JP2023550035A - がん治療におけるｍｅｔａｐ２阻害剤及びｃｄｋ４／６阻害剤の組み合わせ - Google Patents

がん治療におけるｍｅｔａｐ２阻害剤及びｃｄｋ４／６阻害剤の組み合わせ Download PDF

Info

Publication number
JP2023550035A
JP2023550035A JP2023528148A JP2023528148A JP2023550035A JP 2023550035 A JP2023550035 A JP 2023550035A JP 2023528148 A JP2023528148 A JP 2023528148A JP 2023528148 A JP2023528148 A JP 2023528148A JP 2023550035 A JP2023550035 A JP 2023550035A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
inhibitor
cancer
cdk4
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023528148A
Other languages
English (en)
Inventor
コーニーリアス ピーター
シャナハン ジェイムズ
ジェイ．カーバー ブラッドリー
Original Assignee
シンデブルックス，インコーポレイティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シンデブルックス，インコーポレイティド filed Critical シンデブルックス，インコーポレイティド
Publication of JP2023550035A publication Critical patent/JP2023550035A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本開示は、がんの治療及び予防のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせに関する。【選択図】図１

Description

関連出願との相互参照
本出願は、２０２０年１１月１１日に出願された米国仮出願第６３／１１２，２１７号及び２０２１年３月２５日に出願された米国仮出願第６３／１６６，０６０号についての優先権及び利益を主張する。前述の各特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書ではＣＤＫ４／６阻害剤と称される、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４及びＣＤＫ６の阻害剤は、乳がん、例えば、転移性、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子２（ＨＥＲ２）陰性（ＨＲ＋ＨＥＲ２－）乳がんの治療に使用される。連邦医薬品局（ＦＤＡ）によってがん治療薬として承認された最初のＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブなどのこのクラスの薬剤及び他のＣＤＫ４／６阻害剤（アベマシクリブ、リボシクリブなど）に対する治療抵抗性が、ＣＤＫ２、サイクリンＤ及びＥの上方制御、オートファジーの増加を含む多くの要因、Ａｋｔタンパク質、エストロゲン受容体の変化、及び他の作用機序を介して媒介されることが報告されている。さらに、パルボシクリブ又は他のＣＤＫ４／６阻害剤を服用したときの全生存期間（ＯＳ）の改善は、現時点ではまだ限定的にしか実証されていないが、それは、大多数の患者でこれらの薬剤に対する耐性が現れ、最終的には疾患の進行がもたられているからである。ＣＤＫ４／６耐性の別の提案されたメディエーターは、細胞が加速度的に複製されることを可能とする、タンパク質の細胞内リサイクル（オートファジー）の増加を介するものである。したがって、当該技術分野では、治療抵抗性を減弱させ、ＣＤＫ４／６阻害剤の有効性を高める組成物及び方法が必要とされている。本開示は、がんの治療のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせを提供する。
本開示は、がんの治療に使用するための、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
本開示は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、がんを治療する方法において使用するためのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩であって、該方法が、少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の投与をさらに含む、ＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示は、がんを治療する方法において使用するためのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩であって、該方法が、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩の投与をさらに含む、ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、同時に又は時間的に近接して投与される。
本開示は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、がんの治療のための医薬の製造に使用するための、少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを提供する。
本開示は、がんの治療に使用するための、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを提供する。
本開示は、少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせ治療薬を提供する。
本開示は、少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
本開示は、少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、キットを提供する。
本開示は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、少なくとも１つの治療有効量の請求項４に記載の組み合わせ治療薬、請求項５に記載の医薬組成物、又は請求項６に記載のキットを投与する、方法を提供する。
ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、式（Ｉ）：
によって表される化合物
［式中、独立して各々の場合に、
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ２～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｚが、－ＮＨ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｌ又はＮＨ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ－Ｘ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｗであり、
ＡＡ１が、グリシン、アラニン、又はＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであり、ｍが、２、３、４、又は５であり、
ＡＡ２が、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり、
ＡＡ３が、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり、
ＡＡ４が、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり、
ＡＡ５が、結合、又はグリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、若しくはアスパラギンであり、
ＡＡ６が、結合、又はアラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、若しくはＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであり、ｍが、２、３、４、又は５であり、
Ｌが、－ＯＨ、－Ｏ－スクシンイミド、－Ｏ－スルホスクシンイミド、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ２～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、ハロゲン化物、又はペルフルオロアルキルオキシであり、
Ｑが、ＮＲ、Ｏ、又はＳであり、
Ｘが、Ｍ－（Ｃ（Ｒ）２）ｐ－Ｍ－Ｊ－Ｍ－（Ｃ（Ｒ）２）ｐ－Ｍ－Ｖであり、
Ｍが、結合又はＣ（Ｏ）であり、
Ｊが、結合、又は（（ＣＨ２）ｑＱ）ｒ、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ、Ｏ、若しくはＳであり、
Ｙが、ＮＲ、Ｏ、又はＳであり、
Ｒが、Ｈ又はアルキルであり、
Ｖが、結合又は
であり、
Ｒ９が、アルキル、アリール、アラルキル、若しくは結合であるか、又はＲ９が、Ｙと一緒になって複素環を形成し、
Ｒ１０が、アミド又は結合であり、
Ｒ１１が、Ｈ又はアルキルであり、
Ｗが、ＭｅｔＡＰ２阻害剤部分又はアルキルであり、
ｘが、１～約４５０の範囲内であり、
ｙが、１～約３０の範囲内であり、
ｎが、１～約１００の範囲内であり、
ｐが、０～２０であり、
ｑが、２又は３であり、
ｒが、１、２、３、４、５、又は６である］
又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、若しくは誘導体であり得る。
ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、若しくは誘導体であり得る。
ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、若しくは誘導体であり得る。
ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、若しくは誘導体であり得る。
ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｘは、１～約４５０の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、１～約３０の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、ｎは、１～約１００の範囲内であり得る。
いくつかの実施形態では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
であり得る。
いくつかの実施形態では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、２－ヒドロキシプロピルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＨ－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ－Ｘ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｗであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＡ６は、グリシンであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＨ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ－Ｘ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｗであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、ロイシンであり得、ＡＡ６は、グリシンであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、バリンであり得、ＡＡ６は、グリシンであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、フェニルアラニンであり得、ＡＡ６は、グリシンであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、グリシンであり得、ＡＡ６は、グリシンであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＨ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ－Ｘ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｗであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、ロイシンであり得、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、バリンであり得、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、フェニルアラニンであり得、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＡ３は、グリシンであり得、ＡＡ４は、フェニルアラニンであり得、ＡＡ５は、ロイシンであり得、ＡＡ６は、グリシンであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、及びＡＡ６の各々は、グリシンであり得る。
いくつかの実施形態では、－Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｗは、
であり得る。
いくつかの実施形態では、ｙに対するｘの比は、約３０：１～約３：１の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、ｙに対するｘの比は、約１１：１であり得る。
ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、ＳＨＲ－６３９０、ＦＣＮ－４３７ｃ、レロシクリブ、ミルシクリブ、ＰＦ－０６８７３６００、ＸＺＰ－３２８７、ゾティラシクリブ、ＢＥＢＴ－２０９、ＢＰＩ－１６３５０、ＣＳ－３００２、ファドラシクリブ、ＨＳ－１０３４２、ＯＮ－１２３３００、ＰＦ－０６８４２８７４、ＴＱ－０５５１０、ＢＰＩ－１１７８、ＪＳ－１０１、ＮＵＶ－４２２、ＡＵ－２９４、ＣＣＴ－６８１２７、ＥＴＨ－１５５００８、ＨＥＣ－８０７９７、ＪＲＰ－８９０、ＪＳ－１０４、ＮＥＯＳ－５１８、ＰＦ－０７１０４０９１、ＰＦ－０７２２００６０、ＲＭＣ－４５５０、ＳＲＸ－３１７７、ＶＳ－２３７０、ＶＳ－２３７０、又はその薬学的に許容される塩から選択される。ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ又はその薬学的に許容される塩であり得る。ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ又はその薬学的に許容される塩であり得る。ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ又はその薬学的に許容される塩であり得る。
ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、皮下注射により投与することができる。ＣＤＫ４／６阻害剤は、経口投与用であり得る。
がんは、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、白血病、脳がん、乳がん、血液がん、骨がん、肺がん、皮膚がん、肝臓がん、卵巣がん、膀胱がん、腎がん、腎臓がん、胃がん（gastric cancer）、甲状腺がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん（stomach cancer）、軟部組織がん、喉頭がん、小腸がん、精巣がん、肛門がん、外陰がん、関節がん、口腔がん、咽頭がん、又は結腸直腸がんであり得る。がんは、乳がんであり得る。乳がんは、ＨＲ＋ＨＥＲ２－乳がんであり得る。
本開示は、乳がんの治療を必要とする対象において乳がんを治療する方法であって、ａ）少なくとも１つの治療有効量の化合物１：
又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、若しくは誘導体（式中、ｘは、１～約４５０の範囲内であり、ｙは、１～約３０の範囲内であり、ｎは、１～約１００の範囲内である）、及びｂ）少なくとも１つの治療有効量のパルボシクリブ又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、乳がんの治療を必要とする対象において乳がんを治療する方法であって、：ａ）少なくとも１つの治療有効量の化合物１：
又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、若しくは誘導体（式中、ｘは、１～約４５０の範囲内であり、ｙは、１～約３０の範囲内であり、ｎは、１～約１００の範囲内である）、及びｂ）少なくとも１つの治療有効量のリボシクリブ又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
上記の態様のいずれか又は本明細書に記載の任意の他の態様は、任意の他の態様と組み合わせることができる。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書では、文脈上明らかに別途指示しない限り、単数形には複数形も含まれ、例として、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は単数又は複数であると理解され、「又は」という用語は包含的であると理解される。例として、「要素（an element）」は、１つ以上の要素を意味する。本明細書全体を通して、「含む（comprising）」という文言又は「含む（comprise）」若しくは「含む（comprising）」などの変形は、記載された要素、整数、若しくはステップ、又は要素、整数、若しくはステップの群を包含することを意味するものと理解されるが、任意の他の要素、整数、若しくはステップ、又は要素、整数、若しくはステップの群を除外するものではない。約は、記載された値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％内として理解され得る。別途文脈から明確でない限り、本明細書に提供されるすべての数値は「約」という用語によって修飾される。
本明細書に記載の方法及び材料と類似又は同等の方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書で引用した参考文献は、特許請求の範囲に記載された発明の先行技術であるとは認められない。矛盾がある場合には、定義を含む本願明細書が優先される。さらに、材料、方法、及び実施例は、単なる例示であり、限定することを意図していない。本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
上記及びさらなる特徴は、添付の図面と併せて以下の詳細な説明からより明確に理解されるであろう。
図１は、治療過程にわたるマウスにおけるＭＣＦ腫瘍体積を示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図２は、治療終了時のマウスにおけるＭＣＦ腫瘍体積を示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図３は、治療過程にわたるマウスの体重を示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図４は、治療過程にわたるマウスの生存率を示す一連のグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図５は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるサイクリンＤ１タンパク質の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図６は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるサイクリンＥ１タンパク質の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図７は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるサイクリンＥ２タンパク質の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図８は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるｐ２１タンパク質の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図９は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＣＤＫ４タンパク質の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図１０は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＣＤＫ２タンパク質の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図１１は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＲｂタンパク質の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図１２は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＬＣ３Ｂタンパク質の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図１３は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＡｋｔタンパク質の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図１４は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるホスホ－Ａｋｔタンパク質の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図１５は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるエストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）－６２ｋＤａタンパク質の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図１６は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＥＲα－５５ｋＤａタンパク質の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図１７は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＥＲα－５５ｋＤａタンパク質及びＥＲα－６２ｋＤａタンパク質の発現レベルの合計を示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図１８は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＰＨＧＤＨタンパク質の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図１９は、研究終了時に収集した全血試料中の好中球の量を示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図２０は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＰＨＧＤＨの発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図２１は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＰＳＰＨの発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図２２は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＴＹＭＳの発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図２３は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＭＴＨＦＤ１Ｌの発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図２４は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＭＴＨＦＤ１の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図２５は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＭＴＨＦＤ２の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図２６は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＳＨＭＴ１の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図２７は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＳＨＭＴ２の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図２８は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＰＩＫ３ＩＰ１の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図２９は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＧｒｅｂ１の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図３０は、ＰＨＧＤＨが高発現又は低発現しているＥＲ＋乳がん患者のカプラン・マイヤープロットである（Ｎ＝５５２６）。 図３１は、ＴＹＭＳが高発現又は低発現しているＥＲ＋乳がん患者のカプラン・マイヤープロットである（Ｎ＝５５２６）。 図３２は、ＰＩＫ３ＩＰ１が高発現又は低発現しているＥＲ＋乳がん患者のカプラン・マイヤープロットである（Ｎ＝５５２６）。 図３３は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＤＨＦＲの発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図３４は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＭｙｂＬ２の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図３５は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＢＩＲＣ５／サバイビンの発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図３６は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＫｉ－６７の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図３７は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＣＣＮＢ１／サイクリンＢ１の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図３８は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＳＣＵＢＥ２の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図３９は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＲＲＭ２の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図４０は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＰＣＬＡＦの発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図４１は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＳＬＣ７Ａ５／ＬＡＴ１の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図４２は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＳＬＣ３Ａ２の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図４３は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＥＶＬの発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図４４は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＡＮＰ３２Ｅの発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図４５は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＨ２ＡＺ１の発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図４６は、治療終了時に収集された腫瘍試料におけるＨ２ＡＸの発現レベルを示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はパルボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図４７は、１４日間の治療期間にわたるマウスにおけるＭＣＦ腫瘍体積を示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びリボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はリボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図４８は、治療１４日目のマウスにおけるＭＣＦ腫瘍体積を示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びリボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はリボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図４９は、１８日間の治療過程にわたるマウスにおけるＭＣＦ腫瘍体積を示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びリボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はリボシクリブ単独のいずれかで治療した。 図５０は、治療１８日目のマウスにおけるＭＣＦ腫瘍体積を示すグラフであり、マウスをビヒクル対照、化合物１及びリボシクリブの組み合わせ、化合物１単独、又はリボシクリブ単独のいずれかで治療した。
本開示は、特に、がんを治療するか、又はがんに対する治療抵抗性を予防する方法であって、それを必要とする対象に、少なくとも１つの治療有効量の本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、少なくとも１つの治療有効量の本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせ治療薬を提供する。
本開示は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、少なくとも１つの治療有効量の前述の組み合わせ治療薬を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、治療抵抗性の予防及び／又は軽減を必要とする対象において治療抵抗性を予防及び／又は軽減する方法であって、それを必要とする対象に、少なくとも１つの治療有効量の前述の組み合わせ治療薬を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、少なくとも１つの治療有効量の本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
本開示は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、少なくとも１つの治療有効量の前述の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、治療抵抗性の予防及び／又は軽減を必要とする対象における治療抵抗性を予防及び／又は軽減する方法であって、それを必要とする対象に、少なくとも１つの治療有効量の前述の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、少なくとも１つの治療有効量の本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、キット提供する。
