JP2019196378A - 化学療法剤としてのβ置換βアミノ酸および類似体ならびにそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】化学療法剤としてのβ置換βアミノ酸および類似体ならびにそれらの使用を提供すること。【解決手段】β置換βアミノ酸、β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体、および（バイオ）アイソスター、ならびに化学療法剤としてのそれらの使用を開示する。β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体および（バイオ）アイソスターは、選択的ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ基質であり、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する腫瘍において迅速な取込みおよび保持を示す。β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体を合成する方法、ならびにがんを処置するためにその化合物を使用する方法も開示する。β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体は、ｉｎ ｖｉｖｏで被験体に投与した場合、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する腫瘍細胞中での選択的取り込みおよびがん性細胞中での蓄積を示す。【選択図】なし
Description
本出願は、２０１５年８月３日に出願された米国仮出願第62/200,541号の利益を米国特
許法§１１９（ｅ）の下で主張し、この出願はその全体が参照として援用される。
許法§１１９（ｅ）の下で主張し、この出願はその全体が参照として援用される。
分野
β置換βアミノ酸、β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体および治療
剤としてのそれらの使用を本明細書で開示する。β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換β
アミノ酸類似体は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃのための選択的基質であり、ＬＡＴ１／４Ｆ２
ｈｃ輸送体を発現する腫瘍等の組織中での迅速な取込みおよび保持を示す。β置換βアミ
ノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体を含む医薬組成物、ならびにその使用も開示す
る。
β置換βアミノ酸、β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体および治療
剤としてのそれらの使用を本明細書で開示する。β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換β
アミノ酸類似体は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃのための選択的基質であり、ＬＡＴ１／４Ｆ２
ｈｃ輸送体を発現する腫瘍等の組織中での迅速な取込みおよび保持を示す。β置換βアミ
ノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体を含む医薬組成物、ならびにその使用も開示す
る。
背景
化学療法を選択的に標的とする能力は、臨床的実践において非常に大きな価値を有する
。がんは、先進国世界における死亡の主要な原因であり、３人に１人がその一生の間にが
んを発症している。外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法およびモノクローナル抗
体処置を含むがんのための多くの処置選択肢がある。残念ながら、多くの患者について、
がん処置の選択肢は限られており、奏効率は低いままである。
化学療法を選択的に標的とする能力は、臨床的実践において非常に大きな価値を有する
。がんは、先進国世界における死亡の主要な原因であり、３人に１人がその一生の間にが
んを発症している。外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法およびモノクローナル抗
体処置を含むがんのための多くの処置選択肢がある。残念ながら、多くの患者について、
がん処置の選択肢は限られており、奏効率は低いままである。
外科手術は、最も古い効果的な形態の腫瘍治療であり、腫瘍の種類および性質に応じて
しばしば完全治癒をもたらすこともある。しかし、多くの腫瘍は、外科手術が不可能かま
たは非現実的になる位置および／または数で生じる。また外科的減量でも、特に正常組織
の最大限の保護が望まれる脳内に位置する腫瘍の場合、すべての異常細胞が除去されると
いう保証はない。残留する異常細胞は、腫瘍の再成長および／または転移のリスクの増大
をもたらす。
しばしば完全治癒をもたらすこともある。しかし、多くの腫瘍は、外科手術が不可能かま
たは非現実的になる位置および／または数で生じる。また外科的減量でも、特に正常組織
の最大限の保護が望まれる脳内に位置する腫瘍の場合、すべての異常細胞が除去されると
いう保証はない。残留する異常細胞は、腫瘍の再成長および／または転移のリスクの増大
をもたらす。
放射線療法は、しばしば、外科手術を補助するものとして使用される。外部線源と埋め
込み線源の両方からの様々な種類の放射線が使用されており、一部で成功を収めている。
β粒子やγ線等の低い線エネルギー付与（ＬＥＴ）線源は、腫瘍細胞の有意な減少をもた
らすために長期間にわたる繰り返し処置を必要とする。中性子、プロトンまたはα粒子等
の高いＬＥＴ線源は、それらの生物学的効果を増進させるための酸素を必要としない。外
部照射療法は数十年にわたって利用されているが、正常組織に対する著しい放射線障害が
生じ、患者が広範な放射線誘発性壊死で死亡することもしばしばある（Laramoreら、Canc
er、１９７８年、４２巻（１号）、９６〜１０３頁）。
込み線源の両方からの様々な種類の放射線が使用されており、一部で成功を収めている。
β粒子やγ線等の低い線エネルギー付与（ＬＥＴ）線源は、腫瘍細胞の有意な減少をもた
らすために長期間にわたる繰り返し処置を必要とする。中性子、プロトンまたはα粒子等
の高いＬＥＴ線源は、それらの生物学的効果を増進させるための酸素を必要としない。外
部照射療法は数十年にわたって利用されているが、正常組織に対する著しい放射線障害が
生じ、患者が広範な放射線誘発性壊死で死亡することもしばしばある（Laramoreら、Canc
er、１９７８年、４２巻（１号）、９６〜１０３頁）。
化学療法は、がんを治癒させる、または和らげるという試みで使用される。低分子化学
療法薬は、急速に分裂する細胞を標的とし、ＤＮＡ複製、細胞骨格再構成および／または
細胞成長を促進するシグナル伝達経路を妨げることによって、細胞増殖を停止させる。細
胞分裂の破壊は、悪性細胞の成長を遅延させ、アポトーシスの引き金を引くことによって
腫瘍細胞を死滅させることもできる。ビス（２−クロロエチル）アミン誘導体等のアルキ
ル化剤は、ＤＮＡまたはタンパク質の中の求核性ヘテロ原子との共有結合性相互作用によ
って作用する。これらの二官能性作用物質は、鎖内もしくは鎖間の仕方で二重らせん中の
ＤＮＡ鎖を架橋することができるか、またはＤＮＡ、タンパク質もしくは他の不可欠な高
分子の間で架橋することができると考えられている。架橋は、ＤＮＡ複製および転写に対
する阻害効果、それに続く細胞死をもたらす。これらの薬物は、免疫系や消化管内で見ら
れるもの等の急速に増殖する細胞の正常集団も無差別に死滅させるので、耐量を限定する
副作用がよく起こる。
療法薬は、急速に分裂する細胞を標的とし、ＤＮＡ複製、細胞骨格再構成および／または
細胞成長を促進するシグナル伝達経路を妨げることによって、細胞増殖を停止させる。細
胞分裂の破壊は、悪性細胞の成長を遅延させ、アポトーシスの引き金を引くことによって
腫瘍細胞を死滅させることもできる。ビス（２−クロロエチル）アミン誘導体等のアルキ
ル化剤は、ＤＮＡまたはタンパク質の中の求核性ヘテロ原子との共有結合性相互作用によ
って作用する。これらの二官能性作用物質は、鎖内もしくは鎖間の仕方で二重らせん中の
ＤＮＡ鎖を架橋することができるか、またはＤＮＡ、タンパク質もしくは他の不可欠な高
分子の間で架橋することができると考えられている。架橋は、ＤＮＡ複製および転写に対
する阻害効果、それに続く細胞死をもたらす。これらの薬物は、免疫系や消化管内で見ら
れるもの等の急速に増殖する細胞の正常集団も無差別に死滅させるので、耐量を限定する
副作用がよく起こる。
大部分の化学療法レジメンの厳しい副作用および究極的失敗は、腫瘍細胞を特異的に標
的とする薬物を含む代替案の研究に刺激を与えてきた。正常細胞と腫瘍細胞は、栄養素お
よびエネルギー代謝において著しく異なり、この現象は、ワールブルク効果として公知で
ある（Ganapathyら、Pharmacol Ther、２００９年、１２１巻（１号）、２９〜４０頁；
およびVander Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０２９〜
１０３３頁）。腫瘍細胞における増殖の増進は、栄養素が、高分子の生合成のための基本
要素としてかつエネルギー源としての役目を果たすよう要求を高める。腫瘍選択的な栄養
素蓄積は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）および［１８Ｆ］−フルオロデオキシグル
コース（ＦＤＧ）を使用したヒト腫瘍の画像研究において最も明瞭に明らかになる。ＦＤ
Ｇは、多くの種類の固形腫瘍において高いレベルで蓄積し、糖輸送体によって腫瘍細胞中
に取り込まれると考えられている。アミノ酸は、ヌクレオチド、グルタチオン、アミノ糖
およびタンパク質合成のために使用される細胞窒素の主な供給源である。さらに、腫瘍は
、しばしば、グルコースおよび脂肪酸に加えて、アミノ酸の炭素骨格をＡＴＰ産生のため
の酸化燃料源として利用する（Baggetto、Biochimie、１９９２年、７４巻（１１号）、
９５９〜９７４頁；MazurekおよびEigenbrodt、２００３年、Anticancer Res、２００３
年、２３巻（２Ａ号）、１１４９〜１１５４頁；ならびにDeBerardinisら、Proc Natl
Acad Sci USA、２００７年、１０４巻（４９号）、１９３４５〜１９３５０頁）。した
がって、腫瘍細胞は、維持および成長の要件を満たすために、栄養アミノ酸に対する選択
特異的な輸送体を発現しなければならない。周囲組織と栄養素について競合するために、
腫瘍細胞は、特定の輸送体のレベルを上方調節して、宿主組織のそれより効率的な栄養素
の抜き取りを可能にする。
的とする薬物を含む代替案の研究に刺激を与えてきた。正常細胞と腫瘍細胞は、栄養素お
よびエネルギー代謝において著しく異なり、この現象は、ワールブルク効果として公知で
ある（Ganapathyら、Pharmacol Ther、２００９年、１２１巻（１号）、２９〜４０頁；
およびVander Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０２９〜
１０３３頁）。腫瘍細胞における増殖の増進は、栄養素が、高分子の生合成のための基本
要素としてかつエネルギー源としての役目を果たすよう要求を高める。腫瘍選択的な栄養
素蓄積は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）および［１８Ｆ］−フルオロデオキシグル
コース（ＦＤＧ）を使用したヒト腫瘍の画像研究において最も明瞭に明らかになる。ＦＤ
Ｇは、多くの種類の固形腫瘍において高いレベルで蓄積し、糖輸送体によって腫瘍細胞中
に取り込まれると考えられている。アミノ酸は、ヌクレオチド、グルタチオン、アミノ糖
およびタンパク質合成のために使用される細胞窒素の主な供給源である。さらに、腫瘍は
、しばしば、グルコースおよび脂肪酸に加えて、アミノ酸の炭素骨格をＡＴＰ産生のため
の酸化燃料源として利用する（Baggetto、Biochimie、１９９２年、７４巻（１１号）、
９５９〜９７４頁；MazurekおよびEigenbrodt、２００３年、Anticancer Res、２００３
年、２３巻（２Ａ号）、１１４９〜１１５４頁；ならびにDeBerardinisら、Proc Natl
Acad Sci USA、２００７年、１０４巻（４９号）、１９３４５〜１９３５０頁）。した
がって、腫瘍細胞は、維持および成長の要件を満たすために、栄養アミノ酸に対する選択
特異的な輸送体を発現しなければならない。周囲組織と栄養素について競合するために、
腫瘍細胞は、特定の輸送体のレベルを上方調節して、宿主組織のそれより効率的な栄養素
の抜き取りを可能にする。
哺乳動物細胞中の原形質膜を横断するアミノ酸輸送は、ナトリウム依存性系Ａ、ＡＳＣ
およびＮならびにナトリウム非依存性系Ｌ等の異なる輸送「系」によって媒介される（Ch
ristensen、Phys Rev、１９９０年、７０巻、４３〜７７頁）。系Ｌは、かさ高い疎水性
アミノ酸のナトリウム非依存性取込み、および２−アミノ−ビシクロ［２，２，１］ヘプ
タン−２−カルボン酸（ＢＣＨ）とのその高親和性相互作用を特徴とする、遍在性の原形
質膜アミノ酸輸送系である。系Ｌ活性は、現在、４つのナトリウム非依存性輸送体（ＬＡ
Ｔ１〜４）に帰せられている。しかし、大部分のがんは、１つのメンバーである大きなア
ミノ酸輸送体１（ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ）だけを過剰発現する。この輸送体は、該輸送体
を構成する軽鎖（ＬＡＴ１）および原形質膜への該軽鎖の適切な標的化に必要な重鎖４Ｆ
２ｈｃ（ＣＤ９８または腫瘍アンチジーンＴＡ１としても公知である）からなるヘテロダ
イマーである。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃの発現および活性は、細胞増殖およびがん成長と相
関し、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃの上方調節が、例えば脳がん、結腸がん、肺がん、肝臓がん
、膵臓がんおよび皮膚がんにおいて観察されている(Jagerら、J Nucl Med, 1998年,
39巻(10号), 1736-1743頁; Ohkameら、J Surg Oncol, 2001年,78巻(4号), 265-267
頁; Tamaiら、Cancer Detect Prev, 2001年, 25巻(5号), 439-445頁; Kimら、Ant
icancer Res, 2004年, 24巻(3a号),1671-1675頁; Kobayashiら、Neurosurgery, 200
8年, 62巻(2号), 493-503頁; Imaiら、Histopathology, 2009年, 54巻(7号), 804-
813頁;およびKairaら、2009年, Lung Cancer, 66巻(1号), 120-126頁)。さらに、Ｌ
ＡＴ１／４Ｆ２ｈｃの発現は、星細胞系脳腫瘍、肺がんおよび前立腺がんを有する患者に
おける予後不良を予測するための独立因子として使用されている(Nawashiroら、Int J
Canc, 2006年, 119巻(3号), 484-492頁; Kairaら、Lung Cancer, 2009年, 66巻(1
号), 120-126頁; Kairaら、Cancer Sci, 2008年, 99巻(12号), 2380-2386頁;およ
びSakataら、Pathol Int, 2009年, 59巻(1号), 7-18頁)。ＢＣＨ等の代謝不可能なア
ミノ酸でのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ媒介輸送の阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのがん細胞にお
いて、成長を低下させ、アポトーシスを誘導することができる(Kimら、Biol Pharm Bul
l, 2008年, 31巻(6号), 1096-1100頁; ShennanおよびThomson, Oncol Rep, 2008
年, 20巻(4号), 885-889頁;ならびにKajiら、Int J Gynecol Cancer, 2010年, 20
巻(3号), 329-336頁)。臨床研究により、Ｌ−［３−１８Ｆ］−α−メチルチロシン（［
１８Ｆ］−ＦＡＭＴ）ＰＥＴの特異度および陽性予測値は、［１８Ｆ］−ＦＤＧ ＰＥＴ
より優れていることが示されている。腫瘍における［１８Ｆ］−ＦＡＭＴの取込みは、Ｌ
ＡＴ１発現と密接に相関している(Haaseら、J Nucl Med, 2007年, 48巻(12号), 206
3-2071頁; Kairaら、Clin Cancer Res, 2007年, 13巻(21号), 6369-6378頁;および
Urakamiら、Nucl Med Biol, 2009年, 36巻(3号), 295-303頁)。
特に、メルファランは、多発性骨髄腫、卵巣がん、網膜芽細胞腫および他の造血器腫瘍
を処置するのに使用される有効な化学療法薬である。しかし、ガバペンチン等の基質は、
メルファランよりはるかに迅速に輸送されることが報告されている（Uchinoら、Mol Pha
rmacol ２００２年、６１巻（４号）、７２９〜７３７頁）。メルファラン（別名Ｌ−フ
ェニルアラニンマスタードまたはＬ−ＰＡＭとして公知である、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商
標））の細胞中への取込みは、アミノ酸輸送体によって媒介されると広く考えられている
。メルファランは、必須アミノ酸であるフェニルアラニンと結合するアルキル化剤である
。正常細胞と腫瘍細胞は、栄養素およびエネルギー代謝において著しく異なる（ワールブ
ルク効果）（Vander Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０
２９〜１０３３頁）ので、メルファランは、正常細胞と比較して、急速に分裂する腫瘍細
胞において優先的に蓄積し、それによってその総合的な治療指数が増大するという見込み
で、臨床実践に導入された。驚くべきことに、メルファランは、骨髄抑制を含む、他の慣
用的なアルキル化剤と同じ副作用の多くを引き起こした。一連の出版物において、Vistic
aらは、異なる細胞型においてメルファラン輸送を試験し、メルファランについての２つ
の独立した輸送系を同定した。系Ｌと推測される１つの系は、かさ高い疎水性アミノ酸の
ナトリウム非依存性取込み、および２−アミノ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−
カルボン酸（ＢＣＨ）での阻害に対するその感受性を特徴とする（Vistica、Biochim Bi
ophys Acta、１９７９年、５５０巻（２号）、３０９〜３１７頁）。第２の輸送系は、
ナトリウム依存性であり、ロイシンに対してその最も高い親和性を示すが、ＢＣＨと系Ａ
特異的な阻害物質α−アミノ−イソ酪酸（ＡＩＢ）の両方に対して感受性がない（Vistic
a、Biochim Biophys Acta、１９７９年、５５０巻（２号）、３０９〜３１７頁）。Ｌ
ＡＴ１は、もとの組織（tissue of origin）に関係なく、ほとんどすべての腫瘍細胞の
細胞表面上で過剰発現するが、メルファランに対する奏効率は、大部分のがん型について
低く、この薬物は、多発性骨髄腫および卵巣がんの処置に対してのみ承認されている。メ
ルファランは、フェニルアラニンまたはロイシン等の他の大きなアミノ酸と比較して、Ｌ
ＡＴ１に対して不十分な基質である（Uchinoら、Mol Pharmacol ２００２年、６１巻（
４号）、７２９〜７３７頁；およびHosoyaら、Biol Pharm Bull、２００８年、３１巻
（１１号）、２１２６〜２１３０頁）。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ系に対してより高い選択性
を有するナイトロジェンマスタード誘導体は、ナイトロジェンマスタード治療に伴う副作
用を低減することができ、用量の増加を可能にし、がん処置の他の領域へと使用を拡大す
る。
およびＮならびにナトリウム非依存性系Ｌ等の異なる輸送「系」によって媒介される（Ch
ristensen、Phys Rev、１９９０年、７０巻、４３〜７７頁）。系Ｌは、かさ高い疎水性
アミノ酸のナトリウム非依存性取込み、および２−アミノ−ビシクロ［２，２，１］ヘプ
タン−２−カルボン酸（ＢＣＨ）とのその高親和性相互作用を特徴とする、遍在性の原形
質膜アミノ酸輸送系である。系Ｌ活性は、現在、４つのナトリウム非依存性輸送体（ＬＡ
Ｔ１〜４）に帰せられている。しかし、大部分のがんは、１つのメンバーである大きなア
ミノ酸輸送体１（ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ）だけを過剰発現する。この輸送体は、該輸送体
を構成する軽鎖（ＬＡＴ１）および原形質膜への該軽鎖の適切な標的化に必要な重鎖４Ｆ
２ｈｃ（ＣＤ９８または腫瘍アンチジーンＴＡ１としても公知である）からなるヘテロダ
イマーである。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃの発現および活性は、細胞増殖およびがん成長と相
関し、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃの上方調節が、例えば脳がん、結腸がん、肺がん、肝臓がん
、膵臓がんおよび皮膚がんにおいて観察されている(Jagerら、J Nucl Med, 1998年,
39巻(10号), 1736-1743頁; Ohkameら、J Surg Oncol, 2001年,78巻(4号), 265-267
頁; Tamaiら、Cancer Detect Prev, 2001年, 25巻(5号), 439-445頁; Kimら、Ant
icancer Res, 2004年, 24巻(3a号),1671-1675頁; Kobayashiら、Neurosurgery, 200
8年, 62巻(2号), 493-503頁; Imaiら、Histopathology, 2009年, 54巻(7号), 804-
813頁;およびKairaら、2009年, Lung Cancer, 66巻(1号), 120-126頁)。さらに、Ｌ
ＡＴ１／４Ｆ２ｈｃの発現は、星細胞系脳腫瘍、肺がんおよび前立腺がんを有する患者に
おける予後不良を予測するための独立因子として使用されている(Nawashiroら、Int J
Canc, 2006年, 119巻(3号), 484-492頁; Kairaら、Lung Cancer, 2009年, 66巻(1
号), 120-126頁; Kairaら、Cancer Sci, 2008年, 99巻(12号), 2380-2386頁;およ
びSakataら、Pathol Int, 2009年, 59巻(1号), 7-18頁)。ＢＣＨ等の代謝不可能なア
ミノ酸でのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ媒介輸送の阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのがん細胞にお
いて、成長を低下させ、アポトーシスを誘導することができる(Kimら、Biol Pharm Bul
l, 2008年, 31巻(6号), 1096-1100頁; ShennanおよびThomson, Oncol Rep, 2008
年, 20巻(4号), 885-889頁;ならびにKajiら、Int J Gynecol Cancer, 2010年, 20
巻(3号), 329-336頁)。臨床研究により、Ｌ−［３−１８Ｆ］−α−メチルチロシン（［
１８Ｆ］−ＦＡＭＴ）ＰＥＴの特異度および陽性予測値は、［１８Ｆ］−ＦＤＧ ＰＥＴ
より優れていることが示されている。腫瘍における［１８Ｆ］−ＦＡＭＴの取込みは、Ｌ
ＡＴ１発現と密接に相関している(Haaseら、J Nucl Med, 2007年, 48巻(12号), 206
3-2071頁; Kairaら、Clin Cancer Res, 2007年, 13巻(21号), 6369-6378頁;および
Urakamiら、Nucl Med Biol, 2009年, 36巻(3号), 295-303頁)。
特に、メルファランは、多発性骨髄腫、卵巣がん、網膜芽細胞腫および他の造血器腫瘍
を処置するのに使用される有効な化学療法薬である。しかし、ガバペンチン等の基質は、
メルファランよりはるかに迅速に輸送されることが報告されている（Uchinoら、Mol Pha
rmacol ２００２年、６１巻（４号）、７２９〜７３７頁）。メルファラン（別名Ｌ−フ
ェニルアラニンマスタードまたはＬ−ＰＡＭとして公知である、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商
標））の細胞中への取込みは、アミノ酸輸送体によって媒介されると広く考えられている
。メルファランは、必須アミノ酸であるフェニルアラニンと結合するアルキル化剤である
。正常細胞と腫瘍細胞は、栄養素およびエネルギー代謝において著しく異なる（ワールブ
ルク効果）（Vander Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０
２９〜１０３３頁）ので、メルファランは、正常細胞と比較して、急速に分裂する腫瘍細
胞において優先的に蓄積し、それによってその総合的な治療指数が増大するという見込み
で、臨床実践に導入された。驚くべきことに、メルファランは、骨髄抑制を含む、他の慣
用的なアルキル化剤と同じ副作用の多くを引き起こした。一連の出版物において、Vistic
aらは、異なる細胞型においてメルファラン輸送を試験し、メルファランについての２つ
の独立した輸送系を同定した。系Ｌと推測される１つの系は、かさ高い疎水性アミノ酸の
ナトリウム非依存性取込み、および２−アミノ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−
カルボン酸（ＢＣＨ）での阻害に対するその感受性を特徴とする（Vistica、Biochim Bi
ophys Acta、１９７９年、５５０巻（２号）、３０９〜３１７頁）。第２の輸送系は、
ナトリウム依存性であり、ロイシンに対してその最も高い親和性を示すが、ＢＣＨと系Ａ
特異的な阻害物質α−アミノ−イソ酪酸（ＡＩＢ）の両方に対して感受性がない（Vistic
a、Biochim Biophys Acta、１９７９年、５５０巻（２号）、３０９〜３１７頁）。Ｌ
ＡＴ１は、もとの組織（tissue of origin）に関係なく、ほとんどすべての腫瘍細胞の
細胞表面上で過剰発現するが、メルファランに対する奏効率は、大部分のがん型について
低く、この薬物は、多発性骨髄腫および卵巣がんの処置に対してのみ承認されている。メ
ルファランは、フェニルアラニンまたはロイシン等の他の大きなアミノ酸と比較して、Ｌ
ＡＴ１に対して不十分な基質である（Uchinoら、Mol Pharmacol ２００２年、６１巻（
４号）、７２９〜７３７頁；およびHosoyaら、Biol Pharm Bull、２００８年、３１巻
（１１号）、２１２６〜２１３０頁）。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ系に対してより高い選択性
を有するナイトロジェンマスタード誘導体は、ナイトロジェンマスタード治療に伴う副作
用を低減することができ、用量の増加を可能にし、がん処置の他の領域へと使用を拡大す
る。
Laramoreら、Cancer、１９７８年、４２巻（１号）、９６〜１０３頁
Ganapathyら、Pharmacol Ther、２００９年、１２１巻（１号）、２９〜４０頁
Vander Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０２９〜１０３３頁
Baggetto、Biochimie、１９９２年、７４巻（１１号）、９５９〜９７４頁
MazurekおよびEigenbrodt、２００３年、Anticancer Res、２００３年、２３巻（２Ａ号）、１１４９〜１１５４頁
DeBerardinisら、Proc Natl Acad Sci USA、２００７年、１０４巻（４９号）、１９３４５〜１９３５０頁
Christensen、Phys Rev、１９９０年、７０巻、４３〜７７頁
Jagerら、J Nucl Med、１９９８年、３９巻（１０号）、１７３６〜１７４３頁
Ohkameら、J Surg Oncol、２００１年、８巻（４号）、２６５〜２６７頁
Tamaiら、Cancer Detect Prev、２００１年、２５巻（５号）、４３９〜４４５頁
Kimら、Anticancer Res、２００４年、２４巻（３ａ号），１６７１〜１６７５頁
Kobayashiら、Neurosurgery、２００８年、６２巻（２号）、４９３〜５０３頁
Imaiら、Histopathology、２００９年、５４巻（７号）、８０４〜８１３頁
Kairaら、Lung Cancer、２００９年、６６巻（１号）、１２０〜１２６頁
Nawashiroら、Int J Canc、２００６年、１１９巻（３号）、４８４〜４９２頁
Kairaら、Cancer Sci、２００８年、９９巻（１２号）、２３８０〜２３８６頁
Sakataら、Pathol Int、２００９年、５９巻（１号）、７〜１８頁
Kimら、Biol Pharm Bull、２００８年、３１巻（６号）、１０９６〜１１００頁
ShennanおよびThomson、Oncol Rep、２００８年、２０巻（４号）、８８５〜８８９頁
Kajiら、Int J Gynecol Cancer、２０１０年、２０巻（３号）、３２９〜３３６頁
Haaseら、J Nucl Med、２００７年、４８巻（１２号）、２０６３〜２０７１頁
Kairaら、Clin Cancer Res、２００７年、１３巻（２１号）、６３６９〜６３７８頁
Urakamiら、Nucl Med Biol、２００９年、３６巻（３号）、２９５〜３０３頁
Uchinoら、Mol Pharmacol ２００２年、６１巻（４号）、７２９〜７３７頁
Vander Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０２９〜１０３３頁
Vistica、Biochim Biophys Acta、１９７９年、５５０巻（２号）、３０９〜３１７頁
Hosoyaら、Biol Pharm Bull、２００８年、３１巻（１１号）、２１２６〜２１３０頁
腫瘍細胞中への薬物取込みを増大させるための能動的な輸送戦略に対する潜在性は公知
であり、一般に受け入れられているが、化学療法剤および腫瘍造影剤は、一般に、腫瘍細
胞において過剰発現することが公知である輸送体については最適化されていない。治療剤
を腫瘍に送達するためにＬＡＴ１／２Ｆｈｃ選択性化合物を使用することの一般的概念は
十分に理解されているが、既存の技術は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ選択性化合物を活用する
組成物をいかに調製するかということに関するガイダンスを与えていない。したがって、
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対してより選択的である新規な治療剤に対する必要性がある。
であり、一般に受け入れられているが、化学療法剤および腫瘍造影剤は、一般に、腫瘍細
胞において過剰発現することが公知である輸送体については最適化されていない。治療剤
を腫瘍に送達するためにＬＡＴ１／２Ｆｈｃ選択性化合物を使用することの一般的概念は
十分に理解されているが、既存の技術は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ選択性化合物を活用する
組成物をいかに調製するかということに関するガイダンスを与えていない。したがって、
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対してより選択的である新規な治療剤に対する必要性がある。
Ｌ−ドパ、３−Ｏ−メチルドパ、ドロキシドパ、カルビドパ、３，３’，５’−トリヨ
ードチロニン、チロキシン、ガバペンチンおよびメルファランを含む、ＬＡＴ１／４Ｆ２
ｈｃ輸送体の基質であるいくつかのアミノ酸関連薬物が公知である(Uchinoら、Mol Phar
m 2002年, 61巻(4号), 729-737頁;およびdel Amoら, Eur J Pharm Sci, 2008年
, 35巻(3号), 161-174)。
ードチロニン、チロキシン、ガバペンチンおよびメルファランを含む、ＬＡＴ１／４Ｆ２
ｈｃ輸送体の基質であるいくつかのアミノ酸関連薬物が公知である(Uchinoら、Mol Phar
m 2002年, 61巻(4号), 729-737頁;およびdel Amoら, Eur J Pharm Sci, 2008年
, 35巻(3号), 161-174)。
概要
隣接する非悪性組織からの悪性がん組織の区別は、悪性細胞における代謝的、遺伝子的
および／または微細構造的変化に応答して生じる生化学的フラックスの変化を利用するこ
とによって遂行され得る。本開示によって提供される化合物は、悪性腫瘍を含むＬＡＴ１
／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する組織の化学療法を実質的に改善する。本開示によって提供
されるβ置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ
輸送体を発現する標的組織または細胞に対してより高い取込み選択性を、非標的組織また
は細胞に対しては低い非特異的取込みを与える。
隣接する非悪性組織からの悪性がん組織の区別は、悪性細胞における代謝的、遺伝子的
および／または微細構造的変化に応答して生じる生化学的フラックスの変化を利用するこ
とによって遂行され得る。本開示によって提供される化合物は、悪性腫瘍を含むＬＡＴ１
／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する組織の化学療法を実質的に改善する。本開示によって提供
されるβ置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ
輸送体を発現する標的組織または細胞に対してより高い取込み選択性を、非標的組織また
は細胞に対しては低い非特異的取込みを与える。
本開示によって提供される実施形態は、新規なβ置換βアミノ酸誘導体およびβ置換β
アミノ酸類似体、ならびに例えば化学療法剤としてのそのような誘導体の使用方法を提供
する。特定の実施形態は、さらに、β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似
体を合成する方法、ならびにそのような誘導体を含む医薬組成物に関する。本開示のβ置
換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体はＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して選択
性を示し、したがって、ｉｎ ｖｉｖｏで被験体に投与された場合、がん性細胞中で蓄積
する。本開示の化合物によってもたらされる利点は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ基質の特性、
すなわち、血液脳関門（ＢＢＢ）透過性、迅速な取込みおよびＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送
体を発現する腫瘍中での長期の保持を反映しており、さらに、化学療法剤として機能を果
たす。
アミノ酸類似体、ならびに例えば化学療法剤としてのそのような誘導体の使用方法を提供
する。特定の実施形態は、さらに、β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似
体を合成する方法、ならびにそのような誘導体を含む医薬組成物に関する。本開示のβ置
換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体はＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して選択
性を示し、したがって、ｉｎ ｖｉｖｏで被験体に投与された場合、がん性細胞中で蓄積
する。本開示の化合物によってもたらされる利点は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ基質の特性、
すなわち、血液脳関門（ＢＢＢ）透過性、迅速な取込みおよびＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送
体を発現する腫瘍中での長期の保持を反映しており、さらに、化学療法剤として機能を果
たす。
本発明の態様によれば、化合物は、
式（１）：
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（
Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝
Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１
０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２
、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキル
スルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、
置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３
〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアル
キルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６
〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１
〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロア
ルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘ
テロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分
から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは化学療法的部分を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン
、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（
Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４
アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアル
キルヘテロアルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ
１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル
、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択されるか；または２つのＲ７
は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜
６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒
になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であり、
式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択され、式中各Ｒ１６は、水素、
ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシ
から独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になっ
てＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは、０、１、２、３および４から選択される｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
式（１）：
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（
Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝
Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１
０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２
、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキル
スルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、
置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３
〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアル
キルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６
〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１
〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロア
ルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘ
テロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分
から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは化学療法的部分を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン
、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（
Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４
アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアル
キルヘテロアルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ
１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル
、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択されるか；または２つのＲ７
は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜
６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒
になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であり、
式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択され、式中各Ｒ１６は、水素、
ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシ
から独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になっ
てＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは、０、１、２、３および４から選択される｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
本発明の態様によれば、化合物は、
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（２）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメ
チル−フェニル］ブタン酸（１３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）；
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（１７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ア
ミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−
メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（２５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ペンタン酸（２８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）；
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ピル−フェニル］ブタン酸（４１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウ
テリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−
フェニル］ブタン酸（４８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
カルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニ
ル］ブタン酸（５５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フ
ェニル］ブタン酸（５６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチ
ル−フェニル］ブタン酸（５９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メト
キシ−フェニル］ブタン酸（６１）；
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］ブタノエート（６２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フ
ェニル］ブタン酸（６４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン−１−オール（６５）；
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６８）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る。
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（２）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメ
チル−フェニル］ブタン酸（１３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）；
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（１７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ア
ミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−
メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（２５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ペンタン酸（２８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）；
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ピル−フェニル］ブタン酸（４１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウ
テリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−
フェニル］ブタン酸（４８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
カルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニ
ル］ブタン酸（５５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フ
ェニル］ブタン酸（５６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチ
ル−フェニル］ブタン酸（５９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メト
キシ−フェニル］ブタン酸（６１）；
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］ブタノエート（６２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フ
ェニル］ブタン酸（６４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン−１−オール（６５）；
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６８）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る。
本発明の態様によれば、化合物は、
式（１）：
｛式中、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）
Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）
、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−
ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスル
ファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フル
オロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキル
アルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１
０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６
ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜
６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルア
ルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロ
アリールアルキル、および置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから選択することがで
き；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１
〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６
シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アル
コキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアル
コキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキ
ルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択することがで
き；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または
２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環お
よびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシか
ら独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合して
いる窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立
に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル
、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、ま
たは２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環
もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ
１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができる｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
式（１）：
｛式中、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）
Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）
、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−
ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスル
ファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フル
オロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキル
アルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１
０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６
ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜
６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルア
ルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロ
アリールアルキル、および置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから選択することがで
き；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１
〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６
シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アル
コキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアル
コキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキ
ルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択することがで
き；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または
２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環お
よびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシか
ら独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合して
いる窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立
に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル
、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、ま
たは２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環
もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ
１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができる｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
本発明の態様によれば、化合物は、
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る。
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る。
本発明の態様によれば、式（１）の化合物は、
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；および
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；および
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る。
本発明の態様によれば、医薬組成物は、式（１）の化合物および薬学的に許容されるビ
ヒクルを含む。
ヒクルを含む。
本発明の態様によれば、患者におけるがんを処置するための方法は、治療有効量の式（
１）を、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む。
１）を、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む。
本発明の態様によれば、患者におけるがんを処置するための方法は、治療有効量の式（
１）をそのような処置を必要とする患者に投与するステップと；治療有効量の細胞周期阻
害剤を患者に投与するステップとを含む。
１）をそのような処置を必要とする患者に投与するステップと；治療有効量の細胞周期阻
害剤を患者に投与するステップとを含む。
式（１）の化合物において、化学療法的部分は：ナイトロジェンマスタード−Ｎ（−Ｃ
Ｒ２−ＣＲ２−Ｘ）２、そのＮ−オキシド−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２
、Ｎ−オキシドのそのヒドロキシルアミン再配列生成物−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）（
Ｏ−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）；ナイトロジェンマスタードのモノアルキル誘導体−ＮＲ’（
−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）、または上記のいずれかのものの部分もしくは完全加水分解生成
物：
｛式中、
各Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、ならびに−Ｃ
（ＣＨ３）３などから独立に選択することができ；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、ならびに−Ｃ（
ＣＨ３）３から選択することができ；各Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブ
ロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ならびにアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、
式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選
択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ
６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択す
ることができる｝
およびＮ−モノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、イミド
テトラジン、またはイミダゾテトラジノン：
｛ここで、
各Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；置換Ｃ１〜
６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは
、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキル
スルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ
１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１
〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート
（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から選択することができ；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜
６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）
、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択することがで
きる）；Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択すること
ができるか；または２つのＲは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６
員Ｎ−複素環式環を形成している｝
から選択することができる。
Ｒ２−ＣＲ２−Ｘ）２、そのＮ−オキシド−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２
、Ｎ−オキシドのそのヒドロキシルアミン再配列生成物−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）（
Ｏ−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）；ナイトロジェンマスタードのモノアルキル誘導体−ＮＲ’（
−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）、または上記のいずれかのものの部分もしくは完全加水分解生成
物：
｛式中、
各Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、ならびに−Ｃ
（ＣＨ３）３などから独立に選択することができ；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、ならびに−Ｃ（
ＣＨ３）３から選択することができ；各Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブ
ロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ならびにアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、
式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選
択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ
６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択す
ることができる｝
およびＮ−モノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、イミド
テトラジン、またはイミダゾテトラジノン：
｛ここで、
各Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；置換Ｃ１〜
６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは
、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキル
スルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ
１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１
〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート
（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から選択することができ；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜
６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）
、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択することがで
きる）；Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択すること
ができるか；または２つのＲは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６
員Ｎ−複素環式環を形成している｝
から選択することができる。
化学療法的部分において、Ｒは、下記から選択することができる：メチル（−ＣＨ３）
、２−クロロエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、および２−ブロモエチル（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｂｒ）；
ハロアセトアミドまたはスルホニルオキシアセトアミド（−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＲ２−Ｘ）
：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３；Ｃ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択することができ
；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ア
ルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択され得
る）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４
０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択され得る）、および（置換）アリールス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、な
らびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択することができ；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３；置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ
６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨ
ード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキ
ルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４
０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）
アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択さ
れる）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ
、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−
ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ
）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され
る）から選択される｝；
エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）：
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３などから独立に選択することができ；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ
）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式
中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスル
ホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択
される）、および置換アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１
０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択される｝；
アジリジン（−ＮＣ２Ｒ４）：
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチ
ル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＣＨ
２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択する
ことができる｝；
ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３；およびＣ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択
され；
ＥＷＧは、電子求引官能基、例えばカルボキシル基（−ＣＯ２Ｈ）、エステル基（−Ｃ
Ｏ２Ｒ５０）、アミド基（−ＣＯＮ（Ｒ５０）２）、ヒドロキサム酸基（−ＣＯＮＨＯＨ
）、ヒドロキサム酸エステル基（−ＣＯＮＲ５０ＯＲ５０）、アルデヒド基（−ＣＨＯ）
、ケト基（−ＣＯ−）、ニトリル基（−ＣＮ）、ニトロ基（−ＮＯ２）、スルホキシド基
（−ＳＯＲ５０）、スルホン基（−ＳＯ２Ｒ５０）、スルフィン酸基（−ＳＯ２Ｈ）、ス
ルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、スルホンアミド基（−ＳＯ２ＮＨＲ５０または−ＣＨ２ＮＨ
ＳＯ２Ｒ５０など、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル
、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリール（he
teroaryl l）から選択される）、ホスフィン酸基またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ
５０、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シ
クロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される）
、ホスホン酸基またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ５０）、式中Ｒ５０は、水素、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０ア
リール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される）、ハロゲン（−Ｘ、例えばフ
ルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、Ｃ１〜４（ペ
ル）フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル基（−ＣＦ３））、または電子不足ア
レーン環、例えば−Ｃ６Ｆ５、−２，４−ジ−ニトロフェニルであり；二重結合の幾何学
的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択される｝；
スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）
：
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチ
ル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−
ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｃ
Ｈ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；Ｃ１〜４（
ペル）フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ノナフルオロブチル
（−Ｃ４Ｆ９）；ならびにＣ６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールから選択
される｝；
ベンジルハライドまたはアリルハライドまたはスルホン酸エステル：
｛ここで、ＲおよびＲ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、
例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ
３）、−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；
およびＣ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択され；Ｘは
、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキル
スルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ
１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（
−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、またはヒドロキ
シル（−ＯＨ）から選択され；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択さ
れる｝；
Ｎ−ニトロソ尿素またはＮ−ニトロソチオ尿素（−Ｌ−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（ＮＯ）
Ｒ）：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３から選択され；
Ｙは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（
Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（
−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４
０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキ
ルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルか
ら選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０
はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択
され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチ
ル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および
−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され；
Ｌは、共有結合（「−」）、Ｃ１〜１０アルカンジイル、置換Ｃ１〜１０アルカンジイ
ル、Ｃ１〜１０ヘテロアルカンジイル、および置換Ｃ１〜１０ヘテロアルカンジイルから
選択され；置換基のそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、＝Ｏ、および−ＣＨ２−Ｘから選択
され、式中各Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（
−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから
選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式
中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリー
ルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
ヘテロ基のそれぞれは、−ＮＲ７０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およ
び−ＣＯ−から独立に選択され；各Ｒ７０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または
分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）
−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝
状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから独立に選択され、式中Ｘ
は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキ
ルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、
Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１
〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート
（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロ
キシル（−ＯＨ）から独立に選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖ま
たは分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピ
ル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ
３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される｝；
ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、Ｒ’’Ｓ
Ｏ２−Ｎ（−）−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’、ま
たはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）：
｛ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、
例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−
ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３
）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−
Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）
、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中
Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホ
ネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択さ
れる）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜
１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（
ＣＨ３）３など；およびＣ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に
選択される）から独立に選択される｝；
ホスホルアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ’）−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２または−
Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２）２：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および
（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から
独立に選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３か
ら選択され；
Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ア
ルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される
）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は
Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネ
ート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびに
ヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される｝；
エポキシケトン：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３から独立に選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（
−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または
−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（
ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ
（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２
−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂ
ｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および
（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールか
ら選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に
選択される）から選択される｝；
ボロン酸、非環式ボロン酸エステル（ボレートまたはボロン酸エステル）、または環式ボ
ロン酸エステル：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３などから選択され；
Ｒ’は、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；およびＣ
６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され（is selected）；２つ
のＲ’基は、それらが結合している原子と一緒になって、ジオキサボロラン（５員環）お
よびジオキサボリナン（dioxborinane）（６員環）を含めた−Ｃ−Ｏ−Ｂ−Ｏ−Ｃ−の連
結を含有する５員または６員環式構造を形成しており；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（
−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または
−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（
ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ
（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２
−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂ
ｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および
（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールか
ら選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に
選択される）から選択される｝；
ビニルスルホン、
｛ここで、
Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；ならびにＣ
６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（
−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または
−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（
ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ
（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２
−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂ
ｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および
（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールか
ら選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に
選択される）から選択され；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択され
る｝；
アルデヒド：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３から選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−
Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブ
ロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４
０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネー
ト（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される
）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０
アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水
素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３
）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（
Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３か
ら独立に選択される｝；ならびに
カルコゲノジアルキルオルガノアルシン（chalcogeno diaalkylorganoarsine）（ＩＩＩ
）：
｛ここで、
Ｙは、硫黄（Ｓ）またはセレン（Ｓｅ）から選択され；
Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ２（
ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３、およびＣ１〜６シクロ
アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキ
シル環など、および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−
Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから独立に選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ
）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式
中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスル
ホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択
される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６
〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０
は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３
）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（
ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）
２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３
）３などから独立に選択され；２つのＲは、それらが結合している原子（複数可）と一緒
になって、３〜６員Ａｓ複素環式環；および放射性核種（−Ｅ＊）を形成し、ここで放射
性核種（Ｅ＊）は、例えば、１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）などのβ−エミッターま
たは２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）などのα−エミッターである｝。
、２−クロロエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、および２−ブロモエチル（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｂｒ）；
ハロアセトアミドまたはスルホニルオキシアセトアミド（−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＲ２−Ｘ）
：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３；Ｃ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択することができ
；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ア
ルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択され得
る）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４
０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択され得る）、および（置換）アリールス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、な
らびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択することができ；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３；置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ
６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨ
ード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキ
ルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４
０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）
アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択さ
れる）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ
、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−
ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ
）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され
る）から選択される｝；
エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）：
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３などから独立に選択することができ；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ
）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式
中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスル
ホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択
される）、および置換アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１
０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択される｝；
アジリジン（−ＮＣ２Ｒ４）：
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチ
ル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＣＨ
２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択する
ことができる｝；
ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３；およびＣ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択
され；
ＥＷＧは、電子求引官能基、例えばカルボキシル基（−ＣＯ２Ｈ）、エステル基（−Ｃ
Ｏ２Ｒ５０）、アミド基（−ＣＯＮ（Ｒ５０）２）、ヒドロキサム酸基（−ＣＯＮＨＯＨ
）、ヒドロキサム酸エステル基（−ＣＯＮＲ５０ＯＲ５０）、アルデヒド基（−ＣＨＯ）
、ケト基（−ＣＯ−）、ニトリル基（−ＣＮ）、ニトロ基（−ＮＯ２）、スルホキシド基
（−ＳＯＲ５０）、スルホン基（−ＳＯ２Ｒ５０）、スルフィン酸基（−ＳＯ２Ｈ）、ス
ルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、スルホンアミド基（−ＳＯ２ＮＨＲ５０または−ＣＨ２ＮＨ
ＳＯ２Ｒ５０など、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル
、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリール（he
teroaryl l）から選択される）、ホスフィン酸基またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ
５０、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シ
クロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される）
、ホスホン酸基またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ５０）、式中Ｒ５０は、水素、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０ア
リール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される）、ハロゲン（−Ｘ、例えばフ
ルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、Ｃ１〜４（ペ
ル）フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル基（−ＣＦ３））、または電子不足ア
レーン環、例えば−Ｃ６Ｆ５、−２，４−ジ−ニトロフェニルであり；二重結合の幾何学
的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択される｝；
スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）
：
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチ
ル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−
ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｃ
Ｈ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；Ｃ１〜４（
ペル）フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ノナフルオロブチル
（−Ｃ４Ｆ９）；ならびにＣ６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールから選択
される｝；
ベンジルハライドまたはアリルハライドまたはスルホン酸エステル：
｛ここで、ＲおよびＲ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、
例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ
３）、−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；
およびＣ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択され；Ｘは
、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキル
スルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ
１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（
−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、またはヒドロキ
シル（−ＯＨ）から選択され；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択さ
れる｝；
Ｎ−ニトロソ尿素またはＮ−ニトロソチオ尿素（−Ｌ−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（ＮＯ）
Ｒ）：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３から選択され；
Ｙは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（
Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（
−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４
０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキ
ルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルか
ら選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０
はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択
され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチ
ル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および
−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され；
Ｌは、共有結合（「−」）、Ｃ１〜１０アルカンジイル、置換Ｃ１〜１０アルカンジイ
ル、Ｃ１〜１０ヘテロアルカンジイル、および置換Ｃ１〜１０ヘテロアルカンジイルから
選択され；置換基のそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、＝Ｏ、および−ＣＨ２−Ｘから選択
され、式中各Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（
−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから
選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式
中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリー
ルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
ヘテロ基のそれぞれは、−ＮＲ７０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およ
び−ＣＯ−から独立に選択され；各Ｒ７０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または
分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）
−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝
状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから独立に選択され、式中Ｘ
は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキ
ルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、
Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１
〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート
（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロ
キシル（−ＯＨ）から独立に選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖ま
たは分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピ
ル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ
３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される｝；
ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、Ｒ’’Ｓ
Ｏ２−Ｎ（−）−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’、ま
たはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）：
｛ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、
例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−
ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３
）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−
Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）
、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中
Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホ
ネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択さ
れる）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜
１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（
ＣＨ３）３など；およびＣ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に
選択される）から独立に選択される｝；
ホスホルアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ’）−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２または−
Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２）２：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および
（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から
独立に選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３か
ら選択され；
Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ア
ルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される
）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は
Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネ
ート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびに
ヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される｝；
エポキシケトン：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３から独立に選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（
−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または
−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（
ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ
（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２
−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂ
ｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および
（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールか
ら選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に
選択される）から選択される｝；
ボロン酸、非環式ボロン酸エステル（ボレートまたはボロン酸エステル）、または環式ボ
ロン酸エステル：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３などから選択され；
Ｒ’は、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；およびＣ
６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され（is selected）；２つ
のＲ’基は、それらが結合している原子と一緒になって、ジオキサボロラン（５員環）お
よびジオキサボリナン（dioxborinane）（６員環）を含めた−Ｃ−Ｏ−Ｂ−Ｏ−Ｃ−の連
結を含有する５員または６員環式構造を形成しており；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（
−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または
−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（
ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ
（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２
−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂ
ｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および
（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールか
ら選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に
選択される）から選択される｝；
ビニルスルホン、
｛ここで、
Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；ならびにＣ
６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（
−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または
−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（
ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ
（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２
−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂ
ｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および
（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールか
ら選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に
選択される）から選択され；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択され
る｝；
アルデヒド：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３から選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−
Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブ
ロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４
０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネー
ト（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される
）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０
アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水
素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３
）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（
Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３か
ら独立に選択される｝；ならびに
カルコゲノジアルキルオルガノアルシン（chalcogeno diaalkylorganoarsine）（ＩＩＩ
）：
｛ここで、
Ｙは、硫黄（Ｓ）またはセレン（Ｓｅ）から選択され；
Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ２（
ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３、およびＣ１〜６シクロ
アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキ
シル環など、および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−
Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから独立に選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ
）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式
中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスル
ホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択
される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６
〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０
は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３
）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（
ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）
２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３
）３などから独立に選択され；２つのＲは、それらが結合している原子（複数可）と一緒
になって、３〜６員Ａｓ複素環式環；および放射性核種（−Ｅ＊）を形成し、ここで放射
性核種（Ｅ＊）は、例えば、１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）などのβ−エミッターま
たは２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）などのα−エミッターである｝。
本発明によれば、化学療法的部分は、式（２）：
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メ
チレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１
０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニ
ル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチ
レンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ
）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオ
チオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル
（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）およびメチレンチオカ
ルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子））および自
由電子対（：）から選択され、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合してい
る負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２
−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシ
ド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキル（fluoroalklyl）スルホネート（−ＯＳＯ２
Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および（置
換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから
選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される｝
の部分を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（１）：
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（
Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝
Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１
０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２
、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキル
スルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、
置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３
〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアル
キルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６
〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１
〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロア
ルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘ
テロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分
から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは化学療法的部分を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン
、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（
Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４
アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアル
キルヘテロアルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ
１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル
、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択されるか；または２つのＲ７
は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜
６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒
になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であり、
式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択され、式中各Ｒ１６は、水素、
ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシ
から独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になっ
てＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは、０、１、２、３および４から選択される｝
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つが、化学療法的部分を含む、項目１に記載の化合
物。
（項目３）
前記化学療法的部分が、式（２）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メ
チレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１
０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニ
ル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチ
レンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ
）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオ
チオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル
（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）、およびメチレンチオ
カルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）および自由
電子対（：）から選択され、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している
負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２−
）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシド
（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオ、およびＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４
０は、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ６〜１０アリールから選択される）か
ら独立に選択される｝
の部分である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記化学療法的部分が、式（２ａ）：
−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（
Ｒ１１）２−Ｒ９） （２ａ）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、酸素（−Ｏ−）、メチレンオキシ（−
ＣＨ２−Ｏ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（
＝Ｏ）−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、およびメチレンオキシカルボニ
ル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）および自由
電子対（：）から選択され；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４
０は、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、（置換）アリールスルホネ
ート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ６〜１０アリールから選択される）、および
ヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される｝
の部分である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋
（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ
２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、式中各Ｒ９は、クロロ（
−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｃ
Ｈ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）、およびヒドロキシ
ル（−ＯＨ）から独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２がＣ１〜４アルキルから選択され
る、項目１に記載の化合物。
（項目７）
各Ｒ７が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、およびメチルから独立に選
択される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される、項目
１に記載の化合物。
（項目９）
各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される、項目１に記載の化合
物。
（項目１０）
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ
１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−
ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチ
ル、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）
（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１
０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜
４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アル
キルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘ
テロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シ
クロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およ
び化学療法的部分から独立に選択され；
各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒
になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選
択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ
３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される、項目１に
記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキル
アルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およ
びＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それ
らが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ５が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１およびＲ５のそれぞれが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−
ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜
４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フ
ルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ
４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリ
オ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つ
のジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を
形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学
療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ
２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキル
アルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およ
びＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それ
らが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、またはエチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキル
アルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよび
Ｃ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それら
が結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る化学療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−
ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的
部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ
３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれが水素であり、
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキル
アルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およ
びＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それ
らが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、化学療法的部分−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（
−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２
−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−
Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から
独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
前記化合物が、
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（２）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメ
チル−フェニル］ブタン酸（１３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）；
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（１７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ア
ミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−
メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（２５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ペンタン酸（２８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）；
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ピル−フェニル］ブタン酸（４１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウ
テリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−
フェニル］ブタン酸（４８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
カルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニ
ル］ブタン酸（５５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フ
ェニル］ブタン酸（５６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチ
ル−フェニル］ブタン酸（５９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メト
キシ−フェニル］ブタン酸（６１）；
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］ブタノエート（６２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フ
ェニル］ブタン酸（６４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン−１−オール（６５）；
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６８）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
（項目２１）
患者におけるがんの処置における使用のための、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
患者におけるがんの処置における使用のための、項目１に記載の化合物および細胞周期
阻害剤。
（項目２３）
前記細胞周期阻害剤が、メトトレキサートもしくはその塩、ミコフェノール酸もしくは
その誘導体もしくは塩、レフルノミドもしくはその塩、または上記のいずれかの組合せか
ら選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
式（１）：
｛式中、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）
Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）
、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−
ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスル
ファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フル
オロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキル
アルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１
０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６
ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜
６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルア
ルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロ
アリールアルキル、および置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから選択することがで
き；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１
〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６
シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アル
コキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアル
コキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキ
ルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択することがで
き；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または
２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環お
よびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシか
ら独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合して
いる窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立
に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル
、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、ま
たは２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環
もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ
１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができる｝
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２５）
前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択される、項目２４に記載の化合物
。
（項目２６）
Ｒ６が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３から選
択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１およびＲ４の他方が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＯ
２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−
ＣＨ２−ＯＨ、および化学療法的部分から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２８）
Ｌが、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｏ−から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２９）
Ｌが、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、
−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択される、項
目２４に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれが水素である、項目２４に記載の化合
物。
（項目３１）
前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択され、
Ｒ６が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択さ
れ；
Ｒ１およびＲ４の他方が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＯ２
、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ
Ｈ２−ＯＨ、および該化学療法的部分から選択され；
Ｌが、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−
ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれが水素である、項目２４に記載の化合物
。
（項目３２）
Ｒ１およびＲ４の一方が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ
＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であっ
てもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）
、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および
化学療法的部分から独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３ア
ルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合してい
る窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから
選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することができ
；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水
素、メチル、およびエチルから選択することができる、項目２４に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ１およびＲ４の一方が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ
＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であっ
てもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）
、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および
化学療法的部分から独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３ア
ルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合してい
る窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は、水素およびメチルから選択することができ；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択す
ることができる、項目２４に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−Ｎ
Ｏ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、
Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分か
ら選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択す
ることができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３
〜５員複素環式環を形成している、項目２４に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分
から選択され；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することが
できるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複
素環式環を形成しており；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−
Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−Ｏ
Ｈ）から独立に選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択され；式
中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または
２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成し
ており；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−
Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−Ｏ
Ｈ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択され；
Ｒ８が、水素およびメチルから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ
ＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、
−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−
ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が水素およびメチルから選択される、項目２４に記載
の化合物。
（項目３７）
Ｒ１が、化学療法的部分であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択され、式中各Ｒ１６は水素であり；ａが０および１から選択される、項目２４
に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ１が、化学療法的部分であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択され、式中各Ｒ１６は水素であり；ａが０および１から選択される、項目２４
に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１が、化学療法的部分であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される、項目２４に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ１が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および
−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択され；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される、項目２４に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ４が、化学療法的部分であり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される、項目２４に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および
−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される、項目２４に記載の化合物。
（項目４３）
式（１）の化合物が：
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る、項目２４に記載の化合物。
（項目４４）
式（１）の化合物が：
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；および
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る、項目２４に記載の化合物。
（項目４５）
項目２４に記載の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
（項目４６）
患者におけるがんの処置における使用のための、項目２４に記載の化合物。
（項目４７）
患者におけるがんの処置における使用のための、項目２４に記載の化合物および細胞周
期阻害剤。
（項目４８）
前記細胞周期阻害剤が、メトトレキサートもしくはその塩、ミコフェノール酸もしくは
その誘導体もしくは塩、レフルノミドもしくはその塩、または上記のいずれかの組合せか
ら選択される、項目４７に記載の化合物。
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メ
チレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１
０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニ
ル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチ
レンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ
）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオ
チオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル
（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）およびメチレンチオカ
ルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子））および自
由電子対（：）から選択され、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合してい
る負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２
−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシ
ド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキル（fluoroalklyl）スルホネート（−ＯＳＯ２
Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および（置
換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから
選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される｝
の部分を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（１）：
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（
Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝
Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１
０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２
、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキル
スルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、
置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３
〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアル
キルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６
〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１
〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロア
ルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘ
テロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分
から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは化学療法的部分を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン
、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（
Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４
アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアル
キルヘテロアルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ
１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル
、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択されるか；または２つのＲ７
は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜
６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒
になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であり、
式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択され、式中各Ｒ１６は、水素、
ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシ
から独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になっ
てＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは、０、１、２、３および４から選択される｝
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つが、化学療法的部分を含む、項目１に記載の化合
物。
（項目３）
前記化学療法的部分が、式（２）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メ
チレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１
０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニ
ル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチ
レンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ
）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオ
チオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル
（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）、およびメチレンチオ
カルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）および自由
電子対（：）から選択され、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している
負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２−
）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシド
（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオ、およびＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４
０は、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ６〜１０アリールから選択される）か
ら独立に選択される｝
の部分である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記化学療法的部分が、式（２ａ）：
−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（
Ｒ１１）２−Ｒ９） （２ａ）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、酸素（−Ｏ−）、メチレンオキシ（−
ＣＨ２−Ｏ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（
＝Ｏ）−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、およびメチレンオキシカルボニ
ル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）および自由
電子対（：）から選択され；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４
０は、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、（置換）アリールスルホネ
ート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ６〜１０アリールから選択される）、および
ヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される｝
の部分である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋
（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ
２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、式中各Ｒ９は、クロロ（
−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｃ
Ｈ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）、およびヒドロキシ
ル（−ＯＨ）から独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２がＣ１〜４アルキルから選択され
る、項目１に記載の化合物。
（項目７）
各Ｒ７が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、およびメチルから独立に選
択される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される、項目
１に記載の化合物。
（項目９）
各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される、項目１に記載の化合
物。
（項目１０）
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ
１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−
ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチ
ル、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）
（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１
０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜
４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アル
キルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘ
テロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シ
クロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およ
び化学療法的部分から独立に選択され；
各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒
になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選
択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ
３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される、項目１に
記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキル
アルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およ
びＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それ
らが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ５が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１およびＲ５のそれぞれが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−
ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜
４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フ
ルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ
４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリ
オ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つ
のジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を
形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学
療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ
２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキル
アルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およ
びＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それ
らが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、またはエチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキル
アルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよび
Ｃ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それら
が結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る化学療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−
ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的
部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ
３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれが水素であり、
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキル
アルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およ
びＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それ
らが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、化学療法的部分−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（
−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２
−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−
Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から
独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
前記化合物が、
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（２）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメ
チル−フェニル］ブタン酸（１３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）；
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（１７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ア
ミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−
メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（２５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ペンタン酸（２８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）；
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ピル−フェニル］ブタン酸（４１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウ
テリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−
フェニル］ブタン酸（４８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
カルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニ
ル］ブタン酸（５５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フ
ェニル］ブタン酸（５６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチ
ル−フェニル］ブタン酸（５９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メト
キシ−フェニル］ブタン酸（６１）；
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］ブタノエート（６２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フ
ェニル］ブタン酸（６４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン−１−オール（６５）；
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６８）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
（項目２１）
患者におけるがんの処置における使用のための、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
患者におけるがんの処置における使用のための、項目１に記載の化合物および細胞周期
阻害剤。
（項目２３）
前記細胞周期阻害剤が、メトトレキサートもしくはその塩、ミコフェノール酸もしくは
その誘導体もしくは塩、レフルノミドもしくはその塩、または上記のいずれかの組合せか
ら選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
式（１）：
｛式中、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）
Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）
、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−
ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスル
ファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フル
オロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキル
アルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１
０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６
ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜
６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルア
ルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロ
アリールアルキル、および置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから選択することがで
き；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１
〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６
シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アル
コキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアル
コキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキ
ルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択することがで
き；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または
２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環お
よびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシか
ら独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合して
いる窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立
に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル
、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、ま
たは２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環
もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ
１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができる｝
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２５）
前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択される、項目２４に記載の化合物
。
（項目２６）
Ｒ６が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３から選
択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１およびＲ４の他方が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＯ
２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−
ＣＨ２−ＯＨ、および化学療法的部分から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２８）
Ｌが、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｏ−から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２９）
Ｌが、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、
−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択される、項
目２４に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれが水素である、項目２４に記載の化合
物。
（項目３１）
前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択され、
Ｒ６が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択さ
れ；
Ｒ１およびＲ４の他方が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＯ２
、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ
Ｈ２−ＯＨ、および該化学療法的部分から選択され；
Ｌが、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−
ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれが水素である、項目２４に記載の化合物
。
（項目３２）
Ｒ１およびＲ４の一方が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ
＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であっ
てもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）
、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および
化学療法的部分から独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３ア
ルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合してい
る窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから
選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することができ
；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水
素、メチル、およびエチルから選択することができる、項目２４に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ１およびＲ４の一方が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ
＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であっ
てもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）
、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および
化学療法的部分から独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３ア
ルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合してい
る窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は、水素およびメチルから選択することができ；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択す
ることができる、項目２４に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−Ｎ
Ｏ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、
Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分か
ら選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択す
ることができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３
〜５員複素環式環を形成している、項目２４に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分
から選択され；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することが
できるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複
素環式環を形成しており；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−
Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−Ｏ
Ｈ）から独立に選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択され；式
中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または
２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成し
ており；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−
Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−Ｏ
Ｈ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択され；
Ｒ８が、水素およびメチルから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ
ＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、
−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−
ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が水素およびメチルから選択される、項目２４に記載
の化合物。
（項目３７）
Ｒ１が、化学療法的部分であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択され、式中各Ｒ１６は水素であり；ａが０および１から選択される、項目２４
に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ１が、化学療法的部分であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択され、式中各Ｒ１６は水素であり；ａが０および１から選択される、項目２４
に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１が、化学療法的部分であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される、項目２４に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ１が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および
−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択され；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される、項目２４に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ４が、化学療法的部分であり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される、項目２４に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および
−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される、項目２４に記載の化合物。
（項目４３）
式（１）の化合物が：
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る、項目２４に記載の化合物。
（項目４４）
式（１）の化合物が：
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；および
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る、項目２４に記載の化合物。
（項目４５）
項目２４に記載の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
（項目４６）
患者におけるがんの処置における使用のための、項目２４に記載の化合物。
（項目４７）
患者におけるがんの処置における使用のための、項目２４に記載の化合物および細胞周
期阻害剤。
（項目４８）
前記細胞周期阻害剤が、メトトレキサートもしくはその塩、ミコフェノール酸もしくは
その誘導体もしくは塩、レフルノミドもしくはその塩、または上記のいずれかの組合せか
ら選択される、項目４７に記載の化合物。
ここで、特定の化合物および方法について述べる。本開示の実施形態は、特許請求の範
囲を限定しようとするものではない。それとは逆に、特許請求の範囲は、すべての代替物
、改変物および均等物を包含するものとする。
囲を限定しようとするものではない。それとは逆に、特許請求の範囲は、すべての代替物
、改変物および均等物を包含するものとする。
詳細な説明
２つの文字または記号の間ではないダッシュ（「−」）は、部分または置換基のための
結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している
。
２つの文字または記号の間ではないダッシュ（「−」）は、部分または置換基のための
結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している
。
「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から１個の水
素原子を取り外すことによって誘導される飽和または不飽和、分枝状または直鎖状、一価
炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例には、メチル；エチル、例えばエタニル、エテ
ニルおよびエチニル；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、プロ
パ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（
アリル）、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブチル、例え
ばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル
−プロパン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メ
チル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−
イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、ブタ−１−
イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等；等が含まれ
る。「アルキル」という用語は、具体的には、任意の度合またはレベルの飽和を有する基
、すなわち、炭素−炭素単結合を排他的に有する基、１つまたは複数の炭素−炭素二重結
合を有する基、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する基、ならびに炭素−炭素単
結合、二重結合および三重結合の組合せを有する基を含むものとする。特定のレベルの飽
和を対象とする場合、アルカニル、アルケニルおよびアルキニルという用語が使用される
。特定の実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜４
アルキル、Ｃ１〜３アルキルであり、特定の実施形態では、エチルまたはメチルである。
素原子を取り外すことによって誘導される飽和または不飽和、分枝状または直鎖状、一価
炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例には、メチル；エチル、例えばエタニル、エテ
ニルおよびエチニル；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、プロ
パ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（
アリル）、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブチル、例え
ばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル
−プロパン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メ
チル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−
イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、ブタ−１−
イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等；等が含まれ
る。「アルキル」という用語は、具体的には、任意の度合またはレベルの飽和を有する基
、すなわち、炭素−炭素単結合を排他的に有する基、１つまたは複数の炭素−炭素二重結
合を有する基、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する基、ならびに炭素−炭素単
結合、二重結合および三重結合の組合せを有する基を含むものとする。特定のレベルの飽
和を対象とする場合、アルカニル、アルケニルおよびアルキニルという用語が使用される
。特定の実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜４
アルキル、Ｃ１〜３アルキルであり、特定の実施形態では、エチルまたはメチルである。
「アルキルチオ」とも称される「アルキルスルファニル」は、Ｒが本明細書で定義され
る通りのアルキルまたはシクロアルキルであるラジカル−ＳＲを指す。アルキルスルファ
ニル基の例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イ
ソプロピルスルファニル、ブチルスルファニルおよびシクロヘキシルスルファニルが含ま
れる。特定の実施形態では、アルキルスルファニル基はＣ１〜６アルキルスルファニルで
あり、特定の実施形態ではＣ１〜５アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではＣ
１〜４アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜３アルキルスルファニル
であり、特定の実施形態ではエチルスルファニル（エチルチオ）であり、特定の実施形態
ではメチルスルファニル（メチルチオ）である。
る通りのアルキルまたはシクロアルキルであるラジカル−ＳＲを指す。アルキルスルファ
ニル基の例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イ
ソプロピルスルファニル、ブチルスルファニルおよびシクロヘキシルスルファニルが含ま
れる。特定の実施形態では、アルキルスルファニル基はＣ１〜６アルキルスルファニルで
あり、特定の実施形態ではＣ１〜５アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではＣ
１〜４アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜３アルキルスルファニル
であり、特定の実施形態ではエチルスルファニル（エチルチオ）であり、特定の実施形態
ではメチルスルファニル（メチルチオ）である。
「アルキルスルフィニル」は、Ｒが本明細書で定義される通りのアルキルまたはシクロ
アルキルであるラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒを指す。アルキルスルフィニル基の例には、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル
、ブチルスルフィニルおよびシクロヘキシルスルフィニルが含まれる。特定の実施形態で
は、アルキルスルフィニル基はＣ１〜６アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態で
はＣ１〜５アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルキルスルフィ
ニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜３アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態
ではエチルスルフィニルであり、特定の実施形態ではメチルスルフィニルである。
アルキルであるラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒを指す。アルキルスルフィニル基の例には、メチル
スルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル
、ブチルスルフィニルおよびシクロヘキシルスルフィニルが含まれる。特定の実施形態で
は、アルキルスルフィニル基はＣ１〜６アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態で
はＣ１〜５アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルキルスルフィ
ニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜３アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態
ではエチルスルフィニルであり、特定の実施形態ではメチルスルフィニルである。
「アルキルスルホニル」は、Ｒが本明細書で定義される通りのアルキルまたはシクロア
ルキルであるラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指す。アルキルスルホニル基の例には、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルス
ルホニルおよびシクロヘキシルスルホニルが含まれる。特定の実施形態では、アルキルス
ルホニル基はＣ１〜６アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜５アルキル
スルホニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルキルスルホニルであり、特定の実施
形態ではＣ１〜３アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではエチルスルホニルであ
り、特定の実施形態ではメチルスルホニルである。
ルキルであるラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指す。アルキルスルホニル基の例には、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルス
ルホニルおよびシクロヘキシルスルホニルが含まれる。特定の実施形態では、アルキルス
ルホニル基はＣ１〜６アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜５アルキル
スルホニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルキルスルホニルであり、特定の実施
形態ではＣ１〜３アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではエチルスルホニルであ
り、特定の実施形態ではメチルスルホニルである。
「アルコキシ」は、Ｒが本明細書で定義される通りのアルキルであるラジカル−ＯＲを
指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが含まれ
る。特定の実施形態では、アルコキシ基はＣ１〜６アルコキシであり、特定の実施形態で
はＣ１〜５アルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルコキシであり、特定の実
施形態ではＣ１〜３アルコキシであり、特定の実施形態ではエトキシまたはメトキシであ
る。
指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが含まれ
る。特定の実施形態では、アルコキシ基はＣ１〜６アルコキシであり、特定の実施形態で
はＣ１〜５アルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルコキシであり、特定の実
施形態ではＣ１〜３アルコキシであり、特定の実施形態ではエトキシまたはメトキシであ
る。
「アリール」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親芳香環系の単一の炭素
原子から１個の水素原子を取り外すことによって誘導される一価芳香族炭化水素ラジカル
を指す。アリールは、５および６員の炭素環式芳香環、例えばベンゼン；少なくとも１つ
の環が炭素環式環および芳香環である二環式環系、例えばナフタレン、インダンおよびテ
トラリン；ならびに少なくとも１つの環が炭素環式環および芳香環である三環式環系、例
えばフルオレンを包含する。アリールは、少なくとも１つの炭素環式芳香環、シクロアル
キル環またはヘテロシクロアルキル環と縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香環を有す
る多環系を包含する。例えば、アリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複
数個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環と縮合したフェニル環を含む
。環の１つだけが炭素環式芳香環であるそのような縮合した二環式環系について、ラジカ
ル炭素原子は、炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあってよい。アリール基
の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、
アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、
ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、
ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレ
ン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン（pl
eiadene）、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から
誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、アリール基は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ
６〜９アリール、Ｃ６〜８アリールであり、特定の実施形態ではフェニルである。しかし
、アリールは、本明細書で別個に定義されるヘテロアリールを決して包含せず、それと重
なることもない。
原子から１個の水素原子を取り外すことによって誘導される一価芳香族炭化水素ラジカル
を指す。アリールは、５および６員の炭素環式芳香環、例えばベンゼン；少なくとも１つ
の環が炭素環式環および芳香環である二環式環系、例えばナフタレン、インダンおよびテ
トラリン；ならびに少なくとも１つの環が炭素環式環および芳香環である三環式環系、例
えばフルオレンを包含する。アリールは、少なくとも１つの炭素環式芳香環、シクロアル
キル環またはヘテロシクロアルキル環と縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香環を有す
る多環系を包含する。例えば、アリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複
数個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環と縮合したフェニル環を含む
。環の１つだけが炭素環式芳香環であるそのような縮合した二環式環系について、ラジカ
ル炭素原子は、炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあってよい。アリール基
の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、
アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、
ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、
ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレ
ン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン（pl
eiadene）、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から
誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、アリール基は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ
６〜９アリール、Ｃ６〜８アリールであり、特定の実施形態ではフェニルである。しかし
、アリールは、本明細書で別個に定義されるヘテロアリールを決して包含せず、それと重
なることもない。
「アリールアルキル」は、炭素原子と結合している水素原子の１個がアリール基で置き
換えられている非環式アルキルラジカルを指す。アリールアルキル基の例には、ベンジル
、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２
−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナ
フトフェニルエタン−１−イル等が含まれる。特定のアルキル部分を対象とする場合、命
名法アリールアルカニル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルが使用される。
特定の実施形態では、アリールアルキル基は、Ｃ７〜１６アリールアルキルであり、例え
ば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜６であ
り、アリール部分はＣ６〜１０であり、特定の実施形態では、アリールアルキル基は、Ｃ
７〜１６アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニ
ルまたはアルキニル部分はＣ１〜６であり、アリール部分はＣ６〜１０である。特定の実
施形態では、アリールアルキル基はＣ７〜９アリールアルキルであり、ここでアルキル部
分はＣ１〜３アルキルであり、アリール部分はフェニルである。特定の実施形態では、ア
リールアルキル基は、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ７〜１４アリールアルキル、Ｃ７
〜１２アリールアルキル、Ｃ７〜１０アリールアルキル、Ｃ７〜８アリールアルキルであ
り、特定の実施形態では、ベンジルである。
換えられている非環式アルキルラジカルを指す。アリールアルキル基の例には、ベンジル
、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２
−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナ
フトフェニルエタン−１−イル等が含まれる。特定のアルキル部分を対象とする場合、命
名法アリールアルカニル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルが使用される。
特定の実施形態では、アリールアルキル基は、Ｃ７〜１６アリールアルキルであり、例え
ば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜６であ
り、アリール部分はＣ６〜１０であり、特定の実施形態では、アリールアルキル基は、Ｃ
７〜１６アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニ
ルまたはアルキニル部分はＣ１〜６であり、アリール部分はＣ６〜１０である。特定の実
施形態では、アリールアルキル基はＣ７〜９アリールアルキルであり、ここでアルキル部
分はＣ１〜３アルキルであり、アリール部分はフェニルである。特定の実施形態では、ア
リールアルキル基は、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ７〜１４アリールアルキル、Ｃ７
〜１２アリールアルキル、Ｃ７〜１０アリールアルキル、Ｃ７〜８アリールアルキルであ
り、特定の実施形態では、ベンジルである。
バイオアイソスターは、アイソスターについての最も広い定義に適合する原子または分
子である。バイオアイソステリズムの概念は、化学的および物理的類似性を有する単一の
原子、基、部分または分子全体は、類似した生物学的効果をもたらすという考え方に基づ
いている。親化合物のバイオアイソスターは、なお、その適切な標的によって認識され、
受け入れられ得るが、その機能は、親分子と比較して変えられる。バイオアイソステリッ
ク的な置き換えによって影響を受けるパラメーターには、例えば、大きさ、立体構造、誘
起効果およびメソメリー効果、分極率、静電相互作用能力、電荷分布、Ｈ結合形成能力、
ｐＫａ（酸性度）、溶解性、疎水性、親油性、親水性、極性、効力、選択性、反応性また
は化学的および代謝的安定性、ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝および排泄）が含まれる。医
薬品においては一般的なことであるが、親分子中のカルボキシル基またはカルボン酸官能
基（−ＣＯ２Ｈ）は、１つもしくは複数のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（−Ｃ
Ｏ２Ｈ）を含む親分子の望ましい特性を保持しながら、化学的または生物学的欠点を克服
するために、適切なサロゲートまたは（バイオ）アイソスターで置き換えることができる
。カルボキシル基またはカルボン酸官能基（−ＣＯ２Ｈ）の適切なサロゲートまたは（バ
イオ）アイソスターの例には、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）；ボロン酸（−Ｂ
（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、ホス
ホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、
スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または
−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨ
ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）が含まれ
、ここで、上記のいずれかにおけるＲ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオ
ロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリール、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）；２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、酸性複素環およびそれらの環状互変異性体（annular tautomer）
、例えば、例えばテトラゾール、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキ
ソ−１，２，４−チアジアゾール、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チア
ゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイ
ソオキサゾール、３−ヒドロキシイソチアゾール、１−ヒドロキシ−イミダゾール、１−
ヒドロキシ−ピラゾール、１−ヒドロキシ−トリアゾール、１Ｈ−イミダゾール−２−オ
ール、テトラゾール−５−チオール、３−ヒドロキシキノリン−２−オン、４−ヒドロキ
シキノリン−２−オン、テトロン酸、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルフ
ァニル−１Ｈ−イミダゾール、スルフィニル−１Ｈ−イミダゾール、スルホニル−１Ｈ−
イミダゾール、スルファニル−１Ｈ−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−トリアゾール
、スルホニル−１Ｈ−トリアゾール、スルファニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
スルフィニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール、スルファニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、ス
ルフィニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルホニル−１
，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルファニル１Ｈ−テトラゾー
ル、スルファニル２Ｈ−テトラゾール、スルフィニル１Ｈ−テトラゾール、スルフィニル
２Ｈ−テトラゾール、スルホニル１Ｈ−テトラゾール、スルホニル２Ｈ−テトラゾールま
たはスルホンイミドアミド（sulfonimidamide）；および酸性オキソ炭素環または環状ポ
リオン（cyclic polyone）およびそれらの共鳴形態、例えばシクロペンタン−１，３−
ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド（squareamide）、混合スクアラメート（mixed
squaramate）または２，６−ジフルオロフェノール等から選択される。
子である。バイオアイソステリズムの概念は、化学的および物理的類似性を有する単一の
原子、基、部分または分子全体は、類似した生物学的効果をもたらすという考え方に基づ
いている。親化合物のバイオアイソスターは、なお、その適切な標的によって認識され、
受け入れられ得るが、その機能は、親分子と比較して変えられる。バイオアイソステリッ
ク的な置き換えによって影響を受けるパラメーターには、例えば、大きさ、立体構造、誘
起効果およびメソメリー効果、分極率、静電相互作用能力、電荷分布、Ｈ結合形成能力、
ｐＫａ（酸性度）、溶解性、疎水性、親油性、親水性、極性、効力、選択性、反応性また
は化学的および代謝的安定性、ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝および排泄）が含まれる。医
薬品においては一般的なことであるが、親分子中のカルボキシル基またはカルボン酸官能
基（−ＣＯ２Ｈ）は、１つもしくは複数のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（−Ｃ
Ｏ２Ｈ）を含む親分子の望ましい特性を保持しながら、化学的または生物学的欠点を克服
するために、適切なサロゲートまたは（バイオ）アイソスターで置き換えることができる
。カルボキシル基またはカルボン酸官能基（−ＣＯ２Ｈ）の適切なサロゲートまたは（バ
イオ）アイソスターの例には、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）；ボロン酸（−Ｂ
（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、ホス
ホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、
スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または
−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨ
ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）が含まれ
、ここで、上記のいずれかにおけるＲ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオ
ロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリール、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）；２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、酸性複素環およびそれらの環状互変異性体（annular tautomer）
、例えば、例えばテトラゾール、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキ
ソ−１，２，４−チアジアゾール、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チア
ゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイ
ソオキサゾール、３−ヒドロキシイソチアゾール、１−ヒドロキシ−イミダゾール、１−
ヒドロキシ−ピラゾール、１−ヒドロキシ−トリアゾール、１Ｈ−イミダゾール−２−オ
ール、テトラゾール−５−チオール、３−ヒドロキシキノリン−２−オン、４−ヒドロキ
シキノリン−２−オン、テトロン酸、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルフ
ァニル−１Ｈ−イミダゾール、スルフィニル−１Ｈ−イミダゾール、スルホニル−１Ｈ−
イミダゾール、スルファニル−１Ｈ−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−トリアゾール
、スルホニル−１Ｈ−トリアゾール、スルファニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
スルフィニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール、スルファニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、ス
ルフィニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルホニル−１
，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルファニル１Ｈ−テトラゾー
ル、スルファニル２Ｈ−テトラゾール、スルフィニル１Ｈ−テトラゾール、スルフィニル
２Ｈ−テトラゾール、スルホニル１Ｈ−テトラゾール、スルホニル２Ｈ−テトラゾールま
たはスルホンイミドアミド（sulfonimidamide）；および酸性オキソ炭素環または環状ポ
リオン（cyclic polyone）およびそれらの共鳴形態、例えばシクロペンタン−１，３−
ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド（squareamide）、混合スクアラメート（mixed
squaramate）または２，６−ジフルオロフェノール等から選択される。
本明細書で開示する式（１）の「化合物」および式（２）の部分には、これらの式のう
ちの任意の特定の化合物が含まれる。化合物は、それらの化学構造および／または化学名
によって識別することができる。化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０（
ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）命名プログラムを使用して命
名される。化学構造と化学名が対立する場合、化学構造が、その化合物の同一性を決定す
る。本明細書に記載する化合物は１つまたは複数の立体中心および／または二重結合を含
むことができ、したがって、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマー、
ジアステレオマーまたはアトロプ異性体等の立体異性体として存在することができる。し
たがって、全体的または部分的に相対的配置で示された本明細書の範囲内のあらゆる化学
構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純
粋なまたはジアステレオマー的に純粋な）ならびにエナンチオマーおよび立体異性体混合
物を含む、例示化合物の可能なすべてのエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エ
ナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術
を使用して、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。
ちの任意の特定の化合物が含まれる。化合物は、それらの化学構造および／または化学名
によって識別することができる。化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０（
ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）命名プログラムを使用して命
名される。化学構造と化学名が対立する場合、化学構造が、その化合物の同一性を決定す
る。本明細書に記載する化合物は１つまたは複数の立体中心および／または二重結合を含
むことができ、したがって、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマー、
ジアステレオマーまたはアトロプ異性体等の立体異性体として存在することができる。し
たがって、全体的または部分的に相対的配置で示された本明細書の範囲内のあらゆる化学
構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純
粋なまたはジアステレオマー的に純粋な）ならびにエナンチオマーおよび立体異性体混合
物を含む、例示化合物の可能なすべてのエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エ
ナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術
を使用して、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。
式（１）の化合物および式（２）の部分は、式（１）の化合物および式（２）の部分の
光学異性体、そのラセミ化合物およびそれらの他の混合物を含む。そのような実施形態で
は、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを、不斉合成またはラセミ化合物の分
割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶
化、または例えば、キラル固定相を備えたキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）カラムを使用したクロマトグラフィー等の慣用的な方法により遂行することができる。
さらに、式（１）の化合物は、単一の幾何異性体またはその混合物のいずれかとして、二
重結合を有する化合物の（Ｚ）−形態および（Ｅ）−形態（またはｃｉｓ−形態およびｔ
ｒａｎｓ−形態）を含む。
光学異性体、そのラセミ化合物およびそれらの他の混合物を含む。そのような実施形態で
は、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを、不斉合成またはラセミ化合物の分
割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶
化、または例えば、キラル固定相を備えたキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）カラムを使用したクロマトグラフィー等の慣用的な方法により遂行することができる。
さらに、式（１）の化合物は、単一の幾何異性体またはその混合物のいずれかとして、二
重結合を有する化合物の（Ｚ）−形態および（Ｅ）−形態（またはｃｉｓ−形態およびｔ
ｒａｎｓ−形態）を含む。
式（１）の化合物および式（２）の部分は、エノール型、ケト型およびそれらの混合物
を含むいくつかの互変異性形態で存在することもできる。したがって、本明細書で描かれ
る化学構造は、例示化合物の可能なすべての互変異性形態を包含する。化合物は、非溶媒
和形態ならびに水和物形態を含む溶媒和形態で存在することができる。特定の化合物は、
多結晶、共結晶または非晶質形態で存在することができる。式（１）の化合物は、薬学的
に許容されるその塩または上記のいずれかのものの遊離酸形態の薬学的に許容される溶媒
和物ならびに上記のいずれかのものの結晶形態を含む。
を含むいくつかの互変異性形態で存在することもできる。したがって、本明細書で描かれ
る化学構造は、例示化合物の可能なすべての互変異性形態を包含する。化合物は、非溶媒
和形態ならびに水和物形態を含む溶媒和形態で存在することができる。特定の化合物は、
多結晶、共結晶または非晶質形態で存在することができる。式（１）の化合物は、薬学的
に許容されるその塩または上記のいずれかのものの遊離酸形態の薬学的に許容される溶媒
和物ならびに上記のいずれかのものの結晶形態を含む。
式（１）の化合物は、本明細書で、β置換βアミノ酸誘導体および／またはβ置換βア
ミノ酸類似体とも称する。
ミノ酸類似体とも称する。
「化学療法的部分」は、本明細書で開示するもののいずれかを含む、がんを処置するの
に効果的な部分を指す。特定の実施形態では、化学療法的部分は、直接的に、または適切
なスペーシング部分を介して間接的に、本開示によって提供されるＬＡＴ１認識エレメン
トとしてのβアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）
アイソスターと結合した場合に細胞毒性活性を保持する、当技術分野で公知の化学療法薬
の任意の適切な化学療法的部分であってよい。βアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体また
はβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターとの化学療法的部分のコンジュゲートま
たは融合産生物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための同時の選択的基質である。
に効果的な部分を指す。特定の実施形態では、化学療法的部分は、直接的に、または適切
なスペーシング部分を介して間接的に、本開示によって提供されるＬＡＴ１認識エレメン
トとしてのβアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）
アイソスターと結合した場合に細胞毒性活性を保持する、当技術分野で公知の化学療法薬
の任意の適切な化学療法的部分であってよい。βアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体また
はβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターとの化学療法的部分のコンジュゲートま
たは融合産生物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための同時の選択的基質である。
特定の実施形態では、化学療法的部分は、ナイトロジェンマスタード（−Ｎ（−ＣＲ２
−ＣＲ２−Ｘ）２）、Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ
−ＮＲ２）、ハロアセトアミド（−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ）、エポキシド（−ＣＲＯＣ
Ｒ−Ｒ）、アジリジン（−ＮＣ２Ｈ４）、ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ
−）、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ
２−）、Ｎ−ニトロソ尿素（−ＮＲ−ＣＯ−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）、ビススルホニルヒドラジン
（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ
’’’またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）、ホスホロアミデート（−Ｏ−Ｐ
（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｘ）２）２、および放射性核種、例えば１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）また
は２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）等から選択することができる。
−ＣＲ２−Ｘ）２）、Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ
−ＮＲ２）、ハロアセトアミド（−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ）、エポキシド（−ＣＲＯＣ
Ｒ−Ｒ）、アジリジン（−ＮＣ２Ｈ４）、ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ
−）、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ
２−）、Ｎ−ニトロソ尿素（−ＮＲ−ＣＯ−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）、ビススルホニルヒドラジン
（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ
’’’またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）、ホスホロアミデート（−Ｏ−Ｐ
（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｘ）２）２、および放射性核種、例えば１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）また
は２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）等から選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は、部分式（２ａ）（a moiety Formula (2
a)）：
−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（
Ｒ１１）２−Ｒ９） （２ａ）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メ
チレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１
０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニ
ル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチ
レンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ
）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオ
チオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル
（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）およびメチレンチオカ
ルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択することができ；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択することができ；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子））および自
由電子対（：）から選択することができ、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と
結合している負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン
（−ＣＨ２−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分は
Ｎ−オキシド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）
であり；そして
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができ
；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ
４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および（置換）アリールスル
ホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）およ
びヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる｝
であってもよい。
a)）：
−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（
Ｒ１１）２−Ｒ９） （２ａ）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メ
チレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１
０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニ
ル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチ
レンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ
）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオ
チオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル
（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）およびメチレンチオカ
ルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択することができ；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択することができ；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子））および自
由電子対（：）から選択することができ、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と
結合している負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン
（−ＣＨ２−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分は
Ｎ−オキシド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）
であり；そして
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができ
；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ
４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および（置換）アリールスル
ホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）およ
びヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる｝
であってもよい。
ある特定の実施形態では、化学療法的部分は：
ナイトロジェンマスタード−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２、
；Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、
；ハロアセトアミドまたはスルホニルオキシアセトアミド（−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ）
、
；エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）、
；アジリジン（−ＮＣ２Ｒ４）、
；ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）、
；スルホネートまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）、
；Ｎ−ニトロソ尿素（−ＮＲ−ＣＯ−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）、
；ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、Ｒ’’
ＳＯ２−Ｎ（−）−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’、
またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）、
；ホスホルアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２または−
Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２）２、
；エポキシケトン（Ｒ’、例えばｉＢｕ）、
；ボロン酸または（環式）ボロン酸エステル（Ｒ’、例えばｉＢｕ）、
、ビニルスルホン（Ｒ’、例えばｉＢｕ）、
、アルデヒド（Ｒ’、例えばｉＢｕ）、
；オルガノアルシン（Ｙ＝ＳまたはＳｅ）、
；および放射性核種、例えば１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）または２１１−アスタチ
ン（２１１［Ａｔ］−）
から選択することができる。
ナイトロジェンマスタード−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２、
；Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、
；ハロアセトアミドまたはスルホニルオキシアセトアミド（−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ）
、
；エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）、
；アジリジン（−ＮＣ２Ｒ４）、
；ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）、
；スルホネートまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）、
；Ｎ−ニトロソ尿素（−ＮＲ−ＣＯ−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）、
；ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、Ｒ’’
ＳＯ２−Ｎ（−）−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’、
またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）、
；ホスホルアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２または−
Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２）２、
；エポキシケトン（Ｒ’、例えばｉＢｕ）、
；ボロン酸または（環式）ボロン酸エステル（Ｒ’、例えばｉＢｕ）、
、ビニルスルホン（Ｒ’、例えばｉＢｕ）、
、アルデヒド（Ｒ’、例えばｉＢｕ）、
；オルガノアルシン（Ｙ＝ＳまたはＳｅ）、
；および放射性核種、例えば１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）または２１１−アスタチ
ン（２１１［Ａｔ］−）
から選択することができる。
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の環状アルキルラジカルを指す。特
定の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアル
キル、Ｃ５〜６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルであり、特定の実施形
態ではシクロヘキシルである。特定の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
定の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアル
キル、Ｃ５〜６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルであり、特定の実施形
態ではシクロヘキシルである。特定の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子と結合している水素原子の１個が本明細書で
定義される通りのシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す
。特定のアルキル部分を対象とする場合、命名法シクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルが使用される。特定の実施形態では、シク
ロアルキルアルキル基は、Ｃ４〜３０シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロア
ルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜１０であり、
シクロアルキルアルキル部分のシクロアルキル部分はＣ３〜２０であり、特定の実施形態
では、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４〜２０シクロアルキルアルキルであり、例えば
、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜８
であり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はＣ３〜１２である。特定の実
施形態では、シクロアルキルアルキルはＣ４〜９シクロアルキルアルキルであり、シクロ
アルキルアルキル基のアルキル部分はＣ１〜３アルキルであり、シクロアルキルアルキル
基のシクロアルキル部分はＣ３〜６シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロ
アルキルアルキル基は、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルキル
アルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよびＣ４〜６シクロアルキルアルキルであ
る。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ
２−シクロ−Ｃ３Ｈ５）、シクロペンチルメチル（−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９）または
シクロヘキシルメチル（−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１）であってもよい。特定の実施形
態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ−シクロ
−Ｃ３Ｈ５）、およびシクロペンチルエチニル（−Ｃ≡Ｃ−シクロ−Ｃ５Ｈ９）であって
もよい。
定義される通りのシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す
。特定のアルキル部分を対象とする場合、命名法シクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルが使用される。特定の実施形態では、シク
ロアルキルアルキル基は、Ｃ４〜３０シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロア
ルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜１０であり、
シクロアルキルアルキル部分のシクロアルキル部分はＣ３〜２０であり、特定の実施形態
では、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４〜２０シクロアルキルアルキルであり、例えば
、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜８
であり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はＣ３〜１２である。特定の実
施形態では、シクロアルキルアルキルはＣ４〜９シクロアルキルアルキルであり、シクロ
アルキルアルキル基のアルキル部分はＣ１〜３アルキルであり、シクロアルキルアルキル
基のシクロアルキル部分はＣ３〜６シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロ
アルキルアルキル基は、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルキル
アルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよびＣ４〜６シクロアルキルアルキルであ
る。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ
２−シクロ−Ｃ３Ｈ５）、シクロペンチルメチル（−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９）または
シクロヘキシルメチル（−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１）であってもよい。特定の実施形
態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ−シクロ
−Ｃ３Ｈ５）、およびシクロペンチルエチニル（−Ｃ≡Ｃ−シクロ−Ｃ５Ｈ９）であって
もよい。
「シクロアルキルヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、ア
ルキル基の炭素原子（および特定の会合した水素原子）の１個または複数個が、同じかま
たは異なる単数のヘテロ原子基または複数のヘテロ原子基で独立に置き換えられており、
かつ、炭素原子と結合している水素原子の１個がシクロアルキル基で置き換えられている
ヘテロアルキル基を指す。特定のアルキル部分を対象とする場合、命名法シクロアルキル
ヘテロアルカニル、シクロアルキルヘテロアルケニルおよびシクロアルキルヘテロアルキ
ニルが使用される。シクロアルキルヘテロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選
択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定
の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
ルキル基の炭素原子（および特定の会合した水素原子）の１個または複数個が、同じかま
たは異なる単数のヘテロ原子基または複数のヘテロ原子基で独立に置き換えられており、
かつ、炭素原子と結合している水素原子の１個がシクロアルキル基で置き換えられている
ヘテロアルキル基を指す。特定のアルキル部分を対象とする場合、命名法シクロアルキル
ヘテロアルカニル、シクロアルキルヘテロアルケニルおよびシクロアルキルヘテロアルキ
ニルが使用される。シクロアルキルヘテロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選
択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定
の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
「シクロアルキルオキシ」は、Ｒが本明細書で定義される通りのシクロアルキルである
ラジカル−ＯＲを指す。シクロアルキルオキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シク
ロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが含まれる。特定の
実施形態では、シクロアルキルオキシ基はＣ３〜６シクロアルキルオキシであり、特定の
実施形態では、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシであり、特定の実施形態ではＣ５〜６シク
ロアルキルオキシであり、特定の実施形態では、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオ
キシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシである。
ラジカル−ＯＲを指す。シクロアルキルオキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シク
ロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが含まれる。特定の
実施形態では、シクロアルキルオキシ基はＣ３〜６シクロアルキルオキシであり、特定の
実施形態では、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシであり、特定の実施形態ではＣ５〜６シク
ロアルキルオキシであり、特定の実施形態では、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオ
キシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシである。
「疾患」は、上記のいずれかの疾患、障害、状態または症状を指す。
「フルオロアルキル」は、水素原子の１個または複数個がフルオロで置き換えられてい
る、本明細書で定義される通りのアルキル基を指す。特定の実施形態では、フルオロアル
キル基はＣ１〜６フルオロアルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアル
キル、およびＣ１〜３フルオロアルキルである。特定の実施形態では、フルオロアルキル
基は、ペンタフルオロエチル（−ＣＦ２ＣＦ３）であり、そして特定の実施形態ではトリ
フルオロメチル（−ＣＦ３）である。
る、本明細書で定義される通りのアルキル基を指す。特定の実施形態では、フルオロアル
キル基はＣ１〜６フルオロアルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアル
キル、およびＣ１〜３フルオロアルキルである。特定の実施形態では、フルオロアルキル
基は、ペンタフルオロエチル（−ＣＦ２ＣＦ３）であり、そして特定の実施形態ではトリ
フルオロメチル（−ＣＦ３）である。
「フルオロアルコキシ」は、水素原子の１個または複数個がフルオロで置き換えられて
いる、本明細書で定義される通りのアルコキシ基を指す。特定の実施形態では、フルオロ
アルコキシ基は、Ｃ１〜６フルオロアルコキシ、Ｃ１〜５フルオロアルコキシ、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、またはＣ１〜３フルオロアルコキシであり、特定の実施形態では−
ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
いる、本明細書で定義される通りのアルコキシ基を指す。特定の実施形態では、フルオロ
アルコキシ基は、Ｃ１〜６フルオロアルコキシ、Ｃ１〜５フルオロアルコキシ、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、またはＣ１〜３フルオロアルコキシであり、特定の実施形態では−
ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
「β置換βアミノ酸誘導体」は、カルボキシル基を有するβ置換βアミノ酸誘導体、例
えば、β置換βアミノ酸を指す。
えば、β置換βアミノ酸を指す。
「β置換βアミノ酸類似体」は、カルボキシル基が、ホスフィン酸基、スルフィン酸基
、または他のもので置き換えられているβ置換βアミノ酸誘導体、例えば３−アミノプロ
ピルホスフィン酸、３−アミノプロピルスルフィン酸等を指す。
、または他のもので置き換えられているβ置換βアミノ酸誘導体、例えば３−アミノプロ
ピルホスフィン酸、３−アミノプロピルスルフィン酸等を指す。
「ハロゲン」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を指す。
「ヘテロアルコキシ」は、炭素原子の１個または複数個がヘテロ原子で置き換えられて
いるアルコキシ基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルコキシ基はＣ１〜６ヘテロア
ルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜５ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態
ではＣ１〜４ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜３ヘテロアルコキシで
ある。ヘテロアルコキシの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
Ｈ−、−ＮＲ−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテ
ロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−
Ｏ−および−ＮＨ−である。特定の実施形態では、ヘテロアルコキシ基は、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルコキシ、Ｃ１〜５ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシであり、特定の実
施形態では、Ｃ１〜３ヘテロアルコキシである。
いるアルコキシ基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルコキシ基はＣ１〜６ヘテロア
ルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜５ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態
ではＣ１〜４ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜３ヘテロアルコキシで
ある。ヘテロアルコキシの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
Ｈ−、−ＮＲ−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテ
ロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−
Ｏ−および−ＮＨ−である。特定の実施形態では、ヘテロアルコキシ基は、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルコキシ、Ｃ１〜５ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシであり、特定の実
施形態では、Ｃ１〜３ヘテロアルコキシである。
「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、炭素原子（および
特定の会合した水素原子）の１個または複数個が、同じかまたは異なる単数のヘテロ原子
基または複数のヘテロ原子基で独立に置き換えられているアルキル基を指す。ヘテロ原子
基の例には、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、＝Ｎ−Ｎ
＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ−、−ＰＲ−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ−、−
ＰＯＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｎ（Ｒ）２−等が含まれ、ここで、各Ｒは、水素
、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アリール、置換Ｃ６〜１２アリ
ール、Ｃ７〜１８アリールアルキル、置換Ｃ７〜１８アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロ
アルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７
ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜
１２ヘテロアリール、置換Ｃ６〜１２ヘテロアリール、Ｃ７〜１８ヘテロアリールアルキ
ルおよび置換Ｃ７〜１８ヘテロアリールアルキルから独立に選択される。特定の実施形態
では、各Ｒは、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択される。例えば、Ｃ１〜６ヘ
テロアルキルを参照すると、これは、炭素原子（および特定の会合した水素原子）の少な
くとも１個がヘテロ原子で置き換えられているＣ１〜６アルキル基を意味する。例えば、
Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する基、４個の
炭素原子および２個のヘテロ原子を有する基等を含む。ヘテロアルキルの特定の実施形態
では、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および
−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−か
ら選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。特定の
実施形態では、ヘテロアルキル基はＣ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜５ヘテロアルキル、
またはＣ１〜４ヘテロアルキルであり、特定の実施形態では、Ｃ１〜３ヘテロアルキルで
ある。
特定の会合した水素原子）の１個または複数個が、同じかまたは異なる単数のヘテロ原子
基または複数のヘテロ原子基で独立に置き換えられているアルキル基を指す。ヘテロ原子
基の例には、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、＝Ｎ−Ｎ
＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ−、−ＰＲ−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ−、−
ＰＯＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｎ（Ｒ）２−等が含まれ、ここで、各Ｒは、水素
、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アリール、置換Ｃ６〜１２アリ
ール、Ｃ７〜１８アリールアルキル、置換Ｃ７〜１８アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロ
アルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７
ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜
１２ヘテロアリール、置換Ｃ６〜１２ヘテロアリール、Ｃ７〜１８ヘテロアリールアルキ
ルおよび置換Ｃ７〜１８ヘテロアリールアルキルから独立に選択される。特定の実施形態
では、各Ｒは、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択される。例えば、Ｃ１〜６ヘ
テロアルキルを参照すると、これは、炭素原子（および特定の会合した水素原子）の少な
くとも１個がヘテロ原子で置き換えられているＣ１〜６アルキル基を意味する。例えば、
Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する基、４個の
炭素原子および２個のヘテロ原子を有する基等を含む。ヘテロアルキルの特定の実施形態
では、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および
−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−か
ら選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。特定の
実施形態では、ヘテロアルキル基はＣ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜５ヘテロアルキル、
またはＣ１〜４ヘテロアルキルであり、特定の実施形態では、Ｃ１〜３ヘテロアルキルで
ある。
「ヘテロアリール」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親ヘテロ芳香環系
の単一の原子から１個の水素原子を取り外すことによって誘導される一価ヘテロ芳香族ラ
ジカルを指す。ヘテロアリールは、芳香環であっても非芳香環であってもよい少なくとも
１つの他の環と縮合している少なくとも１つのヘテロ芳香環を有する多環系を包含する。
例えば、ヘテロアリールは、１つの環がヘテロ芳香環であり、第２の環がヘテロシクロア
ルキル環である二環式環を包含する。環のうちの１つだけが１個または複数個のヘテロ原
子を含むそのような縮合した二環式ヘテロアリール環系について、ラジカル炭素は、芳香
環にあってもヘテロシクロアルキル環にあってもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリ
ール基中のＮ、ＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、そのヘテロ原子は互いに隣接し
ていてもいなくてもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のヘテロ原子の総数
は２個以下である。ヘテロアリールの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の
実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では
、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基
は、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ５〜９ヘテロアリール、Ｃ５〜８ヘテロアリール、Ｃ
５〜７ヘテロアリール、Ｃ５〜６ヘテロアリールから選択され、特定の実施形態ではＣ５
ヘテロアリールおよびＣ６ヘテロアリールである。
の単一の原子から１個の水素原子を取り外すことによって誘導される一価ヘテロ芳香族ラ
ジカルを指す。ヘテロアリールは、芳香環であっても非芳香環であってもよい少なくとも
１つの他の環と縮合している少なくとも１つのヘテロ芳香環を有する多環系を包含する。
例えば、ヘテロアリールは、１つの環がヘテロ芳香環であり、第２の環がヘテロシクロア
ルキル環である二環式環を包含する。環のうちの１つだけが１個または複数個のヘテロ原
子を含むそのような縮合した二環式ヘテロアリール環系について、ラジカル炭素は、芳香
環にあってもヘテロシクロアルキル環にあってもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリ
ール基中のＮ、ＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、そのヘテロ原子は互いに隣接し
ていてもいなくてもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のヘテロ原子の総数
は２個以下である。ヘテロアリールの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の
実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では
、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基
は、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ５〜９ヘテロアリール、Ｃ５〜８ヘテロアリール、Ｃ
５〜７ヘテロアリール、Ｃ５〜６ヘテロアリールから選択され、特定の実施形態ではＣ５
ヘテロアリールおよびＣ６ヘテロアリールである。
ヘテロアリール基の例には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、α−カルボ
リン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インド
ール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、
イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オ
キサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フ
ェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジ
ン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン
、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾー
ル、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等から誘導される基が含まれる。特定の
実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾ
フラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールまたはピラジン
から誘導されるものである。例えば、特定の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ５ヘテ
ロアリールであり、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチア
ゾリル、またはイソオキサゾリルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロアリール
は、Ｃ６ヘテロアリールであり、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジ
ニルから選択される。
リン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インド
ール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、
イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オ
キサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フ
ェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジ
ン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン
、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾー
ル、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等から誘導される基が含まれる。特定の
実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾ
フラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールまたはピラジン
から誘導されるものである。例えば、特定の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ５ヘテ
ロアリールであり、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチア
ゾリル、またはイソオキサゾリルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロアリール
は、Ｃ６ヘテロアリールであり、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジ
ニルから選択される。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子（および特定の会合した水素原子）の１個が
ヘテロ原子で置き換えられているアリールアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテ
ロアリールアルキル基は、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、Ｃ６〜１４ヘテロアリー
ルアルキル、Ｃ６〜１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロアリールアルキル、
Ｃ６〜８ヘテロアリールアルキル、またはＣ７ヘテロアリールアルキルであり、特定の実
施形態ではＣ６ヘテロアリールアルキルである。ヘテロアリールアルキルの特定の実施形
態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−お
よび−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ
−から選択され、特定の実施形態ではヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
ヘテロ原子で置き換えられているアリールアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテ
ロアリールアルキル基は、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、Ｃ６〜１４ヘテロアリー
ルアルキル、Ｃ６〜１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロアリールアルキル、
Ｃ６〜８ヘテロアリールアルキル、またはＣ７ヘテロアリールアルキルであり、特定の実
施形態ではＣ６ヘテロアリールアルキルである。ヘテロアリールアルキルの特定の実施形
態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−お
よび−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ
−から選択され、特定の実施形態ではヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、１個もしく
は複数の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が、同じかもしくは異なるヘテロ原
子で独立に置き換えられている飽和もしくは不飽和環状アルキルラジカル；または、１個
もしくは複数の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が同じかもしくは異なるヘテ
ロ原子で独立に置き換えられており、その結果、その環系がヒュッケル則を破る親芳香環
系を指す。炭素原子（複数可）を置き換えるためのヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ
およびＳｉが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例には、エポキシド、アジリン、チイ
ラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジ
ン、キヌクリジン等から誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、ヘテロシクロア
ルキルは、Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テ
トラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジオ
キソラニル（doxolanyl）およびジチオラニルから選択される。特定の実施形態では、ヘ
テロシクロアルキルは、Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ピペリジニル、テトラヒドロ
ピラニル、ピペリジニル（piperizinyl）、オキサジニル、ジチアニルおよびジオキサニ
ルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３〜６ヘテロシ
クロアルキル、Ｃ３〜５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルであり、
特定の実施形態では、Ｃ５ヘテロシクロアルキルまたはＣ６ヘテロシクロアルキルである
。ヘテロシクロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
Ｈ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態で
は、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原
子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
は複数の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が、同じかもしくは異なるヘテロ原
子で独立に置き換えられている飽和もしくは不飽和環状アルキルラジカル；または、１個
もしくは複数の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が同じかもしくは異なるヘテ
ロ原子で独立に置き換えられており、その結果、その環系がヒュッケル則を破る親芳香環
系を指す。炭素原子（複数可）を置き換えるためのヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ
およびＳｉが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例には、エポキシド、アジリン、チイ
ラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジ
ン、キヌクリジン等から誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、ヘテロシクロア
ルキルは、Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テ
トラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジオ
キソラニル（doxolanyl）およびジチオラニルから選択される。特定の実施形態では、ヘ
テロシクロアルキルは、Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ピペリジニル、テトラヒドロ
ピラニル、ピペリジニル（piperizinyl）、オキサジニル、ジチアニルおよびジオキサニ
ルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３〜６ヘテロシ
クロアルキル、Ｃ３〜５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルであり、
特定の実施形態では、Ｃ５ヘテロシクロアルキルまたはＣ６ヘテロシクロアルキルである
。ヘテロシクロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
Ｈ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態で
は、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原
子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル環の１個または複数個の炭素原
子（および特定の会合した水素原子）が、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換
えられているシクロアルキルアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロシクロアル
キルアルキルは、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４〜１０ヘテロシクロア
ルキルアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、またはＣ６〜７ヘテロシクロアルキルアルキルであり、特定の実施形態では
Ｃ６ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＣ７ヘテロシクロアルキルアルキルである。ヘ
テロシクロアルキルアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形
態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテ
ロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
子（および特定の会合した水素原子）が、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換
えられているシクロアルキルアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロシクロアル
キルアルキルは、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４〜１０ヘテロシクロア
ルキルアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、またはＣ６〜７ヘテロシクロアルキルアルキルであり、特定の実施形態では
Ｃ６ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＣ７ヘテロシクロアルキルアルキルである。ヘ
テロシクロアルキルアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形
態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテ
ロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
「メシル」は基−ＯＳ（Ｏ）２Ｍｅまたは−ＯＭｓを指す。
「親芳香環系」は、４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）を有する環状共役π（パイ）電
子系を有する不飽和環状または多環式環系を指す。「親芳香環系」の定義に含まれるもの
は、環の１つまたは複数が芳香環であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である
縮合環系、例えば、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン等である。親芳
香環系の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラ
セン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサ
セン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、イン
デン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペ
ンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデ
ン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等が含まれる。
子系を有する不飽和環状または多環式環系を指す。「親芳香環系」の定義に含まれるもの
は、環の１つまたは複数が芳香環であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である
縮合環系、例えば、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン等である。親芳
香環系の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラ
セン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサ
セン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、イン
デン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペ
ンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデ
ン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等が含まれる。
「親ヘテロ芳香環系」は、芳香族系に特徴的な連続的なπ電子系、およびヒュッケル則
に対応するπ電子の数（４ｎ＋２）を維持するような仕方で、１個または複数個の炭素原
子（および任意の関連水素原子）が、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えら
れている芳香環系を指す。炭素原子を置き換えるためのヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ
、ＳおよびＳｉ等が含まれる。「親ヘテロ芳香環系」の定義に具体的に含まれるものは、
環の１つまたは複数が芳香環であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合
環系、例えば、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、ク
ロメン、インドール、インドリン、キサンテン等である。親ヘテロ芳香環系の例には、ア
ルシンドール、カルバゾール、βカルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン
、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフ
ラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール
、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フ
ェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピ
ラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジ
ン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール
、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン
等が含まれる。
に対応するπ電子の数（４ｎ＋２）を維持するような仕方で、１個または複数個の炭素原
子（および任意の関連水素原子）が、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えら
れている芳香環系を指す。炭素原子を置き換えるためのヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ
、ＳおよびＳｉ等が含まれる。「親ヘテロ芳香環系」の定義に具体的に含まれるものは、
環の１つまたは複数が芳香環であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合
環系、例えば、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、ク
ロメン、インドール、インドリン、キサンテン等である。親ヘテロ芳香環系の例には、ア
ルシンドール、カルバゾール、βカルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン
、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフ
ラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール
、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フ
ェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピ
ラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジ
ン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール
、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン
等が含まれる。
「患者」は哺乳動物、例えばヒトを指す。「患者」という用語は、「被験体」と互換的
に使用される。
に使用される。
「薬学的に許容される」は、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されてい
るもしくは承認見込みのある、または米国薬局方、もしくは動物、より特別にはヒトでの
使用のための他の一般に認められている薬局方に挙げられていることを指す。
るもしくは承認見込みのある、または米国薬局方、もしくは動物、より特別にはヒトでの
使用のための他の一般に認められている薬局方に挙げられていることを指す。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を指
す。そのような塩には、無機酸、および親化合物中の第一、第二もしくは第三アミン等の
１つもしくは複数のプロトン化可能な官能基で形成される、酸付加塩が含まれる。無機酸
の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。特定の実施形態では、
塩は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレ
ンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［
２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプ
ロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グル
タミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機
酸で形成される。特定の実施形態では、塩は、親化合物中に存在する１つまたは複数の酸
性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはア
ルミニウムイオンまたはそれらの組合せで置き換えられている場合；あるいは、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のよう
な有機塩基と配位している場合に形成される。特定の実施形態では、薬学的に許容される
塩は塩酸塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
化合物が２つまたはそれ超のイオン化可能な基を有する特定の実施形態では、薬学的に許
容される塩は、二塩、例えば二塩酸塩等の１つまたは複数の対イオンを含む。
す。そのような塩には、無機酸、および親化合物中の第一、第二もしくは第三アミン等の
１つもしくは複数のプロトン化可能な官能基で形成される、酸付加塩が含まれる。無機酸
の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。特定の実施形態では、
塩は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレ
ンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［
２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプ
ロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グル
タミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機
酸で形成される。特定の実施形態では、塩は、親化合物中に存在する１つまたは複数の酸
性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはア
ルミニウムイオンまたはそれらの組合せで置き換えられている場合；あるいは、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のよう
な有機塩基と配位している場合に形成される。特定の実施形態では、薬学的に許容される
塩は塩酸塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
化合物が２つまたはそれ超のイオン化可能な基を有する特定の実施形態では、薬学的に許
容される塩は、二塩、例えば二塩酸塩等の１つまたは複数の対イオンを含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、水和物および他の溶媒和物ならびに結晶形態
または非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示されている場合、その
特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の例であり、当業者に公知の技術を使用して、他の塩を
形成させることができることが理解される。さらに、当業者は、当技術分野で一般に公知
の技術を使用して、薬学的に許容される塩を、対応する化合物、遊離塩基および／または
遊離酸に変換することができる。StahlおよびWermuth、C.G.(編)、Handbook of Pharma
ceutical Salts、Wiley-VCH、Weinheim、Germany、２００８年も参照されたい。
または非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示されている場合、その
特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の例であり、当業者に公知の技術を使用して、他の塩を
形成させることができることが理解される。さらに、当業者は、当技術分野で一般に公知
の技術を使用して、薬学的に許容される塩を、対応する化合物、遊離塩基および／または
遊離酸に変換することができる。StahlおよびWermuth、C.G.(編)、Handbook of Pharma
ceutical Salts、Wiley-VCH、Weinheim、Germany、２００８年も参照されたい。
「薬学的に許容されるビヒクル」は、それと一緒に、本開示によって提供される化合物
を患者に投与することができ、その薬理学的活性を損なわず、治療有効量の該化合物を提
供するのに十分な用量で投与した場合に非毒性である、薬学的に許容される希釈剤、薬学
的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容されるキャリア
、または上記のいずれかのものの組合せを指す。
を患者に投与することができ、その薬理学的活性を損なわず、治療有効量の該化合物を提
供するのに十分な用量で投与した場合に非毒性である、薬学的に許容される希釈剤、薬学
的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容されるキャリア
、または上記のいずれかのものの組合せを指す。
「医薬組成物」は、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および、少な
くとも１つの薬学的に許容されるビヒクルであって、それと一緒に式（１）の化合物また
は薬学的に許容されるその塩が患者に投与されるビヒクルを指す。薬学的に許容されるビ
ヒクルは当技術分野で公知である。
くとも１つの薬学的に許容されるビヒクルであって、それと一緒に式（１）の化合物また
は薬学的に許容されるその塩が患者に投与されるビヒクルを指す。薬学的に許容されるビ
ヒクルは当技術分野で公知である。
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量での、ある化合物と１つまたは複数の
溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、患者に対して無害であることが
公知である製薬技術分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノール等である。化合
物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファンデルワールス力
または水素結合等の非共有結合性分子内力によって安定化させることができる。「水和物
」という用語は、１つまたは複数の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、患者に対して無害であることが
公知である製薬技術分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノール等である。化合
物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファンデルワールス力
または水素結合等の非共有結合性分子内力によって安定化させることができる。「水和物
」という用語は、１つまたは複数の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
「置換された」とは、１個または複数個の水素原子が同じかまたは異なる置換基で独立
に置き換えられている基を指す。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、
−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキ
ル、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２および−ＣＯＮＲ２から独立に選択され；各Ｒは、水素および
Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、
−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３アルキル、トリフルオロメトキシ
およびトリフルオロメチルから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、−
ＯＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメ
トキシから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、Ｃ１〜３アルキル、＝
Ｏ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびフェニルから選択される。特定の実施
形態では、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシ
から選択される。
に置き換えられている基を指す。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、
−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキ
ル、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２および−ＣＯＮＲ２から独立に選択され；各Ｒは、水素および
Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、
−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３アルキル、トリフルオロメトキシ
およびトリフルオロメチルから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、−
ＯＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメ
トキシから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、Ｃ１〜３アルキル、＝
Ｏ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびフェニルから選択される。特定の実施
形態では、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシ
から選択される。
疾患を「処置すること」または疾患の「処置」は、疾患、または疾患もしくは障害の臨
床症状の少なくとも１つを停止させるまたは改善すること、疾患、または疾患の臨床症状
の少なくとも１つを獲得するリスクを低下させること、疾患、または疾患の臨床症状の少
なくとも１つの発生を低減させること、あるいは、疾患、または疾患の臨床症状の少なく
とも１つが発生するリスクを低減させることを指す。「処置すること」または「処置」と
は、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメ
ーターの安定化）、またはその両方で疾患を阻害すること、および、患者に認識可能であ
っても可能でなくてもよい少なくとも１つの身体的パラメーターまたは兆候を阻害するこ
とも指す。特定の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害に
曝露されているかまたそれにかかりやすい可能性があるが、それでも、まだその疾患の症
状を経験していないか、それを示していない患者における疾患または少なくとも１つもし
くは複数のその症状の発症を遅延させることを指す。
床症状の少なくとも１つを停止させるまたは改善すること、疾患、または疾患の臨床症状
の少なくとも１つを獲得するリスクを低下させること、疾患、または疾患の臨床症状の少
なくとも１つの発生を低減させること、あるいは、疾患、または疾患の臨床症状の少なく
とも１つが発生するリスクを低減させることを指す。「処置すること」または「処置」と
は、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメ
ーターの安定化）、またはその両方で疾患を阻害すること、および、患者に認識可能であ
っても可能でなくてもよい少なくとも１つの身体的パラメーターまたは兆候を阻害するこ
とも指す。特定の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害に
曝露されているかまたそれにかかりやすい可能性があるが、それでも、まだその疾患の症
状を経験していないか、それを示していない患者における疾患または少なくとも１つもし
くは複数のその症状の発症を遅延させることを指す。
「治療有効量」は、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも１つを処置するために被
験体に投与する場合、疾患またはその症状のそのような処置に影響を及ぼすのに十分な化
合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、
疾患および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、処置を受ける患者の年齢、体重お
よび／または健康、および処方する医師の判断に応じて変動し得る。任意の所与の場合に
おける適切な量は、当業者によって確認され得るか、または、慣行的な実験によって決定
することが可能である。
験体に投与する場合、疾患またはその症状のそのような処置に影響を及ぼすのに十分な化
合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、
疾患および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、処置を受ける患者の年齢、体重お
よび／または健康、および処方する医師の判断に応じて変動し得る。任意の所与の場合に
おける適切な量は、当業者によって確認され得るか、または、慣行的な実験によって決定
することが可能である。
「治療有効用量」は、患者における疾患または障害の有効な処置を提供する用量を指す
。治療有効用量は、化合物毎に、また患者毎に変わり得、患者の状態および送達経路等の
因子に依存し得る。治療有効用量は、当業者に公知の慣行的な薬理学的手順に従って決定
することができる。
。治療有効用量は、化合物毎に、また患者毎に変わり得、患者の状態および送達経路等の
因子に依存し得る。治療有効用量は、当業者に公知の慣行的な薬理学的手順に従って決定
することができる。
「トリフリル」は基−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３または−ＯＴｆを指す。
ここで、化合物、組成物および方法の特定の実施形態への参照を詳細に行う。本開示の
実施形態は、特許請求の範囲を限定しようとするものではない。それとは逆に、特許請求
の範囲は、すべての代替物、改変物および均等物を包含するものとする。
実施形態は、特許請求の範囲を限定しようとするものではない。それとは逆に、特許請求
の範囲は、すべての代替物、改変物および均等物を包含するものとする。
ヒトＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃについてのＧｅｎＢａｎｋ受託番号はＮＰ＿００３４７７／
ＮＰ＿００２３８５である。文脈から別段明らかでない限り、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ等の
輸送体（ならびに本明細書で開示される他の輸送体）への参照は、ＧｅｎＢａｎｋ参照番
号で記載されている、またはそれでコードされているアミノ酸配列、ならびに本質的に同
じ輸送体活性を保持している対立遺伝子、同族および誘導バリアント、およびその断片を
含む。通常、そのようなバリアントは、例示的なＧｅｎｂａｎｋの核酸またはアミノ酸配
列と、少なくとも９０％の配列同一性を示す。ＤＮＡレベルでの対立遺伝子バリアントは
、同じ種の個体間の遺伝的変異（genetic variation）の結果である。ＤＮＡによってコ
ードされたタンパク質におけるアミノ酸の置換、欠失または挿入を引き起こす、ＤＮＡレ
ベルでのいくつかの対立遺伝子バリアントは、タンパク質レベルでの対応する対立遺伝子
変異をもたらす。遺伝子の同族形態は、種の間の構造的および機能的に関連した遺伝子間
の変異を指す。例えば、マウス遺伝子に対して、最も高い配列同一性および最も近い機能
的関連性を示すヒト遺伝子は、マウス遺伝子のヒト同族形態である。
ＮＰ＿００２３８５である。文脈から別段明らかでない限り、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ等の
輸送体（ならびに本明細書で開示される他の輸送体）への参照は、ＧｅｎＢａｎｋ参照番
号で記載されている、またはそれでコードされているアミノ酸配列、ならびに本質的に同
じ輸送体活性を保持している対立遺伝子、同族および誘導バリアント、およびその断片を
含む。通常、そのようなバリアントは、例示的なＧｅｎｂａｎｋの核酸またはアミノ酸配
列と、少なくとも９０％の配列同一性を示す。ＤＮＡレベルでの対立遺伝子バリアントは
、同じ種の個体間の遺伝的変異（genetic variation）の結果である。ＤＮＡによってコ
ードされたタンパク質におけるアミノ酸の置換、欠失または挿入を引き起こす、ＤＮＡレ
ベルでのいくつかの対立遺伝子バリアントは、タンパク質レベルでの対応する対立遺伝子
変異をもたらす。遺伝子の同族形態は、種の間の構造的および機能的に関連した遺伝子間
の変異を指す。例えば、マウス遺伝子に対して、最も高い配列同一性および最も近い機能
的関連性を示すヒト遺伝子は、マウス遺伝子のヒト同族形態である。
配列比較のため、一般に、１つの配列は参照配列として役割を果たし、それと試験配列
が比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列および参照配列をコンピ
ュータに入力し、必要なら部分配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメー
ターを指定する。配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメーターをもとに
して、参照配列に対する、試験配列（複数可）についての配列同一性パーセントの計算を
可能にする。比較のための配列の最適アラインメントは、当業者に公知の方法で実施する
ことができる。
が比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列および参照配列をコンピ
ュータに入力し、必要なら部分配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメー
ターを指定する。配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメーターをもとに
して、参照配列に対する、試験配列（複数可）についての配列同一性パーセントの計算を
可能にする。比較のための配列の最適アラインメントは、当業者に公知の方法で実施する
ことができる。
本開示によって提供される抗がん剤は、
式（１）：
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（
Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝
Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１
０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２
、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキル
スルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、
置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３
〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアル
キルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６
〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１
〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロア
ルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘ
テロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分
から独立に選択することができ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは化学療法的部分を含むことがで
き；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン
、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（
Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４
アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアル
キルヘテロアルキルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ
１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル
、およびＣ６〜１０アリールから選択することができ；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または
２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環お
よびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択するこ
とができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒にな
って３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、
式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択することができ、式中各Ｒ
１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１
〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭
素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を
形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができ；そして
各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、
＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびフェニルから独立に選
択され；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択される｝の構造を
有する化合物または薬学的に許容されるその塩であり得る。
式（１）：
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（
Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝
Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１
０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２
、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキル
スルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、
置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３
〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアル
キルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６
〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１
〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロア
ルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘ
テロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分
から独立に選択することができ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは化学療法的部分を含むことがで
き；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン
、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（
Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４
アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアル
キルヘテロアルキルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ
１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル
、およびＣ６〜１０アリールから選択することができ；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または
２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環お
よびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択するこ
とができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒にな
って３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、
式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択することができ、式中各Ｒ
１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１
〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭
素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を
形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができ；そして
各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、
＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびフェニルから独立に選
択され；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択される｝の構造を
有する化合物または薬学的に許容されるその塩であり得る。
式（１）の化合物において、Ｒ１は化学療法的部分を含むことができ、Ｒ２は化学療法
的部分を含むことができ、Ｒ３は化学療法的部分を含むことができ、Ｒ４は化学療法的部
分を含むことができ、またはＲ５は化学療法的部分を含むことができる。
的部分を含むことができ、Ｒ３は化学療法的部分を含むことができ、Ｒ４は化学療法的部
分を含むことができ、またはＲ５は化学療法的部分を含むことができる。
式（１）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の
２つは、化学療法的部分を含む。例えば、式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが化学療法的部分を含み、Ｒ１およびＲ３のそれぞれが化学療
法的部分を含み、Ｒ１およびＲ４のそれぞれが化学療法的部分を含み、またはＲ１および
Ｒ５のそれぞれが化学療法的部分を含む。式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれが化学療法的部分を含み、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが化学療
法的部分を含み、または、Ｒ２およびＲ５のそれぞれが化学療法的部分を含む。式（１）
の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが化学療法的部分を含み
、またはＲ３およびＲ４のそれぞれが化学療法的部分を含む。式（１）の化合物のある特
定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが化学療法的部分を含む。式（１）の化合
物のある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の３つが化学療法的
部分を含む。式（１）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、お
よびＲ５の４つが化学療法的部分を含む。式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の５つが化学療法的部分を含む。
２つは、化学療法的部分を含む。例えば、式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが化学療法的部分を含み、Ｒ１およびＲ３のそれぞれが化学療
法的部分を含み、Ｒ１およびＲ４のそれぞれが化学療法的部分を含み、またはＲ１および
Ｒ５のそれぞれが化学療法的部分を含む。式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれが化学療法的部分を含み、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが化学療
法的部分を含み、または、Ｒ２およびＲ５のそれぞれが化学療法的部分を含む。式（１）
の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが化学療法的部分を含み
、またはＲ３およびＲ４のそれぞれが化学療法的部分を含む。式（１）の化合物のある特
定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが化学療法的部分を含む。式（１）の化合
物のある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の３つが化学療法的
部分を含む。式（１）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、お
よびＲ５の４つが化学療法的部分を含む。式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の５つが化学療法的部分を含む。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は、スペーシング部分、例え
ばアリール環およびリンカーＬを介して、本開示によって提供されるＬＡＴ１認識エレメ
ントとしてのβアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ
）アイソスターと結合している場合、細胞毒性活性を保持する当技術分野で公知の化学療
法薬の任意の適切な化学療法的部分であってよい。βアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体
またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターとの化学療法的部分のコンジュゲー
トまたは融合産生物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための同時の選択的基質である。
ばアリール環およびリンカーＬを介して、本開示によって提供されるＬＡＴ１認識エレメ
ントとしてのβアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ
）アイソスターと結合している場合、細胞毒性活性を保持する当技術分野で公知の化学療
法薬の任意の適切な化学療法的部分であってよい。βアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体
またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターとの化学療法的部分のコンジュゲー
トまたは融合産生物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための同時の選択的基質である。
式（１）の化合物において、化学療法的部分は：ナイトロジェンマスタード−Ｎ（−Ｃ
Ｒ２−ＣＲ２−Ｘ）２、そのＮ−オキシド−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２
、Ｎ−オキシドのそのヒドロキシルアミン再配列生成物−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）（
Ｏ−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）；ナイトロジェンマスタードのモノアルキル誘導体−ＮＲ’（
−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）、または上記のいずれかのものの部分もしくは完全加水分解生成
物：
｛式中、
各Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、ならびに−Ｃ
（ＣＨ３）３などから独立に選択することができ；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、ならびに−Ｃ（
ＣＨ３）３から選択することができ；各Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブ
ロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ならびにアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、
式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選
択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ
６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択す
ることができる｝
およびＮ−モノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、イミド
テトラジン、またはイミダゾテトラジノン：
｛ここで、
各Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；置換Ｃ１〜
６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは
、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキル
スルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ
１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１
〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート
（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から選択することができ；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜
６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）
、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択することがで
きる）；Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択すること
ができるか；または２つのＲは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６
員Ｎ−複素環式環を形成している｝
から選択することができる。
Ｒ２−ＣＲ２−Ｘ）２、そのＮ−オキシド−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２
、Ｎ−オキシドのそのヒドロキシルアミン再配列生成物−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）（
Ｏ−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）；ナイトロジェンマスタードのモノアルキル誘導体−ＮＲ’（
−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）、または上記のいずれかのものの部分もしくは完全加水分解生成
物：
｛式中、
各Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、ならびに−Ｃ
（ＣＨ３）３などから独立に選択することができ；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、ならびに−Ｃ（
ＣＨ３）３から選択することができ；各Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブ
ロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ならびにアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、
式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選
択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ
６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択す
ることができる｝
およびＮ−モノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、イミド
テトラジン、またはイミダゾテトラジノン：
｛ここで、
各Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；置換Ｃ１〜
６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは
、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキル
スルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ
１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１
〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート
（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から選択することができ；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜
６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）
、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択することがで
きる）；Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択すること
ができるか；または２つのＲは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６
員Ｎ−複素環式環を形成している｝
から選択することができる。
化学療法的部分において、Ｒは、下記から選択することができる：メチル（−ＣＨ３）
、２−クロロエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、および２−ブロモエチル（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｂｒ）；
ハロアセトアミドまたはスルホニルオキシアセトアミド（−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＲ２−Ｘ）
：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３；Ｃ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択することができ
；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ア
ルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択され得
る）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４
０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択され得る）、および（置換）アリールス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、な
らびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択することができ；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３；置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ
６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨ
ード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキ
ルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４
０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）
アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択さ
れる）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ
、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−
ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ
）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され
る）から選択される｝；
エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）：
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３などから独立に選択することができ；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ
）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式
中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスル
ホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択
される）、および置換アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１
０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択される｝；
アジリジン（−ＮＣ２Ｒ４）：
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチ
ル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＣＨ
２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択する
ことができる｝；
ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３；およびＣ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択
され；
ＥＷＧは、電子求引官能基、例えばカルボキシル基（−ＣＯ２Ｈ）、エステル基（−Ｃ
Ｏ２Ｒ５０）、アミド基（−ＣＯＮ（Ｒ５０）２）、ヒドロキサム酸基（−ＣＯＮＨＯＨ
）、ヒドロキサム酸エステル基（−ＣＯＮＲ５０ＯＲ５０）、アルデヒド基（−ＣＨＯ）
、ケト基（−ＣＯ−）、ニトリル基（−ＣＮ）、ニトロ基（−ＮＯ２）、スルホキシド基
（−ＳＯＲ５０）、スルホン基（−ＳＯ２Ｒ５０）、スルフィン酸基（−ＳＯ２Ｈ）、ス
ルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、スルホンアミド基（−ＳＯ２ＮＨＲ５０または−ＣＨ２ＮＨ
ＳＯ２Ｒ５０など、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル
、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリール（he
teroaryl l）から選択される）、ホスフィン酸基またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ
５０、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シ
クロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される）
、ホスホン酸基またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ５０）、式中Ｒ５０は、水素、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０ア
リール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される）、ハロゲン（−Ｘ、例えばフ
ルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、Ｃ１〜４（ペ
ル）フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル基（−ＣＦ３））、または電子不足ア
レーン環、例えば−Ｃ６Ｆ５、−２，４−ジ−ニトロフェニルであり；二重結合の幾何学
的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択される｝；
スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）
：
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチ
ル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−
ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｃ
Ｈ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；Ｃ１〜４（
ペル）フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ノナフルオロブチル
（−Ｃ４Ｆ９）；ならびにＣ６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールから選択
される｝；
ベンジルハライドまたはアリルハライドまたはスルホン酸エステル：
｛ここで、ＲおよびＲ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、
例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ
３）、−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；
およびＣ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択され；Ｘは
、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキル
スルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ
１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（
−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、またはヒドロキ
シル（−ＯＨ）から選択され；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択さ
れる｝；
Ｎ−ニトロソ尿素またはＮ−ニトロソチオ尿素（−Ｌ−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（ＮＯ）
Ｒ）：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３から選択され；
Ｙは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（
Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（
−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４
０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキ
ルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルか
ら選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０
はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択
され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチ
ル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および
−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され；
Ｌは、共有結合（「−」）、Ｃ１〜１０アルカンジイル、置換Ｃ１〜１０アルカンジイ
ル、Ｃ１〜１０ヘテロアルカンジイル、および置換Ｃ１〜１０ヘテロアルカンジイルから
選択され；置換基のそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、＝Ｏ、および−ＣＨ２−Ｘから選択
され、式中各Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（
−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから
選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式
中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリー
ルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
ヘテロ基のそれぞれは、−ＮＲ７０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およ
び−ＣＯ−から独立に選択され；各Ｒ７０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または
分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）
−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝
状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから独立に選択され、式中Ｘ
は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキ
ルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、
Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１
〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート
（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロ
キシル（−ＯＨ）から独立に選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖ま
たは分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピ
ル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ
３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される｝；
ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、Ｒ’’Ｓ
Ｏ２−Ｎ（−）−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’、ま
たはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）：
｛ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、
例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−
ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３
）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−
Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）
、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中
Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホ
ネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択さ
れる）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜
１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（
ＣＨ３）３など；およびＣ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に
選択される）から独立に選択される｝；
ホスホルアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ’）−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２または−
Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２）２：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および
（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から
独立に選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３か
ら選択され；
Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ア
ルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される
）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は
Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネ
ート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびに
ヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される｝；
エポキシケトン：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３から独立に選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（
−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または
−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（
ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ
（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２
−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂ
ｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および
（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールか
ら選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に
選択される）から選択される｝；
ボロン酸、非環式ボロン酸エステル（ボレートまたはボロン酸エステル）、または環式ボ
ロン酸エステル：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３などから選択され；
Ｒ’は、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；およびＣ
６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され（is selected）；２つ
のＲ’基は、それらが結合している原子と一緒になって、ジオキサボロラン（５員環）お
よびジオキサボリナン（dioxborinane）（６員環）を含めた−Ｃ−Ｏ−Ｂ−Ｏ−Ｃ−の連
結を含有する５員または６員環式構造を形成しており；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（
−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または
−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（
ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ
（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２
−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂ
ｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および
（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールか
ら選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に
選択される）から選択される｝；
ビニルスルホン、
｛ここで、
Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；ならびにＣ
６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（
−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または
−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（
ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ
（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２
−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂ
ｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および
（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールか
ら選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に
選択される）から選択され；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択され
る｝；
アルデヒド：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３から選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−
Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブ
ロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４
０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネー
ト（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される
）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０
アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水
素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３
）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（
Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３か
ら独立に選択される｝；ならびに
カルコゲノジアルキルオルガノアルシン（chalcogeno diaalkylorganoarsine）（ＩＩＩ
）：
｛ここで、
Ｙは、硫黄（Ｓ）またはセレン（Ｓｅ）から選択され；
Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ２（
ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３、およびＣ１〜６シクロ
アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキ
シル環など、および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−
Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから独立に選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ
）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式
中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスル
ホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択
される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６
〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０
は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３
）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（
ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）
２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３
）３などから独立に選択され；２つのＲは、それらが結合している原子（複数可）と一緒
になって、３〜６員Ａｓ複素環式環；および放射性核種（−Ｅ＊）を形成し、ここで放射
性核種（Ｅ＊）は、例えば、１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）などのβ−エミッターま
たは２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）などのα−エミッターである｝。
、２−クロロエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、および２−ブロモエチル（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｂｒ）；
ハロアセトアミドまたはスルホニルオキシアセトアミド（−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＲ２−Ｘ）
：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３；Ｃ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択することができ
；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ア
ルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択され得
る）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４
０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択され得る）、および（置換）アリールス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、な
らびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択することができ；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３；置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ
６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨ
ード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキ
ルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４
０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）
アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択さ
れる）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ
、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−
ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ
）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され
る）から選択される｝；
エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）：
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３などから独立に選択することができ；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ
）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式
中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスル
ホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択
される）、および置換アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１
０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択される｝；
アジリジン（−ＮＣ２Ｒ４）：
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチ
ル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＣＨ
２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択する
ことができる｝；
ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３；およびＣ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択
され；
ＥＷＧは、電子求引官能基、例えばカルボキシル基（−ＣＯ２Ｈ）、エステル基（−Ｃ
Ｏ２Ｒ５０）、アミド基（−ＣＯＮ（Ｒ５０）２）、ヒドロキサム酸基（−ＣＯＮＨＯＨ
）、ヒドロキサム酸エステル基（−ＣＯＮＲ５０ＯＲ５０）、アルデヒド基（−ＣＨＯ）
、ケト基（−ＣＯ−）、ニトリル基（−ＣＮ）、ニトロ基（−ＮＯ２）、スルホキシド基
（−ＳＯＲ５０）、スルホン基（−ＳＯ２Ｒ５０）、スルフィン酸基（−ＳＯ２Ｈ）、ス
ルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、スルホンアミド基（−ＳＯ２ＮＨＲ５０または−ＣＨ２ＮＨ
ＳＯ２Ｒ５０など、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル
、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリール（he
teroaryl l）から選択される）、ホスフィン酸基またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ
５０、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シ
クロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される）
、ホスホン酸基またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ５０）、式中Ｒ５０は、水素、
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０ア
リール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される）、ハロゲン（−Ｘ、例えばフ
ルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、Ｃ１〜４（ペ
ル）フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル基（−ＣＦ３））、または電子不足ア
レーン環、例えば−Ｃ６Ｆ５、−２，４−ジ−ニトロフェニルであり；二重結合の幾何学
的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択される｝；
スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）
：
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチ
ル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−
ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｃ
Ｈ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；Ｃ１〜４（
ペル）フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ノナフルオロブチル
（−Ｃ４Ｆ９）；ならびにＣ６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールから選択
される｝；
ベンジルハライドまたはアリルハライドまたはスルホン酸エステル：
｛ここで、ＲおよびＲ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、
例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ
３）、−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；
およびＣ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択され；Ｘは
、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキル
スルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ
１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（
−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、またはヒドロキ
シル（−ＯＨ）から選択され；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択さ
れる｝；
Ｎ−ニトロソ尿素またはＮ−ニトロソチオ尿素（−Ｌ−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（ＮＯ）
Ｒ）：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３から選択され；
Ｙは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（
Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（
−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４
０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキ
ルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルか
ら選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０
はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択
され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチ
ル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３ま
たは−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および
−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され；
Ｌは、共有結合（「−」）、Ｃ１〜１０アルカンジイル、置換Ｃ１〜１０アルカンジイ
ル、Ｃ１〜１０ヘテロアルカンジイル、および置換Ｃ１〜１０ヘテロアルカンジイルから
選択され；置換基のそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、＝Ｏ、および−ＣＨ２−Ｘから選択
され、式中各Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（
−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから
選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式
中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリー
ルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
ヘテロ基のそれぞれは、−ＮＲ７０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およ
び−ＣＯ−から独立に選択され；各Ｒ７０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または
分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）
−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝
状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから独立に選択され、式中Ｘ
は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキ
ルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、
Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１
〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート
（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロ
キシル（−ＯＨ）から独立に選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖ま
たは分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピ
ル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ
３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される｝；
ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、Ｒ’’Ｓ
Ｏ２−Ｎ（−）−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’、ま
たはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）：
｛ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、
例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−
ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３
）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−
Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）
、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中
Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホ
ネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択さ
れる）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜
１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（
ＣＨ３）３など；およびＣ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に
選択される）から独立に選択される｝；
ホスホルアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ’）−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２または−
Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２）２：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および
（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から
独立に選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３か
ら選択され；
Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ア
ルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される
）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は
Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネ
ート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびに
ヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される｝；
エポキシケトン：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３から独立に選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（
−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または
−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（
ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ
（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２
−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂ
ｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および
（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールか
ら選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に
選択される）から選択される｝；
ボロン酸、非環式ボロン酸エステル（ボレートまたはボロン酸エステル）、または環式ボ
ロン酸エステル：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３などから選択され；
Ｒ’は、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；およびＣ
６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され（is selected）；２つ
のＲ’基は、それらが結合している原子と一緒になって、ジオキサボロラン（５員環）お
よびジオキサボリナン（dioxborinane）（６員環）を含めた−Ｃ−Ｏ−Ｂ−Ｏ−Ｃ−の連
結を含有する５員または６員環式構造を形成しており；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（
−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または
−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（
ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ
（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２
−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂ
ｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および
（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールか
ら選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に
選択される）から選択される｝；
ビニルスルホン、
｛ここで、
Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；ならびにＣ
６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（
−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または
−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（
ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ
（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２
−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂ
ｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜
４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および
（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールか
ら選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−
ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、
ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に
選択される）から選択され；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択され
る｝；
アルデヒド：
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−Ｃ
Ｈ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３から選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−
ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−
ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（
ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−
Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブ
ロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４
０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネー
ト（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される
）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０
アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水
素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３
）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（
Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３か
ら独立に選択される｝；ならびに
カルコゲノジアルキルオルガノアルシン（chalcogeno diaalkylorganoarsine）（ＩＩＩ
）：
｛ここで、
Ｙは、硫黄（Ｓ）またはセレン（Ｓｅ）から選択され；
Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブ
チル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ２（
ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３、およびＣ１〜６シクロ
アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキ
シル環など、および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−
Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから独立に選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ
）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式
中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスル
ホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択
される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６
〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０
は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３
）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（
ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）
２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３
）３などから独立に選択され；２つのＲは、それらが結合している原子（複数可）と一緒
になって、３〜６員Ａｓ複素環式環；および放射性核種（−Ｅ＊）を形成し、ここで放射
性核種（Ｅ＊）は、例えば、１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）などのβ−エミッターま
たは２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）などのα−エミッターである｝。
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５）の場合、式（１）の化合物は互いに同一である。
所与の環置換基Ｒ（Ｒ２＝Ｒ４）の場合、式（１）の化合物は互いに同一である。
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５およびＲ２＝Ｒ４）の場合、式（１）の化合物は互いに
同一である。
同一である。
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５、およびＲ３）の場合、式（１）の化合物は互いに同一
である。
である。
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５、およびＲ２＝Ｒ４）の場合、式（１）の化合物は互い
に同一である。
に同一である。
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５、およびＲ２＝Ｒ４、およびＲ３）の場合、式（１）の
化合物は互いに同一である。
化合物は互いに同一である。
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５、およびＲ２＝Ｒ４、およびＲ３）の場合、式（１）の
化合物は互いに同一である。
化合物は互いに同一である。
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５、およびＲ２＝Ｒ４、およびＲ３）の場合、式（１）の
化合物は互いに同一である。
化合物は互いに同一である。
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５、およびＲ２、Ｒ３、およびＲ４）の場合、式（１）の
化合物は互いに同一である。
化合物は互いに同一である。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は、ナイトロジェンマスタード（−Ｎ（−ＣＲ
２−ＣＲ２−Ｘ）２）、Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝
Ｎ−ＮＲ２）、ハロアセトアミド（−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ）、エポキシド（−ＣＲＯ
ＣＲ−Ｒ）、アジリジン（−ＮＣ２Ｈ４）、ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷ
Ｇ−）、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳ
Ｏ２−）、Ｎ−ニトロソ尿素（−ＮＲ−ＣＯ−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）、ビススルホニルヒドラジ
ン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２
Ｒ’’’またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）、ホスホロアミデート（−Ｏ−
Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｘ）２）２、および放射性核種、例えば１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）ま
たは２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）等を含むことができる。
２−ＣＲ２−Ｘ）２）、Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝
Ｎ−ＮＲ２）、ハロアセトアミド（−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ）、エポキシド（−ＣＲＯ
ＣＲ−Ｒ）、アジリジン（−ＮＣ２Ｈ４）、ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷ
Ｇ−）、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳ
Ｏ２−）、Ｎ−ニトロソ尿素（−ＮＲ−ＣＯ−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）、ビススルホニルヒドラジ
ン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２
Ｒ’’’またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）、ホスホロアミデート（−Ｏ−
Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｘ）２）２、および放射性核種、例えば１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）ま
たは２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）等を含むことができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は、部分式（２）：
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メ
チレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１
０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニ
ル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチ
レンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ
）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオ
チオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル
（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）およびメチレンチオカ
ルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択することができ；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択することができ；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子））および自
由電子対（：）から選択することができ、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と
結合している負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン
（−ＣＨ２−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分は
Ｎ−オキシド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）
であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができ
；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ
４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、（置換）アリールスルホネ
ート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）およびヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる｝
であってもよい。
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メ
チレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１
０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニ
ル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチ
レンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ
）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオ
チオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル
（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）およびメチレンチオカ
ルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択することができ；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択することができ；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子））および自
由電子対（：）から選択することができ、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と
結合している負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン
（−ＣＨ２−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分は
Ｎ−オキシド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）
であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができ
；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ
４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、（置換）アリールスルホネ
ート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）およびヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる｝
であってもよい。
式（２）の化学療法的部分は、構造−Ａ−Ｎ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９および−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ
（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）から選択することができ、
Ａは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、酸素（−Ｏ−）、メチレンオキシ（−
ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシカルボニル
（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）およびメチレンカルボ
ニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）から選択することができ；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択することができ；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ
４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、（置換）アリールスルホネ
ート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）およびヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９および−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ
（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）から選択することができ、
Ａは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、酸素（−Ｏ−）、メチレンオキシ（−
ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシカルボニル
（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）およびメチレンカルボ
ニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）から選択することができ；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択することができ；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ
４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、（置換）アリールスルホネ
ート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）およびヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、
Ａは結合（「−」）であり；
Ｑは自由電子対（：）であり；
Ｚは結合（「−」）であり；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；
各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネー
ト（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、およびＣ１
〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜
４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に
選択され、その化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２
であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、
Ａは結合（「−」）であり；
Ｑは自由電子対（：）であり；
Ｚは結合（「−」）であり；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；
各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネー
ト（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、およびＣ１
〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜
４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に
選択され、その化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２
であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、
Ａはメチレン（−ＣＨ２−）であり；
Ｑは自由電子対（：）であり；
Ｚは結合（「−」）であり；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）
、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここ
でＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキル
スルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルか
ら選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分
は、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍお
よびｎは０、１および２から独立に選択される。
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、
Ａはメチレン（−ＣＨ２−）であり；
Ｑは自由電子対（：）であり；
Ｚは結合（「−」）であり；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）
、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここ
でＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキル
スルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルか
ら選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分
は、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍお
よびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、
Ａは結合（「−」）であり、Ｑは負電荷をもつ酸素（−Ｏ−）であり、Ｚは結合（「−」
）であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ
（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ
４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオ
ロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロ
アルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学
療法的部分は、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり
、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、
Ａは結合（「−」）であり、Ｑは負電荷をもつ酸素（−Ｏ−）であり、Ｚは結合（「−」
）であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ
（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ
４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオ
ロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロ
アルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学
療法的部分は、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり
、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはメチレン（−ＣＨ
２−）であり、Ｑは負電荷をもつ酸素（−Ｏ−）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各
Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、
ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここで
Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから
選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は
、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、こ
こで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはメチレン（−ＣＨ
２−）であり、Ｑは負電荷をもつ酸素（−Ｏ−）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各
Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、
ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここで
Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから
選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は
、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、こ
こで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａは結合（「−」）で
あり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは酸素であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテ
リオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−
Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから
選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０
、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシ
ル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ
−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）であり、ここで
、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａは結合（「−」）で
あり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは酸素であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテ
リオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−
Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから
選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０
、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシ
ル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ
−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）であり、ここで
、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはメチレン（−ＣＨ
２−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは酸素であり、各Ｒ１１は、水素および
ジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨ
ード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アル
キルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ
２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ
−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９
）であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはメチレン（−ＣＨ
２−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは酸素であり、各Ｒ１１は、水素および
ジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨ
ード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アル
キルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ
２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ
−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９
）であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａは酸素（−Ｏ−）で
あり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各Ｒ１１は、水素およ
びジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、
ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４ア
ルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および
ヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ
２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２か
ら独立に選択される。
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａは酸素（−Ｏ−）で
あり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各Ｒ１１は、水素およ
びジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、
ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４ア
ルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および
ヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ
２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２か
ら独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはメチレンオキシ（
−ＣＨ２−Ｏ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各
Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、
ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここで
Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホ
ネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルおよびヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−
ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよ
びｎは０、１および２から独立に選択される。
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはメチレンオキシ（
−ＣＨ２−Ｏ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各
Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、
ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここで
Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホ
ネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルおよびヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−
ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよ
びｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはカルボニル（−Ｃ
Ｏ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各Ｒ１１は、
水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−
Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ
１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−
ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）お
よびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−ＣＯ−Ｎ（
−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１およ
び２から独立に選択される。
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはカルボニル（−Ｃ
Ｏ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各Ｒ１１は、
水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−
Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ
１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−
ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）お
よびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−ＣＯ−Ｎ（
−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１およ
び２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはメチレンカルボニ
ル（−ＣＨ２−ＣＯ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であ
り、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃ
ｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、
ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアル
キルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキ
ルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的
部分は、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、こ
こで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはメチレンカルボニ
ル（−ＣＨ２−ＣＯ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であ
り、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃ
ｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、
ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアル
キルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキ
ルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的
部分は、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、こ
こで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはオキシカルボニル
（−Ｏ−ＣＯ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各
Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、
ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここで
Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから
選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は
、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍお
よびｎは０、１および２から独立に選択される。
−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはオキシカルボニル
（−Ｏ−ＣＯ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各
Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、
ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここで
Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから
選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は
、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍお
よびｎは０、１および２から独立に選択される。
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１
）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、
Ａはメチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）であり；各Ｒ１１は、水素およ
びジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、
ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４ア
ルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および
ヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０
、１および２から独立に選択される。
）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、
Ａはメチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）であり；各Ｒ１１は、水素およ
びジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、
ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４ア
ルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳ
Ｏ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および
ヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０
、１および２から独立に選択される。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−
Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され、各Ｒ９は、クロロ
（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２
ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシ
ル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され、各Ｒ９は、クロロ
（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２
ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシ
ル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−
ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され、各Ｒ９は
、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−
ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され、各Ｒ９は
、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−
ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒ
ドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ
２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することが
でき、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホ
ニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｃ
Ｆ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することが
でき、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホ
ニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｃ
Ｆ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤ
ｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択す
ることができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチ
ルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−Ｏ
ＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
ｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択す
ることができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチ
ルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−Ｏ
ＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤ
ｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）を含み得、ｍおよびｎは０、１
および２から独立に選択することができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ
）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択
することができる。
ｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）を含み得、ｍおよびｎは０、１
および２から独立に選択することができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ
）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択
することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ
２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）を含み、ｍおよびｎは
０、１および２から独立に選択することができ；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（
−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から
独立に選択することができる。
２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）を含み、ｍおよびｎは
０、１および２から独立に選択することができ；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（
−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から
独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤ
ｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２の整数から独立に選択することがで
き、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニ
ルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ
３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
ｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２の整数から独立に選択することがで
き、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニ
ルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ
３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ
２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することが
でき、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホ
ニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｃ
Ｆ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することが
でき、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホ
ニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｃ
Ｆ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍ
Ｄｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択す
ることができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチ
ルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−Ｏ
ＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
Ｄｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択す
ることができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチ
ルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−Ｏ
ＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−Ｃ
Ｈ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択すること
ができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスル
ホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２
ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
Ｈ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択すること
ができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスル
ホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２
ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２
−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することがで
き、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニ
ルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ
３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することがで
き、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニ
ルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ
３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ
−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択する
ことができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチル
スルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択する
ことができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチル
スルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み得
、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニル
オキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３
）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニル
オキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３
）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルス
ルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ
２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルス
ルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ
２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチ
ルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−Ｏ
ＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチ
ルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−Ｏ
ＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ
）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニル
オキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択することができる。
２−Ｒ９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ
）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニル
オキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨー
ド（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択すること
ができる。
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨー
ド（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択すること
ができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ
）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択
することができる。
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ
）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択
することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含
み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホ
ニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ
２ＣＦ３）から独立に選択することができる。
み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホ
ニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ
２ＣＦ３）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチ
ルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−Ｏ
ＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチ
ルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−Ｏ
ＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を
含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスル
ホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３）から独立に選択することができる。
含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスル
ホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メ
チルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−
ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メ
チルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−
ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃ
ｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３
）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−
ＯＨ）から独立に選択することができる。
２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃ
ｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３
）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−
ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）
、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ
（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
−Ｒ９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）
、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ
（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌおよび−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択することができる
。
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌおよび−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択することができる
。
式（１）の化合物では、Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸エステル（−
ＣＯＯＲ１２）、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（Ｏ
Ｒ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）およびホスホン酸ま
たはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホ
ン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２
）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯ
ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮ
ＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナ
ミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ
３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３お
よび−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかのものの酸性複素環および環状互変異性体
、ならびに上記のいずれかのものの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態
から選択され；Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜
６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールから選択することができる。
ＣＯＯＲ１２）、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（Ｏ
Ｒ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）およびホスホン酸ま
たはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホ
ン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２
）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯ
ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮ
ＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナ
ミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ
３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３お
よび−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかのものの酸性複素環および環状互変異性体
、ならびに上記のいずれかのものの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態
から選択され；Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜
６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールから選択することができる。
式（１）の化合物では、酸性複素環および環状互変異性体は、１Ｈ−テトラゾール、５
−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、
５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジ
オン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイソオキサゾール、３−ヒドロキシイ
ソチアゾール、１−ヒドロキシ−イミダゾール、１−ヒドロキシ−ピラゾール、１−ヒド
ロキシ−トリアゾール、１Ｈ−イミダゾール−２−オール、テトラゾール−５−チオール
、３−ヒドロキシキノリン−２−オン、４−ヒドロキシキノリン−２−オン、テトロン酸
、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルファニル−１Ｈ−イミダゾール、スル
フィニル−１Ｈ−イミダゾール、スルホニル−１Ｈ−イミダゾール、スルファニル−１Ｈ
−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−トリアゾール
、スルファニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルファニル−１，４−
ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルフィニル−１，４−ジヒドロ−１
，２，４−トリアゾール−５−オン、スルホニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アゾール−５−オン、スルファニル１Ｈ−テトラゾール、スルファニル２Ｈ−テトラゾー
ル、スルフィニル１Ｈ−テトラゾール、スルフィニル２Ｈ−テトラゾール、スルホニル１
Ｈ−テトラゾール、スルホニル２Ｈ−テトラゾールおよびスルホンイミドアミドから選択
することができる。
−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、
５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジ
オン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイソオキサゾール、３−ヒドロキシイ
ソチアゾール、１−ヒドロキシ−イミダゾール、１−ヒドロキシ−ピラゾール、１−ヒド
ロキシ−トリアゾール、１Ｈ−イミダゾール−２−オール、テトラゾール−５−チオール
、３−ヒドロキシキノリン−２−オン、４−ヒドロキシキノリン−２−オン、テトロン酸
、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルファニル−１Ｈ−イミダゾール、スル
フィニル−１Ｈ−イミダゾール、スルホニル−１Ｈ−イミダゾール、スルファニル−１Ｈ
−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−トリアゾール
、スルファニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルファニル−１，４−
ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルフィニル−１，４−ジヒドロ−１
，２，４−トリアゾール−５−オン、スルホニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アゾール−５−オン、スルファニル１Ｈ−テトラゾール、スルファニル２Ｈ−テトラゾー
ル、スルフィニル１Ｈ−テトラゾール、スルフィニル２Ｈ−テトラゾール、スルホニル１
Ｈ−テトラゾール、スルホニル２Ｈ−テトラゾールおよびスルホンイミドアミドから選択
することができる。
式（１）の化合物では、酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態は、シク
ロペンタン−１，３−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド、混合スクアラメートおよ
び２，６−ジフルオロフェノールから選択することができる。
ロペンタン−１，３−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド、混合スクアラメートおよ
び２，６−ジフルオロフェノールから選択することができる。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ
（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１２
）、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２、−ＣＯＮＨＳ
Ｏ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮＨＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−イル
、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾー
ル、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジ
ンジオン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイソオキサゾール、３−ヒドロキ
シイソチアゾール、シクロペンタン−１，３−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミドお
よび混合スクアラメートから選択され；Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜
５シクロアルキルから選択される。
（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１２
）、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２、−ＣＯＮＨＳ
Ｏ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮＨＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−イル
、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾー
ル、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジ
ンジオン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイソオキサゾール、３−ヒドロキ
シイソチアゾール、シクロペンタン−１，３−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミドお
よび混合スクアラメートから選択され；Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜
５シクロアルキルから選択される。
式（１）の化合物では、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（
Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯ
ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、１Ｈ−テ
トラゾール−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−イル、５−オキソ−１
，２，４−チアジアゾール−イル、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−イル
、チアゾリジンジオン−イル、オキサゾリジンジオン−イル、オキサジアゾリジンジオン
−イル、３−ヒドロキシイソオキサゾール−イル、３−ヒドロキシイソチアゾール−イル
、テトロン酸−イル（tetronic acid-yl）、テトラミン酸−イル、およびシクロペンタ
ン−１，３−ジオン−イルから選択することができ、式中Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルお
よびＣ３−５シクロアルキルから選択される。
Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯ
ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、１Ｈ−テ
トラゾール−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−イル、５−オキソ−１
，２，４−チアジアゾール−イル、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−イル
、チアゾリジンジオン−イル、オキサゾリジンジオン−イル、オキサジアゾリジンジオン
−イル、３−ヒドロキシイソオキサゾール−イル、３−ヒドロキシイソチアゾール−イル
、テトロン酸−イル（tetronic acid-yl）、テトラミン酸−イル、およびシクロペンタ
ン−１，３−ジオン−イルから選択することができ、式中Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルお
よびＣ３−５シクロアルキルから選択される。
式（１）の化合物では、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ
、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ
２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３
および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択することができ、式中Ｒ１２は、Ｃ１−４
アルキルから選択される。
、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ
２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３
および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択することができ、式中Ｒ１２は、Ｃ１−４
アルキルから選択される。
式（１）の化合物では、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ
（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２
は、Ｃ１−４アルキルから選択される。
（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２
は、Ｃ１−４アルキルから選択される。
式（１）の化合物では、Ｒ６は−ＣＯＯＨであってもよい。
式（１）の化合物では、各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよ
びＣ１〜４アルキルから独立に選択することができるか、または２つのジェミナル（germ
inal）Ｒ７はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜５シクロアルキル環を
形成している。
びＣ１〜４アルキルから独立に選択することができるか、または２つのジェミナル（germ
inal）Ｒ７はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜５シクロアルキル環を
形成している。
式（１）の化合物では、各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルか
ら独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ７はそれらが結合している
炭素原子と一緒になってシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成している。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルか
ら独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ７はそれらが結合している
炭素原子と一緒になってシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成している。
式（１）の化合物では、各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシルおよ
びメチルから独立に選択することができる。
びメチルから独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、各Ｒ７は、水素およびジュウテリオから独立に選択することが
できる。
できる。
式（１）の化合物では、各Ｒ７は水素であってもよい。
式（１）の化合物では、Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ア
ルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシおよびシクロプロピ
ルから選択することができる。
ルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシおよびシクロプロピ
ルから選択することができる。
式（１）の化合物では、Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシおよびシクロプロピルから選択するこ
とができる。
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシおよびシクロプロピルから選択するこ
とができる。
式（１）の化合物では、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シ
クロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ
メチルおよびトリフルオロメトキシから選択することができる。
クロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ
メチルおよびトリフルオロメトキシから選択することができる。
式（１）の化合物では、Ｒ８はメチルであってもよい。
式（１）の化合物では、Ｒ８は水素であってもよい。
式（１）の化合物では、各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択する
ことができるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３
〜５員の複素環を形成している。
ことができるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３
〜５員の複素環を形成している。
式（１）の化合物では、Ｌは（−Ｘ−）ａであり得、ａは０、１、２、３および４から
選択することができ、Ｘは、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−
）、スルホニル（−ＳＯ２−）、カルボニル（−ＣＯ−）、−Ｃ（Ｒ１６）２−およびア
ミノ（−ＮＲ１７−）から選択することができ、Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択することができ、式中Ｒ１７
は、水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
選択することができ、Ｘは、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−
）、スルホニル（−ＳＯ２−）、カルボニル（−ＣＯ−）、−Ｃ（Ｒ１６）２−およびア
ミノ（−ＮＲ１７−）から選択することができ、Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択することができ、式中Ｒ１７
は、水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物では、Ｌは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、フルオロメ
チレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ
（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイ
ル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、プロパン−１，１−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−）
、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ２
−）、カルボニル（−ＣＯ−）およびアミノ（−ＮＲ１７−）から選択することができ、
式中Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
チレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ
（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイ
ル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、プロパン−１，１−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−）
、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ２
−）、カルボニル（−ＣＯ−）およびアミノ（−ＮＲ１７−）から選択することができ、
式中Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物では、Ｌは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、フルオロメ
チレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ
（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイ
ル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、酸素（−Ｏ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、カルボニル（
−ＣＯ−）およびアミノ（−ＮＲ１７−）から選択することができ、式中Ｒ１７は水素お
よびメチルから選択することができる。
チレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ
（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイ
ル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、酸素（−Ｏ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、カルボニル（
−ＣＯ−）およびアミノ（−ＮＲ１７−）から選択することができ、式中Ｒ１７は水素お
よびメチルから選択することができる。
式（１）の化合物では、ａは２であり得、各Ｘはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌ
はエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−Ｃ
Ｈ２−）であり得、１つのＸはエタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）であり得、Ｌ
はプロパン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−）であり得；１つのＸはエタン−
１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり
得、Ｌはプロパン−１，２−ジイル（−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−）であり；１つのＸはメチ
レン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはヒドロキシメチレン（−ＣＨＯＨ−）であり得
、Ｌはヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−）であり得；１つのＸ
はヒドロキシメチレン（−ＣＨＯＨ−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）で
あり、Ｌはヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−）であり得；１つ
のＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはフルオロメチレン（−ＣＦＨ−）で
あり得、Ｌはフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＦ−）であり得；１つの
Ｘはフルオロメチレン（−ＣＦＨ−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であ
り得、Ｌはフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨＦ−ＣＨ２−）であり得；１つのＸ
はメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）であ
り得、Ｌはジフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＦ２−）であり；１つのＸ
はジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であ
り得、Ｌはジフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＦ２−ＣＨ２−）であり得；１つの
Ｘはカルボニル（−ＣＯ−）であり得、１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−）であり得、Ｌ
はカルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＲ１７−）であり得；１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−
）であり得、１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）であり得、Ｌはアミノカルボニル（−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−）であり得；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはア
ミノ（−ＮＲ１７−）であり得、Ｌはメチレンアミノ（−ＣＨ２−ＮＲ１７−）であり得
；１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であ
り得、Ｌはアミノメチレン（−ＮＲ１７−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−
ＣＨ２−）であり得、１つのＸは酸素（−Ｏ−）であり得、Ｌはメチレンオキシ（−ＣＨ
２−Ｏ−）であり得；１つのＸは酸素（−Ｏ−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ
２−）であり得、Ｌはオキシメチレン（−Ｏ−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン
（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸは硫黄（−Ｓ−）であり得、Ｌはメチレンチイル（−
ＣＨ２−Ｓ−）であり得；１つのＸは硫黄（−Ｓ−）であり得、１つのＸはメチレン（−
ＣＨ２−）であり得、Ｌはチイルメチレン（−Ｓ−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチ
レン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはスルフィニル（−ＳＯ−）であり得、Ｌはメチ
レンスルフィニル（−ＣＨ２−ＳＯ−）であり；１つのＸはスルフィニル（−ＳＯ−）で
あり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはスルフィニルメチレン（−Ｓ
Ｏ−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはスル
ホニル（−ＳＯ２−）であり得、Ｌはメチレンスルホニル（−ＣＨ２−ＳＯ２−）であり
得；１つのＸはスルホニル（−ＳＯ２−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）
であり得、Ｌはスルホニルメチレン（−ＳＯ２−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレ
ン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）であり得、Ｌはメチレン
カルボニル（−ＣＨ２−ＣＯ−）であり得；または、１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）
であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはカルボニルメチレン（−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−）であり得；式中Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択することが
できる。
はエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−Ｃ
Ｈ２−）であり得、１つのＸはエタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）であり得、Ｌ
はプロパン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−）であり得；１つのＸはエタン−
１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり
得、Ｌはプロパン−１，２−ジイル（−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−）であり；１つのＸはメチ
レン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはヒドロキシメチレン（−ＣＨＯＨ−）であり得
、Ｌはヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−）であり得；１つのＸ
はヒドロキシメチレン（−ＣＨＯＨ−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）で
あり、Ｌはヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−）であり得；１つ
のＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはフルオロメチレン（−ＣＦＨ−）で
あり得、Ｌはフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＦ−）であり得；１つの
Ｘはフルオロメチレン（−ＣＦＨ−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であ
り得、Ｌはフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨＦ−ＣＨ２−）であり得；１つのＸ
はメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）であ
り得、Ｌはジフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＦ２−）であり；１つのＸ
はジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であ
り得、Ｌはジフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＦ２−ＣＨ２−）であり得；１つの
Ｘはカルボニル（−ＣＯ−）であり得、１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−）であり得、Ｌ
はカルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＲ１７−）であり得；１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−
）であり得、１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）であり得、Ｌはアミノカルボニル（−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−）であり得；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはア
ミノ（−ＮＲ１７−）であり得、Ｌはメチレンアミノ（−ＣＨ２−ＮＲ１７−）であり得
；１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であ
り得、Ｌはアミノメチレン（−ＮＲ１７−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−
ＣＨ２−）であり得、１つのＸは酸素（−Ｏ−）であり得、Ｌはメチレンオキシ（−ＣＨ
２−Ｏ−）であり得；１つのＸは酸素（−Ｏ−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ
２−）であり得、Ｌはオキシメチレン（−Ｏ−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン
（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸは硫黄（−Ｓ−）であり得、Ｌはメチレンチイル（−
ＣＨ２−Ｓ−）であり得；１つのＸは硫黄（−Ｓ−）であり得、１つのＸはメチレン（−
ＣＨ２−）であり得、Ｌはチイルメチレン（−Ｓ−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチ
レン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはスルフィニル（−ＳＯ−）であり得、Ｌはメチ
レンスルフィニル（−ＣＨ２−ＳＯ−）であり；１つのＸはスルフィニル（−ＳＯ−）で
あり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはスルフィニルメチレン（−Ｓ
Ｏ−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはスル
ホニル（−ＳＯ２−）であり得、Ｌはメチレンスルホニル（−ＣＨ２−ＳＯ２−）であり
得；１つのＸはスルホニル（−ＳＯ２−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）
であり得、Ｌはスルホニルメチレン（−ＳＯ２−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレ
ン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）であり得、Ｌはメチレン
カルボニル（−ＣＨ２−ＣＯ−）であり得；または、１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）
であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはカルボニルメチレン（−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−）であり得；式中Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択することが
できる。
式（１）の化合物では、ａは２であり；Ｌは、エタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−）、プロパン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−または−ＣＨＣＨ３−Ｃ
Ｈ２−）、ヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨまたはＣＨＯＨ−Ｃ
Ｈ２−）、カルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＲ１７−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１７−
ＣＯ−）、メチレンアミノ（−ＣＨ２−ＮＲ１７−）、アミノメチレン（−ＮＲ１７−Ｃ
Ｈ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシメチレン（−Ｏ−ＣＨ２−）、メ
チレンチイル（−ＣＨ２−Ｓ−）、チイルメチレン（−Ｓ−ＣＨ２−）、メチレンスルホ
ニル（−ＣＨ２−ＳＯ２−）、スルホニルメチレン（−ＳＯ２−ＣＨ２−）、メチレンカ
ルボニル（−ＣＨ２−ＣＯ−）、およびカルボニルメチレン（−ＣＯ−ＣＨ２−）から選
択され、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
Ｈ２−）、プロパン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−または−ＣＨＣＨ３−Ｃ
Ｈ２−）、ヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨまたはＣＨＯＨ−Ｃ
Ｈ２−）、カルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＲ１７−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１７−
ＣＯ−）、メチレンアミノ（−ＣＨ２−ＮＲ１７−）、アミノメチレン（−ＮＲ１７−Ｃ
Ｈ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシメチレン（−Ｏ−ＣＨ２−）、メ
チレンチイル（−ＣＨ２−Ｓ−）、チイルメチレン（−Ｓ−ＣＨ２−）、メチレンスルホ
ニル（−ＣＨ２−ＳＯ２−）、スルホニルメチレン（−ＳＯ２−ＣＨ２−）、メチレンカ
ルボニル（−ＣＨ２−ＣＯ−）、およびカルボニルメチレン（−ＣＯ−ＣＨ２−）から選
択され、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物において、Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および
−（ＣＨ２）２−から選択することができる。
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および
−（ＣＨ２）２−から選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｌは、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｏ−から選択すること
ができる。
ができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（
Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０
、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４
アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキ
ルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテ
ロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シク
ロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよび化
学療法的部分から選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立
に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素
と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択
される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ
３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（
Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０
、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４
アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキ
ルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテ
ロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シク
ロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよび化
学療法的部分から選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立
に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素
と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択
される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ
３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１
０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ア
ルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１
〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよ
び化学療法的部分から独立に選択することができ；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２
つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成して
おり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択
される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ
３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１
０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ア
ルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１
〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよ
び化学療法的部分から独立に選択することができ；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２
つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成して
おり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択
される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ
３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０
）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ
ＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル
スルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４
ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フル
オロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜
８シクロアルキルアルキルから独立に選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立
に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素
と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２
−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療
法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ
２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０
）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ
ＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル
スルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４
ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フル
オロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜
８シクロアルキルアルキルから独立に選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立
に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素
と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２
−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療
法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ
２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、
−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル
スルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フ
ルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから独
立に選択することができ；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２
つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成して
おり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２
−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療
法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ
２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、
−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル
スルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フ
ルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから独
立に選択することができ；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２
つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成して
おり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２
−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療
法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ
２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ１およびＲ５の１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２
、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ
（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスル
ファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテ
ロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロ
アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロ
アルキルアルキルおよび化学療法的部分から独立して選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立
に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素
と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択
される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ
３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
Ｒ１およびＲ５の１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２
、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ
（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスル
ファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテ
ロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロ
アルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロ
アルキルアルキルおよび化学療法的部分から独立して選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立
に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素
と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択
される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ
３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ１およびＲ５の１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−Ｎ
Ｏ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスル
ファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオ
ロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよび化学療法
的部分から独立して選択することができ；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２
つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成して
おり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択
される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ
３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
Ｒ１およびＲ５の１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−Ｎ
Ｏ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスル
ファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオ
ロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよび化学療法
的部分から独立して選択することができ；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２
つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成して
おり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択
される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ
３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アル
キルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル
、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択する
ことができ；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択することができるか、または２
つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成して
いる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アル
キルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル
、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択する
ことができ；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択することができるか、または２
つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成して
いる。
式（１）の化合物では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、
−ＮＲ１０ ２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アル
コキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フル
オロアルコキシから独立に選択することができ、
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択することができるか、または２
つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成して
いる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、
−ＮＲ１０ ２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アル
コキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フル
オロアルコキシから独立に選択することができ、
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択することができるか、または２
つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成して
いる。
式（１）の化合物では、Ｒ１およびＲ５の他方は水素であってもよい。
式（１）の化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは水素であ
ってもよい。
ってもよい。
式（１）の化合物では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は水素であってもよい。
式（１）の化合物では、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ
１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ
）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０
）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルス
ルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フ
ルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置
換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜
６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキ
ルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜
１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜
６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１
〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアル
キル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキル
アルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテ
ロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルおよび化学療法的部分から
選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ
１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は
それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ５は水素であってもよい。
１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ
）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０
）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルス
ルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フ
ルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置
換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜
６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキ
ルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜
１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜
６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１
〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアル
キル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキル
アルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテ
ロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルおよび化学療法的部分から
選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ
１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は
それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ５は水素であってもよい。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキ
ル、および化学療法的部分から選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素、ジュウテ
リオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２
つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環
を形成しており；
Ｒ５は、水素であってもよい。
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキ
ル、および化学療法的部分から選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素、ジュウテ
リオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２
つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環
を形成しており；
Ｒ５は、水素であってもよい。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、
Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から選
択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択され
、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環
を形成しており；
Ｒ５は、水素であってもよい。
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、
Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から選
択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択され
、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環
を形成しており；
Ｒ５は、水素であってもよい。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−
ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜
４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フ
ルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ
４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素
、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか
、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員
複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学
療法的部分であることができ；各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−
ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシ、およびフルオロから独立に選択する
ことができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ
１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−
ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水
素、メチルおよびエチルから選択することができる。
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−
ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜
４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フ
ルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ
４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素
、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか
、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員
複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学
療法的部分であることができ；各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−
ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシ、およびフルオロから独立に選択する
ことができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ
１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−
ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水
素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物では、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）
、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから
独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選
択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の
複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学
療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、
−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、
他のＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオ
ロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−
ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−
、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−
ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−
ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）
、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから
独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選
択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の
複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学
療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、
−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、
他のＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオ
ロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−
ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−
、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−
ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−
ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルア
ルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキ
ルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は
それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２Ｃ
Ｈ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ；式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから
選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択することができ
；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ
１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−
ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水
素、メチルおよびエチルから選択することができる。
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルア
ルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキ
ルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は
それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２Ｃ
Ｈ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ；式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから
選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択することができ
；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ
１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−
ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水
素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、
Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ
１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２Ｃ
Ｈ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオ
ロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−
ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−
、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−
ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−
ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、
Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ
１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２Ｃ
Ｈ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオ
ロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−
ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−
、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−
ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−
ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ５は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルア
ルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキ
ルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は
それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２Ｃ
Ｈ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキルから選択され
；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択することができ
；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ
１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−
ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水
素、メチルおよびエチルから選択することができる。
Ｒ５は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルア
ルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキ
ルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は
それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２Ｃ
Ｈ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキルから選択され
；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択することができ
；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ
１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−
ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水
素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ５は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、
Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択することができ
；式中、各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択され、または２つのＲ
１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２Ｃ
Ｈ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は水素およびメチルから選択される。
Ｒ５は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、
Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択することができ
；式中、各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択され、または２つのＲ
１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２Ｃ
Ｈ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的
部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することがで
き；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的
部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することがで
き；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的
部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される
。
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的
部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される
。
式（１）の化合物では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルア
ルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキ
ルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は
それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ４は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であることをができ、式
中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立
に選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキルか
ら選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択することができ
；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ
１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−
ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は水素
、メチルおよびエチルから選択することができる。
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルア
ルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキ
ルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は
それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ４は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であることをができ、式
中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立
に選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキルか
ら選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択することができ
；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ
１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−
ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−
、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は水素
、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、
Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素またはＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか；または２つのＲ
１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ４は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選
択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択することができ
；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルお
よびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７は水素およびメチルから選択することができる。
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、
Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素またはＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか；または２つのＲ
１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ４は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選
択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択することができ
；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルお
よびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７は水素およびメチルから選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロア
ルキルアルキルから選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１
〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミ
ナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成して
おり；
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシ
ル（−ＯＨ）から独立に選択される。
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾールから選択することができ；式中Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキルから選
択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することがで
き；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ
１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
、水素、メチル、およびエチルから選択することができる。
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロア
ルキルアルキルから選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１
〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミ
ナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成して
おり；
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシ
ル（−ＯＨ）から独立に選択される。
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾールから選択することができ；式中Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキルから選
択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することがで
き；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ
１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
、水素、メチル、およびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択すること
ができ；式中、各Ｒ１０は、水素またはＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか；また
は２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成
しており；
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシ
ル（−ＯＨ）から独立に選択される。
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、
およびトリフルオロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される
。
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択すること
ができ；式中、各Ｒ１０は、水素またはＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか；また
は２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成
しており；
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシ
ル（−ＯＨ）から独立に選択される。
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、
およびトリフルオロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される
。
式（１）の化合物において、Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル
、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができる；
１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル
、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができる；
式（１）の化合物において、Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜
４フルオロアルキル、およびシクロプロピルから選択することができる。
４フルオロアルキル、およびシクロプロピルから選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、および
シクロプロピルから選択することができる。
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、および
シクロプロピルから選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｌは−（Ｘ）ａ−であってもよく、式中各Ｘは、結合（「
−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−および
−Ｎ（Ｒ１７）から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、
ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択す
ることができるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ
３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環−を形成しており、式
中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することができ；ａは０、１、２、３
および４から選択される。
−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−および
−Ｎ（Ｒ１７）から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、
ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択す
ることができるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ
３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環−を形成しており、式
中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することができ；ａは０、１、２、３
および４から選択される。
式（１）の化合物において、Ｌは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、フルオ
ロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（
−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−
ジイル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、プロパン−１，１−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）
−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）およびカルボニル（−ＣＯ
−）から選択することができる。
ロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（
−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−
ジイル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、プロパン−１，１−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）
−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）およびカルボニル（−ＣＯ
−）から選択することができる。
特定の実施形態では、Ｌは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、フルオロメチ
レン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ（
ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイル
（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、スルホニル（−ＳＯ２−）およびカルボニル（−ＣＯ−）から
選択される。
レン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ（
ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイル
（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、スルホニル（−ＳＯ２−）およびカルボニル（−ＣＯ−）から
選択される。
特定の実施形態では、Ｌは、エタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロパ
ン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３または−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−）、ヒドロキ
シエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−または−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−）、フル
オロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＦ−または−ＣＨＦ−ＣＨ２−）、ジフル
オロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＦ２−または−ＣＦ２−ＣＨ２−）、カルボ
ニルアミノ（−ＣＯ−ＮＲ１７−）、メチレンアミノ（−ＣＨ２−ＮＲ１７−）、メチレ
ンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、メチレンチイル（−ＣＨ２−Ｓ−）、メチレンスルフィニ
ル（−ＣＨ２−ＳＯ−）、スルフィニルメチレン（−ＳＯ−ＣＨ２−）、メチレンスルホ
ニル（−ＣＨ２−ＳＯ２−）、スルホニルメチレン（−ＳＯ２−ＣＨ２−）、メチレンカ
ルボニル（methylenescarbonyl）（−ＣＨ２−ＣＯ−）、およびカルボニルメチレン（−
ＣＯ−ＣＨ２−）から選択され、式中Ｒ１７は水素、メチルおよびエチルから選択される
。
ン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３または−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−）、ヒドロキ
シエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−または−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−）、フル
オロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＦ−または−ＣＨＦ−ＣＨ２−）、ジフル
オロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＦ２−または−ＣＦ２−ＣＨ２−）、カルボ
ニルアミノ（−ＣＯ−ＮＲ１７−）、メチレンアミノ（−ＣＨ２−ＮＲ１７−）、メチレ
ンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、メチレンチイル（−ＣＨ２−Ｓ−）、メチレンスルフィニ
ル（−ＣＨ２−ＳＯ−）、スルフィニルメチレン（−ＳＯ−ＣＨ２−）、メチレンスルホ
ニル（−ＣＨ２−ＳＯ２−）、スルホニルメチレン（−ＳＯ２−ＣＨ２−）、メチレンカ
ルボニル（methylenescarbonyl）（−ＣＨ２−ＣＯ−）、およびカルボニルメチレン（−
ＣＯ−ＣＨ２−）から選択され、式中Ｒ１７は水素、メチルおよびエチルから選択される
。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および
化学療法的部分から独立に選択することができ；
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１、Ｒ４の他方、およびＲ５は、水素であってもよく；
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であり；ａは０および１から選択される
。
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および
化学療法的部分から独立に選択することができ；
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１、Ｒ４の他方、およびＲ５は、水素であってもよく；
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であり；ａは０および１から選択される
。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および化学療
法的部分から独立に選択することができ；
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１、Ｒ４の他方、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素から独立に選択することができ；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であってもよく；ａは０および１から選
択することができる。
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および化学療
法的部分から独立に選択することができ；
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１、Ｒ４の他方、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素から独立に選択することができ；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であってもよく；ａは０および１から選
択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および化学療法的部分から選択する
ことができ；
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であってもよく；ａは０および１から選
択することができる。
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および化学療法的部分から選択する
ことができ；
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であってもよく；ａは０および１から選
択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および化学療法的部分から選択する
ことができ；
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１、Ｒ４の他方、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であってもよく；ａは０および１から選
択することができる。
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および化学療法的部分から選択する
ことができ；
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１、Ｒ４の他方、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であってもよく；ａは０および１から選
択することができる。
式（１）の化合物の先行実施形態では、化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−
Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から
選択することができ、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−
Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から
選択することができ、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物の先行実施形態では、化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｃｌ）２であってもよい。
Ｃｌ）２であってもよい。
式（１）の化合物の先行実施形態では、化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ
Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選
択することができる。
Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ
Ｈ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選
択することができる。
式（１）の化合物において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−
ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−
Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ
る。
ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−
Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ
る。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ
３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ、療法的部分は、−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ
）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ
Ｈ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ
（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ
（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（
＝Ｏ）２−ＣＨ３）、および
から選択することができる。
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ
３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ、療法的部分は、−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ
）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ
Ｈ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ
（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ
（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（
＝Ｏ）２−ＣＨ３）、および
から選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｒ４は、水素、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−ＣＨ２−Ｂｒ、−Ｃ
Ｈ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択
することができる。
Ｈ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択
することができる。
式（１）の化合物において、Ｒ４は、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−
ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択するこ
とができ、療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２
−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、
−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）
２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｂｒ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、および
から選択することができる。
ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択するこ
とができ、療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２
−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、
−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）
２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｂｒ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、および
から選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、−ＣＨ３、
および化学療法的部分から選択することができる。
および化学療法的部分から選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（−ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−
ＯＨ）から選択することができる。
）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（−ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−
ＯＨ）から選択することができる。
式（１）の化合物において、各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択するこ
とができる。
とができる。
式（１）の化合物において、Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−
ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−
ＣＨ３）−、および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができる。
ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−
ＣＨ３）−、および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができる。
式（１）の化合物において、化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、
−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂ
ｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、
−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、およ
び
から選択することができる。
−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂ
ｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、
−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、およ
び
から選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−
ＣＨ（−ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３
、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ４は、水素、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、−ＣＨ３、および化学療法的部分から選
択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（
−ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選択することがで
き；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（
−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２
−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含む。
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−
ＣＨ（−ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３
、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ４は、水素、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、−ＣＨ３、および化学療法的部分から選
択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（
−ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選択することがで
き；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（
−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２
−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含む。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−
ＣＨ（−ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３
、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ４は、水素、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、−ＣＨ３、および化学療法的部分から選
択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（
−ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選択することがで
き；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（
−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２
−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含み；
化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｂ
ｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、および
から選択することができる。
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−
ＣＨ（−ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３
、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ４は、水素、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、−ＣＨ３、および化学療法的部分から選
択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（
−ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選択することがで
き；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（
−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２
−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含み；
化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｂ
ｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、および
から選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
シ、−ＮＯ２、置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキ
シ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４ヘテロアルキル、および化学療法的部分から
独立に選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキ
ル、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ
１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選
択することができ；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（
−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２
−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含む。
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
シ、−ＮＯ２、置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキ
シ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４ヘテロアルキル、および化学療法的部分から
独立に選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキ
ル、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ
１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選
択することができ；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（
−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２
−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含む。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
シ、−ＮＯ２、置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキ
シ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４ヘテロアルキル、および化学療法的部分から
独立に選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、Ｃ１〜４アルキル、および置換Ｃ１〜４
アルキルから選択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ
１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選
択することができ；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（
−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２
−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含む。
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
シ、−ＮＯ２、置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキ
シ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４ヘテロアルキル、および化学療法的部分から
独立に選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、Ｃ１〜４アルキル、および置換Ｃ１〜４
アルキルから選択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ
１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選
択することができ；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（
−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２
−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含む。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
シ、−ＮＯ２、置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキ
シ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４ヘテロアルキル、および化学療法的部分から
独立に選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、Ｃ１〜４アルキル、および置換Ｃ１〜４
アルキルから選択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ
１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選
択することができ；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（
−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２
−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含み；
化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｂ
ｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、および
から選択することができる。
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
シ、−ＮＯ２、置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキ
シ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４ヘテロアルキル、および化学療法的部分から
独立に選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、Ｃ１〜４アルキル、および置換Ｃ１〜４
アルキルから選択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ
１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選
択することができ；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（
−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２
−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含み；
化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｂ
ｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、および
から選択することができる。
本開示によって提供される抗がん剤は、
式（１）：
｛式中、
Ｒ１は、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｏ
Ｒ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（
Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ
１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜
４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−
Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、
Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオ
キシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ
４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７
〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、
置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキ
シ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘ
テロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１
０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル
、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分から選択することがで
き；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−
Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスル
ホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３
〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６
アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロ
アルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロア
ルキルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ
１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル
、およびＣ６〜１０アリールから選択することができ；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または
２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環お
よびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオ
ロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択するこ
とができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒にな
って３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、
式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択することができ、式中各Ｒ
１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１
〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭
素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を
形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができ；そして
各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、
＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびフェニルから独立に選
択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択される
｝の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩であり得る。
式（１）：
｛式中、
Ｒ１は、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｏ
Ｒ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（
Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）
（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ
１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜
４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−
Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、
Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオ
キシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ
４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７
〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、
置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキ
シ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘ
テロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１
０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル
、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分から選択することがで
き；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−
Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスル
ホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３
〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６
アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロ
アルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロア
ルキルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ
１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル
、およびＣ６〜１０アリールから選択することができ；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または
２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環お
よびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオ
ロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択するこ
とができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒にな
って３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、
式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択することができ、式中各Ｒ
１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１
〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭
素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を
形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができ；そして
各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、
＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびフェニルから独立に選
択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択される
｝の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩であり得る。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ
１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ
１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１
〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜
５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよび化学療法的部分から選
択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシか
ら独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合してい
る窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成している。
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ
１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ
１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１
〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜
５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよび化学療法的部分から選
択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシか
ら独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合してい
る窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成している。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分
から選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選
択することができるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって
３〜５員の複素環式環を形成している。
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分
から選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選
択することができるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって
３〜５員の複素環式環を形成している。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキル
アルキル、および化学療法的部分から選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素、ジ
ュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができ
るか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６
員の複素環式環を形成している。
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキル
アルキル、および化学療法的部分から選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素、ジ
ュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができ
るか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６
員の複素環式環を形成している。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分
から選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択
することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって
３〜５員複素環式環を形成している。
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分
から選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択
することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって
３〜５員複素環式環を形成している。
式（１）の化合物において、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ
（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０
）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯ
Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ
、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル
オキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換
Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ
７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル
、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコ
キシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２
ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜
１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキ
ル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分から選択することが
でき；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコ
キシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結
合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成している。
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ
（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０
）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯ
Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ
、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル
オキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換
Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ
７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル
、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコ
キシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２
ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜
１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキ
ル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分から選択することが
でき；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコ
キシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結
合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成している。
式（１）の化合物において、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキル
アルキル、および化学療法的部分から選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができ
るか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜
６員複素環式環を形成している。
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキル
アルキル、および化学療法的部分から選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができ
るか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜
６員複素環式環を形成している。
式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分
から選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択
され、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環
式環を形成している。
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分
から選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択
され、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環
式環を形成している。
式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロア
ルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜
４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナ
ルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成してお
り；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択す
ることができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
、水素、メチル、およびエチルから選択される。
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロア
ルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜
４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナ
ルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成してお
り；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択す
ることができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
、水素、メチル、およびエチルから選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく；式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択すること
ができ；式中各Ｒ１０は、水素、およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができ
るか、または２つのＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環
式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択することができる
。
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく；式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択すること
ができ；式中各Ｒ１０は、水素、およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができ
るか、または２つのＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環
式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択することができる
。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロア
ルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜
４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナ
ルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成してお
り；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することがで
き；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
、水素、メチル、およびエチルから選択される。
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロア
ルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜
４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナ
ルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成してお
り；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することがで
き；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
、水素、メチル、およびエチルから選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択すること
ができ；式中各Ｒ１０は、水素、およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができ
るか、または２つのＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環
式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される
。
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択すること
ができ；式中各Ｒ１０は、水素、およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができ
るか、または２つのＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環
式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される
。
式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロア
ルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜
４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つ
のジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を
形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することがで
き；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
、水素、メチル、およびエチルから選択される。
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキ
シル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（
Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０
）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロア
ルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜
４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つ
のジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を
形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することがで
き；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
、水素、メチル、およびエチルから選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に
選択することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択すること
ができ；式中各Ｒ１０は、水素またはＣ１〜３アルキルから独立に選択され、または２つ
のＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成してお
り；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であり；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される
。
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各
Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に
選択することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−
ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル
、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択すること
ができ；式中各Ｒ１０は、水素またはＣ１〜３アルキルから独立に選択され、または２つ
のＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成してお
り；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であり；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される
。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択することができ
；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であり；ａは０および１から選択される
。
Ｒ１は、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択することができ
；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であり；ａは０および１から選択される
。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択することができ
；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
することができる。
Ｒ１は、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択することができ
；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および
−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択することができ；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択することができ
；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
することができる。
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および
−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択することができ；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択することができ
；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択することができ；
Ｒ４は、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
することができる。
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択することができ；
Ｒ４は、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択することができ；
Ｒ４は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および
−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択することができ、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
することができる。
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択することができ；
Ｒ４は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および
−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択することができ、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
することができる。
本開示によって提供される化学療法剤は、式（１）：
｛式中、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）
Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）
、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−
ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスル
ファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フル
オロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキル
アルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１
０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６
ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜
６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルア
ルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロ
アリールアルキル、および置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから選択することがで
き；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１
〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６
シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アル
コキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアル
コキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキ
ルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択することがで
き；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または
２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環お
よびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオ
ロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している
窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、
式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６
は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４
アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのＲ１６はそれらが結合して
いる炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキ
ル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することがで
き；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができる｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有することができる。
｛式中、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）
Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）
、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−
ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスル
ファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フル
オロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキル
アルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１
０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６
ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜
６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルア
ルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロ
アリールアルキル、および置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから選択することがで
き；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１
〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６
シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アル
コキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアル
コキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキ
ルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択することがで
き；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または
２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環お
よびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオ
ロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している
窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、
式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６
は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４
アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのＲ１６はそれらが結合して
いる炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキ
ル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することがで
き；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができる｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、お
よび−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部
分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ
３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−
ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アル
コキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルス
ルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロア
ルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロア
ルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよび化学療
法的部分から選択することができ；式中、
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立
に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素
と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成している。
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、お
よび−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部
分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ
３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−
ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アル
コキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルス
ルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロア
ルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロア
ルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよび化学療
法的部分から選択することができ；式中、
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立
に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素
と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成している。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４の一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ
＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であっ
てもよく；式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０
）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アル
キルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜
４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およ
び化学療法的部分から独立に選択することができ；式中、
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または
２つのＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成し
ている。
Ｒ１およびＲ４の一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ
＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であっ
てもよく；式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０
）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アル
キルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜
４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およ
び化学療法的部分から独立に選択することができ；式中、
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または
２つのＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成し
ている。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４の一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ
＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であっ
てもよく；式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ
１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、
−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アル
キルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１
〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および
Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、また
は２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環
式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することがで
き；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
、水素、メチル、およびエチルから選択することができる。
Ｒ１およびＲ４の一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ
＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であっ
てもよく；式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ
１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、
−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アル
キルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１
〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および
Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュ
ウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、また
は２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環
式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することがで
き；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
、水素、メチル、およびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４の一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ
＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であっ
てもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０
）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アル
キルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜
４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシ
から独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立
に選択され、または２つのＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員
複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
Ｒ１およびＲ４の一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ
＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であっ
てもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３
、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０
）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アル
キルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜
４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシ
から独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立
に選択され、または２つのＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員
複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的
部分であってもよく；式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することがで
き；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
、水素、メチル、およびエチルから選択することができる。
Ｒ１およびＲ４の少なくとも一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的
部分であってもよく；式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、およ
び１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルか
ら選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することがで
き；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、
イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロ
アルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ
ＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−Ｎ
Ｒ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は
、水素、メチル、およびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的
部分であってもよく；式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される
。
Ｒ１およびＲ４の少なくとも一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−
Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的
部分であってもよく；式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフル
オロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）
２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ
−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される
。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、ベータ炭素原子の絶対立体化学は（Ｒ）であ
ってもよい。
ってもよい。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、ベータ炭素原子の絶対立体化学は（Ｓ）であ
ってもよい。
ってもよい。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は（Ｒ）配置のも
のであってもよく、軸性絶対立体化学（absolute axial stereochemistry）（アトロプ
異性）はＲａであってもよく、式（１）の化合物の絶対立体化学は（Ｒ，Ｒａ）であって
もよい。
のであってもよく、軸性絶対立体化学（absolute axial stereochemistry）（アトロプ
異性）はＲａであってもよく、式（１）の化合物の絶対立体化学は（Ｒ，Ｒａ）であって
もよい。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は（Ｒ）配置のも
のであってもよく、軸性絶対立体化学（アトロプ異性）はＳａであってもよく、式（１）
の化合物の絶対立体化学は（Ｒ，Ｓａ）であってもよい。
のであってもよく、軸性絶対立体化学（アトロプ異性）はＳａであってもよく、式（１）
の化合物の絶対立体化学は（Ｒ，Ｓａ）であってもよい。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は（Ｓ）配置のも
のであってもよく、軸性絶対立体化学（アトロプ異性）はＲａであり、式（１）の化合物
の絶対立体化学は（Ｓ，Ｒａ）であってもよい。
のであってもよく、軸性絶対立体化学（アトロプ異性）はＲａであり、式（１）の化合物
の絶対立体化学は（Ｓ，Ｒａ）であってもよい。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は（Ｓ）配置のも
のであってもよく、軸性絶対立体化学（アトロプ異性）はＳａであってもよく、式（１）
の化合物の絶対立体化学は（Ｓ，Ｓａ）であってもよい。
のであってもよく、軸性絶対立体化学（アトロプ異性）はＳａであってもよく、式（１）
の化合物の絶対立体化学は（Ｓ，Ｓａ）であってもよい。
特定の実施形態では、式（１）の化合物は、
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（２）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメ
チル−フェニル］ブタン酸（１３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）；
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（１７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ア
ミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−
メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（２５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ペンタン酸（２８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）；
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ピル−フェニル］ブタン酸（４１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウ
テリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−
フェニル］ブタン酸（４８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
カルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニ
ル］ブタン酸（５５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フ
ェニル］ブタン酸（５６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチ
ル−フェニル］ブタン酸（５９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メト
キシ−フェニル］ブタン酸（６１）；
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］ブタノエート（６２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フ
ェニル］ブタン酸（６４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン−１−オール（６５）；
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６８）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択する
ことができる。
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（２）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメ
チル−フェニル］ブタン酸（１３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）；
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（１７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ア
ミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−
メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（２５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ペンタン酸（２８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）；
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ピル−フェニル］ブタン酸（４１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウ
テリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−
フェニル］ブタン酸（４８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
カルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニ
ル］ブタン酸（５５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フ
ェニル］ブタン酸（５６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチ
ル−フェニル］ブタン酸（５９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メト
キシ−フェニル］ブタン酸（６１）；
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］ブタノエート（６２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フ
ェニル］ブタン酸（６４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン−１−オール（６５）；
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６８）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択する
ことができる。
上記化合物のいずれかの特定の実施形態では、薬学的に許容される塩（単数または複数
）は塩酸塩であってもよい。
）は塩酸塩であってもよい。
上記化合物のいずれかの特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は二塩酸塩であっ
てもよい。
てもよい。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩であってもよ
い。
い。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は二塩酸塩であっても
よい。
よい。
式（１）の化合物のある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ギ酸塩であっ
てもよい。
てもよい。
上記化合物のいずれかのある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウ
ム塩であってもよい。
ム塩であってもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃトランスポータ
ー用の選択的基質であってもよい。
ー用の選択的基質であってもよい。
ある特定の実施形態では、本開示により提供された化合物は：
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブ
タン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブ
タン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブ
タン酸（１２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］
アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］
−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
または上記のいずれかのものの、薬学的に許容される塩（単数または複数）から選択され
る。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブ
タン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブ
タン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブ
タン酸（１２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］
アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］
−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
または上記のいずれかのものの、薬学的に許容される塩（単数または複数）から選択され
る。
化合物（１０）、（１１）、（１２）、（２３）、および（２４）のいずれかのある特
定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
化合物（１０）、（１１）、（１２）、（２３）、および（２４）のいずれかのある特
定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
化合物（１０）、（１１）、（１２）、（２３）、および（２４）のある特定の実施形
態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
化合物（１０）、（１１）、（１２）、（２３）、および（２４）のある特定の実施形
態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
ある特定の実施形態では、化合物（１０）、（１１）、（１２）、（２３）、および（
２４）は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃトランスポーター用の選択的基質である。
２４）は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃトランスポーター用の選択的基質である。
特定の実施形態では、式（１）の化合物は、
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択する
ことができる。
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択する
ことができる。
化合物（１）、（３）〜（５）、（７）、（９）、（２２）、（２７）、（２９）、（
３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（
５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）のいずれかのある特定の実施形
態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（
５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）のいずれかのある特定の実施形
態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
化合物（１）、（３）〜（５）、（７）、（９）、（２２）、（２７）、（２９）、（
３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（
５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）のいずれかのある特定の実施形
態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（
５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）のいずれかのある特定の実施形
態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
化合物（１）、（３）〜（５）、（７）、（９）、（２２）、（２７）、（２９）、（
３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（
５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）のある特定の実施形態では、薬
学的に許容される塩は、塩酸塩である。
３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（
５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）のある特定の実施形態では、薬
学的に許容される塩は、塩酸塩である。
化合物（１）、（３）〜（５）、（７）、（９）、（２２）、（２７）、（２９）、（
３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（
５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）のある特定の実施形態では、薬
学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（
５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）のある特定の実施形態では、薬
学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
ある特定の実施形態では、化合物（１）、（３）〜（５）、（７）、（９）、（２２）
、（２７）、（２９）、（３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）
、（５０）〜（５４）、（５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）は、
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃトランスポーター用の選択的基質である。
、（２７）、（２９）、（３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）
、（５０）〜（５４）、（５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）は、
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃトランスポーター用の選択的基質である。
特定の実施形態では、式（１）の化合物は、
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；および
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択する
ことができる。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；および
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択する
ことができる。
化合物（５）、（７）、（９）、（４０）、（５０）、および（５１）のいずれかのあ
る特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
る特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
化合物（５）、（７）、（９）、（４０）、（５０）、および（５１）のいずれかのあ
る特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
る特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
化合物（５）、（７）、（９）、（４０）、（５０）、および（５１）のある特定の実
施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
化合物（５）、（７）、（９）、（４０）、（５０）、および（５１）のある特定の実
施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
ある特定の実施形態では、化合物（５）、（７）、（９）、（４０）、（５０）、およ
び（５１）は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃトランスポーター用の選択的基質である。
び（５１）は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃトランスポーター用の選択的基質である。
特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの
少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、
本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも２０％のＬＡ
Ｔ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供され
る化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも３０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性
Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチ
ンのＶｍａｘの少なくとも４０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の
実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくと
も５０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示に
よって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも６０％のＬＡＴ１／４
Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物
は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも７０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘ
を示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍ
ａｘの少なくとも８０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態
では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも９０％
のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提
供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも１００％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈ
ｃ依存性Ｖｍａｘを示す。
少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、
本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも２０％のＬＡ
Ｔ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供され
る化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも３０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性
Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチ
ンのＶｍａｘの少なくとも４０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の
実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくと
も５０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示に
よって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも６０％のＬＡＴ１／４
Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物
は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも７０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘ
を示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍ
ａｘの少なくとも８０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態
では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも９０％
のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提
供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも１００％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈ
ｃ依存性Ｖｍａｘを示す。
特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）
の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも
１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞
外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈ
ｃ依存性取込みの５０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ
依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ
（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性
取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍ
ｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−および
ＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの４０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬ
ＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供され
る化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１
／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、な
らびに１ｍＭ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、
系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの３０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系
ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示
によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペ
ンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ
依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシン
の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの２０％未満の
系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実
施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃
度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬ
ＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測
定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取
込みの１０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込
みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏ
ｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少
なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ
）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／
４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの５％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ
２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、
１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ
依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ
（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−
およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの１％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およ
びＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。
の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも
１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞
外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈ
ｃ依存性取込みの５０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ
依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ
（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性
取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍ
ｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−および
ＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの４０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬ
ＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供され
る化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１
／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、な
らびに１ｍＭ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、
系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの３０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系
ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示
によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペ
ンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ
依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシン
の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの２０％未満の
系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実
施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃
度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬ
ＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測
定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取
込みの１０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込
みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏ
ｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少
なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ
）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／
４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの５％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ
２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、
１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ
依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ
（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−
およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの１％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およ
びＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。
式（１）の化合物は、望ましい薬物動態特性、医薬特性、および生体適合性の特性を実
現するために、アミンのための生物可逆的プロドラッグとして、またはカルボン酸、カル
ボン酸誘導体、カルボン酸類似体、もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターのための
生物可逆的プロドラッグとして適合され得る。
現するために、アミンのための生物可逆的プロドラッグとして、またはカルボン酸、カル
ボン酸誘導体、カルボン酸類似体、もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターのための
生物可逆的プロドラッグとして適合され得る。
例えば、アミンのβ置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体の適切な生物
可逆的プロドラッグは、Gallopら、米国特許第７，１０９，２３９号、米国特許第６，９
７２，３４１号、米国特許第６，８１８，７８７号および米国特許第７，２２７，０２８
号により開示されている。式（１）の化合物のプロドラッグには、Ｇａｌｌｏｐらによっ
て開示されているプロドラッグ系、ならびに当技術分野で公知の他のものが含まれる。
可逆的プロドラッグは、Gallopら、米国特許第７，１０９，２３９号、米国特許第６，９
７２，３４１号、米国特許第６，８１８，７８７号および米国特許第７，２２７，０２８
号により開示されている。式（１）の化合物のプロドラッグには、Ｇａｌｌｏｐらによっ
て開示されているプロドラッグ系、ならびに当技術分野で公知の他のものが含まれる。
例えば、式（１）の化合物の、カルボン酸、カルボン酸誘導体、カルボン酸類似体、ま
たはカルボン酸（バイオ）アイソスターのための、β−置換β−アミノ酸誘導体およびβ
−置換β−アミノ酸類似体の適切な生物可逆的プロドラッグは、Prodrugs: Challenges
and Rewards, Part 1 and Part 2（Stella、Borchard、M.J. Hagemen、Oliyai
、Maag、Tilley編）、Springer Science、New York ２００７年に開示されている。
たはカルボン酸（バイオ）アイソスターのための、β−置換β−アミノ酸誘導体およびβ
−置換β−アミノ酸類似体の適切な生物可逆的プロドラッグは、Prodrugs: Challenges
and Rewards, Part 1 and Part 2（Stella、Borchard、M.J. Hagemen、Oliyai
、Maag、Tilley編）、Springer Science、New York ２００７年に開示されている。
式（１）の化合物のアミノ基に適切な生物可逆的プロドラッグは、イソプロピルカルボ
ニルオキシアルキルカルバメートなどのアシルオキシアルキルカルバメート型プロドラッ
グを含む。
ニルオキシアルキルカルバメートなどのアシルオキシアルキルカルバメート型プロドラッ
グを含む。
式（１）の化合物のカルボン酸またはカルボン酸（バイオ）アイソスター基に適切な生
物可逆的プロドラッグは、メチル−、エチル−、プロピル、イソプロピル、およびシクロ
ヘキシルなどの低級アルキルエステルを含む。
物可逆的プロドラッグは、メチル−、エチル−、プロピル、イソプロピル、およびシクロ
ヘキシルなどの低級アルキルエステルを含む。
式（１）の化合物のカルボン酸またはカルボン酸（バイオ）アイソスター基に適切な生
物可逆的プロドラッグは、（置換）フェノールエステルなどのフェノールエステルを含む
。
物可逆的プロドラッグは、（置換）フェノールエステルなどのフェノールエステルを含む
。
式（１）の化合物のカルボン酸またはカルボン酸（バイオ）アイソスター基に適切な生
物可逆的プロドラッグは、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアルキルおよびモフェチル
（２−モルホリン−４−イルエチル）などのような、置換されたおよび特に官能化された
アルキルエステルを含む。
物可逆的プロドラッグは、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアルキルおよびモフェチル
（２−モルホリン−４−イルエチル）などのような、置換されたおよび特に官能化された
アルキルエステルを含む。
式（１）の化合物のカルボン酸またはカルボン酸（バイオ）アイソスター基に適切な生
物可逆的プロドラッグは、アシルオキシアルキルエステル型、例えば２−メチルプロピル
カルボニルオキシアルキルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシアルキルエステ
ル、およびアセチルオキシアルキルエステルを含む。
物可逆的プロドラッグは、アシルオキシアルキルエステル型、例えば２−メチルプロピル
カルボニルオキシアルキルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシアルキルエステ
ル、およびアセチルオキシアルキルエステルを含む。
式（１）の化合物のカルボン酸またはカルボン酸（バイオ）アイソスター基に適切な生
物可逆的プロドラッグは、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル型プロドラッグ
、例えばエチルオキシカルボニルオキシアルキルエステルおよびシクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシアルキルエステルを含む。
物可逆的プロドラッグは、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル型プロドラッグ
、例えばエチルオキシカルボニルオキシアルキルエステルおよびシクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシアルキルエステルを含む。
化合物の合成
本明細書で開示する化合物は、スキーム１〜１０に例示される一般的な合成方法によっ
て得ることができる。本明細書に記載する化合物、前駆体および出発原料の合成において
有用な一般的な合成方法は当技術分野で入手可能である。化合物およびその中間体を調製
するため、かつ／または本明細書に記載する方法を実践するために有用な出発原料は、市
販されているか、または、周知の合成方法（March's Advanced Organic Chemistry:Re
actions、Mechanisms、Smith、第７版、John Wiley & Sons、Hoboken、New Jersey、
USA、２０１３年；Advanced Organic Chemistry:Part B:Reaction and Synthesis、
CareyおよびSundberg、第５版、Springer、Germany、２０１０年；Comprehensive Organ
ic Transformations、第２版、およびLarock、Wiley-VCH、Weinheim、Germany、１９９
９年によって調製することができる。
本明細書で開示する化合物は、スキーム１〜１０に例示される一般的な合成方法によっ
て得ることができる。本明細書に記載する化合物、前駆体および出発原料の合成において
有用な一般的な合成方法は当技術分野で入手可能である。化合物およびその中間体を調製
するため、かつ／または本明細書に記載する方法を実践するために有用な出発原料は、市
販されているか、または、周知の合成方法（March's Advanced Organic Chemistry:Re
actions、Mechanisms、Smith、第７版、John Wiley & Sons、Hoboken、New Jersey、
USA、２０１３年；Advanced Organic Chemistry:Part B:Reaction and Synthesis、
CareyおよびSundberg、第５版、Springer、Germany、２０１０年；Comprehensive Organ
ic Transformations、第２版、およびLarock、Wiley-VCH、Weinheim、Germany、１９９
９年によって調製することができる。
さらに、当業者に明らかなように、慣用的な保護基または保護戦略の使用は、特定の官
能基が、望ましくない反応を被ることを防止するために必要であり得る。種々の官能基の
ための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護し脱保護するための適切な条件は当技
術分野で周知である。他方では、所望の分子構造に影響を及ぼすことなく、保護基を選択
的に取り外すための多くの方法も当技術分野で周知である（WutsおよびGreene、Greene's
Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、２００７年、Wiley-Intersci
ence、John Wiley & Sons, Inc.）。
能基が、望ましくない反応を被ることを防止するために必要であり得る。種々の官能基の
ための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護し脱保護するための適切な条件は当技
術分野で周知である。他方では、所望の分子構造に影響を及ぼすことなく、保護基を選択
的に取り外すための多くの方法も当技術分野で周知である（WutsおよびGreene、Greene's
Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、２００７年、Wiley-Intersci
ence、John Wiley & Sons, Inc.）。
典型的なまたは好ましい工程条件、例えば反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒
、圧力等が与えられている場合、他の工程条件を使用することもできることを理解されよ
う。最適反応条件は、使用される具体的な反応物、溶媒、官能基および保護基によって変
わり得るが、そのような条件は、慣行的な最適化手順によって、当業者が決定することが
できる。
、圧力等が与えられている場合、他の工程条件を使用することもできることを理解されよ
う。最適反応条件は、使用される具体的な反応物、溶媒、官能基および保護基によって変
わり得るが、そのような条件は、慣行的な最適化手順によって、当業者が決定することが
できる。
さらに、本開示によって提供される特定の化合物は、１つまたは複数の立体中心を含む
ことができる。したがって、望むなら、そのような化合物を、純粋な立体異性体として、
例えば個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、回転異性体として、
または、立体異性体を富化した混合物もしくはラセミ化合物として調製または単離するこ
とができる。そのようなすべての立体異性体は、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体
異性体（またはその富化混合物）は、例えば、光学的に活性な出発原料、立体選択的試薬
、例えばキラル触媒および当技術分野で周知の助剤を使用して調製することができる。あ
るいは、そのような化合物のラセミ混合物を、当技術分野でやはり周知であり、分離しよ
うとする特定の化合物に容易に適応することができる、例えば、キラル固定相を含むクロ
マトグラフ法、キラル分割剤等を使用して分離、または部分的に富化することができる。
ことができる。したがって、望むなら、そのような化合物を、純粋な立体異性体として、
例えば個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、回転異性体として、
または、立体異性体を富化した混合物もしくはラセミ化合物として調製または単離するこ
とができる。そのようなすべての立体異性体は、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体
異性体（またはその富化混合物）は、例えば、光学的に活性な出発原料、立体選択的試薬
、例えばキラル触媒および当技術分野で周知の助剤を使用して調製することができる。あ
るいは、そのような化合物のラセミ混合物を、当技術分野でやはり周知であり、分離しよ
うとする特定の化合物に容易に適応することができる、例えば、キラル固定相を含むクロ
マトグラフ法、キラル分割剤等を使用して分離、または部分的に富化することができる。
種々の置換パターンを有するβアミノ酸の合成への関心はますます増大してきている。
置換基の位置および数に応じて、βアミノ酸は、（ａ）β２−（モノ−α置換）、（ｂ）
β３−（モノ−β置換）、（ｃ）β２，３−（α，β二置換）、（ｄ）β２，２−（α，
α−二置換またはα−ジェミナル−二置換）、（ｅ）β３，３−（β，β二置換またはβ
−ジェミナル−二置換）、（ｆ）β２，２，３−（α，α，β三置換）、（ｇ）β２，３
，３−（α，β，β三置換）、または（ｈ）β２，２，３，３−（（α，α，β，β四置
換）アミノ酸と分類される。市販のまたは公知の出発原料から、ラセミ、エナンチオ−も
しくはジアステレオマー的に富化された形態または純粋な形態で、様々な種類および数の
置換基を有する、保護されているおよび保護されていないβアミノ酸を合成するための多
くの方法は、当技術分野で周知である（Ashfaqら、Med. Chem.、２０１５年、５巻（７
号）、２９５〜３０９頁; Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids、第２
版、JuaristiおよびSoloshonok、John Wiley & Sons、２００５年、Hoboken、New Je
rsey、USA、２００５年；Smith、Methods of Non-α-Amino Acid Synthesis、Marcel
Dekker, Inc.、New York、USA、１９９５年；Cole、Tetrahedron、１９９４年、５０
巻（３２号）、９５１７〜９５８２頁；Juaristiら、Aldrich Chim.Acta、１９９４年、
２７巻（１号）、３〜１１頁；LelaisおよびSeebach、Biopolymers(Peptide Science)、
２００４年、７６巻、２０６〜２４３頁；Sewald、Amino Acids、１９９６年、１１巻、
３９７〜４０８頁；Seebachら、Synthesis、２００９年、（１号）、１〜３２頁；ならび
にAbeleおよびSeebach、Eur.J.Org.Chem.、２０００年、（１号）、１〜１５頁）。
置換基の位置および数に応じて、βアミノ酸は、（ａ）β２−（モノ−α置換）、（ｂ）
β３−（モノ−β置換）、（ｃ）β２，３−（α，β二置換）、（ｄ）β２，２−（α，
α−二置換またはα−ジェミナル−二置換）、（ｅ）β３，３−（β，β二置換またはβ
−ジェミナル−二置換）、（ｆ）β２，２，３−（α，α，β三置換）、（ｇ）β２，３
，３−（α，β，β三置換）、または（ｈ）β２，２，３，３−（（α，α，β，β四置
換）アミノ酸と分類される。市販のまたは公知の出発原料から、ラセミ、エナンチオ−も
しくはジアステレオマー的に富化された形態または純粋な形態で、様々な種類および数の
置換基を有する、保護されているおよび保護されていないβアミノ酸を合成するための多
くの方法は、当技術分野で周知である（Ashfaqら、Med. Chem.、２０１５年、５巻（７
号）、２９５〜３０９頁; Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids、第２
版、JuaristiおよびSoloshonok、John Wiley & Sons、２００５年、Hoboken、New Je
rsey、USA、２００５年；Smith、Methods of Non-α-Amino Acid Synthesis、Marcel
Dekker, Inc.、New York、USA、１９９５年；Cole、Tetrahedron、１９９４年、５０
巻（３２号）、９５１７〜９５８２頁；Juaristiら、Aldrich Chim.Acta、１９９４年、
２７巻（１号）、３〜１１頁；LelaisおよびSeebach、Biopolymers(Peptide Science)、
２００４年、７６巻、２０６〜２４３頁；Sewald、Amino Acids、１９９６年、１１巻、
３９７〜４０８頁；Seebachら、Synthesis、２００９年、（１号）、１〜３２頁；ならび
にAbeleおよびSeebach、Eur.J.Org.Chem.、２０００年、（１号）、１〜１５頁）。
特に、市販のまたは公知の出発原料から、保護されている、および保護されていないβ
３置換されたラセミまたは光学的に活性なβアミノ酸、βアミノ酸類似体またはβアミノ
酸カルボン酸（バイオ）アイソスターを調製する多くの方法が、当技術分野で周知である
。
３置換されたラセミまたは光学的に活性なβアミノ酸、βアミノ酸類似体またはβアミノ
酸カルボン酸（バイオ）アイソスターを調製する多くの方法が、当技術分野で周知である
。
特定の実施形態では、そのような誘導体は、本開示によって提供される標的化合物を調
製するための好都合な出発原料として使用することができる。特定の実施形態では、適切
に官能化された、保護されている、および保護されていないβ３置換されたラセミまたは
光学的に活性なβアミノ酸、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）ア
イソスターは、本開示によって提供される標的化合物を調製するための出発原料として使
用することができる。
製するための好都合な出発原料として使用することができる。特定の実施形態では、適切
に官能化された、保護されている、および保護されていないβ３置換されたラセミまたは
光学的に活性なβアミノ酸、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）ア
イソスターは、本開示によって提供される標的化合物を調製するための出発原料として使
用することができる。
特定の実施形態では、出発原料は、それらの完全に保護された形態で使用することがで
き、ここで、アミノ基またはその合成等価体もしくは前駆体、およびカルボン酸、ホスフ
ィン酸、スルフィン酸、カルボン酸（バイオ）アイソスターまたは上記のいずれかのもの
の合成等価体もしくは前駆体は適切に保護されている。
き、ここで、アミノ基またはその合成等価体もしくは前駆体、およびカルボン酸、ホスフ
ィン酸、スルフィン酸、カルボン酸（バイオ）アイソスターまたは上記のいずれかのもの
の合成等価体もしくは前駆体は適切に保護されている。
特定の実施形態では、出発原料は、それらの半保護形態で使用することができ、ここで
、アミノ基またはその合成等価体もしくは前駆体は保護されており、カルボン酸基、ホス
フィン酸、スルフィン酸もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスター官能基または上記の
いずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は保護されていないかまたは遊離している。
、アミノ基またはその合成等価体もしくは前駆体は保護されており、カルボン酸基、ホス
フィン酸、スルフィン酸もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスター官能基または上記の
いずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は保護されていないかまたは遊離している。
特定の実施形態では、出発原料は、それらの半保護形態で使用することができ、ここで
、アミノ基は、保護されていないかまたは遊離しており、カルボン酸、ホスフィン酸、ス
ルフィン酸もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターまたは上記のいずれかのものの合
成等価体もしくは前駆体は適切に保護されている。
、アミノ基は、保護されていないかまたは遊離しており、カルボン酸、ホスフィン酸、ス
ルフィン酸もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターまたは上記のいずれかのものの合
成等価体もしくは前駆体は適切に保護されている。
特定の実施形態では、出発原料は、それらの完全に保護されていない形態で使用するこ
とができ、ここで、アミノ基、およびカルボン酸、遊離ホスフィン酸、遊離スルフィン酸
もしくは遊離カルボン酸（バイオ）アイソスターまたは上記のいずれかのものの合成等価
体もしくは前駆体は保護されていない。
とができ、ここで、アミノ基、およびカルボン酸、遊離ホスフィン酸、遊離スルフィン酸
もしくは遊離カルボン酸（バイオ）アイソスターまたは上記のいずれかのものの合成等価
体もしくは前駆体は保護されていない。
特定の実施形態では、保護されている、および保護されていないβ３置換されたラセミ
または光学的に活性なβアミノ酸、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイ
オ）アイソスターは、β３−炭素原子を芳香環系と連結させる化学官能基を含む。特定の
実施形態では、芳香環系は、化学療法的部分を取り付けるために、アンカー基で官能化さ
れている。
または光学的に活性なβアミノ酸、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイ
オ）アイソスターは、β３−炭素原子を芳香環系と連結させる化学官能基を含む。特定の
実施形態では、芳香環系は、化学療法的部分を取り付けるために、アンカー基で官能化さ
れている。
基礎をなす保護されている、または保護されていないβアミノ酸スカフォールドの合成
的な操作および改変の方法は、当技術分野で周知である。特定の実施形態では、基礎をな
す基礎をなすβアミノ酸スカフォールドは、補助分子官能基の位置選択的なおよび／また
は立体選択的な取り込みが可能になるように改変することができる。例えば、ＬＡＴ１輸
送体タンパク質との相互作用、例えば生体膜を介したトランスロケーションの効能（ＬＡ
Ｔ１−輸送体タンパク質との結合およびＬＡＴ１媒介輸送の能力）を調節する、生理化学
的パラメーター（physiochemical parameter）の調節を助ける、または、生理学的に活
性なＮ−マスタード部分の活性、例えば細胞毒性を調節するために、補助分子官能基を取
り込むことができる。
的な操作および改変の方法は、当技術分野で周知である。特定の実施形態では、基礎をな
す基礎をなすβアミノ酸スカフォールドは、補助分子官能基の位置選択的なおよび／また
は立体選択的な取り込みが可能になるように改変することができる。例えば、ＬＡＴ１輸
送体タンパク質との相互作用、例えば生体膜を介したトランスロケーションの効能（ＬＡ
Ｔ１−輸送体タンパク質との結合およびＬＡＴ１媒介輸送の能力）を調節する、生理化学
的パラメーター（physiochemical parameter）の調節を助ける、または、生理学的に活
性なＮ−マスタード部分の活性、例えば細胞毒性を調節するために、補助分子官能基を取
り込むことができる。
特定の実施形態では、基礎をなすアリール環を、当技術分野で周知の試薬、方法および
プロトコールを使用して化学療法的部分に変換できる官能基の位置選択的取り込みが可能
になるように改変することができる。
プロトコールを使用して化学療法的部分に変換できる官能基の位置選択的取り込みが可能
になるように改変することができる。
特定の実施形態では、基礎をなすアリール環を、アレーンスカフォールド中への補助分
子官能基の位置選択的なおよび／または立体選択的な取り込みが可能になるように改変す
ることができる。例えば、ＬＡＴ１輸送体タンパク質との相互作用、例えば生体膜を介し
たトランスロケーションの効能（ＬＡＴ１輸送体タンパク質との結合およびＬＡＴ１媒介
輸送の能力）を調節する、または、生理学的に活性な化学療法的部分の活性、例えば細胞
毒性を調節するために、補助分子官能基を取り込むことができる。
子官能基の位置選択的なおよび／または立体選択的な取り込みが可能になるように改変す
ることができる。例えば、ＬＡＴ１輸送体タンパク質との相互作用、例えば生体膜を介し
たトランスロケーションの効能（ＬＡＴ１輸送体タンパク質との結合およびＬＡＴ１媒介
輸送の能力）を調節する、または、生理学的に活性な化学療法的部分の活性、例えば細胞
毒性を調節するために、補助分子官能基を取り込むことができる。
市販のまたは公知の出発原料から、適切に官能化されている、または置換されている、
保護されているおよび保護されていないβ３置換されたラセミまたは光学的に活性なβア
ミノ酸、βアミノ酸類似体もしくはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスター、上記
のいずれかのものの誘導体または前駆体の調製のための多くの他の方法、ならびに採用さ
れる方法およびプロトコールは、本明細書で記載されているか、当技術分野で記載されて
いるか、または当業者に容易に明らかである。したがって、本開示によって提供されるス
キームにおいて提示される方法は、包括的なものではなく、むしろ例示的なものである。
保護されているおよび保護されていないβ３置換されたラセミまたは光学的に活性なβア
ミノ酸、βアミノ酸類似体もしくはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスター、上記
のいずれかのものの誘導体または前駆体の調製のための多くの他の方法、ならびに採用さ
れる方法およびプロトコールは、本明細書で記載されているか、当技術分野で記載されて
いるか、または当業者に容易に明らかである。したがって、本開示によって提供されるス
キームにおいて提示される方法は、包括的なものではなく、むしろ例示的なものである。
スキーム１を参照して、Ｎ−マスタード官能化β分枝状βアミノ酸、βアミノ酸類似体
またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターの調製のための選択された代表的な
出発原料は、式（Ａ）の化合物である。この選択は、限定しようとするものでは全くない
。
またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターの調製のための選択された代表的な
出発原料は、式（Ａ）の化合物である。この選択は、限定しようとするものでは全くない
。
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５およびリンカー
Ｌは本明細書で記載されるとおりに定義され；式（Ａ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ
４の１つは−Ｅ−ＭＨであり、Ｅは、結合（「−」）、酸素原子（−Ｏ−）、メチレン基
（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ基（−ＣＨ２−Ｏ−）、カルボニル基（−ＣＯ−）また
はメチレンカルボニル基（−ＣＨ２−ＣＯ−）であり、−ＭＨは、アミノ基（−ＮＨ２）
、ヒドロキシル基（−ＯＨ）またはスルフヒドリル基（−ＳＨ）である。他の残りのＲ２
、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり、各Ｒ７および各Ｒ８は水素である。
Ｌは本明細書で記載されるとおりに定義され；式（Ａ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ
４の１つは−Ｅ−ＭＨであり、Ｅは、結合（「−」）、酸素原子（−Ｏ−）、メチレン基
（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ基（−ＣＨ２−Ｏ−）、カルボニル基（−ＣＯ−）また
はメチレンカルボニル基（−ＣＨ２−ＣＯ−）であり、−ＭＨは、アミノ基（−ＮＨ２）
、ヒドロキシル基（−ＯＨ）またはスルフヒドリル基（−ＳＨ）である。他の残りのＲ２
、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり、各Ｒ７および各Ｒ８は水素である。
スキーム１を参照して、例えば、（ａ）Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがアミノ基（
−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−ＭＨは第一芳香族アミノ基（−ＮＨ２、アニリン）に相当
し、（ｂ）Ｅが酸素原子（−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−
Ｅ−ＭＨは第一Ｏ−アリールヒドロキシルアミノ基（−Ｏ−ＮＨ２）に相当し、（ｃ）Ｅ
がメチレン基（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−Ｍ
Ｈは第一アミノメチル基（−ＣＨ２−ＮＨ２、第一ベンジル型アミン）に相当し、（ｄ）
Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨは
芳香族ヒドロキシル基（−ＯＨ、フェノール）に相当し、（ｅ）Ｅがメチレン基（−ＣＨ
２−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨはヒドロキシメ
チル基（−ＣＨ２−ＯＨ、ベンジル型アルコール）に相当し、（ｆ）Ｅがメチレンオキシ
基（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−ＭＨは第
一Ｏ−ベンジル型ヒドロキシルアミノ基（−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２）に相当し、（ｇ）Ｅが
結合（「−」）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨは芳香
族スルフヒドリル基（sulhydryl group）（−ＳＨ、チオフェノール誘導体）に相当し、
（ｈ）Ｅがメチレン基（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがスルフヒドリル基（−ＳＨ）である
場合、−Ｅ−ＭＨはメチレンスルフヒドリル基（−ＣＨ２−ＳＨ、ベンジル型チオール）
に相当し、（ｉ）Ｅがカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（
−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨは芳香族カルボン酸基（−ＣＯ−ＯＨ、安息香酸）に相
当し、（ｊ）Ｅがメチレンカルボニル基（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、ＭＨがヒド
ロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨはカルボン酸基（−ＣＯ−ＯＨ、安息香酸
）に相当する。
−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−ＭＨは第一芳香族アミノ基（−ＮＨ２、アニリン）に相当
し、（ｂ）Ｅが酸素原子（−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−
Ｅ−ＭＨは第一Ｏ−アリールヒドロキシルアミノ基（−Ｏ−ＮＨ２）に相当し、（ｃ）Ｅ
がメチレン基（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−Ｍ
Ｈは第一アミノメチル基（−ＣＨ２−ＮＨ２、第一ベンジル型アミン）に相当し、（ｄ）
Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨは
芳香族ヒドロキシル基（−ＯＨ、フェノール）に相当し、（ｅ）Ｅがメチレン基（−ＣＨ
２−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨはヒドロキシメ
チル基（−ＣＨ２−ＯＨ、ベンジル型アルコール）に相当し、（ｆ）Ｅがメチレンオキシ
基（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−ＭＨは第
一Ｏ−ベンジル型ヒドロキシルアミノ基（−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２）に相当し、（ｇ）Ｅが
結合（「−」）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨは芳香
族スルフヒドリル基（sulhydryl group）（−ＳＨ、チオフェノール誘導体）に相当し、
（ｈ）Ｅがメチレン基（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがスルフヒドリル基（−ＳＨ）である
場合、−Ｅ−ＭＨはメチレンスルフヒドリル基（−ＣＨ２−ＳＨ、ベンジル型チオール）
に相当し、（ｉ）Ｅがカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（
−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨは芳香族カルボン酸基（−ＣＯ−ＯＨ、安息香酸）に相
当し、（ｊ）Ｅがメチレンカルボニル基（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、ＭＨがヒド
ロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨはカルボン酸基（−ＣＯ−ＯＨ、安息香酸
）に相当する。
本開示のいくつかの実施形態において、以下のスキームで示される官能基−Ｅ−ＭＨ中
の基「−Ｅ−」が、本明細書に記載する化学療法的部分の組成物の定義における基−Ａ−
に相当することは当業者によって理解される。
の基「−Ｅ−」が、本明細書に記載する化学療法的部分の組成物の定義における基−Ａ−
に相当することは当業者によって理解される。
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のＲ２０は、保護さ
れたカルボキシル基、例えばカルボキシル基の低級アルキルエステル、例えばメチル、エ
チルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステル、またはベンジルエステル誘導体、例えばベンジ
ル、ペンタメチルベンジルもしくは（４−メトキシ）ベンジルである。特定の実施形態で
は、式（Ａ）の化合物中のＲ２０はｔｅｒｔ−ブチルエステル基（ＣＯ２ｔＢｕ）である
。特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のＲ２０はメチルエステル基（ＣＯ２Ｍｅ）
である。
れたカルボキシル基、例えばカルボキシル基の低級アルキルエステル、例えばメチル、エ
チルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステル、またはベンジルエステル誘導体、例えばベンジ
ル、ペンタメチルベンジルもしくは（４−メトキシ）ベンジルである。特定の実施形態で
は、式（Ａ）の化合物中のＲ２０はｔｅｒｔ−ブチルエステル基（ＣＯ２ｔＢｕ）である
。特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のＲ２０はメチルエステル基（ＣＯ２Ｍｅ）
である。
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、化合物式（Ａ）中のＲ２０は、保護され
たホスフィン酸誘導体、例えば１，１−ジエチルオキシエチルエトキシホスフィノ−１−
オン（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）［Ｃ（ＯＥｔ）２Ｍｅ］である（米国特許第８，３４４，
０２８号；Baylis、Tetrahedron Lett、１９９５年、３６巻（５１号）、９３８５〜９
３８８頁；およびBurgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００６年、１６巻、２３
３３〜２３３６頁）。特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のＲ２０は、当技術分野
で記載されているような代替的に保護されたホスホネートおよびホスフィネートを有する
（Palaciosら、Chem.Rev.、２００５年、１０５巻、８９９〜９３１頁；およびLejzakら
、J. Enzyme Inhibit.、１９９３年、７巻（２号）、９７〜１０３頁）。
たホスフィン酸誘導体、例えば１，１−ジエチルオキシエチルエトキシホスフィノ−１−
オン（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）［Ｃ（ＯＥｔ）２Ｍｅ］である（米国特許第８，３４４，
０２８号；Baylis、Tetrahedron Lett、１９９５年、３６巻（５１号）、９３８５〜９
３８８頁；およびBurgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００６年、１６巻、２３
３３〜２３３６頁）。特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のＲ２０は、当技術分野
で記載されているような代替的に保護されたホスホネートおよびホスフィネートを有する
（Palaciosら、Chem.Rev.、２００５年、１０５巻、８９９〜９３１頁；およびLejzakら
、J. Enzyme Inhibit.、１９９３年、７巻（２号）、９７〜１０３頁）。
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、化合物式（Ａ）中のＲ２０は、保護され
たスルフィン酸前駆体誘導体、例えば２−メルカプトベンゾチアゾールである（Carruthe
rsら、Bioorg.Med.Chem.Lett、１９９５年、５巻、２３７〜２４０頁；Carruthersら、Bi
oorg.Med.Chem.Lett、１９９８年、５巻、３０５９〜３０６４頁；およびOkawaraら、Che
m.Lett.、１９８４年、２０１５頁；C.E.Burgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２
００６年、１６巻、２３３３〜２３３６頁）。
たスルフィン酸前駆体誘導体、例えば２−メルカプトベンゾチアゾールである（Carruthe
rsら、Bioorg.Med.Chem.Lett、１９９５年、５巻、２３７〜２４０頁；Carruthersら、Bi
oorg.Med.Chem.Lett、１９９８年、５巻、３０５９〜３０６４頁；およびOkawaraら、Che
m.Lett.、１９８４年、２０１５頁；C.E.Burgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２
００６年、１６巻、２３３３〜２３３６頁）。
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、化合物式（Ａ）中のＲ２０は、保護され
ているかまたは保護されていない１Ｈ−テトラゾールを含む保護されていないかまたは保
護されているカルボン酸（バイオ）アイソスターである（Ballatoreら、ChemMedChem、２
０１３年、８巻（３号）、３８５〜３９５頁；Bryansら、米国特許第６，５１８，２８９
号；およびBurgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００６年、１６巻、２３３３〜
２３３６頁）。
ているかまたは保護されていない１Ｈ−テトラゾールを含む保護されていないかまたは保
護されているカルボン酸（バイオ）アイソスターである（Ballatoreら、ChemMedChem、２
０１３年、８巻（３号）、３８５〜３９５頁；Bryansら、米国特許第６，５１８，２８９
号；およびBurgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００６年、１６巻、２３３３〜
２３３６頁）。
スキーム１を参照して、式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＱはＮ（Ｈ）−ＰＧ
であり、ＰＧは、適切な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）、エ
トキシカルボニル、メトキシカルボニル、（Ｒ／Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニ
ル、（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニル、（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカル
ボニル、１−メチル−１−フェニル−エトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリフ
ルオロアセチル、ベンゾイル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシフェニル
−ジフェニルメチル、またはジ−（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル等である。
特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）であり、ＱはＮ（Ｈ）Ｂｏｃ（Ｎ（Ｈ）ＣＯ２ｔＢｕ）である。式（Ａ）の化合物の
特定の実施形態では、ＰＧはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）であり、ＱはＮ（
Ｈ）−Ｃｂｚ（Ｎ（Ｈ）ＣＯＯＢｎ）である。。式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では
、ＰＧはアセチルであり、ＱはＮ（Ｈ）−Ａｃ（Ｎ（Ｈ）ＣＯＭｅ）である。
であり、ＰＧは、適切な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）、エ
トキシカルボニル、メトキシカルボニル、（Ｒ／Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニ
ル、（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニル、（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカル
ボニル、１−メチル−１−フェニル−エトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリフ
ルオロアセチル、ベンゾイル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシフェニル
−ジフェニルメチル、またはジ−（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル等である。
特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）であり、ＱはＮ（Ｈ）Ｂｏｃ（Ｎ（Ｈ）ＣＯ２ｔＢｕ）である。式（Ａ）の化合物の
特定の実施形態では、ＰＧはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）であり、ＱはＮ（
Ｈ）−Ｃｂｚ（Ｎ（Ｈ）ＣＯＯＢｎ）である。。式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では
、ＰＧはアセチルであり、ＱはＮ（Ｈ）−Ａｃ（Ｎ（Ｈ）ＣＯＭｅ）である。
スキーム１を参照して、式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＱはＮ（ＰＧ）２で
あり、ＰＧは、イミド型保護基等の窒素保護基、例えばフタリルまたはｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル（Ｂｏｃ）である。式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＰＧはフタリ
ルであり、ＱはＮ（フタリル）である。式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＰＧは
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＱはＮ（Ｂｏｃ）２である。
あり、ＰＧは、イミド型保護基等の窒素保護基、例えばフタリルまたはｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル（Ｂｏｃ）である。式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＰＧはフタリ
ルであり、ＱはＮ（フタリル）である。式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＰＧは
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＱはＮ（Ｂｏｃ）２である。
スキーム１を参照して、式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、保護されたアミン官
能基はイミンであり、ＱはＮ＝ＣＲ３０Ｒ３１であり、Ｒ３０およびＲ３１のそれぞれは
、分枝状Ｃ１〜４アルキル、非分枝状Ｃ１〜４アルキル、置換アリール、非置換アリール
、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールから独立に選択される。
能基はイミンであり、ＱはＮ＝ＣＲ３０Ｒ３１であり、Ｒ３０およびＲ３１のそれぞれは
、分枝状Ｃ１〜４アルキル、非分枝状Ｃ１〜４アルキル、置換アリール、非置換アリール
、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールから独立に選択される。
したがって、本開示によって提供されるスキームにおいて示す構造は、包括的なもので
はなく、むしろ例示的なものである。
はなく、むしろ例示的なものである。
スキーム２を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、Ｅ、
リンカーＬならびに保護基ＰＧおよびＱは本明細書で記載のとおりに定義され；式（Ｃ）
の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−ＮＨ２であり、Ｅは結合（「−」）、
酸素原子（−Ｏ−）、メチレン基（−ＣＨ２−）またはメチレンオキシ基（−ＣＨ２−Ｏ
−）であり、ＭＨはアミノ基（−ＮＨ２）であり、したがって−Ｅ−ＮＨ２は、ａ）第一
芳香族アミノ基（−ＮＨ２、アニリン）、ｂ）第一Ｏ−アリールヒドロキシルアミノ基（
−Ｏ−ＮＨ２）、ｃ）第一アミノメチル基（−ＣＨ２−ＮＨ２）または第一Ｏ−ベンジル
ヒドロキシルアミノ基（−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２）に相当する。他の残りのＲ２、Ｒ３およ
びＲ４のそれぞれは水素であり；各Ｒ７および各Ｒ８は水素である。Ｘは適切な脱離基、
例えばクロロ（−Ｃｌ）またはブロモ（−Ｂｒ）である。
リンカーＬならびに保護基ＰＧおよびＱは本明細書で記載のとおりに定義され；式（Ｃ）
の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−ＮＨ２であり、Ｅは結合（「−」）、
酸素原子（−Ｏ−）、メチレン基（−ＣＨ２−）またはメチレンオキシ基（−ＣＨ２−Ｏ
−）であり、ＭＨはアミノ基（−ＮＨ２）であり、したがって−Ｅ−ＮＨ２は、ａ）第一
芳香族アミノ基（−ＮＨ２、アニリン）、ｂ）第一Ｏ−アリールヒドロキシルアミノ基（
−Ｏ−ＮＨ２）、ｃ）第一アミノメチル基（−ＣＨ２−ＮＨ２）または第一Ｏ−ベンジル
ヒドロキシルアミノ基（−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２）に相当する。他の残りのＲ２、Ｒ３およ
びＲ４のそれぞれは水素であり；各Ｒ７および各Ｒ８は水素である。Ｘは適切な脱離基、
例えばクロロ（−Ｃｌ）またはブロモ（−Ｂｒ）である。
スキーム２を参照して、式（Ｂ）の化合物におけるような第一アミノ基の、式（Ｃ）の
化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基（Ｎ，Ｎ−ビス
−（２−ヒドロキシエチル化））への変換は、式（Ｂ）の化合物を、約２５〜７５体積％
の酢酸水溶液（ＨＯＡｃ）、氷酢酸、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（
ＥｔＯＨ）、１，４−ジオキサンまたは上記のいずれかのものの混合物等の適切な溶媒中
で、過剰なエチレンオキシド（オキシラン）（約４〜２０当量）と、約−２０℃の温度〜
およそ室温で約１２〜４８時間反応させることによって遂行することができる。あるいは
、反応混合物を、密閉反応容器中、約８０〜１４０℃で、同等の時間加熱することができ
る(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Jordanら、Bioorg.
Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら, J. Chem. Soc.
, Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Feauら、Org. Biomolecular
Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270;Springerら、J. Med. Chem., 1990年,
33巻(2号), 677-681頁;Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号),
216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁;Lardenおよ
びCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37巻(42号), 7581-7582頁;Spreitzerおよ
び Puschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁;Nicu
lesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁; Weiszら、B
ioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Thornら、J. Org.
Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁; Baraldiniら、J. Med., Chem., 200
0年, 53巻(14号), 2675-2684頁; Zhengら、 Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18
巻(2号), 880-886頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-11
86頁; Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁; Matharuら、Bioorg
. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowska
ら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)。
化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基（Ｎ，Ｎ−ビス
−（２−ヒドロキシエチル化））への変換は、式（Ｂ）の化合物を、約２５〜７５体積％
の酢酸水溶液（ＨＯＡｃ）、氷酢酸、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（
ＥｔＯＨ）、１，４−ジオキサンまたは上記のいずれかのものの混合物等の適切な溶媒中
で、過剰なエチレンオキシド（オキシラン）（約４〜２０当量）と、約−２０℃の温度〜
およそ室温で約１２〜４８時間反応させることによって遂行することができる。あるいは
、反応混合物を、密閉反応容器中、約８０〜１４０℃で、同等の時間加熱することができ
る(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Jordanら、Bioorg.
Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら, J. Chem. Soc.
, Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Feauら、Org. Biomolecular
Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270;Springerら、J. Med. Chem., 1990年,
33巻(2号), 677-681頁;Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号),
216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁;Lardenおよ
びCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37巻(42号), 7581-7582頁;Spreitzerおよ
び Puschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁;Nicu
lesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁; Weiszら、B
ioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Thornら、J. Org.
Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁; Baraldiniら、J. Med., Chem., 200
0年, 53巻(14号), 2675-2684頁; Zhengら、 Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18
巻(2号), 880-886頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-11
86頁; Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁; Matharuら、Bioorg
. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowska
ら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)。
スキーム２を参照して、式（Ｂ）の化合物におけるような第一アミノ基の、式（Ｃ）の
化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基（Ｎ，Ｎ−ビス
−（２−ヒドロキシエチル化））への変換は、水等の適切な溶媒中で、式（Ｂ）の化合物
を、過剰な約２〜５当量の適切な２−ハロゲノエタノール誘導体、例えば２−クロロエタ
ノール（ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）または２−ブロモエタノール（ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）
、および約２．０当量の適切な無機塩基、例えば重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭
酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）と、およそ還流温度
で約８〜２４時間反応させることによって遂行することができる。任意選択で、反応を、
触媒量（約１０ｍｏｌ％）のヨウ化カリウム（ＫＩ）の存在下で実施することができる（
Palmerら、J.Med.Chem.１９９０年、３３巻（１号）、１１２〜１２１頁；Coggiolaら、B
ioorg.Med.Chem.Lett.、２００５年、１５巻（１５号）、３５５１〜３５５４頁；Verny
およびNicolas、J.Label.Cmpds Radiopharm.、１９８８年、２５巻（９号）、９４９〜
９５５頁；およびLin、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２０１１年、２１巻（３号）、９４０〜
９４３頁）。
化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基（Ｎ，Ｎ−ビス
−（２−ヒドロキシエチル化））への変換は、水等の適切な溶媒中で、式（Ｂ）の化合物
を、過剰な約２〜５当量の適切な２−ハロゲノエタノール誘導体、例えば２−クロロエタ
ノール（ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）または２−ブロモエタノール（ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）
、および約２．０当量の適切な無機塩基、例えば重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭
酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）と、およそ還流温度
で約８〜２４時間反応させることによって遂行することができる。任意選択で、反応を、
触媒量（約１０ｍｏｌ％）のヨウ化カリウム（ＫＩ）の存在下で実施することができる（
Palmerら、J.Med.Chem.１９９０年、３３巻（１号）、１１２〜１２１頁；Coggiolaら、B
ioorg.Med.Chem.Lett.、２００５年、１５巻（１５号）、３５５１〜３５５４頁；Verny
およびNicolas、J.Label.Cmpds Radiopharm.、１９８８年、２５巻（９号）、９４９〜
９５５頁；およびLin、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２０１１年、２１巻（３号）、９４０〜
９４３頁）。
スキーム３を参照して、特定の実施形態では、アリール環での求核的芳香族置換反応（
ＳＮＡｒ）のために強力に電子求引性の置換基で活性化された式（Ｄ）の電子不足アリー
ルハライドは、対応するＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチルアミノ基がＮ，Ｎ−ビス−
（２−ヒドロキシエチル）アミノ基である式（Ｅ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス
−（２−官能化）エチルアミノ基を取り込むための有用な出発原料であり得る。ＳＮＡｒ
反応のために一般に使用される脱離基（−Ｘ）には、ハロゲノ、例えばフルオロ（−Ｆ）
、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）が含まれ、脱離基（オルト位またはパラ位）に対
して補助的な活性化基は２位または４位にある。そのような基は、アレーン環中の電子密
度を低下させ、求核攻撃および脱離基（−Ｘ）の置き換えに対する感受性を増大させる。
活性化させる、強力に電子求引性の基（ＥＷＧ）の例には、トリフルオロメチル（−ＣＦ
３）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、アミド（−ＣＯＮ（Ｒ１０）２）および
ホルミル（−ＣＨＯ）が含まれる。
ＳＮＡｒ）のために強力に電子求引性の置換基で活性化された式（Ｄ）の電子不足アリー
ルハライドは、対応するＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチルアミノ基がＮ，Ｎ−ビス−
（２−ヒドロキシエチル）アミノ基である式（Ｅ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス
−（２−官能化）エチルアミノ基を取り込むための有用な出発原料であり得る。ＳＮＡｒ
反応のために一般に使用される脱離基（−Ｘ）には、ハロゲノ、例えばフルオロ（−Ｆ）
、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）が含まれ、脱離基（オルト位またはパラ位）に対
して補助的な活性化基は２位または４位にある。そのような基は、アレーン環中の電子密
度を低下させ、求核攻撃および脱離基（−Ｘ）の置き換えに対する感受性を増大させる。
活性化させる、強力に電子求引性の基（ＥＷＧ）の例には、トリフルオロメチル（−ＣＦ
３）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、アミド（−ＣＯＮ（Ｒ１０）２）および
ホルミル（−ＣＨＯ）が含まれる。
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ官能基の導入のための有用な第二アミ
ンには、ジエタノールアミン（ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２）、保護されたジエタノール
アミン誘導体、例えばＯ−ベンジルエーテル保護されたジエタノールアミン（ＨＮ（ＣＨ
２ＣＨ２ＯＢｎ）２）または推定上のＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基
の前駆体、例えば３−ピロリンが含まれる。Ｏ−ベンジルエーテル保護されたジエタノー
ルアミン（ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ）２）または３−ピロリンを使用することは、当技
術分野で周知の方法を使用して、対応する中間体置換生成物を、目的のＮ，Ｎ−ビス−（
２−ヒドロキシエチル）アミノ基を含む式（Ｅ）の化合物に変換することを必要とする。
ンには、ジエタノールアミン（ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２）、保護されたジエタノール
アミン誘導体、例えばＯ−ベンジルエーテル保護されたジエタノールアミン（ＨＮ（ＣＨ
２ＣＨ２ＯＢｎ）２）または推定上のＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基
の前駆体、例えば３−ピロリンが含まれる。Ｏ−ベンジルエーテル保護されたジエタノー
ルアミン（ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ）２）または３−ピロリンを使用することは、当技
術分野で周知の方法を使用して、対応する中間体置換生成物を、目的のＮ，Ｎ−ビス−（
２−ヒドロキシエチル）アミノ基を含む式（Ｅ）の化合物に変換することを必要とする。
スキーム３を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ１０、Ｒ２
０、リンカーＬ、保護基ＰＧおよびＱ、電子求引基（ＥＷＧ）、脱離基（−Ｘ）ならびに
第二アミンＨＮＲ２は本明細書に記載の通り定義される；Ｒ１および／またはＲ５は電子
求引基（ＥＷＧ）を表すこともでき；式（Ｇ）または式（Ｈ）の化合物中のＲ２、Ｒ３お
よびＲ４の１つまたは複数は適切な脱離基（−Ｘ））であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１
つまたは複数は、好ましくは脱離基Ｘに対して２位または４位での電子求引基（ＥＷＧ）
であり；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそ
れぞれは水素である。
０、リンカーＬ、保護基ＰＧおよびＱ、電子求引基（ＥＷＧ）、脱離基（−Ｘ）ならびに
第二アミンＨＮＲ２は本明細書に記載の通り定義される；Ｒ１および／またはＲ５は電子
求引基（ＥＷＧ）を表すこともでき；式（Ｇ）または式（Ｈ）の化合物中のＲ２、Ｒ３お
よびＲ４の１つまたは複数は適切な脱離基（−Ｘ））であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１
つまたは複数は、好ましくは脱離基Ｘに対して２位または４位での電子求引基（ＥＷＧ）
であり；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそ
れぞれは水素である。
スキーム３を参照して、式（Ｅ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ誘導体は、過剰な約１．５〜５当量の純粋なアミン（neat amine）、
例えばＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ）２または３−ピロリン
（弱塩基性の反応条件）、あるいは、極性非プロトン性無水溶媒、例えば無水ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、１，４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）または上記の混合物中の第二アミンの溶液と、約８０〜２００℃
（封管）の温度で約１〜１２時間反応して、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ官能化された式（Ｅ）の化合物を得ることによって、電子求引基（ＥＷＧ）により活性
化された式（Ｄ）の芳香族ハライドの求核的芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）を介して調製す
ることができる。この反応は、触媒、例えば銅粉（約１０ｍｏｌ％）の存在下で実施する
こともできる(Atwellら、J. Med. Chem., 2007年, 50巻(6号), 1197-1212頁;Palmer
ら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 19
92年, 35巻(17号), 3214-3222頁;Palmerら、J. Med. Chem, 1990年, 33巻(1号),
112-121頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Jordanら
、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Dheyongeraら、Bioorg
. Med. Chem., 2005年, 13巻(3号), 689-698頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Let
t., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;およびFerlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004
年, 12巻(4号), 771-777頁)。
シエチル）アミノ誘導体は、過剰な約１．５〜５当量の純粋なアミン（neat amine）、
例えばＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ）２または３−ピロリン
（弱塩基性の反応条件）、あるいは、極性非プロトン性無水溶媒、例えば無水ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、１，４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）または上記の混合物中の第二アミンの溶液と、約８０〜２００℃
（封管）の温度で約１〜１２時間反応して、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ官能化された式（Ｅ）の化合物を得ることによって、電子求引基（ＥＷＧ）により活性
化された式（Ｄ）の芳香族ハライドの求核的芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）を介して調製す
ることができる。この反応は、触媒、例えば銅粉（約１０ｍｏｌ％）の存在下で実施する
こともできる(Atwellら、J. Med. Chem., 2007年, 50巻(6号), 1197-1212頁;Palmer
ら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 19
92年, 35巻(17号), 3214-3222頁;Palmerら、J. Med. Chem, 1990年, 33巻(1号),
112-121頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Jordanら
、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Dheyongeraら、Bioorg
. Med. Chem., 2005年, 13巻(3号), 689-698頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Let
t., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;およびFerlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004
年, 12巻(4号), 771-777頁)。
スキーム３を参照して、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ベンジルオキシエチル）アミノ基を、Ｎ
，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基に変換する方法には、例えば、当技術分
野で公知の標準的な水素化反応条件下で、不均一触媒、例えば５〜１０％Ｐｄ担持炭素（
Ｐｄ／Ｃ）またはＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケルを使用するベンジルエーテル基の接触
水素化分解が含まれる（VincentおよびPrunet、Tetrahedron Lett、２００６年、４７巻
（２４号）、４０７５〜４０７７頁）。
，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基に変換する方法には、例えば、当技術分
野で公知の標準的な水素化反応条件下で、不均一触媒、例えば５〜１０％Ｐｄ担持炭素（
Ｐｄ／Ｃ）またはＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケルを使用するベンジルエーテル基の接触
水素化分解が含まれる（VincentおよびPrunet、Tetrahedron Lett、２００６年、４７巻
（２４号）、４０７５〜４０７７頁）。
スキーム３を参照して、Ｎ−アリール−３−ピロリン部分の３−ピロリン環の、式（Ｅ
）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基への変換に
は、レミュー−ジョンソン試薬（四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウム、ＯｓＯ４／
ＮａＩＯ４）での、またはＯ３／Ｏ２ガス混合物でのオゾン分解によるＣ＝Ｃ−二重結合
（double）の酸化的開裂が含まれる。例えばボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３・
Ｍｅ２Ｓ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、チオ尿素（Ｃ（＝Ｓ）（ＮＨ２）２
）または亜鉛末での還元的後処理によって、中間体Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソエチル）ア
ミノ基を得て、続いてこれを、標準的な反応条件下、適切な還元試薬、例えばボラン−Ｔ
ＨＦ錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）で還元して、
式（Ｅ）の化合物におけるような所望のＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ
基にすることができる（PalmerおよびDenny、Synth.Commun.、１９８７年、１７巻（５号
）、６０１〜６１０頁）。
）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基への変換に
は、レミュー−ジョンソン試薬（四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウム、ＯｓＯ４／
ＮａＩＯ４）での、またはＯ３／Ｏ２ガス混合物でのオゾン分解によるＣ＝Ｃ−二重結合
（double）の酸化的開裂が含まれる。例えばボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３・
Ｍｅ２Ｓ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、チオ尿素（Ｃ（＝Ｓ）（ＮＨ２）２
）または亜鉛末での還元的後処理によって、中間体Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソエチル）ア
ミノ基を得て、続いてこれを、標準的な反応条件下、適切な還元試薬、例えばボラン−Ｔ
ＨＦ錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）で還元して、
式（Ｅ）の化合物におけるような所望のＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ
基にすることができる（PalmerおよびDenny、Synth.Commun.、１９８７年、１７巻（５号
）、６０１〜６１０頁）。
一般に、ナイトロジェンマスタードの生物学的活性は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）官能基の存在に基づいている。その化学療法的および細胞毒性的効果は、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）官能基の強い求電子的特徴に起因した、ＤＮＡのアルキル化と直
接関係している。鎖間架橋（ＩＣＬ）を含む共有結合の形成は、高度に細胞毒性であり、
細胞死に至るＤＮＡ複製を含む基本的な細胞過程の破壊を伴う。
ル）官能基の存在に基づいている。その化学療法的および細胞毒性的効果は、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）官能基の強い求電子的特徴に起因した、ＤＮＡのアルキル化と直
接関係している。鎖間架橋（ＩＣＬ）を含む共有結合の形成は、高度に細胞毒性であり、
細胞死に至るＤＮＡ複製を含む基本的な細胞過程の破壊を伴う。
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ基への変換を含む、第一アルコールを第一アルキルクロリドに変換するための多く
の方法および試薬は当技術分野で公知である。最も一般的な方法は、室温または高温での
、濃塩酸（ＨＣｌ）、および硫黄またはリンの種々の無機塩化物の使用を含み、後者は無
溶媒の形態で（in neat form）、または塩素化炭化水素、芳香族炭化水素もしくは極性
非プロトン溶媒等の不活性溶媒中の溶液として使用される。他の有用な塩素化の方法およ
び試薬は、例えば、トリフェニルホスフィンとトリクロロアセトニトリル（Ｐｈ３Ｐ／Ｃ
ｌ３ＣＣＮ）の組合せ、トリフェニルホスフィンジクロリド（Ｐｈ３ＰＣｌ２）（Ｐｈ３
ＰおよびＣｌ２から調製される）、トリメチルシリルクロリドおよび三塩化ビスマス（Ｉ
ＩＩ）（Ｍｅ３ＳｉＣｌ／ＢｉＣｌ３）、Ｐｈ３Ｐと四塩化炭素（ＣＣｌ４）の混合物、
または高温でのピリジン中のメタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ）を含む。
アミノ基への変換を含む、第一アルコールを第一アルキルクロリドに変換するための多く
の方法および試薬は当技術分野で公知である。最も一般的な方法は、室温または高温での
、濃塩酸（ＨＣｌ）、および硫黄またはリンの種々の無機塩化物の使用を含み、後者は無
溶媒の形態で（in neat form）、または塩素化炭化水素、芳香族炭化水素もしくは極性
非プロトン溶媒等の不活性溶媒中の溶液として使用される。他の有用な塩素化の方法およ
び試薬は、例えば、トリフェニルホスフィンとトリクロロアセトニトリル（Ｐｈ３Ｐ／Ｃ
ｌ３ＣＣＮ）の組合せ、トリフェニルホスフィンジクロリド（Ｐｈ３ＰＣｌ２）（Ｐｈ３
ＰおよびＣｌ２から調製される）、トリメチルシリルクロリドおよび三塩化ビスマス（Ｉ
ＩＩ）（Ｍｅ３ＳｉＣｌ／ＢｉＣｌ３）、Ｐｈ３Ｐと四塩化炭素（ＣＣｌ４）の混合物、
または高温でのピリジン中のメタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ）を含む。
スキーム４を参照して、当業者は、式（Ｆ）および式（Ｇ）の化合物中の特定の官能基
または保護基の存在が、クロロ−脱ヒドロキシル化反応（chloro-de-hydroxylation rea
ction）のための具体的な試薬、方法または反応条件の選択を決定づけることを理解され
よう。
または保護基の存在が、クロロ−脱ヒドロキシル化反応（chloro-de-hydroxylation rea
ction）のための具体的な試薬、方法または反応条件の選択を決定づけることを理解され
よう。
スキーム４を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、リン
カーＬ、Ｅ、保護基ＰＧおよびＱは本明細書に記載の通り定義され；式（Ｆ）の化合物中
のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基
（−Ｅ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２）であり；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそ
れぞれは水素であり；各Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
カーＬ、Ｅ、保護基ＰＧおよびＱは本明細書に記載の通り定義され；式（Ｆ）の化合物中
のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基
（−Ｅ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２）であり；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそ
れぞれは水素であり；各Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
スキーム４を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｆ）のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）化合物を、無溶媒の形態で、または無水有機溶媒、例えばジクロロメタン
（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ベンゼ
ン、もしくは上記のいずれかのものの混合物中の溶液として、過剰な約２〜１５当量の塩
化チオニル（ＳＯＣｌ２）と、約０℃（氷浴）〜４０℃の温度で、または還流下で約０．
５〜３時間加熱して反応させて、式（Ｍ）または式（Ｎ）の化合物を得ることができる(P
almerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Jordanら、Bioorg. Med.
Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Pe
rkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Taylorら、Chem. Biol. Drug De
s., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Dheyongera, Bioorg. Med. Chem. 2005年,
13巻(3号), 689-698頁;Zheng, Bioorg. Med. Chem. 2010年, 18巻(2号), 880-886
頁;Gourdi, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;およびLinら、 Bi
oorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁)。反応は、任意選択で
、反応を容易にさせるための、触媒量の塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）（１０ｍｏｌ％〜４０ｍ
ｏｌ％）の存在下、または触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で
実施することができる（Squiresら、J.Org.Chem.、１９７５年、４０巻（１号）、１３４
〜１３６頁；およびAbela Mediciら、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、１９９７年、（
２０号）、２２５８〜２２６３頁）。
ロキシエチル）化合物を、無溶媒の形態で、または無水有機溶媒、例えばジクロロメタン
（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ベンゼ
ン、もしくは上記のいずれかのものの混合物中の溶液として、過剰な約２〜１５当量の塩
化チオニル（ＳＯＣｌ２）と、約０℃（氷浴）〜４０℃の温度で、または還流下で約０．
５〜３時間加熱して反応させて、式（Ｍ）または式（Ｎ）の化合物を得ることができる(P
almerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Jordanら、Bioorg. Med.
Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Pe
rkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Taylorら、Chem. Biol. Drug De
s., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Dheyongera, Bioorg. Med. Chem. 2005年,
13巻(3号), 689-698頁;Zheng, Bioorg. Med. Chem. 2010年, 18巻(2号), 880-886
頁;Gourdi, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;およびLinら、 Bi
oorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁)。反応は、任意選択で
、反応を容易にさせるための、触媒量の塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）（１０ｍｏｌ％〜４０ｍ
ｏｌ％）の存在下、または触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で
実施することができる（Squiresら、J.Org.Chem.、１９７５年、４０巻（１号）、１３４
〜１３６頁；およびAbela Mediciら、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、１９９７年、（
２０号）、２２５８〜２２６３頁）。
スキーム４を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｆ）のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）化合物を、無溶媒の形態で、または無水有機溶媒、例えばベンゼン、アセ
トニトリル、ピリジンもしくは上記のいずれかのものの混合物中の溶液として、約０℃（
氷浴）〜およそ室温の温度で、過剰な約２〜１０当量のオキシ塩化リン（Ｖ）（塩化ホス
ホリル、ＰＯＣｌ３）と反応させることもできる。反応混合物を、約８０℃〜およそ還流
温度で約０．５〜６時間加熱して式（Ｇ）の化合物を得ることもできる(Palmerら、J. M
ed. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2
009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;Valuら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(11号),
3014-3019頁;P.G.Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684
頁;Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J.
Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg. Med. Chem. L
ett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)。
ロキシエチル）化合物を、無溶媒の形態で、または無水有機溶媒、例えばベンゼン、アセ
トニトリル、ピリジンもしくは上記のいずれかのものの混合物中の溶液として、約０℃（
氷浴）〜およそ室温の温度で、過剰な約２〜１０当量のオキシ塩化リン（Ｖ）（塩化ホス
ホリル、ＰＯＣｌ３）と反応させることもできる。反応混合物を、約８０℃〜およそ還流
温度で約０．５〜６時間加熱して式（Ｇ）の化合物を得ることもできる(Palmerら、J. M
ed. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2
009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;Valuら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(11号),
3014-3019頁;P.G.Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684
頁;Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J.
Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg. Med. Chem. L
ett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)。
スキーム４を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｆ）のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）化合物を、任意選択で不活性溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中、
過剰なトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）の存在下、およそ室温で約８〜２４時間また
は還流温度で約２〜６時間、過剰な四塩化炭素（ＣＣｌ４）と反応させて式（Ｇ）の化合
物を得ることもできる（Bussら、J.Fluorine Chem．、１９８６年、３４巻（１号）、８
３〜１１４頁；およびKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting、１９９７年、４巻
（６号）、３５９〜３７０頁）。
ロキシエチル）化合物を、任意選択で不活性溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中、
過剰なトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）の存在下、およそ室温で約８〜２４時間また
は還流温度で約２〜６時間、過剰な四塩化炭素（ＣＣｌ４）と反応させて式（Ｇ）の化合
物を得ることもできる（Bussら、J.Fluorine Chem．、１９８６年、３４巻（１号）、８
３〜１１４頁；およびKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting、１９９７年、４巻
（６号）、３５９〜３７０頁）。
スキーム４を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｆ）のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）化合物を、無水ピリジン中、およそ室温で、または約７０〜１００℃で約
１〜３時間、メタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ、ＭｓＣｌ）と反応させて式（
Ｇ）の化合物を得ることもできる(Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8
号), 2625-2633頁;Abela Mediciら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年
, (20巻), 2258-2263頁;Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-6
81頁; ならびにLardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37巻(42号), 7
581-7582頁)。
ロキシエチル）化合物を、無水ピリジン中、およそ室温で、または約７０〜１００℃で約
１〜３時間、メタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ、ＭｓＣｌ）と反応させて式（
Ｇ）の化合物を得ることもできる(Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8
号), 2625-2633頁;Abela Mediciら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年
, (20巻), 2258-2263頁;Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-6
81頁; ならびにLardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37巻(42号), 7
581-7582頁)。
スキーム５を参照して、ハライドは、合成目的のための求核的置換反応における一般的
な脱離基であるが、式（Ｈ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基
において見られるもの等の対応するアルコールを使用することがしばしば、より好都合で
ある。プロトン化されていない限り、ＯＨは通常不十分な脱離基と考えられるので、式（
Ｈ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基におけるようなヒドロキ
シ基の、反応性エステル基、最も一般的にはスルホン酸エステル基への変換は、ヒドロキ
シル基を、ハロゲン化物イオンを含む入ってくる求核試薬によって置き換えられる、より
高い感受性を有する官能基に変換する。式（Ｉ）のアリール−または（ポリフルオロ）ア
ルキルスルホネートおよび類似のスルホン酸エステルのＮ，Ｎ−ビス（２−アリール−ま
たは（ポリフルオロ）アルキルスルホニルオキシ）アミノ基は、適切な塩基、例えばピリ
ジン（求核的触媒）の存在下で、適切なアリール−もしくは（ポリフルオロ）アルキル−
スルホニルクロリドまたは無水物と反応させることによって、式（Ｈ）のジオールのＮ，
Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ）アミノ基から最も頻繁に調製される。芳香族（Ｒ４０は（置
換）アリールである）スルホン酸エステル基の他に、よりいっそう強力な脱離基としての
脂肪族（Ｒ４０はアルキルである）スルホン酸エステル基、特に（ポリ）フッ素化された
（Ｒ４０はポリ−Ｆ−アルキルである）スルホン酸エステル基は、活性化のためにしばし
ば使用される。
な脱離基であるが、式（Ｈ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基
において見られるもの等の対応するアルコールを使用することがしばしば、より好都合で
ある。プロトン化されていない限り、ＯＨは通常不十分な脱離基と考えられるので、式（
Ｈ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基におけるようなヒドロキ
シ基の、反応性エステル基、最も一般的にはスルホン酸エステル基への変換は、ヒドロキ
シル基を、ハロゲン化物イオンを含む入ってくる求核試薬によって置き換えられる、より
高い感受性を有する官能基に変換する。式（Ｉ）のアリール−または（ポリフルオロ）ア
ルキルスルホネートおよび類似のスルホン酸エステルのＮ，Ｎ−ビス（２−アリール−ま
たは（ポリフルオロ）アルキルスルホニルオキシ）アミノ基は、適切な塩基、例えばピリ
ジン（求核的触媒）の存在下で、適切なアリール−もしくは（ポリフルオロ）アルキル−
スルホニルクロリドまたは無水物と反応させることによって、式（Ｈ）のジオールのＮ，
Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ）アミノ基から最も頻繁に調製される。芳香族（Ｒ４０は（置
換）アリールである）スルホン酸エステル基の他に、よりいっそう強力な脱離基としての
脂肪族（Ｒ４０はアルキルである）スルホン酸エステル基、特に（ポリ）フッ素化された
（Ｒ４０はポリ−Ｆ−アルキルである）スルホン酸エステル基は、活性化のためにしばし
ば使用される。
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｋ）の化合物中のＲ
４０基は、例えばフェニルであり脱離基はフェニルスルホニルオキシ（ＰｈＳＯ２Ｏ）で
あり、それは４−メチルフェニル（パラ−メチルフェニル）であり脱離基はトシラート（
４−メチルフェニルスルホニルオキシ、ＴｓＯ）であり、それは４−ブロモフェニル（パ
ラ−ブロモフェニル）であり脱離基はブロシラート（４−ブロモフェニルスルホニルオキ
シ、ＢｓＯ）である、または、それは４−ニトロフェニル（パラ−ニトロフェニル）であ
り脱離基はノシラート（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ＮｓＯ）であり、それは
メチルであり脱離基はメシラート（メタンスルホニルオキシ、ＭｓＯ）であり、それはト
リフルオロメチル（trifluomethyl）であり脱離基はトリフラート（トリフルオロメタン
スルホニルオキシ、ＴｆＯ）であり、それはノナフルオロ−ｎ−ブチルであり脱離基はノ
ナフラート（ノナフルオロブタンスルホニルオキシ）である、またはそれは２，２，２−
トリフルオロエチルであり脱離基はトレシラート（２，２，２−トリフルオロエタンスル
ホニルオキシ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および式（Ｋ）の化合物のＲ
４０基はメチルであり、脱離基はメシラート（メタンスルホニルオキシ、ＭｓＯ）である
。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および式（Ｋ）の化合物のＲ４０基はトリフルオロ
メチルであり、脱離基はトリフラート（トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ＴｆＯ）
である。
４０基は、例えばフェニルであり脱離基はフェニルスルホニルオキシ（ＰｈＳＯ２Ｏ）で
あり、それは４−メチルフェニル（パラ−メチルフェニル）であり脱離基はトシラート（
４−メチルフェニルスルホニルオキシ、ＴｓＯ）であり、それは４−ブロモフェニル（パ
ラ−ブロモフェニル）であり脱離基はブロシラート（４−ブロモフェニルスルホニルオキ
シ、ＢｓＯ）である、または、それは４−ニトロフェニル（パラ−ニトロフェニル）であ
り脱離基はノシラート（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ＮｓＯ）であり、それは
メチルであり脱離基はメシラート（メタンスルホニルオキシ、ＭｓＯ）であり、それはト
リフルオロメチル（trifluomethyl）であり脱離基はトリフラート（トリフルオロメタン
スルホニルオキシ、ＴｆＯ）であり、それはノナフルオロ−ｎ−ブチルであり脱離基はノ
ナフラート（ノナフルオロブタンスルホニルオキシ）である、またはそれは２，２，２−
トリフルオロエチルであり脱離基はトレシラート（２，２，２−トリフルオロエタンスル
ホニルオキシ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および式（Ｋ）の化合物のＲ
４０基はメチルであり、脱離基はメシラート（メタンスルホニルオキシ、ＭｓＯ）である
。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および式（Ｋ）の化合物のＲ４０基はトリフルオロ
メチルであり、脱離基はトリフラート（トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ＴｆＯ）
である。
スキーム５を参照して、（ａ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）アミノ基（式（Ｊ
）の化合物）、（ｂ）Ｎ−（２−ハロゲノエチル）アミノ−、Ｎ−（２−ハロゲノエチル
）アミノ−基（式（Ｌ）の化合物または混合ハロゲノＮ−マスタード）または（ｃ）Ｎ−
（２−ハロゲノエチル）アミノ、Ｎ−（２−アリール−または（ポリフルオロ）アルキル
スルホニルオキシエチル）アミノ基（式（Ｋ）の化合物またはハイブリッドハロゲノスル
ホネートＮ−マスタード）を含む式（Ｊ）、式（Ｋ）および式（Ｌ）のＮ−マスタード型
ハライドは、適切なプロトンまたは非プロトン有機溶媒中、高温で過剰または近傍の化学
量論量のハロゲン化アルカリ金属（ＭＸ、ＭＸ’）と反応させる（ハロ−脱スルホニルオ
キシ置換（halo-de-sulfonyloxy substitution））ことによって、式（Ｐ）のスルホン
酸エステルの対応するエステルから調製することができる。
）の化合物）、（ｂ）Ｎ−（２−ハロゲノエチル）アミノ−、Ｎ−（２−ハロゲノエチル
）アミノ−基（式（Ｌ）の化合物または混合ハロゲノＮ−マスタード）または（ｃ）Ｎ−
（２−ハロゲノエチル）アミノ、Ｎ−（２−アリール−または（ポリフルオロ）アルキル
スルホニルオキシエチル）アミノ基（式（Ｋ）の化合物またはハイブリッドハロゲノスル
ホネートＮ−マスタード）を含む式（Ｊ）、式（Ｋ）および式（Ｌ）のＮ−マスタード型
ハライドは、適切なプロトンまたは非プロトン有機溶媒中、高温で過剰または近傍の化学
量論量のハロゲン化アルカリ金属（ＭＸ、ＭＸ’）と反応させる（ハロ−脱スルホニルオ
キシ置換（halo-de-sulfonyloxy substitution））ことによって、式（Ｐ）のスルホン
酸エステルの対応するエステルから調製することができる。
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、ＭＸまたはＭＸ’の中のＭは、アルカリ
金属カチオン、例えばリチウム（Ｌｉ＋）およびナトリウム（Ｎａ＋）であり、ＭＸまた
はＭＸ’の中のＸおよびＸ’は、ハライドアニオン、例えばクロリド（Ｃｌ−）、ブロミ
ド（Ｂｒ−）およびヨージド（Ｉ−）である。ＭＸまたはＭＸ’は、アルカリ金属ハロゲ
ン化物、例えば塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、塩化ナトリウム
（ＮａＣｌ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）またはヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）である。
式（Ｊ）、式（Ｋ）および式（Ｌ）の特定の化合物中のＸは、ハロゲノ、例えばクロロ（
−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）またはヨード（−Ｉ）である(Palmerら、J. Med. Chem.
1990年, 33巻(1号), 112-121頁; Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 217
5-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁;Daviesら
、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med
. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁;Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett
., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁; Thorn, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11
号), 1556-1558頁; Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 94
0-943頁;Gourdiら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Yangら、Tetr
ahedron, 2007年, 63巻(25号), 5470-5476頁;Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 200
4年, 12巻(4号), 771-777頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005
年, 15巻(15号), 3551-3554頁)。
金属カチオン、例えばリチウム（Ｌｉ＋）およびナトリウム（Ｎａ＋）であり、ＭＸまた
はＭＸ’の中のＸおよびＸ’は、ハライドアニオン、例えばクロリド（Ｃｌ−）、ブロミ
ド（Ｂｒ−）およびヨージド（Ｉ−）である。ＭＸまたはＭＸ’は、アルカリ金属ハロゲ
ン化物、例えば塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、塩化ナトリウム
（ＮａＣｌ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）またはヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）である。
式（Ｊ）、式（Ｋ）および式（Ｌ）の特定の化合物中のＸは、ハロゲノ、例えばクロロ（
−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）またはヨード（−Ｉ）である(Palmerら、J. Med. Chem.
1990年, 33巻(1号), 112-121頁; Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 217
5-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁;Daviesら
、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med
. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁;Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett
., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁; Thorn, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11
号), 1556-1558頁; Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 94
0-943頁;Gourdiら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Yangら、Tetr
ahedron, 2007年, 63巻(25号), 5470-5476頁;Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 200
4年, 12巻(4号), 771-777頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005
年, 15巻(15号), 3551-3554頁)。
スキーム５を参照して、式（Ｋ）のＮ−（２−ハロゲノエチル）アミノ、Ｎ−（２−ア
リール−またはアルキルスルホニルオキシエチル）アミノ基（ハイブリッドハロゲノスル
ホネートＮ−マスタード）は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）アミノ基を含む式（
Ｊ）の第一アルキルハライドから（ａ）ハロ−脱ハロゲン化（halo-de-halogenation）（
ハライド交換反応）、または（ｂ）非プロトン性有機溶媒中の穏やかな条件下での、可溶
化スルホン酸銀ＡｇＯＳＯ２Ｒ４０（Ｒ４０は本明細書に記載の通り定義される）との複
分解スルホニルオキシ脱ハロゲノ置換反応（EmmonsおよびFerris、J Am.Chem.Soc.、１
９５３年、７５巻（９号）、２２５７頁）によって調製することもできる。
リール−またはアルキルスルホニルオキシエチル）アミノ基（ハイブリッドハロゲノスル
ホネートＮ−マスタード）は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）アミノ基を含む式（
Ｊ）の第一アルキルハライドから（ａ）ハロ−脱ハロゲン化（halo-de-halogenation）（
ハライド交換反応）、または（ｂ）非プロトン性有機溶媒中の穏やかな条件下での、可溶
化スルホン酸銀ＡｇＯＳＯ２Ｒ４０（Ｒ４０は本明細書に記載の通り定義される）との複
分解スルホニルオキシ脱ハロゲノ置換反応（EmmonsおよびFerris、J Am.Chem.Soc.、１
９５３年、７５巻（９号）、２２５７頁）によって調製することもできる。
スキーム５を参照して、例えば、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２
０、Ｒ４０、Ｘ、Ｘ’、Ｅ、リンカーＬ、保護基ＰＧおよびＱは本明細書で定義されてい
る通りであり；式（Ｈ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−Ｎ（ＣＨ２−
ＣＨ２−ＯＨ）２であり、他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ
７およびＲ８のそれぞれは水素である。
０、Ｒ４０、Ｘ、Ｘ’、Ｅ、リンカーＬ、保護基ＰＧおよびＱは本明細書で定義されてい
る通りであり；式（Ｈ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−Ｎ（ＣＨ２−
ＣＨ２−ＯＨ）２であり、他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ
７およびＲ８のそれぞれは水素である。
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、式（Ｈ）のジオールを、無水ジクロロメ
タン（ＤＣＭ）もしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または上記のいずれかのものの混
合物等の不活性溶媒中、過剰（約２〜１０当量）の適切な塩基、例えば無水トリエチルア
ミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）または無水ピリジンの存在下、約０℃〜およそ室温の温度で約
０．５〜２４時間、過剰の適切な（ペルフルオロ）アルキル−またはアリール−スルホニ
ル無水物（Ｒ４０ＳＯ２）２Ｏ）（約２．５〜５当量）、例えばメタンスルホニル無水物
（Ｒ４０がメチル（Ｍｅ）である、（ＭｅＳＯ２）２Ｏ））と反応させて式（Ｉ）のビス
−スルホン酸エステルを得ることによって、式（Ｈ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ基を、式（Ｉ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−（ポリフルオロ）ア
ルキルまたはアリールスルホニルオキシエチル）アミノ基に変換することができる（Ｓ−
アルコキシ−脱塩素化（S-alkoxy-de-chlorination））。この反応は、任意選択で、触媒
量（約２０ｍｏｌ％）の４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下
で実施することができる。
タン（ＤＣＭ）もしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または上記のいずれかのものの混
合物等の不活性溶媒中、過剰（約２〜１０当量）の適切な塩基、例えば無水トリエチルア
ミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）または無水ピリジンの存在下、約０℃〜およそ室温の温度で約
０．５〜２４時間、過剰の適切な（ペルフルオロ）アルキル−またはアリール−スルホニ
ル無水物（Ｒ４０ＳＯ２）２Ｏ）（約２．５〜５当量）、例えばメタンスルホニル無水物
（Ｒ４０がメチル（Ｍｅ）である、（ＭｅＳＯ２）２Ｏ））と反応させて式（Ｉ）のビス
−スルホン酸エステルを得ることによって、式（Ｈ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ基を、式（Ｉ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−（ポリフルオロ）ア
ルキルまたはアリールスルホニルオキシエチル）アミノ基に変換することができる（Ｓ−
アルコキシ−脱塩素化（S-alkoxy-de-chlorination））。この反応は、任意選択で、触媒
量（約２０ｍｏｌ％）の４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下
で実施することができる。
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、溶媒、塩基、試薬の化学量論、温度、触
媒および期間に関して、（ポリフルオロ（ployfluoro））アルキル−またはアリール−ス
ルホニル無水物との式（Ｈ）のジオールの反応について記載したのと同等の反応条件を使
用して、式（Ｈ）のジオールを、適切なアルキル−またはアリール−スルホニルハライド
、例えばメタンスルホニルクロリド（塩化メシル、ＭｓＣｌ）（Ｒ４０がＭｅである）、
ＭｅＳＯ２Ｃｌ）と反応させて式（Ｉ）の所望のビス−スルホン酸エステルを得ることも
できる。
媒および期間に関して、（ポリフルオロ（ployfluoro））アルキル−またはアリール−ス
ルホニル無水物との式（Ｈ）のジオールの反応について記載したのと同等の反応条件を使
用して、式（Ｈ）のジオールを、適切なアルキル−またはアリール−スルホニルハライド
、例えばメタンスルホニルクロリド（塩化メシル、ＭｓＣｌ）（Ｒ４０がＭｅである）、
ＭｅＳＯ２Ｃｌ）と反応させて式（Ｉ）の所望のビス−スルホン酸エステルを得ることも
できる。
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、式（Ｉ）のビス−スルホニルエステルを
、過剰な適切なハロゲン化アルカリ金属塩ＭＸ、例えば塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化
リチウム（ＬｉＢｒ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）また
はヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）（４〜１６当量）と、適切な有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトン
、２−ブタノン（メチルエチルケトン、ＭＥＫ）、３−メチル−２−ブタノン（イソプロ
ピルメチルケトン、ＭＩＰＫ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）または上記のいずれかのも
のの混合物中で、室温で、または約５０〜１５０℃に加熱して約０．５〜６時間反応させ
て式（Ｊ）の化合物を得ることによって、式（Ｉ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス
（２−（ポリフルオロ）アルキル−またはアリール−スルホニルオキシエチル）アミノ基
を、式（Ｊ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（ハロゲノエチル）アミノ基に変換することができ
る（ハロ−脱スルホニルオキシ置換（halo-de-sulfonyloxy substitution））。
、過剰な適切なハロゲン化アルカリ金属塩ＭＸ、例えば塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化
リチウム（ＬｉＢｒ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）また
はヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）（４〜１６当量）と、適切な有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトン
、２−ブタノン（メチルエチルケトン、ＭＥＫ）、３−メチル−２−ブタノン（イソプロ
ピルメチルケトン、ＭＩＰＫ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）または上記のいずれかのも
のの混合物中で、室温で、または約５０〜１５０℃に加熱して約０．５〜６時間反応させ
て式（Ｊ）の化合物を得ることによって、式（Ｉ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス
（２−（ポリフルオロ）アルキル−またはアリール−スルホニルオキシエチル）アミノ基
を、式（Ｊ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（ハロゲノエチル）アミノ基に変換することができ
る（ハロ−脱スルホニルオキシ置換（halo-de-sulfonyloxy substitution））。
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、溶媒、温度および期間に関して、式（Ｊ
）の化合物の調製について記載したのと同等の反応条件を使用して、式（Ｉ）のビス−ス
ルホニルエステルの反応を、約１モル当量の、本明細書で定義される通りの適切なハロゲ
ン化アルカリ金属塩ＭＸの存在下で実施して、Ｎ−（２−ハロゲノエチル）−、Ｎ−（２
−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ基（混合ハロゲノ／スルホニレート（sulfonyl
ato）Ｎ−マスタード）を含む式（Ｋ）の化合物を得ることもできる。
）の化合物の調製について記載したのと同等の反応条件を使用して、式（Ｉ）のビス−ス
ルホニルエステルの反応を、約１モル当量の、本明細書で定義される通りの適切なハロゲ
ン化アルカリ金属塩ＭＸの存在下で実施して、Ｎ−（２−ハロゲノエチル）−、Ｎ−（２
−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ基（混合ハロゲノ／スルホニレート（sulfonyl
ato）Ｎ−マスタード）を含む式（Ｋ）の化合物を得ることもできる。
スキーム５を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｊ）のＮ−マスタード誘導体（
Ｘはブロモ（−Ｂｒ）である）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）等の極性溶媒中、およそ
還流温度で、約１．０当量またはそれより若干少ない適切な可溶性スルホン酸銀塩、例え
ばメシル酸銀（ＡｇＯＳＯ２Ｍｅ、ＡｇＯＭｓ）と反応させて、式（Ｋ）の混合ハロゲノ
／メシラートＮ−マスタードを得る（複分解反応（methathetical reaction））ことに
よって、式（Ｊ）の化合物を、式（Ｋ）の混合ハロゲノ／スルホニレート（sulfonylato
）Ｎ−マスタードに変換することができる。
Ｘはブロモ（−Ｂｒ）である）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）等の極性溶媒中、およそ
還流温度で、約１．０当量またはそれより若干少ない適切な可溶性スルホン酸銀塩、例え
ばメシル酸銀（ＡｇＯＳＯ２Ｍｅ、ＡｇＯＭｓ）と反応させて、式（Ｋ）の混合ハロゲノ
／メシラートＮ−マスタードを得る（複分解反応（methathetical reaction））ことに
よって、式（Ｊ）の化合物を、式（Ｋ）の混合ハロゲノ／スルホニレート（sulfonylato
）Ｎ−マスタードに変換することができる。
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、溶媒、温度および期間に関して、式（Ｊ
）および式（Ｋ）の化合物の調製について記載したのと同等の反応条件を使用して、式（
Ｊ）のビス−ハロゲノＮ−マスタードまたは式（Ｒ）の混合ハロゲノ／メシラートＮ−マ
スタードの反応を、約１モル当量の、本明細書で定義される通りの適切なハロゲン化アル
カリ金属塩ＭＸ’の存在下で実施して、Ｎ−（２−ハロゲノエチル）−、Ｎ−（２−ハロ
ゲノエチル）アミノ基（混合ハロゲノＮ−マスタード）を含む式（Ｌ）の化合物を得るこ
ともできる。
）および式（Ｋ）の化合物の調製について記載したのと同等の反応条件を使用して、式（
Ｊ）のビス−ハロゲノＮ−マスタードまたは式（Ｒ）の混合ハロゲノ／メシラートＮ−マ
スタードの反応を、約１モル当量の、本明細書で定義される通りの適切なハロゲン化アル
カリ金属塩ＭＸ’の存在下で実施して、Ｎ−（２−ハロゲノエチル）−、Ｎ−（２−ハロ
ゲノエチル）アミノ基（混合ハロゲノＮ−マスタード）を含む式（Ｌ）の化合物を得るこ
ともできる。
還元的Ｎ−アルキル化は、適切な還元剤の存在下で、中間体イミンまたはプロトン化イ
ミンを介して、アミノ基をカルボニル基と反応させてアミンにすることを含むアミノ化／
アルキル化の形態である。このカルボニル基成分は最も一般的にはアルデヒド官能基また
はケトン官能基であり、アミノ基は最も一般的にはアンモニア、第一もしくは第二脂肪族
アミノ基または第一もしくは第二芳香族アミノ基（アニリン）である。間接的な還元的ア
ミノ化のために、中間体イミンを単離し、適切な還元剤で還元することができる。直接的
な還元的アミノ化のために、一般に、プロトン化イミンに対して、ケトンより反応性であ
り、適度の酸性条件下で安定である還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ
（ＣＮ）ＢＨ３）またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ
を使用して、その反応を、併行して起こるイミン形成および還元と同時に実施することが
できる。
ミンを介して、アミノ基をカルボニル基と反応させてアミンにすることを含むアミノ化／
アルキル化の形態である。このカルボニル基成分は最も一般的にはアルデヒド官能基また
はケトン官能基であり、アミノ基は最も一般的にはアンモニア、第一もしくは第二脂肪族
アミノ基または第一もしくは第二芳香族アミノ基（アニリン）である。間接的な還元的ア
ミノ化のために、中間体イミンを単離し、適切な還元剤で還元することができる。直接的
な還元的アミノ化のために、一般に、プロトン化イミンに対して、ケトンより反応性であ
り、適度の酸性条件下で安定である還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ
（ＣＮ）ＢＨ３）またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ
を使用して、その反応を、併行して起こるイミン形成および還元と同時に実施することが
できる。
スキーム６を参照して、適切な塩形態、例えば塩酸（ＨＣｌ）塩（Ａｒ−Ｅ−ＮＨ２・
ＨＣｌ）で、または遊離塩基（Ａｒ−Ｅ−ＮＨ２）として、式（Ｍ）の化合物の第一アミ
ノ基を、適切なハロカルボニル化合物（ＸがＦ、ＣｌまたはＢｒである）またはその誘導
体、例えばジメチルアセタール、および当技術分野で周知であるような還元剤を使用して
還元的Ｎ−アルキル化反応にかけることができる（Palaniら、J.Med.Chem.、２００５年
、４８巻（１５号）、４７４６〜４７４９頁；van Oeveren、Bioorg.Med.Chem.Lett.、
２００７年、１７巻（６号）、１５２７〜１５３１頁；Delfourneら、Bioorg.Med.Chem.
、２００４年、１２巻（１５号）、３９８７〜３９９４頁；Delfourneら、J.Med.Chem.、
２００２年、４７巻（１７号）、３７６５〜３７７１頁；およびM.Jordanら、Bioorg.Med
.Chem.、２００２年、１０巻（８号）、２６２５〜２６３３頁）。
ＨＣｌ）で、または遊離塩基（Ａｒ−Ｅ−ＮＨ２）として、式（Ｍ）の化合物の第一アミ
ノ基を、適切なハロカルボニル化合物（ＸがＦ、ＣｌまたはＢｒである）またはその誘導
体、例えばジメチルアセタール、および当技術分野で周知であるような還元剤を使用して
還元的Ｎ−アルキル化反応にかけることができる（Palaniら、J.Med.Chem.、２００５年
、４８巻（１５号）、４７４６〜４７４９頁；van Oeveren、Bioorg.Med.Chem.Lett.、
２００７年、１７巻（６号）、１５２７〜１５３１頁；Delfourneら、Bioorg.Med.Chem.
