₆은 각각 글리신이다. 일부 실시양태에서, AA₅는 발린이 아니다.

일부 실시양태에서, Z는 H이다. 일부 실시양태에서, Z는 H₂N-AA₆-C(O)-이다. 일부 실시양태에서, AA₆은 글리신이다.

일부 실시양태에서, Q는 NR이다. 일부 실시양태에서, M은 결합이다. 일부 실시양태에서, J는 결합이다. 일부 실시양태에서, Y는 NR이다.

일부 실시양태에서, W는

이고, 여기서 R₂는 -OH 또는 메톡시이고; R₃은 H, -OH 또는 메톡시이다.

일부 실시양태에서, W는

이다.

일부 실시양태에서, W는 이다.

일부 실시양태에서, -Q-X-Y-는

이고,

V는

일부 실시양태에서, Z는 H₂N-AA₅-AA₆-C(O)-이고; AA₅는 류신이고, AA₆은 글리신이고; Q-X-Y는 이고, W는 이다.

일부 실시양태에서, Z는 H₂N-AA₅-AA₆-C(O)-이고; AA₅는 발린이고, AA₆은 글리신이고; Q-X-Y는 이고, W는 이다.

일부 실시양태에서, Z는 H₂N-AA₅-AA₆-C(O)-이고; AA₅는 페닐알라닌이고, AA₆은 글리신이고; Q-X-Y는 이고, W는 이다.

일부 실시양태에서, Z는 H₂N-AA₅-AA₆-C(O)-이고; AA₅는 글리신이고, AA₆은 글리신이고; Q-X-Y는 이고, W는 이다.

일부 실시양태에서, Z는 H₂N-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-이고; AA₅는 류신이고, AA₃, AA₄ 또는 AA₆은 각각 글리신이고; Q-X-Y는 이고, W는 이다.

일부 실시양태에서, Z는 H₂N-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-이고; AA₅는 발린이고, AA₃, AA₄ 또는 AA₆은 각각 글리신이고; Q-X-Y는 이고, W는 이다.

일부 실시양태에서, Z는 H₂N-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-이고; AA₅는 페닐알라닌이고, AA₃, AA₄ 또는 AA₆은 각각 글리신이고; Q-X-Y는 이고, W는 이다.

일부 실시양태에서, Z는 H₂N-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-이고; AA₃은 글리신이고, AA₄는 페닐알라닌이고, AA₅는 류신이고, AA₆은 글리신이고; Q-X-Y는 이고, W는 이다.

일부 실시양태에서, Z는 H₂N-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-이고; AA₃, AA₄, AA₅ 및 AA₆은 각각 글리신이고; Q-X-Y는 이고, W는 이다.

일부 실시양태에서, Z는 H₂N-AA₆-C(O)-이고; AA₆은 글리신이고; Q-X-Y는 이고, W는 이다.

일부 실시양태에서, Z는 H이고; Q-X-Y는 이고, W는 이다.

본 개시내용의 접합체에 사용되도록 변형될 수 있는 다른 활성 모이어티는 다음 구조를 포함한다:

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 표 1에 열거된 하나 이상의 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 유사체, 유도체, 또는 에스테르일 수 있다:

^*여기서, 중합체는 의 구조, 바람직하게는 의 구조를 갖는다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 하기 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 유사체, 유도체, 또는 에스테르일 수 있다:

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 하기 화합물 2 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 유사체, 유도체, 또는 에스테르일 수 있다:

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 하기 화합물 3 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 유사체, 유도체, 또는 에스테르일 수 있다:

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 하기 화합물 4 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 유사체, 유도체, 또는 에스테르일 수 있다:

일부 측면에서, MetAP2 억제제는

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 다음으로부터 선택될 수 있다: 시스-(3aRS,9bRS)-7-(벤젠설포닐아미노)-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-디에틸아미노프로필)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{피롤리딘-1-일}프로필)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; 시스-(3aR,9bR)-7-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; 시스-(3aS,9bS)-7-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; 7-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,2-디하이드로푸로[2,3-c]퀴놀린-6-카르복실산 포르메이트 염; 7-(벤젠설포닐아미노))-1,2-디하이드로푸로[2,3-c]퀴놀린-6-카르복실산 포르메이트 염; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,2,3a,4,5,9b-헥사하이드로푸로[2,3-c]퀴놀린-6-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-7b-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; 시스-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-디메틸아미노-부틸아미노)-벤젠설포닐아미노]-1,3a,4,9b-테트라하이드로-2H-푸로[2,3-c]크로멘-6-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(3-디에틸아미노프로필)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1-디플루오로-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2((Z)-3-에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-{2[(Z)-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-디메틸아미노프로필아미노)-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(3-디메틸아미노프로필아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2-(3-디메틸아미노프로필-아미노)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-디메틸아미노부틸아미노)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(4-디메틸아미노-부틸아미노)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2-(4-디메틸아미노부틸아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(5-디메틸아미노-펜틸아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(프로판-2-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)아미노프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-디에틸아미노부트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2((Z)-4-디에틸아미노부트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2((Z)-4-디에틸아미노부트-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-에틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)프로프-1-에닐]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(아제티딘-1-일)프로필]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-디에틸아미노부틸)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-디메틸아미노부틸)-N-메틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일카르바모일)-메틸]-4-플루오로-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)-4-플루오로벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일카르바모일)메틸]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(피롤리딘-1-일)-에틸]-4-플루오로벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카르보닐-아미노메틸]-4-플루오로벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-디메틸아미노부티릴아미노)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-디메틸아미노프로필카르바모일)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-N-메틸카르바모일]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-N-메틸카르바모일]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-디에틸아미노프로필아미노)벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카르보닐-아미노]메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-에틸아제티딘-3-일메틸)아미노]벤젠-설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-메틸-아미노메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-에틸피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-메틸아미노-메틸}-4-플루오로벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-디메틸아미노부틸아미노)-4-플루오로벤젠설포닐-아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-에틸-2-옥소피페라진-1-일메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-에틸피페리딘-4-일메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-에틸아제티딘-3-일)에틸]-4-플루오로-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일)아미노]벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-아자비사이클로-[2.2.2]옥트-3-일)아미노]벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-에틸피롤리딘-3-카르보닐)아미노]메틸}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일아미노)에틸]-4-플루오로-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-에틸피롤리딘-3-카르보닐)아미노]-메틸)}-4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-1,1a,2,7b-테트라하이드로-사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노-2-메틸프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-벤젠설포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일)에틸아미노]-벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일옥시메틸)-4-플루오로-벤젠설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-[2-(1-에틸피페리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠-설포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산; (1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-플루오로벤젠설포닐-아미노}-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산; 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 에스테르 및 프로드러그.

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 다음으로부터 선택될 수 있다:

또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 에스테르 및 프로드러그.

본 개시내용의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌[Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87]의 속표지에 따라 확인된다.

용어 "알킬"은 명시된 탄소 원자의 수 또는 명시되지 않은 경우 최대 30개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 분지쇄 또는 비분지쇄 탄소 사슬 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "저급 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸과 같은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 및 이들 알킬의 위치 이성질체인 것들을 지칭한다. 10 내지 30개의 탄소 원자의 알킬은 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 헤네이코실, 도코실, 트리코실 및 테트라코실을 포함한다. 특정 측면에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 백본에 30개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C₁-C₃₀, 분지쇄의 경우 C₃-C₃₀), 보다 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 특정 사이클로알킬은 그의 고리 구조에 3-10개의 탄소 원자를 가지며, 고리 구조에 5, 6 또는 7개의 탄소를 가질 수 있다.

탄소의 수가 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이 "저급 알킬"은 상기 정의된 바와 같지만 그의 백본 구조에 1 내지 10개의 탄소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다. 이와 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다. 본 명세서 전체에 걸쳐서 특정 알킬기는 저급 알킬이다. 특정 측면에서, 본원에서 알킬로 지정된 치환체는 저급 알킬이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카르보사이클"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 방향족 또는 비방향족 고리를 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원, 6원 및 7원 단일 고리 방향족 기, 예를 들어 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로도 지칭될 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 설명한 바와 같은 치환체, 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF₃, -CN 등으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템(고리는 "융합된 고리"임)을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다.

"알케닐"은 명시된 탄소 원자의 수 또는 탄소 원자의 수에 대한 제한이 명시되지 않은 경우 최대 26개의 탄소 원자를 갖고 라디칼에 1개 이상의 이중 결합을 갖는 임의의 분지쇄 또는 비분지쇄 불포화 탄소 사슬 라디칼을 지칭한다. 6 내지 26개의 탄소 원자의 알케닐은 불포화 결합(들)이 라디칼의 어느 곳에나 위치할 수 있고 이중 결합(들)에 대해 (Z) 또는 (E) 배열을 가질 수 있는 다양한 이성질체 형태의 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코세닐, 헨에이코소에닐, 도코세닐, 트리코세닐 및 테트라코세닐로 예시된다.

용어 "알키닐"은 라디칼에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는, 알케닐 범위의 하이드로카르빌 라디칼을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 산소 라디칼이 부착된, 아래에서 정의되는 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유 연결된 두 개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 만드는 알킬의 치환체는 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH₂)m-R₁ 중 하나로 나타낼 수 있는 것과 같은 알콕실이거나 상기 알콕실과 유사하고, 여기서 m 및 R₁은 아래에서 설명된다.

용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 기"는 그의 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 고리 구조, 보다 바람직하게는 3원 내지 7원 고리를 지칭한다. 또한, 헤테로사이클은 폴리사이클일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들어 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사티인, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥소란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예를 들어 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 예를 들어 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 설파모일, 설피닐, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF₃, -CN 등과 같은 본원에서 설명되는 치환체로 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.

용어 "알킬티오"는 황 라디칼이 부착된 위에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 특정 측면에서, "알킬티오" 모이어티는 -(S)-알킬, -(S)-알케닐, -(S)-알키닐 및 -(S)-(CH₂)_m-R₁ 중 하나로 표시되며, 여기서 m 및 R₁은 아래에서 정의된다. 대표적인 알킬티오 기는 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "니트로"는 -NO₂를 의미하고; "할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고; 용어 "설프하이드릴"은 -SH를 의미하고; 용어 "하이드록실"은 -OH를 의미하고; 용어 "설포닐"은 -SO₂-를 의미한다.

용어 "아민" 및 "아미노"는 관련 기술 분야에서 인지되는 기로서, 비치환 아민 및 치환된 아민 둘 모두, 예를 들어 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 모이어티를 지칭한다:

여기서, R₃, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH₂)_m-R₁이거나, R₃ 및 R₅는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하고; R₁은 알케닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 폴리사이클릴을 나타내고; m은 0 또는 1 내지 8의 범위의 정수이다. 특정 측면에서, R₃ 또는 R₅ 중 하나만이 카르보닐일 수 있고, 예를 들어 R₃, R₅ 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 특정 측면에서, R₃ 및 R₅(및 선택적으로 R₆)는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH₂)_m-R₁을 나타낸다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬아민"은 치환되거나 비치환된 알킬이 부착된, 즉, R₃ 및 R₅ 중 적어도 하나가 알킬기인 상기 정의된 바와 같은 아민기를 의미한다. 특정 측면에서, 아미노기 또는 알킬아민은 염기성이며, 이는 pK_a≥7.00을 갖는다는 것을 의미한다. 이러한 작용기의 양성자화된 형태는 7.00 초과의 물에 대한 pK_a를 갖는다.

용어 "카르보닐"(C(O))은 관련 기술 분야에 인지되는 기로서, 다음 화학식으로 표시될 수 있는 모이어티를 포함한다:

상기 식에서, X는 결합 또는 산소 또는 황을 나타내며, R₇은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH₂)m-R₁ 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 나타내며, R₈은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH₂)m-R₁을 나타내며, 여기서 m 및 R₁은 상기 정의된 바와 같다. X가 산소이고 R₇ 또는 R₈이 수소가 아닌 경우, 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소이고 R₇이 상기 정의된 바와 같을 경우, 모이어티는 본원에서 카르복실 기로서 지칭되며, 특히 R₇이 수소인 경우 화학식은 "카르복실산"을 나타낸다. X가 산소이고 R₈이 수소인 경우, 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황에 의하여 대체될 때, 화학식은 "티오카르보닐" 기를 나타낸다. X가 황이고 R₇ 또는 R₈이 수소가 아닌 경우, 화학식은 "티오에스테르" 기를 나타낸다. X가 황이고 R₇이 수소인 경우, 화학식은 "티오카르복실산" 기를 나타낸다. X가 황이고 R₈이 수소인 경우, 화학식은 "티오포르메이트" 기를 나타낸다. 다른 한편으로, X가 결합이고 R₇이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "케톤" 기를 나타낸다. X가 결합이고 R₇이 수소인 경우, 상기 화학식은 "알데하이드" 기를 나타낸다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 광의의 측면에서, 허용 가능한 치환체는 유기 화합물의 아사이클릭 및 사이클릭, 분지쇄 및 비분지쇄, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시의 치환체는 예를 들어 본원에서 상기 기재된 것을 포함한다. 허용 가능한 치환체는 하나 이상이고, 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용을 위하여, 헤테로원자, 예를 들어 질소는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족하는 본원에서 설명되는 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환체를 가질 수 있다. 본 개시내용은 어떠한 방식으로도 유기 화합물의 허용 가능한 치환체에 의하여 제한되는 것으로 의도되지 않는다. "치환" 또는 "로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르며, 치환이 예를 들어 전환, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의하여 자발적으로 발생하지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 내포된 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다.

용어 "설파모일"은 관련 기술 분야에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이어티를 포함한다:

여기서, R₃ 및 R₅는 상기 정의된 바와 같다.

용어 "설페이트"는 관련 기술 분야에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이어티를 포함한다:

여기서, R₇은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "설파미도"는 관련 기술 분야에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이어티를 포함한다:

여기서, R₂ 및 R₄는 상기 정의된 바와 같다.

"설포네이트"라는 용어는 관련 기술 분야에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시낼 수 있는 모이어티를 포함한다:

여기서, R₇은 전자쌍, 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "설폭시도" 또는 "설피닐"은 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이어티를 의미한다:

여기서, R₁₂는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

예를 들어, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 이미노알케닐, 이미노알키닐, 티오알케닐, 티오알키닐, 카르보닐-치환된 알케닐 또는 알키닐을 생성하기 위해 알케닐 및 알키닐 기에 대해 유사한 치환이 이루어질 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 각각의 표현, 예를 들어, 알킬, m, n 등의 정의는 임의의 구조에서 1회 초과로 발생하는 경우 동일한 구조의 다른 곳에서의 정의와 독립적인 것으로 의도된다.