本開示は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、少なくとも１つの治療有効量の前述のキットを投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、治療抵抗性の予防及び／又は軽減を必要とする対象において治療抵抗性を予防及び／又は軽減する方法であって、少なくとも１つの治療有効量の前述のキットを対象に投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、少なくとも１つの治療有効量の本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、治療抵抗性の予防及び／又は軽減を必要とする対象において治療抵抗性を予防及び／又は軽減する方法であって、少なくとも１つの治療有効量の本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、がんの治療のため医薬の製造における、少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示は、治療抵抗性の予防及び／又は軽減を必要とする対象において治療抵抗性を予防及び／又は軽減するための医薬の製造における、少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせた本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示は、がんの治療のため医薬の製造における、本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示は、治療抵抗性の予防及び／又は軽減を必要とする対象において治療抵抗性を予防及び／又は軽減するための医薬の製造における、本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示は、がんの治療のため医薬の製造における、少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを提供する。
本開示は、治療抵抗性の予防及び／又は軽減を必要とする対象において治療抵抗性を予防及び／又は軽減するための医薬の製造における、少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを提供する。
前述の方法及び使用のいくつかの態様では、治療抵抗性は、ＣＤＫ４／６阻害剤による治療に対する抵抗性であり得る。
本開示は、がんの治療において少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するための、本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示は、治療抵抗性の予防及び／又は軽減を必要とする対象における治療抵抗性の予防及び／又は軽減において少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するための、本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示は、がんの治療において本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するための、少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示は、治療抵抗性の予防及び／又は軽減を必要とする対象における治療抵抗性の予防及び／又は軽減において本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用するための、少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示は、がんの治療に使用するための、本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを提供する。
本開示は、治療抵抗性の予防及び／又は軽減を必要とする対象における治療抵抗性の予防及び／又は軽減に使用するための、本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを提供する。
本開示は、がんの治療に使用するための、本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。本開示は、がんの治療に使用するための、本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせであって、少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせを提供する。本開示は、がんの治療に使用するための少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせであって、本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせを提供する。いくつかの態様では、本開示の少なくとも１つの少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、同時に、別々に、又は逐次的に投与することができる。いくつかの態様では、本開示の少なくとも１つの少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、同時に、又は時間的に近接して投与することができる。
前述の方法及び使用のいくつかの態様では、治療抵抗性は、少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤に対する治療抵抗性であり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及びＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、同じ投与経路によって投与することができる。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及びＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、異なる投与経路によって投与することができる。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及びＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、同時に投与することができる。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及びＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩は、時間的に近接して投与することができる。
本明細書で使用する場合、「時間的近接」という用語は、ある治療薬（例えば、本明細書に開示されるＭｅｔＡＰ２阻害剤化合物）の投与が、別の治療薬（例えば、パルボシクリブ）の投与の前後の期間内に起こることを指す。つまり、一方の治療薬の治療効果が他方の治療薬の治療効果と重複する。いくつかの実施形態では、１つの治療薬の治療効果は、他の治療薬の治療効果と完全に重複する。いくつかの実施形態では、「時間的近接」は、ある治療薬と他の治療薬との間に相乗効果があるように、ある治療薬の投与が別の治療薬の投与の前後の期間内に起こることを意味する。「時間的近接」は、治療薬が投与される対象の年齢、性別、体重、遺伝的背景、病状、病歴、及び治療歴；治療又は改善される疾患又は状態；達成される治療結果；治療薬の投与量、投与頻度、及び投与期間；治療薬の薬物動態及び薬力学；並びに治療薬が投与される経路を含むがこれらに限定されない様々な要因に従って変動し得る。いくつかの実施形態では、「時間的近接」は、１５分以内、３０分以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、２時間以内、３６時間以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、６週間以内、又は８週間以内を意味する。いくつかの実施形態では、ある治療薬の複数回投与は、別の治療薬の単回投与に時間的に近接して行うことができる。いくつかの実施形態では、時間的近接は、治療サイクル中又は投与レジメン内で変化させることができる。
いくつかの態様では、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの投与は、対象の少なくとも１つの腫瘍における少なくとも１つのタンパクの発現レベルの低下をもたらすことができる。いくつかの態様では、少なくとも１つのタンパク質は、Ｒｂタンパク質、ＣＤＫ２タンパク質、ＣＤＫ４タンパク質、サイクリンＥ１タンパク質、サイクリンＥ２タンパク質、Ａｋｔタンパク質、ホスホ－Ａｋｔ、ＥＲα－６２、ＥＲα－５５、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの態様では、少なくとも１つのタンパク質の発現レベルの低下は、少なくとも約５％、若しくは少なくとも約１０％、若しくは少なくとも約１５％、若しくは少なくとも約２０％、若しくは少なくとも約２５％、若しくは少なくとも約３０％、若しくは少なくとも約３５％、若しくは少なくとも約４０％、若しくは少なくとも約４５％、若しくは少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約５５％、若しくは少なくとも約６０％、若しくは少なくとも約６５％、若しくは少なくとも約７０％、若しくは少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％、若しくは少なくとも約８５％、若しくは少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％の低下であり得る。
いくつかの態様では、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの投与は、対象の少なくとも１つの腫瘍における少なくとも１つのタンパク質をコードする少なくとも１つの遺伝子の発現レベルの低下をもたらすことができる。いくつかの態様では、少なくとも１つのタンパク質は、Ｒｂタンパク質、ＣＤＫ２タンパク質、ＣＤＫ４タンパク質、サイクリンＥ１タンパク質、サイクリンＥ２タンパク質、Ａｋｔタンパク質、ホスホ－Ａｋｔ、ＥＲα－６２、ＥＲα－５５、ＰＨＧＤＨ、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの態様では、少なくとも１つのタンパク質をコードする少なくとも１つの遺伝子の発現レベルの低下は、少なくとも約５％、若しくは少なくとも約１０％、若しくは少なくとも約１５％、若しくは少なくとも約２０％、若しくは少なくとも約２５％、若しくは少なくとも約３０％、若しくは少なくとも約３５％、若しくは少なくとも約４０％、若しくは少なくとも約４５％、若しくは少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約５５％、若しくは少なくとも約６０％、若しくは少なくとも約６５％、若しくは少なくとも約７０％、若しくは少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％、若しくは少なくとも約８５％、若しくは少なくとも約９０％％、若しくは少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％の低下であり得る。
いくつかの態様では、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの投与は、対象の少なくとも１つの腫瘍における少なくとも１つの遺伝子の発現レベルの低下をもたらすことができる。いくつかの態様では、少なくとも１つの遺伝子は、ＭＴＨＦＤ１Ｌ、ＴＹＭＳ、ＡＬＤＨ１Ｌ１、ＭＴＨＦＤ１、ＭＴＨＦＤ２、ＧＡＲＴ、ＳＨＭＴ１、ＤＨＦＲ、ＭＴＲ、ＳＨＭＴ２、及びＭＴＦＭＴ、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの態様では、少なくとも１つの遺伝子は、ＰＨＧＤＨ、ＰＳＰＨ、ＴＹＭＳ、ＭＴＨＦＤ１Ｌ、ＭＴＨＦＤ１、ＭＴＨＦＤ２、ＳＨＭＴ１、ＳＨＭＴ２、Ｇｒｅｂ１、ＤＨＦＲ、ＭｙｂＬ２、ＢＩＲＣ５／サバイビン、Ｋｉ－６７、ＣＣＮＢ１／サイクリンＢ１、ＲＲＭ２、ＰＣＬＡＦ、ＳＬＣ７Ａ５／ＬＡＴ１、ＳＬＣ３Ａ２、ＡＮＰ３２Ｅ、Ｈ２ＡＺ１、Ｈ２ＡＸ、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの態様では、少なくとも１つの遺伝子の発現レベルの低下は、少なくとも約５％、若しくは少なくとも約１０％、若しくは少なくとも約１５％、若しくは少なくとも約２０％、若しくは少なくとも約２５％、若しくは少なくとも約３０％、若しくは少なくとも約３５％、若しくは少なくとも約４０％、若しくは少なくとも約４５％、若しくは少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約５５％、若しくは少なくとも約６０％、若しくは少なくとも約６５％、若しくは少なくとも約７０％、若しくは少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％、若しくは少なくとも約８５％、若しくは少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％の低下であり得る。
いくつかの態様では、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを投与したときの少なくとも１つのタンパク質、少なくとも１つのタンパク質をコードする少なくとも１つの遺伝子、又は少なくとも１つの遺伝子の発現レベルの低下は、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤単独及び／又は少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤単独の投与によって引き起こされる発現レベルの低下と比較して、発現レベルのより大きな低下であり得る。いくつかの態様では、発現レベルの低下は、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを投与したときに少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤単独及び／又は少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤単独の投与によって引き起こされる低下と比較して、少なくとも約２５％、若しくは少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約１００％、若しくは少なくとも約１２５％、若しくは少なくとも約１５０％、若しくは少なくとも約１７５％、若しくは少なくとも約２００％大きいものであり得る。
いくつかの態様では、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの投与は、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤単独及び／又は少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤単独の投与によって引き起こされる対象の少なくとも１つの腫瘍における少なくとも１つのタンパク質の発現レベルの低下をもたらすことができる。いくつかの態様では、少なくとも１つのタンパク質は、Ｒｂタンパク質、ｐ２１タンパク質、ＣＤＫ２タンパク質、ＣＤＫ４タンパク質、サイクリンＥ１タンパク質、サイクリンＥ２タンパク質、ＬＣ３Ｂタンパク質、エストロゲン受容体、Ａｋｔタンパク質、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの態様では、低下は、少なくとも約５％、若しくは少なくとも約１０％、若しくは少なくとも約１５％、若しくは少なくとも約２０％、若しくは少なくとも約２５％、若しくは少なくとも約３０％％、若しくは少なくとも約３５％、若しくは少なくとも約４０％、若しくは少なくとも約４５％、若しくは少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約５５％、若しくは少なくとも約６０％、若しくは少なくとも約６５％、若しくは少なくとも約７０％、若しくは少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％、若しくは少なくとも約８５％、若しくは少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％の低下であり得る。
いくつかの態様では、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの投与は、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤単独の投与及び／又は少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤単独の投与によって引き起こされる発現レベルの増加と比較して小さい、少なくとも１つの小さいタンパク質の発現の増加をもたらすことができる。いくつかの態様では、少なくとも１つのタンパク質は、ｐ２１、ＬＣ３Ｂ、又はサイクリンＤ１であり得る。いくつかの態様では、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを投与したときの発現の増加は、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤単独の投与及び／又は少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤単独を投与したときの発現の増加よりも少なくとも約１０％、若しくは少なくとも約２５％、若しくは少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約１００％、若しくは少なくとも約１２５％、若しくは少なくとも約１５０％、若しくは少なくとも約１７５％、若しくは２００％低い。
いくつかの態様では、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの投与は、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤単独の投与及び／又は少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤単独の投与によって引き起こされる発現レベルの増加と比較して、少なくとも１つのタンパク質の発現の増加を減弱させることができる。いくつかの態様では、少なくとも１つのタンパク質は、ｐ２１、Ａｋｔタンパク質、又はサイクリンＤ１であり得る。いくつかの態様では、減弱は、少なくとも約１０％、若しくは少なくとも約２５％、若しくは少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約７５％、又は少なくとも約１００％の減弱であり得る。
いくつかの態様では、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの投与は、約１０％、若しくは約２０％、若しくは約３０％、若しくは約４０％、若しくは約５０％、若しくは約６０％、若しくは約７０％、若しくは約８０％、若しくは約９０％、又は約１００％以下の少なくとも１つのタンパク質の発現の増加をもたらし得る。
いくつかの態様では、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの投与は、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤単独及び／又は少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤単独を投与された対象における好中球の量と比較して、対象における好中球の量の増加をもたらし得る。いくつかの態様では、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを投与したときの対象における好中球の量は、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２単独及び／又は少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤単独を投与された対象における好中球の量と比較して、少なくとも約５％、若しくは少なくとも約１０％、若しくは少なくとも約１５％、若しくは少なくとも約２０％、若しくは少なくとも約２５％、若しくは少なくとも約３０％、若しくは少なくとも約３５％、若しくは少なくとも約４０％、若しくは少なくとも約４５％、若しくは少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約５５％、若しくは少なくとも約６０％、若しくは少なくとも約６５％、若しくは少なくとも約７０％、若しくは少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％、若しくは少なくとも約８５％、若しくは少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％、若しくは少なくとも約１００％、若しくは少なくとも約１２５％、若しくは少なくとも約１５０％、若しくは少なくとも約１７５％、若しくは少なくとも約２００％、若しくは少なくとも約２２５％、若しくは少なくとも約２５０％、若しくは少なくとも約２７５％、若しくは少なくとも約３００％、若しくは少なくとも約３２５％、若しくは少なくとも約３５０％、若しくは少なくとも約３７５％、若しくは少なくとも約４００％、若しくは少なくとも約４２５％、又は少なくとも約４５０％大きい。
いくつかの態様では、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの投与は、少なくとも１つの遺伝子の発現レベルの増加をもたらし得る。いくつかの態様では、少なくとも１つの遺伝子は、ＰＩＫ３ＩＰ１、ＳＣＵＢＥ２、ＥＶＬを含むことができる。いくつかの態様では、少なくとも１つのタンパク質の発現レベルの増加は、少なくとも約５％、若しくは少なくとも約１０％、若しくは少なくとも約１５％、若しくは少なくとも約２０％、若しくは少なくとも約２５％、若しくは少なくとも約３０％、若しくは少なくとも約３５％、若しくは少なくとも約４０％、若しくは少なくとも約４５％、若しくは少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約５５％、若しくは少なくとも約６０％、若しくは少なくとも約６５％、若しくは少なくとも約７０％、若しくは少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％、若しくは少なくとも約８５％、若しくは少なくとも約９０％、若しくは少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％であり得る。
ＭｅｔＡＰ２阻害剤
本明細書に記載のＭｅｔＡＰ２阻害剤のいずれかを本明細書に記載のキット、医薬組成物、使用、及び方法において使用することができる。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルであり得、式Ｉは、
によって表され、式中、独立して各々の場合に、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ２～Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、Ｚは、－ＮＨ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｌ又はＮＨ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ－Ｘ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｗであり、ＡＡ１はグリシン、アラニン、又はＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであり、ｍは、２、３、４、又は５であり、ＡＡ２は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり、ＡＡ３は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり、ＡＡ４は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり、ＡＡ５は、結合、又はグリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、若しくはアスパラギンであり、ＡＡ６は、結合、又はアラニン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、若しくはＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであり、ｍは、２、３、４、又は５であり、Ｌは、－ＯＨ、－Ｏ－スクシンイミド、－Ｏ－スルホスクシンイミド、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ２～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、ハロゲン化物、又はペルフルオロアルキルオキシであり、Ｑは、ＮＲ、Ｏ、又はＳであり、Ｘは、Ｍ－（Ｃ（Ｒ）２）ｐ－Ｍ－Ｊ－Ｍ－（Ｃ（Ｒ）２）ｐ－Ｍ－Ｖであり、Ｍは、結合又はＣ（Ｏ）であり、Ｊは、結合、又は（（ＣＨ２）ｑＱ）ｒ、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ、Ｏ、又はＳであり、Ｙは、ＮＲ、Ｏ、又はＳであり、Ｒは、Ｈ又はアルキルであり、Ｖは、結合又は
であり、Ｒ９は、アルキル、アリール、アラルキル、若しくは結合であるか、又は、Ｒ９は、Ｙと一緒になって複素環を形成し、Ｒ１０は、アミド又は結合であり、Ｒ１１は、Ｈ又はアルキルであり、Ｗは、ＭｅｔＡＰ２阻害剤部分又はアルキルであり、ｘは、１～約４５０の範囲内であり、ｙは、１～約３０の範囲内であり、ｎは、１～約１００の範囲内であり、ｐは、０～２０であり、ｑは、２又は３であり、ｒ、１、２、３、４、５、又は６である。いくつかの態様では、ｎは、約１～約９０、約１～約８０、約１～約７０、約１～約６０、約１～約５５、又は約１～約５０の範囲内である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、又は３－ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、２－ヒドロキシプロピルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｋＤａ超の分子量を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｋＤａ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、分子量は、約９５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、分子量は、約９０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、分子量は、約８０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、分子量は、約７０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、分子量は、約６５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、分子量は、約６０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、分子量は、約４５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、分子量は、約３５ｋＤａ未満である。
いくつかの実施形態では、ｘとｙとの比は、約１００：１～約１：１の範囲内である。いくつかの実施形態では、ｘとｙとの比は、約３０：１～約３：１の範囲内である。いくつかの実施形態では、ｘとｙとの比は、約１９：２～約７：２の範囲内である。いくつかの実施形態では、ｘとｙとの比は、約９：１～約４：１の範囲内である。いくつかの実施形態では、ｘとｙとの比は、約１１：１である。いくつかの実施形態では、ｘとｙとの比は、約９：１である。いくつかの実施形態では、ｘとｙとの比は、約４：１である。いくつかの実施形態では、ｘとｙとの比は、約１２：１である。例えば、いくつかの実施形態では、ｘ：ｙの比は、約３：１であり、ｘ：ｙの比は、約４：１であり、ｘ：ｙの比は、約５：１であり、ｘ：ｙの比は、約６：１であり、ｘ：ｙの比は、約７：１であり、ｘ：ｙの比は、約８：１であり、ｘ：ｙの比は、約９：１であり、ｘ：ｙの比は、約１０：１であり、ｘ：ｙの比は、約１１：１であり、ｘ：ｙの比は、約１２：１であり、ｘ：ｙの比は、約１３：１であり、ｘ：ｙの比は、約１４：１であり、ｘ：ｙの比は、約１５：１であり、ｘ：ｙの比は、約１６：１であり、ｘ：ｙの比は、約１７：１であり、ｘ：ｙの比は、約１８：１であり、ｘ：ｙの比は、約１９：１であり、ｘ：ｙの比は、約２０：１であり、ｘ：ｙの比は、約２１：１であり、ｘ：ｙの比は、約２２：１であり、ｘ：ｙの比は、約２３：１であり、ｘ：ｙの比は、約２４：１であり、ｘ：ｙの比は、約２５：１であり、ｘ：ｙの比は、約２６：１であり、ｘ：ｙの比は、約２７：１であり、ｘ：ｙの比は、約２８：１であり、ｘ：ｙの比は、約２９：１であり、又はｘ：ｙの比は、約３０：１である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＨ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｌは、メトキシ、エトキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、フェニルオキシ、アセトキシ、フッ化物、塩化物、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、フェニルオキシカルボニルオキシ、４－ニトロフェニルオキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、又はトリフルオロエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｌは、４－ニトロフェニルオキシである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＮＨ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ－Ｘ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｗである。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は、グリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ２は、グリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ３は、グリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ４は、グリシン又はフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、ロイシン、フェニルアラニン、バリン、又はチロシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ６は、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、スレオニン、又はチロシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ５－ＡＡ６は、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、Ｌｅｕ－Ｌｅｕ、Ｌｅｕ－Ｍｅｔ、Ｌｅｕ－Ｔｈｒ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｇｌｎ、Ｐｈｅ－Ｌｅｕ、Ｐｈｅ－Ｍｅｔ、Ｐｈｅ－Ｔｈｒ、Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｖａｌ－Ｌｅｕ、Ｖａｌ－Ｍｅｔ、Ｖａｌ－Ｔｈｒ、Ｔｙｒ－Ｃｉｔ、Ｔｙｒ－Ｌｅｕ、又はＴｙｒ－Ｍｅｔである。いくつかの実施形態では、ＡＡ１、ＡＡ３、及びＡＡ５は、グリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、又はアスパラギンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ２、ＡＡ４、及びＡＡ６は、グリシン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、又はチロシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ２は、結合であり、ＡＡ３は、結合である。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は、グリシンであり、ＡＡ４は、フェニルアラニンであり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ６は、グリシンである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、
であり、式中、Ｒ２は、－ＯＨ又はメトキシであり、Ｒ３は、Ｈ、－ＯＨ、又はメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＲである。いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｓである。