、２００４年、１２巻（１５号）、３９８７〜３９９４頁；Delfourneら、J.Med.Chem.、
２００２年、４７巻（１７号）、３７６５〜３７７１頁；およびM.Jordanら、Bioorg.Med
.Chem.、２００２年、１０巻（８号）、２６２５〜２６３３頁）。
適切なハロカルボニル化合物には、例えば、２−クロロ酢酸（ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｘ
はＣｌである））、２−クロロアセトアルデヒド（ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＸはＣｌである）
）または２−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（ＭｅＯ）２ＣＨＣＨ２Ｂｒ、
ＸはＢｒである）が含まれ、これは、任意選択で、適切な溶媒中の溶液、例えば２−クロ
ロアセトアルデヒド（ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＸはＣｌである））の５０重量％水溶液として
提供される。
はＣｌである））、２−クロロアセトアルデヒド（ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＸはＣｌである）
）または２−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（ＭｅＯ）２ＣＨＣＨ２Ｂｒ、
ＸはＢｒである）が含まれ、これは、任意選択で、適切な溶媒中の溶液、例えば２−クロ
ロアセトアルデヒド（ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＸはＣｌである））の５０重量％水溶液として
提供される。
スキーム６を参照して、２−クロロ酢酸を使用する、式（Ｍ）の化合物におけるような
第一アミノ基の還元的Ｎ−アルキル化のための適切な還元剤には、ボラン、好ましくはボ
ラン−テトラヒドロフラン錯体（Ｈ３Ｂ・ＴＨＦ）、および特定の水素化ホウ素アルカリ
金属、例えば水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）または水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ
ＢＨ４）が含まれる。
第一アミノ基の還元的Ｎ−アルキル化のための適切な還元剤には、ボラン、好ましくはボ
ラン−テトラヒドロフラン錯体（Ｈ３Ｂ・ＴＨＦ）、および特定の水素化ホウ素アルカリ
金属、例えば水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）または水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ
ＢＨ４）が含まれる。
スキーム６を参照して、この反応は、一般に、プロトン溶媒等の有機溶媒、例えばメタ
ノール（ＭｅＯＨ）、酢酸、（ＨＯＡｃ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、８５重量％リ
ン酸（Ｈ３ＰＯ４）、氷酢酸（ＨＯＡＣ）、９８重量％ギ酸もしくは水、または、不活性
有機溶媒、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼンまたは上記のいずれかのものの同等の混合物の存在下、約
０℃〜およそ還流温度の温度で約０．５〜１８時間実施される。２−クロロアセトアルデ
ヒドを使用する実施形態では、適切な還元剤は、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（
Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ
および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を含むことができる。
ノール（ＭｅＯＨ）、酢酸、（ＨＯＡｃ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、８５重量％リ
ン酸（Ｈ３ＰＯ４）、氷酢酸（ＨＯＡＣ）、９８重量％ギ酸もしくは水、または、不活性
有機溶媒、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼンまたは上記のいずれかのものの同等の混合物の存在下、約
０℃〜およそ還流温度の温度で約０．５〜１８時間実施される。２−クロロアセトアルデ
ヒドを使用する実施形態では、適切な還元剤は、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（
Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ
および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を含むことができる。
水素化による還元を用いることもできる。好ましい水素化条件には、例えば、触媒とし
てパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を使用する触媒的水素化が含まれる。水素源として、およ
そ大気圧〜約１５０ｐｓｉの範囲の圧力のガス状水素（Ｈ２ガス）、または適切なアンモ
ニウム塩、例えば炭酸水素アンモニウム（Ｈ４ＮＨＣＯ３）を使用することができる。水
素化は、周囲温度で実施することができる。
てパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を使用する触媒的水素化が含まれる。水素源として、およ
そ大気圧〜約１５０ｐｓｉの範囲の圧力のガス状水素（Ｈ２ガス）、または適切なアンモ
ニウム塩、例えば炭酸水素アンモニウム（Ｈ４ＮＨＣＯ３）を使用することができる。水
素化は、周囲温度で実施することができる。
スキーム６を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、Ｅ、
リンカーＬ、ハロゲノ基Ｘならびに保護基ＰＧおよびＱは本明細書で定義されている通り
であり；式（Ｍ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−ＮＨ２であり、Ｅは
結合（「−」）、酸素原子（−Ｏ−）、メチレン基（−ＣＨ２−）またはメチレンオキシ
基（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、ＭＨはアミノ基（−ＮＨ２）であり、その結果、−Ｅ−Ｎ
Ｈ２は、ａ）第一芳香族アミノ基（−ＮＨ２、アニリン）、ｂ）第一Ｏ−アリールヒドロ
キシルアミノ基（−Ｏ−ＮＨ２）、ｃ）第一アミノメチル基（−ＣＨ２−ＮＨ２）または
第一Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミノ基（−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２）に相当し；他の残りの
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である
。
リンカーＬ、ハロゲノ基Ｘならびに保護基ＰＧおよびＱは本明細書で定義されている通り
であり；式（Ｍ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−ＮＨ２であり、Ｅは
結合（「−」）、酸素原子（−Ｏ−）、メチレン基（−ＣＨ２−）またはメチレンオキシ
基（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、ＭＨはアミノ基（−ＮＨ２）であり、その結果、−Ｅ−Ｎ
Ｈ２は、ａ）第一芳香族アミノ基（−ＮＨ２、アニリン）、ｂ）第一Ｏ−アリールヒドロ
キシルアミノ基（−Ｏ−ＮＨ２）、ｃ）第一アミノメチル基（−ＣＨ２−ＮＨ２）または
第一Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミノ基（−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２）に相当し；他の残りの
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である
。
スキーム６を参照して、特定の実施形態では、式（Ｍ）の化合物を、過剰な約４〜１０
当量の２−ハロゲノカルボニル化合物、例えば２−クロロアセトアルデヒドの５０重量％
水溶液および過剰な約３〜８当量の適切な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３）と反応させることによって、式（Ｍ）の化合物の第一アミノ基を
、式（Ｎ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）アミノ基に変換
することができる。特定の実施形態では、この反応を、メタノール（ＭｅＯＨ）とトリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）、氷酢酸（ＨＯＡｃ）、９８重量％ギ酸（ＦＡ）または８５重量％
リン酸（Ｈ３ＰＯ４）の混合物中で実施することができる。例えば、特定の実施形態では
、１：１（ｖ／ｖ）、２：１（ｖ／ｖ）または１：２（ｖ／ｖ）の混合物ＭｅＯＨ／酸お
よび約０〜４０℃の反応温度および約０．５〜１８時間の反応時間を用いて、式（Ｎ）の
保護されたＮ−マスタードを得る。
当量の２−ハロゲノカルボニル化合物、例えば２−クロロアセトアルデヒドの５０重量％
水溶液および過剰な約３〜８当量の適切な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３）と反応させることによって、式（Ｍ）の化合物の第一アミノ基を
、式（Ｎ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）アミノ基に変換
することができる。特定の実施形態では、この反応を、メタノール（ＭｅＯＨ）とトリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）、氷酢酸（ＨＯＡｃ）、９８重量％ギ酸（ＦＡ）または８５重量％
リン酸（Ｈ３ＰＯ４）の混合物中で実施することができる。例えば、特定の実施形態では
、１：１（ｖ／ｖ）、２：１（ｖ／ｖ）または１：２（ｖ／ｖ）の混合物ＭｅＯＨ／酸お
よび約０〜４０℃の反応温度および約０．５〜１８時間の反応時間を用いて、式（Ｎ）の
保護されたＮ−マスタードを得る。
エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｃｉｔ（登録商標））は、転
移性および／または進行性の前立腺がんの待機療法について、米国において適応されてい
る微小管阻害化学療法剤である。これは、Ｎ−マスタード−カルバメートエステル部分を
有するエストロゲン（特に、エストラジオール）の誘導体である。
移性および／または進行性の前立腺がんの待機療法について、米国において適応されてい
る微小管阻害化学療法剤である。これは、Ｎ−マスタード−カルバメートエステル部分を
有するエストロゲン（特に、エストラジオール）の誘導体である。
スキーム７を参照して、例えば式（Ｑ）の化合物（Ｍは酸素（−Ｏ−）であり、Ｇは酸
素（＝Ｏ）である）におけるように、アルコールまたはフェノールを第二アミンのカルバ
モイル誘導体で官能化してカルバメートを得るための方法は、カルバモイルクロリドまた
はｐ−ニトロフェニルカルバメートを含み、当技術分野で周知である。同様に、例えば、
式（Ｑ）の化合物（Ｍは酸素（−Ｏ−）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）である）におけるよう
なカルバメートは、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）、トリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）
カーボネート（ＢＴＣ））または１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を含む
適切なギ酸エステル誘導体でのアルコールまたはフェノールの活性化、続く、ＨＮ（ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２（Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）ま
たは（ポリフルオロ）アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０
）またはそれらの組合せであり、Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される）等の適
切に官能化されたアミンとの反応によって、入手しやすいことは当技術分野で周知である
。
素（＝Ｏ）である）におけるように、アルコールまたはフェノールを第二アミンのカルバ
モイル誘導体で官能化してカルバメートを得るための方法は、カルバモイルクロリドまた
はｐ−ニトロフェニルカルバメートを含み、当技術分野で周知である。同様に、例えば、
式（Ｑ）の化合物（Ｍは酸素（−Ｏ−）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）である）におけるよう
なカルバメートは、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）、トリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）
カーボネート（ＢＴＣ））または１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を含む
適切なギ酸エステル誘導体でのアルコールまたはフェノールの活性化、続く、ＨＮ（ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２（Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）ま
たは（ポリフルオロ）アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０
）またはそれらの組合せであり、Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される）等の適
切に官能化されたアミンとの反応によって、入手しやすいことは当技術分野で周知である
。
同様に、かつスキーム７を参照して、ａ）Ｍが硫黄（−Ｓ−）であり、Ｇが酸素（＝Ｏ
）であるＳ−チオカルバメート、ｂ）Ｍが酸素（−Ｏ−）であり、Ｇが硫黄（＝Ｓ）であ
るＯ−チオカルバメート、ｃ）Ｍが硫黄（−Ｓ−）であり、Ｇが硫黄（＝Ｓ）であるジチ
オカルバメート、ｄ）Ｍが窒素（−ＮＲ１０−）（Ｒ１０は本明細書に記載する通りに定
義される）であり、Ｇが酸素（＝Ｏ）である尿素、またはＭが窒素（−ＮＲ１０−）であ
り、Ｇが硫黄（＝Ｓ）であるチオ尿素を含むカルバメートに関連した式（Ｑ）の化合物を
調製するための多くの方法が文献において公知であり、また当業者に公知である。
）であるＳ−チオカルバメート、ｂ）Ｍが酸素（−Ｏ−）であり、Ｇが硫黄（＝Ｓ）であ
るＯ−チオカルバメート、ｃ）Ｍが硫黄（−Ｓ−）であり、Ｇが硫黄（＝Ｓ）であるジチ
オカルバメート、ｄ）Ｍが窒素（−ＮＲ１０−）（Ｒ１０は本明細書に記載する通りに定
義される）であり、Ｇが酸素（＝Ｏ）である尿素、またはＭが窒素（−ＮＲ１０−）であ
り、Ｇが硫黄（＝Ｓ）であるチオ尿素を含むカルバメートに関連した式（Ｑ）の化合物を
調製するための多くの方法が文献において公知であり、また当業者に公知である。
スキーム７を参照して、特定の実施形態では、式（Ｏ）の化合物は、例えば、ａ）Ｅが
結合（「−」）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）であるフェノール、ｂ）Ｅが結
合（「−」）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるアニリン、ｃ）Ｅが結合（
「−」）であり、ＭＨがスルフヒドリル基（−ＳＨ）であるチオフェノール、ｄ）Ｅが酸
素（−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるＯ−アリールヒドロキシル
アミン、ｅ）Ｅがメチレン（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）であ
るベンジル型アルコール、ｆ）Ｅがメチレン（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがアミノ基（−
ＮＲ１０Ｈ）であるベンジル型アミン、ｇ）Ｅがメチレン（−ＣＨ２−）であり、ＭＨが
スルフヒドリル（−ＳＨ）であるベンジル型チオール、ｈ）Ｅがメチレンオキシ（−ＣＨ
２−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるＯ−ベンジル型ヒドロキシル
アミンである。
結合（「−」）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）であるフェノール、ｂ）Ｅが結
合（「−」）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるアニリン、ｃ）Ｅが結合（
「−」）であり、ＭＨがスルフヒドリル基（−ＳＨ）であるチオフェノール、ｄ）Ｅが酸
素（−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるＯ−アリールヒドロキシル
アミン、ｅ）Ｅがメチレン（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）であ
るベンジル型アルコール、ｆ）Ｅがメチレン（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがアミノ基（−
ＮＲ１０Ｈ）であるベンジル型アミン、ｇ）Ｅがメチレン（−ＣＨ２−）であり、ＭＨが
スルフヒドリル（−ＳＨ）であるベンジル型チオール、ｈ）Ｅがメチレンオキシ（−ＣＨ
２−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるＯ−ベンジル型ヒドロキシル
アミンである。
スキーム７を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ１０、Ｒ２
０、Ｅ、Ｍ、Ｚ、リンカーＬならびに保護基ＰＧおよびＱは、本明細書で記載されるとお
りに定義され；式（Ｏ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは本明細書に記載する
ような−Ｅ−ＭＨであり；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ
７およびＲ８のそれぞれは水素であり；ＬＧは、クロロ（−Ｃｌ）、４−ニトロフェニル
オキシ（ＮＯ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−）またはイミダゾール等の適切な脱離基であり；Ｒ９は、ク
ロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル−
もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり、
Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される。
０、Ｅ、Ｍ、Ｚ、リンカーＬならびに保護基ＰＧおよびＱは、本明細書で記載されるとお
りに定義され；式（Ｏ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは本明細書に記載する
ような−Ｅ−ＭＨであり；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ
７およびＲ８のそれぞれは水素であり；ＬＧは、クロロ（−Ｃｌ）、４−ニトロフェニル
オキシ（ＮＯ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−）またはイミダゾール等の適切な脱離基であり；Ｒ９は、ク
ロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル−
もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり、
Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される。
スキーム７を参照して、特定の実施形態では、式（Ｏ）の化合物のアルコール、チオー
ル基またはアミノ基は、式（Ｏ）の化合物を、例えば、市販のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）カルバモイルクロリド（Ｆｅｘら、米国特許第３，２９９，１０４号）（ここで
ＬＧはクロロ（−Ｃｌ）であり、Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）であ
る）、または公知の（４−ニトロフェニル）Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメ
ート（ここでＬＧは４−ニトロフェノール（４−ＮＯ２−Ｐｈ−Ｏ−）であり、Ｒ９はク
ロロ（−Ｃｌ）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）である）と、適切な溶媒、例えばピリジン、ま
たは１，４−ジオキサン／ベンゼン混合物中のトリエチルアミン等の中で、約０〜６０℃
の温度で反応させて式（Ｑ）のカルバメート、チオカルバメートまたは尿素誘導体を得る
ことによって、式（Ｑ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノ−または２−スルホニル
オキシエチル）カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノ−または２−スルホニル
オキシエチル）チオカルバモイル基に変換することができる。
ル基またはアミノ基は、式（Ｏ）の化合物を、例えば、市販のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロ
エチル）カルバモイルクロリド（Ｆｅｘら、米国特許第３，２９９，１０４号）（ここで
ＬＧはクロロ（−Ｃｌ）であり、Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）であ
る）、または公知の（４−ニトロフェニル）Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメ
ート（ここでＬＧは４−ニトロフェノール（４−ＮＯ２−Ｐｈ−Ｏ−）であり、Ｒ９はク
ロロ（−Ｃｌ）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）である）と、適切な溶媒、例えばピリジン、ま
たは１，４−ジオキサン／ベンゼン混合物中のトリエチルアミン等の中で、約０〜６０℃
の温度で反応させて式（Ｑ）のカルバメート、チオカルバメートまたは尿素誘導体を得る
ことによって、式（Ｑ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノ−または２−スルホニル
オキシエチル）カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノ−または２−スルホニル
オキシエチル）チオカルバモイル基に変換することができる。
スキーム７を参照して、特定の実施形態では、式（Ｏ）の化合物のＭＨ基は、当技術分
野で公知の適切な不活性溶媒中で、無機金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）
および重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）等の適切な塩基の存在下、
例えば、ホスゲン、チオホスゲン（thiosphosgene）、トリホスゲン、カルボニルジイミ
ダゾール（ＣＤＩ）、チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）等で、式（Ｐ）のそれ
らの対応するクロロホルメート、チオクロロホルメートまたはカルボニルイミダゾールへ
活性化させることができる。式（Ｐ）のクロロホルメートまたはチオクロロホルメートは
、続いて、無機金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）および重炭酸塩、例えば
炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）等の塩基、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、水または上
記のいずれかのものの混合物の存在下での、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２（Ｒ９は、
クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル
−もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり
、Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される）、例えば市販のビス（２−クロロエチ
ル）アミン塩酸塩（Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）である）または２−ブロモ−Ｎ−（２−ブロ
モエチル）エタンアミン（Ｒ９はブロモ（−Ｂｒ）である）等の適切に官能化されたアミ
ンとの反応によって、式（Ｑ）の対応するカルバメートに変換して、式（Ｑ）のカルバメ
ートを生成する。
野で公知の適切な不活性溶媒中で、無機金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）
および重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）等の適切な塩基の存在下、
例えば、ホスゲン、チオホスゲン（thiosphosgene）、トリホスゲン、カルボニルジイミ
ダゾール（ＣＤＩ）、チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）等で、式（Ｐ）のそれ
らの対応するクロロホルメート、チオクロロホルメートまたはカルボニルイミダゾールへ
活性化させることができる。式（Ｐ）のクロロホルメートまたはチオクロロホルメートは
、続いて、無機金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）および重炭酸塩、例えば
炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）等の塩基、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、水または上
記のいずれかのものの混合物の存在下での、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２（Ｒ９は、
クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル
−もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり
、Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される）、例えば市販のビス（２−クロロエチ
ル）アミン塩酸塩（Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）である）または２−ブロモ−Ｎ−（２−ブロ
モエチル）エタンアミン（Ｒ９はブロモ（−Ｂｒ）である）等の適切に官能化されたアミ
ンとの反応によって、式（Ｑ）の対応するカルバメートに変換して、式（Ｑ）のカルバメ
ートを生成する。
一般に、ナイトロジェンマスタードの生物学的活性は、アルキル化性のＮ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）官能基の存在をもとにしている。その化学療法的および細胞毒性的効
果は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）官能基の強い求電子的特徴に起因した、ＤＮＡ
のアルキル化と直接関係している。鎖間架橋（ＩＣＬ）を含む共有結合の形成は、高度に
細胞毒性であり、細胞死に至るＤＮＡ複製を含む基本的な細胞過程の破壊を伴う。
２−クロロエチル）官能基の存在をもとにしている。その化学療法的および細胞毒性的効
果は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）官能基の強い求電子的特徴に起因した、ＤＮＡ
のアルキル化と直接関係している。鎖間架橋（ＩＣＬ）を含む共有結合の形成は、高度に
細胞毒性であり、細胞死に至るＤＮＡ複製を含む基本的な細胞過程の破壊を伴う。
この特性のため、ナイトロジェンマスタードは、悪性（malignant）成長に対する実験
室研究および臨床処置において長年使用されてきた。残念ながら、ナイトロジェンマスタ
ードの有効用量は、多くの場合、中毒用量に近く、したがって、親化合物の高いがん溶解
（carcinolytic）活性を有するが、毒性が調節されているナイトロジェンマスタードまた
はナイトロジェンマスタード型化合物の部類を見出すことが望ましい。
室研究および臨床処置において長年使用されてきた。残念ながら、ナイトロジェンマスタ
ードの有効用量は、多くの場合、中毒用量に近く、したがって、親化合物の高いがん溶解
（carcinolytic）活性を有するが、毒性が調節されているナイトロジェンマスタードまた
はナイトロジェンマスタード型化合物の部類を見出すことが望ましい。
アミド結合は、ナイトロジェンマスタード部分のアルキル化特性および毒性特性をマス
クし、その結果、宿主全体は、ナイトロジェンマスタード治療で遭遇することがある望ま
しくない毒性作用を被ることはなく：その分子のアミノ酸部分は、腫瘍細胞中へのアミノ
酸輸送機序によって、「マスクされた」ナイトロジェンマスタードの選択的送達を容易に
し、そこで、腫瘍細胞のより高いアミダーゼ活性は、それ自体の中で再活性化されたナイ
トロジェンマスタードを遊離させる。したがって、実際には、腫瘍に対するナイトロジェ
ンマスタードの最大効果および宿主に対する最少の毒性作用を得ることが可能になる（米
国特許第３，２３５，５９４号）。
クし、その結果、宿主全体は、ナイトロジェンマスタード治療で遭遇することがある望ま
しくない毒性作用を被ることはなく：その分子のアミノ酸部分は、腫瘍細胞中へのアミノ
酸輸送機序によって、「マスクされた」ナイトロジェンマスタードの選択的送達を容易に
し、そこで、腫瘍細胞のより高いアミダーゼ活性は、それ自体の中で再活性化されたナイ
トロジェンマスタードを遊離させる。したがって、実際には、腫瘍に対するナイトロジェ
ンマスタードの最大効果および宿主に対する最少の毒性作用を得ることが可能になる（米
国特許第３，２３５，５９４号）。
スキーム８を参照して、本開示のアミドナイトロジェンマスタードは、式（Ｒ）のカル
ボン酸（Ｅはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）またはメチレンカルボニル基（−ＣＨ２−
Ｃ（＝Ｏ）−）である）を、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２（Ｘはクロロ（−Ｃｌ）、
ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル−もしくはアリール
スルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり、Ｒ４０は本明細書
に記載する通りに定義される）等の適切に官能化されたアミンと縮合することによって調
製して、式（Ｓ）のナイトロジェンマスタードのアミドを得る。
ボン酸（Ｅはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）またはメチレンカルボニル基（−ＣＨ２−
Ｃ（＝Ｏ）−）である）を、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２（Ｘはクロロ（−Ｃｌ）、
ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル−もしくはアリール
スルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり、Ｒ４０は本明細書
に記載する通りに定義される）等の適切に官能化されたアミンと縮合することによって調
製して、式（Ｓ）のナイトロジェンマスタードのアミドを得る。
スキーム８を参照して、式（Ｒ）のカルボン酸からの、式（Ｓ）の化合物におけるよう
なアミド結合の形成を容易にするための多くののカップリング方法が当技術分野において
公知である（MontalbettiおよびFalque、Tetrahedron、２００５年、６１巻、１０８２７
〜１０８５２頁；ならびにValeurおよびBradley、Chem.Soc.Rev.、２００９年、３８巻、
６０６〜６３１頁）。
なアミド結合の形成を容易にするための多くののカップリング方法が当技術分野において
公知である（MontalbettiおよびFalque、Tetrahedron、２００５年、６１巻、１０８２７
〜１０８５２頁；ならびにValeurおよびBradley、Chem.Soc.Rev.、２００９年、３８巻、
６０６〜６３１頁）。
スキーム８を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、Ｅ、
リンカーＬならびに保護基ＰＧおよびＱは本明細書に記載の通り定義され；式（Ｒ）の化
合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは本明細書に記載するような−Ｅ−ＯＨであり；他
の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水
素であり；Ｒ９はナイトロジェンマスタードのアルキル化特性を与える適切な官能基化（
functionalization）である。
リンカーＬならびに保護基ＰＧおよびＱは本明細書に記載の通り定義され；式（Ｒ）の化
合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは本明細書に記載するような−Ｅ−ＯＨであり；他
の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水
素であり；Ｒ９はナイトロジェンマスタードのアルキル化特性を与える適切な官能基化（
functionalization）である。
スキーム８を参照して、特定の実施形態では、式（Ｒ）の化合物の（チオ）カルボキシ
ル基を、アシルハライド、アシルアジド、対称性もしくは非対称性カルボン酸無水物、炭
酸無水物もしくはボロン酸無水物、アシルイミダゾール、活性化されたエステル、ホスホ
ニウム塩、ウロニウム塩またはアンモニウム塩として活性化し、続いて先行する単離の後
またはインサイチュで、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２等の適切に官能化されたアミン
で、活性化された中間体のアンモノリシスを行って、式（Ｓ）のナイトロジェンマスター
ドアミドを得ることができる。
ル基を、アシルハライド、アシルアジド、対称性もしくは非対称性カルボン酸無水物、炭
酸無水物もしくはボロン酸無水物、アシルイミダゾール、活性化されたエステル、ホスホ
ニウム塩、ウロニウム塩またはアンモニウム塩として活性化し、続いて先行する単離の後
またはインサイチュで、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２等の適切に官能化されたアミン
で、活性化された中間体のアンモノリシスを行って、式（Ｓ）のナイトロジェンマスター
ドアミドを得ることができる。
スキーム９を参照して、特定の実施形態では、部分−Ａ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２のコネクター基「Ａ」は、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ
（−ＮＲ１０−）、メチレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキ
シカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノ
カルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−
）、チオチオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−
Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレン
チオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２
−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ
）−）、メチレンチオチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノ
チオカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）
、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）
、またはメチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）である。
２のコネクター基「Ａ」は、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ
（−ＮＲ１０−）、メチレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキ
シカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノ
カルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−
）、チオチオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−
Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレン
チオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２
−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ
）−）、メチレンチオチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノ
チオカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）
、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）
、またはメチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）である。
スキーム９を参照して、特定の実施形態では、式（Ｕ）の保護されていないＮ−マスタ
ード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換
βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターの、式（Ｔ）のそれらの対
応する前駆体からの遊離は、水性酸性条件（加水分解）下で実施することができる（Tayl
orら、Chem.Biol.Drug Des.、２００７年、７０巻（３号）、２１６〜２２６頁；Bussら
、J.Fluorine Chem.、１９８６年、３４巻（１号）、８３〜１１４頁； Abelaら、J.Ch
em.Soc., Perkin Trans.1、１９９７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁；Weiszら
、Bioorg.Med.Chem.Lett.、１９９５年、５巻（２４号）、２９８５〜２９８８頁；Zheng
、Bioorg., Med., Chem.、２０１０年、１８巻（２号）、８８０〜８８６頁；Hainesら
、J.Med.Chem.、１９８７年、３０巻、５４２〜５４７頁；およびMatharuら、Bioorg.,
Med., Chem.、Lett.、２０１０年、２０号、３６８８〜３６９１頁）。
ード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換
βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターの、式（Ｔ）のそれらの対
応する前駆体からの遊離は、水性酸性条件（加水分解）下で実施することができる（Tayl
orら、Chem.Biol.Drug Des.、２００７年、７０巻（３号）、２１６〜２２６頁；Bussら
、J.Fluorine Chem.、１９８６年、３４巻（１号）、８３〜１１４頁； Abelaら、J.Ch
em.Soc., Perkin Trans.1、１９９７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁；Weiszら
、Bioorg.Med.Chem.Lett.、１９９５年、５巻（２４号）、２９８５〜２９８８頁；Zheng
、Bioorg., Med., Chem.、２０１０年、１８巻（２号）、８８０〜８８６頁；Hainesら
、J.Med.Chem.、１９８７年、３０巻、５４２〜５４７頁；およびMatharuら、Bioorg.,
Med., Chem.、Lett.、２０１０年、２０号、３６８８〜３６９１頁）。
スキーム９を参照して、特定の実施形態では、式（U）の保護されていないＮ−マスタ
ード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換
βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターの、式（Ｔ）のそれらの対
応する前駆体からの遊離は、無水酸性条件下で実施することもできる(Springerら、J. M
ed. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年,
48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10
号), 2651-2658頁; VernyおよびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988
年, 25巻(9号), 949-955頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-
1558頁;Baraldiniら、J. Med. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら
、 J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkows
kaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)。
ード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換
βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターの、式（Ｔ）のそれらの対
応する前駆体からの遊離は、無水酸性条件下で実施することもできる(Springerら、J. M
ed. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年,
48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10
号), 2651-2658頁; VernyおよびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988
年, 25巻(9号), 949-955頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-
1558頁;Baraldiniら、J. Med. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら
、 J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkows
kaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)。
スキーム９を参照して、式（Ｔ）の保護されたＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸
前駆体、または適切な保護基の異なる組合せを含む式（Ｔ）の保護されたＮ−マスタード
β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスター前駆体も調製できる
ことは当業者によって理解される。保護基の異なる組合せは、式（Ｕ）の保護されていな
いＮ−マスタードβ置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化
β置換βアミノ酸誘導体、類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを提供する
ために、特定のセットの異なる保護基の効果的な取り外しのための特定の反応物および反
応条件を必要とし得る。
前駆体、または適切な保護基の異なる組合せを含む式（Ｔ）の保護されたＮ−マスタード
β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスター前駆体も調製できる
ことは当業者によって理解される。保護基の異なる組合せは、式（Ｕ）の保護されていな
いＮ−マスタードβ置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化
β置換βアミノ酸誘導体、類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを提供する
ために、特定のセットの異なる保護基の効果的な取り外しのための特定の反応物および反
応条件を必要とし得る。
スキーム９を参照して、式（Ｔ）および式（Ｕ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１
および／またはＲ５、Ｒ９、コネクター基Ａ、保護基ＰＧおよびＱならびにリンカーＬは
本明細書に記載の通り定義され；Ｒ６は、本明細書で定義される通りの保護されていない
カルボン酸、カルボン酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターであり；Ｒ２
０は、本明細書で定義される通りの保護されたカルボン酸、カルボン酸類似体もしくはカ
ルボン酸（バイオ）アイソスターであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、コネクターＡ
（−Ａ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２）と結合したＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチ
ルアミノ基（ナイトロジェンマスタード基）であり；残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれ
ぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
および／またはＲ５、Ｒ９、コネクター基Ａ、保護基ＰＧおよびＱならびにリンカーＬは
本明細書に記載の通り定義され；Ｒ６は、本明細書で定義される通りの保護されていない
カルボン酸、カルボン酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターであり；Ｒ２
０は、本明細書で定義される通りの保護されたカルボン酸、カルボン酸類似体もしくはカ
ルボン酸（バイオ）アイソスターであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、コネクターＡ
（−Ａ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２）と結合したＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチ
ルアミノ基（ナイトロジェンマスタード基）であり；残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれ
ぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
スキーム９を参照して、式（Ｕ）のＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体また
はＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソス
ターを得るための式（Ｔ）の化合物の加水分解的酸性の全般的な脱保護は、式（Ｔ）の保
護された前駆体を、約４０℃から１５０℃までの高温で、水性鉱酸、例えば２Ｍ〜約１２
Ｍ塩酸（ＨＣｌ）で約６〜２４時間処理することによって遂行することができる。特定の
実施形態では、鉱酸と有機溶媒の混合物を使用することができる。全般的脱保護を容易に
するための有用な水性鉱酸反応混合物は、例えば、濃塩酸（約１２Ｍまたは約３７重量％
ＨＣｌ）と１，４−ジオキサンの１：１（ｖ／ｖ）混合物である。
はＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソス
ターを得るための式（Ｔ）の化合物の加水分解的酸性の全般的な脱保護は、式（Ｔ）の保
護された前駆体を、約４０℃から１５０℃までの高温で、水性鉱酸、例えば２Ｍ〜約１２
Ｍ塩酸（ＨＣｌ）で約６〜２４時間処理することによって遂行することができる。特定の
実施形態では、鉱酸と有機溶媒の混合物を使用することができる。全般的脱保護を容易に
するための有用な水性鉱酸反応混合物は、例えば、濃塩酸（約１２Ｍまたは約３７重量％
ＨＣｌ）と１，４−ジオキサンの１：１（ｖ／ｖ）混合物である。
スキーム９を参照して、当技術分野で公知の非求核的アニオンを有する他の水性鉱酸を
、式（Ｔ）の化合物の保護されたカルボン酸部分の、保護されたカルボン酸（バイオ）ア
イソスターの、またはアミノ官能基の、酸に不安定なまたは加水分解感受性の保護基を保
有する式（Ｔ）の化合物の加水分解的な酸性の全般的脱保護を容易にするため使用して、
式（Ｕ）のＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化β
置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを得ることができる。
、式（Ｔ）の化合物の保護されたカルボン酸部分の、保護されたカルボン酸（バイオ）ア
イソスターの、またはアミノ官能基の、酸に不安定なまたは加水分解感受性の保護基を保
有する式（Ｔ）の化合物の加水分解的な酸性の全般的脱保護を容易にするため使用して、
式（Ｕ）のＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化β
置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを得ることができる。
スキーム９を参照して、適切な鉱酸は、例えば、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸
（ＨＩ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）およびリン酸（Ｈ３ＰＯ４）の
希釈したまたは濃縮した水溶液、上記のいずれかのものの混合物、または上記のいずれか
のものを含む適切な有機溶媒、例えば１，４−ジオキサンとの混合物を含むことができる
。
（ＨＩ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）およびリン酸（Ｈ３ＰＯ４）の
希釈したまたは濃縮した水溶液、上記のいずれかのものの混合物、または上記のいずれか
のものを含む適切な有機溶媒、例えば１，４−ジオキサンとの混合物を含むことができる
。
式（Ｕ）のＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化
β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを提供するために、
式（Ｔ）の化合物の加水分解的な酸性の全般的脱保護のために特定の適切な水性鉱酸およ
び反応条件を選択することは、当業者の能力の範囲内である。
β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを提供するために、
式（Ｔ）の化合物の加水分解的な酸性の全般的脱保護のために特定の適切な水性鉱酸およ
び反応条件を選択することは、当業者の能力の範囲内である。
スキーム９を参照して、式（Ｔ）の化合物（Ｒ２０は、カルボン酸から誘導される酸に
不安定な部分、例えばＣＯ２ｔＢｕ、ＣＯ２−ペンタメチルベンジル、ＣＯ２−（４−メ
トキシ）ベンジルまたはＣＯ２−トリチルであり、Ｑは、酸に不安定なＮ−保護基から誘
導される保護されたアミノ基、例えばＮ（Ｈ）Ｂｏｃ、Ｎ（Ｈ）トリチル、Ｎ（Ｈ）（４
−メトキシ）フェニル−ジフェニルメチルまたはＮ（Ｈ）ジ−（（４−メトキシ）フェニ
ル）−フェニルメチルである）の同時全般的脱保護は、無水条件下で強い有機酸と反応し
て、式（Ｕ）の遊離した（保護されていない）Ｎ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘
導体またはＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）
アイソスターを遊離させることによって遂行することもできる。
不安定な部分、例えばＣＯ２ｔＢｕ、ＣＯ２−ペンタメチルベンジル、ＣＯ２−（４−メ
トキシ）ベンジルまたはＣＯ２−トリチルであり、Ｑは、酸に不安定なＮ−保護基から誘
導される保護されたアミノ基、例えばＮ（Ｈ）Ｂｏｃ、Ｎ（Ｈ）トリチル、Ｎ（Ｈ）（４
−メトキシ）フェニル−ジフェニルメチルまたはＮ（Ｈ）ジ−（（４−メトキシ）フェニ
ル）−フェニルメチルである）の同時全般的脱保護は、無水条件下で強い有機酸と反応し
て、式（Ｕ）の遊離した（保護されていない）Ｎ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘
導体またはＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）
アイソスターを遊離させることによって遂行することもできる。
特定の実施形態では、無水条件下での全般的脱保護に有用な強（有機）酸には、トリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）、９８重量％ギ酸（ＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）、
８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中の２Ｍ塩化水素（Ｈ
Ｃｌ）、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（ＨＣｌ）または酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ
）中のＨＣｌの飽和溶液が含まれる（Liら、J.Org.Chem.、２００６年、７１巻、９０４
５〜９０５０頁）。
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）、９８重量％ギ酸（ＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）、
８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中の２Ｍ塩化水素（Ｈ
Ｃｌ）、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（ＨＣｌ）または酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ
）中のＨＣｌの飽和溶液が含まれる（Liら、J.Org.Chem.、２００６年、７１巻、９０４
５〜９０５０頁）。
強（有機）酸（strong (organic acids)）に対する全体的な感受性に応じて、式（Ｔ
）の化合物を、無溶媒の（neat either neat）強（有機）酸と、またはジクロロメタン
（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル（Ｅｔ
２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはトルエン等の適切な不活性溶媒中の強い
有機酸の溶液であって、一般に無溶媒の（有機）酸〜前記不活性溶媒中の約１０体積％（
有機）酸の範囲の比の溶液と、約０〜５０℃の範囲の反応温度で、約１〜２４時間反応さ
せて、式（Ｕ）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体または
保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バ
イオ）アイソスターを得ることができる。
）の化合物を、無溶媒の（neat either neat）強（有機）酸と、またはジクロロメタン
（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル（Ｅｔ
２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはトルエン等の適切な不活性溶媒中の強い
有機酸の溶液であって、一般に無溶媒の（有機）酸〜前記不活性溶媒中の約１０体積％（
有機）酸の範囲の比の溶液と、約０〜５０℃の範囲の反応温度で、約１〜２４時間反応さ
せて、式（Ｕ）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体または
保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バ
イオ）アイソスターを得ることができる。
任意選択で、トリエチルシラン（triethysilane）（Ｅｔ３ＳｉＨ）（ＴＥＳ）、トリ
イソプロピルシラン（ｉＰｒ３ＳｉＨ）、チオアニソールまたは１，２−ジチオエタン（
ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＨＳ）等の２〜５当量の適切な捕捉剤を、反応混合物に添加し、例えば
、本明細書で開示する全般的脱保護条件下での電子の豊富な芳香族スカフォールドまたは
スルフィド基のアルキル化に由来する望ましくない副反応および副生成物の形成を抑制し
て、式（Ｕ）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保
護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイ
オ）アイソスターを得ることができる。
イソプロピルシラン（ｉＰｒ３ＳｉＨ）、チオアニソールまたは１，２−ジチオエタン（
ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＨＳ）等の２〜５当量の適切な捕捉剤を、反応混合物に添加し、例えば
、本明細書で開示する全般的脱保護条件下での電子の豊富な芳香族スカフォールドまたは
スルフィド基のアルキル化に由来する望ましくない副反応および副生成物の形成を抑制し
て、式（Ｕ）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保
護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイ
オ）アイソスターを得ることができる。
未反応出発原料、望ましくない副生成物および不純物からの、式（Ｕ）の保護されてい
ないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスター
ド官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターの分離は、
例えば、例えば、ＱＭＡ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）、ＬｉＣｈ
ｒｏｌｕｔ（登録商標）カートリッジ（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）もしくは
Ｗｈａｔｍａｎ ＳＡＸカートリッジ（Ｗｈａｔｍａｎ、ＵＳＡ）での固相抽出（ＳＰＥ
）技術、分取順相もしくは逆相ＴＬＣ、逆相（ＲＰ）半分取もしくは分取ＨＰＬＣ、結晶
化、沈殿または当技術分野で公知の任意の他の適切な方法を使用して遂行することができ
る。
ないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスター
ド官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターの分離は、
例えば、例えば、ＱＭＡ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）、ＬｉＣｈ
ｒｏｌｕｔ（登録商標）カートリッジ（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）もしくは
Ｗｈａｔｍａｎ ＳＡＸカートリッジ（Ｗｈａｔｍａｎ、ＵＳＡ）での固相抽出（ＳＰＥ
）技術、分取順相もしくは逆相ＴＬＣ、逆相（ＲＰ）半分取もしくは分取ＨＰＬＣ、結晶
化、沈殿または当技術分野で公知の任意の他の適切な方法を使用して遂行することができ
る。
式（Ｕ）の精製された保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体
または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン
酸（バイオ）アイソスターは、当技術分野で公知の方法のいずれかを使用して単離するこ
とができる。例えば、そのような方法は、ロータリーエバポレーターを用いた減圧下での
、式（Ｕ）のＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化
β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオアイソスター）を含む一緒にした画
分のＨＰＬＣ溶媒（移動相）の除去、あるいは、一次凍結乾燥による（水性）溶媒混合物
の除去を含む。
または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン
酸（バイオ）アイソスターは、当技術分野で公知の方法のいずれかを使用して単離するこ
とができる。例えば、そのような方法は、ロータリーエバポレーターを用いた減圧下での
、式（Ｕ）のＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化
β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオアイソスター）を含む一緒にした画
分のＨＰＬＣ溶媒（移動相）の除去、あるいは、一次凍結乾燥による（水性）溶媒混合物
の除去を含む。
当技術分野で公知の任意の方法を、式（Ｕ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩ま
たは塩を含む酸付加塩または塩を生成するために使用することができる（Handbook of
Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use, StahlおよびWermuth
, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2008年）。
たは塩を含む酸付加塩または塩を生成するために使用することができる（Handbook of
Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use, StahlおよびWermuth
, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2008年）。
任意選択で薬学的に許容される対イオンとともに１または複数当量の鉱酸の存在下で、
凍結乾燥を任意選択で実施して、式（Ｕ）の化合物の（薬学的に許容される）酸付加塩を
形成させることができる。例えば、式（Ｕ）の化合物のモノ−、ジ−もしくはポリ塩酸塩
またはその混合物を形成させるために、１または複数当量の塩酸（ＨＣｌ）を、凍結乾燥
の前に添加することができる。
凍結乾燥を任意選択で実施して、式（Ｕ）の化合物の（薬学的に許容される）酸付加塩を
形成させることができる。例えば、式（Ｕ）の化合物のモノ−、ジ−もしくはポリ塩酸塩
またはその混合物を形成させるために、１または複数当量の塩酸（ＨＣｌ）を、凍結乾燥
の前に添加することができる。
任意選択で薬学的に許容される対イオンとともに１または複数当量の塩基の存在下で、
凍結乾燥を任意選択で実施して、式（Ｕ）の化合物の（薬学的に許容される）塩を形成さ
せることができる。例えば、式（Ｕ）の化合物のモノ−、ジ−もしくはポリナトリウム塩
またはその混合物を形成させるために、１または複数当量の炭酸水素ナトリウム（ＮａＨ
ＣＯ３）を、凍結乾燥の前に添加することができる。
凍結乾燥を任意選択で実施して、式（Ｕ）の化合物の（薬学的に許容される）塩を形成さ
せることができる。例えば、式（Ｕ）の化合物のモノ−、ジ−もしくはポリナトリウム塩
またはその混合物を形成させるために、１または複数当量の炭酸水素ナトリウム（ＮａＨ
ＣＯ３）を、凍結乾燥の前に添加することができる。
固形腫瘍の特徴は、しばしば壊死の周辺領域における、非常に低い酸素濃度（低酸素症
；０．０５〜５．０％の腫瘍性組織における酸素分圧）にある細胞の存在である。低酸素
症と、放射線療法に対する応答の欠如および細胞毒性治療に対する内因性抵抗の間に明ら
かな関連性がある。腫瘍における低酸素症は、より悪性の表現型を選ぶ傾向があることも
実証されている（WilsonおよびHay、Nat.Rev.Canc.、２０１１年、１１巻、３９３〜４１
０頁；ならびにBrownおよびWilson、Nat.Rev.Canc.、２００４年、４巻、４３７〜４４７
頁）。
；０．０５〜５．０％の腫瘍性組織における酸素分圧）にある細胞の存在である。低酸素
症と、放射線療法に対する応答の欠如および細胞毒性治療に対する内因性抵抗の間に明ら
かな関連性がある。腫瘍における低酸素症は、より悪性の表現型を選ぶ傾向があることも
実証されている（WilsonおよびHay、Nat.Rev.Canc.、２０１１年、１１巻、３９３〜４１
０頁；ならびにBrownおよびWilson、Nat.Rev.Canc.、２００４年、４巻、４３７〜４４７
頁）。
還元的代謝の過程は、固形腫瘍の低酸素環境においてより多く見られる。還元的酵素系
は、特定の官能基を還元する能力を有する。例えば、芳香族および脂肪族Ｎ−オキシド（
−Ｎ＋（−Ｏ−）Ｒ２）は、対応するアミン（−ＮＲ２）に還元可能であることは公知で
あり、ニトロ基（−ＮＯ２）は、組織の酸素飽和度に応じて、対応するアミン（−ＮＨ２
）に、またはヒドロキシルアミン（−ＮＨ（ＯＨ）に還元され得る（Dennyら、Br.J.Canc
.、１９９６年、７４巻、補遺ＸＸＶＩＩ、Ｓ３２〜Ｓ３８頁；およびNagasawaら、Biol.
Pharm.Bull.、２００６年、２９巻（１２号）、２３３５〜２３４２頁）。
は、特定の官能基を還元する能力を有する。例えば、芳香族および脂肪族Ｎ−オキシド（
−Ｎ＋（−Ｏ−）Ｒ２）は、対応するアミン（−ＮＲ２）に還元可能であることは公知で
あり、ニトロ基（−ＮＯ２）は、組織の酸素飽和度に応じて、対応するアミン（−ＮＨ２
）に、またはヒドロキシルアミン（−ＮＨ（ＯＨ）に還元され得る（Dennyら、Br.J.Canc
.、１９９６年、７４巻、補遺ＸＸＶＩＩ、Ｓ３２〜Ｓ３８頁；およびNagasawaら、Biol.
Pharm.Bull.、２００６年、２９巻（１２号）、２３３５〜２３４２頁）。
がん細胞選択的マスタードの設計のための１つの有望なアプローチは、固形腫瘍におい
て見られる酸素不足（低酸素）の細胞におけるニトロアリール化合物の選択的酵素還元を
利用する。メルファラン（ＰＸ−４７８；Kirkpatrickら、米国特許第７，３９９，７８
５号；Kohら、Mol.Canc.Ther.、２００８年、７巻（１号）、９０〜１００頁）およびク
ロラムブシル(Kirkpatrickら、Anti-Cancer Drugs, 1994, 5, 467-472;Tercelら、J.
Med. Chem., 1995, 38, 1247-1252;およびKirkpatrickら、米国特許第5,602,273号
)のＮ−オキシドを含むナイトロジェンマスタードのＮ−オキシド誘導体は、親薬物と比
較して低い全身性毒性を有する生体還元性プロドラッグとして研究されている。それらの
薬物は、特定の腫瘍性細胞のａ）低酸素の性質およびｂ）還元的な性質をうまく利用する
。Ｎ−オキシド官能基は、親ナイトロジェンマスタード部分の孤立電子対の捕捉によって
、極めて反応性のアルキル化剤を非活性化し、したがって、アルキル化特性およびそれに
付随するオフターゲット毒性を低下させる。低酸素細胞およびそれらの還元酵素系による
、低酸素腫瘍環境（environment）または環境（milieu）内での生体還元性活性化は、遊
離ナイトロジェンマスタードの細胞毒性を回復させると考えられる。その全体的な効果は
、それらの親ナイトロジェンマスタードに対する、ナイトロジェンマスタードのＮ−オキ
シドの高い治療指数である。
て見られる酸素不足（低酸素）の細胞におけるニトロアリール化合物の選択的酵素還元を
利用する。メルファラン（ＰＸ−４７８；Kirkpatrickら、米国特許第７，３９９，７８
５号；Kohら、Mol.Canc.Ther.、２００８年、７巻（１号）、９０〜１００頁）およびク
ロラムブシル(Kirkpatrickら、Anti-Cancer Drugs, 1994, 5, 467-472;Tercelら、J.