용어 "아미노산"은 천연 또는 합성이건 간에 아미노산 유사체 및 유도체를 포함하는 아미노 작용기 및 산 작용기 둘 모두를 포함하는 모든 화합물을 포함하고는 것으로 의도된다. 특정 측면에서, 본 개시내용에서 고려되는 아미노산은 단백질에서 발견되는 자연 발생 아미노산 또는 아미노 및 카르복실 기를 함유하는 상기 아미노산의 자연 발생 동화 또는 이화 생성물이다. 자연 발생 아미노산은 하기 목록에 따라 아미노산의 관용명에 상응하는 3문자 및/또는 1문자 약어에 의하여 확인된다. 약어는 펩타이드 분야에서 허용되며, IUPAC-IUB 위원회에 의하여 생화학 명명법으로 추천된다.

용어 "아미노산 잔기"는 아미노산을 의미한다. 일반적으로, 자연 발생 아미노산을 지정하기 위하여 본원에서 사용되는 약어는 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회의 추천을 기준으로 한다(문헌 [Biochemistry (1972) 11:1726-1732] 참조). 예를 들어, Met, Ile, Leu, Ala 및 Gly는 각각 메티오닌, 이소류신, 류신, 알라닌 및 글리신의 "잔기"를 나타낸다. 잔기는 카르복실 기의 OH 부분 및 α-아미노 기의 H 부분을 제거하여 해당 α-아미노산으로부터 유도된 라디칼을 의미한다.

용어 "아미노산 측쇄"는 문헌 [K. D. Kopple, "Peptides and Amino Acids", W. A. Benjamin Inc., New York and Amsterdam, 1966, pages 2 and 33]에 의하여 정의된 바와 같이 백본을 제외한 아미노산 잔기의 일부이며; 통상의 아미노산의 측쇄의 예는 -CH₂CH₂SCH₃(메티오닌의 측쇄), -CH₂(CH₃)-CH₂CH₃(이소류신의 측쇄), -CH₂CH(CH₃)₂(류신의 측쇄) 또는 H-(글리신의 측쇄)이다. 이들 측쇄는 백본 Cα 탄소로부터의 펜던트이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "펩타이드"는 펩타이드 결합에 의하여 또는 변형된 펩타이드 결합에 의하여 함께 연결된 아미노산 잔기의 서열을 나타낸다. 용어 "펩타이드"는 펩타이드 유사체, 펩타이드 유도체, 펩타이드모방체 및 펩타이드 변형체를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "펩타이드"는 임의의 길이를 갖는 펩타이드를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 제시되는 펩타이드 서열은 일반적으로 허용 가능한 규약에 따라 기재하여, N-말단 아미노산은 좌측에, C-말단 아미노산은 우측에 있는 것으로 제시된다(예를 들어, H₂N-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-CO₂H).

본 개시내용의 특정 화합물은 특정한 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 본 개시내용의 범주에 포함되는 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 그의 라세미 혼합물 및 이들의 기타 혼합물을 포함한 모든 상기 화합물을 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 치환체, 예를 들어 알킬기 내에 존재할 수 있다. 상기 모든 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 개시내용에 포함되는 것으로 의도된다. 특정한 이성질체의 임의의 표시는 단지 예시를 위한 것이다(예를 들어, 트랜스-이성질체의 예시는 또한 시스-이성질체를 포함한다).

예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 특정한 거울상이성질체를 원할 경우, 이는 비대칭 합성에 의하여 또는 키랄 보조제를 사용한 유도체화에 의하여 생성될 수 있으며, 여기서 생성되는 부분입체이성질체 혼합물이 분리되며, 보조 기는 분해되어 순수한 원하는 거울상이성질체를 제공한다. 대안으로, 분자가 염기성 작용기, 예를 들어 아미노 또는 산성 작용기, 예를 들어 카르복실을 함유할 경우, 적절한 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성한 후 부분입체이성질체를 분해하여 관련 기술 분야에 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의하여 형성된 후, 순수한 거울상이성질체를 회수한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하지만, 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 생성한다. 치환체가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소 원자가 치환된다. 케토 치환체는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 고리 이중 결합은 2개의 인접 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합이다(예, C=C, C=N 또는 N=N). "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.

치환체에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합과 교차하는 것으로 나타나는 경우, 상기 치환체는 고리 내의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체가 제시된 화학식의 화합물의 나머지에 결합되도록 하는 원자를 나타내지 않으면서 열거되는 경우, 그러한 치환체는 상기 화학식에서 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및/또는 변수의 조합도 허용 가능하지만, 이것은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에 한한다.

임의의 변수(예를 들어, R₁)가 화합물에 대한 임의의 구성요소 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 발생 시에 그 정의는 다른 모든 발생에서의 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들어 기가 0 내지 2개의 R₁ 모이어티로 치환되는 것으로 나타나는 경우, 그 기는 2개 이하의 R₁ 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있고, 각각의 발생 시에 R₁은 R₁의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합도 허용 가능하지만, 이것은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에 한한다.

본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부 경우에서 편의상 특정 이성체를 나타내지만, 본 개시내용은 모든 이성질체, 예를 들어 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등을 포함한다. 게다가, 결정 다형성이 화학식으로 나타낸 화합물에 대하여 존재할 수 있다. 임의의 결정 형태, 결정 형태 혼합물 또는 이의 무수물 또는 수화물은 본 개시내용의 범주내에 포함된다는 점에 유의한다. 게다가, 본 개시내용의 화합물의 생체내 분해에 의하여 생성되는 이른바 대사산물도 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.

"이성질체 현상"이란 분자식은 동일하지만, 이의 원자의 결합 순서 또는 이의 공간내 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 이의 공간내 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고도 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 서로 비중첩 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 또는 경우에 따라서 광학 이성질체로 지칭된다. 키랄성이 반대인 개별 거울상이성질체 형태를 동몰량으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"로 지칭한다.

4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 지칭된다.

"키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개개의 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 지칭되는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)을 특징으로할 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간내 배열을 지칭한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환체는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 씨퀀스 규칙(Sequence Rule)에 따라 순위가 결정된다([Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511]; [Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413]; [Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612]; [Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81]; [Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116]).

"기하 이성질체"는 이중 결합 주위의 회전 장애로 인하여 존재하게 되는 부분입체이성질체를 의미한다. 이러한 배열은 기가 칸-인골드-프레로그 규칙에 따라 분자내 이중 결합의 동일측 또는 반대측에 있다는 것을 나타내는 접두사 시스 및 트랜스 또는 Z 및 E로 그 명칭을 구분한다.

또한, 본 개시내용에서 논의된 구조 및 기타 화합물은 이의 모든 아트로픽(atropic) 이성질체를 포함한다. "아트로픽 이성질체"는 2개의 이성질체의 원자가 공간 내에서 다르게 배열되어 있는 일종의 입체이성질체이다. 아트로픽 이성질체는 중심 결합 주위에 존재하는 큰 기의 회전의 장애에 의하여 야기되는 제한된 회전에 기인한다. 그러한 아트로픽 이성질체는 통상적으로 혼합물로서 존재하지만, 최근 크로마토그래피 기술이 진보한 결과로서, 선택된 경우에서 2개의 아트로픽 이성질체들의 혼합물을 분리할 수 있게 되었다.

"호변이성질체"는 평형 상태로 존재하는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나이고, 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 이성질체로 쉽게 전환된다. 그러한 전환으로 인하여, 인접한 접합된 이중 결합의 변환이 동반되는 수소 원자의 형태적 이동이 초래된다. 호변이성질체는 용액 내에서 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상 1개의 호변이성질체가 우세하게 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 용액 중에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 도달할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 요인들에 따라 달라질 수 있다. 호변이성질체화와 상호 전환 가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성질체 현상으로도 지칭된다.

가능한 다양한 유형의 호변이성질체 현상 중에서, 2개가 통상적으로 관찰된다. 케토-에놀 호변이성질체 현상에서, 전자와 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 당쇄 분자 내의 알데하이드기(-CHO)가 동일 분자 내의 하이드록시기(-OH) 중 하나와 반응하여 글루코스에 의하여 나타나는 것과 같은 사이클릭(고리형) 형태를 제시하도록 하여 고리-사슬 호변이성질체 현상이 발생한다.

통상적인 호변이성질체 쌍은 케톤-에놀, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로사이클릭 고리 내의(예를 들어, 구아닌, 티민 및 시토신과 같은 핵염기 내의) 아미드산-이미드산 호변이성질체 현상, 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다.

본 개시내용의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 나타낼 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범주내에 포함되고, 화합물의 명명은 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않는 것으로 이해하여야 한다.

용어 "결정 다형체", "다형체" 또는 "결정 형태"는 그 모두가 동일한 원소 조성을 갖는 상이한 결정 패킹 배열로 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 분광, 융점, 밀도 경도, 결정 형태, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 요인은 하나의 결정 형태가 우세하게 존재하도록 만들 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하에서의 결정화에 의하여 생성될 수 있다.

부가적으로, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화된 또는 비수화된(무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.

"용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰비의 용매 분자를 결정성 고체 상태로 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알콜인 경우 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 물이 H₂O로서 그의 분자 상태를 보유하는 물질 1 분자와 하나 이상이 물 분자의 조합에 의해 형성된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유사체"는 구조적으로 서로 유사하지만, (상이한 원소의 원자에 의한 또는 특정 작용기의 존재 하에서 하나의 원자의 대체, 또는 하나의 작용기의 또 다른 작용기에 의한 대체에서와 같이) 조성이 약간 상이한 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 기능 및 외관상으로 유사하거나 대등하지만, 기준 화합물과는 구조적으로 또는 기원상으로는 유사하거나 대등하지 않은 화합물이다.

본원에서 정의되는 바와 같이, 용어 "유도체"는 공통의 중심 구조를 가지며 본원에서 설명되는 바와 같은 다양한 기로 치환된 화합물을 지칭한다.

용어 "생동배체(bioisostere)"는 원자 또는 원자군이 또 다른 대체로 유사한 원자 또는 원자군으로 교환됨으로써 생성되는 화합물을 지칭한다. 생동배체 대체의 목적은 모 화합물과 유사한 생물학적 특성을 갖는 신규 화합물을 생성하는 것이다. 생동배체 대체는 물리화학적 또는 위상적 방식에 기초할 수 있다. 카르복실산 생동배체의 예는 아실 설폰이미드, 테트라졸, 설포네이트 및 포스포네이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌 [Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996]을 참조한다.