いくつかの実施形態では、Ｊは、ＮＲである。いくつかの実施形態では、Ｊは（（ＣＨ２）ｑＱ）ｒである。いくつかの実施形態では、Ｊは、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｊは、アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＮＲである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｓである。
いくつかの実施形態では、－Ｑ－Ｘ－Ｙ－は、
であり、Ｖは、
又は結合であり、Ｒ１２は、Ｈ若しくはＭｅであるか、又はＲ１２は、Ｒ１４と一緒になってピペリジン環を形成し、Ｒ１１は、Ｈ又はＭｅであり、Ｒ１３は、Ｒ１２と結合してピペリジン環を形成する。
いくつかの実施形態では、－Ｑ－Ｘ－Ｙ－は、
である。
いくつかの実施形態では、－Ｑ－Ｘ－Ｙ－は、
である。
いくつかの実施形態では、－Ｑ－Ｘ－Ｙ－は、
である。
いくつかの実施形態では、－ＱＸＹは、
である。
いくつかの実施形態では、－Ｑ－Ｘ－Ｙ－は、
である。いくつかの実施形態では、－Ｑ－Ｘ－Ｙ－は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、メチルであり、Ｒ６は、２－ヒドロキシプロピルであり、Ｚは、－ＮＨ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ－Ｘ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｗであり、ＡＡ１は、グリシンであり、ＡＡ２は、結合であり、ＡＡ３は、結合であり、ＡＡ４は、フェニルアラニンであり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ６は、グリシンであり、－Ｑ－Ｘ－Ｙ－は、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、メチルであり、Ｒ６は、２－ヒドロキシプロピルであり、Ｚは、－ＮＨ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ－Ｘ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｗであり、ＡＡ１は、グリシンであり、ＡＡ２は、結合であり、ＡＡ３は、結合であり、ＡＡ４は、フェニルアラニンであり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ６は、グリシンであり、－Ｑ－Ｘ－Ｙ－は、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５はメチルであり、Ｒ６は２－ヒドロキシプロピルであり、Ｚは、－ＮＨ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ－Ｘ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｗであり、ＡＡ１は、グリシンであり、ＡＡ２は、結合であり、ＡＡ３は、結合であり、ＡＡ４はフェニルアラニンであり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ６は、グリシンであり、－Ｑ－Ｘ－Ｙ－は、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、メチルであり、Ｒ６は、２－ヒドロキシプロピルであり、Ｚは、－ＮＨ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ－Ｘ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｗであり、ＡＡ１は、グリシンであり、ＡＡ２は、結合であり、ＡＡ３は、結合であり、ＡＡ４は、フェニルアラニンであり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ６は、グリシンであり、－Ｑ－Ｘ－Ｙ－は、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、－Ｑ－Ｘ－Ｙ－は、以下のスキームに示すように、カルバメート誘導体の形態でＭｅｔＡＰ２阻害剤を放出する自己犠牲リンカーである。
本開示の別の態様は、Ｚ－Ｑ－Ｘ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｗの構造を有するリンカーとのコンジュゲートを提供し、式中、各々の場合に独立して、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－又はＨであり、ＡＡ２は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり、ＡＡ３は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり、ＡＡ４は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり、ＡＡ５は、結合、アラニン、システイン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリン、トリプトファンであり、あるいはＡＡ６は、アラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、又はＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであり、ｍは、２、３、４、又は５であり、Ｑは、ＮＲ、Ｏ、又はＳであり、Ｘは、Ｍ－（Ｃ（Ｒ）２）ｐ－Ｍ－Ｊ－Ｍ－（Ｃ（Ｒ）２）ｐ－Ｍ－Ｖであり、Ｍは、結合又はＣ（Ｏ）であり、Ｊは、結合、又は（（ＣＨ２）ｑＱ）ｒ、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ、Ｏ、若しくはＳであり、Ｙは、ＮＲ、Ｏ、又はＳであり、Ｒは、Ｈ又はアルキルであり、Ｖは、結合又は
であり、Ｒ９は、アルキル、アリール、アラルキル、若しくは結合であり、又はＲ９は、Ｙと一緒になって複素環を形成し、Ｒ１０は、アミド又は結合であり、Ｒ１１は、Ｈ又はアルキルであり、Ｗは、ＭｅｔＡＰ２阻害剤部分であり、ｐは、０～２０であり、ｑは、２又は３であり、ｒは、１、２、３、４、５、又は６である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、アラニン、システイン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリン、トリプトファン、又はチロシンであり、ＡＡ６は、グリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ６は、グリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、バリンであり、ＡＡ６は、グリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、フェニルアラニンであり、ＡＡ６は、グリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、グリシンであり、ＡＡ６は、グリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、バリンではない。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、アラニン、システイン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリン、トリプトファン、又はチロシンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、バリンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、フェニルアラニンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ３は、グリシンであり、ＡＡ４は、フェニルアラニンであり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ６はグリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、及びＡＡ６の各々は、グリシンである。いくつかの実施形態では、ＡＡ５は、バリンではない。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、ＡＡ６は、グリシンである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、ＮＲである。いくつかの実施形態では、Ｍは、結合である。いくつかの実施形態では、Ｊは、結合である。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＮＲである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、

であり、式中、Ｒ２は、－ＯＨ又はメトキシであり、Ｒ３は、Ｈ、－ＯＨ、又はメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、

である。
いくつかの実施形態では、－Ｑ－Ｘ－Ｙ－は、
であり、Ｖは、
又は結合であり、Ｒ１２は、Ｈ若しくはＭｅであるか、又はＲ１２は、Ｒ１４と一緒になってピペリジン環を形成し、Ｒ１１は、Ｈ又はＭｅであり、Ｒ１３は、Ｒ１２と結合してピペリジン環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、ロイシン、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、バリン、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、フェニルアラニン、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、グリシン、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、バリンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、フェニルアラニンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ３は、グリシンであり、ＡＡ４は、フェニルアラニンであり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、及びＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、ロイシン、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、バリン、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、フェニルアラニンであり、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、グリシン、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、バリンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、フェニルアラニンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ３は、グリシンであり、ＡＡ４は、フェニルアラニンであり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、ロイシン、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、バリン、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、フェニルアラニン、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、グリシン、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、バリンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、フェニルアラニンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ３は、グリシンであり、ＡＡ４は、フェニルアラニンであり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、バリンであり、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、フェニルアラニンであり、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、グリシンであり、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、バリンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ５は、フェニルアラニンであり、ＡＡ３、ＡＡ４、又はＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ３は、グリシンであり、ＡＡ４は、フェニルアラニンであり、ＡＡ５は、ロイシンであり、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、及びＡＡ６の各々は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ２Ｎ－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－であり、ＡＡ６は、グリシンであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈであり、Ｑ－Ｘ－Ｙは、
であり、Ｗは、
である。
本開示のコンジュゲートに使用するために修飾され得る他の活性部分には、以下の構造が含まれる。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、表１に記載される式のうちの１つ以上によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルであり得る：
Figure 2023550035000141
Figure 2023550035000142
Figure 2023550035000143
Figure 2023550035000144
Figure 2023550035000145
Figure 2023550035000146
Figure 2023550035000147
Figure 2023550035000148
Figure 2023550035000149
Figure 2023550035000150
Figure 2023550035000151
Figure 2023550035000152
Figure 2023550035000153
Figure 2023550035000154
Figure 2023550035000155
Figure 2023550035000156
Figure 2023550035000157
Figure 2023550035000158
Figure 2023550035000159
Figure 2023550035000160
Figure 2023550035000161
Figure 2023550035000162
 ＊式中、ポリマーは、以下の構造：
を有し、好ましくは、以下の構造：
を有する。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルであり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルであり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルであり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルであり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルであり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルであり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルであり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルであり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルであり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、ｃｉｓ－（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）－７－（ベンゼンスルホニルアミノ）－１，３ａ，４，９ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－６－カルボン酸；ｃｉｓ－（３ ａＲＳ，９ｂＲＳ）－７－［２－（３－ジエチルアミノプロピル）－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ］－１，３ａ，４，９ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－６－カルボン酸；ｃｉｓ－（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）－７－［２－（３－｛ピロリジン－１－イル｝プロピル）－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ］－１，３ａ，４，９ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－６－カルボン酸；ｃｉｓ－（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）－７－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ］－１，３ａ，４，９ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－６－カルボン酸；ｃｉｓ－（３ａＲ，９ｂＲ）－７－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルアミノ］－１，３ａ，４，９ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－６－カルボン酸；ｃｉｓ－（３ａＳ，９ｂＳ）－７－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ］－１，３ａ，４，９ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－６－カルボン酸；７－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ］－１，２－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］キノリン－６－カルボン酸ギ酸塩；７－（ベンゼンスルホニルアミノ））－１，２－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］キノリン－６－カルボン酸ギ酸塩；ｃｉｓ－（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）－７－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ］－１，２，３ａ，４，５，９ｂ－ヘキサヒドロフロ［２，３－ｃ］キノリン－６－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）－５－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ］－７ｂ－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（（Ｅ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ］－７ｂ－メチル－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；ｃｉｓ－（３ａＲＳ，９ｂＲＳ）－７－［２－（４－ジメチルアミノ－ブチルアミノ）－ベンゼンスルホニルアミノ］－１，３ａ，４，９ｂ－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－６－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－［２－（３－ジエチルアミノプロピル）－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼン－スルホニルアミノ］－１，１－ジフルオロ－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼン－スルホニルアミノ］－１，１－ジフルオロ－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）－５－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼン－スルホニルアミノ］－１，１－ジフルオロ－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２（（Ｚ）－３－エチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－［２（（Ｚ）－３－エチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）－５－［２（（Ｚ）－３－エチルアミノプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼン－スルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－シクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２［（Ｚ）－３－（ピロリジン－１－イル）プロプ－１－エニル］－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－シクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－｛２［（Ｚ）－３－（ピロリジン－１－イル）プロプ－１－エニル］－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－シクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）－５－｛２［（Ｚ）－３－（ピロリジン－１－イル）プロプ－１－エニル］－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－シクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（３－ジメチルアミノプロピルアミノ）－ベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－［２－（３－ジメチルアミノプロピルアミノ）ベンゼン－スルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）－５－［２－（３－ジメチルアミノプロピル－アミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（４－ジメチルアミノブチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－［２－（４－ジメチルアミノ－ブチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）－５－［２－（４－ジメチルアミノブチルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（５－ジメチルアミノ－ペンチルアミノ）ベンゼン－スルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２［（Ｚ）－３－（ｐｒｏｐａｎ－２－イル）アミノプロプ－１－エニル］－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２［（Ｚ）－３－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）アミノプロプ－１－エニル］－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２［（Ｚ）－３－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）アミノプロプ－１－エニル］－４－フルオロベンゼン－スルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－シクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２（（Ｚ）－４－ジエチルアミノブト－１－エニル）－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－［２（（Ｚ）－４－ジエチルアミノブト－１－エニル）－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）－５－［２（（Ｚ）－４－ジエチルアミノブト－１－エニル）－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－シクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－エチル］－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２［（Ｚ）－３－（アゼチジン－１－イル）プロプ－１－エニル］－４－フルオロベンゼン－スルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－シクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２［（Ｚ）－３－（３－ヒドロキシ－アゼチジン－１－イル）プロプ－１－エニル］－４－フルオロベンゼン－スルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２［（Ｚ）－３－（アゼチジン－１－イル）プロピル］－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２（（Ｚ）－４－ジエチルアミノブチル）－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［Ｎ－（４－ジメチルアミノブチル）－Ｎ－メチルアミノ］－ベンゼンスルホニル－アミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－３－イルカルバモイル）－メチル］－４－フルオロ－ベンゼンスルホニル－アミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（１－エチルアゼチジン－３－イル）－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－シクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－イルカルバモイル）メチル］－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－シクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［２－（ピロリジン－１－イル）－エチル］－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－イルメチル）－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－シクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）－５－［２－（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－イルメチル）－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－シクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－［２－（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－イルメチル）－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－シクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）カルボニル－アミノメチル］－４－フルオロベンゼン－スルホ
ニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（４－ジメチルアミノブチリルアミノ）－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（（Ｓ）－１－エチル－ピロリジン－３－イルメチル）－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（３－ジメチルアミノプロピルカルバモイル）ベンゼン－スルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－（２－｛［Ｎ－（（Ｓ）－１－エチル－ピロリジン－３－イル）－Ｎ－メチルカルバモイル］メチル｝－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルアミノ）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－（２－｛［Ｎ－（（Ｒ）－１－エチル－ピロリジン－３－イル）－Ｎ－メチルカルバモイル］メチル｝－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルアミノ）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［２－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エチルアミノ］－ベンゼンスルホニル－アミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［２－（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エチルアミノ］－ベンゼンスルホニル－アミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（３－Ｎ，Ｎ，－ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼン－スルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－（２－｛［（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル）カルボニル－アミノ］メチル｝－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［（１－エチルアゼチジン－３－イルメチル）アミノ］ベンゼン－スルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＳ，７ｂＲ）－５－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノプロプ－１－エニル）ベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－（２－｛Ｎ－［（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル）カルボニル］－Ｎ－メチル－アミノメチル｝－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－（２－｛Ｎ－［（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）カルボニル］－Ｎ－メチルアミノ－メチル｝－４－フルオロベンゼンスルホニルアミノ）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（４－ジメチルアミノブチルアミノ）－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－イルメチル）アミノ］－ベンゼンスルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－３－イルメチル）アミノ］－ベンゼンスルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（４－エチル－２－オキソピペラジン－１－イルメチル）－４－フルオロベンゼン－スルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（１－エチルピペリジン－４－イルメチル）－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［２－（１－エチルアゼチジン－３－イル）エチル］－４－フルオロ－ベンゼンスルホニル－アミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［（（Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］ｏｃｔ－３－イル）アミノ］ベンゼンスルホニル－アミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［（（Ｒ）－１－アザビシクロ－［２．２．２］ｏｃｔ－３－イル）アミノ］ベンゼンスルホニル－アミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－（２－｛［（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－３－カルボニル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルアミノ）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［２－（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－イルアミノ）エチル］－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－イル）アミノ］－ベンゼンスルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－３－イル）アミノ］－ベンゼンスルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－（２－｛［（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－カルボニル）アミノ］－メチル）｝－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルアミノ）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－シクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－［２－（（Ｚ）－３－ジエチルアミノ－２－メチルプロプ－１－エニル）－４－フルオロベンゼン－スルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［２－（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－イル）エチルアミノ］－ベンゼンスルホニルアミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲＳ，７ｂＳＲ）－５－｛２－［２－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－３－イル）エチルアミノ］－ベンゼンスルホニル－アミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－［２－（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－３－イルオキシメチル）－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－［２－（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－イルオキシメチル）－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－［２－（１－エチルピペリジン－３－イルメチル）－４－フルオロベンゼン－スルホニルアミノ］－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－４－カルボン酸；（１ａＲ，７ｂＳ）－５－｛２－［２－（（Ｒ）－１－エチルピロリジン－２－イル）エチル］－４－フルオロベンゼンスルホニル－アミノ｝－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ－［ｃ］クロメン－４－カルボン酸、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、エステル、及びプロドラッグから選択することができる。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、