Med. Chem., 1995, 38, 1247-1252;およびKirkpatrickら、米国特許第5,602,273号
)のＮ−オキシドを含むナイトロジェンマスタードのＮ−オキシド誘導体は、親薬物と比
較して低い全身性毒性を有する生体還元性プロドラッグとして研究されている。それらの
薬物は、特定の腫瘍性細胞のａ）低酸素の性質およびｂ）還元的な性質をうまく利用する
。Ｎ−オキシド官能基は、親ナイトロジェンマスタード部分の孤立電子対の捕捉によって
、極めて反応性のアルキル化剤を非活性化し、したがって、アルキル化特性およびそれに
付随するオフターゲット毒性を低下させる。低酸素細胞およびそれらの還元酵素系による
、低酸素腫瘍環境（environment）または環境（milieu）内での生体還元性活性化は、遊
離ナイトロジェンマスタードの細胞毒性を回復させると考えられる。その全体的な効果は
、それらの親ナイトロジェンマスタードに対する、ナイトロジェンマスタードのＮ−オキ
シドの高い治療指数である。
ｐＨ、および溶媒、特に非プロトン性有機溶媒の性質に応じて、ナイトロジェンマスタ
ードのＮ−オキシドが、固有細胞毒性の可能性が著しく低い対応するより安定なヒドロキ
シルアミンへと分子内で再配置されることは公知である（Tercelら、J.Med.Chem.、１９
９５年、３８巻、１２４７〜１２５２頁；およびKirkpatrickら、米国特許第５，６０２
，２７３号）。しかし、上記ヒドロキシルアミンは変換してｉｎ ｖｉｖｏで親Ｎ−オキ
シドに戻ることができ、そこで、後者は、基礎をなすナイトロジェンマスタードがそれら
の細胞毒性（cytoxicity）を発揮する腫瘍性細胞（tumorous cell）の低酸素および還元
環境において還元され得ることも公知である。
ードのＮ−オキシドが、固有細胞毒性の可能性が著しく低い対応するより安定なヒドロキ
シルアミンへと分子内で再配置されることは公知である（Tercelら、J.Med.Chem.、１９
９５年、３８巻、１２４７〜１２５２頁；およびKirkpatrickら、米国特許第５，６０２
，２７３号）。しかし、上記ヒドロキシルアミンは変換してｉｎ ｖｉｖｏで親Ｎ−オキ
シドに戻ることができ、そこで、後者は、基礎をなすナイトロジェンマスタードがそれら
の細胞毒性（cytoxicity）を発揮する腫瘍性細胞（tumorous cell）の低酸素および還元
環境において還元され得ることも公知である。
スキーム１０を参照して、式（Ｖ）、式（Ｗ）および式（Ｘ）の化合物の特定の実施形
態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ６、Ｒ９およびリンカーＬは本明細書に記載の通り
定義され；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、コネクター基「Ａ」（−Ａ−Ｎ（ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２）（コネクター基「Ａ」は結合（「−」）またはメチレン基（−ＣＨ２−
）である）と結合したＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチルアミノ基（ナイトロジェンマ
スタード基）であり；残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７および
Ｒ８のそれぞれは水素である。
態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ６、Ｒ９およびリンカーＬは本明細書に記載の通り
定義され；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、コネクター基「Ａ」（−Ａ−Ｎ（ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２）（コネクター基「Ａ」は結合（「−」）またはメチレン基（−ＣＨ２−
）である）と結合したＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチルアミノ基（ナイトロジェンマ
スタード基）であり；残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７および
Ｒ８のそれぞれは水素である。
スキーム１０を参照して、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等の溶媒中、およそ室温での若干
過剰の３−クロロ過安息香酸（3-chloroperbezoic acid）（メタ−クロロ過安息香酸、
ｍＣＰＢＡ）による式（Ｖ）の化合物のＮ−マスタード基のＮ酸化、続く水性炭酸水素ナ
トリウムでの後処理によって、式（Ｗ）のより安定なヒドロキシルアミン（環状オキサア
ゼチジニウム（oxazetidinium）種を介した推定上の再配置によって）を提供する。
過剰の３−クロロ過安息香酸（3-chloroperbezoic acid）（メタ−クロロ過安息香酸、
ｍＣＰＢＡ）による式（Ｖ）の化合物のＮ−マスタード基のＮ酸化、続く水性炭酸水素ナ
トリウムでの後処理によって、式（Ｗ）のより安定なヒドロキシルアミン（環状オキサア
ゼチジニウム（oxazetidinium）種を介した推定上の再配置によって）を提供する。
スキーム１０を参照して、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等の溶媒中、およそ室温での、氷
酢酸（ＨＯＡｃ）中の３５重量％過酸化水素水（Ｈ２Ｏ２）から調製された３〜５当量の
過酢酸（ＭｅＣＯ（Ｏ２Ｈ））による式（Ｖ）の化合物のＮ−マスタード基のＮ酸化、続
く、酸抽出によって式（Ｘ）の対応するＮ−オキシドを提供する。
酢酸（ＨＯＡｃ）中の３５重量％過酸化水素水（Ｈ２Ｏ２）から調製された３〜５当量の
過酢酸（ＭｅＣＯ（Ｏ２Ｈ））による式（Ｖ）の化合物のＮ−マスタード基のＮ酸化、続
く、酸抽出によって式（Ｘ）の対応するＮ−オキシドを提供する。
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を介して、本開示によって提供される化合物が細胞に入る
程度を決定するために、ＬＡＴ１および４Ｆ２ｈｃサブユニットをコードするＤＮＡでト
ラスフェクトされた細胞中へのアミノ酸取込みアッセイを、例えばＨＥＫ（ヒト胚腎臓）
またはＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を使用して実施することができる。Ｌ
ＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現させるために、卵母細胞に、ｃＲＮＡ ＬＡＴ１および
４Ｆ２ｈｃを注入することもできる。化合物を、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体に対する特
異度について、または複数の輸送体を内因的に発現する細胞中への輸送についてスクリー
ニングすることができる。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する細胞を使用したスクリ
ーニング法（例えば、競合取込み、交換または直接取込みアッセイ）の結果を、ＬＡＴ１
／４Ｆ２ｈｃ輸送体を欠くか、またはＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体の特異的阻害剤の存在
下での対照細胞（複数可）の結果と比較することができる。
程度を決定するために、ＬＡＴ１および４Ｆ２ｈｃサブユニットをコードするＤＮＡでト
ラスフェクトされた細胞中へのアミノ酸取込みアッセイを、例えばＨＥＫ（ヒト胚腎臓）
またはＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を使用して実施することができる。Ｌ
ＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現させるために、卵母細胞に、ｃＲＮＡ ＬＡＴ１および
４Ｆ２ｈｃを注入することもできる。化合物を、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体に対する特
異度について、または複数の輸送体を内因的に発現する細胞中への輸送についてスクリー
ニングすることができる。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する細胞を使用したスクリ
ーニング法（例えば、競合取込み、交換または直接取込みアッセイ）の結果を、ＬＡＴ１
／４Ｆ２ｈｃ輸送体を欠くか、またはＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体の特異的阻害剤の存在
下での対照細胞（複数可）の結果と比較することができる。
競合実験では、化合物が、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体と特異的に結合する能力を決定
する。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体および試験化合物のための公知の基質（基準基質）を
、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する細胞に加える。例えば、ガバペンチンがＬＡＴ
１／４Ｆ２ｈｃに対して高い選択性を示すので、それを基準品として使用することができ
る。ガバペンチンは、腸アミノ酸輸送体Ｂ０，＋、ＡＴＢ０＋およびＬＡＴ２のための基
質ではない一方で、ガバペンチンは、有機カチオン輸送体ＯＣＴＮ２のための基質であり
得る（Cundyら、J Pharm Exp Ther、２００４年、３１１巻（１号）、３１５〜３２３
頁；およびGrigatら、Drug Metabol Disp、２００９年、３７巻（２号）、３３０〜３
３７頁）。試験化合物の存在下での基準基質の輸送の量または速度を、試験化合物の非存
在下での基準基質の輸送の量または速度と比較する。基準基質の輸送の量または速度が、
試験化合物の存在により低下している場合、試験化合物はＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体と
結合している。
する。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体および試験化合物のための公知の基質（基準基質）を
、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する細胞に加える。例えば、ガバペンチンがＬＡＴ
１／４Ｆ２ｈｃに対して高い選択性を示すので、それを基準品として使用することができ
る。ガバペンチンは、腸アミノ酸輸送体Ｂ０，＋、ＡＴＢ０＋およびＬＡＴ２のための基
質ではない一方で、ガバペンチンは、有機カチオン輸送体ＯＣＴＮ２のための基質であり
得る（Cundyら、J Pharm Exp Ther、２００４年、３１１巻（１号）、３１５〜３２３
頁；およびGrigatら、Drug Metabol Disp、２００９年、３７巻（２号）、３３０〜３
３７頁）。試験化合物の存在下での基準基質の輸送の量または速度を、試験化合物の非存
在下での基準基質の輸送の量または速度と比較する。基準基質の輸送の量または速度が、
試験化合物の存在により低下している場合、試験化合物はＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体と
結合している。
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体と結合する化合物を、それらが、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸
送体によって輸送されているか、または、輸送体との結合について競合しているだけであ
るかを決定するためにさらに分析することができる。細胞中への化合物の輸送は、様々な
レポーターのいずれかからの、細胞内からのシグナルを検出することによって決定するこ
とができる。このレポーターは、フルオロフォア、発色団、放射性核種等の標識のように
単純であってよい、または、レポーターは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ／
ＭＳ／ＭＳ）を使用して検出される剤であってよい。試験化合物をその細胞の外側に投与
し、所定の期間の後、細胞内レポーターの存在について媒体をサンプリングすることによ
って（交換アッセイ）、レポーターが細胞内空間から媒体へ輸送されているかどうかを、
同じ検出方法を使用して決定することができる。
送体によって輸送されているか、または、輸送体との結合について競合しているだけであ
るかを決定するためにさらに分析することができる。細胞中への化合物の輸送は、様々な
レポーターのいずれかからの、細胞内からのシグナルを検出することによって決定するこ
とができる。このレポーターは、フルオロフォア、発色団、放射性核種等の標識のように
単純であってよい、または、レポーターは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ／
ＭＳ／ＭＳ）を使用して検出される剤であってよい。試験化合物をその細胞の外側に投与
し、所定の期間の後、細胞内レポーターの存在について媒体をサンプリングすることによ
って（交換アッセイ）、レポーターが細胞内空間から媒体へ輸送されているかどうかを、
同じ検出方法を使用して決定することができる。
ある化合物が、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃのための基質であることが決定されたら、さらな
るスクリーニングを、他の膜輸送体に対するその化合物の選択性を決定するために実施す
ることができる。選択性は、化合物が、異なる輸送体によって輸送される親和性を指す。
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対する選択性を実証するために、化合物を、他の輸送体について
の取込みおよび／または競合アッセイで試験することができる。潜在的にＬＡＴ１／４Ｆ
２ｈｃ基質を輸送することができる輸送体には、ＳＬＣ１Ａ４（ＡＳＣＴ１；ＮＰ＿００
３０２９）、ＳＬＣ１Ａ５（ＡＳＣＴ２；ＮＰ＿００５６１９）、ＳＬＣ６Ａ１（ＧＡＴ
１；ＮＰ＿００３０３３）、ＳＬＣ６Ａ５（ＧｌｙＴ２；ＮＰ＿００４２０２）、ＳＬＣ
６Ａ６（ＴａｕＴ；ＮＰ＿００３０３４）、ＳＬＣ６Ａ８（ＣＴ１；ＮＰ＿００５６２０
）、ＳＬＣ６Ａ９（ＧｌｙＴ１；ＮＭ＿００８８６５）、ＳＬＣ６Ａ１１（ＧＡＴ３；Ｎ
Ｐ＿５５０４４）、ＳＬＣ６Ａ１２（ＢＧＴ１；ＮＰ＿００３０３５）、ＳＬＣ６Ａ１３
（ＧＡＴ２；ＮＰ＿０５７６９９）、ＳＬＣ６Ａ１４（ＡＴＢ０，＋；ＮＰ＿００９１６
２）、ＳＬＣ６Ａ１５（Ｂ０ＡＴ２；ＮＰ＿００１１３９８０７）、ＳＬＣ６Ａ１７（Ｘ
Ｔ１；ＮＰ＿００１０１０８９８）、ＳＬＣ６Ａ１８（Ｂ０ＡＴ３；ＮＰ＿８７２４３８
）、ＳＬＣ６Ａ１９（Ｂ０ＡＴ１；ＮＰ＿００１００３８４１）、ＳＬＣ７Ａ６（ｙ＋Ｌ
ＡＴ２；ＮＰ＿００１０７０２５３）、ＳＬＣ７Ａ７（ｙ＋ＬＡＴ１；ＮＰ＿００１１１
９５７７）、ＳＬＣ７Ａ８（ＬＡＴ２；ＮＰ＿０３６３７６）、ＳＬＣ７Ａ９（ｂ０，＋
ＡＴ；ＮＰ＿０５５０８５）、ＳＣＬ７Ａ１０（ＡＳＣ−１；ＮＰ＿０６２８２３）、Ｓ
ＬＣ１５Ａ１（ＰｅｐＴ１；ＮＰ＿００５０６４）、ＳＬＣ１５Ａ２（ＰｅｐＴ２；ＮＰ
＿０６６５６８）、ＳＬＣ１６Ａ１（ＭＣＴ１；ＮＰ＿００３０４２）、ＳＬＣ１６Ａ２
（ＭＣＴ８；ＮＰ＿００６５０８）、ＳＬＣ１６Ａ１０（ＴＡＴ１；ＮＰ＿０６１０６３
）、ＳＬＣＯ１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１；ＮＰ＿００６４３７）、ＳＬＣＯ１Ｂ３（ＯＡＴ
Ｐ１Ｂ３；ＮＰ＿０６２８１８）、ＳＬＣ２２Ａ１（ＯＣＴ１；ＮＰ＿００３０４８）、
ＳＬＣ２２Ａ２（ＯＣＴ２；ＮＰ＿００３０４９）、ＳＬＣ２２Ａ４（ＯＣＴＮ１；ＮＰ
＿００３０５０）、ＳＬＣ２２Ａ５（ＯＣＴＮ２；ＮＰ＿００３０５１）、ＳＬＣ２２Ａ
８（ＯＡＴ３；ＮＰ＿００４２４５）、ＳＬＣ３６Ａ１（ＰＡＴ１；ＮＰ＿５１０９６８
）、ＳＬＣ３６Ａ１（ＰＡＴ１；ＮＰ＿５１０９６８）、ＳＬＣ３６Ａ２（ＰＡＴ２；Ｎ
Ｐ＿８６１４４１）、ＳＬＣ３８Ａ１（ＳＮＡＴ１；ＮＰ＿１０９５９９）、ＳＬＣ３８
Ａ２（ＳＮＡＴ２；ＮＰ＿０６１８４９）、ＳＬＣ３８Ａ３（ＳＮＡＴ３；ＮＰ＿００６
８３２）、ＳＬＣ３８Ａ４（ＳＮＡＴ４；ＮＰ＿０６０４８８）、ＳＬＣ３８Ａ５（ＳＮ
ＡＴ５；ＮＰ＿０２７７０５３）、ＳＬＣ４３Ａ１（ＬＡＴ３；ＮＰ＿００３６１８）、
およびＳＬＣ４３Ａ２（ＬＡＴ４；ＮＰ＿６８９５５９）が含まれる。
るスクリーニングを、他の膜輸送体に対するその化合物の選択性を決定するために実施す
ることができる。選択性は、化合物が、異なる輸送体によって輸送される親和性を指す。
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対する選択性を実証するために、化合物を、他の輸送体について
の取込みおよび／または競合アッセイで試験することができる。潜在的にＬＡＴ１／４Ｆ
２ｈｃ基質を輸送することができる輸送体には、ＳＬＣ１Ａ４（ＡＳＣＴ１；ＮＰ＿００
３０２９）、ＳＬＣ１Ａ５（ＡＳＣＴ２；ＮＰ＿００５６１９）、ＳＬＣ６Ａ１（ＧＡＴ
１；ＮＰ＿００３０３３）、ＳＬＣ６Ａ５（ＧｌｙＴ２；ＮＰ＿００４２０２）、ＳＬＣ
６Ａ６（ＴａｕＴ；ＮＰ＿００３０３４）、ＳＬＣ６Ａ８（ＣＴ１；ＮＰ＿００５６２０
）、ＳＬＣ６Ａ９（ＧｌｙＴ１；ＮＭ＿００８８６５）、ＳＬＣ６Ａ１１（ＧＡＴ３；Ｎ
Ｐ＿５５０４４）、ＳＬＣ６Ａ１２（ＢＧＴ１；ＮＰ＿００３０３５）、ＳＬＣ６Ａ１３
（ＧＡＴ２；ＮＰ＿０５７６９９）、ＳＬＣ６Ａ１４（ＡＴＢ０，＋；ＮＰ＿００９１６
２）、ＳＬＣ６Ａ１５（Ｂ０ＡＴ２；ＮＰ＿００１１３９８０７）、ＳＬＣ６Ａ１７（Ｘ
Ｔ１；ＮＰ＿００１０１０８９８）、ＳＬＣ６Ａ１８（Ｂ０ＡＴ３；ＮＰ＿８７２４３８
）、ＳＬＣ６Ａ１９（Ｂ０ＡＴ１；ＮＰ＿００１００３８４１）、ＳＬＣ７Ａ６（ｙ＋Ｌ
ＡＴ２；ＮＰ＿００１０７０２５３）、ＳＬＣ７Ａ７（ｙ＋ＬＡＴ１；ＮＰ＿００１１１
９５７７）、ＳＬＣ７Ａ８（ＬＡＴ２；ＮＰ＿０３６３７６）、ＳＬＣ７Ａ９（ｂ０，＋
ＡＴ；ＮＰ＿０５５０８５）、ＳＣＬ７Ａ１０（ＡＳＣ−１；ＮＰ＿０６２８２３）、Ｓ
ＬＣ１５Ａ１（ＰｅｐＴ１；ＮＰ＿００５０６４）、ＳＬＣ１５Ａ２（ＰｅｐＴ２；ＮＰ
＿０６６５６８）、ＳＬＣ１６Ａ１（ＭＣＴ１；ＮＰ＿００３０４２）、ＳＬＣ１６Ａ２
（ＭＣＴ８；ＮＰ＿００６５０８）、ＳＬＣ１６Ａ１０（ＴＡＴ１；ＮＰ＿０６１０６３
）、ＳＬＣＯ１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１；ＮＰ＿００６４３７）、ＳＬＣＯ１Ｂ３（ＯＡＴ
Ｐ１Ｂ３；ＮＰ＿０６２８１８）、ＳＬＣ２２Ａ１（ＯＣＴ１；ＮＰ＿００３０４８）、
ＳＬＣ２２Ａ２（ＯＣＴ２；ＮＰ＿００３０４９）、ＳＬＣ２２Ａ４（ＯＣＴＮ１；ＮＰ
＿００３０５０）、ＳＬＣ２２Ａ５（ＯＣＴＮ２；ＮＰ＿００３０５１）、ＳＬＣ２２Ａ
８（ＯＡＴ３；ＮＰ＿００４２４５）、ＳＬＣ３６Ａ１（ＰＡＴ１；ＮＰ＿５１０９６８
）、ＳＬＣ３６Ａ１（ＰＡＴ１；ＮＰ＿５１０９６８）、ＳＬＣ３６Ａ２（ＰＡＴ２；Ｎ
Ｐ＿８６１４４１）、ＳＬＣ３８Ａ１（ＳＮＡＴ１；ＮＰ＿１０９５９９）、ＳＬＣ３８
Ａ２（ＳＮＡＴ２；ＮＰ＿０６１８４９）、ＳＬＣ３８Ａ３（ＳＮＡＴ３；ＮＰ＿００６
８３２）、ＳＬＣ３８Ａ４（ＳＮＡＴ４；ＮＰ＿０６０４８８）、ＳＬＣ３８Ａ５（ＳＮ
ＡＴ５；ＮＰ＿０２７７０５３）、ＳＬＣ４３Ａ１（ＬＡＴ３；ＮＰ＿００３６１８）、
およびＳＬＣ４３Ａ２（ＬＡＴ４；ＮＰ＿６８９５５９）が含まれる。
目的の輸送体の機能発現に必要とされるヒト遺伝子は、ＰＣＲを使用してクローン化し
、完全に配列決定して、哺乳動物細胞またはＸｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ卵母細胞にお
ける発現のために使用できるプラスミド中にサブクローン化することができる。別段の言
及のない限り、目的の輸送体のすべてのサブユニットは、実施例において記載される各異
種系において共発現される。多くの哺乳動物細胞系は、高いレベルのアミノ酸輸送活性を
示すので、Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ卵母細胞における発現は、低いレベルの内因性
アミノ酸輸送のため、有利であり得る。特定の輸送体タンパク質の輸送機能を評価するた
めに、ｃＤＮＡをクローン化し、低い内因性輸送活性を有する細胞においてタンパク質を
発現させることが望ましい場合がある。競合アッセイは、目的の輸送体のために最適な基
質（基準基質）である標識付きの化合物で実施することができる。一般的には、試験化合
物の取込みレベルを、目的の輸送体についての基準基質の取込みと比較する。
、完全に配列決定して、哺乳動物細胞またはＸｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ卵母細胞にお
ける発現のために使用できるプラスミド中にサブクローン化することができる。別段の言
及のない限り、目的の輸送体のすべてのサブユニットは、実施例において記載される各異
種系において共発現される。多くの哺乳動物細胞系は、高いレベルのアミノ酸輸送活性を
示すので、Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ卵母細胞における発現は、低いレベルの内因性
アミノ酸輸送のため、有利であり得る。特定の輸送体タンパク質の輸送機能を評価するた
めに、ｃＤＮＡをクローン化し、低い内因性輸送活性を有する細胞においてタンパク質を
発現させることが望ましい場合がある。競合アッセイは、目的の輸送体のために最適な基
質（基準基質）である標識付きの化合物で実施することができる。一般的には、試験化合
物の取込みレベルを、目的の輸送体についての基準基質の取込みと比較する。
式（１）の化合物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃのための基質であり、ガバペンチンのＶｍ
ａｘの少なくとも１０％、２０％、および、特定の実施形態では、少なくとも５０％のＶ
ｍａｘを有する。同時に、これらの化合物は、系Ａ、系Ｎ、系ＡＳＣおよび系Ｌ輸送体Ｌ
ＡＴ２／４Ｆ２ｈｃのアミノ酸輸送体に対して低い親和性を有する。
ａｘの少なくとも１０％、２０％、および、特定の実施形態では、少なくとも５０％のＶ
ｍａｘを有する。同時に、これらの化合物は、系Ａ、系Ｎ、系ＡＳＣおよび系Ｌ輸送体Ｌ
ＡＴ２／４Ｆ２ｈｃのアミノ酸輸送体に対して低い親和性を有する。
正常ラットおよび腫瘍担持ラットでの生体内分布研究を、能動的に輸送された化合物の
配置、および他の組織と比べてＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する組織中での基質蓄
積の選択性を決定するために使用することができる。画像化技術、例えば全身オートラジ
オグラフィー（ＷＢＡ）は、薬物の配置（disposition）における輸送タンパク質の役割
を定性的かつ定量的に明らかにすることができる。ＷＢＡは、動物全体の薄片中の放射性
核種標識付きの化合物レベルの可視化と定量化の両方を可能にする。ＷＢＡを使用して得
られる情報は、単一の時点においてではあるが、診断的画像化により得られるデータと類
似している。
配置、および他の組織と比べてＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する組織中での基質蓄
積の選択性を決定するために使用することができる。画像化技術、例えば全身オートラジ
オグラフィー（ＷＢＡ）は、薬物の配置（disposition）における輸送タンパク質の役割
を定性的かつ定量的に明らかにすることができる。ＷＢＡは、動物全体の薄片中の放射性
核種標識付きの化合物レベルの可視化と定量化の両方を可能にする。ＷＢＡを使用して得
られる情報は、単一の時点においてではあるが、診断的画像化により得られるデータと類
似している。
式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内
、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口（oral）、経口（peroral）、舌下、大脳内、膣内、経皮
、経直腸、吸入または局所を含む任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組
成物中に混ぜ込むことができる。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組
成物は注入可能な製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成
物は注入可能な静脈内製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬
組成物は経口製剤である。経口製剤は経口剤形であってよい。
、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口（oral）、経口（peroral）、舌下、大脳内、膣内、経皮
、経直腸、吸入または局所を含む任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組
成物中に混ぜ込むことができる。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組
成物は注入可能な製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成
物は注入可能な静脈内製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬
組成物は経口製剤である。経口製剤は経口剤形であってよい。
本開示によって提供される医薬組成物は、患者への適切な投与のための組成物が提供さ
れるように、適切な量の１つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、治療有
効量の式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。適切な薬
剤用ビヒクル（pharmaceutical vehicle）および医薬組成物の調製方法は当技術分野に
おいて記載されている。
れるように、適切な量の１つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、治療有
効量の式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。適切な薬
剤用ビヒクル（pharmaceutical vehicle）および医薬組成物の調製方法は当技術分野に
おいて記載されている。
特定の実施形態では、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、静脈内注
射によって投与することができる。注射に適した形態には、式（１）の化合物の滅菌水溶
液または分散液が含まれる。特定の実施形態では、化合物を、生理緩衝液で製剤化するこ
とができる。投与の前に、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、抗菌剤
または抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロ
サール（thimersol）等の添加を含む、当技術分野で認められている任意の技術によって
滅菌することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物または薬学的に許容され
るその塩を、被験体への投与の前に濾過により滅菌し、それによって追加の滅菌剤の必要
性を最少化または排除することができる。式（１）の化合物の注入可能な投薬量は、約０
．０１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約５ｍＬを含むこ
とができ、特定の実施形態では、約１ｍＬ〜約５ｍＬを含むことができる。
射によって投与することができる。注射に適した形態には、式（１）の化合物の滅菌水溶
液または分散液が含まれる。特定の実施形態では、化合物を、生理緩衝液で製剤化するこ
とができる。投与の前に、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、抗菌剤
または抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロ
サール（thimersol）等の添加を含む、当技術分野で認められている任意の技術によって
滅菌することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物または薬学的に許容され
るその塩を、被験体への投与の前に濾過により滅菌し、それによって追加の滅菌剤の必要
性を最少化または排除することができる。式（１）の化合物の注入可能な投薬量は、約０
．０１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約５ｍＬを含むこ
とができ、特定の実施形態では、約１ｍＬ〜約５ｍＬを含むことができる。
医薬組成物は、患者への適切な投与のための形態が提供されるように、適切な量の薬学
的に許容されるビヒクルと一緒に、好ましくは精製された形態の治療有効量の式（１）の
１つまたは複数の化合物を含むことができる。患者に投与する場合、その化合物および薬
学的に許容されるビヒクルは滅菌されていることが好ましい。化合物を静脈内投与する場
合、水は好ましいビヒクルである。食塩溶液ならびにデキストロース水溶液およびグリセ
ロール水溶液を、特に注入可能な液剤のための液体ビヒクルとして使用することもできる
。適切な薬剤用ビヒクルは、例えばデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼ
ラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノス
テアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピ
レン、グリコール、水、エタノール等の賦形剤も含む。医薬組成物は、少量の湿潤剤もし
くは乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。さらに、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢
剤および着色剤を使用することができる。
的に許容されるビヒクルと一緒に、好ましくは精製された形態の治療有効量の式（１）の
１つまたは複数の化合物を含むことができる。患者に投与する場合、その化合物および薬
学的に許容されるビヒクルは滅菌されていることが好ましい。化合物を静脈内投与する場
合、水は好ましいビヒクルである。食塩溶液ならびにデキストロース水溶液およびグリセ
ロール水溶液を、特に注入可能な液剤のための液体ビヒクルとして使用することもできる
。適切な薬剤用ビヒクルは、例えばデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼ
ラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノス
テアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピ
レン、グリコール、水、エタノール等の賦形剤も含む。医薬組成物は、少量の湿潤剤もし
くは乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。さらに、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢
剤および着色剤を使用することができる。
化合物を含む医薬組成物は、慣行的な混合、溶解、造粒、浮遊（levitating）、乳化、
カプセル化、捕捉または凍結乾燥工程によって製造することができる。医薬組成物は、薬
剤的に使用できる調製物への化合物の加工を容易にする１つまたは複数の生理学的に許容
されるキャリア、希釈剤；賦形剤または助剤を使用して、慣用的な仕方で製剤化すること
ができる。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。
カプセル化、捕捉または凍結乾燥工程によって製造することができる。医薬組成物は、薬
剤的に使用できる調製物への化合物の加工を容易にする１つまたは複数の生理学的に許容
されるキャリア、希釈剤；賦形剤または助剤を使用して、慣用的な仕方で製剤化すること
ができる。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。
本開示によって提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤の形態または使用に適し
た任意の他の形態をとることができる。適切な薬剤用ビヒクルの例は当技術分野において
記載されている。
た任意の他の形態をとることができる。適切な薬剤用ビヒクルの例は当技術分野において
記載されている。
非経口投与のために、式（１）の化合物を、溶液または懸濁液中に取り込むことができ
る。非経口投与は、注射によって、例えば、静脈内、嚢内、髄腔内、胸膜内、腫瘍内もし
くは腹腔内注射によって、または膀胱内に投与することを指す。特定の実施形態では、式
（１）の化合物を静脈内投与する。
る。非経口投与は、注射によって、例えば、静脈内、嚢内、髄腔内、胸膜内、腫瘍内もし
くは腹腔内注射によって、または膀胱内に投与することを指す。特定の実施形態では、式
（１）の化合物を静脈内投与する。
液剤または懸濁剤は、以下のアジュバント：注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレン
グリコール、グリセロール、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等の滅菌希釈剤、
アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等の酸化防止剤、酢酸塩、クエン酸塩または
リン酸塩等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の等張性の調整のた
めの剤の少なくとも１つを含むこともできる。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリ
ンジ、またはガラスもしくはプラスチックでできた複数回投薬用容器中に封入することが
できる。
グリコール、グリセロール、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等の滅菌希釈剤、
アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等の酸化防止剤、酢酸塩、クエン酸塩または
リン酸塩等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の等張性の調整のた
めの剤の少なくとも１つを含むこともできる。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリ
ンジ、またはガラスもしくはプラスチックでできた複数回投薬用容器中に封入することが
できる。
局所投与のために、式（１）の化合物は、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤
等として製剤化することができる。経粘膜投与のために、浸透させる予定のバリアに適し
た浸透剤を、製剤において使用することができる。そのような浸透剤は当技術分野で一般
に公知である。全身用製剤には、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔
内注射によって投与されるように設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または肺
投与のために設計されたものが含まれる。全身用製剤は、気道粘液の粘膜毛様体クリアラ
ンスを改善する、または粘液粘度を低下させるさらなる活性剤と組み合わせて作製するこ
とができる。これらの活性剤には、例えば、ナトリウムチャネル遮断剤、抗生物質、Ｎ−
アセチルシステイン、ホモシステイン、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（Ｍ
ＥＳＮＡ）およびリン脂質が含まれる。
等として製剤化することができる。経粘膜投与のために、浸透させる予定のバリアに適し
た浸透剤を、製剤において使用することができる。そのような浸透剤は当技術分野で一般
に公知である。全身用製剤には、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔
内注射によって投与されるように設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または肺
投与のために設計されたものが含まれる。全身用製剤は、気道粘液の粘膜毛様体クリアラ
ンスを改善する、または粘液粘度を低下させるさらなる活性剤と組み合わせて作製するこ
とができる。これらの活性剤には、例えば、ナトリウムチャネル遮断剤、抗生物質、Ｎ−
アセチルシステイン、ホモシステイン、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（Ｍ
ＥＳＮＡ）およびリン脂質が含まれる。
化合物が酸性または塩基性である場合、それを、遊離酸もしくは遊離塩基、薬学的に許
容される塩、上記のいずれかのものの溶媒和物または上記のいずれかのものの水和物とし
て、上記製剤のいずれかに含めることができる。遊離酸または塩基の活性を実質的に保持
する薬学的に許容される塩は、塩基または酸との反応によって調製することができ、対応
する遊離酸または塩基の形態よりも、水性および他のプロトン性の溶媒により可溶性であ
る傾向がある。
容される塩、上記のいずれかのものの溶媒和物または上記のいずれかのものの水和物とし
て、上記製剤のいずれかに含めることができる。遊離酸または塩基の活性を実質的に保持
する薬学的に許容される塩は、塩基または酸との反応によって調製することができ、対応
する遊離酸または塩基の形態よりも、水性および他のプロトン性の溶媒により可溶性であ
る傾向がある。
治療に対する単一の患者の応答を評価し、患者に最適な治療を特定することは、現代の
ヘルスケアの最大の課題の１つであり、個人化医療における傾向と関係している。本開示
によって提供される新規なβ置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体は、Ｌ
ＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して高い選択性を有する。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して同じ選
択性を有する、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断
層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射性標識された化合物を、単一の研究、ケースバイケー
スの患者分析をもとにして、処置の効能を予測するために使用することができ、したがっ
て、処置から利益が得られないと予測される被験体は排除される。式（１）のβ置換βア
ミノ酸誘導体またはβ置換βアミノ酸類似体の濃度と予め（once）関係付けられている放
射性標識されたＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ選択的基質を使用したＰＥＴ／ＳＰＥＣＴスキャン
は、三次元分布図を得ることができ、次いで、これを、巨視的な用量計算のために使用す
ることができる。
ヘルスケアの最大の課題の１つであり、個人化医療における傾向と関係している。本開示
によって提供される新規なβ置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体は、Ｌ
ＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して高い選択性を有する。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して同じ選
択性を有する、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断
層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射性標識された化合物を、単一の研究、ケースバイケー
スの患者分析をもとにして、処置の効能を予測するために使用することができ、したがっ
て、処置から利益が得られないと予測される被験体は排除される。式（１）のβ置換βア
ミノ酸誘導体またはβ置換βアミノ酸類似体の濃度と予め（once）関係付けられている放
射性標識されたＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ選択的基質を使用したＰＥＴ／ＳＰＥＣＴスキャン
は、三次元分布図を得ることができ、次いで、これを、巨視的な用量計算のために使用す
ることができる。
したがって、治療のために式（１）の化合物および／またはその医薬組成物をアッセイ
し、使用することは当業者の能力の範囲内である。
し、使用することは当業者の能力の範囲内である。
式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、一般に、意図される目的を達成す
るのに有効な量で使用することができる。がん等の疾患を処置するのに使用するため、式
（１）の化合物および／またはその医薬組成物を、治療有効量で投与または施用すること
ができる。
るのに有効な量で使用することができる。がん等の疾患を処置するのに使用するため、式
（１）の化合物および／またはその医薬組成物を、治療有効量で投与または施用すること
ができる。
本明細書で開示する特定の障害または状態の処置において有効な式（１）の化合物およ
び／またはその医薬組成物の量は、一部分において、障害または状態の性質に依存し、当
技術分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬量範囲を特定するのを助けるために
任意選択で使用することができる。投与される式（１）の化合物および／またはその医薬
組成物の量は、数ある因子の中でもとりわけ、処置を受ける被験体、被験体の体重、苦痛
の重症度、投与の仕方および処方医師の判断に依存する。
び／またはその医薬組成物の量は、一部分において、障害または状態の性質に依存し、当
技術分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬量範囲を特定するのを助けるために
任意選択で使用することができる。投与される式（１）の化合物および／またはその医薬
組成物の量は、数ある因子の中でもとりわけ、処置を受ける被験体、被験体の体重、苦痛
の重症度、投与の仕方および処方医師の判断に依存する。
ヒトで使用する前に、所望の治療活性のために、式（１）の化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏ
およびｉｎ ｖｉｖｏでアッセイすることができる。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
を、特定の化合物または化合物の組合せの投与が好ましいかどうかを決定するために使用
することができる。これらの化合物は、動物モデル系を用いて、有効で安全であることを
実証することもできる。
およびｉｎ ｖｉｖｏでアッセイすることができる。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
を、特定の化合物または化合物の組合せの投与が好ましいかどうかを決定するために使用
することができる。これらの化合物は、動物モデル系を用いて、有効で安全であることを
実証することもできる。
特定の実施形態では、治療有効用量の式（１）の化合物および／またはその医薬組成物
は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療利益を提供する。式（１）の化合物および
／またはその医薬組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定することができ、
当業者により容易に確認され得る。毒性作用と治療効果の用量比は治療指数である。特定
の実施形態では、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、疾患および障害の
処置において、特に高い治療指数を示す。特定の実施形態では、式（１）の化合物および
／またはその医薬組成物の用量は、最小限の毒性での有効用量を含む、循環濃度の範囲内
である。
は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療利益を提供する。式（１）の化合物および
／またはその医薬組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定することができ、
当業者により容易に確認され得る。毒性作用と治療効果の用量比は治療指数である。特定
の実施形態では、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、疾患および障害の
処置において、特に高い治療指数を示す。特定の実施形態では、式（１）の化合物および
／またはその医薬組成物の用量は、最小限の毒性での有効用量を含む、循環濃度の範囲内
である。
式（１）の化合物、薬学的に許容されるその塩または上記のいずれかの医薬組成物を、
治療目的で患者に化合物を投与するために使用できるキットに含めることができる。キッ
トは、患者に投与するのに適した式（１）の化合物を含む医薬組成物、およびその医薬組
成物を患者に投与するための指示を含むことができる。特定の実施形態では、患者におけ
るがんを処置するのに使用するためのキットは、式（１）の化合物または薬学的に許容さ
れるその塩、その化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、およびその化合
物を患者に投与するための指示を含む。
治療目的で患者に化合物を投与するために使用できるキットに含めることができる。キッ
トは、患者に投与するのに適した式（１）の化合物を含む医薬組成物、およびその医薬組
成物を患者に投与するための指示を含むことができる。特定の実施形態では、患者におけ
るがんを処置するのに使用するためのキットは、式（１）の化合物または薬学的に許容さ
れるその塩、その化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、およびその化合
物を患者に投与するための指示を含む。
キットで供給される指示は、印刷されても、かつ／または、例えば、電子可読媒体、ビ
デオカセット、録音テープ、フラッシュメモリーデバイスとして供給されてもよく、ある
いは、インターネットウェブサイト上に公開されていてもよく、電子通信として患者およ
び／またはヘルスケア提供者に配布されてもよい。
デオカセット、録音テープ、フラッシュメモリーデバイスとして供給されてもよく、ある
いは、インターネットウェブサイト上に公開されていてもよく、電子通信として患者およ
び／またはヘルスケア提供者に配布されてもよい。
式（１）の化合物を、がん性組織がＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃを発現する患者におけるがん
を処置するために使用することができる。特定の実施形態では、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸
送体を発現するがん性組織は患者の脳内にある。
を処置するために使用することができる。特定の実施形態では、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸
送体を発現するがん性組織は患者の脳内にある。
式（１）の化合物を、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ媒介取込みの増進が起こる多種多様の新生
物の処置において使用することができる。式（１）の化合物は、肺がんまたは乳がん等の
他の固形腫瘍の脳内における転移を含む、脳腫瘍を処置するのに特に有用である。
物の処置において使用することができる。式（１）の化合物は、肺がんまたは乳がん等の
他の固形腫瘍の脳内における転移を含む、脳腫瘍を処置するのに特に有用である。
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、
例えばメルファラン等のアルキル化剤で治療されることが公知であるがんを処置するため
に投与することができる。
例えばメルファラン等のアルキル化剤で治療されることが公知であるがんを処置するため
に投与することができる。
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、
例えば以下のがん：成人急性リンパ芽球性白血病（ａｌｌ）および小児急性リンパ芽球性
白血病（ａｌｌ）、小児急性骨髄性白血病（ａｍｌ）、成人急性骨髄性白血病（ａｍｌ）
、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ（a IDs）関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫
垂がん、星細胞腫、小児非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌（非黒色腫）、肝
外胆管がん、小児膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、小児頭蓋咽頭腫、小
児脳幹グリオーマ、成人脳腫瘍、小児脳腫瘍、小児脳幹グリオーマ、小児中枢神経系胎児
性腫瘍、小児小脳星細胞腫、脳腫瘍、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、非浸潤性乳管癌（
ductal carcinoma in situ）、小児上衣芽腫、小児上衣腫、小児鼻腔神経芽細胞腫（c
hildhood esthesioneuroblastoma）、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、小児中間分化型松
果体実質腫瘍（childhood pineal parenchymal tumors of intermediate differen
tiation）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫、小児視覚路および視
床下部グリオーマ、小児脳脊髄腫瘍、乳がん、小児乳がん、男性乳がん、小児気管支腫瘍
、リンパ系統の造血器腫瘍（hematopoetic tumor）、骨髄系統の造血器腫瘍、バーキッ
トリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部の癌、小児中枢神
経系胎児性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性グ
リオーマ、小児子宮頸がん、小児がん、小児脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ｃｌｌ）、
慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、小児中枢神経系胎児性腫瘍、
線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、小児上衣芽腫、小児上衣腫、食道がん、小児
食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外
胆管がん、色素がん（dye cancer）、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん
（gastric (stomach) cancer）、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫
瘍（ｇＩｓｔ）、小児消化管間質細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、
卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍／疾患、成人グリオーマ、神経膠芽腫、小児脳幹、小
児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、ヘアリー細胞白血病、小児心臓
がん、頭頸部がん、小児頭頸部がん、成人（原発性）肝細胞（肝臓）がん、小児（原発性
）肝細胞（肝臓）がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小
児視床下部および視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）
、膵内分泌部腫瘍（島細胞腫瘍）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞）がん、腎臓がん、喉頭が
ん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急
性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、口唇
および口腔がん、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺
がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、
皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリ
ンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織
球症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉
腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、黒色腫、眼球内（色素）黒色腫、メルケル細胞癌、成
人悪性中皮腫、小児中皮腫、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、
骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、ｎＵｔ遺伝子が関与する正中部の管（midline tract）
の癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄
異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病
、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、悪性胚細胞腫瘍、鼻腔お
よび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫
、小児非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口唇および口腔がん、口腔
咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣
胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在性卵巣腫瘍（ovarian low malignant potential tumor
）、膵臓がん、小児膵臓がん、島細胞腫瘍、小児乳頭腫症、副鼻腔および鼻腔がん、副甲
状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、小児松果
体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、傍神経節腫、形質細胞
新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、小児胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ｃｎｓ）リン
パ腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（
腎臓）がん、小児腎細胞（腎臓）がん、腎盂および尿管移行細胞がん、第１５染色体にお
けるｎＵｔ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児
唾液腺がん、肉腫（ユーイングファミリー腫瘍（dwing family of tumor））、カポジ
肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん（非
黒色腫）、小児皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人
軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌（非黒色腫）、不顕性の原発性および
転移性頸部扁平上皮がん、胃がん、小児胃がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮
膚Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺腫および胸腺癌
、甲状腺がん、小児甲状腺がん、妊娠性絨毛性腫瘍、未知原発部位の成人の癌（adult u
nknown primary site, carcinoma of）、未知原発部位の小児がん、小児の異常なが
ん、尿管および腎盂の移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、膣がん、
小児膣がん、小児視覚路および視床下部グリオーマ、外陰がん、ヴァルデンストレームマ
クログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、女性系がんならびに上記のいずれかのものの任意
の全身性および中枢性転移のうちの１つまたは複数を処置するために使用することができ
る。
例えば以下のがん：成人急性リンパ芽球性白血病（ａｌｌ）および小児急性リンパ芽球性
白血病（ａｌｌ）、小児急性骨髄性白血病（ａｍｌ）、成人急性骨髄性白血病（ａｍｌ）
、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ（a IDs）関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫
垂がん、星細胞腫、小児非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌（非黒色腫）、肝
外胆管がん、小児膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、小児頭蓋咽頭腫、小
児脳幹グリオーマ、成人脳腫瘍、小児脳腫瘍、小児脳幹グリオーマ、小児中枢神経系胎児
性腫瘍、小児小脳星細胞腫、脳腫瘍、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、非浸潤性乳管癌（
ductal carcinoma in situ）、小児上衣芽腫、小児上衣腫、小児鼻腔神経芽細胞腫（c
hildhood esthesioneuroblastoma）、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、小児中間分化型松
果体実質腫瘍（childhood pineal parenchymal tumors of intermediate differen
tiation）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫、小児視覚路および視
床下部グリオーマ、小児脳脊髄腫瘍、乳がん、小児乳がん、男性乳がん、小児気管支腫瘍
、リンパ系統の造血器腫瘍（hematopoetic tumor）、骨髄系統の造血器腫瘍、バーキッ
トリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部の癌、小児中枢神
経系胎児性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性グ
リオーマ、小児子宮頸がん、小児がん、小児脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ｃｌｌ）、
慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、小児中枢神経系胎児性腫瘍、
線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、小児上衣芽腫、小児上衣腫、食道がん、小児
食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外
胆管がん、色素がん（dye cancer）、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん
（gastric (stomach) cancer）、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫
瘍（ｇＩｓｔ）、小児消化管間質細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、
卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍／疾患、成人グリオーマ、神経膠芽腫、小児脳幹、小
児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、ヘアリー細胞白血病、小児心臓
がん、頭頸部がん、小児頭頸部がん、成人（原発性）肝細胞（肝臓）がん、小児（原発性
）肝細胞（肝臓）がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小
児視床下部および視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）
、膵内分泌部腫瘍（島細胞腫瘍）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞）がん、腎臓がん、喉頭が
ん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急
性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、口唇
および口腔がん、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺
がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、
皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリ
ンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織
球症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉
腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、黒色腫、眼球内（色素）黒色腫、メルケル細胞癌、成
人悪性中皮腫、小児中皮腫、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、
骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、ｎＵｔ遺伝子が関与する正中部の管（midline tract）
の癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄
異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病
、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、悪性胚細胞腫瘍、鼻腔お
よび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫
、小児非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口唇および口腔がん、口腔
咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣
胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在性卵巣腫瘍（ovarian low malignant potential tumor
）、膵臓がん、小児膵臓がん、島細胞腫瘍、小児乳頭腫症、副鼻腔および鼻腔がん、副甲
状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、小児松果
体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、傍神経節腫、形質細胞
新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、小児胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ｃｎｓ）リン
パ腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（
腎臓）がん、小児腎細胞（腎臓）がん、腎盂および尿管移行細胞がん、第１５染色体にお
けるｎＵｔ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児
唾液腺がん、肉腫（ユーイングファミリー腫瘍（dwing family of tumor））、カポジ
肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん（非
黒色腫）、小児皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人
軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌（非黒色腫）、不顕性の原発性および
転移性頸部扁平上皮がん、胃がん、小児胃がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮
膚Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺腫および胸腺癌
、甲状腺がん、小児甲状腺がん、妊娠性絨毛性腫瘍、未知原発部位の成人の癌（adult u
nknown primary site, carcinoma of）、未知原発部位の小児がん、小児の異常なが
ん、尿管および腎盂の移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、膣がん、
小児膣がん、小児視覚路および視床下部グリオーマ、外陰がん、ヴァルデンストレームマ
クログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、女性系がんならびに上記のいずれかのものの任意
の全身性および中枢性転移のうちの１つまたは複数を処置するために使用することができ
る。
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、
例えば以下のがんの１つまたは複数を処置するために使用することができ、ここで、その
がんは、神経膠腫（ＧＢＭ）および星細胞腫（astrocystoma）を含む原発性成人および小
児脳およびＣＮＳがん、黒色腫を含む皮膚がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣ
ＬＣ）および大細胞肺がんを含む肺がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を含む
乳がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および急性骨髄性白血病（
ＡＭＬ）を含む血液がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を含む前立腺がん、肝細胞
癌（ＨＣＣ）を含む肝臓がん、食道がんおよび胃がんならびに上記のいずれかのものの任
意の全身性および中枢性転移のいずれかから選択される。
例えば以下のがんの１つまたは複数を処置するために使用することができ、ここで、その
がんは、神経膠腫（ＧＢＭ）および星細胞腫（astrocystoma）を含む原発性成人および小
児脳およびＣＮＳがん、黒色腫を含む皮膚がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣ
ＬＣ）および大細胞肺がんを含む肺がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を含む
乳がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および急性骨髄性白血病（
ＡＭＬ）を含む血液がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を含む前立腺がん、肝細胞
癌（ＨＣＣ）を含む肝臓がん、食道がんおよび胃がんならびに上記のいずれかのものの任
意の全身性および中枢性転移のいずれかから選択される。
式（１）の化合物、または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、例えば、下記のがん
の１種または複数種、すなわち星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、
脈絡叢腫瘍、頭蓋咽頭腫（carniopharyngioma）、上衣腫（ependyoma）、胚細胞腫瘍、神
経膠芽腫、血管腫、脂肪腫、原発性および転移性ＣＮＳリンパ腫、髄芽腫、髄膜腫、転移
性神経線維腫、神経細胞系および混合神経細胞・膠細胞腫瘍、乏突起星細胞腫、乏突起膠
腫、松果体腫瘍、下垂体腫瘍、ＰＮＥＴ、および神経鞘腫から選択される、１つまたは複
数を処置するのに使用されてもよい。
の１種または複数種、すなわち星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、
脈絡叢腫瘍、頭蓋咽頭腫（carniopharyngioma）、上衣腫（ependyoma）、胚細胞腫瘍、神
経膠芽腫、血管腫、脂肪腫、原発性および転移性ＣＮＳリンパ腫、髄芽腫、髄膜腫、転移
性神経線維腫、神経細胞系および混合神経細胞・膠細胞腫瘍、乏突起星細胞腫、乏突起膠
腫、松果体腫瘍、下垂体腫瘍、ＰＮＥＴ、および神経鞘腫から選択される、１つまたは複
数を処置するのに使用されてもよい。
式（１）の化合物を、周囲の組織および／または他の体器官中の組織に対して差次的な
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送活性があるがんを処置するために使用することができる。非罹
患組織より高いＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送活性を示す腫瘍を有する患者は、ＬＡＴ１／４
Ｆ２ｈｃ輸送体のための基質である治療剤での処置により好都合に応答し、非罹患組織に
対する治療剤の効果に関係した有害作用を経験することがより少ないと予期される。式（
１）の化合物は、治療剤であり、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための基質であり、細胞
毒性を示す。
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送活性があるがんを処置するために使用することができる。非罹
患組織より高いＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送活性を示す腫瘍を有する患者は、ＬＡＴ１／４
Ｆ２ｈｃ輸送体のための基質である治療剤での処置により好都合に応答し、非罹患組織に
対する治療剤の効果に関係した有害作用を経験することがより少ないと予期される。式（
１）の化合物は、治療剤であり、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための基質であり、細胞
毒性を示す。
がんの処置において有効な式（１）の化合物の量は、少なくとも一部分において、その
疾患の性質に依存し、当技術分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができ
る。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬範囲を特定
するのを助けるために使用することができる。投薬レジメンおよび投薬間隔も、当業者に
公知の方法で決定することができる。投与される式（１）の化合物の量は、数ある因子の
中でもとりわけ、処置を受ける被験体、被験体の体重、その疾患の重症度、投与経路およ
び処方医師の判断に依存し得る。
疾患の性質に依存し、当技術分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができ
る。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬範囲を特定
するのを助けるために使用することができる。投薬レジメンおよび投薬間隔も、当業者に
公知の方法で決定することができる。投与される式（１）の化合物の量は、数ある因子の
中でもとりわけ、処置を受ける被験体、被験体の体重、その疾患の重症度、投与経路およ
び処方医師の判断に依存し得る。
全身投与のために、治療有効用量を、最初にｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイから推定するこ
とができる。初期用量は、当技術分野で公知の技術を用いてｉｎ ｖｉｖｏデータ、例え
ば動物モデルから推定することもできる。そのような情報は、ヒトでの有用な用量をより
正確に決定するために使用することができる。当業者は、動物データに基づいてヒトへの
投与を最適化することができる。
とができる。初期用量は、当技術分野で公知の技術を用いてｉｎ ｖｉｖｏデータ、例え
ば動物モデルから推定することもできる。そのような情報は、ヒトでの有用な用量をより
正確に決定するために使用することができる。当業者は、動物データに基づいてヒトへの
投与を最適化することができる。
式（１）の化合物の用量および適切な投薬間隔は、患者の血液中の式（１）の化合物の
治療有効濃度が持続して維持され、特定の実施形態では、最小の有害濃度を超えることが
ないように、選択することができる。
治療有効濃度が持続して維持され、特定の実施形態では、最小の有害濃度を超えることが
ないように、選択することができる。
特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、１日に１回、１日に２回
投与することができ、特定の実施形態では、１日に１回超の間隔で投与することができる
。投薬は、単独か、または他の薬物と組み合わせて与えることができ、疾患の効果的な処
置に必要である限り続行することができる。投薬は、ある期間にわたって、連続投与また
は半連続投与を用いて施すこともできる。投薬は、医薬組成物を、摂食状態または絶食状
態で、ヒト等の哺乳動物に投与することを含む。
投与することができ、特定の実施形態では、１日に１回超の間隔で投与することができる
。投薬は、単独か、または他の薬物と組み合わせて与えることができ、疾患の効果的な処
置に必要である限り続行することができる。投薬は、ある期間にわたって、連続投与また
は半連続投与を用いて施すこともできる。投薬は、医薬組成物を、摂食状態または絶食状
態で、ヒト等の哺乳動物に投与することを含む。
医薬組成物は、単一剤形もしくは複数剤形で、またはある期間にわたる連続もしくは蓄
積用量として投与することができる。複数剤形を使用する場合、複数剤形のそれぞれの中
に含まれる式（１）の化合物の量は、同じであっても異なっていてもよい。
積用量として投与することができる。複数剤形を使用する場合、複数剤形のそれぞれの中
に含まれる式（１）の化合物の量は、同じであっても異なっていてもよい。
投与に適した１日投薬量範囲は、キログラム体重当たり約２μｇ〜約２０ｍｇの式（１
）の化合物の範囲であってよい。
）の化合物の範囲であってよい。
投与に適した１日投薬量範囲は、体表面の平方メートル（ｍ２）当たり約１μｇ〜約５
０ｍｇの式（１）の化合物の範囲であってよい。
０ｍｇの式（１）の化合物の範囲であってよい。
特定の実施形態では、被験体におけるがんを処置するために、式（１）の化合物を、１
日当たり約１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、１日当たり約１００μｇ〜約１，５００ｍｇ、１
日当たり約２０μｇ〜約１，０００ｍｇの量または任意の他の適切な日用量で投与するこ
とができる。
日当たり約１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、１日当たり約１００μｇ〜約１，５００ｍｇ、１
日当たり約２０μｇ〜約１，０００ｍｇの量または任意の他の適切な日用量で投与するこ
とができる。
特定の実施形態では、被験体におけるがんを処置するために、式（１）の化合物を含む
医薬組成物を、被験体の血液または血漿中に治療有効濃度の式（１）の化合物を与えるよ
うに投与することができる。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式（１
）の化合物の治療有効濃度は、約１μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約
５０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍ
Ｌであり、特定の実施形態では、約５μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである。特定の実施
形態では、被験体の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度は、少なくと
も約２μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ／ｍＬ、少なくと
も約１５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬであり、特定の実施形態では、少なく
とも約３０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式（
１）の化合物の治療有効濃度は、ホメオスタシスに対する有害作用を含む、許容されない
有害作用を引き起こす量より少ない。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中で
の式（１）の化合物の治療有効濃度は、被験体におけるホメオスタシスを回復および／ま
たは維持するのに十分な量である。
医薬組成物を、被験体の血液または血漿中に治療有効濃度の式（１）の化合物を与えるよ
うに投与することができる。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式（１
）の化合物の治療有効濃度は、約１μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約
５０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍ
Ｌであり、特定の実施形態では、約５μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである。特定の実施
形態では、被験体の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度は、少なくと
も約２μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ／ｍＬ、少なくと
も約１５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬであり、特定の実施形態では、少なく
とも約３０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式（
１）の化合物の治療有効濃度は、ホメオスタシスに対する有害作用を含む、許容されない
有害作用を引き起こす量より少ない。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中で
の式（１）の化合物の治療有効濃度は、被験体におけるホメオスタシスを回復および／ま
たは維持するのに十分な量である。
特定の実施形態では、被験体におけるがんを処置するために、式（１）の化合物を含む
医薬組成物を、例えば少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、
少なくとも約１０時間等の長期間、特定の実施形態では、少なくとも約１２時間、被験体
の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度を与えるように投与することが
できる。
医薬組成物を、例えば少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、
少なくとも約１０時間等の長期間、特定の実施形態では、少なくとも約１２時間、被験体
の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度を与えるように投与することが
できる。
投与される式（１）の化合物の量は、処置レジメンの間に変動し得る。
本開示によって提供される医薬組成物は、式（１）の化合物に加えて、１つまたは複数
の薬学的に活性な化合物をさらに含むことができる。そのような化合物を、式（１）の化
合物で処置されているがんを処置するため、または、式（１）の化合物で処置されている
がん以外の疾患、障害または状態を処置するために提供することができる。
の薬学的に活性な化合物をさらに含むことができる。そのような化合物を、式（１）の化
合物で処置されているがんを処置するため、または、式（１）の化合物で処置されている
がん以外の疾患、障害または状態を処置するために提供することができる。
特定の実施形態では、式（１）の化合物を、少なくとも１つの他の治療剤と併用するこ
とができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物を、被験体におけるがんを処置する
ための別の化合物と一緒に患者に投与することができる。特定の実施形態では、少なくと
も１つの他の治療剤は、式（１）の異なる化合物であってよい。式（１）の化合物および
少なくとも１つの他の治療剤は、相加的に作用することができ、または特定の実施形態で
は、相乗的に作用することができる。少なくとも１つの追加の治療剤は、式（１）の化合
物を含む同じ医薬組成物またはビヒクルの中に含めてもよく、別個の医薬組成物またはビ
ヒクル中に含めてもよい。したがって、本開示によって提供される方法は、式（１）の化
合物の投与に加えて、がん、またはがんとは異なる疾患、障害もしくは状態を処置するの
に有効な１つまたは複数の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供され
る方法は、その併用投与が、式（１）の化合物の治療効能を阻害せず、かつ／または、有
害な組合せの作用をもたらさないという前提で、式（１）の化合物および１つまたは複数
の他の治療剤の投与を含む。
とができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物を、被験体におけるがんを処置する
ための別の化合物と一緒に患者に投与することができる。特定の実施形態では、少なくと
も１つの他の治療剤は、式（１）の異なる化合物であってよい。式（１）の化合物および
少なくとも１つの他の治療剤は、相加的に作用することができ、または特定の実施形態で
は、相乗的に作用することができる。少なくとも１つの追加の治療剤は、式（１）の化合
物を含む同じ医薬組成物またはビヒクルの中に含めてもよく、別個の医薬組成物またはビ
ヒクル中に含めてもよい。したがって、本開示によって提供される方法は、式（１）の化
合物の投与に加えて、がん、またはがんとは異なる疾患、障害もしくは状態を処置するの
に有効な１つまたは複数の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供され
る方法は、その併用投与が、式（１）の化合物の治療効能を阻害せず、かつ／または、有
害な組合せの作用をもたらさないという前提で、式（１）の化合物および１つまたは複数
の他の治療剤の投与を含む。
特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物は、式（１）の化合物を含む
医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であっても、または、それと異なる医薬組成物であっ
てもよい別の治療剤の投与と同時に投与することができる。式（１）の化合物は、別の治
療剤の投与の前、またはそれに続いて投与することができる。併用療法の特定の実施形態
では、併用療法は、例えば特定の薬物に付随する有害な薬物作用を最少にするために、式
（１）の化合物の投与と別の治療剤を含む組成物の投与を交互に繰り返すことを含むこと
ができる。式（１）の化合物を、例えば毒性を含む有害な薬物作用をもたらす恐れが潜在
的にある別の治療剤と同時に投与する場合、他方の治療剤を、有害な薬物反応を引き起こ
す閾値を下回る用量で投与することができる。
医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であっても、または、それと異なる医薬組成物であっ
てもよい別の治療剤の投与と同時に投与することができる。式（１）の化合物は、別の治
療剤の投与の前、またはそれに続いて投与することができる。併用療法の特定の実施形態
では、併用療法は、例えば特定の薬物に付随する有害な薬物作用を最少にするために、式
（１）の化合物の投与と別の治療剤を含む組成物の投与を交互に繰り返すことを含むこと
ができる。式（１）の化合物を、例えば毒性を含む有害な薬物作用をもたらす恐れが潜在
的にある別の治療剤と同時に投与する場合、他方の治療剤を、有害な薬物反応を引き起こ
す閾値を下回る用量で投与することができる。
特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、式（１）の化合物の放出
、生物学的利用能、治療効能、治療効力、安定性等を増進、調節および／または制御する
ための１つまたは複数の物質と一緒に投与することができる。例えば、式（１）の化合物
の治療効能を増進させるために、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組
成物を、１つまたは複数の活性剤と共投与して、消化管から体循環への式（１）の化合物
の吸収または拡散を増大させるか、または、被験体の血液中での式（１）の化合物の分解
を阻害することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、
式（１）の化合物の治療効能を増進させる薬理学的効果を有する活性剤と共投与すること
ができる。
、生物学的利用能、治療効能、治療効力、安定性等を増進、調節および／または制御する
ための１つまたは複数の物質と一緒に投与することができる。例えば、式（１）の化合物
の治療効能を増進させるために、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組
成物を、１つまたは複数の活性剤と共投与して、消化管から体循環への式（１）の化合物
の吸収または拡散を増大させるか、または、被験体の血液中での式（１）の化合物の分解
を阻害することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、
式（１）の化合物の治療効能を増進させる薬理学的効果を有する活性剤と共投与すること
ができる。
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、
患者におけるがんを処置するのに有効であることが公知であるかまたはそうと考えられて
いる薬剤と一緒に投与することができる。
患者におけるがんを処置するのに有効であることが公知であるかまたはそうと考えられて
いる薬剤と一緒に投与することができる。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、増殖を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。あ
る特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、
有糸分裂を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。あ
る特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、
ＤＮＡの複製を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい
。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、ＤＮＡの修復を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されても
よい。
は、増殖を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。あ
る特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、
有糸分裂を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。あ
る特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、
ＤＮＡの複製を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい
。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、ＤＮＡの修復を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されても
よい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、代謝を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。あ
る特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、
ミトコンドリア代謝を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されて
もよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬
組成物は、抗代謝物質であることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されて
もよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬
組成物は、ＲＮＡ転写を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与され
てもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医
薬組成物は、ＲＮＡ翻訳を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与さ
れてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む
医薬組成物は、タンパク質合成を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて
投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物
を含む医薬組成物は、ＤＮＡの合成および複製のための前駆体の合成を妨げることが公知
であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（
１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、プリン合成を妨げることが公
知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式
（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ヌクレオシド合成を妨げる
ことが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態
では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ｍＴＯＲと相互作
用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実
施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ｍＴＯＲ阻
害剤と相互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤（an agent known or be
lieved to interact be an mTOR inhibitor）と併せて投与されてもよい。ある特
定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞
周期チェックポイントに干渉することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与さ
れてもよい。
は、代謝を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。あ
る特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、
ミトコンドリア代謝を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されて
もよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬
組成物は、抗代謝物質であることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されて
もよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬
組成物は、ＲＮＡ転写を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与され
てもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医
薬組成物は、ＲＮＡ翻訳を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与さ
れてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む
医薬組成物は、タンパク質合成を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて
投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物
を含む医薬組成物は、ＤＮＡの合成および複製のための前駆体の合成を妨げることが公知
であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（
１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、プリン合成を妨げることが公
知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式
（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ヌクレオシド合成を妨げる
ことが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態
では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ｍＴＯＲと相互作
用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実
施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ｍＴＯＲ阻
害剤と相互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤（an agent known or be
lieved to interact be an mTOR inhibitor）と併せて投与されてもよい。ある特
定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞
周期チェックポイントに干渉することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与さ
れてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、細胞毒性であることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は
、細胞増殖抑制性であることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよ
い。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成
物は、ＤＮＡ損傷を引き起こすことが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与され
てもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医
薬組成物は、細胞周期停止を引き起こすことが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて
投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物
を含む医薬組成物は、分裂期細胞死を引き起こすことが公知であるまたは考えられる薬剤
と併せて投与されてもよい。
は、細胞毒性であることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は
、細胞増殖抑制性であることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよ
い。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成
物は、ＤＮＡ損傷を引き起こすことが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与され
てもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医
薬組成物は、細胞周期停止を引き起こすことが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて
投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物
を含む医薬組成物は、分裂期細胞死を引き起こすことが公知であるまたは考えられる薬剤
と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、薬物耐性を調節することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよ
い。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成
物は、多剤耐性を低減させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されて
もよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬
組成物は、膜タンパク質と相互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて
投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物
を含む医薬組成物は、原形質膜タンパク質と相互作用することが公知であるまたは考えら
れる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または
式（１）の化合物を含む医薬組成物は、核膜タンパク質と相互作用することが公知である
または考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の
化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、１種または複数種の主要ヴォールト
タンパク質と相互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されても
よい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組
成物は、ＭＶＰ（主要ヴォールトタンパク質）遺伝子の遺伝子産物（gen product）と相
互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
は、薬物耐性を調節することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよ
い。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成
物は、多剤耐性を低減させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されて
もよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬
組成物は、膜タンパク質と相互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて
投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物
を含む医薬組成物は、原形質膜タンパク質と相互作用することが公知であるまたは考えら