일부 측면에서, MetAP 억제제는 피하 주사(SC)에 의해 투여될 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 대략 4일마다(Q4D) 투여될 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 1일 1회(QD), 약 2일마다 1회(Q2D), 약 3일마다 1회(Q3D), 약 4일마다 1회(Q4D), 약 5일마다 1회(Q5D), 약 6일마다 1회(Q6D), 약 7일마다 1회(Q7D), 약 8일마다 1회(Q8D), 약 9일마다 1회(Q9D), 약 10일마다 1회(Q10D)), 약 11일마다 1회(Q11D), 약 12일마다 1회(Q12D), 약 13일마다 1회(Q13D), 약 14일마다 1회(Q14D) 또는 약 15일마다 1회(Q15D) 투여될 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 7일마다 1회(Q7D) 투여될 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 14일마다 1회(Q14D) 투여될 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 1 mg/m², 또는 약 2 mg/m², 또는 약 3 mg/m², 또는 약 4 mg/m², 또는 약 5 mg/m², 또는 약 6 mg/m², 또는 약 7 mg/m², 또는 약 8 mg/m², 또는 약 9 mg/m², 또는 약 10 mg/m², 또는 약 11 mg/m², 또는 약 12 mg/m², 또는 약 13 mg/m², 또는 약 14 mg/m², 또는 약 15 mg/m², 또는 약 16 mg/m², 또는 약 17 mg/m², 또는 약 18 mg/m², 또는 약 19 mg/m², 또는 약 20 mg/m², 또는 약 21 mg/m², 또는 약 22 mg/m², 또는 약 23 mg/m², 또는 약 24 mg/m², 또는 약 25 mg/m², 또는 약 26 mg/m², 또는 약 27 mg/m², 또는 약 28 mg/m², 또는 약 29 mg/m², 또는 약 30 mg/m², 또는 약 31 mg/m², 또는 약 32 mg/m², 또는 약 33 mg/m², 또는 약 34 mg/m², 또는 약 35 mg/m², 또는 약 36 mg/m², 또는 약 37 mg/m², 또는 약 38 mg/m², 또는 약 39 mg/m², 또는 약 40 mg/m², 또는 약 41 mg/m², 또는 약 42 mg/m², 또는 약 43 mg/m², 또는 약 44 mg/m², 또는 약 45 mg/m², 또는 약 46 mg/m², 또는 약 47 mg/m², 또는 약 48 mg/m², 또는 약 49 mg/m², 또는 약 50 mg/m², 또는 약 51 mg/m², 또는 약 52 mg/m², 또는 약 53 mg/m², 또는 약 54 mg/m², 또는 약 55 mg/m², 또는 약 56 mg/m², 또는 약 57 mg/m², 또는 약 58 mg/m², 또는 약 59 mg/m², 또는 약 60 mg/m², 또는 약 mg/m², 또는 약 61 mg/m², 또는 약 62 mg/m², 또는 약 63 mg/m², 또는 약 64 mg/m², 또는 약 65 mg/m², 또는 약 66 mg/m², 또는 약 67 mg/m², 또는 약 68 mg/m², 또는 약 69 mg/m², 또는 약 70 mg/m², 또는 약 81 mg/m², 또는 약 82 mg/m², 또는 약 83 mg/m², 또는 약 84 mg/m², 또는 약 85 mg/m², 또는 약 86 mg/m², 또는 약 87 mg/m², 또는 약 88 mg/m², 또는 약 89 mg/m², 또는 약 90 mg/m², 또는 약 91 mg/m², 또는 약 92 mg/m², 또는 약 93 mg/m², 또는 약 94 mg/m², 또는 약 95 mg/m², 또는 약 96 mg/m², 또는 약 97 mg/m², 또는 약 98 mg/m², 또는 약 99 mg/m², 또는 약 100 mg/m²의 양으로 투여될 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 49 mg/m²의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 39 mg/m² 내지 약 59 mg/m²의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 44 mg/m² 내지 약 54 mg/m²의 양으로 투여될 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 36 mg/m²의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 26 mg/m² 내지 약 49 mg/m²의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 31 mg/m² 내지 약 65 mg/m²의 양으로 투여될 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 65 mg/m²의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 55 mg/m² 내지 약 75 mg/m²의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 60 mg/m² 내지 약 70 mg/m²의 양으로 투여될 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 1 mg/m², 또는 약 2 mg/m², 또는 약 3 mg/m², 또는 약 4 mg/m², 또는 약 5 mg/m², 또는 약 6 mg/m², 또는 약 7 mg/m², 또는 약 8 mg/m², 또는 약 9 mg/m², 또는 약 10 mg/m², 또는 약 11 mg/m², 또는 약 12 mg/m², 또는 약 13 mg/m², 또는 약 14 mg/m², 또는 약 15 mg/m², 또는 약 16 mg/m², 또는 약 17 mg/m², 또는 약 18 mg/m², 또는 약 19 mg/m², 또는 약 20 mg/m², 또는 약 21 mg/m², 또는 약 22 mg/m², 또는 약 23 mg/m², 또는 약 24 mg/m², 또는 약 25 mg/m², 또는 약 26 mg/m², 또는 약 27 mg/m², 또는 약 28 mg/m², 또는 약 29 mg/m², 또는 약 30 mg/m², 또는 약 31 mg/m², 또는 약 32 mg/m², 또는 약 33 mg/m², 또는 약 34 mg/m², 또는 약 35 mg/m², 또는 약 36 mg/m², 또는 약 37 mg/m², 또는 약 38 mg/m², 또는 약 39 mg/m², 또는 약 40 mg/m², 또는 약 41 mg/m², 또는 약 42 mg/m², 또는 약 43 mg/m², 또는 약 44 mg/m², 또는 약 45 mg/m², 또는 약 46 mg/m², 또는 약 47 mg/m², 또는 약 48 mg/m², 또는 약 49 mg/m², 또는 약 50 mg/m², 또는 약 51 mg/m², 또는 약 52 mg/m², 또는 약 53 mg/m², 또는 약 54 mg/m², 또는 약 55 mg/m², 또는 약 56 mg/m², 또는 약 57 mg/m², 또는 약 58 mg/m², 또는 약 59 mg/m², 또는 약 60 mg/m², 또는 약 mg/m², 또는 약 61 mg/m², 또는 약 62 mg/m², 또는 약 63 mg/m², 또는 약 64 mg/m², 또는 약 65 mg/m², 또는 약 66 mg/m², 또는 약 67 mg/m², 또는 약 68 mg/m², 또는 약 69 mg/m², 또는 약 70 mg/m², 또는 약 81 mg/m², 또는 약 82 mg/m², 또는 약 83 mg/m², 또는 약 84 mg/m², 또는 약 85 mg/m², 또는 약 86 mg/m², 또는 약 87 mg/m², 또는 약 88 mg/m², 또는 약 89 mg/m², 또는 약 90 mg/m², 또는 약 91 mg/m², 또는 약 92 mg/m², 또는 약 93 mg/m², 또는 약 94 mg/m², 또는 약 95 mg/m², 또는 약 96 mg/m², 또는 약 97 mg/m², 또는 약 98 mg/m², 또는 약 99 mg/m², 또는 약 100 mg/m²일 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 49 mg/m²일 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 39 mg/m² 내지 약 59 mg/m²일 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 44 mg/m² 내지 약 54 mg/m²일 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 36 mg/m²일 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 26 mg/m² 내지 약 49 mg/m²일 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 31 mg/m² 내지 약 49 mg/m²일 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 65 mg/m²일 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 55 mg/m² 내지 약 75 mg/m²일 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 60 mg/m² 내지 약 70 mg/m²일 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 30 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 60 mg, 또는 약 70 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 90 mg, 또는 약 100 mg 또는 약 110 mg, 또는 약 120 mg, 또는 약 130 mg, 또는 약 140 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 170 mg, 또는 약 180 mg, 또는 약 190 mg, 또는 약 200 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 80 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 70 mg 내지 약 90 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제는 약 75 mg 내지 약 85 mg의 양으로 투여될 수 있다.

일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 10 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 30 mg, 또는 약 40 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 60 mg, 또는 약 70 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 90 mg, 또는 약 100 mg일 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 80 mg일 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 70 mg 내지 약 90 mg일 수 있다. 일부 측면에서, MetAP2 억제제의 치료 유효량은 약 75 mg 내지 약 85 mg일 수 있다.

CDK4/6 억제제

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CDK4/6 억제제"는 사이클린 의존성 키나제 CDK4 및/또는 사이클린 의존성 키나제 CDK6을 억제하는 화합물을 지칭하기 위해 사용된다.

숙련된 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, CDK4/6 억제제는 또한 일부 경우에 사이클린 의존성 키나제 CDK2를 억제하는 것으로 나타났다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 CDK4/6 억제제는 또한 사이클린 의존성 키나제 CDK4 및/또는 사이클린 의존성 키나제 CDK6 및/또는 사이클린 의존성 키나제 CDK2를 억제하는 화합물을 지칭할 수 있다.

일부 측면에서, CDK4/6 억제제는 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 트릴라시클립, SHR-6390, FCN-437c, 레로시클립, 밀시클립, PF-06873600, XZP-3287, 조티라시클립, BEBT-209, BPI-16350, CS-3002, 파드라시클립, HS-10342, ON-123300, PF-06842874, TQ-05510, BPI-1178, JS-101, NUV-422, AU-294, CCT-68127, ETH-155008, HEC-80797, JRP-890, JS-104, NEOS-518, PF-07104091, PF-07220060, RMC-4550, SRX-3177, VS-2370, 및 VS-2370으로부터 선택될 수 있다. 일부 측면에서, CDK4/6 억제제는 위에서 언급된 화합물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.

일부 측면에서, CDK4/6 억제제는 팔보시클립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.

일부 측면에서, 팔보시클립은 경구 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 팔보시클립은 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 팔보시클립은 약 75 mg/일, 또는 약 100 mg/일, 또는 약 125 mg/일, 또는 약 150 mg/일, 또는 약 175 mg/일, 또는 약 200 mg/일의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 팔보시클립은 약 125 mg/일의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 팔보시클립은 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일, 또는 약 75 mg/일 내지 약 175 mg/일, 또는 약 100 mg/일 내지 약 200 mg/일, 또는 약 125 mg/일 내지 약 225 mg/일, 또는 약 150 내지 약 250 mg/일의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 팔보시클립은 약 21일 동안 1일 1회 투여된 후, 약 7일 동안 투여되지 않을 수 있다.

일부 측면에서, 팔보시클립의 치료 유효량은 약 75 mg/일, 또는 약 100 mg/일, 또는 약 125 mg/일, 또는 약 150 mg/일, 또는 약 175 mg/일, 또는 약 200 mg/일일 수 있다. 일부 측면에서, 팔보시클립의 치료 유효량은 약 125 mg/일일 수 있다. 일부 측면에서, 팔보시클립의 치료 유효량은 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일, 또는 약 75 mg/일 내지 약 175 mg/일, 또는 약 100 mg/일 내지 약 200 mg/일, 또는 약 125 mg/일 내지 약 225 mg/일, 또는 약 150 내지 약 250 mg/일일 수 있다.

일부 측면에서, 팔보시클립의 치료 유효량은 약 75 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 125 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 175 mg, 또는 약 200 mg일 수 있다. 일부 측면에서, 팔보시클립의 치료 유효량은 약 125 mg일 수 있다. 일부 측면에서, 팔보시클립의 치료 유효량은 약 50 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 125 mg 내지 약 225 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg일 수 있다.

일부 측면에서, CDK4/6 억제제는 아베마시클립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.

일부 측면에서, 아베마시클립은 경구 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 아베마시클립은 1일 2회 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 아베마시클립은 1일 2회 투여되는 약 75 mg(총 약 150 mg/일), 또는 1일 2회 투여되는 약 100 mg(총 약 200 mg/일), 또는 1일 2회 투여되는 약 125 mg(총 약 250 mg/일), 또는 1일 2회 투여되는 약 150 mg(총 약 300 mg/일), 또는 1일 2회 투여되는 약 175 mg(총 약 350 mg/일), 또는 1일 2회 투여되는 약 200 mg(총 약 400 mg/일), 또는 1일 2회 투여되는 약 225 mg(총 약 450 mg/일)의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 아베마시클립은 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일, 또는 약 75 mg/일 내지 약 175 mg/일, 또는 약 100 mg/일 내지 약 200 mg/일, 또는 약 125 mg/일 내지 약 225 mg/일, 또는 약 150 내지 약 250 mg/일, 또는 약 175 mg/일 내지 약 275 mg/일, 또는 약 200 mg/일 내지 약 300 mg/일, 또는 약 225 mg/일 내지 약 325 mg/일, 또는 약 250 mg/일 또는 약 350 mg/일, 또는 약 275 mg/일 또는 약 375 mg/일, 또는 약 300 mg/일 내지 약 400 mg/일, 또는 약 325 mg/일 내지 약 425 mg/일, 또는 약 350 mg/일 내지 약 450 mg/일, 또는 약 375 mg/일 내지 약 475 mg/일, 또는 약 400 mg/일 내지 약 500 mg/일, 또는 약 425 mg/일 내지 약 525 mg/일, 또는 약 450 mg/일 내지 약 550 mg/일, 또는 약 475 mg/일 내지 약 575 mg/일, 또는 약 500 mg/일 내지 약 600 mg/일, 또는 약 525 mg/일 내지 약 625 mg/일, 또는 약 550 mg/일 내지 약 650 mg/일, 또는 약 575 mg/일 내지 약 675 mg/일, 또는 약 600 mg/일 내지 약 700 mg/일의 양으로 투여될 수 있다.

일부 측면에서, 아베마시클립의 치료 유효량은 약 75 mg/일, 또는 약 100 mg/일, 또는 약 125 mg/일, 또는 약 150 mg/일, 또는 약 175 mg/일, 또는 약 200 mg/일, 또는 약 225 mg/일, 또는 약 250 mg/일, 또는 약 275 mg/일, 또는 약 300 mg/일, 또는 약 325 mg/일, 또는 약 350 mg/일, 또는 약 375 mg/일, 또는 약 400 mg/일, 또는 약 425 mg/일, 또는 약 450 mg/일, 또는 약 475 mg/일 또는 약 500 mg/일일 수 있다. 일부 측면에서, 아베마시클립의 치료 유효량은 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일, 또는 약 75 mg/일 내지 약 175 mg/일, 또는 약 100 mg/일 내지 약 200 mg/일, 또는 약 125 mg/일 내지 약 225 mg/일, 또는 약 150 내지 약 250 mg/일, 또는 약 175 mg/일 내지 약 275 mg/일, 또는 약 200 mg/일 내지 약 300 mg/일, 또는 약 225 mg/일 내지 약 325 mg/일, 또는 약 250 mg/일 또는 약 350 mg/일, 또는 약 275 mg/일 또는 약 375 mg/일, 또는 약 300 mg/일 내지 약 400 mg/일, 또는 약 325 mg/일 내지 약 425 mg/일, 또는 약 350 mg/일 내지 약 450 mg/일, 또는 약 375 mg/일 내지 약 475 mg/일, 또는 약 400 mg/일 내지 약 500 mg/일, 또는 약 425 mg/일 내지 약 525 mg/일, 또는 약 450 mg/일 내지 약 550 mg/일, 또는 약 475 mg/일 내지 약 575 mg/일, 또는 약 500 mg/일 내지 약 600 mg/일, 또는 약 525 mg/일 내지 약 625 mg/일, 또는 약 550 mg/일 내지 약 650 mg/일, 또는 약 575 mg/일 내지 약 675 mg/일, 또는 약 600 mg/일 내지 약 700 mg/일일 수 있다.

일부 측면에서, 아베마시클립의 치료 유효량은 약 75 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 125 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 175 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 225 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 275 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 325 mg, 또는 약 350 mg, 또는 약 375 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 425 mg, 또는 약 450 mg, 또는 약 475 mg 또는 약 500 mg일 수 있다. 일부 측면에서, 아베마시클립의 치료 유효량은 약 50 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 125 mg 내지 약 225 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 175 mg 내지 약 275 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 225 mg 내지 약 325 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 275 mg 내지 약 375 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 325 mg 내지 약 425 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 375 mg 내지 약 475 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 425 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 475 mg 내지 약 575 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 525 mg 내지 약 625 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 650 mg, 또는 약 575 mg 내지 약 675 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 700 mg일 수 있다.

일부 측면에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 일부 측면에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 리보시클립 석시네이트일 수 있다.

일부 측면에서, 리보시클립은 경구 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 리보시클립은 매일 1회 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 리보시클립은 약 100 mg/일, 또는 약 200 mg/일, 또는 약 300 mg/일, 또는 약 400 mg/일, 또는 약 500 mg/일, 또는 약 600 mg/일, 또는 약 700 mg/일의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 리보시클립은 약 600 mg/일의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 리보시클립은 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일, 또는 약 75 mg/일 내지 약 175 mg/일, 또는 약 100 mg/일 내지 약 200 mg/일, 또는 약 125 mg/일 내지 약 225 mg/일, 또는 약 150 내지 약 250 mg/일, 또는 약 175 mg/일 내지 약 275 mg/일, 또는 약 200 mg/일 내지 약 300 mg/일, 또는 약 225 mg/일 내지 약 325 mg/일, 또는 약 250 mg/일 또는 약 350 mg/일, 또는 약 275 mg/일 또는 약 375 mg/일, 또는 약 300 mg/일 내지 약 400 mg/일, 또는 약 325 mg/일 내지 약 425 mg/일, 또는 약 350 mg/일 내지 약 450 mg/일, 또는 약 375 mg/일 내지 약 475 mg/일, 또는 약 400 mg/일 내지 약 500 mg/일, 또는 약 425 mg/일 내지 약 525 mg/일, 또는 약 450 mg/일 내지 약 550 mg/일, 또는 약 475 mg/일 내지 약 575 mg/일, 또는 약 500 mg/일 내지 약 600 mg/일, 또는 약 525 mg/일 내지 약 625 mg/일, 또는 약 550 mg/일 내지 약 650 mg/일, 또는 약 575 mg/일 내지 약 675 mg/일, 또는 약 600 mg/일 내지 약 700 mg/일의 양으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 팔보시클립은 약 21일 동안 매일 1회 투여된 후, 약 7일 동안 투여되지 않을 수 있다.