又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルから選択することができる。
本開示の目的のため、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、化学及び物理学ハンドブック、第６７版、１９８６～１９８７年、表紙の内側に従って特定される。
「アルキル」という用語は、指定された炭素原子数、又は指定がない場合は最大３０個の炭素原子を有する、完全に飽和した分枝又は非分枝炭素鎖基（radical）を指す。例えば、「低級アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどの１～１０個の炭素数を有するアルキル、並びにこれらのアルキルの位置異性体であるものを指す。炭素数１０～３０個のアルキルには、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンイコシル、ドコシル、トリコシル、及びテトラコシルなどが含まれる。特定の態様では、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その骨格中に３０個以下（例えば、直鎖についてはＣ１～Ｃ３０、分枝鎖についてはＣ３～Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。同様に、特定のシクロアルキルは、その環構造中に３～１０個の炭素原子を有し、その環構造中に５、６、又は７個の炭素原子を含んでもよい。
炭素数が別途指定されない限り、本明細書で使用する「低級アルキル」とは、上記で定義したようなアルキル基を意味するが、その骨格構造中に１～１０個の炭素、又は１～６個の炭素原子を有するものを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルである。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。本出願全体を通じて、特定のアルキル基は低級アルキルである。特定の態様では、本明細書でアルキルと称する置換基は、低級アルキルである。
本明細書で使用する「炭素環」という用語は、環の各原子が炭素である芳香族環又は非芳香族環を指す。
本明細書で使用される用語「アリール」には、０～４個のヘテロ原子を含んでもよい５員、６員、及び７員の単環芳香族基が含まれ、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどである。環構造中にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリール複素環」又は「複素芳香族」とも称される。芳香環は、１つ以上の環位置において、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、－ＣＦ３、－ＣＮなどで置換され得る。「アリール」という用語には、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通する２つ以上の環状環（環は「縮合環」である）（ここで、環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る）を有する多環式環系も含まれる。
「アルケニル」とは、指定された炭素原子数、又は炭素原子数の制限が指定されていない場合は最大２６個の炭素原子を有する、分岐又は非分岐の不飽和炭素鎖基を指す。基中に１つ以上の二重結合を有する。６～２６個の炭素原子数のアルケニルには、様々な異性体形態の、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘンエイコソエニル（heneicosoenyl）、ドコセニル、トリコセニル、及びテトラコセニルが含まれ、不飽和結合は基中のどこの場所に位置することができ、二重結合に対して（Ｚ）又は（Ｅ）の配置をとることができる。
「アルキニル」という用語は、アルケニルの範囲にあるが、基中に１つ以上の三重結合を有するヒドロカルビル基を指す。
本明細書で使用する「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、酸素基が結合した、以下に定義するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合した２つの炭化水素である。したがって、そのアルキルをエーテルにするか又はそのようにアルコキシを模倣するアルキルの置換基は、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、－Ｏ－アルキニル、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１（式中、ｍ及びＲ１は以下に記載する）のうちの１つによって表すことができる。
「ヘテロシクリル」又は「複素環基」という用語は、環構造が１～４個のヘテロ原子を含む、３～１０員環構造、より好ましくは３～７員環を指す。複素環はまた、多環であり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどが含まれる。複素環は、１つ以上の位置において、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、－ＣＦ３、－ＣＮなどで置換することができる。
「アルキルチオ」という用語は、硫黄基が結合した、上記で定義したアルキル基を指す。特定の態様では、「アルキルチオ」部分は、－（Ｓ）－アルキル、－（Ｓ）－アルケニル、－（Ｓ）－アルキニル、及び（Ｓ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１（ｍ及びＲ１は以下で定義される）うちの１つによって表される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオなど含まれる。
本明細書で使用する場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２を意味し、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指し、「スルフヒドリル」という用語は、－ＳＨを意味する。「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は、－ＳＯ２－を意味する。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で認知されており、非置換アミン及び置換アミンの両方を指し、例えば、以下の一般式によって表すことができる部分を指す：
式中、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１を表すか、又はＲ３及びＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を形成し、Ｒ１は、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はポリシクリルを表し、ｍは、０又は１～８の範囲の整数である。特定の態様では、Ｒ３又はＲ５のうちの１つのみがカルボニルであり得、例えば、Ｒ３、Ｒ５、及び窒素は一緒になってイミドを形成しない。特定の態様では、Ｒ３及びＲ５（及び任意選択によりＲ６）は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、又は（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１を表す。したがって、本明細書で使用される「アルキルアミン」という用語は、置換又は非置換のアルキルが結合した、すなわち、Ｒ３及びＲ５のうちの少なくとも１つがアルキル基である、上記で定義したアミン基を意味する。特定の態様では、アミノ基又はアルキルアミンは塩基性であり、それがｐＫａ≧７．００を有することを意味する。これらの官能基のプロトン化形態は、水に対して７．００超のｐＫａを有する。
「カルボニル」（Ｃ（Ｏ））という用語は、当該技術分野で認知されており、次の一般式によって表される部分を含む：
式中、Ｘは、結合又は酸素若しくは硫黄を表し、Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１、又は薬学的に許容される塩を表し、Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル又は（ＣＨ２）ｍ－Ｒ１を表し、式中、ｍ及びＲ１は上記で定義したとおりである。Ｘが酸素であり、Ｒ７又はＲ８が水素ではない場合、上記式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ７が上記で定義したとおりである場合、この部分は本明細書ではカルボキシル基と称され、特に、Ｒ７が水素である場合、上記式は「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ８が水素である場合、上記式は「ギ酸塩」を表す。一般に、上記式の酸素原子が硫黄に置き換わった場合、上記式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ７又はＲ８が水素ではない場合、上記式は「チオエステル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ７が水素である場合、上記式は「チオカルボン酸」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ８が水素である場合、上記式は「チオホルメート」基を表す。一方、Ｘが結合であり、Ｒ７が水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表す。Ｘが結合であり、Ｒ７が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、有機化合物の許容されるすべての置換基を含むことが意図される。広い態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、本明細書で上記に記載されたものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について１つ以上であり、同じでも又は異なってもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、水素置換基及び／又は本明細書に記載の有機化合物の許容される任意の置換基を有してもよい。この開示は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる様式でも制限されることを意図するものではない。「置換」又は「で置換された」には、そのような置換が置換される原子及び置換基の許容原子価に従っており、置換によって、例えば再配置、環化、脱離などによる変換を自発的に生じない安定な化合物がもたらされる、という暗黙の条件が含まれることが理解されるであろう。
「スルファモイル」という用語は、当該技術分野で認知されており、以下の一般式によって表すことができる部分を含む：
式中、Ｒ３及びＲ５は、上記で定義したとおりである。
「硫酸塩」という用語は、当該技術分野で認知されており、以下の一般式によって表すことができる部分を含む：
式中、Ｒ７は、上記で定義したとおりである。
「スルファミド」という用語は、当該技術分野で認知されており、以下の一般式によって表すことができる部分を含む：
式中、Ｒ２及びＲ４は、上記で定義したとおりである。
「スルホネート」という用語は、当該技術分野で認知されており、以下の一般式によって表すことができる部分を含む：
式中、Ｒ７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
本明細書で使用される「スルホキシド」又は「スルフィニル」という用語は、以下の一般式によって表すことができる部分を含む：
式中、Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、又はアリールからなる群から選択される。
アルケニル基及びアルキニル基に対して同様の置換を行い、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル又はアルキニルを生成することができる。
本明細書で使用する場合、各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、任意の構造において２回以上現れる場合、同じ構造の他の場所におけるその定義から独立していることが意図される。
「アミノ酸」という用語は、天然か合成かに関わらず、アミノ酸類似体及び誘導体を含む、アミノ官能基及び酸官能基の両方を含むすべての化合物を包含することを意図している。特定の態様では、本開示で企図されるアミノ酸は、タンパク質中に見出されるそれらの天然に存在するアミノ酸、又はアミノ基及びカルボキシル基を含むそのようなアミノ酸の天然に存在する同化若しくは異化生成物である。天然に存在するアミノ酸は、以下のリストに従って、アミノ酸の固有名に対応する従来の３文字及び／又は１文字の略語によって特定される。この略語はペプチドの分野で受け入れられており、生化学命名法においてＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ委員会によって推奨されている。
「アミノ酸残基」という用語は、アミノ酸を意味する。一般に、天然に存在するアミノ酸を指定するために本明細書で使用される略語は、生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ委員会の推奨に基づいている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２）１１：１７２６－１７３２を参照のこと）。例えば、Ｍｅｔ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、及びＧｌｙは、それぞれメチオニン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、及びグリシンの「残基」を表す。残基とは、カルボキシル基のＯＨ部分及びα－アミノ基のＨ部分を除去することによって、対応するα－アミノ酸から誘導される基を意味する。
「アミノ酸側鎖」という用語は、Ｋ．Ｄ．Ｋｏｐｐｌｅ，“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ”，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９６６，第２及び３３頁によって定義される、骨格を除いたアミノ酸残基の一部であり、一般的なアミノ酸のこのような側鎖の例は、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３（メチオニンの側鎖）、－ＣＨ２（ＣＨ３）－ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシンの側鎖）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシンの側鎖）、又はＨ－（グリシンの側鎖）である。これらの側鎖は、骨格Ｃα炭素からペンダント状になっている。
本明細書で使用される「ペプチド」という用語は、ペプチド結合又は修飾されたペプチド結合によって互いに結合されたアミノ酸残基の配列を指す。「ペプチド」という用語は、ペプチド類似体、ペプチド誘導体、ペプチド模倣体、及びペプチド変異体を包含することが意図される。「ペプチド」という用語は、任意の長さのペプチドを含むと理解される。本明細書に記載されるペプチド配列は、Ｎ末端アミノ酸が左側にあり、Ｃ末端アミノ酸が右側にあるという（例えば、Ｈ２Ｎ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５）－ＡＡ６－ＣＯ２Ｈ）、一般に受け入れられている慣例に従って書かれている。
本開示の特定の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体で存在してもよい。本開示は、本開示の範囲内に入るものとして、シス－及びトランス－異性体、Ｒ－及びＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）－異性体、（ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む、すべてのそのような化合物を企図する。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在していてもよい。すべてのそのような異性体及びそれらの混合物は、本開示に含まれることが意図される。特定の異性体のいずれの表現も例示にすぎない（例えば、トランス異性体の例示はシス異性体も包含する）。
例えば、本開示の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これは、不斉合成によって、又は、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な目的のエナンチオマーを提供する、キラル補助基を用いた誘導によって調製されてもよい。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基又はカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性な酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、その後に当該技術分野で周知の分別結晶化又はクロマトグラフィー手段によって形成されたジアステレオマーを分割し、その後に純粋なエナンチオマーを回収する。
本明細書で使用する「置換された」という用語は、指定された原子の通常の価数を超えないこと、及び置換によって、安定した化合物が得られることを条件として、指定された原子上の任意の１つ以上の水素原子が、示された基から選択したもので置き換えられることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合、原子上の２つの水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。本明細書で使用される環二重結合は、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、又はＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離及び有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に堅牢な化合物を示すことを意味する。
置換基への結合が環中の２つの原子を繋ぐ結合を横切ることが示されている場合、そのような置換基は環中の任意の原子に結合していてもよい。置換基が所与の式の化合物の残りの部分に結合する原子を示さずに列挙されている場合、その置換基はそのような式中の任意の原子を介して結合してもよい。置換基及び／又は変数の組み合わせは許容されるが、そのような組み合わせによって安定した化合物が得られる場合に限られる。
化合物の任意の構成又は式中に任意の変数（例えばＲ１）が２回以上現れる場合、各々の場合における定義は他の場合における定義から独立している。したがって、例えば、基が０～２個のＲ１部分で置換されていることが示されている場合、その基は最大２個のＲ１部分で任意選択により置換されてもよく、各々の場合におけるＲ１はＲ１の定義とは独立して選択される。また、置換基及び／又は変数の組み合わせも許容されるが、そのような組み合わせによって安定した化合物が得られる場合に限られる。
本明細書において、化合物の構造式は、いくつかの場合では、便宜上、特定の異性体を表すが、本開示には、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの任意の異性体が含まれる。さらに、式によって表される化合物において結晶多形が存在してもよい。任意の結晶形態、結晶形態の混合物、又はその無水物若しくは水和物が本開示の範囲に含まれることに留意されたい。さらに、本発明化合物がインビボで分解されることによって生成するいわゆる代謝物が本発明の範囲に含まれる。
「異性」とは、同一の分子式を有するが、原子の結合配列又は空間での原子の配置が異なる化合物を指す。空間での原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と称され、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」又は時折、光学異性体と称される。あるいは、反対のキラリティーを有する個々の鏡像異性体を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と称される。
４つの同一ではない置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と称される。
「キラル異性体」とは、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）によって特徴付けられてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間における配置を指す。考慮しているキラル中心に結合する置換基は、カーン・インゴールド・プレローグ順位則に従ってランク付けされる。（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
「幾何異性体」とは、二重結合の周りの回転が妨げられることにより存在するジアステレオマーを意味する。これらの配置は、カーン・インゴールド・プレローグ順位則に従って、基が分子中の二重結合の同じ側又は反対側にあることを示す、シス及びトランス又はＺとＥという接頭辞によって名称が区別される。
さらに、本開示で論じられる構造及び他の化合物には、そのすべてのアトロピック異性体（atropic isomer）が含まれる。「アトロピック異性体」は、２つの異性体の原子が空間において異なって配置されている立体異性体の種類である。アトロピック異性体は、中心結合の周りにおける大きな基の回転が妨げられることによって引き起こされる制限された回転によって存在する。このようなアトロピック異性体は、典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果として、選択された場合において、２つのアトロピック異性体の混合物を分離することが可能となっている。
「互変異性体」とは、平衡状態で存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つであり、１つの異性体から別の異性体に容易に変換される。この変換により、隣接する共役二重結合の切り替えに伴う水素原子の形式的な移動が生ずる。互変異性体は、溶液中で互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に達するであろう。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は互変異性と称される。
とり得る様々な種類の互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト－エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時移動が生ずる。環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（－ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（－ＯＨ）のうちの１つと反応して、それにグルコースによって示される環状（環形状）形態を付与する結果として生ずる。
一般的な互変異性対は、ケトン－エノール、アミド－ニトリル、ラクタム－ラクチム、複素環（例えば、グアニン、チミン、及びシトシンなどの核酸塩基）におけるアミド－イミド酸互変異性、アミン－エナミン、及びエナミン－エナミンである。
本開示の化合物は異なる互変異性体として描写され得ることを理解されたい。化合物が互変異性形態を有する場合、すべての互変異性形態が本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名はいかなる互変異性形態も排除しないことも理解されるべきである。
「結晶多形」、「多形」、又は「結晶形態」という用語は、化合物（又はその塩若しくは溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化することができ、そのすべてが同じ元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、並びに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度、及び他の要因により、ある結晶形態が優勢になり得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
さらに、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和若しくは非水和（無水）形態、又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
「溶媒和物」とは、化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉し、したがって溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子と１つの物質分子との組み合わせによって形成され、水はＨ２Ｏとして分子状態を保持する。
本明細書で使用する場合、「類似体」という用語は、構造的には別のものに類似しているが、組成がわずかに異なる化合物（ある原子を異なる元素の原子に置き換えられること、又は特定の官能基の存在、又はある官能基を別の官能基で置き換えられることなど）を指す。したがって、類似体とは、参照化合物と機能及び外観が同様又は同等であるが、参照化合物と構造又は起源が異なる化合物である。
本明細書で定義する「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載の様々な基で置換されている化合物を指す。