일부 측면에서, 리보시클립의 치료 유효량은 약 100 mg/일, 또는 약 200 mg/일, 또는 약 300 mg/일, 또는 약 400 mg/일, 또는 약 500 mg/일, 또는 약 600 mg/일, 또는 약 700 mg/일일 수 있다. 일부 측면에서, 리보시클립의 치료 유효량은 약 600 mg/일일 수 있다. 일부 측면에서, 리보시클립의 치료 유효량은 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일, 또는 약 75 mg/일 내지 약 175 mg/일, 또는 약 100 mg/일 내지 약 200 mg/일, 또는 약 125 mg/일 내지 약 225 mg/일, 또는 약 150 내지 약 250 mg/일, 또는 약 175 mg/일 내지 약 275 mg/일, 또는 약 200 mg/일 내지 약 300 mg/일, 또는 약 225 mg/일 내지 약 325 mg/일, 또는 약 250 mg/일 또는 약 350 mg/일, 또는 약 275 mg/일 또는 약 375 mg/일, 또는 약 300 mg/일 내지 약 400 mg/일, 또는 약 325 mg/일 내지 약 425 mg/일, 또는 약 350 mg/일 내지 약 450 mg/일, 또는 약 375 mg/일 내지 약 475 mg/일, 또는 약 400 mg/일 내지 약 500 mg/일, 또는 약 425 mg/일 내지 약 525 mg/일, 또는 약 450 mg/일 내지 약 550 mg/일, 또는 약 475 mg/일 내지 약 575 mg/일, 또는 약 500 mg/일 내지 약 600 mg/일, 또는 약 525 mg/일 내지 약 625 mg/일, 또는 약 550 mg/일 내지 약 650 mg/일, 또는 약 575 mg/일 내지 약 675 mg/일, 또는 약 600 mg/일 내지 약 700 mg/일일 수 있다.

일부 측면에서, 리보시클립의 치료 유효량은 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 500 mg, 또는 약 600 mg, 또는 약 700 mg일 수 있다. 일부 측면에서, 리보시클립의 치료 유효량은 약 600 mg일 수 있다. 일부 측면에서, 리보시클립의 치료 유효량은 약 50 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 125 mg 내지 약 225 mg, 또는 약 150 내지 약 250 mg, 또는 약 175 mg 내지 약 275 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 225 mg 내지 약 325 mg, 또는 약 250 mg 또는 약 350 mg, 또는 약 275 mg 또는 약 375 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 325 mg 내지 약 425 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 375 mg 내지 약 475 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 425 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 475 mg 내지 약 575 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 525 mg 내지 약 625 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 650 mg, 또는 약 575 mg 내지 약 675 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 700 mg일 수 있다.

CDK4/6 억제제는 적어도 하나의 추가의 치료제와 함께 추가로 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 조성물은 본 개시내용의 적어도 하나의 MetAP2 억제제, 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 및 적어도 하나의 추가의 치료제의 조합을 포함할 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 추가의 치료제는 호르몬 요법제를 포함할 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 추가의 치료제는 아로마타제 억제제를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 아로마타제 억제제는 비스테로이드성 아로마타제 억제제를 포함할 수 있다.

일부 측면에서, 아로마타제 억제제는 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 추가의 치료제는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, SERD는 풀베스트란트를 포함할 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 추가의 치료제는 고나도트로핀 방출 호르몬 작용제를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 고나도트로핀 방출 호르몬 작용제는 고세렐린을 포함할 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 추가의 치료제는 PI3K 억제제, AKT 억제제, mTOR 억제제 또는 PI3K/Akt/mTOR 경로 억제제를 포함할 수 있다.

일부 측면에서, 적어도 하나의 추가의 치료제는 다음을 포함할 수 있다: 세라벨리십(TAK-117), BYL-719, AZD5363(카파바세르팁), 이파세라팁(GDC0068), (파클리탁셀 + 시롤리무스 + 타네스피마이신), (파클리탁셀 + 시롤리무스 + 타네스피마이신), A-443654, AB-610, ACP-2127, ADC-0008830, AE-116, AEZS-126, AEZS-127, 아푸레세르팁 + 트라메티닙, AL-58203, AL-58805, AL-58922, ALM-301, AP-185, AP-23675, AP-23841, 아피톨리십, ARQ-751, ASP-7486, AST-0669, AT-104, AT-13148, AUM-302, AZD-3147, AZD-8055, AZD-8154, BAY-1001931, BAY-1125976, BAY-1125976, BGT-226, 비미랄리십, BN-107, BN-108, 보루세르팁, 부포르민, BVD-723, 카피바세르팁, CC-115, CC-2141, CC-2142, 세르티칸 ODT, CL-27, COTI-2, CT-365, 닥토리십 토실레이트, DC-120, DHM-25, 디하이드로아르테미시닌, DS-3078, DS-7423, 듀벨리십, EM-101, 에베롤리무스, FP-208, FT-1518, FXY-1, 갈라민, GDC-0349, 게다톨리십, GM-6,GNE-317, GNE-555, GSK-690693, GT-0486, HD-148 시리즈, HEC-68498, HM-032, HM-5016699, HMPL-518, 이파타세르팁, IPI-549, ISC-4, J-9, JRP-890, KIT-2014, KS-99, LD-101, 탄산리튬, LY-2503029, LY-2780301, M-2698, ME-344, 미란세르팁 메실레이트, MK-2206, MKC-1, 모네판텔, NISC-6, nPT-mTOR, NSC-765844, NV-128, 오나타세르팁, ONC-201, ONC-222, ONC-235, OSU-53, OT-043, OT-043, P-7170, P-7170, PBD-1226, 페리포신, PF-04691502, 피마세르팁 하이드로클로라이드 + 복스탈리십, PKI-179, PQR-311, PQR-316, PQR-401, PQR-4XX, PQR-514, PQR-530, PQR-620, PWT-33597, PX-316, 레실리십 나트륨, RES-529, 리다포롤리무스, RMC-5552, RP-6503, RV-1729, RX-0183, RX-0201, RX-0201N, RX-0301, RX-1792, RX-8243, 사모톨리십, 사파니세르팁, SB-2602, SCC-31, SF-1126, SF-2523, SN-202, SPR-965, SR-13668, STP-503, SX-MTR1, TAFA-93, TAM-01, TAM-03, TAS-117, TASP-0415914, TE-7105, 템시롤리무스, 테날리십, TOP-216, 트라메티닙 디메틸 설폭사이드 + 우프로세르팁, 트리시리빈 포스페이트, UB-1201, 우프로세르팁, VCC-405567, VCC-668662, 비스투세르팁, VLI-27, 복스탈리십, VS-5584, WX-008, WXFL-10030390, X-387, X-414, X-480, XL-388, XL-418, XP-105, Y-31, 또는 이들의 조합.

치료되는 대상체 및 암

일부 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 동물이다. 일부 측면에서, 동물은 포유동물일 수 있다. 일부 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 인간이다.

일부 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 18세 이상의 인간이다. 일부 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 18세 미만의 인간이다.

일부 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 암을 앓고 있다. 일부 측면에서, 암은 대상체에 존재하는 적어도 하나의 종양을 특징으로 한다.

용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 설명한다. 이 정의에는 양성 및 악성 암이 포함된다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 백혈병 및 생식 세포 종양을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 다음을 포함한다: 부신피질 암종, 방광 요로상피 암종, 유방 침윤성 암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 내경부 선암종, 담관암종, 결장 선암종, 림프성 신생물 미만성 거대 B-세포 림프종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 두경부 편평세포 암종, 신장 혐색소성(chromophobe) 신세포 암종, 신장 투명 세포형 신세포 암종, 신장 유두형 신세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 뇌 저등급 신경아교종, 간 간세포 암종, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종, 중피종, 난소 장액성 낭선암종, 췌장 선암종, 갈색세포종, 부신경절종, 전립선 선암종, 직장 선암종, 육종, 피부 흑색종, 위 선암종, 고환 생식 세포 종양, 갑상선 암종, 흉선종, 자궁 암육종, 포도막 흑색종. 다른 예는 유방암, 폐암, 림프종, 흑색종, 간암, 결장직장암, 난소암, 방광암, 신장암 또는 위암을 포함한다. 암의 추가의 예는 신경내분비암, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암, 갑상선암, 자궁내막암, 담도암, 식도암, 항문암, 침샘암, 외음부암, 자궁경부암, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신 종양, 항문암, 담관암, 방광암, 뼈암, 장암, 뇌 종양, 유방암, 원인 불명의 원발성 암(CUP), 뼈로 전이된 암, 뇌로 전이된 암, 간으로 전이된 암, 폐로 전이된 암, 카르시노이드, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 결장직장암, 귀암, 자궁내막암, 안암, 여포상 수지상 세포 육종, 담낭암, 위암, 위식도 접합부 암, 생식 세포 종양, 임신성 영양막 질환(GIT)), 모발 세포 백혈병, 두경부암, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 카포시(Kaposi) 육종, 신장암, 후두암, 백혈병, 증식성 위벽염(Gastric linitis plastica), 간암, 폐암, 림프종, 악성 신경초종, 종격동 생식세포 종양, 흑색종 피부암, 남성암, 메르켈(Merkel) 세포 피부암, 중피종, 기태 임신(Molar pregnancy), 구강 및 구인두암, 골수종, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 신경내분비 종양, 비호지킨 림프종(NHL), 식도암, 난소암, 췌장암, 음경암, 지속성 영양막 질환 및 융모막 암종, 갈색세포종, 전립선암, 복막 가성점액종, 직장암. 망막모세포종, 침샘암, 이차암, 시그넷(Signet) 세포암, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 위암, T 세포 소아 비호지킨 림프종(NHL), 고환암, 흉선암, 갑상선암, 혀암, 편도선암, 부신 종양, 자궁암. 질암, 외음부암, 윌름스(Wilms) 종양, 자궁암 및 부인과 암을 포함한다. 또한, 암의 예는 혈액 악성 종양, 림프종, 피부 T 세포 림프종, 말초 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수형성 이상 증후군, 골수섬유증, 담도암, 간세포암, 결장직장암, 유방암, 폐암, 비소세포폐암, 난소암, 갑상선암, 신세포 암종, 췌장암, 방광암, 피부암, 악성 흑색종, 메르켈 세포 암종, 포도막 흑색종 또는 다형성 교모세포종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 측면에서, 암은 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 백혈병, 뇌암, 유방암, 혈액암, 골암, 폐암, 피부암, 간암, 난소암, 방광암, 신암(renal cancer), 신장암(kidney cancer), 위암(gastric cancer), 갑상선암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 위암(stomach cancer), 연조직암, 후두암, 소장암, 고환암, 항문암, 외음부암, 관절암, 구강암, 인두암 또는 결장직장암이다.

일부 측면에서, 암은 유방암이다.

일부 측면에서, 유방암은 전이성 유방암이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 전이성 유방암은 간, 뇌, 뼈 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신체의 또 다른 부분으로 전이된 III기 또는 IV기 유방암이다.

일부 측면에서, 유방암은 인간 표피 성장 인자 2(HER2)-음성 유방암이다.

일부 측면에서, 유방암은 HR+HER2- 유방암이다.

일부 측면에서, 유방암은 루미날(Luminal) A 유방암일 수 있다. 일부 측면에서, 유방암은 루미날 B 유방암일 수 있다. 일부 측면에서, 유방암은 삼중 음성 또는 기저 유사 유방암일 수 있다. 일부 측면에서, 유방암은 HER2-풍부 유방암일 수 있다.

일부 측면에서, 암은 두경부암이다.

일부 측면에서, 암은 비소세포 폐암이다.

일부 측면에서, 암은 뇌암이다. 일부 측면에서, 뇌암은 재발성 뇌 전이일 수 있다.

일부 측면에서, 암은 편평 세포 암종이다.

일부 측면에서, 암은 중추신경계 종양이다.

일부 측면에서, 암은 지방육종이다.

일부 측면에서, 암은 자궁내막 암종이다.

일부 측면에서, 암은 신경내분비 종양이다.

일부 측면에서, 암은 소세포 폐암(SCLC)이다.

일반적인 정의

본 개시내용의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 묘사될 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 화합물이 호변이성질체 형태를 가질 때, 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위에 포함되는 것으로 의도되며, 화합물의 명칭은 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않음을 또한 이해하여야 한다. 특정 호변이성체는 다른 것보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있음을 이해할 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "결정 다형체", "다형체" 또는 "결정 형태"는 화합물(또는 그의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미하며, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정 형태는 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 녹는점, 밀도 경도, 결정 모양, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 보관 온도 및 기타 요인으로 인해, 하나의 결정 형태가 우세할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하에서의 결정화에 의해 생성될 수 있다.

본원에서 설명되는 임의의 화학식의 화합물은 화합물 자체뿐만 아니라, 적용가능한 경우 그의 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 염은 치환된 벤젠 화합물 상의 음이온과 양하전 기(예를 들어, 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 석시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌설포네이트, 및 아세테이트(예를 들어, 트리플루오로아세테이트)를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 음이온"은 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 음이온을 의미한다. 마찬가지로, 치환된 벤젠 화합물 상의 양이온과 음하전 기(예를 들어, 카르복실레이트) 사이에 염이 형성될 수도 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 치환된 벤젠 화합물은 또한 4급 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다.

본 개시내용의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화 또는 비수화(무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있음을 이해하여야 한다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰비의 용매 분자를 결정성 고체 상태로 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알콜인 경우 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 물이 H₂O로서 그의 분자 상태를 보유하는 물질 1 분자와 하나 이상이 물 분자의 조합에 의해 형성된다.

용어 "생동배체"는 원자 또는 원자군이 또 다른 대체로 유사한 원자 또는 원자군으로 교환됨으로써 생성되는 화합물을 지칭한다. 생동배체 대체의 목적은 모 화합물과 유사한 생물학적 특성을 갖는 신규 화합물을 생성하는 것이다. 생동배체 대체는 물리화학적 또는 위상적 방식에 기초할 수 있다. 카르복실산 생동배체의 예는 아실 설폰이미드, 테트라졸, 설포네이트 및 포스포네이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌 [Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996]을 참조한다.

본 개시내용은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도됨을 이해하여야 한다. 동위원소는 동일한 원자수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 비제한적인 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 표현 "A, B 또는 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B 또는 C", "A, B 및 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B 및 C", "A, B 및 C로 이루어지는 군으로부터 선택되는", "A, B 및 C로부터 선택되는" 등은 교환 가능하게 사용되며, 달리 표시되지 않는 한, 모두 A, B 및/또는 C로 이루어지는 군으로부터 선택되는 성분, 즉 하나 이상의 A, 하나 이상의 B, 하나 이상의 C, 또는 이들의 임의의 조합을 나타낸다.

본 개시내용은 본원에서 설명되는 임의의 화학식의 화합물의 합성 방법을 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용은 또한 하기 반응식에 따라 본 개시내용의 다양한 개시된 화합물뿐만 아니라 실시예에 제시된 화합물의 합성을 위한 상세한 방법을 제공한다.

명세서 전반에 걸쳐 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함하거나, 포괄하는 것으로 기재된 경우, 조성물은 또한 언급된 성분으로 필수적으로 구성되거나 이로 구성되는 것이 고려된다는 것을 이해하여야 한다. 이와 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나, 포함하거나, 포괄하는 것으로 설명되는 경우, 공정은 언급된 처리 단계로 필수적으로 구성되거나 이로 구성된다. 또한, 단계의 순서 또는 특정 작업을 수행하기 위한 순서는 본 발명이 계속 작동하는 한 중요하지 않음을 이해하여야 한다. 또한, 두 개 이상의 단계 또는 작업이 동시에 수행될 수 있다.

본 개시내용의 합성 공정은 매우 다양한 작용기를 허용할 수 있고, 따라서 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 공정은 일반적으로 전체 공정의 종료 시에 또는 종료 근처에서 원하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에는 화합물을 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로 추가로 전환하는 것이 바람직할 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 다양한 방식으로, 또는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 또는 본 명세서의 교시내용에 비추어 통상의 기술자에게 명백할 표준 합성 방법 및 절차를 사용하여 쉽게 제조된 중간체로부터 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차 및 작용기 변환 및 조작은 관련 학술 문헌으로부터 또는 해당 분야의 표준 교과서에서 얻을 수 있다. 임의의 하나 또는 여러 공급원으로 제한되지는 않지만, 전통적인 교재, 예를 들어 본 명세서에 참조로 포함된 문헌 [Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001]; [Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]; [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; [L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 유기 합성의 유용하고 인정된 참조 교과서이다.

달리 언급되지 않는 한, 치료 방법에 대한 임의의 설명은 본원에서 설명되는 바와 같은 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 사용뿐만 아니라, 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 화합물의 사용을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 치료에는 설치류 및 기타 질병 모델을 포함한 인간 또는 비인간 동물의 치료가 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 "그것을 필요로 하는 대상체"라는 용어와 상호 교환 가능하며, 둘 모두 질환이 있거나 질환 발병 위험이 증가된 대상체를 지칭한다. "대상체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은 예를 들어 인간 또는 적절한 비인간 포유동물, 예를 들어 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 또한, 대상체는 새 또는 가금류일 수도 있다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본원에서서 사용되는 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 병태 또는 장애를 퇴치할 목적으로 환자를 관리 및 보호하는 것을 나타내며, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물을 투여하여 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 질환, 병태 또는 장애를 제거하는 것을 포함한다. 또한, 용어 "치료하다"는 시험관 내에서 세포의 치료 또는 동물 모델의 치료를 포함할 수 있다.

본 개시내용의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물은 관련 질병, 병태 또는 장애를 예방하기 위해 사용될 수 있거나, 또는 상기 목적에 적합한 후보를 확인하기 위해 사용될 수 있음이 이해되어야 한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하는", "예방하다" 또는 "보호하는"은 이러한 질병, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 개시를 감소시키거나 제거하는 것을 기술한다.

관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본 명세서에서 논의되는 알려진 기술 또는 동등한 기술에 대한 상세한 설명을 위해 일반 참조 텍스트를 참조할 수 있음을 이해하여야 한다. 이러한 텍스트에는 문헌 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)]; [Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3^rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)]; [Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.]; [Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.]; [Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18^th edition (1990)], [Mandell, et al., Principles and Practice of Infectious Diseases, Saunders Publishing (8th edition, 2014)]이 포함된다. 물론, 이들 텍스트는 본 개시내용의 한 측면을 만들거나 사용함에 있어서 참조될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조합 요법" 또는 "공동 요법"은 치료제의 공동 작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서의 적어도 제2 작용제, 및 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물의 투여를 포함한다. 조합의 유익한 효과는 치료제의 조합으로 인한 약동학적 또는 약력학적 공동 작용을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 개시내용은 또한 본원에서 설명되는 임의의 화합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 본 개시내용의 화합물을 대상체에게 투여하기에 적절한 형태로 함유하는 제제이다. 한 측면에서, 약학 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태로 존재한다. 단위 투여 형태는 예를 들어 캡슐제, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함한 다양한 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 투여 중의 활성 성분(예를 들어, 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제제)의 양이 유효량이며, 관련된 특정 치료에 따라 변경된다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 때때로 상기 투여량이 환자의 연령 및 상태에 따라 통상적으로 변경될 필요가 있음을 인지할 것이다. 또한, 투여량은 투여 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉강내, 경막내, 비내 등을 포함한 다양한 경로가 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림제, 로션, 겔, 액제, 패치제 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체와, 필요한 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 함께 멸균 조건 하에서 혼합된다.

작용제 또는 화합물의 "유효량" 및 "치료 유효량"이라는 용어는 비독성이지만 원하는 효과 또는 이득을 제공하기에 충분한 활성제 또는 화합물의 양을 지칭하기 위해 가장 넓은 의미로 사용된다.

용어 "이득"은 가장 넓은 의미로 사용되며, 임의의 바람직한 효과를 지칭하고, 구체적으로 본원에서 정의되는 바와 같은 임상적 이득을 포함한다. 임상적 이득은 다양한 종점, 예를 들어, 감속 및 완전한 정지를 포함하는 질병 진행의 어느 정도의 억제; 질병 에피소드 및/또는 증상의 수 감소; 병변 크기 감소; 인접한 말초 기관 및/또는 조직으로의 질병 세포 침윤의 억제(즉, 감소, 둔화 또는 완전한 중지); 질병 전이의 억제(즉, 감소, 둔화 또는 완전한 중지); 질병 병변의 퇴행 또는 제거를 초래할 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없는 자가 면역 반응의 감소; 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 경감; 치료 후 무질병 제시 기간, 예를 들어 무진행 생존의 증가; 전반적인 생존율 증가; 더 높은 응답률; 및/또는 치료 후 주어진 시점에서 사망률의 감소를 평가함으로써 측정될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이득/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없는 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적합한 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 또는 다른 측면에서 부적당하지 않은 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간용 제약에 사용하도록 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 이러한 부형제를 하나 이상 포함한다.

본 발명의 약학 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 양립할 수 있도록 제제화됨을 이해하여야 한다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소) 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항박테리아제, 예를 들어 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이팅제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장성 조절제, 예를 들어 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예를 들어 염산 또는 수산화나트륨로 조절할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다회 용량 바이알에 봉입될 수 있다.

본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물은 화학요법 치료에 현재 사용되는 널리 공지된 많은 방법으로 대상체에게 투여될 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 혈류 또는 체강 내로 주사되거나, 경구로 투여되거나, 패치로 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 용량은 효과적인 치료를 구성하기에 충분하여야 하지만, 용납할 수 없는 부작용을 일으킬 정도로 높지 않아야 한다. 질병 상태 및 환자의 건강 상태는 바람직하게는 치료 중 및 치료 후 합당한 기간 동안 면밀히 모니터링되어야 한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 확인된 질병 또는 병태를 치료, 개선 또는 예방하거나, 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 약제의 양을 의미한다. 효과는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 병태의 특성 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라진다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 기술 및 판단 범위 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.

임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은 예를 들어 신생물 세포의 세포 배양 검정에서, 또는 동물 모델, 일반적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 동물 모델을 사용하여 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정할 수도 있다. 그런 다음, 이러한 정보를 사용하여 인간에게 유용한 투여량 및 투여 경로를 결정할 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차, 예를 들어 ED₅₀(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량) 및 LD₅₀(집단의 50%에 치명적인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 투여량 비는 치료 지수이며, LD₅₀/ED₅₀의 비로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약학 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용된 투여 형태, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변할 수 있다.

용량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려할 수 있는 요인에는 질병 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감성, 및 치료에 대한 내성/반응이 포함된다. 지속성 약학 조성물은 특정 제제의 반감기 및 청소율에 따라 3일 내지 4일마다, 매주 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.

본 개시내용의 활성 화합물을 함유하는 약학 조성물은 일반적으로 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의해 결정된다.

주사용으로 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리식염수, 정균수, 크레모포르(Cremophor) EL™(BASF, 미국 뉴저지주 파시파니 소재) 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균 상태여야 하고, 주사 용이성이 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 상기 담체는 제조 및 보관 조건에서 안정적이어야 하며, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예를 들어 만니톨 및 소르비톨, 및 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.

멸균 주사 용액은 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 성분의 조합과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입한 후, 멸균 여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산매 및 위에 열거된 것 중 필요한 기타 성분을 포함하는 멸균 비히클에 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 사전에 멸균 여과된 그의 용액으로부터 임의의 추가의 목적하는 성분을 더한 활성 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.

경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 약학적으로 허용 가능한 식용 담체를 포함한다. 상기 조성물은 젤라틴 캡슐에 넣거나 정제로 압축할 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되어, 정제, 트로키제 또는 캡슐 형태로 사용할 수 있다. 또한, 경구용 조성물은 구강 세척제로 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 내의 화합물은 경구로 적용되고, 가글되고, 뱉어지거나 삼켜진다. 약학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조 물질이 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키제 등은 다음 성분 중 임의의 것 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토스; 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료.

흡입에 의한 투여의 경우, 상기 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압 용기 또는 분배기, 또는 연무기(nebulizer)로부터 에어로졸 분무의 형태로 전달된다.

전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해 투여될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 침투하고자 하는 장벽에 적합한 침투제를 제제에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 경점막 투여의 경우 세제, 담즙산염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 분무 또는 좌제의 사용을 통해 이루어질 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 관련 기술 분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제제화된다.

활성 화합물은 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제제와 같이 신체로부터의 급속한 제거에 대해 화합물을 보호할 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한, 물질은 알자 코퍼레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티컬스, 인크.(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 리포솜 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체를 사용하여 감염된 세포를 표적으로 하는 리포솜 포함)이 또한 약학적으로 허용 가능한 담체로 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.

투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 경구 또는 비경구용 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같은 단위 투여 형태는 치료 대상체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각각의 단위는 필요한 약학 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 개시내용의 단위 투여 형태에 대한 요건은 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.

치료 적용에서, 본 개시내용에 따라 사용되는 약학 조성물의 투여량은 선택되는 투여량에 영향을 미치는 다른 요인들 중에서, 작용제, 투여되는 환자의 연령, 체중 및 임상 상태, 및 약물을 투여하는 임상의 또는 시술자의 경험 및 판단에 따라 다양하다. 일반적으로, 투여량은 질병의 증상을 늦추고, 바람직하게는 퇴행시키고, 또한 바람직하게는 질병의 완전한 퇴행을 야기하기에 충분하여야 한다. 약제의 유효량은 임상의 또는 기타 자격이 인정된 관찰자가 지적한 바와 같이 객관적으로 확인 가능한 개선을 제공하는 양이다. 생존 및 성장의 개선은 퇴행을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여량 효과적인 방식"은 대상체 또는 세포에서 목적하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.

약학 조성물은 투여 지침서와 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있음을 이해하여야 한다.

추가로 염을 형성할 수 있는 본 개시내용의 화합물에 대해, 이러한 모든 형태가 또한 특허 청구된 본 개시내용의 범위 내에서 고려된다는 것이 이해되어야 한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 생성함으로써 변형된 본 개시내용의 화합물의 유도체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 화합물(예를 들어, 본원에서 설명되는 β-락탐 화합물 또는 프로베네시드)의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 화합물의 프로드러그이다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염, 카르복실산 등과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 무독성 염은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰, 1,2-에탄 설폰, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 하이드라밤산, 하이드로브롬산, 염산, 하이드로아이오드산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 라우릴설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 냅실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 석신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 톨루엔 설폰산 및 일반적으로 발생하는 아민 산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등 중에서 선택되는 무기산 및 유기산으로부터 추출한 염.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대사산물"은 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 및 다형체의 대사 생성물을 의미하며, 이는 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 및 다형체와 유사한 생체내 활성을 나타낸다.

약학적으로 허용 가능한 염의 다른 예는 헥산산, 사이클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 또한, 본 개시내용은 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위할 때 형성되는 염을 포함한다. 염 형태에서, 화합물 대 염의 양이온 또는 음이온의 비는 1:1, 또는 1:1 이외의 다른 임의의 비, 예를 들어 3:1, 2:1, 1:2 또는 1:3일 수 있음이 이해된다.

약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 염의 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 포유동물에게 투여될 때 전체적으로 또는 부분적으로 표적 화합물(예를 들어, 본원에서 설명되는 임의의 푸마길롤 유도체)로 전환되는 임의의 작용제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 화합물의 프로드러그(예를 들어, 본원에서 설명되는 임의의 푸마길롤 유도체)는 또한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

본 개시내용의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 에스테르로서 제조될 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 화합물의 카르복실산 작용기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물의 알코올 기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트 또는 기타 에스테르로 전환될 수 있다.

화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 경막내 및 비경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구 투여된다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.

화합물을 사용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 체표면적(BSA), 성별 및 의학적 상태; 치료되는 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 그의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 일반적으로 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 정지시키는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.

본 개시내용의 개시된 화합물의 제제화 및 투여를 위한 기술은 문헌 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾을 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약학 제제에 사용된다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에서 설명되는 범위에서 원하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약학 조성물에 존재할 것이다.

본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 상이한 예로부터 명백하다. 제시된 예는 본 발명을 실시하는데 유용한 상이한 성분 및 방법을 예시한 것이다. 그 예는 특허 청구된 개시내용을 제한하지 않는다. 본 개시내용에 기초하여, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본 개시내용을 실시하는데 유용한 다른 성분 및 방법을 확인하고 사용할 수 있다.

본 명세서에서 설명되는 합성 반응식에서, 화합물은 단순성을 위해 하나의 특정 구성으로 제시될 수 있다. 이러한 특정 구성은 개시내용을 하나의 또는 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 배제하지도 않지만; 제시된 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체가 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있음이 이해될 것이다.