「生物学的等価体」という用語は、原子又は原子団と、広範に類似した別の原子又は原子団と、の交換から生じる化合物を指す。生物学的等価的な置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新しい化合物を作製することである。生物学的等価的な置換は、物理化学的又はトポロジカル的に（topologically）基づいてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例には、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート、及びホスホネートが含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７－３１７６，１９９６を参照のこと。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、皮下注射（ＳＣ）によって投与することができる。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約４日毎に（Ｑ４Ｄ）投与することができる。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、１日に約１回（ＱＤ）、２日毎に約１回（Ｑ２Ｄ）、３日毎に約１回（Ｑ３Ｄ）、４日毎に約１回（Ｑ４Ｄ）、５日毎に約１回（Ｑ５Ｄ）、約６日毎に１回（Ｑ６Ｄ）、約７日毎に１回（Ｑ７Ｄ）、約８日毎に１回（Ｑ８Ｄ）、約９日毎に１回（Ｑ９Ｄ）、約１０日毎に１回（Ｑ１０Ｄ））、約１１日毎に１回（Ｑ１１Ｄ）、約１２日毎に１回（Ｑ１２Ｄ）、約１３日毎に１回（Ｑ１３Ｄ）、約１４日毎に１回（Ｑ１４Ｄ）、又は約１５日毎に１回（Ｑ１５Ｄ）投与することができる。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、７日毎に約１回（Ｑ７Ｄ）投与することができる。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、１４日毎に約１回（Ｑ１４Ｄ）投与され得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約１ｍｇ／ｍ２、若しくは約２ｍｇ／ｍ２、若しくは約３ｍｇ／ｍ２、若しくは約４ｍｇ／ｍ２、若しくは約５ｍｇ／ｍ２、若しくは約６ｍｇ／ｍ２、若しくは約７ｍｇ／ｍ２、若しくは約８ｍｇ／ｍ２、若しくは約９ｍｇ／ｍ２、若しくは約１０ｍｇ／ｍ２、若しくは約１１ｍｇ／ｍ２、若しくは約１２ｍｇ／ｍ２、若しくは約１３ｍｇ／ｍ２、若しくは約１４ｍｇ／ｍ２、若しくは約１５ｍｇ／ｍ２、若しくは約１６ｍｇ／ｍ２、若しくは約１７ｍｇ／ｍ２、若しくは約１８ｍｇ／ｍ２、若しくは約１９ｍｇ／ｍ２、若しくは約２０ｍｇ／ｍ２、若しくは約２１ｍｇ／ｍ２、若しくは約２２ｍｇ／ｍ２、若しくは約２３ｍｇ／ｍ２、若しくは約２４ｍｇ／ｍ２、若しくは約２５ｍｇ／ｍ２、若しくは約２６ｍｇ／ｍ２、若しくは約２７ｍｇ／ｍ２ｍ２、若しくは約２８ｍｇ／ｍ２、若しくは約２９ｍｇ／ｍ２、若しくは約３０ｍｇ／ｍ２、若しくは約３１ｍｇ／ｍ２、若しくは約３２ｍｇ／ｍ２、若しくは約３３ｍｇ／ｍ２、若しくは約３４ｍｇ／ｍ２、若しくは約３５ｍｇ／ｍ２、若しくは約３６ｍｇ／ｍ２、若しくは約３７ｍｇ／ｍ２、若しくは約３８ｍｇ／ｍ２、若しくは約３９ｍｇ／ｍ２、若しくは約４０ｍｇ／ｍ２、若しくは約４１ｍｇ／ｍ２、若しくは約４２ｍｇ／ｍ２、若しくは約４３ｍｇ／ｍ２、若しくは約４４ｍｇ／ｍ２、若しくは約４５ｍｇ／ｍ２、若しくは約４６ｍｇ／ｍ２、若しくは約４７ｍｇ／ｍ２、若しくは約４８ｍｇ／ｍ２、若しくは約４９ｍｇ／ｍ２、若しくは約５０ｍｇ／ｍ２、若しくは約５１ｍｇ／ｍ２、若しくは約５２ｍｇ／ｍ２、若しくは約５３ｍｇ／ｍ２、若しくは約５４ｍｇ／ｍ２、若しくは約５５ｍｇ／ｍ２、若しくは約５６ｍｇ／ｍ２、若しくは約５７ｍｇ／ｍ２、若しくは約５８ｍｇ／ｍ２、若しくは約５９ｍｇ／ｍ２、若しくは約６０ｍｇ／ｍ２、若しくは約ｍｇ／ｍ２、若しくは約６１ｍｇ／ｍ２、若しくは約６２ｍｇ／ｍ２、若しくは約６３ｍｇ／ｍ２、若しくは約６４ｍｇ／ｍ２、若しくは約６５ｍｇ／ｍ２、若しくは約６６ｍｇ／ｍ２、若しくは約６７ｍｇ／ｍ２、若しくは約６８ｍｇ／ｍ２、若しくは約６９ｍｇ／ｍ２、若しくは約７０ｍｇ／ｍ２、若しくは約８１ｍｇ／ｍ２、若しくは約８２ｍｇ／ｍ２、若しくは約８３ｍｇ／ｍ２、若しくは約８４ｍｇ／ｍ２、若しくは約８５ｍｇ／ｍ２、若しくは約８６ｍｇ／ｍ２、若しくは約８７ｍｇ／ｍ２、若しくは約８８ｍｇ／ｍ２、若しくは約８９ｍｇ／ｍ２、若しくは約９０ｍｇ／ｍ２、若しくは約９１ｍｇ／ｍ２、若しくは約９２ｍｇ／ｍ２、若しくは約９３ｍｇ／ｍ２、若しくは約９４ｍｇ／ｍ２、若しくは約９５ｍｇ／ｍ２、若しくは約９６ｍｇ／ｍ２、若しくは約９７ｍｇ／ｍ２、若しくは約９８ｍｇ／ｍ２、若しくは約９９ｍｇ／ｍ２、又は約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約４９ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約３９ｍｇ／ｍ２～約５９ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約４４ｍｇ／ｍ２～約５４ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約３６ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約２６ｍｇ／ｍ２～約４９ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約３１ｍｇ／ｍ２～約６５ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約６５ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約５５ｍｇ／ｍ２～約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約６０ｍｇ／ｍ２～約７０ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約１ｍｇ／ｍ２、若しくは約２ｍｇ／ｍ２、若しくは約３ｍｇ／ｍ２、若しくは約４ｍｇ／ｍ２、若しくは約５ｍｇ／ｍ２、若しくは約６ｍｇ／ｍ２、若しくは約７ｍｇ／ｍ２、若しくは約８ｍｇ／ｍ２、若しくは約９ｍｇ／ｍ２、若しくは約１０ｍｇ／ｍ２、若しくは約１１ｍｇ／ｍ２、若しくは約１２ｍｇ／ｍ２、若しくは約１３ｍｇ／ｍ２、若しくは約１４ｍｇ／ｍ２、若しくは約１５ｍｇ／ｍ２、若しくは約１６ｍｇ／ｍ２、若しくは約１７ｍｇ／ｍ２、若しくは約１８ｍｇ／ｍ２、若しくは約１９ｍｇ／ｍ２、若しくは約２０ｍｇ／ｍ２、若しくは約２１ｍｇ／ｍ２、若しくは約２２ｍｇ／ｍ２、若しくは約２３ｍｇ／ｍ２、若しくは約２４ｍｇ／ｍ２、若しくは約２５ｍｇ／ｍ２、若しくは約２６ｍｇ／ｍ２、若しくは約２７ｍｇ／ｍ２、若しくは約２８ｍｇ／ｍ２、若しくは約２９ｍｇ／ｍ２、若しくは約３０ｍｇ／ｍ２、若しくは約３１ｍｇ／ｍ２、若しくは約３２ｍｇ／ｍ２、若しくは約３３ｍｇ／ｍ２、若しくは約３４ｍｇ／ｍ２、若しくは約３５ｍｇ／ｍ２、若しくは約３６ｍｇ／ｍ２、若しくは約３７ｍｇ／ｍ２、若しくは約３８ｍｇ／ｍ２、若しくは約３９ｍｇ／ｍ２、若しくは約４０ｍｇ／ｍ２、若しくは約４１ｍｇ／ｍ２、若しくは約４２ｍｇ／ｍ２、若しくは約４３ｍｇ／ｍ２、若しくは約４４ｍｇ／ｍ２、若しくは約４５ｍｇ／ｍ２、若しくは約４６ｍｇ／ｍ２、若しくは約４７ｍｇ／ｍ２、若しくは約４８ｍｇ／ｍ２、若しくは約４９ｍｇ／ｍ２、若しくは約５０ｍｇ／ｍ２、若しくは約５１ｍｇ／ｍ２、若しくは約５２ｍｇ／ｍ２、若しくは約５３ｍｇ／ｍ２、若しくは約５４ｍｇ／ｍ２、若しくは約５５ｍｇ／ｍ２、若しくは約５６ｍｇ／ｍ２、若しくは約５７ｍｇ／ｍ２、若しくは約５８ｍｇ／ｍ２、若しくは約５９ｍｇ／ｍ２、若しくは約６０ｍｇ／ｍ２、若しくは約ｍｇ／ｍ２、若しくは約６１ｍｇ／ｍ２、若しくは約６２ｍｇ／ｍ２、若しくは約６３ｍｇ／ｍ２、若しくは約６４ｍｇ／ｍ２、若しくは約６５ｍｇ／ｍ２、若しくは約６６ｍｇ／ｍ２、若しくは約６７ｍｇ／ｍ２、若しくは約６８ｍｇ／ｍ２、若しくは約６９ｍｇ／ｍ２、若しくは約７０ｍｇ／ｍ２、若しくは約８１ｍｇ／ｍ２、若しくは約８２ｍｇ／ｍ２、若しくは約８３ｍｇ／ｍ２、若しくは約８４ｍｇ／ｍ２、若しくは約８５ｍｇ／ｍ２、若しくは約８６ｍｇ／ｍ２、若しくは約８７ｍｇ／ｍ２、若しくは約８８ｍｇ／ｍ２、若しくは約８９ｍｇ／ｍ２、若しくは約９０ｍｇ／ｍ２、若しくは約９１ｍｇ／ｍ２、若しくは約９２ｍｇ／ｍ２、若しくは約９３ｍｇ／ｍ２、若しくは約９４ｍｇ／ｍ２、若しくは約９５ｍｇ／ｍ２、若しくは約９６ｍｇ／ｍ２、若しくは約９７ｍｇ／ｍ２、若しくは約９８ｍｇ／ｍ２、若しくは約９９ｍｇ／ｍ２、又は約１００ｍｇ／ｍ２の量であり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約４９ｍｇ／ｍ２であり得る。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約３９ｍｇ／ｍ２～約５９ｍｇ／ｍ２であり得る。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約４４ｍｇ／ｍ２～約５４ｍｇ／ｍ２であり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約３６ｍｇ／ｍ２であり得る。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約２６ｍｇ／ｍ２～約４９ｍｇ／ｍ２であり得る。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約３１ｍｇ／ｍ２～約４９ｍｇ／ｍ２であり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約６５ｍｇ／ｍ２であり得る。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約５５ｍｇ／ｍ２～約７５ｍｇ／ｍ２であり得る。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約６０ｍｇ／ｍ２～約７０ｍｇ／ｍ２であり得る。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約１０ｍｇ、若しくは約２０ｍｇ、若しくは約３０ｍｇ、若しくは約４０ｍｇ、若しくは約５０ｍｇ、若しくは約６０ｍｇ、若しくは約７０ｍｇ、若しくは約８０ｍｇ、若しくは約９０ｍｇ、若しくは約１００ｍｇ、若しくは約１１０ｍｇ、若しくは約１２０ｍｇ、若しくは約１３０ｍｇ、若しくは約１４０ｍｇ、若しくは約１５０ｍｇ、若しくは約１６０ｍｇ、若しくは約１７０ｍｇ、若しくは約１８０ｍｇ、若しくは約１９０ｍｇ、又は約２００ｍｇの量で投与することができる。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約８０ｍｇの量で投与することができる。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約７０ｍｇ～約９０ｍｇの量で投与することができる。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、約７５ｍｇ～約８５ｍｇの量で投与することができる。
いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約１０ｍｇ、若しくは約２０ｍｇ、若しくは約３０ｍｇ、若しくは約４０ｍｇ、若しくは約５０ｍｇ、若しくは約６０ｍｇ、若しくは約７０ｍｇ、若しくは約８０ｍｇ、若しくは約９０ｍｇ、又は約１００ｍｇであり得る。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約８０ｍｇであり得る。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約７０ｍｇ～約９０ｍｇであり得る。いくつかの態様では、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の治療有効量は、約７５ｍｇ～約８５ｍｇであり得る。
ＣＤＫ４／６阻害剤
本明細書で使用する場合、「ＣＤＫ４／６阻害剤」という用語は、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４及び／又はサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ６を阻害する化合物を指すために使用される。
当業者によって理解されているように、ＣＤＫ４／６阻害剤はまた、いくつかの場合では、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ２を阻害することが示されている。したがって、本明細書で使用する場合、ＣＤＫ４／６阻害剤という用語はまた、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４及び／又はサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ６及び／又はサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ２を阻害する化合物を指すことができる。
いくつかの態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、ＳＨＲ－６３９０、ＦＣＮ－４３７ｃ、レロシクリブ、ミルシクリブ、ＰＦ－０６８７３６００、ＸＺＰ－３２８７、ゾティラシクリブ、ＢＥＢＴ－２０９、ＢＰＩ－１６３５０、ＣＳ－３００２、ファドラシクリブ、ＨＳ－１０３４２、ＯＮ－１２３３００、ＰＦ－０６８４２８７４、ＴＱ－０５５１０、ＢＰＩ－１１７８、ＪＳ－１０１、ＮＵＶ－４２２、ＡＵ－２９４、ＣＣＴ－６８１２７、ＥＴＨ－１５５００８、ＨＥＣ－８０７９７、ＪＲＰ－８９０、ＪＳ－１０４、ＮＥＯＳ－５１８、ＰＦ－０７１０４０９１、ＰＦ－０７２２００６０、ＲＭＣ－４５５０、ＳＲＸ－３１７７、ＶＳ－２３７０、ＶＳ－２３７０から選択することができる。いくつかの態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、前述の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかから選択することができる。
いくつかの態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ又はその薬学的に許容される塩であり得る。
いくつかの態様では、パルボシクリブは、経口投与することができる。いくつかの態様では、パルボシクリブは、１日１回投与することができる。いくつかの態様では、パルボシクリブは、約７５ｍｇ／日、若しくは約１００ｍｇ／日、若しくは約１２５ｍｇ／日、若しくは約１５０ｍｇ／日、若しくは約１７５ｍｇ／日、又は約２００ｍｇ／日の量で投与することができる。いくつかの態様では、パルボシクリブは、約１２５ｍｇ／日の量で投与することができる。いくつかの態様では、パルボシクリブは、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、若しくは約７５ｍｇ／日～約１７５ｍｇ／日、若しくは約１００ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、若しくは約１２５ｍｇ／日～約２２５ｍｇ／日、又は約１５０～約２５０ｍｇ／日の量で投与することができる。いくつかの態様では、パルボシクリブは、約２１日間、１日１回投与することができ、その後、約７日間投与しない。
いくつかの態様では、パルボシクリブの治療有効量は、約７５ｍｇ／日、若しくは約１００ｍｇ／日、若しくは約１２５ｍｇ／日、若しくは約１５０ｍｇ／日、若しくは約１７５ｍｇ／日、又は約２００ｍｇ／日であり得る。いくつかの態様では、パルボシクリブの治療有効量は、約１２５ｍｇ／日であり得る。いくつかの態様では、パルボシクリブの治療有効量は、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、若しくは約７５ｍｇ／日～約１７５ｍｇ／日、若しくは約１００ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日であり得、若しくは約１２５ｍｇ／日～約２２５ｍｇ／日、又は約１５０～約２５０ｍｇ／日であり得る。
いくつかの態様では、パルボシクリブの治療有効量は、約７５ｍｇ、若しくは約１００ｍｇ、若しくは約１２５ｍｇ、若しくは約１５０ｍｇ、若しくは約１７５ｍｇ、又は約２００ｍｇであり得る。いくつかの態様では、パルボシクリブの治療有効量は、約１２５ｍｇであり得る。いくつかの態様では、パルボシクリブの治療有効量は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、若しくは約７５ｍｇ～約１７５ｍｇ、若しくは約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、若しくは約１２５ｍｇ～約２２５ｍｇ、又は約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇであり得る。
いくつかの態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ又はその薬学的に許容される塩であり得る。
いくつかの態様では、アベマシクリブは、経口投与され得る。いくつかの態様では、アベマシクリブは、１日２回投与することができる。いくつかの態様では、アベマシクリブは、約７５ｍｇの量で１日２回（合計約１５０ｍｇ／日）投与することができ、約１００ｍｇの量で１日２回（合計約２００ｍｇ／日）投与することができ、若しくは約１２５ｍｇの量で１日２回（合計約２５０ｍｇ／日）投与することができ、若しくは約１５０ｍｇの量で１日２回（合計約３００ｍｇ／日）投与することができ、若しくは約１７５ｍｇの量で１日２回（合計約３５０ｍｇ／日）投与することができ、若しくは約２００ｍｇの量で１日２回（合計約４００ｍｇ／日）投与することができ、又は約２２５ｍｇの量で１日２回（合計約４５０ｍｇ／日）投与することができる。いくつかの態様では、アベマシクリブは、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、若しくは約７５ｍｇ／日～約１７５ｍｇ／日、若しくは約１００ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、若しくは約１２５ｍｇ／日～約２２５ｍｇ／日、若しくは約１５０～約２５０ｍｇ／日、若しくは約１７５ｍｇ／日～約２７５ｍｇ／日、若しくは約２００ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、若しくは約２２５ｍｇ／日～約３２５ｍｇ／日、若しくは約２５０ｍｇ／日、若しくは約３５０ｍｇ／日、若しくは約２７５ｍｇ／日、若しくは約３７５ｍｇ／日、若しくは約３００ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日、若しくは約３２５ｍｇ／日～約４２５ｍｇ／日、若しくは約３５０ｍｇ／日～約４５０ｍｇ／日、若しくは約３７５ｍｇ／日～約４７５ｍｇ／日、若しくは約４００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、若しくは約４２５ｍｇ／日～約５２５ｍｇ／日、若しくは約４５０ｍｇ／日～約５５０ｍｇ／日、若しくは約４７５ｍｇ／日～約５７５ｍｇ／日、若しくは約５００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日、若しくは約５２５ｍｇ／日～約６２５ｍｇ／日、若しくは約５５０ｍｇ／日～約６５０ｍｇ／日、若しくは約５７５ｍｇ／日～約６７５ｍｇ／日、又は約６００ｍｇ／日～約７００ｍｇ／日の量で投与することができる。
いくつかの態様では、アベマシクリブの治療有効量は、約７５ｍｇ／日、若しくは約１００ｍｇ／日、若しくは約１２５ｍｇ／日、若しくは約１５０ｍｇ／日、若しくは約１７５ｍｇ／日、若しくは約２００ｍｇ／日、若しくは約２２５ｍｇ／日、若しくは約２５０ｍｇ／日、若しくは約２７５ｍｇ／日、若しくは約３００ｍｇ／日、若しくは約３２５ｍｇ／日、若しくは約３５０ｍｇ／日、若しくは約３７５ｍｇ／日、若しくは約４００ｍｇ／日、若しくは約４２５ｍｇ／日、若しくは約４５０ｍｇ／日、若しくは約４７５ｍｇ／日、又は約５００ｍｇ／日であり得る。いくつかの態様では、アベマシクリブの治療有効量は、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、若しくは約７５ｍｇ／日～約１７５ｍｇ／日、若しくは約１００ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、若しくは約１２５ｍｇ／日～約２２５ｍｇ／日、若しくは約１５０～約２５０ｍｇ／日、若しくは約１７５ｍｇ／日～約２７５ｍｇ／日、若しくは約２００ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、若しくは約２２５ｍｇ／日～約３２５ｍｇ／日、若しくは約２５０ｍｇ／日、若しくは約３５０ｍｇ／日、若しくは約２７５ｍｇ／日、若しくは約３７５ｍｇ／日、若しくは約３００ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日、若しくは約３２５ｍｇ／日～約４２５ｍｇ／日、若しくは約３５０ｍｇ／日～約４５０ｍｇ／日、若しくは約３７５ｍｇ／日～約４７５ｍｇ／日、若しくは約４００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、若しくは約４２５ｍｇ／日～約５２５ｍｇ／日、若しくは約４５０ｍｇ／日～約５５０ｍｇ／日、若しくは約４７５ｍｇ／日～約５７５ｍｇ／日、若しくは約５００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日、若しくは約５２５ｍｇ／日～約６２５ｍｇ／日、若しくは約５５０ｍｇ／日～約６５０ｍｇ／日、若しくは約５７５ｍｇ／日～約６７５ｍｇ／日、又は約６００ｍｇ／日約７００ｍｇ／日であり得る。
いくつかの態様では、アベマシクリブの治療有効量は、約７５ｍｇ、若しくは約１００ｍｇ、若しくは約１２５ｍｇ、若しくは約１５０ｍｇ、若しくは約１７５ｍｇ、若しくは約２００ｍｇ、若しくは約２２５ｍｇ、若しくは約２５０ｍｇ、若しくは約２７５ｍｇ、若しくは約３００ｍｇ、若しくは約３２５ｍｇ、若しくは約３５０ｍｇ、若しくは約３７５ｍｇ、若しくは約４００ｍｇ、若しくは約４２５ｍｇ、若しくは約４５０ｍｇ、若しくは約４７５ｍｇ、又は約５００ｍｇであり得る。いくつかの態様では、アベマシクリブの治療有効量は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、若しくは約７５ｍｇ～約１７５ｍｇ、若しくは約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、若しくは約１２５ｍｇ～約２２５ｍｇ、若しくは約１５０～約２５０ｍｇ、若しくは約１７５ｍｇ～約２７５ｍｇ、若しくは約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、若しくは約２２５ｍｇ～約３２５ｍｇ、若しくは約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、若しくは約２７５ｍｇ～約３７５ｍｇ、若しくは約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、若しくは約３２５ｍｇ～約４２５ｍｇ、若しくは約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、若しくは約３７５ｍｇ～約４７５ｍｇ、若しくは約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、若しくは約４２５ｍｇ～約５２５ｍｇ、若しくは約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、若しくは約４７５ｍｇ～約５７５ｍｇ、若しくは約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、若しくは約５２５ｍｇ～約６２５ｍｇ、若しくは約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、若しくは約５７５ｍｇ～約６７５ｍｇ、又は約６００ｍｇ～約７００ｍｇであり得る。
いくつかの態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ又はその薬学的に許容される塩であり得る。いくつかの態様では、薬学的に許容される塩は、リボシクリブコハク酸塩であり得る。
いくつかの態様では、リボシクリブは、経口投与することができる。いくつかの態様では、リボシクリブは、１日１回投与することができる。いくつかの態様では、リボシクリブは、約１００ｍｇ／日、若しくは約２００ｍｇ／日、若しくは約３００ｍｇ／日、若しくは約４００ｍｇ／日、若しくは約５００ｍｇ／日、若しくは約６００ｍｇ／日、又は約７００ｍｇ／日の量で投与することができる。いくつかの態様では、リボシクリブは、約６００ｍｇ／日の量で投与することができる。いくつかの態様では、リボシクリブは、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、若しくは約７５ｍｇ／日～約１７５ｍｇ／日、若しくは約１００ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、若しくは約１２５ｍｇ／日～約２２５ｍｇ／日、若しくは約１５０～約２５０ｍｇ／日、若しくは約１７５ｍｇ／日～約２７５ｍｇ／日、若しくは約２００ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、若しくは約２２５ｍｇ／日～約３２５ｍｇ／日、若しくは約２５０ｍｇ日、若しくは約３５０ｍｇ／日、若しくは約２７５ｍｇ日、若しくは約３７５ｍｇ／日、若しくは約３００ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日、若しくは約３２５ｍｇ／日～約４２５ｍｇ／日、若しくは約３５０ｍｇ／日～約４５０ｍｇ／日、若しくは約３７５ｍｇ／日～約４７５ｍｇ／日、若しくは約４００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、若しくは約４２５ｍｇ／日～約５２５ｍｇ／日、若しくは約４５０ｍｇ／日～約５５０ｍｇ／日、若しくは約４７５ｍｇ／日～約５７５ｍｇ／日、若しくは約５００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日、若しくは約５２５ｍｇ／日～約６２５ｍｇ／日、若しくは約５５０ｍｇ／日～約６５０ｍｇ／日、若しくは約５７５ｍｇ／日～約６７５ｍｇ／日、若しくは約６００ｍｇ／日～約７００ｍｇ／日の量で投与することができる。いくつかの態様では、パルボシクリブは、約２１日間、１日１回投与することができ、その後、約７日間投与しない。
いくつかの態様では、リボシクリブの治療有効量は、約１００ｍｇ／日、若しくは約２００ｍｇ／日、若しくは約３００ｍｇ／日、若しくは約４００ｍｇ／日、若しくは約５００ｍｇ／日、若しくは約６００ｍｇ／日、又は約７００ｍｇ／日であり得る。いくつかの態様では、リボシクリブの治療有効量は、約６００ｍｇ／日であり得る。いくつかの態様では、リボシクリブの治療有効量は、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、若しくは約７５ｍｇ／日～約１７５ｍｇ／日、若しくは約１００ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、若しくは約１２５ｍｇ／日～約２２５ｍｇ／日、若しくは約１５０～約２５０ｍｇ／日、若しくは約１７５ｍｇ／日～約２７５ｍｇ／日、若しくは約２００ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、若しくは約２２５ｍｇ／日～約３２５ｍｇ／日、若しくは約２５０ｍｇ日、若しくは約３５０ｍｇ／日、若しくは約２７５ｍｇ日、若しくは約３７５ｍｇ／日、若しくは約３００ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日、若しくは約３２５ｍｇ／日～約４２５ｍｇ／日、若しくは約３５０ｍｇ／日～約４５０ｍｇ／日、若しくは約３７５ｍｇ／日～約４７５ｍｇ／日、若しくは約４００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、若しくは約４２５ｍｇ／日～約５２５ｍｇ／日、若しくは約４５０ｍｇ／日～約５５０ｍｇ／日、若しくは約４７５ｍｇ／日～約５７５ｍｇ／日、若しくは約５００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日、若しくは約５２５ｍｇ／日～約６２５ｍｇ／日、若しくは約５５０ｍｇ／日～約６５０ｍｇ／日、若しくは約５７５ｍｇ／日～約６７５ｍｇ／日、又は約６００ｍｇ／日～約７００ｍｇ／日であり得る。
いくつかの態様では、リボシクリブの治療有効量は、約１００ｍｇ、若しくは約２００ｍｇ、若しくは約３００ｍｇ、若しくは約４００ｍｇ、若しくは約５００ｍｇ、若しくは約６００ｍｇ、又は約７００ｍｇであり得る。いくつかの態様では、リボシクリブの治療有効量は、約６００ｍｇであり得る。いくつかの態様では、リボシクリブの治療有効量は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、若しくは約７５ｍｇ～約１７５ｍｇ、若しくは約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、若しくは約１２５ｍｇ～約２２５ｍｇ、若しくは約１５０～約２５０ｍｇ、若しくは約１７５ｍｇ～約２７５ｍｇ、若しくは約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、若しくは約２２５ｍｇ～約３２５ｍｇ、若しくは約２５０ｍｇ、若しくは約３５０ｍｇ、若しくは約２７５ｍｇ、若しくは約３７５ｍｇ、若しくは約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、若しくは約３２５ｍｇ～約４２５ｍｇ、若しくは約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、若しくは約３７５ｍｇ～約４７５ｍｇ、若しくは約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、若しくは約４２５ｍｇ～約５２５ｍｇ、若しくは約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、若しくは約４７５ｍｇ～約５７５ｍｇ、若しくは約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、若しくは約５２５ｍｇ～約６２５ｍｇ、若しくは約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、若しくは約５７５ｍｇ～約６７５ｍｇ、又は約６００ｍｇ～約７００ｍｇであり得る。
いくつＣＤＫ４／６阻害剤は、少なくとも１つの追加の治療薬とともにさらに投与することができる。したがって、本開示の組成物は、本開示の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤、少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤、及び少なくとも１つの追加の治療薬の組み合わせを含むことができる。
いくつかの態様では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ホルモン治療を含むことができる。
いくつかの態様では、少なくとも１つの追加の治療薬は、アロマターゼ阻害剤を含むことができる。いくつかの態様では、アロマターゼ阻害剤は、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含むことができる。
いくつかの態様では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。
いくつかの態様では、少なくとも１つの追加の治療薬は、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）を含むことができる。いくつかの態様では、ＳＥＲＤは、フルベストラントを含むことができる。
いくつかの態様では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを含むことができる。いくつかの態様では、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストは、ゴセレリンを含むことができる。
いくつかの態様では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、又はＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路阻害剤を含むことができる。
いくつかの態様では、少なくとも１つの追加の治療薬は、セラベリシブ（ＴＡＫ－１１７）、ＢＹＬ－７１９、ＡＺＤ５３６３（キャパバセルチブ）、イパセラチブ（ＧＤＣ００６８）、（パクリタキセル＋シロリムス＋タネスピマイシン）、（パクリタキセル＋シロリムス＋タネスピマイシン）、Ａ－４４３６５４、ＡＢ－６１０、ＡＣＰ－２１２７、ＡＤＣ－０００８８３０、ＡＥ－１１６、ＡＥＺＳ－１２６、ＡＥＺＳ－１２７、アフレセルチブ＋トラメチニブ、ＡＬ－５８２０３、ＡＬ－５８８０５、ＡＬ－５８９２２、ＡＬＭ－３０１、ＡＰ－１８５、ＡＰ－２３６７５、ＡＰ－２３８４１、アピトリシブ、ＡＲＱ－７５１、ＡＳＰ－７４８６、ＡＳＴ－０６６９、ＡＴ－１０４、ＡＴ－１３１４８、ＡＵＭ－３０２、ＡＺＤ－３１４７、ＡＺＤ－８０５５、ＡＺＤ－８１５４、ＢＡＹ－１００１９３１、ＢＡＹ－１１２５９７６、ＢＡＹ－１１２５９７６、ＢＧＴ－２２６、ビミラリシブ、ＢＮ－１０７、ＢＮ－１０８、ボルセルチブ、ブホルミン、ＢＶＤ－７２３、カピバセルチブ、ＣＣ－１１５、ＣＣ－２１４１、ＣＣ－２１４２、サーティカンＯＤＴ、ＣＬ－２７、ＣＯＴＩ－２、ＣＴ－３６５、ダクトリシブトシル酸塩、ＤＣ－１２０、ＤＨＭ－２５、ジヒドロアルテミシニン、ＤＳ－３０７８、ＤＳ－７４２３、デュベリシブ、ＥＭ－１０１、エベロリムス、ＦＰ－２０８、ＦＴ－１５１８、ＦＸＹ－１、ガラルミン、ＧＤＣ－０３４９、ゲダトリシブ、ＧＭ－６、ＧＮＥ－３１７、ＧＮＥ－５５５、ＧＳＫ－６９０６９３、ＧＴ－０４８６、ＨＤ－１４８シリーズ、ＨＥＣ－６８４９８、ＨＭ－０３２、ＨＭ－５０１６６９９、ＨＭＰＬ－５１８、イパタセルチブ、ＩＰＩ－５４９、ＩＳＣ－４、Ｊ－９、ＪＲＰ－８９０、ＫＩＴ－２０１４、ＫＳ－９９、ＬＤ－１０１、炭酸リチウム、ＬＹ－２５０３０２９、ＬＹ－２７８０３０１、Ｍ－２６９８、ＭＥ－３４４、ミランセルチブメシル酸塩、ＭＫ－２２０６、ＭＫＣ－１、モネパンテル、ＮＩＳＣ－６、ｎＰＴ－ｍＴＯＲ、ＮＳＣ－７６５８４４、ＮＶ－１２８、オナタセルチブ、ＯＮＣ－２０１、ＯＮＣ－２２２、ＯＮＣ－２３５、ＯＳＵ－５３、ＯＴ－０４３、ＯＴ－０４３、Ｐ－７１７０、Ｐ－７１７０、ＰＢＤ－１２２６、ペリホシン、ＰＦ－０４６９１５０２、ピマセルチブ塩酸塩＋ボクタリシブ、ＰＫＩ－１７９、ＰＱＲ－３１１、ＰＱＲ－３１６、ＰＱＲ－４０１、ＰＱＲ－４ＸＸ、ＰＱＲ－５１４、ＰＱＲ－５３０、ＰＱＲ－６２０、ＰＷＴ－３３５９７、ＰＸ－３１６、レシリシブナトリウム、ＲＥＳ－５２９、リダフォロリムス、ＲＭＣ－５５５２、ＲＰ－６５０３、ＲＶ－１７２９、ＲＸ－０１８３、ＲＸ－０２０１、ＲＸ－０２０１Ｎ、ＲＸ－０３０１、ＲＸ－１７９２、ＲＸ－８２４３，サモトリシブ、サパニセルチブ、ＳＢ－２６０２、ＳＣＣ－３１、ＳＦ－１１２６、ＳＦ－２５２３、ＳＮ－２０２、ＳＰＲ－９６５、ＳＲ－１３６６８、ＳＴＰ－５０３、ＳＸ－ＭＴＲ１、ＴＡＦＡ－９３、ＴＡＭ－０１、ＴＡＭ－０３、ＴＡＳ－１１７、ＴＡＳＰ－０４１５９１４、ＴＥ－７１０５，テムシロリムス、テナリシブ、ＴＯＰ－２１６、トラメチニブ ジメチルスルホキシド＋ウプロセルチブ、トリシリビンリン酸塩、ＵＢ－１２０１、ウプロセルチブ、ＶＣＣ－４０５５６７、ＶＣＣ－６６８６６２、ビスツセルチブ、ＶＬＩ－２７、ボクスタリシブ、ＶＳ－５５８４、ＷＸ－００８、ＷＸＦＬ－１００３０３９０、Ｘ－３８７、Ｘ－４１４、Ｘ－４８０、ＸＬ－３８８、ＸＬ－４１８、ＸＰ－１０５、Ｙ－３１、ゾルトレス、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。
治療対象及びがん
いくつかの態様では、それを必要とする対象は、動物である。いくつかの態様では、動物は、哺乳動物であり得る。いくつかの態様では、それを必要とする対象は、ヒトである。
いくつかの態様では、それを必要とする対象は、１８歳以上のヒトである。いくつかの態様では、それを必要とする対象は、１８歳未満のヒトである。
いくつかの態様では、それを必要とする対象は、がんを有する。いくつかの態様では、がんは、対象に存在する少なくとも１つの腫瘍を特徴とする。