상기 기재된 방법에 의해 설계, 선택 및/또는 최적화된 화합물은 일단 생성되면, 화합물이 생물학적 활성을 갖는지의 여부를 결정하기 위해 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 검정을 사용하여 특성이 결정될 수 있다. 예를 들어, 분자는 예측된 또는 예상치 못한 활성, 표적 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지의 여부를 결정하기 위해 본 명세서에서 설명되는 검정을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 검정에 의해 특성이 결정될 수 있다.

또한, 이러한 검정을 사용하여 분석 속도를 높이기 위해 고처리량 스크리닝을 사용할 수 있다. 그 결과, 관련 기술 분야에 공지된 기술을 사용하여 본원에서 설명되는 분자를 활성에 대해 신속하게 스크리닝하는 것이 가능할 수 있다. 고처리량 스크리닝을 수행하기 위한 일반적인 방법은 예를 들어 문헌 [Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker]; 및 미국 특허 제5,763,263호에 기재되어 있다. 고처리량 검정은 아래에서 설명되는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 상이한 검정 기술을 사용할 수 있다.

실시예

실시예 1

다음은 본 개시내용의 MetAP2 억제제 및 CDK4/6 억제제가 암을 치료하기 위해 조합하여 사용될 수 있음을 입증하는 비제한적인 예이다. 더욱이, 다음의 비제한적인 실시예는 본 개시내용의 MetAP2 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합이 임의의 작용제의 단독 사용과 비교할 때 예기치 않게 우수한 항종양 활성을 나타냄을 입증한다.

다음 실험에서, MCF-7 종양이 있는 마우스를 비히클 대조군, 화합물 1 단독, 팔보시클립 단독으로, 또는 화합물 1과 팔보시클립의 조합으로 치료하였다. 암컷 누드 마우스(Charles River)에 세포 접종 3일 전에 먼저 1개의 90일(0.72 mg) β-에스트라디올 펠렛을 이식하였다. MCF-7 세포(1:1의 PBS/마트리겔(Matrigel) 내의 5 x 10⁶개)를 마우스의 네 번째 유선에 주사하였다. 그룹 평균 종양 부피가 125-175 mm³이고 100 mm³ 미만의 종양이 존재하지 않을 때 다양한 치료제의 투여를 시작하였다. 실험 과정 동안, 종양 부피 및 체중을 매주 2회 측정하고, 육안 관찰을 매일 수행하였다. 연구 종료 시에, 전혈구수 계산(CBC: complete blood count)을 위해 심장 천자에 의해 처리된 마우스로부터 전혈을 수집하였다. 또한, 마우스의 종양을 해부하고, 분석하였다.

실험 설계는 표 2에 요약되어 있다.

마우스의 첫 번째 그룹(그룹 #1)은 연구 제2일부터 연구 종료까지 하루에 1일 1회(QD) 경구 위관 영양법에 의해 비히클 대조군을 투여받았다.

마우스의 두 번째 그룹(그룹 #2)은 연구 제1일부터 연구 종료까지 4일마다(Q4D) 피하 주사에 의해 8 mg/kg의 용량으로 화합물 1을 투여받았다.

마우스의 세 번째 그룹(그룹 #3)은 연구 제1일부터 연구 종료까지 4일마다 피하 주사에 의해 8 mg/kg의 용량으로 화합물 1을 투여받고, 연구 제2일부터 연구 종료까지 1일 1회(QD) 경구 위관 영양법에 의해 20 mg/kg의 용량으로 팔보시클립을 투여받았다.

마우스의 네 번째 그룹(그룹 #4)은 연구 제1일부터 연구 종료까지 4일마다 피하 주사에 의해 8 mg/kg의 용량으로 화합물 1을 투여받고, 연구 제2일부터 연구 종료까지 1일 1회(QD) 경구 위관 영양법에 의해 40 mg/kg의 용량으로 팔보시클립을 투여받았다.

마우스의 다섯 번째 그룹(그룹 #5)은 연구 제2일부터 연구 종료까지 1일 1회(QD) 경구 위관 영양법에 의해 20 mg/kg의 용량으로 팔보시클립을 투여받았다.

마우스의 여섯 번째 그룹(그룹 #6)은 연구 제2일부터 연구 종료까지 1일 1회(QD) 경구 위관 영양법에 의해 40 mg/kg의 용량으로 팔보시클립을 투여받았다.

화합물 1은 5% 수성 만니톨(w/v)에 용해시키고, 멸균 여과한 후 피하 주사에 의해 마우스에게 투여하였다.

팔보시클립은 락트산 완충제(50 mM, pH 4.0)에 용해시키고, 멸균 여과한 후 경구 위관 영양법에 의해 마우스에 투여하였다.

도 1은 연구 과정에 걸친 MCF 종양 부피의 분석을 보여준다. 도 2는 연구 종료(제31일)시에 MCF-종양 부피를 보여준다. 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 화합물 1(Cmpd. 1) 및 팔보시클립(palbo)의 조합은 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독과 비교하여 종양 부피의 더 큰 감소를 가져왔다.

도 3은 다양한 실험 그룹에서의 체중 변화를 보여준다.

도 4는 연구 과정에 걸친 각각의 실험 그룹의 생존율을 보여준다.

숙련된 기술자가 이해할 수 있는 바와 같이, 사이클린 E1, CDK2, CDK4, Akt 신호전달, 자가포식 경로 및 암 줄기세포 개시 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 유전자 및 세포 경로가 CDK4/6 억제제, 예를 들어 팔보시클립 및 리보시클립에 대한 내성 획득에 관련된다. 이 때문에, 본 개시내용의 MetAP2 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합 투여가 CDK4/6 억제제 내성에 관련되는 다양한 단백질의 발현에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지를 결정하기 위해 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 다양한 단백질의 발현 수준을 분석하였다.

도 5는 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 사이클린 D1 단백질의 발현 수준을 보여준다.

도 6은 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 사이클린 E1 단백질의 발현 수준을 보여준다. 숙련된 기술자가 이해하는 바와 같이, 전이성 유방암에서 사이클린 E1의 발현 수준은 팔보시클립에 대한 반응과 관련이 있다. 구체적으로, ER+/Her2- 전이성 유방암이 있는 여성을 대상으로 한 임상 시험에서, 팔보시클립 및 풀베스트란트는 사이클린 E1 발현이 낮은 종양에 비해 종양이 높은 수준의 사이클린 E1을 발현하는 경우 유의하게 덜 효과적이었다(무진행 생존 기간 단축)(Turner, DOI: 10.1200/JCO.18.00925　Journal of Clinical Oncology　37, no.　14 (May 10, 2019) 1169-1178).

도 7은 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 사이클린 E2 단백질의 발현 수준을 보여준다. 도 7에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 팔보시클립의 조합 치료는 비히클 대조군, 화합물 1 단독 치료 또는 팔보시클립 단독 치료에 비해 종양 샘플에서 사이클린 E2 단백질의 더 낮은 수준을 유도하였다. 숙련된 기술자가 이해할 수 있는 바와 같이, 사이클린 E2의 발현 수준은 ER+ 유방암의 종양 진행과 관련이 있고, 더 짧은 전체 생존 또는 무재발 생존이 사이클린 E2의 발현 수준이 높은 환자에서 관찰된다(Sieuwerts, 2006, Clinical Cancer Research 12 3319-3328. (https://doi.org/10.1158/1078-0432. CCR-06-0225; Millioli, Endocrine-Related Cancer (2020) 27, R93-R112).

도 8은 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 p21 단백질의 발현 수준을 보여준다.

도 9는 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 CDK4 단백질의 발현 수준을 보여준다. 도 9에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 팔보시클립의 조합 치료는 비히클 대조군, 화합물 1 단독 치료 또는 팔보시클립 단독 치료에 비해 종양 샘플에서 CDK4 단백질의 더 낮은 수준을 유도하였다.

도 10은 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 CDK2 단백질의 발현 수준을 보여준다. 도 10에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 팔보시클립의 조합 치료는 비히클 대조군, 화합물 1 단독 치료 또는 팔보시클립 단독 치료에 비해 종양 샘플에서 CDK2 단백질의 더 낮은 수준을 유도하였다.

도 11은 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 Rb 단백질의 발현 수준을 보여준다. 도 11에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 팔보시클립의 조합 치료는 비히클 대조군, 화합물 1 단독 치료 또는 팔보시클립 단독 치료와 비교하여 종양 샘플에서 Rb 단백질의 더 낮은 수준을 유도하였다. 숙련된 기술자가 이해하는 바와 같이, 전이성 유방암에서 Rb 단백질 발현 수준은 팔보시클립에 대한 반응과 관련이 있다. 구체적으로, ER+/Her2- 전이성 유방암을 가진 여성의 임상 시험에서, 팔보시클립 + 풀베스트란트는 Rb 단백질 발현이 낮은 종양에 비해 종양이 높은 수준의 Rb 단백질을 발현하는 경우 유의하게 덜 효과적이었다(무진행 생존 기간 단축)(Turner, DOI: 10.1200/JCO.18.00925　Journal of Clinical Oncology　37, no.　14 (May 10, 2019) 1169-1178).

도 12는 연구 종료 시점에 종양 조직에서 측정된 자가포식 단백질 LC3B에 대한 변화를 보여준다. 숙련된 기술자가 이해하는 바와 같이, LC3B는 자가포식에 대한 마커이다. 숙련된 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, CDK4/6 억제제는 자가포식을 유도할 수 있다(Vijayaraghavan, S. et al. CDK4/6 and autophagy inhibitors synergistically induce senescence in Rb positive cytoplasmic cyclin E negative cancers: Nat. Commun. 8, 15916 doi: 10.1038/ncomms15916 (2017)). 도 12에 나타낸 바와 같이, 팔보시클립과 화합물 1의 조합은 LC3B 자가포식 단백질의 유도를 감소시킨다.

도 13은 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 Akt 단백질의 발현 수준을 보여준다. 도 13에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 팔보시클립의 조합 치료는 비히클 대조군, 화합물 1 단독 치료 또는 팔보시클립 단독 치료와 비교하여 종양 샘플에서 Akt 단백질의 더 낮은 수준을 유도하였다.

도 14는 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 포스포-Akt 단백질의 발현 수준을 보여준다. 도 14에 도시된 바와 같이, 화합물 1 단독 및 고용량의 팔보시클립과 조합된 화합물 1의 치료는 낮은 용량의 팔보시클립과 조합된 화합물 1 및 팔보시클립 단독과 비교하여 포스포-Akt 단백질의 더 낮은 수준을 유도하였다.

도 15는 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 에스트로겐 수용체 알파(ERα)-62 kDa 단백질의 발현 수준을 보여준다. 도 15에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 팔보시클립의 조합 치료는 ERα-62 kDa 단백질 수준의 감소를 유도하였다.

도 16은 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 ERα-55 kDa 단백질의 발현 수준을 보여준다. 도 16에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 20 mg/kg의 팔보시클립의 조합 치료는 20 mg/kg의 팔보시클립 단독 처리 시의 ERα-55 kDa 단백질 감소보다 더 큰 ERα-55 kDa 단백질 수준의 감소를 유도하였다.

도 17은 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 ERα-55 kDa 단백질 및 ERα-62 kDa 단백질의 발현 수준의 합을 보여준다.

도 18은 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 PHGDH 단백질의 발현 수준을 보여준다. 도 18에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 팔보시클립의 조합 치료는 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독 치료 시의 PHGDH 단백질 감소보다 더 큰 PHGDH 단백질 수준의 감소를 유도하였다.

도 19는 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 전혈 중 호중구의 수를 보여준다. 도 19에 도시된 바와 같이, 팔보시클립 및 SDX-7320 단독은 비히클 처리된 마우스에 비해 호중구 수준을 30-40% 억제한 반면, SDX-7320과 팔보시클립(40 mg/kg)의 조합은 비히클 처리된 마우스에 비해 호중구 수준을 49% 증가시켰다. 숙련된 기술자가 이해하는 바와 같이, 호중구 감소증은 팔보시클립의 주요 부작용이다. 따라서, 이론에 구애됨이 없이, 이들 결과는 화합물 1과 팔보시클립의 조합이 팔보시클립 유도 호중구 감소증을 약화시킬 수 있고, 이로써 개선된 혈액학적 안전성 프로파일을 제공할 수 있음을 나타낸다.

본 실시예에서 제시된 결과는 본 개시내용의 MetAP2 억제제와 CDK4/6 억제제, 보다 구체적으로 팔보시클립의 조합이 암을 치료하고 CDK4/6 치료 내성을 예방하기 위해 사용될 수 있음을 입증한다. 추가로, 본 실시예에서 제시된 결과는 본 개시내용의 MetAP2 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합이 환자의 생존율 증가 및 CDK4/6 억제제 내성 수준의 감소와 일치하는 유전자 발현의 변화를 유도함을 입증한다. 이론에 얽매이지 않고, 이러한 유전자 발현의 변화는 본 개시내용의 MetAP2 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합 투여가 CDK4/6 억제제 요법의 기존 한계를 극복할 수 있음을 입증한다.

실시예 2

다음은 본 개시내용의 MetAP2 억제제 및 CDK4/6 억제제가 암을 치료하기 위해 조합되어 사용될 수 있음을 입증하는 비제한적인 예이다. 더욱이, 다음의 비제한적인 실시예는 본 개시내용의 MetAP2 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합이 임의의 작용제 단독의 사용과 비교하여 예기치 않게 우수한 항종양 활성을 나타냄을 입증한다. 숙련된 기술자가 이해할 수 있는 바와 같이, 사이클린 E1, CDK2, CDK4, Akt 신호전달, 자가포식 경로 및 암 줄기 세포 개시 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 유전자 및 세포 경로가 CDK4/6 억제제, 예를 들어 팔보시클립 및 리보시클립에 대한 내성 획득에 관련된다. 이 때문에, 본 개시내용의 MetAP2 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합 투여가 CDK4/6 억제제 내성에 관련되는 다양한 단백질의 발현에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지를 결정하기 위해 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 다양한 유전자의 발현 수준을 분석하였다.

실시예 1에서 처리된 마우스로부터의 종양 샘플을 추가로 분석하였다. 간략하게 설명하면, 마우스로부터 단리된 종양을 RNALater 용액에 넣은 후, -70℃에서 동결시켰다. 그런 다음, PolyA+ RNA를 단리하고, cDNA로 역전사하였다. 이어서, cDNA는 시퀀싱에 의해 분석하였다. 시퀀싱 데이터는 각각의 동물에 대한 및 인간 게놈(GRCh38)에서 언급된 각각의 유전자에 대한 상대적인 RNA 발현 수준을 제공하기 위해 인간 게놈(GRCh38)에 대해 정렬되었다. 그런 다음, 통계 분석을 수행하여 마우스를 단일 요법으로 치료했을 때와 반대로 마우스를 화합물 1과 팔보시클립의 조합으로 치료했을 때 독특하게 조절되는 유전자 및 경로를 확인하였다.