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的には制御不能な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指すか又は説明する。この定義には、良性及び悪性のがんが含まれる。がんの例には、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、白血病、及び胚細胞腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。このようながんのより具体的な例には、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸管内腺癌、胆管癌、結腸腺癌、リンパ性新生物びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、嫌色素性腎癌、腎臓腎明細胞癌、腎臓腎乳頭細胞癌、急性骨髄性白血病、脳低悪性度神経膠腫、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膵臓腺癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、前立腺腺癌、直腸腺癌、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺癌、精巣胚細胞腫瘍、甲状腺癌、胸腺腫、子宮癌肉腫、ブドウ膜黒色腫が含まれる。他の例には、乳がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膀胱がん、腎がん、又は胃がんが含まれる。がんのさらなる例には、神経内分泌がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、胆管がん、食道がん、肛門がん、唾液がん、外陰がん、子宮頸がん、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎腫瘍、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、腸がん、脳腫瘍、乳がん、原発不明がん（ＣＵＰ）、骨に拡がったがん、脳に拡がったがん、肝臓に拡がったがん、肺に拡がったがん、カルチノイド、子宮頸がん、小児がん、クロムリンパ性白血病（Chrome lymphocytic leukemia）（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸がん、耳のがん、子宮内膜がん、眼のがん、濾胞性樹状細胞肉腫、胆嚢がん、胃がん（Gastric cancer）、食道胃接合部がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患（ＧＩＴ）、有毛細胞性白血病、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、白血病、スキルス性胃がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、悪性神経鞘腫、縦隔胚細胞腫瘍、黒色腫皮膚がん、男性のがん、メルケル細胞皮膚がん、中皮腫、奇胎妊娠、口のがん及び中咽頭がん、骨髄腫、鼻のがん及び副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、存続絨毛膜疾患及び絨毛癌、褐色細胞腫、前立腺がん、腹膜偽粘液腫、直腸がん、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、二次がん、印環細胞がん、皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、胃がん（Stomach cancer）、Ｔ細胞小児非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、舌がん、扁桃腺がん、副腎腫瘍、子宮がん（Uterine cancer）、膣がん、外陰がん、ウィルムス腫瘍、子宮がん（Womb cancer）、及び婦人科がんが含まれるが、これらに限定されない。がんの例には、血液悪性腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、クロムリンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、胆道がん、肝細胞がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、甲状腺がん、腎細胞がん、膵臓がん、膀胱がん、皮膚がん、悪性腫瘍黒色腫、メルケル細胞がん、ぶどう膜黒色腫、又は多形膠芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、がんは、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、白血病、脳腫瘍、乳がん、血液がん、骨がん、肺がん、皮膚がん、肝臓がん、卵巣がん、膀胱がん、腎がん、腎臓がん、胃がん（gastric cancer)、甲状腺がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん（stomach cancer）、軟部組織がん、喉頭がん、小腸がん、精巣がん、肛門がん、外陰がん、関節がん、口腔がん、咽頭がん、又は結腸直腸がんである。
いくつかの態様では、がんは、乳がんである。
いくつかの態様では、乳がんは、転移性乳がんである。本明細書で使用する場合、転移性乳がんは、肝臓、脳、骨などを含むがこれらに限定されない身体の別の部分に転移したステージＩＩＩ又はＩＶの乳がんである。
いくつかの態様では、乳がんは、ヒト上皮成長因子２（ＨＥＲ２）陰性乳がんである。
いくつかの態様では、乳がんは、ＨＲ＋ＨＥＲ２－乳がんである。
いくつかの態様では、乳がんは、ルミナルＡ乳がんであり得る。いくつかの態様では、乳がんは、ルミナルＢ乳がんであり得る。いくつかの態様では、乳がんは、トリプルネガティブ又は基底様乳がんであり得る。いくつかの態様では、乳がんは、ＨＥＲ２が豊富な（HER2-enriched）乳がんであり得る。
いくつかの態様では、がんは、頭頸部がんである。
いくつかの態様では、がんは、非小細胞肺がんである。
いくつかの態様では、がんは、脳腫瘍である。いくつかの態様では、脳腫瘍は、再発性脳転移であり得る。
いくつかの態様では、がんは、扁平上皮癌である。
いくつかの態様では、がんは、中枢神経系腫瘍である。
いくつかの態様では、がんは、脂肪肉腫である。
いくつかの態様では、がんは、子宮内膜癌である。
いくつかの態様では、がんは、神経内分泌腫瘍である。
いくつかの態様では、がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。
一般的な定義
本開示の化合物は、異なる互変異性体として表現され得ることが理解されるべきである。化合物が互変異性形態を有する場合、すべての互変異性形態が本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名によっていかなる互変異性形態も排除されないことも理解されるべきである。特定の互変異性体が他のものよりも高い活性レベルを有してもよいことが理解される。
本明細書で使用する場合、「結晶多形」、「多形」、又は「結晶形態」という用語は、化合物（又はその塩若しくは溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化することができ、そのすべてが同じ元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、並びに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度、及び他の要因により、ある結晶形態が優勢になり得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
本明細書に記載される任意の式の化合物には、化合物自体、並びにその塩及び該当する場合にはその溶媒和物が含まれることを理解されたい。例えば、塩は、置換ベンゼン化合物上のアニオンと正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成され得る。好適なアニオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、及び酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）が含まれる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンを指す。同様に、塩はまた、置換ベンゼン化合物上のカチオンと負に帯電した基（例えば、カルボン酸塩）との間で形成され得る。好適なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが含まれる。置換ベンゼン化合物にはまた、第四級窒素原子を含む塩が含まれる。
本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和若しくは非水和（無水）形態で、又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得ることが理解されるべきである。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物など含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物など含まれる。
本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉し、したがって溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子と１つの物質分子との組み合わせによって形成され、水はＨ２Ｏとして分子状態を保持する。
本明細書で使用する場合、「類似体」という用語は、構造的には別のものに類似しているが、組成がわずかに異なる化合物（ある原子を異なる元素の原子に置き換えられること、又は特定の官能基の存在、又はある官能基を別の官能基で置き換えられることなど）を指す。したがって、類似体とは、参照化合物と機能及び外観が同様又は同等であるが、参照化合物と構造又は起源が異なる化合物である。
本明細書で使用する場合、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載の様々な基で置換されている化合物を指す。
「生物学的等価体」という用語は、原子又は原子団と、広範に類似した別の原子又は原子団と、の交換から生じる化合物を指す。生物学的等価的な置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新しい化合物を作製することである。生物学的等価的な置換は、物理化学的又はトポロジカル的に（topologically）基づいてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例には、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート、及びホスホネートが含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７－３１７６，１９９６を参照のこと。
本開示は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を含むことを意図していることを理解されたい。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体には三重水素及び重水素が含まれ、炭素の同位体にはＣ－１３及びＣ－１４が含まれる。
本明細書で使用する場合、「Ａ、Ｂ、又はＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、又はＣ」、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、及びＣ」、「Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選択される」、「Ａ、Ｂ、及びＣから選択される」などの表現は、互換的に使用され、別途明記しない限り、すべて、Ａ、Ｂ、及び／又はＣからなる群からの選択、すなわち、１つ以上のＡ、１つ以上のＢ、１つ以上のＣ、又はそれらの任意の組み合わせを指す。
本開示は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物の合成方法を提供することを理解されたい。本開示はまた、以下のスキーム並びに実施例に示されるスキームに従った、様々な開示される本開示の化合物の詳細な合成方法を提供する。
本明細書全体を通じて、組成物が特定の成分を有する、含む（include)、又は含む(comprise）と記載されている場合、組成物はまた、記載された成分から本質的に成るか、又はそれらから成ることを企図されることを理解されたい。同様に、方法又はプロセスが特定のプロセスステップを有する、含む（include)、又は含む(comprise）と記載されている場合、プロセスもまた、本質的に列挙された処理ステップからなるか、又はそれらから成る。さらに、本発明が動作可能である限り、ステップの順序又は特定の動作を行う順序は重要ではないことを理解されたい。さらに、２つ以上のステップ又は動作を同時に行うことができる。
本開示の合成プロセスは広範な官能基を許容でき、したがって、様々な置換出発物質を使用することができることを理解されたい。プロセスは一般に、プロセス全体の終了時又は終了近くで所望の最終化合物を提供するが、いくつかの場合では、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに変換することが望ましい場合もある。
本開示の化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物、又は容易に調製される中間体を使用し、当業者に知られているか又は本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかである標準的な合成方法及び手順を使用することによって、様々な方法で調製することができることを理解されたい。標準的な合成方法、並びに有機分子の調製並びに官能基の変換及び操作のための手順は、関連する科学文献又は当該分野の標準的な教科書から取得することができる。任意の１つ又はいくつかの情報源に限定されないが、参照により本明細書に組み込まれるＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的なテキストは、当業者に知られている有機合成の有用かつ認識された参考テキストである。
別途記載しない限り、治療方法の任意の記載には、本明細書に記載されるような治療又は予防を提供するための化合物の使用、及びそのような状態を治療又は防止するための薬剤を調製するための化合物の使用が含まれることを理解されたい。治療には、ヒト又は齧歯動物及び他の疾患モデルを含む非ヒト動物の治療が含まれる。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、「それを必要とする対象」という用語と互換的であり、両方とも疾患を有するか、又は疾患を発症するリスクが高い対象を指す。「対象」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、ヒト又は適切な非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、若しくはブタであり得る。対象はまた、鳥類又は家禽であり得る。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用する場合、「治療すること」又は「治療する」という用語は、疾患、状態、又は障害を闘うことを目的とした患者の管理及びケアを説明し、疾患、状態、若しくは障害の症状若しくは合併症を軽減するために、又は疾患、状態、若しくは障害を排除するために、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形、若しくは溶媒和物を投与することを含む。「治療する」という用語はまた、インビトロの細胞又は動物モデルの治療を含むことができる
本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形、若しくは溶媒和物は、関連する疾患、状態、若しくは障害を予防するために使用するか、又はそのような目的のために好適な候補を同定するために使用することができ、あるいはそのために使用されてもよいことを理解されたい。
本明細書で使用する場合、「予防すること」、「予防する」、又は「から保護する」という用語は、そのような疾患、状態、又は障害の症状又は合併症の発症を軽減又は排除することを表す。
当業者であれば、本明細書で論じられている既知の技術又は同等の技術の詳細な説明について、一般的な参考文献テキストを参照し得ることを理解されたい。これらのテキストには、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｍａｎｄｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１４）が含まれる。もちろん、これらのテキストはまた、本開示の一態様を製造又は使用する際に参照することができる。
本明細書で使用する場合、「組み合わせ治療薬」又は「共治療薬」という用語には、これらの治療薬の共作用による有益な効果を提供することを意図した特定の治療レジメンの一部として、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、多形、若しくは溶媒和物、及び少なくとも第２の薬剤の投与が含まれる。組み合わせの有益な効果には、治療薬の組み合わせから生じる薬物動態学的又は薬力学的共作用が含まれるが、これらに限定されない。
本開示はまた、本明細書に記載の任意の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供することを理解されたい。
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、対象への投与に好適な形態の本開示の化合物を含む製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプ又はバイアルを含む、様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示された化合物又はその塩、水和物、溶媒和物、若しくは異性体の製剤）の量は有効量であり、関与する特定の治療に従って変動する。当業者であれば、患者の年齢及び状態に応じて投与量を日常的に変更する必要がある場合があることを理解するであろう。投与量はまた、投与経路に依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸腔内、髄腔内、鼻腔内などを含む、様々な経路が企図される。本開示の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤、及び吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要とされる任意の保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合される。
薬剤又は化合物の「有効量」及び「治療有効量」という用語は、所望の効果又は利益を提供するための非毒性であるが十分な量の活性な薬剤又は化合物を指すために最も広い意味で使用される。
「利益」という用語は、最も広い意味で使用され、任意の望ましい効果を指し、具体的には本明細書で定義される臨床上の利益が含まれる。臨床上の利益は、様々なエンドポイント、例えば、遅延及び完全な停止を含む、疾患の進行のある程度までの阻害；疾患事象及び／若しくは症状の数の減少；病変サイズの縮小；隣接する末梢器官及び／若しくは組織への疾患細胞の浸潤の阻害（すなわち、低減、遅延、若しくは完全な停止）；疾患拡散の阻害（すなわち、低減、遅延、若しくは完全な停止）；必ずしもではないが疾患病変の退行若しくは除去をもたらし得る、自己免疫反応の低減；障害に関連する１つ以上の症状のある程度までの軽減；治療後の無病症状の期間、例えば、無増悪生存期間の増加；全生存期間の増加；より高い奏効率；並びに／又は治療後の所与の時点での死亡率の低下を評価することによって測定することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内であり、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用及びヒト医薬品使用に許容される賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤」には、１つ及び２つ以上の両方のそのような賦形剤が含まれる。
本開示の医薬組成物はその意図された投与経路に適合するように製剤化されることを理解されたい。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内、又は皮下適用に使用される溶液又は懸濁液には、次の成分：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩；及び張度調整剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースが含まれる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基を用いて調整することができる。非経口製剤は、ガラス若しくはプラスチック製の、アンプル、使い捨て注射器、又は複数回投与用バイアルに封入することができる。
本開示の化合物又は医薬組成物は化学治療治療のために現在使用されている周知の方法の多くで対象に投与することができることを理解されたい。例えば、本開示の化合物は、血流若しくは体腔に注射されてもよく、経口摂取されてもよく、又はパッチを用いて皮膚を通して適用されてもよい。選択される用量は、有効な治療を構成するのに十分である必要があるが、許容できない副作用を引き起こすほど高すぎてはいけない。疾患の状態及び患者の健康状態は、好ましくは、治療中及び治療後の妥当な期間にわたって注意深く監視することが必要である。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、特定された疾患若しくは状態を治療、改善、若しくは予防するための、又は検出可能な治療効果若しくは阻害効果を示すための薬剤の量を指す。効果は、当該技術分野で知られている任意のアッセイ法によって検出することができる。対象についての正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康状態、状態の性質及び程度、並びに投与のために選択された治療薬又は治療薬の組み合わせに依存すする。所与の状態に対する治療有効量は、臨床医の技術及び判断の範囲内にある日常的な実験によって決定することができる。
任意の化合物について、治療有効量は、腫瘍細胞などの細胞培養アッセイ又は動物モデル（通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、又はブタ）のいずれかで最初に推定することができることを理解されたい。動物モデルをまた、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するために使用することができる。次いで、そのような情報は、ヒトへの投与に有用な用量及び投与経路を決定するために使用することができる。治療／予防有効性及び毒性は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）及びＬＤ５０（集団の５０％において致死的な用量）によって決定されてもよい。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これはＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。用量は、使用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
用量及び用法は、十分なレベルの活性薬剤を提供するか、又は所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る要因には、疾患状態の重症度、対象の全身の健康状態、対象の年齢、体重、及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、並びに治療に対する忍容性／反応が含まれる。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス率に応じて、３～４日毎、１週間毎、又は２週間毎に１回投与され得る。
本開示の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られている方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、微粒子化（levigating）、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造されてもよい。医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用することをできる製剤に加工するのを容易にする賦形剤及び／又は助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化されてもよい。勿論、適切な製剤は選択される投与経路に依存する。
注射用に好適な医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び滅菌注射液又は分散液を即時調製するための滅菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、好適な担体には、生理食塩水、静菌水、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ、ニュージャージー州パーシッパニー）、又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。すべての場合において、組成物は無菌である必要があり、容易に注射可能な程度に液体である必要がある。これは、製造及び保存の条件下で安定している必要があり、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護される必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば糖類、マンニトール及びソルビトールなどの多価アルコール、並びに塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用組成物の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含めることによって達成することができる。
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上記で列挙した成分の１つ又は組み合わせとともに、必要な量の活性化合物を適切な溶媒に組み込み、その後に濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒及び上記で列挙したものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥であり、これらにより、事前に滅菌濾過した溶液から活性成分及び任意の追加の所望の成分の粉末を得る。
経口用組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容される担体を含む。これらはゼラチンカプセル剤に封入するか、又は錠剤へと圧縮することができる。経口治療投与の目的で、活性化合物を賦形剤とともに組み込んで、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で使用することができる。経口用組成物はまた、流体担体中の化合物を経口適用し、口の中でブクブクさせ、吐き出し、又は飲み込むうがい薬として使用するために、流体担体を使用して調製することができる。薬学的に適合性のある結合剤及び／又は助剤材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分又は同様の性質の化合物のいずれかを含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントゴム、若しくはゼラチンなどの結合剤；デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、若しくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはステロテス（Sterotes）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース若しくはサッカリンなどの甘味料；又はペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料などの香味剤。
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器若しくはディスペンサー又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜又は経皮手段によることができる。経粘膜又は経皮投与では、浸透すべきバリアに適切な浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は当該技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与では、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、スプレー式点鼻薬又は座薬の使用によって達成することができる。経皮投与では、活性化合物は、当該技術分野で一般に知られているように、軟膏剤、軟膏剤、ゲル剤、又はクリーム剤中に製剤化される。
活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤などの、化合物を体内からの急速な除去から保護する薬学的に許容される担体とともに調製することができる。生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸を使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。材料は、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からも商業的に入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を含む感染細胞を標的化するリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用できる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている、当業者に既知の方法に従って調製することができる。
投与の容易性及び投与量の均一性のために、経口又は非経口組成物を投与単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療される対象に対する単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体と共同して所望の治療効果を生ずるように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の投与単位形態の仕様は、活性化合物の固有の特性及び達成される特定の治療効果によって決定され、これらに直接依存する。
治療用途において、本開示に従って使用される医薬組成物の投与量は、選択される投与量に影響を与える他の要因の中でも特に、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、並びに治療を施す臨床医又は医療専門家の経験及び判断に応じて変動する。一般に、用量は、疾患の症状を遅延させ、好ましくは退行させ、さらに好ましくは疾患の完全な退行を引き起こすのに十分な量で必要がある。薬剤の有効量は、臨床医又は他の資格のある観察者によって指摘される客観的に識別可能な改善をもたらす量である。生存及び成長の改善は退行を示す。本明細書で使用する場合、「投与量有効的」という用語は、対象又は細胞において所望の生物学的効果を生ずるための活性化合物の量を指す。
医薬組成物は、投与説明書とともに容器、包装、又はディスペンサーに含めることができることを理解されたい。
さらに塩を形成することができる本開示の化合物では、これらの形態のすべてがまた、特許請求の範囲に記載の開示内にあることが企図されていることを理解されたい。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を生成することによって修飾された、本開示の化合物の誘導体を指す。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、本明細書に記載のβ－ラクタム化合物又はプロベネシド）の薬学的に許容される塩はまた、その化合物のプロドラッグである。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩など含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の慣用的な非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような慣用的な非毒性塩には、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（glycollyarsanilici acid）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸（hydrabamic acid）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（subacetic acid）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸、及び一般的に存在するアミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから誘導されたものが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「代謝産物」という用語は、インビボで、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、及び多形と同様の活性を示す、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、及び多形の代謝産物を意味する。
薬学的に許容される塩の他の例には、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第四級ブチル酢酸、ムコン酸等が含まれる。本開示はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンによって置換されるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するときに形成される塩を包含する。塩の形態では、化合物と塩のカチオン又はアニオンとの比は、１：１、又は１：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、若しくは１：３であり得ることを理解されたい。
薬学的に許容される塩へのすべての言及には、同じ塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が含まれることを理解されたい。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、哺乳動物に投与したときに、全体又は一部が標的化化合物（例えば、本明細書に記載のフマギロール誘導体のいずれか）に変換される任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態では、化合物のプロドラッグ（例えば、本明細書に記載のフマギロール誘導体のいずれか）はまた、化合物の薬学的に許容される塩である。