유전자 세트 농축 분석(GSEA: gene set enrichment analysis)은 숙련된 기술자가 이해할 수 있는 바와 같이 관련 기술 분야의 표준 방법을 사용하여 수행되었다. 구체적으로, 유전자 세트 KEGG_ONE_CARBON_POOL_BY_FOLATE를 다음과 같은 두 치료 그룹의 종양에서 분석하였다: 8 mg/kg의 화합물 1(SC)과 40 mg/kg의 팔보시클립(PO)을 조합 투여한 마우스, 및 40 mg/kg의 팔보시클립(PO)으로만 처리된 마우스. GSEA 분석은 유전자 MTHFD1L, TYMS, ALDH1L1, MTHFD1, MTHFD2, GART, SHMT1, DHFR, MTR, SHMT2 및 MTFMT가 팔보시클립 단독으로 처리된 마우스의 종양과 비교하여 화합물 1과 팔보시클립의 조합으로 처리된 마우스의 종양에서 더 낮은 수준으로 발현됨을 입증하였다. 숙련된 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 상기 유전자들은 생물학적으로 대사와 관련이 있는 것이다.

상기 분석에 기초하여, 유전자 PHGDH, PSPH, TYMS, MTHFD1L, MTHFD1, MTHFD2, SHMT1, SHMT2 및 DHFR의 발현 수준을 실시예 1에 제시된 각각의 처리 그룹으로부터 단리된 종양 샘플에서 분석하였다.

도 20은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 PHGDH(포스포글리세레이트 데하이드로게나제)의 발현 수준을 보여준다. 도 20에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 팔보시클립을 조합한 치료는 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독으로 치료한 경우와 비교하여 PHGDH 수준의 더 큰 감소를 유도하였다. 숙련된 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 감소된 PHDGH는 암 세포가 다중 세포 과정에 의존하는 것으로 나타난 세린 및 글리신의 새로운(de novo) 합성을 감소시킨다(문헌 [Zhao X, Fu J, Du J, Xu W. Int J Biol Sci. 2020; 16(9):1495-1506] 참조). 또한, 도 30에 도시된 바와 같이, PHGDH 발현 수준이 높은 대상체에서 ER+ 유방암의 재발 위험이 증가한다. 따라서, 이론에 구애됨이 없이, 화합물 1과 CDK4/6 억제제의 조합 치료에 의해 유도된 PHGDH의 발현 감소는 ER+ 유방암을 포함하는 암이 존재하는 대상체의 재발 위험을 감소시키고 생존 기간을 연장하는 데 도움이 될 수 있다.

도 21은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 PSPH(포스포세린 포스파타제)의 발현 수준을 보여준다. 도 21에 도시된 바와 같이, 화합물 1 및 팔보시클립의 조합 치료는 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독 치료와 비교하여 PSPH 수준 더 큰 감소를 유도하였다.

도 22는 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 TYMS(티미딜레이트 합성효소)의 발현 수준을 보여준다. 도 22에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 팔보시클립의 조합 치료는 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독 처리와 비교하여 TYMS 수준의 더 큰 감소를 유도하였다. 숙련된 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, TYMS1의 감소된 발현은 특히 암 세포의 맥락에서 DNA 합성 및 세포 성장에 필수적인 피리미딘 뉴클레오타이드의 생성을 늦춘다. 더욱이, 도 31에 도시된 바와 같이, TYMS의 발현 수준이 높은 대상체에서 ER+ 유방암의 재발 위험이 증가한다. 따라서, 이론에 얽매이지 않고, 화합물 1과 CDK4/6 억제제의 조합 치료에 의해 유도된 TYMS의 발현 감소는 ER+ 유방암을 포함하는 암이 존재하는 대상체의 재발 위험을 줄이고 생존을 연장하는 데 도움이 될 수 있다.

도 23은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 MTHFD1L(메틸렌테트라하이드로폴레이트 데하이드로게나제-유사 1)의 발현 수준을 보여준다. 도 23에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 고용량 또는 저용량의 팔보시클립 치료와 비교하여 MTHFD1L 수준의 더 큰 감소를 유도하였다. 화합물 1 단독 처리는 MTHFD1L의 발현 증가를 유도하였다.

도 24는 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 MTHFD1(메틸렌테트라하이드로폴레이트 데하이드로게나제)의 발현 수준을 보여준다. 도 24에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독 치료와 비교하여 MTHFD1 수준의 더 큰 감소를 유도하였다.

도 25는 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 MTHFD2(메틸렌테트라하이드로폴레이트 데하이드로게나제(NADP+ 의존적) 2)의 발현 수준을 보여준다. 도 25에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 보다 높은 용량의 팔보시클립 단독 치료와 비교하여 MTHFD2 수준의 더 큰 감소를 유도하였다. 화합물 1 단독 및 보다 낮은 용량의 팔보시클립을 사용한 치료는 MTHFD2의 발현 증가를 유도하였다.

도 26은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 SHMT1(세린 하이드록시메틸트랜스퍼라제 1)의 발현 수준을 보여준다. 도 26에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 치료와 비교하여 SHMT1 수준의 더 큰 감소를 유도하였다.

도 27은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 SHMT2(세린 하이드록시메틸트랜스퍼라제 2)의 발현 수준을 보여준다. 도 27에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 치료와 비교하여 SHMT2 수준의 더 큰 감소를 유도하였다. 화합물 1 단독 치료는 SHMT2 발현의 증가를 유도하였다.

도 33은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 DHFR(디하이드로폴레이트 리덕타제)의 발현 수준을 보여준다. 도 33에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 보다 높은 용량의 팔보시클립 단독 및 화합물 1 단독 치료와 비교하여 DHFR 수준의 더 큰 감소를 유도하였다.

또한, 종양 샘플의 시퀀싱 분석은 효소 3-포스포글리세레이트 데하이드로게나제(PHGDH) 및 티미딜레이트 합성효소(TYMS)가 화합물 1 단독으로 치료된 마우스로부터의 종양과 비교하여 화합물 1과 팔보시클립의 조합으로 치료된 마우스로부터의 종양에서 하향조절되었음을 보여주었다. 이론에 매이는 것을 원하지 않으면서, 숙련된 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 감소된 PHGDH는 암 세포가 다중 세포 과정을 위해 의존하는 것으로 알려진 세린 및 글리신의 새로운 합성을 감소시키고, 효소 TS의 발현 감소는 DNA 합성 및 세포 성장에 필수적인 퓨린 뉴클레오타이드의 생산 속도를 느리게 한다.

PI3K 경로에서 유전자의 발현 수준은 또한 실시예 1에 제시된 각각의 처리 그룹으로부터 단리된 종양 샘플에서 분석되었다.

도 28은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 PIK3IP1의 발현 수준을 보여준다. 도 28에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 화합물 1 단독 또는 팔보시클립 단독 치료와 비교하여 PIK3IP1 발현의 급격한 증가를 유도하였다. 숙련된 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, PIK3IP1은 내인성 PI3K 억제제 및 종양 발달의 억제인자이다(문헌 [He X, Zhu Z, Johnson C, et al. Cancer Res. 2008; 68(14):5591-5598] 참조). 따라서, 화합물 1과 팔보시클립의 조합 치료는 예기치 않게 종양 억제인자의 발현의 증가를 유도한다. 도 32에 도시된 바와 같이, PIK3IP1 발현 수준이 낮은 대상체에서 ER+ 유방암의 재발 위험이 증가한다. 따라서, 이론에 구애됨이 없이, 화합물 1과 CDK4/6 억제제의 조합 치료에 의해 유도된 PIK3IP1의 발현 증가는 ER+ 유방암이 존재하는 대상체에서 재발 위험을 감소시키고 생존을 연장하는 데 도움이 될 수 있다.

도 29는 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 Greb1의 발현 수준을 보여준다. 도 29에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 치료와 비교하여 Greb1 수준의 더 큰 감소를 유도하였다. 화합물 1 단독 처리는 Greb1 발현의 증가를 유도하였다. 숙련된 기술자가 이해하는 바와 같이, Greb1은 유방암에서 에스트로겐 조절 성장 촉진제로 알려져 있으며, 시험관 내에서 PI3K 활성제인 것으로 나타났다(문헌 [Haines et al., Carcinogenesis, 2020, Vol. 41, No. 12, 1660-1670] 참조). 따라서, 화합물 1과 팔보시클립의 조합 치료는 예기치 않게 종양 촉진자의 발현 감소를 유도하였다.

상기 기재된 유전자에 더하여, 유방암 재발에 대한 OnctoType 21-유전자 패널의 유전자(문헌 [Paik, 2004, NEJM, 351(27): 2817-26] 참조)도 분석하였다. 이들 유전자에는 MybL2, Ki-67, BIRC5/수르비빈, CCNB1/사이클린 B1 및 SCUBE2가 포함된다.

도 34는 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 MybL2(MYB 원발성 암유전자 유사 2)의 발현 수준을 보여준다. 도 34에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 치료와 비교하여 MybL2 수준의 더 큰 감소를 유도하였다.

도 35는 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 BIRC5/수르비빈(바큘로바이러스 IAP 반복체 함유 5)의 발현 수준을 보여준다. 도 35에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 및 화합물 1 단독 치료와 비교하여 BIRC5/수르비빈 수준의 더 큰 감소를 유도하였다.

도 36은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 Ki-67의 발현 수준을 보여준다. 도 36에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 및 화합물 1 단독 치료와 비교하여 Ki-67 수준의 더 큰 감소를 유도하였다.

도 37은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 CCNB1/사이클린 B1의 발현 수준을 보여준다. 도 37에 도시된 바와 같이, 화합물 1 및 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 및 화합물 1 단독 치료와 비교하여 CCNB1/사이클린 B1 수준의 더 큰 감소를 유도하였다.

도 38은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 SCUBE2의 발현 수준을 보여준다. 도 38에 도시된 바와 같이, 화합물 1 및 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 및 화합물 1 단독 치료와 비교하여 SCUBE2 수준의 더 큰 증가를 유도하였다. 숙련된 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, SCUBE2는 유방암에서 BMP 및 β-카테닌 신호전달 경로의 공동 억제를 통해 작용하는 종양 억제인자이다(문헌 [Cheng, Cancer Res April 15 2009 (69) (8) 3634-3641] 참조).

상기 기재된 유전자에 더하여, 세포 증식, 세포 대사, 세포 전이 및/또는 세포 생존력을 조절하는 여러 다른 유전자를 분석하였다.

도 39는 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 리보뉴클레오타이드 리덕타제(RNR)의 서브유닛인 RRM2의 발현 수준을 보여준다. 도 39에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 및 화합물 1 단독 치료에 비해 RRM2 수준의 더 큰 감소를 유도하였다. 숙련된 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 몇몇 화학치료제는 RNR의 활성을 억제하여, 이를 암 치료에서의 약물 표적으로 설정한다.

도 40은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 PCLAF(PCNA-연관 인자)의 발현 수준을 보여준다. 도 40에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 및 화합물 1 단독 치료와 비교하여 PCLAF 수준의 더 큰 감소를 유도하였다. 숙련된 기술자가 알 수 있는 바와 같이, PCLAF의 발현은 유방암에서 증가하고, 암 줄기세포(CSC) 특성(CSC는 질병의 조기 재발과 관련됨) 및 보다 나쁜 환자 결과와 관련이 있다(문헌 [Wang, Nat Commun. 2016; 7:10633] 참조).

도 41은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 SLC7A5/LAT1의 발현 수준을 보여준다. 도 41에 도시된 바와 같이, 화합물 1 및 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 치료와 비교하여 SLC7A5/LAT1의 수준의 더 큰 감소를 유도하였다. 더욱이, 화합물 1 단독 처리는 SLC7A5/LAT1 발현의 증가를 유도하였다. 숙련된 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, SLC7A5/LAT1은 ER+ 유방암에서 상향조절되는 아미노산 수송체이다. 더 높은 발현은 내분비 요법에 대한 내성의 발생 및 유의하게 더 높은 유방암 재발 위험과 관련이 있다(문헌 [Mihaly, Breast Cancer Res Treat. 2013;140:219-232] 및 [El Ansari et al. Breast Cancer Research (2018) 20(1):21] 참조).

도 42는 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 SLC3A2의 발현 수준을 보여준다. 도 42에 도시된 바와 같이, 화합물 1 및 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 치료와 비교하여 SLC3A2 수준의 더 큰 감소를 유도하였다. 더욱이, 화합물 1 단독 처리는 SLC3A2 발현의 증가를 유도하였다. 숙련된 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, SLC3A2는 SLC7A5에 결합하여 기능성 아미노산 수송체 복합체를 형성한다.

도 43은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 EVL(Ena-VASP-유사)의 발현 수준을 보여준다. 도 43에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 치료와 비교하여 EVL 수준의 더 큰 증가를 유도하였다. 숙련된 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, EVL은 액틴 결합 단백질이고, 세포의 세포골격을 조절한다. 프로필린-2와 함께, EVL은 유방암에서 전이 거동을 억제하고, EVL 발현이 가장 낮은 환자는 불량한 결과의 위험이 유의하게 더 높다(문헌 [Padilla-Rodriguez, Nat Commun. 2018; 9(1):2980] 및 [Mouneimne, Cancer Cell. 2012; 22(5):615-630] 참조).

도 44는 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 ANP32E(산성 류신 풍부 핵 인단백질 32)의 발현 수준을 보여준다. 도 44에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 및 화합물 1 단독 치료와 비교하여 ANP32E 수준의 더 큰 감소를 유도하였다. 숙련된 기술자가 알 수 있는 바와 같이, ANP32E는 변이체 히스톤 단백질 H2AZ1에 대한 특이적인 히스톤 샤페론(chaperone)이며, DNA로부터 H2AZ1을 제거한다. 유방암에서 ANP32E의 발현 상승은 발현이 낮은 종양에 비해 더 나쁜 결과 및 전이와 관련이 있다(문헌 [Obri, Nature, 2014, 505:648-653]; [Xiong, Molecular Oncology, 2018, 12: 896-912] 참조).