本開示の化合物はまた、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製することができることを理解されたい。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、又は他のエステルに変換することができる。化合物のアルコール基はまた、対応するエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、又は他のエステルに変換することができる。
化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸腔内、髄腔内、及び非経口投与される。一実施形態では、化合物は経口投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識しているであろう。
化合物を利用する投与レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、体表面積（ＢＳＡ）、性別、及び病状、治療する状態の重症度、投与経路、患者の腎臓及び肝臓の機能、並びに使用される特定の化合物又はその塩を含む様々な要因に従って選択される。通常の熟練した医師又は獣医師は、状態の進行を予防し、妨げ、又は阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
本開示の開示された化合物の製剤及び投与のための技術は、 Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）に見出すことができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬製剤中で使用される。好適な薬学的に許容される担体には、不活性固体充填剤又は希釈剤、及び滅菌水溶液又は有機溶液が含まれる。化合物は、そのような医薬組成物中に、本明細書に記載の範囲内の所望の投与量を提供するのに十分な量で存在するであろう。
本開示の他の特徴及び利点は、異なる実施例から明らかである。提供された実施例は、本開示を実施する際に有用な構成要素及びコンポーネント及び方法論を例示する。実施例は特許請求に記載の開示を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本開示を実施するために有用な他の構成要素及び方法論を特定し、使用することができる。
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は簡略化のために１つの特定の配置で描かれている場合がある。このような特定の配置は、本開示を１つ又は別の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体に限定するものとして解釈されるべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体の混合物を除外するものでもない。しかしながら、所与の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体は、別の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。
上記の方法によって設計、選択、及び／又は最適化された化合物は、生成されると、当業者に知られている様々なアッセイを使用して特徴付けられ、化合物が生物学的活性を有するかどうかを決定することができる。例えば、分子は、本明細書に記載されるアッセイを含むがこれらに限定されない従来のアッセイによって特徴付けられ、それらが予測された又は予想外の活性、標的結合活性、及び／又は結合特異性を有するかどうかを決定することができる。
さらに、このようなアッセイを使用した分析を高速化するために、ハイスループットスクリーニングを使用することができる。結果として、当該技術分野で知られている技術を使用して、本明細書に記載の分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能となり得る。ハイスループットスクリーニングを実施するための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ及び米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイでは、以下に記載するものを含むがこれらに限定されない、１つ以上の異なるアッセイ技術を使用することができる。
実施例１
以下は、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤ががんを治療するために組み合わせて使用することができることを示す非限定的な例である。さらに、以下の非限定的な実施例は、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせが、いずれかの薬剤単独の使用と比較して、予想外に優れた抗腫瘍活性を示すことを実証する。
以下の実験では、ＭＣＦ－７腫瘍を有するマウスをビヒクル対照、化合物１単独、パルボシクリブ単独、又は化合物１及びパルボシクリブの組み合わせのいずれかで治療した。細胞接種の３日前に、雌ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）にまず９０日用（０．７２ｍｇ）のβ－エストラジオールペレット１つを移植した。ＭＣＦ－７細胞（１：１ ＰＢＳ／マトリゲル中５×１０６個）をマウスの第４乳腺に注射した。群の平均腫瘍体積が１２５～１７５ｍｍ３となり、腫瘍が１００ｍｍ３未満になったときに様々な治療薬の投与を開始した。実験過程にわたって、腫瘍体積及び体重を週に２回測定し、全体的な観察を毎日行った。研究終了時に、全血球計数（ＣＢＣ）のために、治療したマウスから心臓穿刺によって全血を採取した。さらに、マウスの腫瘍を解剖して分析した。
実験設計を表２に纏める。
Figure 2023550035000183
第１群のマウス（群番号１）には、研究２日目に開始して試験の終了まで、ビヒクル対照を１日１回（ＱＤ）強制経口投与により投与した。
第２群のマウス（群番号２）には、研究１日目に開始して研究の終了まで、８ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１を４日毎に（Ｑ４Ｄ）皮下注射により投与した。
第３群のマウス（群番号３）には、研究１日目に開始して研究終了まで、８ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１を４日毎に皮下注射により投与し、研究２日目に開始して研究の終了まで、２０ｍｇ／ｋｇの用量のパルボシクリブを１日１回（ＱＤ）強制経口投与により投与した。
第４群のマウス（群番号４）には、研究１日目に開始して研究終了まで、８ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１を４日毎に皮下注射により投与し、研究の２日目に開始して研究終了まで、４０ｍｇ／ｋｇの用量のパルボシクリブを１日１回（ＱＤ）強制経口投与により投与した。
第５群のマウス（群番号５）には、研究２日目に開始して研究終了まで、２０ｍｇ／ｋｇの用量のパルボシクリブを１日１回（ＱＤ）強制経口投与により投与した。
第６群のマウス（群番号６）には、試験２日目に開始して研究終了まで、４０ｍｇ／ｋｇの用量のパルボシクリブを１日１回（ＱＤ）強制経口投与により投与した。
化合物１を５％マンニトール水溶液（ｗ／ｖ）に溶解し、滅菌濾過した後、皮下注射によりマウスに投与した。
パルボシクリブを乳酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ４．０）に溶解し、滅菌濾過した後、強制経口投与によりマウスに投与した。
図１は、研究過程にわたるＭＣＦ腫瘍体積の分析を示す。図２は、研究終了時（３１日目）におけるＭＣＦ腫瘍体積を示す。図１及び図２に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせは、化合物１単独又はパルボシクリブ単独と比較して、腫瘍体積のより大きな低下をもたらした。
図３は、様々な実験群における体重変化を示す。
図４は、研究過程にわたる各実験群の生存率を示している。
当業者には理解されるように、いくつかの遺伝子及び細胞経路は、サイクリンＥ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、Ａｋｔシグナル伝達、オートファジー経路、及びがん幹細胞開始経路を含むがこれらに限定されない、パルボシクリブ及びリボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤に対する耐性の獲得に関与している。その目的のために、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて投与することがＣＤＫ４／６阻害剤耐性に関与する様々なタンパク質の発現にどのような影響を与え得るかを決定するために、研究終了時に収集した腫瘍試料において様々なタンパク質の発現レベルを分析した。
図５は、各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるサイクリンＤ１タンパク質の発現レベルを示す。
図６は、各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるサイクリンＥ１タンパク質の発現レベルを示す。当業者には理解されるように、転移性乳がんにおけるサイクリンＥ１発現レベルは、パルボシクリブに対する反応と関連している。具体的には、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２－転移性乳がんを有する女性の臨床試験では、腫瘍が高レベルのサイクリンＥ１を発現している場合、サイクリンＥ１発現が低い腫瘍と比較して、パルボシクリブ及びフルベストラントは、有効性が有意に低かった（無増悪生存期間が短かかった）（Ｔｕｒｎｅｒ，ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣＯ．１８．００９２５ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３７，ｎｏ． １４（Ｍａｙ１０，２０１９）１１６９－１１７８）。
図７は、各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるサイクリンＥ２タンパク質の発現レベルを示す。図７に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、ビヒクル対照、化合物１単独又はパルボシクリブ単独による治療の両方と比較して、腫瘍試料におけるサイクリンＥ２タンパク質レベルの低下をもたらした。当業者には理解されるように、サイクリンＥ２の発現レベルは、ＥＲ＋乳がんにおける腫瘍進行と関連し、サイクリンＥ２発現が高い患者では全生存期間又は無再発生存期間がより短いことが観察される（Ｓｉｅｕｗｅｒｔｓ，２００６，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２ ３３１９－３３２８（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－０６－０２２５；Ｍｉｌｌｉｏｌｉ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ（２０２０）２７，Ｒ９３－Ｒ１１２）。
図８は、各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるｐ２１タンパク質の発現レベルを示す。
図９は、各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＣＤＫ４タンパク質の発現レベルを示す。図９に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、ビヒクル対照、化合物１単独又はパルボシクリブ単独による治療の両方と比較して、腫瘍試料におけるＣＤＫ４タンパク質レベルの低下をもたらした。
図１０は、各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＣＤＫ２タンパク質の発現レベルを示す。図１０に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、ビヒクル対照、化合物１単独又はパルボシクリブ単独による治療の両方と比較して、腫瘍試料におけるＣＤＫ２タンパク質レベルの低下をもたらした。
図１１は、各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＲｂタンパク質の発現レベルを示す。図１１に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、ビヒクル対照、化合物１単独又はパルボシクリブ単独による治療の両方と比較して、腫瘍試料におけるＲｂタンパク質レベルの低下をもたらした。当業者には理解されるように、転移性乳がんにおけるＲｂタンパク質の発現レベルは、パルボシクリブに対する応答と関連している。具体的には、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２－転移性乳がんを有する女性の臨床試験では、腫瘍が高レベルのＲｂタンパク質を発現している場合、Ｒｂタンパク質発現が低い腫瘍と比較して、パルボシクリブ及びフルベストラントは有効性が有意に低かった（無増悪生存期間が短かった）（Ｔｕｒｎｅｒ，ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣＯ．１８．００９２５ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３７，ｎｏ． １４（Ｍａｙ１０，２０１９）１１６９－１１７８）。
図１２は、研究終了時に腫瘍組織において測定されたオートファジータンパク質ＬＣ３Ｂの変化を示す。当業者には理解されるように、ＬＣ３Ｂはオートファジーのマーカーである。当業者には理解されるように、ＣＤＫ４／６阻害剤はオートファジーを誘導することができる（Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．ＣＤＫ４／６ ａｎｄ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ Ｒｂ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃａｎｃｅｒｓ：Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．８，１５９１６ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１５９１６（２０１７））。図１２に示されるように、パルボシクリブ及び化合物１の組み合わせは、ＬＣ３Ｂオートファジータンパク質の誘導を低減する。
図１３は、各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＡｋｔタンパク質の発現レベルを示す。図１３に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、ビヒクル対照、化合物１単独又はパルボシクリブ単独による治療の両方と比較して、腫瘍試料におけるＡｋｔタンパク質レベルの低下をもたらした。
図１４は、各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるホスホ－Ａｋｔタンパク質の発現レベルを示す。図１４に示されるように、化合物１単独及び高用量のパルボシクリブと組み合わせた化合物１での治療は、低用量のパルボシクリブと組み合わせた化合物１及びパルボシクリブ単独と比較して、ホスホ－Ａｋｔタンパク質レベルの低下をもたらした。
図１５は、各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるエストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）－６２ｋＤａタンパク質の発現レベルを示す。図１５に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、ＥＲα－６２ｋＤａタンパク質レベルの低下をもたらした。
図１６は、各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＥＲα－５５ｋＤａタンパク質の発現レベルを示す。図１６に示されるように、化合物１及び２０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブの組み合わせによる治療は、２０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ単独により治療したときのＥＲα－５５ｋＤａタンパク質の低下よりも大きい、ＥＲα－５５ｋＤａタンパク質レベルの低下をもたらした。
図１７は、各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＥＲα－５５ｋＤａタンパク質及びＥＲα－６２ｋＤａタンパク質の発現レベルの合計を示す。
図１８は、各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＰＨＧＤＨタンパク質の発現レベルを示す。図１８に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、化合物１単独又はパルボシクリブ単独により治療したときのＰＨＧＤＨタンパク質の低下よりも大きい、ＰＨＧＤＨタンパク質レベルの低下をもたらした。
図１９は、各実験群における研究終了時に収集した全血中の好中球の数を示す。図１９に示されるように、パルボシクリブ及びＳＤＸ－７３２０単独は両方とも、ビヒクル処置マウスと比較して好中球レベルを３０～４０％抑制したが、ＳＤＸ－７３２０及びパルボシクリブ（４０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、ビヒクル処置マウスと比較して好中球を４９％増加させた。当業者には理解されるように、好中球減少症は、パルボシクリブの主な副作用である。したがって、理論に束縛されることを望むものではないが、これらの結果は、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせがパルボシクリブ誘導性好中球減少症を軽減し、それにより、血液学的安全性プロファイルが改善されることを示す。
この実施例に示される結果は、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤、より具体的にはパルボシクリブの組み合わせが、がんを治療し、ＣＤＫ４／６治療抵抗性を予防するために使用することができることを示している。さらに、この実施例に示される結果は、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせが、患者の生存率の増加及びＣＤＫ４／６阻害剤耐性レベルの低下と一致する遺伝子発現の変化を誘導することを示している。理論に束縛されることを望むものではないが、遺伝子発現におけるこれらの変化は、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて投与することにより、ＣＤＫ４／６阻害剤治療の既存の限界を克服することができることを示している。
実施例２
以下は、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて使用してがんを治療することができることを示す非限定的な例である。さらに、以下の非限定的な実施例は、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせが、いずれかの薬剤単独の使用と比較して、予想外に優れた抗腫瘍活性を示すことを実証する。当業者には理解されるように、いくつかの遺伝子及び細胞経路は、サイクリンＥ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、Ａｋｔシグナル伝達、オートファジー経路、及びがん幹細胞開始経路を含むがこれらに限定されない、パルボシクリブ及びリボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤に対する耐性の獲得に関与している。その目的のために、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて投与することがＣＤＫ４／６阻害剤耐性に関与する様々なタンパク質の発現にどのような影響を与え得るかを決定するために、研究終了時に収集した腫瘍試料において様々なタンパク質の発現レベルを分析した。
実施例１で治療したマウスからの腫瘍試料をさらなる分析に供した。簡単に述べると、マウスから単離した腫瘍をＲＮＡＬａｔｅｒ溶液に入れ、次いで－７０℃で凍結させた。次いで、ＰｏｌｙＡ＋ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡに逆転写した。次いで、ｃＤＮＡを配列決定によって分析した。配列決定したデータをヒトゲノム（ＧＲＣｈ３８）に対してアラインして、各動物及びＧＲＣｈ３８において言及される各遺伝子の相対ＲＮＡ発現レベルを提供した。次いで、マウスを単独治療で治療した場合とは対照的に、マウスを化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによって治療したときに特有に調節される遺伝子及び経路を同定するために統計分析を行った。
当業者には理解されるように、当該技術分野で標準的な方法を使用して、遺伝子セット濃縮分析（ＧＳＥＡ）を行った。具体的には、遺伝子セットＫＥＧＧ＿ＯＮＥ＿ＣＡＲＢＯＮ＿ＰＯＯＬ＿ＢＹ＿ＦＯＬＡＴＥを、２つの治療群：８ｍｇ／ｋｇの化合物１（ＳＣ）及び４０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ（ＰＯ）の組み合わせを受けたマウス、及び４０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブのみ（ＰＯ）で治療されたマウスからの腫瘍において分析した。ＧＳＥＡ分析により、遺伝子ＭＴＨＦＤ１Ｌ、ＴＹＭＳ、ＡＬＤＨ１Ｌ１、ＭＴＨＦＤ１、ＭＴＨＦＤ２、ＧＡＲＴ、ＳＨＭＴ１、ＤＨＦＲ、ＭＴＲ、ＳＨＭＴ２、及びＭＴＦＭＴが、パルボシクリブのみで治療したマウスからの腫瘍と比較して、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせで処置したマウスからの腫瘍においてより低く発現したことが実証された。当業者には理解されるように、前述の遺伝子は代謝に生物学的に関連している。
前述の分析に基づいて、実施例１で示された各治療群から単離された腫瘍試料において、遺伝子ＰＨＧＤＨ、ＰＳＰＨ、ＴＹＭＳ、ＭＴＨＦＤ１Ｌ、ＭＴＨＦＤ１、ＭＴＨＦＤ２、ＳＨＭＴ１、ＳＨＭＴ２、及びＤＨＦＲの発現レベルを分析した。
図２０は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＰＨＧＤＨ（ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ）の発現レベルを示す。図２０に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、化合物１単独又はパルボシクリブ単独による治療と比較して、ＰＨＧＤＨレベルのより大きな低下をもたらした。当業者には理解されるように、ＰＨＤＧＨの低下は、がん細胞が複数の細胞プロセスについて依存していることが示されているセリン及びグリシンのデノボ合成を低減させる（Ｚｈａｏ Ｘ，Ｆｕ Ｊ，Ｄｕ Ｊ，Ｘｕ Ｗ．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ．２０２０；１６（９）：１４９５－１５０６を参照のこと）。さらに、図３０に示されるように、ＰＨＧＤＨの発現レベルが高い対象では、ＥＲ＋乳がんの再発リスクが増加する。したがって、理論に束縛されることを望むものではないが、化合物１及びＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせによる治療によって誘導されるＰＨＧＤＨの発現の低下は、ＥＲ＋乳がんを含むがんを有する対象における再発のリスクを低下させ、生存期間を延長するのに役立ち得る。
図２１は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＰＳＰＨ（ホスホセリンホスファターゼ）の発現レベルを示す。図２１に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、化合物１単独又はパルボシクリブ単独による治療と比較して、ＰＳＰＨレベルのより大きな低下をもたらした。
図２２は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＴＹＭＳ（チミジル酸シンテターゼ）の発現レベルを示す。図２２に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、化合物１単独又はパルボシクリブ単独による治療と比較して、ＴＹＭＳレベルのより大きな低下をもたらした。当業者には理解されるように、ＴＹＭＳ１の発現の低下は、特にがん細胞の関連において、ＤＮＡ合成及び細胞増殖に不可欠なピリミジンヌクレオチドの生成を遅延させる。さらに、図３１に示されるように、ＴＹＭＳの発現レベルが高い対象では、ＥＲ＋乳がんの再発リスクが増加する。したがって、理論に束縛されることを望むものではないが、化合物１及びＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせによる治療によって誘導されるＴＹＭＳの発現の低減は、ＥＲ＋乳がんを含むがんを有する対象における再発のリスクを低下させ、生存期間を延長するのに役立ち得る。
図２３は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＭＴＨＦＤ１Ｌ（メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ様１）の発現レベルを示す。図２３に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、高用量又は低用量のパルボシクリブによる治療と比較して、ＭＴＨＦＤ１Ｌレベルのより大きな低下をもたらした。化合物１単独による治療は、ＭＴＨＦＤ１Ｌの発現の増加をもたらした。
図２４は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＭＴＨＦＤ１（メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ）の発現レベルを示す。図２４に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、化合物１単独又はパルボシクリブ単独による治療と比較して、ＭＴＨＦＤ１レベルのより大きな低下をもたらした。
図２５は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＭＴＨＦＤ２（メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ（ＮＡＤＰ＋依存性）２）の発現レベルを示す。図２５に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、高用量のパルボシクリブ単独による治療と比較して、ＭＴＨＦＤ２レベルのより大きな低下をもたらした。化合物１単独及びより低用量のパルボシクリブによる治療は、ＭＴＨＦＤ２の発現の増加をもたらした。
図２６は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＳＨＭＴ１（セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ１）の発現レベルを示す。図２６に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独による治療と比較して、ＳＨＭＴ１レベルのより大きな低下をもたらした。
図２７は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＳＨＭＴ２（セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ２）の発現レベルを示す。図２７に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独による治療と比較して、ＳＨＭＴ２レベルのより大きな低下をもたらした。化合物１単独による治療は、ＳＨＭＴ２の発現の増加をもたらした。
図３３は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）の発現レベルを示す。図３３に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、高用量のパルボシクリブ単独及び化合物１単独による治療と比較して、ＤＨＦＲレベルのより大きな低下をもたらした。
さらに、腫瘍試料の配列決定分析により、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによって治療したマウスの腫瘍では、化合物１単独で治療したマウスの腫瘍と比較して、酵素３－ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＨＧＤＨ）及びチミジル酸シンターゼ（ＴＹＭＳ）が下方制御されたことが示された。理論に束縛されることを望むものではなく、かつ、当業者には理解されるように、ＰＨＧＤＨの低下は、がん細胞が複数の細胞プロセスについて依存することが知られているセリン及びグリシンのデノボ合成を低減させ、酵素ＴＳの発現の低下は、ＤＮＡ合成及び細胞増殖に不可欠なプリンヌクレオチドの生成を遅延させる。
実施例１で示された各実験群から単離した腫瘍試料において、ＰＩ３Ｋ経路における遺伝子の発現レベルも分析した。
図２８は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＰＩＫ３ＩＰ１の発現レベルを示す。図２８に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、化合物１単独又はパルボシクリブ単独による治療と比較して、ＰＩＫ３ＩＰ１発現の劇的な増加をもたらした。当業者には理解されるように、ＰＩＫ３ＩＰ１は、内因性ＰＩ３Ｋ阻害剤及び腫瘍発生の抑制剤である（Ｈｅ Ｘ，Ｚｈｕ Ｚ，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８；６８（１４）：５５９１－５５９８を参照のこと）。したがって、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、予想外に、腫瘍抑制因子の発現の増加をもたらす。図３２に示されるように、ＰＩＫ３ＩＰ１の発現レベルが低い対象では、ＥＲ＋乳がんの再発リスクが増加する。したがって、理論に束縛されることを望むものではないが、化合物１及びＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせによる治療によって誘導されるＰＩＫ３ＩＰ１発現の増加は、ＥＲ＋乳がんを有する対象における再発のリスクを低下させ、生存期間を延長するのに役立ち得る。
図２９は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＧｒｅｂ１の発現レベルを示す。図２９に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独による治療と比較して、Ｇｒｅｂ１レベルのより大きな低下をもたらした。化合物１単独による治療は、Ｇｒｅｂ１の発現の増加をもたらした。当業者には理解されるように、Ｇｒｅｂ１は、乳がんにおいてエストロゲンによって調節される増殖プロモーターであることが知られており、インビトロではＰＩ３Ｋ活性化因子であることが示されている（Ｈａｉｎｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０２０，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．１２，１６６０－１６７０を参照のこと）。したがって、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、予想外に、腫瘍プロモーターの発現の低減をもたらす。
上記の遺伝子に加えて、乳がん再発について、ＯｎｃｔｏＴｙｐｅ２１遺伝子パネル（Ｐａｉｋ，２００４，ＮＥＪＭ，３５１（２７）：２８１７－２６を参照のこと）における遺伝子も分析した。これらの遺伝子には、ＭｙｂＬ２、Ｋｉ－６７、ＢＩＲＣ５／サバイビン、ＣＣＮＢ１／サイクリンＢ１、及びＳＣＵＢＥ２が含まれる。
図３４は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＭｙｂＬ２（ＭＹＢがん原遺伝子様２）の発現レベルを示す。図３４に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独による治療と比較して、ＭｙｂＬ２レベルのより大きな低下をもたらした。
図３５は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＢＩＲＣ５／サバイビン（バキュロウイルスＩＡＰリピート含有５）の発現レベルを示す。図３５に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独及び化合物１単独による治療と比較して、ＢＩＲＣ５／サバイビンレベルのより大きな低下をもたらした。
図３６は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＫｉ－６７の発現レベルを示す。図３６に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独及び化合物１単独による治療と比較して、Ｋｉ－６７レベルのより大きな低下をもたらした。
図３７は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＣＣＮＢ１／サイクリンＢ１の発現レベルを示す。図３７に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独及び化合物１単独による治療と比較して、ＣＣＮＢ１／サイクリンＢ１レベルのより大きな低下をもたらした。
図３８は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＳＣＵＢＥ２の発現レベルを示す。図３８に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独及び化合物１単独による治療と比較して、ＳＣＵＢＥ２レベルのより大きな増加をもたらした。当業者には理解されるように、ＳＣＵＢＥ２は、乳がんにおけるＢＭＰ及びβ－カテニンシグナル伝達経路の協調的な抑制を介して作用する腫瘍抑制因子である（Ｃｈｅｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５ ２００９（６９）（８）３６３４－３６４１を参照のこと）。
上記の遺伝子に加えて、細胞増殖、細胞代謝、細胞転移、及び／又は細胞生存率を調節する他のいくつかの遺伝子を分析した。
図３９は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるリボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）のサブユニットであるＲＲＭ２の発現レベルを示す。図３９に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独及び化合物１単独による治療と比較して、ＲＲＭ２レベルのより大きな低下をもたらした。当業者には理解されるように、いくつかの化学治療剤はＲＮＲの活性を阻害し、これをがんの治療における薬物標的として確立する。
図４０は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＰＣＬＡＦ（ＰＣＮＡ関連因子）の発現レベルを示す。図４０に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独及び化合物１単独による治療と比較して、ＰＣＬＡＦレベルのより大きな低下をもたらした。当業者には理解されるように、ＰＣＬＡＦの発現は乳がんにおいて上昇し、がん幹細胞（ＣＳＣ）の特徴（ＣＳＣは疾患の早期再発と関連している）及び患者の転帰の悪化と関連している（Ｗａｎｇ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６；７：１０６３３）。
図４１は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＳＬＣ７Ａ５／ＬＡＴ１の発現レベルを示す。図４１に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独による治療と比較して、ＳＬＣ７Ａ５／ＬＡＴ１レベルのより大きな低下をもたらした。さらに、化合物１単独による処理は、ＳＬＣ７Ａ５／ＬＡＴ１発現の増加をもたらした。化合物１単独。当業者には理解されるように、ＳＬＣ７Ａ５／ＬＡＴ１は、ＥＲ＋乳がんにおいて上方制御されるアミノ酸輸送体である。より高い発現は、内分泌治療に対する耐性の発生及び有意により高い乳がん再発リスクと関連している（Ｍｉｈａｌｙ，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ．２０１３；１４０：２１９－２３２及びＥｌ Ａｎｓａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１８）２０（１）：２１を参照のこと）。
図４２は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＳＬＣ３Ａ２の発現レベルを示す。図４２に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独による治療と比較して、ＳＬＣ３Ａ２レベルのより大きな低下をもたらした。さらに、化合物１単独による処理は、ＳＬＣ３Ａ２発現の増加をもたらした。当業者には理解されるように、ＳＬＣ３Ａ２は、ＳＬＣ７Ａ５に結合して機能的なアミノ酸輸送体複合体を形成する。
図４３は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＥＶＬ（Ｅｎａ－ＶＡＳＰ様）の発現レベルを示す。図４３に示されるように、化合物１及びパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独による治療と比較して、ＥＶＬレベルのより大きな増加をもたらした。当業者には理解されるように、ＥＶＬは、アクチン結合タンパク質であり、細胞の細胞骨格を調節する。プロフィリン－２と一緒に、ＥＶＬは乳がんの転移挙動を抑制し、ＥＶＬ発現が最も低い患者は有意に高い転帰不良のリスクを有する（Ｐａｄｉｌｌａ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１８；９（１）：２９８０及びＭｏｕｎｅｉｍｎｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１２；２２（５）：６１５－６３０を参照のこと）。
図４４は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＡＮＰ３２Ｅ（酸性ロイシンリッチ核リンタンパク質３２）の発現レベルを示す。図４４に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独及び化合物１単独による治療と比較して、ＡＮＰ３２Ｅレベルのより大きな低下をもたらした。当業者には理解されるように、ＡＮＰ３２Ｅは、変異ヒストンタンパク質Ｈ２ＡＺ１に対する特異的なヒストンシャペロンであり、ＤＮＡからＨ２ＡＺ１を除去する。乳がんにおけるＡＮＰ３２Ｅの発現上昇は、発現が低い腫瘍と比較して転移及び転帰の悪化と関連している（Ｏｂｒｉ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５０５：６４８－６５３；Ｘｉｏｎｇ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１８，１２：８９６－９１２を参照のこと）。
図４５は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＨ２ＡＺ１の発現レベルを示す。図４５に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独及び化合物１単独による治療と比較して、ＡＮＰ３２Ｅレベルのより大きな低下をもたらした。当業者には理解されるように、Ｈ２ＡＺ１は、細胞周期タンパク質の転写を調節することによって細胞増殖を促進し、転移を開始する細胞作用機序である上皮間葉転換（ＥＭＴ）も調節する。Ｈ２ＡＺ１の発現は乳がんを含む多くのがんで上方制御されており、発現の上昇は乳がんの転帰不良と関連している（Ｑｕｅｎｅｔ Ｄ．，Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１８；３３５：１－３９）。
を参照のこと）。
図４６は、実施例１で示された各実験群における研究終了時に収集した腫瘍試料におけるＨ２ＡＸの発現レベルを示す。図４６に示されるように、化合物１及び高用量のパルボシクリブの組み合わせによる治療は、パルボシクリブ単独及び化合物１単独による治療と比較して、Ｈ２ＡＸレベルのより大きな低下をもたらした。当業者には理解されるように、Ｈ２ＡＸは、ＤＮＡ損傷応答、並びに細胞分裂中の有糸分裂の進行を調節する有糸分裂紡錘体の形成におけるその役割で知られている。より低いＨ２ＡＸレベルは、染色体異常、放射線に対する感受性の増加、ＤＮＡの二本鎖切断（ＤＳＢ）に対する反応障害をもたらす（Ｆｅｒｒａｎｄ，Ｃｅｌｌｓ，２０２０；９（１１）：２４２４）を参照のこと）。
この実施例で示される結果は、ＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせによる治療が、腫瘍の縮小、転移の減少、及び患者の生存率の増加に関連する遺伝子発現の変化をもたらすので、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせががんの治療に使用することができることを実証している。理論に束縛されることを望むものではないが、遺伝子発現のこれらの変化は、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて投与することによってＣＤＫ４／６阻害剤治療の既存の限界を克服することができることを実証している。より具体的には、上記の結果は、化合物１及びＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせが、いずれかの化合物単独での治療では観察されない、腫瘍細胞の生存及び転移のために依存する遺伝子の発現において予想外に大きな低減をもたらすことを示している。当業者には理解されるように、遺伝子発現に対するこの効果は、化合物１及びＣＤＫ４／６阻害剤の両方を投与したときの腫瘍縮小が増加することに寄与し得る。
実施例３
以下は、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて使用して、がんを治療することができることを実証する非限定的な例である。さらに、以下の非限定的な実施例は、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせが、ＭｅｔＡＰ２阻害剤単独の使用と比較して、予想外に優れた抗腫瘍活性を示すことを実証する。
以下の実験では、ＭＣＦ－７腫瘍を有するマウスをビヒクル対照、化合物１単独、リボシクリブ単独、又は化合物１及びリボシクリブの組み合わせのいずれかで治療した。
ＭＣＦ－７を１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中で培養した。移植日に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄した。洗浄後、細胞をペレット化し（１０００ｒｐｍで５分間、室温）、次いでヘモサイトメーターで計数した。マウスあたり５×１０６個の細胞濃度を、適切な量のＰＢＳ及び１：１マトリゲルに再懸濁した。移植するまで懸濁液を氷上で保持した。細胞移植の４８時間前に、１７－βエストラジオールペレット（０．３６ｍｇ、６０日間の徐放ペレット）を各雌Ｎｕ／ｊマウスの肩甲骨間に皮下移植した。
誘導チャンバー中で、マウスを４％イソフルラン及び２．５Ｌ／分のＯ２の組み合わせで麻酔した。麻酔をかけたら、マウスを腹側を上にして配置し、適合するノーズコーンを通して麻酔を維持した。ＭＣＦ－７細胞懸濁液を、マウス１匹あたり５×１０６個の細胞を含む１００μｌの量で乳腺脂肪体に注射した。
細胞移植の５日後から開始して、ＵＷＡＶＥ－Ｒと組み合わせたワイヤレスデジタルカリパスを使用して腫瘍を週に２回測定し（長さ×幅）、測定値を記録した。平均腫瘍体積が約５０ｍｍ３（（長さ×幅２）π／６）に達したら、動物を平均腫瘍体積によってランダム化し、各々１０匹のマウスの６つの治療群に分けた。
治療１日目を「１日目」とした。表３に纏めた実験設計に示すように、マウスに皮下（ＳＣ）、経口（ＰＯ）、又は両方の投与経路で投与した。投与量を個々の体重によって計算した。
Figure 2023550035000184
第１群のマウス（群番号１）には、ビヒクル対照を１日１回経口投与によって投与した（ＱＤ）。
第２群のマウス（群番号２）には、８ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１で４日毎に（Ｑ４Ｄ）皮下注射によって投与した。
第３群のマウス（群番号３）には、８ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１を４日毎に皮下注射によって投与し、３５ｍｇ／ｋｇの用量のリボシクリブを１日１回（ＱＤ）経口投与によって投与した。
第４群のマウス（群番号４）には、８ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１を４日毎に皮下注射によって投与し、７０ｍｇ／ｋｇの用量のリボシクリブを１日１回（ＱＤ）経口投与によって投与した。
第５群のマウス（群番号５）には、３５ｍｇ／ｋｇの用量のリボシクリブを１日１回（ＱＤ）経口投与によって投与した。
第６群のマウス（群番号６）には、７０ｍｇ／ｋｇの用量のリボシクリブを１日１回（ＱＤ）経口投与によって投与した。
研究過程にわたって、週に２回、体重及び腫瘍の測定値を記録した。投与及び測定は、腫瘍が１０００ｍｍ３の最大体積に達するか、又は健康に有害な事象（例えば、２０％を超える体重減少、極度の嗜眠、腫瘍壊死など）が観察されるまで行い、その時点でマウスを安楽死させた。安楽死の際、心穿刺によって最大体積の終末血試料（terminal blood sample）を取得し、血漿分離のために２００μＬをＫ２ＥＤＴＡ ＭｉｎｉＣｏｌｌｅｃｔチューブ中に分け入れ、半数のマウスについて臨床化学分析のために４２０μＬをＭｉｎｉＣｏｌｌｅｃｔ血清分離チューブ中に分け入れた。他の半分のマウスについては、ＣＢＣ分析のために２００μＬ超の血液をＫ２ＥＤＴＡ ＭｉｎｉＣｏｌｌｅｃｔチューブ（ＬＴＴ）に採取した。血漿及び血清の両方のＭｉｎｉＣｏｌｌｅｃｔ血液チューブを８０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。バイオマーカー分析のために血漿を－８０℃で保存し、血清及び全血（ＬＴＴ）をさらに分析した。さらに、マウスからの腫瘍を解剖し、重さを測定し、２つの部分に分けた。腫瘍の半分を緩衝ホルマリンに入れ、室温で保存した。腫瘍の半分を液体窒素中で急速冷凍し、－８０℃で保存した。脂肪組織（腹骨盤、後腹膜、及び鼠径部）も解剖し、重さを測定した。最後に、腫瘍転移（肺、肝臓、リンパ節）を検査するために肉眼解剖（gross necropsies）を行った。
表４は、各治療群における研究１４日目に測定された腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ％）を示す。表４に示すように、化合物１及び低用量のリボシクリブの組み合わせによる治療は６３％の腫瘍増殖阻害をもたらし、化合物１及び高用量のリボシクリブの組み合わせによる治療は７２％の腫瘍増殖阻害をもたらした。図４７は、研究の最初の１４日間の過程にわたるＭＣＦ腫瘍体積の分析を示す。図４８は、研究１４日目のＭＣＦ腫瘍体積を示す。
Figure 2023550035000185
研究１６日目に、実験群３、４、５、及び６のマウスは、表３に示す量の１０倍のリボシクリブ投与量を受けた。すなわち、実験群２及び５のマウスは３５０ｍｇ／ｋｇのリボシクリブを受け、実験群４及び６のマウスは７００ｍｇ／ｋｇのリボシクリブを受けた。１７日目に、実験群３、４、５、及び６のマウスは、表３に示すリボシクリブ投与量を受けた。１８日目に、マウスの腫瘍の測定を行った。表５は、各治療群において研究１８日目に測定された腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ％）を示す。表５に示されるように、化合物１及び低用量のリボシクリブの組み合わせによる治療は７１％の腫瘍増殖阻害をもたらし、化合物１及び高用量のリボシクリブの組み合わせによる治療は７９％の腫瘍増殖阻害をもたらした。図４９は、研究の最初の１８日間の過程にわたるＭＣＦ腫瘍体積の分析を示す。図５０は、研究１８日目のＭＣＦ腫瘍体積を示す。
Figure 2023550035000186
この実施例に示される結果は、本開示のＭｅｔＡＰ２阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤、より具体的にはリボシクリブの組み合わせが、がんを治療し、ＣＤＫ４／６治療抵抗性を予防するために使用することができることを実証している。

Claims (28)

  1. がんの治療に使用するための、少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせ。
  2. がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  3. がんを治療する方法において使用するためのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩であって、前記方法が少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩の投与をさらに含む、前記ＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩。
  4. がんを治療する方法において使用するためのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩であって、前記方法が少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩の投与をさらに含む、前記ＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び前記少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩が、同時に、又は時間的に近接して投与される、請求項１に記載の使用のための組み合わせ、請求項２に記載の方法、請求項３に記載の使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、又は請求項４に記載の使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤。
  6. 少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  7. 少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＭｅｔＡＰ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの治療有効量の少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容される塩を含む、キット。
  8. 前記ＭｅｔＡＰ２阻害剤が、式（Ｉ）：
    によって表される化合物
    ［式中、独立して各々の場合に、
    Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５が、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｃ２－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
    Ｚが、－ＮＨ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｌ又はＮＨ－ＡＡ１－ＡＡ２－ＡＡ３－ＡＡ４－ＡＡ５－ＡＡ６－Ｃ（Ｏ）－Ｑ－Ｘ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）－Ｗであり、
    ＡＡ１が、グリシン、アラニン、又はＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであり、ｍが、２、３、４、又は５であり、
    ＡＡ２が、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり、
    ＡＡ３が、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり、
    ＡＡ４が、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり、
    ＡＡ５が、結合、又はグリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、若しくはアスパラギンであり、
    ＡＡ６が、結合、又はアラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、若しくはＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈであり、ｍが、２、３、４、又は５であり、
    Ｌが、－ＯＨ、－Ｏ－スクシンイミド、－Ｏ－スルホスクシンイミド、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ２－Ｃ６ヒドロキシアルキル）、ハロゲン化物、又はペルフルオロアルキルオキシであり、
    Ｑが、ＮＲ、Ｏ、又はＳであり、
    Ｘが、Ｍ－（Ｃ（Ｒ）２）ｐ－Ｍ－Ｊ－Ｍ－（Ｃ（Ｒ）２）ｐ－Ｍ－Ｖであり、
    Ｍが、結合又はＣ（Ｏ）であり、
    Ｊが、結合、又は（（ＣＨ２）ｑＱ）ｒ、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ、Ｏ、若しくはＳであり、
    Ｙが、ＮＲ、Ｏ、又はＳであり、
    Ｒが、Ｈ又はアルキルであり、
    Ｖが、結合又は
    であり、
    Ｒ９が、アルキル、アリール、アラルキル、若しくは結合であるか、又はＲ９が、Ｙと一緒になって複素環を形成し、
    Ｒ１０が、アミド又は結合であり、
    Ｒ１１が、Ｈ又はアルキルであり、
    Ｗが、ＭｅｔＡＰ２阻害剤部分又はアルキルであり、
    ｘが、１～約４５０の範囲内であり、
    ｙが、１～約３０の範囲内であり、
    ｎが、１～約１００の範囲内であり、
    ｐが、０～２０であり、
    ｑが、２又は３であり、
    ｒが、１、２、３、４、５、又は６である］
    又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、若しくは誘導体である、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  9. －Ｑ－Ｘ－Ｙが、
    である、請求項８に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  10. Ｗが、
    である、請求項８に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  11. 前記ＭｅｔＡＰ２阻害剤が、
    又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、若しくは誘導体である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  12. 前記ＭｅｔＡＰ２阻害剤が、
    又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、若しくは誘導体である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  13. 前記ＭｅｔＡＰ２阻害剤が、
    又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、若しくは誘導体である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  14. 前記ＭｅｔＡＰ２阻害剤が、
    又はその薬学的に許容される塩、類似体、誘導体、塩、若しくはエステルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  15. ｘが、１～約４５０の範囲内であり、ｙが、１～約３０の範囲内であり、ｎが、１～約１００の範囲内である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  16. ｙに対するｘの比が、約３０：１～約３：１の範囲内にある、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  17. ｙに対するｘの比が、約１１：１である、請求項１３に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  18. 前記ＭｅｔＡＰ２阻害剤が、
    である、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  19. 前記ＭｅｔＡＰ２阻害剤が、
    である、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  20. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、ＳＨＲ－６３９０、ＦＣＮ－４３７ｃ、レロシクリブ、ミルシクリブ、ＰＦ－０６８７３６００、ＸＺＰ－３２８７、ゾティラシクリブ、ＢＥＢＴ－２０９、ＢＰＩ－１６３５０、ＣＳ－３００２、ファドラシクリブ、ＨＳ－１０３４２、ＯＮ－１２３３００、ＰＦ－０６８４２８７４、ＴＱ－０５５１０、ＢＰＩ－１１７８、ＪＳ－１０１、ＮＵＶ－４２２、ＡＵ－２９４、ＣＣＴ－６８１２７、ＥＴＨ－１５５００８、ＨＥＣ－８０７９７、ＪＲＰ－８９０、ＪＳ－１０４、ＮＥＯＳ－５１８、ＰＦ－０７１０４０９１、ＰＦ－０７２２００６０、ＲＭＣ－４５５０、ＳＲＸ－３１７７、ＶＳ－２３７０、ＶＳ－２３７０、又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  21. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  22. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、アベマシクリブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  23. 前記ＣＣＤＫ４／６阻害剤が、リボシクリブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  24. 前記ＭｅｔＡＰ２阻害剤が、皮下注射による投与用である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  25. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、経口投与用である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  26. 前記がんが、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、白血病、脳腫瘍、乳がん、血液がん、骨がん、肺がん、皮膚がん、肝臓がん、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、腎臓がん、胃がん、甲状腺がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん、軟部組織がん、喉頭がん、小腸がん、精巣がん、肛門がん、外陰がん、関節がん、口腔がん、咽頭がん、又は結腸直腸がんである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤、医薬組成物、又はキット。
  27. 前記がんが、乳がんである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤。
  28. 前記乳がんが、ＨＲ＋ＨＥＲ２－乳がん又はＥＲ＋乳がんである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ、方法、使用のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤、使用のためのＣＤＫ４／６阻害剤。
JP2023528148A 2020-11-11 2021-11-10 がん治療におけるｍｅｔａｐ２阻害剤及びｃｄｋ４／６阻害剤の組み合わせ Pending JP2023550035A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063112217P 2020-11-11 2020-11-11
US63/112,217 2020-11-11
US202163166060P 2021-03-25 2021-03-25
US63/166,060 2021-03-25
PCT/US2021/058775 WO2022103834A1 (en) 2020-11-11 2021-11-10 Combinations of metap2 inhibitors and cdk4/6 inhibitors for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023550035A true JP2023550035A (ja) 2023-11-30

Family

ID=78821168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023528148A Pending JP2023550035A (ja) 2020-11-11 2021-11-10 がん治療におけるｍｅｔａｐ２阻害剤及びｃｄｋ４／６阻害剤の組み合わせ

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230404963A1 (ja)
EP (1) EP4243807A1 (ja)
JP (1) JP2023550035A (ja)
KR (1) KR20230117574A (ja)
AU (1) AU2021378944A1 (ja)
CA (1) CA3198173A1 (ja)
MX (1) MX2023005501A (ja)
WO (1) WO2022103834A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023100131A1 (en) * 2021-12-02 2023-06-08 Pfizer Inc. Methods and dosing regimens comprising a cdk2 inhibitor for the treatment of cancer
WO2024036274A1 (en) * 2022-08-10 2024-02-15 Syndevrx, Inc. Metap2 inhibitors for the treatment of pulmonary fibrosis

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
EP3695408A4 (en) * 2017-10-02 2021-12-15 The Broad Institute, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR DETECTING AND MODULATING A GENETIC SIGNATURE OF IMMUNOTHERAPY RESISTANCE IN CANCER

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230117574A (ko) 2023-08-08
WO2022103834A1 (en) 2022-05-19
AU2021378944A1 (en) 2023-06-15
EP4243807A1 (en) 2023-09-20
CA3198173A1 (en) 2022-05-19
MX2023005501A (es) 2023-07-27
US20230404963A1 (en) 2023-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6970802B2 (ja) 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法
WO2019127008A1 (zh) 一种靶向降解btk的化合物及其应用
EP3788044A1 (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
JP2023550035A (ja) がん治療におけるｍｅｔａｐ２阻害剤及びｃｄｋ４／６阻害剤の組み合わせ
TW202342454A (zh) 一種多功能化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
AU2014240003B2 (en) Coumarin derivatives and methods of use in treating hyperproliferative diseases
JP2019196378A (ja) 化学療法剤としてのβ置換βアミノ酸および類似体ならびにそれらの使用
KR20180042356A (ko) 암 치료 방법
KR20210102887A (ko) 말초 세로토닌과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 트립토판 하이드록실라제 1 (tph1)의 결정질 스피로사이클릭 화합물 억제제
TW201625620A (zh) 作為蛋白去乙醯酶抑制劑及雙蛋白去乙醯酶蛋白激酶抑制劑之雜環氧肟酸及其使用方法
EP2836493B1 (en) Functionalized thieno-indole derivatives for the treatment of cancer
JP2022521081A (ja) Ｈｂｖ感染若しくはｈｂｖ誘導性疾患の治療において有用なアミド誘導体
US20230225996A1 (en) Biomarkers of metap2 inhibitors and applications thereof
US10287294B2 (en) Compounds for use in treating or preventing cancerous diseases
JP7205830B2 (ja) 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
WO2015197006A1 (zh) 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用
WO2014002101A1 (en) Lim kinase inhibitors
WO2023241640A1 (zh) 一类靶向去泛素化酶usp25和usp28的小分子抑制剂
KR20180101416A (ko) Cftr 조절제 및 이의 이용 방법
JP2008517065A (ja) Ｂｒｃａ２−ｒａｄ５１相互作用の破壊のための組成物及び方法
WO2023288002A1 (en) Phthalazinone-based parp-1 inhibitors
CN116887836A (zh) 用于治疗癌症的metap2抑制剂和cdk4/6抑制剂的组合
KR102053933B1 (ko) Trap1 저해제로서 유용한 화합물 및 이를 포함하는 항암용 조성물
US8669248B1 (en) Adenine inhibitors of HSP90
Wang et al. Discovery of N-alkyl-N-benzyl thiazoles as novel TRPC antagonists for the treatment of glioblastoma multiforme