도 45는 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 H2AZ1의 발현 수준을 보여준다. 도 45에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 및 화합물 1 단독 치료와 비교하여 ANP32E 수준의 더 큰 감소를 유도하였다. 숙련된 기술자가 이해하는 바와 같이, H2AZ1은 세포 주기 단백질의 전사를 조절하여 세포 증식을 촉진하고, 또한 전이를 개시하는 세포 메커니즘인 상피-중간엽 전이(EMT)를 조절한다. H2AZ1의 발현은 유방암을 포함한 많은 암에서 상향조절되며, 발현의 증가는 유방암에서 불량한 결과와 관련이 있다(문헌 [Quenet D., Int Rev Cell Mol Biol. 2018; 335:1-39] 참조).

도 46은 실시예 1에 제시된 각각의 실험 그룹에서 연구 종료 시점에 수집된 종양 샘플에서 H2AX의 발현 수준을 보여준다. 도 46에 도시된 바와 같이, 화합물 1과 보다 높은 용량의 팔보시클립의 조합 치료는 팔보시클립 단독 및 화합물 1 단독 치료와 비교하여 H2AX 수준의 더 큰 감소를 유도하였다. 숙련된 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, H2AX는 DNA 손상 반응에서의 역할뿐만 아니라 세포 분열 동안 유사분열 진행을 조절하는 유사분열 방추 조립체의 형성이 알려져 있다. 낮은 수준의 H2AX는 염색체 이상, 방사선에 대한 민감성 증가 및 DNA의 이중 가닥 파단(DSB: double-stranded break)에 대한 반응 손상으로 이어진다(문헌 [Ferrand, Cells, 2020; 9(11):2424] 참조).

본 실시예에서 제시된 결과는 MetAP2 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합 치료가 종양 감소, 전이 감소 및 환자 생존의 증가와 관련된 유전자 발현의 변화를 유도하기 때문에, 본 개시내용의 MetAP2 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합이 암을 치료하는 데 사용될 수 있음을 입증한다. 이론에 구애됨이 없이, 이러한 유전자 발현의 변화는 본 개시내용의 MetAP2 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합 투여가 CDK4/6 억제제 요법의 기존 한계를 극복할 수 있음을 입증한다. 보다 구체적으로, 상기 기재된 결과는 화합물 1과 CDK4/6 억제제의 조합이 하나의 화합물 단독 치료 시에 관찰되지 않는, 생존 및 전이를 위해 종양 세포가 의존하는 유전자 발현의 예상치 못한 더 큰 감소를 야기함을 입증한다. 숙련된 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 유전자 발현에 대한 이러한 효과는 화합물 1과 CDK4/6 억제제 둘 모두의 투여 시에 증가된 종양 감소에 기여할 수 있다.

실시예 3

다음은 본 개시내용의 MetAP2 억제제 및 CDK4/6 억제제가 조합하여 암을 치료할 수 있음을 입증하는 비제한적인 예이다. 또한, 다음의 비제한적인 실시예는 본 개시내용의 MetAP2 억제제와 CDK4/6 억제제의 조합이 MetAP2 억제제 단독 사용과 비교하여 예상치 못한 우수한 항종양 활성을 나타냄을 입증한다.

다음 실험에서, MCF-7 종양을 지닌 마우스를 비히클 대조군, 화합물 1 단독, 리보시클립 단독, 또는 화합물 1과 리보시클립의 조합으로 치료하였다.

MCF-7은 10% FBS가 보충된 DMEM에서 배양하였다. 이식 당일에 세포를 포스페이트 완충 식염수(PBS)로 1회 세척하였다. 세척 후, 세포를 펠렛화(1000 rpm, RT에서 5분)한 다음, 혈구계수기로 계수하였다. 마우스당 5x10⁶개의 세포 농도를 적절한 양의 PBS 및 1:1 마트리겔에 재현탁하였다. 현탁액을 이식할 때까지 얼음에 보관하였다. 세포 이식 48시간 전에, 17-β 에스트라디올 펠렛(0.36 mg의 60일 서방성 펠렛)을 각각의 암컷 Nu/j 마우스의 견갑골 사이에 피하 이식하였다.

마우스를 유도 챔버에서 4% 이소플루란 및 2.5 L/min O₂의 조합으로 마취시켰다. 일단 마취되면, 마우스를 복측이 위를 향하도록 위치시키고, 장착된 노즈 콘(nose cone)을 통해 마취를 유지하였다. MCF-7 세포 현탁액을 마우스당 5x10⁶개의 세포를 포함하는 100 μl의 부피로 유방 지방 패드에 주입하였다.

세포 이식 후 5일부터 시작하여, UWAVE-R과 함께 무선 디지털 캘리퍼스를 사용하여 매주 2회 종양(길이 x 너비)을 측정하여 측정치를 기록하였다. 평균 종양 부피가 약 50 mm³((길이 x 너비²) π/6)에 도달하면, 동물을 평균 종양 부피로 무작위로 분류하고, 각각 10마리의 마우스로 구성된 6개의 치료 그룹에 배치하였다.

치료 첫 날을 "제1일"로 지정하였다. 마우스는 표 3에 요약된 실험 설계에 제시된 바와 같이 피하(SC), 경구(PO), 또는 두 투여 경로 모두에 의해 투여되었다. 투여량은 개별 체중에 의해 계산되었다.

마우스의 첫 번째 그룹(그룹 #1)은 1일 1회(QD) 경구 투여에 의해 비히클 대조군을 투여받았다.

마우스의 두 번째 그룹(그룹 #2)은 4일마다(Q4D) 피하 주사에 의해 8 mg/kg의 용량으로 화합물 1을 투여받았다.

마우스의 세 번째 그룹(그룹 #3)은 화합물 1을 4일마다 8 mg/kg의 용량으로 피하 주사에 의해 투여받았고 리보시클립을 35 mg/kg의 용량으로 1일 1회(QD) 경구 투여받았다.

마우스의 네 번째 그룹(그룹 #4)은 화합물 1을 4일마다 8 mg/kg의 용량으로 피하 주사에 의해 투여받았고 리보시클립을 70 mg/kg의 용량으로 1일 1회(QD) 경구 투여받았다.

마우스의 다섯 번째 그룹(그룹 #5)은 1일 1회(QD) 경구 투여에 의해 35 mg/kg의 용량으로 리보시클립을 투여받았다.

마우스의 여섯 번째 그룹(그룹 #6)은 1일 1회(QD) 경구 투여에 의해 70 mg/kg 용량으로 리보시클립을 투여받았다.

체중 및 종양 측정치를 연구 기간 동안 매주 2회 기록하였다. 투여 및 측정은 종양이 1000 mm³의 최대 부피에 도달하거나 유해한 건강 사건(예를 들어, >20% 체중 감소, 극심한 무기력, 종양 괴사 등)이 관찰될 때까지 수행되었으며, 이 시점에서 마우스는 안락사되었다. 안락사 시에, 심장 천자를 통해 최대 부피의 말단 혈액 샘플을 얻었고, 혈장 분리를 위해 200 μL를 K₂EDTA 미니컬렉트(MiniCollect) 튜브에 분할하고, 임상 화학 분석을 위해 절반의 마우스에 대해 미니컬렉트 혈청 분리기 분리기 내에 420 μL를 분할하였다. 마우스의 나머지 절반의 경우, >200 μL의 혈액을 CBC 분석을 위해 K₂EDTA 미니컬렉트 튜브(LTT)에 수집하였다. 혈장과 혈청 둘 모두에 대한 미니컬렉트 혈액 튜브를 8000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 바이오마커 분석을 위해 혈장을 -80℃에서 보관하고, 혈청 및 전혈(LTT)을 추가로 분석하였다. 또한, 마우스의 종양을 절제하고, 무게를 재고, 두 조각으로 나누었다. 종양의 절반을 완충된 포르말린에 넣고, 실온에서 보관하였다. 종양의 절반은 액체 N₂에서 급속 동결하고, -80℃에서 보관하였다. 지방 조직(복부 골반, 후복막 및 서혜부)도 절제하고, 무게를 쟀다. 마지막으로, 종양 전이(폐, 간, 림프절)를 확인하기 위해 육안 검시를 수행하였다.

표 4는 각각의 치료 그룹에서 연구 제14일에 측정된 종양 성장 억제(TGI%)를 보여준다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 1과 낮은 용량의 리보시클립의 조합으로 치료한 결과, 종양 성장이 63% 억제되었고, 화합물 1과 높은 용량의 리보시클립의 조합으로 치료한 결과, 종양 성장이 72% 억제되었다. 도 47은 연구의 처음 14일 동안의 MCF 종양 부피에 대한 분석을 보여준다. 도 48은 연구 제14일의 MCF-종양 부피를 보여준다.

연구 제16일에, 실험 그룹 3, 4, 5 및 6의 마우스는 표 3에 표시된 양의 10배인 용량의 리보시클립을 투여받았다. 즉, 실험 그룹 2 및 5의 마우스는 350 mg/kg의 리보시클립을 투여받았고, 실험 그룹 4 및 6의 마우스는 700 mg/kg의 리보시클립을 투여받았다. 제17일에, 실험 그룹 3, 4, 5 및 6의 마우스에게 표 3에 표시된 투여량의 리보시클립을 투여하였다. 제18일에, 마우스의 종양 측정을 수행하였다. 표 5는 각각의 치료 그룹에서 연구 제18일에 측정된 종양 성장 억제(TGI%)를 보여준다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 1과 낮은 용량의 리보시클립의 조합으로 치료한 결과, 종양 성장이 71% 억제되었고, 화합물 1과 높은 용량의 리보시클립의 조합으로 치료한 결과, 종양 성장이 79% 억제되었다. 도 49는 연구의 처음 18일 동안의 MCF 종양 부피에 대한 분석을 보여준다. 도 50은 연구 제18일의 MCF-종양 부피를 보여준다.

본 실시예에 제시된 결과는 본 개시내용의 MetAP2 억제제와 CDK4/6 억제제, 보다 구체적으로 리보시클립의 조합이 암을 치료하고 CDK4/6 치료 내성을 예방하는 데 사용될 수 있음을 입증한다.

Claims

암 치료에 사용하기 위한, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 CDK 4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합.
적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 추가로 포함하는 암 치료 방법에 사용하기 위한, MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 추가로 포함하는 암 치료 방법에 사용하기 위한, CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 동시에 또는 시간적으로 근접하여 투여되는 것인 조합, 방법, MetAP2 억제제 또는 CDK4/6 억제제.
적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 MetAP2 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 치료 유효량의 적어도 하나의 CDK4/6 억제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 키트.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, MetAP2 억제제가 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트:

상기 식에서, 각각의 존재에 대해 독립적으로,
R₄는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;
R₅는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;
R₆은 C₂-C₆ 하이드록시알킬이고;
Z는 -NH-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-L 또는 -NH-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W이고;
AA₁은 글리신, 알라닌 또는 H₂N(CH₂)_mCO₂H이고, m은 2, 3, 4 또는 5이고;
AA₂는 결합, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이고;
AA₃은 결합, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이고;
AA₄는 결합, 또는 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신이고;
AA₅는 결합, 또는 글리신, 발린, 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌, 류신, 이소류신 또는 아스파라긴이고;
AA₆은 결합, 또는 알라닌, 아스파라긴, 시트룰린, 글루타민, 글리신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 또는 H₂N(CH₂)_mCO₂H이고, m은 2, 3, 4 또는 5이고;
L은 -OH, -O-석신이미드, -O-설포석신이미드, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 아로일옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, -NH₂, -NH(C₂-C₆ 하이드록시알킬), 할라이드 또는 퍼플루오로알킬옥시이고;
Q는 NR, O 또는 S이고;
X는 M-(C(R)₂)_p-M-J-M-(C(R)₂)_p-M-V이고;
M은 결합 또는 C(O)이고;
J는 결합, 또는 ((CH₂)_qQ)_r, C₅-C₈ 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NR, O 또는 S이고;
Y는 NR, O 또는 S이고;
R은 H 또는 알킬이고;
V는 결합 또는 이고;
R₉는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 결합이거나; 또는 R₉는 Y와 함께 취해져 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R¹⁰은 아미도 또는 결합이고;
R¹¹은 H 또는 알킬이고;
W는 MetAP2 억제제 모이어티 또는 알킬이고;
x는 1 내지 약 450의 범위이고;
y는 1 내지 약 30의 범위이고;
n은 1 내지 약 100의 범위이고;
p는 0 내지 20이고;
q는 2 또는 3이고;
r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
제8항에 있어서, -Q-X-Y가

인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제8항에 있어서, W가 인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, MetAP2 억제제가 하기 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트:
.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, MetAP2 억제제가 하기 화합물 2 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트:
.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, MetAP2 억제제가 하기 화합물 3 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트:
.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, MetAP2 억제제가 하기 화합물 4 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 유사체, 유도체, 염 또는 에스테르인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트:
.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, x가 1 내지 약 450의 범위이고, y가 1 내지 약 30의 범위이고, n이 1 내지 약 100의 범위인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, x 대 y의 비가 약 30:1 내지 약 3:1의 범위인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제13항에 있어서, x 대 y의 비가 약 11:1인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, MetAP2 억제제가

인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, MetAP2 억제제가

인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 트릴라시클립, SHR-6390, FCN-437c, 레로시클립, 밀시클립, PF-06873600, XZP-3287, 조티라시클립, BEBT-209, BPI-16350, CS-3002, 파드라시클립, HS-10342, ON-123300, PF-06842874, TQ-05510, BPI-1178, JS-101, NUV-422, AU-294, CCT-68127, ETH-155008, HEC-80797, JRP-890, JS-104, NEOS-518, PF-07104091, PF-07220060, RMC-4550, SRX-3177, VS-2370, VS-2370, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 팔보시클립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 아베마시클립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 리보시클립 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, MetAP2 억제제가 피하 주사에 의해 투여하기 위한 것인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 경구 투여를 위한 것인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 백혈병, 뇌암, 유방암, 혈액암, 골암, 폐암, 피부암, 간암, 난소암, 방광암, 신암(renal cancer), 신장암(kidney cancer), 위암(gastric cancer), 갑상선암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 위암(stomach cancer), 연조직암, 후두암, 소장암, 고환암, 항문암, 외음부암, 관절암, 구강암, 인두암 또는 결장직장암인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제, 약학 조성물 또는 키트.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암이 HR+HER2- 유방암 또는 ER+ 유방암인 조합, 방법, MetAP2 억제제, CDK4/6 억제제.