れる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または
式（１）の化合物を含む医薬組成物は、核膜タンパク質と相互作用することが公知である
または考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の
化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、１種または複数種の主要ヴォールト
タンパク質と相互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されても
よい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組
成物は、ＭＶＰ（主要ヴォールトタンパク質）遺伝子の遺伝子産物（gen product）と相
互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、グルタチオン濃度を調節することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与さ
れてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む
医薬組成物は、細胞内のグルタチオン濃度を調節することが公知であるまたは考えられる
薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（
１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞内のグルタチオン濃度を減少させることが公知で
あるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１
）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞内へのグルタチオン取り込
みを低減させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、グ
ルタチオン合成を低減させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されて
もよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬
組成物は、細胞内でのグルタチオン合成を低減させることが公知であるまたは考えられる
薬剤と併せて投与されてもよい。
は、グルタチオン濃度を調節することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与さ
れてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む
医薬組成物は、細胞内のグルタチオン濃度を調節することが公知であるまたは考えられる
薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（
１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞内のグルタチオン濃度を減少させることが公知で
あるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１
）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞内へのグルタチオン取り込
みを低減させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、グ
ルタチオン合成を低減させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されて
もよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬
組成物は、細胞内でのグルタチオン合成を低減させることが公知であるまたは考えられる
薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、血管新生を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい
。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、血管新生を低減させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されても
よい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組
成物は、血管新生を促進させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与され
てもよい。
は、血管新生を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい
。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、血管新生を低減させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されても
よい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組
成物は、血管新生を促進させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与され
てもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、ホルモン恒常性を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されて
もよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬
組成物は、ホルモン合成を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与さ
れてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む
医薬組成物は、ホルモン受容体結合を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併
せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化
合物を含む医薬組成物は、ホルモンシグナル伝達を妨げることが公知であるまたは考えら
れる薬剤と併せて投与されてもよい。
は、ホルモン恒常性を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されて
もよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬
組成物は、ホルモン合成を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与さ
れてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む
医薬組成物は、ホルモン受容体結合を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併
せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化
合物を含む医薬組成物は、ホルモンシグナル伝達を妨げることが公知であるまたは考えら
れる薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、増殖因子恒常性を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されて
もよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬
組成物は、増殖因子合成を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与さ
れてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む
医薬組成物は、増殖因子受容体発現を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併
せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化
合物を含む医薬組成物は、増殖因子受容体に対する増殖因子結合を妨げることが公知であ
るまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）
の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、増殖因子受容体に対する増殖因子
結合を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特
定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、増殖
因子受容体シグナル伝達を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与さ
れてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む
医薬組成物は、ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナリングを妨げることが公知であるまたは考え
られる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物また
は式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ヘッジホッグ経路シグナリングを阻害すること
が公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では
、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ＡＬＫ（未分化リンパ
腫キナーゼ）経路シグナリングを阻害することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せ
て投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合
物を含む医薬組成物は、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）が経路であることを阻害することが
公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
は、増殖因子恒常性を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されて
もよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬
組成物は、増殖因子合成を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与さ
れてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む
医薬組成物は、増殖因子受容体発現を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併
せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化
合物を含む医薬組成物は、増殖因子受容体に対する増殖因子結合を妨げることが公知であ
るまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）
の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、増殖因子受容体に対する増殖因子
結合を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特
定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、増殖
因子受容体シグナル伝達を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与さ
れてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む
医薬組成物は、ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナリングを妨げることが公知であるまたは考え
られる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物また
は式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ヘッジホッグ経路シグナリングを阻害すること
が公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では
、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ＡＬＫ（未分化リンパ
腫キナーゼ）経路シグナリングを阻害することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せ
て投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合
物を含む医薬組成物は、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）が経路であることを阻害することが
公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、ＶＥＧＦＲ（血管内皮細胞増殖因子受容体）阻害剤、ＲＴＫ（受容体チロシンキナー
ゼ）阻害剤、ナトリウムチャネル電流遮断薬、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）阻害剤、ＧＬＩ
（グリオーマ関連オンコジーン）阻害剤、ＧＬＩ１阻害剤、ＧＬＩ２阻害剤、ＧＬＩ３阻
害剤、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経
路（Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路としても公知である）阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤
、ＭＥＫ２阻害剤、ＭＥＫ５阻害剤、ＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、ＲＴＡ（尿細管性アシ
ドーシス）阻害剤、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）阻害剤、Ａａ ＬＫキナーゼ阻害
剤、核移行阻害剤、ＰＯＲＣＮ（ポーキュパイン）阻害剤、５−ＡＲＩ（５α−レダクタ
ーゼ阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｒａｓ（ラット肉腫）阻害剤、Ｋ−ｒａｓ阻害
剤、ＣＥＲＫ（セラミドキナーゼ）阻害剤、ＰＫＢ（ＡＫＴとしても公知の、タンパク質
キナーゼＢ）阻害剤、ＡＫＴ１阻害剤、ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅ相同体２のエンハンサー）
阻害剤、ＢＥＴ（ブロモドメインおよびエクストラターミナルドメインモチーフ）阻害剤
、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害剤、ＳＹＫ／
ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＯ（インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ）阻害剤
、ＩＤＯ１阻害剤、ＲＸＲ（レチノインＸ受容体）活性化剤、選択的ＲＸＲ活性化剤、ｐ
−糖タンパク質阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール−４，５
−ビスホスフェート３−キナーゼ）阻害剤、ＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質）阻
害剤、ＢＲＤ２阻害剤、ＢＲＤ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＤＴ（ブロモドメイン精
巣特異的タンパク質）阻害剤、逆転写阻害剤、ＮＲＴ（ヌクレオシド類似体逆転写酵素）
阻害剤、ＰＩＭ（サルウイルスのプロウイルスの組込み）阻害剤、ＥＧＦＲ（表皮増殖因
子受容体）阻害剤、光増感剤、放射線増感剤、ＲＯＳ（プロトオンコジーン、受容体チロ
シンキナーゼ）阻害剤、ＲＯＳ１（プロトオンコジーン１）阻害剤、ＣＫ（カゼインキナ
ーゼ）阻害剤、ＣＫ２阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ（ブレークポイントクラスター領域−Ａｂ
ｅｌｓｏｎプロトオンコジーン）チロシンキナーゼ阻害剤、例えばダサチニブ、微小管安
定化剤、微小管解重合／分解阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、アンドロゲン受容体アンタゴニスト
、化学保護剤、ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害剤、ＤＰＰ（ジペプチジルペ
プジダーゼ）阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、ＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎのチロシンキナーゼ）阻
害剤、イマチニブなどのキナーゼ阻害剤、ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、Ａ
ＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナ
ーゼ）阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＩＦ１α（低
酸素誘導因子１−α）阻害剤、ＤＮＡリガーゼ阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ阻害剤、ＮＨ
ＥＪ（非相同末端結合）阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ、ＮＨＥＪ阻害剤およびＲＡＦ阻害
剤、ＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、ＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、例えばソラフェニブ、ＰＤ
Ｔ（光線力学療法）増感剤、ＡＴＲ（毛細管拡張性失調症−およびＲａｄ３−関連タンパ
ク質キナーゼ）阻害剤、または上記のいずれかのものの組合せであることが公知であるま
たは考えられる、１種または複数種の薬剤と併せて投与されてもよい。
は、ＶＥＧＦＲ（血管内皮細胞増殖因子受容体）阻害剤、ＲＴＫ（受容体チロシンキナー
ゼ）阻害剤、ナトリウムチャネル電流遮断薬、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）阻害剤、ＧＬＩ
（グリオーマ関連オンコジーン）阻害剤、ＧＬＩ１阻害剤、ＧＬＩ２阻害剤、ＧＬＩ３阻
害剤、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経
路（Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路としても公知である）阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤
、ＭＥＫ２阻害剤、ＭＥＫ５阻害剤、ＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、ＲＴＡ（尿細管性アシ
ドーシス）阻害剤、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）阻害剤、Ａａ ＬＫキナーゼ阻害
剤、核移行阻害剤、ＰＯＲＣＮ（ポーキュパイン）阻害剤、５−ＡＲＩ（５α−レダクタ
ーゼ阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｒａｓ（ラット肉腫）阻害剤、Ｋ−ｒａｓ阻害
剤、ＣＥＲＫ（セラミドキナーゼ）阻害剤、ＰＫＢ（ＡＫＴとしても公知の、タンパク質
キナーゼＢ）阻害剤、ＡＫＴ１阻害剤、ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅ相同体２のエンハンサー）
阻害剤、ＢＥＴ（ブロモドメインおよびエクストラターミナルドメインモチーフ）阻害剤
、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害剤、ＳＹＫ／
ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＯ（インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ）阻害剤
、ＩＤＯ１阻害剤、ＲＸＲ（レチノインＸ受容体）活性化剤、選択的ＲＸＲ活性化剤、ｐ
−糖タンパク質阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール−４，５
−ビスホスフェート３−キナーゼ）阻害剤、ＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質）阻
害剤、ＢＲＤ２阻害剤、ＢＲＤ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＤＴ（ブロモドメイン精
巣特異的タンパク質）阻害剤、逆転写阻害剤、ＮＲＴ（ヌクレオシド類似体逆転写酵素）
阻害剤、ＰＩＭ（サルウイルスのプロウイルスの組込み）阻害剤、ＥＧＦＲ（表皮増殖因
子受容体）阻害剤、光増感剤、放射線増感剤、ＲＯＳ（プロトオンコジーン、受容体チロ
シンキナーゼ）阻害剤、ＲＯＳ１（プロトオンコジーン１）阻害剤、ＣＫ（カゼインキナ
ーゼ）阻害剤、ＣＫ２阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ（ブレークポイントクラスター領域−Ａｂ
ｅｌｓｏｎプロトオンコジーン）チロシンキナーゼ阻害剤、例えばダサチニブ、微小管安
定化剤、微小管解重合／分解阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、アンドロゲン受容体アンタゴニスト
、化学保護剤、ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害剤、ＤＰＰ（ジペプチジルペ
プジダーゼ）阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、ＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎのチロシンキナーゼ）阻
害剤、イマチニブなどのキナーゼ阻害剤、ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、Ａ
ＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナ
ーゼ）阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＩＦ１α（低
酸素誘導因子１−α）阻害剤、ＤＮＡリガーゼ阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ阻害剤、ＮＨ
ＥＪ（非相同末端結合）阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ、ＮＨＥＪ阻害剤およびＲＡＦ阻害
剤、ＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、ＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、例えばソラフェニブ、ＰＤ
Ｔ（光線力学療法）増感剤、ＡＴＲ（毛細管拡張性失調症−およびＲａｄ３−関連タンパ
ク質キナーゼ）阻害剤、または上記のいずれかのものの組合せであることが公知であるま
たは考えられる、１種または複数種の薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、例えば、フルクインチニブ、モテサニブ／ＡＭＧ−７０６、バタラニブなどのＶＥＧ
ＦＲ阻害剤；ポナチニブなどのＲＴＫ阻害剤；ＧＳ９６７などのナトリウムチャネル遮断
薬；ＴＡＥ２２６などのＦＡＫ阻害剤；ＧＡＮＴ６１などのＧＬＩ１およびＧＬＩ２阻害
剤、ビニメチニブなどのＭＥＫ阻害剤；リニファニブなどのＲＴＡ阻害剤；ブリグスチニ
ブなどのＡＬＫ阻害剤；ブロモピルビン酸；チオテパなどのＤＮＡアルキル化剤；ＪＳＨ
−２３などの核移行因子；Ｗｎｔ−Ｃ５９などのＰＯＲＣｎ阻害剤；デュタステリドなど
の５α−レダクターゼ阻害剤；カルビシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤；Ｋｏｂｅ００
６５などのＲＡＳ阻害剤；ＮＶＰ−２３１などのＣｅｒＫ阻害剤；ウプロセルチブなどの
ＡＫＴ阻害剤；ＧＳＫ−５０３などのＥＺＨ２阻害剤；ＯＴＸ０１５などのＢＥＴブロモ
ドメイン阻害剤；ＢＩＸ０２１８９などのＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤；セルデュラチニブ
などのＳｙｌ／ＪＡＫ阻害剤；ＮＬＧ９１９などのＩＤＯ１阻害剤；ベキサロテン（bexs
rotene）などのレチノインＸ受容体活性化剤；アコチアミドまたはアクトチアミドＨＣｌ
などのＰＧＰ阻害剤；ＳＣＨ７７２９８４などのＥｒｋ阻害剤；ゲダトリシブなどのＰＩ
３Ｋ阻害剤；ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤；アフレセルチブまたはアフレセルチブ
ＨＣｌなどのＡＫＴ阻害剤； セリチニブなどのＡＬＫ１阻害剤；アベキシノスタットな
どのＨＤＡＣ阻害剤；オアマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤；ゲフィチニブ（gefittin
ib）などのＥＧＦＲ阻害剤；ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤；イブルチニブなどのＢ
ＴＫ阻害剤；イマチニンＨＣｌなどのキナーゼ阻害剤；ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤ
Ｏ阻害剤；マイトマイシンＣなどのＤＮＡ架橋剤；ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻
害剤、オラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤；パクリタキセルなどのチューブリン安定化促進
剤；パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤；スニチニブなどのＲＴＫ阻害剤；ｔｓｌ
ｓポルフィン（tslsporfin）などのＰＤＴ ｓｅｍｄｉｔｉｚｅｒ；タリキダールなどの
ｐ−糖タンパク質阻害剤；ＶＥ−８２２などのＡＴＲ阻害剤；ＰＣＩ−２４７８１などの
ＨＤＡＣ阻害剤；オマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤；ゲフィニブなどのＥＧＦＲ阻害
剤；ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤；イルブルチニブ（irbrutinib）などのＢＴＫ阻
害剤；ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤；または上記のいずれかのものの組合せ
など、１種または複数種の化学療法剤と併せて投与されてもよい。
は、例えば、フルクインチニブ、モテサニブ／ＡＭＧ−７０６、バタラニブなどのＶＥＧ
ＦＲ阻害剤；ポナチニブなどのＲＴＫ阻害剤；ＧＳ９６７などのナトリウムチャネル遮断
薬；ＴＡＥ２２６などのＦＡＫ阻害剤；ＧＡＮＴ６１などのＧＬＩ１およびＧＬＩ２阻害
剤、ビニメチニブなどのＭＥＫ阻害剤；リニファニブなどのＲＴＡ阻害剤；ブリグスチニ
ブなどのＡＬＫ阻害剤；ブロモピルビン酸；チオテパなどのＤＮＡアルキル化剤；ＪＳＨ
−２３などの核移行因子；Ｗｎｔ−Ｃ５９などのＰＯＲＣｎ阻害剤；デュタステリドなど
の５α−レダクターゼ阻害剤；カルビシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤；Ｋｏｂｅ００
６５などのＲＡＳ阻害剤；ＮＶＰ−２３１などのＣｅｒＫ阻害剤；ウプロセルチブなどの
ＡＫＴ阻害剤；ＧＳＫ−５０３などのＥＺＨ２阻害剤；ＯＴＸ０１５などのＢＥＴブロモ
ドメイン阻害剤；ＢＩＸ０２１８９などのＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤；セルデュラチニブ
などのＳｙｌ／ＪＡＫ阻害剤；ＮＬＧ９１９などのＩＤＯ１阻害剤；ベキサロテン（bexs
rotene）などのレチノインＸ受容体活性化剤；アコチアミドまたはアクトチアミドＨＣｌ
などのＰＧＰ阻害剤；ＳＣＨ７７２９８４などのＥｒｋ阻害剤；ゲダトリシブなどのＰＩ
３Ｋ阻害剤；ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤；アフレセルチブまたはアフレセルチブ
ＨＣｌなどのＡＫＴ阻害剤； セリチニブなどのＡＬＫ１阻害剤；アベキシノスタットな
どのＨＤＡＣ阻害剤；オアマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤；ゲフィチニブ（gefittin
ib）などのＥＧＦＲ阻害剤；ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤；イブルチニブなどのＢ
ＴＫ阻害剤；イマチニンＨＣｌなどのキナーゼ阻害剤；ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤ
Ｏ阻害剤；マイトマイシンＣなどのＤＮＡ架橋剤；ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻
害剤、オラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤；パクリタキセルなどのチューブリン安定化促進
剤；パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤；スニチニブなどのＲＴＫ阻害剤；ｔｓｌ
ｓポルフィン（tslsporfin）などのＰＤＴ ｓｅｍｄｉｔｉｚｅｒ；タリキダールなどの
ｐ−糖タンパク質阻害剤；ＶＥ−８２２などのＡＴＲ阻害剤；ＰＣＩ−２４７８１などの
ＨＤＡＣ阻害剤；オマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤；ゲフィニブなどのＥＧＦＲ阻害
剤；ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤；イルブルチニブ（irbrutinib）などのＢＴＫ阻
害剤；ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤；または上記のいずれかのものの組合せ
など、１種または複数種の化学療法剤と併せて投与されてもよい。
例えば、特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組
成物を、別の化学療法剤、例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、アドリアマイシ
ン、アレムツズマブ、アミフォスチン、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ベンダムスチン、
ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン（buthionine
sulfoxime）、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロファラビン、シクロホスファミド
、シクロスポリン、シタラビン、ダサチニブ、ダクチノマイシン（datinomycin）、デフ
ィブロチド、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フィルグラ
スチム、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、インターフェロンアルファ、
イピリムマブ、レナリドミド、ロイコボリン、メルファラン、ミコフェノール酸モフェチ
ル（mycofenolate mofetil）、パクリタキセル、パリフェルミン、パノビノスタット、
ペグフィルグラスチム（pegfilrastim）、プレドニゾロン、プレドニゾン、レブリミド、
リツキシマブ、シロリムス、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）
、チオ硫酸ナトリウム、タクロリムス、テモゾロミド、サリドマイド、チオグアニン、チ
オテパ、トポテカン、ｖｅｌｃａｄｅまたは上記のいずれかのものの組合せ等と一緒に投
与することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物および／またはその医薬組
成物は、１つまたは複数の代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体；ピリミジン類似体、例えば
フルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシトシンアラビノシド；プリン類似体、例え
ばメルカプトプリン、チオグアニン（thiogunaine）およびペントスタチン；天然産物、
例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テルチポシド、ダクチノマイシン
、ダウノルビシン、ドキソルビシン（doxurubicin）、ブレオマイシン、ミトラマイシン
（mithamycin）、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼおよびインターフェロンアル
ファ；白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ミトキサントロン；ヒ
ドロキシ尿素；プロカルバジン；ホルモンおよびアンタゴニスト、例えばプレドニゾン、
カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロ
ール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロ
ピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、およびロイプロリド、抗
血管新生剤または阻害剤、例えばアンギオスタチン、レチノイン酸、パクリタキセル、エ
ストラジオール誘導体およびチアゾロピリミジン誘導体；アポトーシス防止剤；トリプト
リド；コルヒチン；ルリコナゾールならびに放射線療法を含む他の化学療法剤との併用療
法で使用することができる。
成物を、別の化学療法剤、例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、アドリアマイシ
ン、アレムツズマブ、アミフォスチン、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ベンダムスチン、
ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン（buthionine
sulfoxime）、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロファラビン、シクロホスファミド
、シクロスポリン、シタラビン、ダサチニブ、ダクチノマイシン（datinomycin）、デフ
ィブロチド、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フィルグラ
スチム、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、インターフェロンアルファ、
イピリムマブ、レナリドミド、ロイコボリン、メルファラン、ミコフェノール酸モフェチ
ル（mycofenolate mofetil）、パクリタキセル、パリフェルミン、パノビノスタット、
ペグフィルグラスチム（pegfilrastim）、プレドニゾロン、プレドニゾン、レブリミド、
リツキシマブ、シロリムス、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）
、チオ硫酸ナトリウム、タクロリムス、テモゾロミド、サリドマイド、チオグアニン、チ
オテパ、トポテカン、ｖｅｌｃａｄｅまたは上記のいずれかのものの組合せ等と一緒に投
与することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物および／またはその医薬組
成物は、１つまたは複数の代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体；ピリミジン類似体、例えば
フルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシトシンアラビノシド；プリン類似体、例え
ばメルカプトプリン、チオグアニン（thiogunaine）およびペントスタチン；天然産物、
例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テルチポシド、ダクチノマイシン
、ダウノルビシン、ドキソルビシン（doxurubicin）、ブレオマイシン、ミトラマイシン
（mithamycin）、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼおよびインターフェロンアル
ファ；白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ミトキサントロン；ヒ
ドロキシ尿素；プロカルバジン；ホルモンおよびアンタゴニスト、例えばプレドニゾン、
カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロ
ール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロ
ピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、およびロイプロリド、抗
血管新生剤または阻害剤、例えばアンギオスタチン、レチノイン酸、パクリタキセル、エ
ストラジオール誘導体およびチアゾロピリミジン誘導体；アポトーシス防止剤；トリプト
リド；コルヒチン；ルリコナゾールならびに放射線療法を含む他の化学療法剤との併用療
法で使用することができる。
特定の実施形態では、式（１）の化合物を、例えばＯ６−ベンジルグアニン（Ｏ６−Ｂ
Ｇ）等のＤＮＡ修復を阻害する化合物と共投与することができる。
Ｇ）等のＤＮＡ修復を阻害する化合物と共投与することができる。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物
は、例えば、アバレリクス、アビラテロン、酢酸アビラテロン、Ｎ−アセチルシステイン
、塩酸アクラルビシン、アドリアマイシン、アデニン、アファチニブ、アファチニブ二マ
レイン酸塩、アレムツズマブ、アレンドロン酸ナトリウム、アリトレチノイン、アロプリ
ノールナトリウム、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アミノレブ
リン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンギオスタチン、アプレミ
ラスト、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザシ
チジン、アザチオプリンナトリウム、バゼドキシフェン（ＳＥＲＭ）、ベリノスタット、
ベンダムスチンＨＣｌ、Ｏ６−ベンジルグアニン（Ｏ６−ＢＧ）、ベバシズマブ、ベキサ
ロテン、ビカルタミド、ビリコダール、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ
、ブリブジン、ブセレリン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カバジタキセル（
ＸＲＰ６２５８）、カボザンチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カル
フィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、セリチニブ（ＬＤＫ−３７８）、クロラム
ブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸二ナトリウム、クロファラビン、ク
リゾチニブ（ＰＦ−２３４１０６６）、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビ
ン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチ
ニブ、ダチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デフリブロチド、酢酸デガレリク
ス、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジアジコン、ジエチルスチルベストロール
、ドセタキセル、ドキシフルオリジン、塩酸ドキソルビシン、ドキソルビシン遊離塩基、
プロピオン酸ドロモスタノロン、デュタステリド、エルトロンボパグ、エンザルタミド（
ＭＤＶ３１００）、塩酸エピルビシン、メシル酸エリブリン（Ｅ７３８９）、塩酸エルロ
チニブ、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、リン酸エトポ
シド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フェンタニル、フィルグラスチム、
フィンゴリモド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキ
シメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホルミルメルファラン、ホスアプレピタント
、ホテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン遊
離塩基、グルタチオン、グリシホスホルアミド、グリホスフィン、酢酸ゴセレリン、塩酸
グラニセトロン、ヘプタプラチン、５−アミノレブリン酸ヘキシル、酢酸ヒストレリン、
カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、イバンドロン酸ナトリウム、イ
ブルチニブ（ＢＴＫ阻害剤）、イコチニブ（ＥＧＦＲ阻害剤）、イダルビシンＨＣｌ、イ
デラリシブ（ＣＡＬ−１０１（ＰＩ３Ｋ阻害剤）、イドクスウリジン、イホスフアミド、
インターフェロンアルファ、メシル酸イマチニブ、イミキモド、インゲノールメブテート
、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、イキサベピロン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ遊
離塩基、ラパチニブジトシレート、ラソホキシフェン、レナリドミド、レトロゾール、ロ
イコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、塩酸レバミソール、レボロイコボリンカルシ
ウム、イオベングアン、ロバプラチン、ロムスチン、マロピタント（ＣＪ−１１，９７２
）（ＮＫ１受容体アンタゴニスト）、マソプロコール（ＮＤＧＡ）（リポキシゲナーゼ阻
害剤）、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩
酸メルファラン、メルカプトプリン、メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（Ｍｅｓｎ
ａ）、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチレンブルー、メ
チルイソインジゴチン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン（ＤＮＡアルキル
化剤）、ミタマイシン、ミトブロニトール、マイトマイシンＣ、ミトタン、塩酸ミトキサ
ントロン、ミコフェノール酸モフェチル、ナビキシモルス、ナファレリン、ナンドロロン
、ネダプラチン、ネララビン、ネツピタント、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニ
ンテダニブ、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシネ
ート（ホモハリングトニン）、塩酸オンダンセトロン、オキサリプラチン、パクリタキセ
ル、パルボシクリブ（ＣＤＫ阻害剤）、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、パミドロ
ン酸二ナトリウム、パノビノスタット（ＨＤＡＣ阻害剤）、パシレオチド、塩酸パゾパニ
ブ（ＧＷ７８６０３４）、ペグフィルラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントス
タチン、ペプロマイシン、ピポブロマン、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイ
シン、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プラ
ラトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、塩酸プロカルバジ
ン、塩酸キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラドチニブ（Ｂｃｒ−Ａｂｌ
およびＰＤＧＦＲ阻害剤）、ラニムスチン、レチノイン酸、レブリミド、リツキシナブ（
rituxinab）、ロミデプシン、ルキソリチニブ（ＪＡＫ１阻害剤）、リン酸ルキソリチニ
ブ（ＪＡＫ１阻害剤）、セムスチン、シロリムス、チオ硫酸ナトリウム、ソラフェニブ遊
離塩基、ソラフェニブトシレート、ストレプトゾシン、スフェンタニル、スニチニブ、タ
クロリムス、タラポルフィンナトリウム、タミバロテン、クエン酸タモキシフェン、タペ
ンタドール、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テリフルノ
ミド、テルチポシド、テストラクトン、プロピオン酸テストステロン、サリドマイド、チ
オグアニン、チオテパ、チマルファシン、リン酸トセラニブ、塩酸トポテカン、クエン酸
トレミフェン、トラベクテジン（ＥＴ７４３）、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）
、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロピセトロン、ウラムスチン（ウラ
シルマスタード）、バルルビシン、バンデタニブ、ベドチン（ＭＭＡＥ）、ベムラフェニ
ブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンクリスチン遊離塩基
、ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロン酸などの１種または複
数種の化学療法剤と併せて投与されてもよい。
は、例えば、アバレリクス、アビラテロン、酢酸アビラテロン、Ｎ−アセチルシステイン
、塩酸アクラルビシン、アドリアマイシン、アデニン、アファチニブ、アファチニブ二マ
レイン酸塩、アレムツズマブ、アレンドロン酸ナトリウム、アリトレチノイン、アロプリ
ノールナトリウム、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アミノレブ
リン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンギオスタチン、アプレミ
ラスト、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザシ
チジン、アザチオプリンナトリウム、バゼドキシフェン（ＳＥＲＭ）、ベリノスタット、
ベンダムスチンＨＣｌ、Ｏ６−ベンジルグアニン（Ｏ６−ＢＧ）、ベバシズマブ、ベキサ
ロテン、ビカルタミド、ビリコダール、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ
、ブリブジン、ブセレリン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カバジタキセル（
ＸＲＰ６２５８）、カボザンチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カル
フィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、セリチニブ（ＬＤＫ−３７８）、クロラム
ブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸二ナトリウム、クロファラビン、ク
リゾチニブ（ＰＦ−２３４１０６６）、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビ
ン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチ
ニブ、ダチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デフリブロチド、酢酸デガレリク
ス、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジアジコン、ジエチルスチルベストロール
、ドセタキセル、ドキシフルオリジン、塩酸ドキソルビシン、ドキソルビシン遊離塩基、
プロピオン酸ドロモスタノロン、デュタステリド、エルトロンボパグ、エンザルタミド（
ＭＤＶ３１００）、塩酸エピルビシン、メシル酸エリブリン（Ｅ７３８９）、塩酸エルロ
チニブ、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、リン酸エトポ
シド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フェンタニル、フィルグラスチム、
フィンゴリモド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキ
シメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホルミルメルファラン、ホスアプレピタント
、ホテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン遊
離塩基、グルタチオン、グリシホスホルアミド、グリホスフィン、酢酸ゴセレリン、塩酸
グラニセトロン、ヘプタプラチン、５−アミノレブリン酸ヘキシル、酢酸ヒストレリン、
カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、イバンドロン酸ナトリウム、イ
ブルチニブ（ＢＴＫ阻害剤）、イコチニブ（ＥＧＦＲ阻害剤）、イダルビシンＨＣｌ、イ
デラリシブ（ＣＡＬ−１０１（ＰＩ３Ｋ阻害剤）、イドクスウリジン、イホスフアミド、
インターフェロンアルファ、メシル酸イマチニブ、イミキモド、インゲノールメブテート
、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、イキサベピロン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ遊
離塩基、ラパチニブジトシレート、ラソホキシフェン、レナリドミド、レトロゾール、ロ
イコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、塩酸レバミソール、レボロイコボリンカルシ
ウム、イオベングアン、ロバプラチン、ロムスチン、マロピタント（ＣＪ−１１，９７２
）（ＮＫ１受容体アンタゴニスト）、マソプロコール（ＮＤＧＡ）（リポキシゲナーゼ阻
害剤）、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩
酸メルファラン、メルカプトプリン、メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（Ｍｅｓｎ
ａ）、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチレンブルー、メ
チルイソインジゴチン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン（ＤＮＡアルキル
化剤）、ミタマイシン、ミトブロニトール、マイトマイシンＣ、ミトタン、塩酸ミトキサ
ントロン、ミコフェノール酸モフェチル、ナビキシモルス、ナファレリン、ナンドロロン
、ネダプラチン、ネララビン、ネツピタント、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニ
ンテダニブ、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシネ
ート（ホモハリングトニン）、塩酸オンダンセトロン、オキサリプラチン、パクリタキセ
ル、パルボシクリブ（ＣＤＫ阻害剤）、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、パミドロ
ン酸二ナトリウム、パノビノスタット（ＨＤＡＣ阻害剤）、パシレオチド、塩酸パゾパニ
ブ（ＧＷ７８６０３４）、ペグフィルラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントス
タチン、ペプロマイシン、ピポブロマン、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイ
シン、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プラ
ラトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、塩酸プロカルバジ
ン、塩酸キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラドチニブ（Ｂｃｒ−Ａｂｌ
およびＰＤＧＦＲ阻害剤）、ラニムスチン、レチノイン酸、レブリミド、リツキシナブ（
rituxinab）、ロミデプシン、ルキソリチニブ（ＪＡＫ１阻害剤）、リン酸ルキソリチニ
ブ（ＪＡＫ１阻害剤）、セムスチン、シロリムス、チオ硫酸ナトリウム、ソラフェニブ遊
離塩基、ソラフェニブトシレート、ストレプトゾシン、スフェンタニル、スニチニブ、タ
クロリムス、タラポルフィンナトリウム、タミバロテン、クエン酸タモキシフェン、タペ
ンタドール、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テリフルノ
ミド、テルチポシド、テストラクトン、プロピオン酸テストステロン、サリドマイド、チ
オグアニン、チオテパ、チマルファシン、リン酸トセラニブ、塩酸トポテカン、クエン酸
トレミフェン、トラベクテジン（ＥＴ７４３）、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）
、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロピセトロン、ウラムスチン（ウラ
シルマスタード）、バルルビシン、バンデタニブ、ベドチン（ＭＭＡＥ）、ベムラフェニ
ブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンクリスチン遊離塩基
、ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロン酸などの１種または複
数種の化学療法剤と併せて投与されてもよい。
式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、例えば、Ａｂｒａｘａ
ｎｅ（登録商標）（注射可能な懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子）、Ａ
ｂｓｔｒａｌ（登録商標）（フェンタニル舌下錠）、Ａｃｔｉｑ（登録商標）、Ａｄｃｅ
ｔｒｉｓ（登録商標）（ブレンツキシマブベドチン）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）（
エベロリムス）、Ａｋｙｎｚｅｏ（登録商標）（ネツピタントおよびパロノセトロン）、
Ａｌｉｍｔａ（登録商標）（注射用ペメトレキセド）、Ａｌｏｘｉ（登録商標）（パロノ
セトロン）、Ａｎｅｘｓｉａ、Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）
（注射用パミドロン酸二ナトリウム）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）（アナストロゾー
ル）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）タブレット、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）（ネララ
ビン）、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）（オファツムマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）
（ベバシズマブ）、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）（ベリノスタット）、Ｂｅｘｘａｒ（
登録商標）、Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）（ボスチニブ）、ブロムフェナク、ブスルフレ
ックス、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Campostar、ＣＥＡ−Ｓｃａｎ、Ｃｅｒｖａｒｉ
ｘ（登録商標）（ヒトパピローマウイルス２価（タイプ１６および１８）ワクチン（組換
え））、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）（クロファラビン）、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）
（カボザンチニブ）、Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）（ラムシルマブ）、Ｄｅｇａｒｅｌｉ
ｘ（注射）、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）（ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射）、Ｅｌｉ
ｇａｒｄ（登録商標）（酢酸ロイプロリド）、Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標）（ラスブリカー
ゼ）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標）、Ｅｌｌｉｏｔｔｓ Ｂ溶液、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登
録商標）（オキサリプラチン／５−フルオロウラシル／ロイコボリン）、Ｅｍｅｎｄ（登
録商標）（アプレピタント）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）、Ｅｒｉｖ
ｅｄｇｅ（登録商標）（ビスモデギブ）、Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）（アスパラギナ
ーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）（アミフ
ォスチン）、Ｅｕｌｅｘｉｎ（フルタミド）、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）（塩酸ラロキシ
フェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（登録商
標）（レトロゾール）、Ｆｅｒｉｄｅｘ（登録商標）Ｉ．Ｖ．、Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商
標）（プララトレキセート注射）、Ｆｕｓｉｌｅｖ（登録商標）（レボロイコボリン）、
Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）（４価のヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６
、１８）組換えワクチン）、ＧａｓｔｒｏＭＡＲＫ（登録商標）、Ｇａｚｙｖａ（登録商
標）（オビヌツズマブ）、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ）、Ｇｉｌｏ
ｔｒｉｆ（登録商標）（アファチニブ）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシ
レート）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウェハ（ポリフェプロサン２０、カルムスチンイ
ンプラントを含む）、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）（エリブリンメシレート）、Ｈｅｒｃ
ｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）（塩酸トポ
テカン）、Ｉｃｌｕｓｉｇ（登録商標）（ポナチニブ）、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標
）（イブルチニブ）、Ｉｎｆｏｒｍ ＨＥＲ−２／ｎｅｕ乳がん試験、Ｉｎｌｙｔａ（登
録商標）（アキシチニブ）、イントロンＡ（インターフェロンアルファ−２ｂ、組換え）
、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィニチブ）、Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）（ロミデプ
シン）、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）（イキサベピロン）、ｊｅｖｔａｎａ（カバジタキ
セル）、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）（アド−トラスツズマブエムタンシン）、Ｋａｄｉ
ａｎ（登録商標）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペルムブロリズマム）、Ｋｙｐｒｏ
ｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標）（グラニセトロン
）、Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（サルグラモスチム）、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅ
ｐｏｔ（デポ懸濁液用の酢酸ロイプロリド）、Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）（硫酸ビンク
リスチンリポソーム注射）、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）（トラメチニブ）、ＭＥＳＮ
Ａ、Ｍｉｒａｌｕｍａ（登録商標）試験、Ｍｏｚｏｂｉｌ（プレリキサフォル注射）、Ｍ
ｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録
商標）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｕｔｒｏｖ
ａｌ（登録商標）（ｔｂｏ−フィルグラスチム）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフ
ェニブ）、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）、Ｏｎｓｏｌｉｓ（登録商標）（フェンタニル
バッカル錠）、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）（ペルツズマブ）、光線力学療法、Ｐｈｏｔ
ｏｆｒｉｎ（登録商標）、Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）（インゲノールメブテート）ゲル、
Ｐｌｅｎａｘｉｓ（注射可能な懸濁液用のアバレリクス）、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標
）（ポマリドミド）、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）（結合型エストロゲン）、Ｐｒｏｌ
ｅｕｋｉｎ（登録商標）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、Ｑｕａ
ｄｒａｍｅｔ（登録商標）（サマリウムＳｍ １５３ レキシドロナム注射）、Ｒｅｖｌ
ｉｍｉｄ（登録商標）（レナリドミド）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｓａｎｃｕｓｏ
（登録商標）（グラニセトロン）、Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標）胸腔内エアロゾル、
ＳｅｃｒｅＦｌｏ（セクレチン）、自己検査用乳房パッド、Ｓｅｎｓｉｐａｒ（登録商標
）（シナカルセト）、Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）（ダサチニブ）、Ｓｔｉｖａｒｇａ（
登録商標）（レゴラフェニブ）、Ｓｕｂｓｙｓ（登録商標）（フェンタニル舌下スプレー
）、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）（リンゴ酸スニチニブ）、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（登録商標）
（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ（登録商標）Ｉ．Ｖ．、Ｓ
ｙｎｒｉｂｏ（登録商標）（オマセタキシンメペスクシネート）、Ｔａｆｉｎｌａｒ（登
録商標）（ダブラフェニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ、ＯＳＩ ７
７４）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）（ニロチニブ塩酸塩一水和物）、Ｔａｘｏｌ（登録
商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）
、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）（テムシロリムス）、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）（塩酸
ベンダムスチン）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（登録商標）ＬＡ（パモ酸トリプトレリン）、Ｔｒ
ｉｓｅｎｏｘ（登録商標）（三酸化ヒ素）、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）（ラパチニブ）、
ＵｌｔｒａＪｅｃｔ（登録商標）、ＵｒｏＸａｔｒａｌ（登録商標）（アルフゾシンＨＣ
ｌ持続放出錠剤）、ＵＶＡＤＥＸ（登録商標）滅菌溶液、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）
（メクロレタミン）ゲル、Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標）、Ｃａｐｒｅｓｌｓａ（登録商標
）（バンデタニブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ
（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標）（酢酸リュープロリドインプ
ラント）、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（登録商標）（イオジキサノール）、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（
登録商標）（パゾパニブ）、Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）（クリゾチニブ）、Ｘｅｌｏｄ
ａ（登録商標）、Ｘｇｅｖａ（登録商標）（デノスマブ）、Ｘｏｆｉｇｏ（登録商標）（
二塩化ラジウムＲａ ２２３）、Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）（エンザルタミド）、Ｙｅｒ
ｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）、Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）（ｚｉｖ−アフリベ
ルセプト）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン）、Ｚｏｆｒａ
ｎ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）（酢酸ゴセレリンインプラント）、Ｚｏｍ
ｅｔａ（登録商標）（ゾレドロン酸）、Ｚｕｐｌｅｎｚ（登録商標）（オンダンセトロン
口腔内溶解フィルム）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）（イデラリシブ）、Ｚｙｋａｄｉａ
（登録商標）（セリチニブ）、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）（酢酸アビラテロン）モマブチ
ウキセタン）、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）（酢酸ゴセレリ
ンインプラント）、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）（ゾレドロン酸）、Ｚｕｐｌｅｎｚ（登録
商標）（オンダンセトロン口腔内溶解フィルム）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）（イデラ
リシブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）（セリチニブ）、およびＺｙｔｉｇａ（登録商標
）（酢酸アビラテロン）などの１種または複数種の化学療法剤と併せて投与されてもよい
。
ｎｅ（登録商標）（注射可能な懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子）、Ａ
ｂｓｔｒａｌ（登録商標）（フェンタニル舌下錠）、Ａｃｔｉｑ（登録商標）、Ａｄｃｅ
ｔｒｉｓ（登録商標）（ブレンツキシマブベドチン）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）（
エベロリムス）、Ａｋｙｎｚｅｏ（登録商標）（ネツピタントおよびパロノセトロン）、
Ａｌｉｍｔａ（登録商標）（注射用ペメトレキセド）、Ａｌｏｘｉ（登録商標）（パロノ
セトロン）、Ａｎｅｘｓｉａ、Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）
（注射用パミドロン酸二ナトリウム）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）（アナストロゾー
ル）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）タブレット、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）（ネララ
ビン）、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）（オファツムマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）
（ベバシズマブ）、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）（ベリノスタット）、Ｂｅｘｘａｒ（
登録商標）、Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）（ボスチニブ）、ブロムフェナク、ブスルフレ
ックス、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Campostar、ＣＥＡ−Ｓｃａｎ、Ｃｅｒｖａｒｉ
ｘ（登録商標）（ヒトパピローマウイルス２価（タイプ１６および１８）ワクチン（組換
え））、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）（クロファラビン）、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）
（カボザンチニブ）、Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）（ラムシルマブ）、Ｄｅｇａｒｅｌｉ
ｘ（注射）、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）（ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射）、Ｅｌｉ
ｇａｒｄ（登録商標）（酢酸ロイプロリド）、Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標）（ラスブリカー
ゼ）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標）、Ｅｌｌｉｏｔｔｓ Ｂ溶液、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登
録商標）（オキサリプラチン／５−フルオロウラシル／ロイコボリン）、Ｅｍｅｎｄ（登
録商標）（アプレピタント）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）、Ｅｒｉｖ
ｅｄｇｅ（登録商標）（ビスモデギブ）、Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）（アスパラギナ
ーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）（アミフ
ォスチン）、Ｅｕｌｅｘｉｎ（フルタミド）、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）（塩酸ラロキシ
フェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（登録商
標）（レトロゾール）、Ｆｅｒｉｄｅｘ（登録商標）Ｉ．Ｖ．、Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商
標）（プララトレキセート注射）、Ｆｕｓｉｌｅｖ（登録商標）（レボロイコボリン）、
Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）（４価のヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６
、１８）組換えワクチン）、ＧａｓｔｒｏＭＡＲＫ（登録商標）、Ｇａｚｙｖａ（登録商
標）（オビヌツズマブ）、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ）、Ｇｉｌｏ
ｔｒｉｆ（登録商標）（アファチニブ）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシ
レート）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウェハ（ポリフェプロサン２０、カルムスチンイ
ンプラントを含む）、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）（エリブリンメシレート）、Ｈｅｒｃ
ｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）（塩酸トポ
テカン）、Ｉｃｌｕｓｉｇ（登録商標）（ポナチニブ）、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標
）（イブルチニブ）、Ｉｎｆｏｒｍ ＨＥＲ−２／ｎｅｕ乳がん試験、Ｉｎｌｙｔａ（登
録商標）（アキシチニブ）、イントロンＡ（インターフェロンアルファ−２ｂ、組換え）
、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィニチブ）、Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）（ロミデプ
シン）、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）（イキサベピロン）、ｊｅｖｔａｎａ（カバジタキ
セル）、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）（アド−トラスツズマブエムタンシン）、Ｋａｄｉ
ａｎ（登録商標）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペルムブロリズマム）、Ｋｙｐｒｏ
ｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標）（グラニセトロン
）、Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（サルグラモスチム）、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅ
ｐｏｔ（デポ懸濁液用の酢酸ロイプロリド）、Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）（硫酸ビンク
リスチンリポソーム注射）、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）（トラメチニブ）、ＭＥＳＮ
Ａ、Ｍｉｒａｌｕｍａ（登録商標）試験、Ｍｏｚｏｂｉｌ（プレリキサフォル注射）、Ｍ
ｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録
商標）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｕｔｒｏｖ
ａｌ（登録商標）（ｔｂｏ−フィルグラスチム）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフ
ェニブ）、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）、Ｏｎｓｏｌｉｓ（登録商標）（フェンタニル
バッカル錠）、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）（ペルツズマブ）、光線力学療法、Ｐｈｏｔ
ｏｆｒｉｎ（登録商標）、Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）（インゲノールメブテート）ゲル、
Ｐｌｅｎａｘｉｓ（注射可能な懸濁液用のアバレリクス）、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標
）（ポマリドミド）、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）（結合型エストロゲン）、Ｐｒｏｌ
ｅｕｋｉｎ（登録商標）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、Ｑｕａ
ｄｒａｍｅｔ（登録商標）（サマリウムＳｍ １５３ レキシドロナム注射）、Ｒｅｖｌ
ｉｍｉｄ（登録商標）（レナリドミド）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｓａｎｃｕｓｏ
（登録商標）（グラニセトロン）、Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標）胸腔内エアロゾル、
ＳｅｃｒｅＦｌｏ（セクレチン）、自己検査用乳房パッド、Ｓｅｎｓｉｐａｒ（登録商標
）（シナカルセト）、Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）（ダサチニブ）、Ｓｔｉｖａｒｇａ（
登録商標）（レゴラフェニブ）、Ｓｕｂｓｙｓ（登録商標）（フェンタニル舌下スプレー
）、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）（リンゴ酸スニチニブ）、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（登録商標）
（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ（登録商標）Ｉ．Ｖ．、Ｓ
ｙｎｒｉｂｏ（登録商標）（オマセタキシンメペスクシネート）、Ｔａｆｉｎｌａｒ（登
録商標）（ダブラフェニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ、ＯＳＩ ７
７４）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）（ニロチニブ塩酸塩一水和物）、Ｔａｘｏｌ（登録
商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）
、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）（テムシロリムス）、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）（塩酸
ベンダムスチン）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（登録商標）ＬＡ（パモ酸トリプトレリン）、Ｔｒ
ｉｓｅｎｏｘ（登録商標）（三酸化ヒ素）、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）（ラパチニブ）、
ＵｌｔｒａＪｅｃｔ（登録商標）、ＵｒｏＸａｔｒａｌ（登録商標）（アルフゾシンＨＣ
ｌ持続放出錠剤）、ＵＶＡＤＥＸ（登録商標）滅菌溶液、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）
（メクロレタミン）ゲル、Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標）、Ｃａｐｒｅｓｌｓａ（登録商標
）（バンデタニブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ
（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標）（酢酸リュープロリドインプ
ラント）、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（登録商標）（イオジキサノール）、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（
登録商標）（パゾパニブ）、Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）（クリゾチニブ）、Ｘｅｌｏｄ
ａ（登録商標）、Ｘｇｅｖａ（登録商標）（デノスマブ）、Ｘｏｆｉｇｏ（登録商標）（
二塩化ラジウムＲａ ２２３）、Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）（エンザルタミド）、Ｙｅｒ
ｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）、Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）（ｚｉｖ−アフリベ
ルセプト）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン）、Ｚｏｆｒａ
ｎ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）（酢酸ゴセレリンインプラント）、Ｚｏｍ
ｅｔａ（登録商標）（ゾレドロン酸）、Ｚｕｐｌｅｎｚ（登録商標）（オンダンセトロン
口腔内溶解フィルム）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）（イデラリシブ）、Ｚｙｋａｄｉａ
（登録商標）（セリチニブ）、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）（酢酸アビラテロン）モマブチ
ウキセタン）、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）（酢酸ゴセレリ
ンインプラント）、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）（ゾレドロン酸）、Ｚｕｐｌｅｎｚ（登録
商標）（オンダンセトロン口腔内溶解フィルム）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）（イデラ
リシブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）（セリチニブ）、およびＺｙｔｉｇａ（登録商標
）（酢酸アビラテロン）などの１種または複数種の化学療法剤と併せて投与されてもよい
。
特定の実施形態では、式（１）の化合物を、例えばアミノ酸等のＬＡＴ１以外の輸送体
を阻止および／または阻害する化合物と共投与することができる。特定の実施形態では、
式（１）の化合物を、例えばアルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、リシン（Ｌｙｓ
）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、または上
記のいずれかのものの混合物等の１つまたは複数のアミノ酸と一緒に患者に投与すること
ができる。特定の実施形態では、アミノ酸の共投与は、式（１）の化合物と相互作用する
アミノ酸輸送体を飽和させ、それによってＬＡＴ１に対する選択性を増大させることを目
的とする。
を阻止および／または阻害する化合物と共投与することができる。特定の実施形態では、
式（１）の化合物を、例えばアルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、リシン（Ｌｙｓ
）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、または上
記のいずれかのものの混合物等の１つまたは複数のアミノ酸と一緒に患者に投与すること
ができる。特定の実施形態では、アミノ酸の共投与は、式（１）の化合物と相互作用する
アミノ酸輸送体を飽和させ、それによってＬＡＴ１に対する選択性を増大させることを目
的とする。
がんを処置するために式（１）の化合物を投与する効能は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび動
物研究を用いて、および臨床試験において評価することができる。
物研究を用いて、および臨床試験において評価することができる。
上記に挙げたがんの処置における式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の適
合性は、当技術分野において記載されている方法で決定することができる。例えば、腫瘍
溶解剤（oncolytic agent）の抗腫瘍活性を実証するために開発されたスクリーンは公知
である（Millerら、J Med Chem、１９７７年、２０巻（３号）、４０９〜４１３頁；Sw
eeneyら、Cancer Res、１９７８年、３８巻（９号）、２８８６〜２８９１頁；ならびに
WeissおよびVon Hoff、Semin Oncol、１９８５年、１２巻（３号補遺４）、６９〜７４
頁）。したがって、上記の疾患または障害を処置するための化合物および／またはその医
薬組成物をアッセイし使用することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
合性は、当技術分野において記載されている方法で決定することができる。例えば、腫瘍
溶解剤（oncolytic agent）の抗腫瘍活性を実証するために開発されたスクリーンは公知
である（Millerら、J Med Chem、１９７７年、２０巻（３号）、４０９〜４１３頁；Sw
eeneyら、Cancer Res、１９７８年、３８巻（９号）、２８８６〜２８９１頁；ならびに
WeissおよびVon Hoff、Semin Oncol、１９８５年、１２巻（３号補遺４）、６９〜７４
頁）。したがって、上記の疾患または障害を処置するための化合物および／またはその医
薬組成物をアッセイし使用することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
本開示によって提供される方法は、ヒト等の哺乳動物を含む動物において用途がある。
化学療法では、細胞毒性剤を使用して、増殖性障害および／または自己免疫疾患、例え
ばがん、乾癬、関節炎、ループス、および多発性硬化症を処置する。増殖性障害を処置す
るための細胞毒性剤は、正常な、健康な細胞に対しても毒性である可能性がある。このた
め、骨髄の抑制（bone marrow suppression）などの様々な副作用をもたらす可能性が
あり、それが用量を制限し、それによって化学療法レジメンの治療効力が制限される可能
性がある。
ばがん、乾癬、関節炎、ループス、および多発性硬化症を処置する。増殖性障害を処置す
るための細胞毒性剤は、正常な、健康な細胞に対しても毒性である可能性がある。このた
め、骨髄の抑制（bone marrow suppression）などの様々な副作用をもたらす可能性が
あり、それが用量を制限し、それによって化学療法レジメンの治療効力が制限される可能
性がある。
骨髄の抑制は、骨髄抑制（貧血、好中球減少症、無顆粒球症、および血小板減少症）お
よびリンパ球減少症の両方によって特徴付けられる。貧血は、赤血球（red blood cell
s）または赤血球（erythrocytes）の数、ヘモグロビンの量、または濃厚赤血球の体積の
低減によって特徴付けられる。好中球減少症は、循環好中球の数の選択的減少、および細
菌感染に対する高い感受性によって特徴付けられる。血小板減少症は、出血に対する感受
性の増加を伴う血小板数の低減によって特徴付けられる。リンパ球減少症は、Ｔ細胞およ
びＢ細胞などの循環リンパ球の数の低減によって特徴付けられる。リンパ球減少患者は、
感染を受けやすくなる。骨髄の抑制の影響が最小限に抑えられるよう、化学療法の用量お
よび用量レジメンを調整することにより、治療効力が低減し、疾患の管理および生存が損
なわれる可能性がある。
よびリンパ球減少症の両方によって特徴付けられる。貧血は、赤血球（red blood cell
s）または赤血球（erythrocytes）の数、ヘモグロビンの量、または濃厚赤血球の体積の
低減によって特徴付けられる。好中球減少症は、循環好中球の数の選択的減少、および細
菌感染に対する高い感受性によって特徴付けられる。血小板減少症は、出血に対する感受
性の増加を伴う血小板数の低減によって特徴付けられる。リンパ球減少症は、Ｔ細胞およ
びＢ細胞などの循環リンパ球の数の低減によって特徴付けられる。リンパ球減少患者は、
感染を受けやすくなる。骨髄の抑制の影響が最小限に抑えられるよう、化学療法の用量お
よび用量レジメンを調整することにより、治療効力が低減し、疾患の管理および生存が損
なわれる可能性がある。
骨髄の抑制に加え、化学療法剤は、腎上皮細胞などのその他の健康な細胞に悪影響を及
ぼす可能性がある。腎尿細管上皮に引き起こされた損傷は、慢性腎疾患、多臓器不全、敗
血症、および死をもたらす可能性がある。
ぼす可能性がある。腎尿細管上皮に引き起こされた損傷は、慢性腎疾患、多臓器不全、敗
血症、および死をもたらす可能性がある。
本開示によって提供される方法は、本開示により提供される、ＬＡＴ１−輸送化学療法
剤などの化学療法剤の投与に関連した化学療法の有害作用を、改善しまたは低減させるこ
とも対象とする。本方法は、正常で健康な細胞の増殖を抑制し、中断し、かつ／または停
止させると共に、化学療法の標的であるがん細胞などの疾患細胞の増殖を抑制せず、中断
せず、かつ／または停止させない；あるいは最小限抑制し、中断し、または停止させる細
胞周期阻害剤を、共投与するステップを含む。
剤などの化学療法剤の投与に関連した化学療法の有害作用を、改善しまたは低減させるこ
とも対象とする。本方法は、正常で健康な細胞の増殖を抑制し、中断し、かつ／または停
止させると共に、化学療法の標的であるがん細胞などの疾患細胞の増殖を抑制せず、中断
せず、かつ／または停止させない；あるいは最小限抑制し、中断し、または停止させる細
胞周期阻害剤を、共投与するステップを含む。
例えば、本発明による方法は、がんまたは異常な細胞増殖の処置がなされる患者の正常
／健康な細胞に対する化学療法の影響を低減させる方法であって、治療有効量の細胞周期
阻害剤を患者に投与するステップと、治療有効量の式（１）の化合物を患者に投与するス
テップとを含む方法を含み、開示されている。
／健康な細胞に対する化学療法の影響を低減させる方法であって、治療有効量の細胞周期
阻害剤を患者に投与するステップと、治療有効量の式（１）の化合物を患者に投与するス
テップとを含む方法を含み、開示されている。
例えば、本発明による方法は、患者のがんを処置するための化学療法レジメンの影響か
らの回復を促進させる方法であって：正常で健康な細胞の増殖を阻害するように、治療有
効量の細胞周期阻害剤を患者に投与するステップと；治療有効量の（a therapeutically
effective about of）式（１）の化合物を投与するステップとを含む方法を含み、開
示されている。
らの回復を促進させる方法であって：正常で健康な細胞の増殖を阻害するように、治療有
効量の細胞周期阻害剤を患者に投与するステップと；治療有効量の（a therapeutically
effective about of）式（１）の化合物を投与するステップとを含む方法を含み、開
示されている。
例えば、本発明による方法は、患者のがんを処置するための方法であって：治療有効量
の細胞周期阻害剤と；治療有効量の式（１）の化合物とを、そのような処置を必要とする
患者に投与するステップを含む方法を含み、開示されている。
の細胞周期阻害剤と；治療有効量の式（１）の化合物とを、そのような処置を必要とする
患者に投与するステップを含む方法を含み、開示されている。
化学療法で処置される増殖性障害には、がん性疾患および非がん疾患が含まれる。ＬＡ
Ｔ１−輸送化学療法剤の効力を改善しかつ治療指数を増大させるには、増殖性障害が細胞
周期阻害剤によって抑制されないことが望ましい。好ましくは、選択的細胞周期阻害剤の
投与は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の効力を損なわず、または化学療法剤により処置され
ているがん細胞を阻止しない。細胞周期阻害剤は、ある期間の後に、停止した正常で健康
な細胞または細胞集団が正常な活性に戻るように、その保護効果を一時的にまたは可逆的
に発揮することも望ましい。正常で健康な細胞の細胞周期が停止している間、静止期間中
に、これらの細胞は能動的に代謝せず、したがって、別段正常で健康な細胞に損傷を与え
ると考えられるＬＡＴ１−輸送化学療法剤をそれほど組み込むことができない。可逆的細
胞周期阻害剤が時間と共に代謝されると、保護効果が減じられ消失して、正常で健康な細
胞が正常な活性を回復する。細胞周期阻害剤を投与するタイミングは、ＬＡＴ１−輸送化
学療法剤の投与中、およびＬＡＴ１−輸送化学療法剤がその治療効果をがんなどの標的疾
患組織に対して発揮するときは、正常で健康な細胞の成長が中断されるように行われる。
Ｔ１−輸送化学療法剤の効力を改善しかつ治療指数を増大させるには、増殖性障害が細胞
周期阻害剤によって抑制されないことが望ましい。好ましくは、選択的細胞周期阻害剤の
投与は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の効力を損なわず、または化学療法剤により処置され
ているがん細胞を阻止しない。細胞周期阻害剤は、ある期間の後に、停止した正常で健康
な細胞または細胞集団が正常な活性に戻るように、その保護効果を一時的にまたは可逆的
に発揮することも望ましい。正常で健康な細胞の細胞周期が停止している間、静止期間中
に、これらの細胞は能動的に代謝せず、したがって、別段正常で健康な細胞に損傷を与え
ると考えられるＬＡＴ１−輸送化学療法剤をそれほど組み込むことができない。可逆的細
胞周期阻害剤が時間と共に代謝されると、保護効果が減じられ消失して、正常で健康な細
胞が正常な活性を回復する。細胞周期阻害剤を投与するタイミングは、ＬＡＴ１−輸送化
学療法剤の投与中、およびＬＡＴ１−輸送化学療法剤がその治療効果をがんなどの標的疾
患組織に対して発揮するときは、正常で健康な細胞の成長が中断されるように行われる。
本開示により提供される方法の目的は、化学療法に関連した長期の血液学的毒性を低減
させまたは改善することも含む。長期の血液学的毒性は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の投
与後１週もしくは複数週、１カ月もしくは複数月、または１年もしくは複数年を超える期
間にわたって患者に影響を及ぼす血液学的毒性を指す。長期の血液学的毒性は、血球（骨
髄異形成）および／またはリンパ球（リンパ球減少症、Ｂ−およびＴ−細胞などの循環リ
ンパ球の数の低減）の効果的ではない生成を引き起こし得る、骨髄障害をもたらす可能性
がある。血液学的毒性は、例えば貧血、血小板カウントの低減（血小板減少症）、または
白血球カウントの低減（好中球減少症）として現れ得る。場合によっては、骨髄異形成は
、白血病の発症をもたらす可能性がある。ＬＡＴ１−輸送化学療法剤に関する長期毒性は
、血液細胞に加えて、被験体のその他の自己再生細胞に損傷を与える可能性もある。
させまたは改善することも含む。長期の血液学的毒性は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の投
与後１週もしくは複数週、１カ月もしくは複数月、または１年もしくは複数年を超える期
間にわたって患者に影響を及ぼす血液学的毒性を指す。長期の血液学的毒性は、血球（骨
髄異形成）および／またはリンパ球（リンパ球減少症、Ｂ−およびＴ−細胞などの循環リ
ンパ球の数の低減）の効果的ではない生成を引き起こし得る、骨髄障害をもたらす可能性
がある。血液学的毒性は、例えば貧血、血小板カウントの低減（血小板減少症）、または
白血球カウントの低減（好中球減少症）として現れ得る。場合によっては、骨髄異形成は
、白血病の発症をもたらす可能性がある。ＬＡＴ１−輸送化学療法剤に関する長期毒性は
、血液細胞に加えて、被験体のその他の自己再生細胞に損傷を与える可能性もある。
本開示により提供される方法は、少なくとも１種のＬＡＴ１−輸送化学療法剤および少
なくとも１種の細胞周期阻害剤の投与を含むことができる。
なくとも１種の細胞周期阻害剤の投与を含むことができる。
ＬＡＴ１−輸送化学療法剤と併せた細胞周期阻害剤の投与は、細胞周期阻害剤の投与が
ない状態でのＬＡＴ１−輸送化学療法剤による処置に関連した、貧血の減少、リンパ球減
少症の低減、血小板減少症の低減、または好中球減少症の低減をもたらすことができる。
本開示により提供される方法は、患者のがんを処置する方法であって、正常／健康な細胞
を保護するのに有効な、治療有効量のＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻害剤を
、がんを処置している患者に投与するステップを含む方法も含む。ＬＡＴ１−輸送化学療
法剤は、ある特定のがんを処置するのに適切な、任意の適切なＬＡＴ１−輸送化学療法剤
であってもよい。細胞周期阻害剤は、がんを処置するためのＬＡＴ１−輸送化学療法剤の
効力を排除しない、任意の適切な化合物であってもよい。細胞周期阻害剤は、正常／健康
な細胞の細胞周期を阻害し、それによって正常／健康な細胞を、ＬＡＴ１−輸送化学療法
剤により引き起こされる有害作用から保護することができる。正常／健康な細胞は、骨髄
細胞を含むことができ、適切な細胞周期阻害剤は、骨髄抑制剤を含むことができる。細胞
周期阻害剤は、一時的または可逆的であってもよく、これは細胞周期阻害剤が、細胞周期
を中断しまたは停止させることができるが細胞を死滅させないことを意味する。ある期間
の後、細胞周期阻害剤を代謝することができ、細胞は正常な機能を回復することができる
。細胞周期を中断しまたは停止することにより、正常／健康な細胞は能動的に代謝せず、
ＬＡＴ１−輸送化学療法剤が正常／健康な細胞に進入し死滅させる機会がより少なくなる
。それによってＬＡＴ１−輸送化学療法剤の有害作用を回避することができ、または低減
させることができる。
ない状態でのＬＡＴ１−輸送化学療法剤による処置に関連した、貧血の減少、リンパ球減
少症の低減、血小板減少症の低減、または好中球減少症の低減をもたらすことができる。
本開示により提供される方法は、患者のがんを処置する方法であって、正常／健康な細胞
を保護するのに有効な、治療有効量のＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻害剤を
、がんを処置している患者に投与するステップを含む方法も含む。ＬＡＴ１−輸送化学療
法剤は、ある特定のがんを処置するのに適切な、任意の適切なＬＡＴ１−輸送化学療法剤
であってもよい。細胞周期阻害剤は、がんを処置するためのＬＡＴ１−輸送化学療法剤の
効力を排除しない、任意の適切な化合物であってもよい。細胞周期阻害剤は、正常／健康
な細胞の細胞周期を阻害し、それによって正常／健康な細胞を、ＬＡＴ１−輸送化学療法
剤により引き起こされる有害作用から保護することができる。正常／健康な細胞は、骨髄
細胞を含むことができ、適切な細胞周期阻害剤は、骨髄抑制剤を含むことができる。細胞
周期阻害剤は、一時的または可逆的であってもよく、これは細胞周期阻害剤が、細胞周期
を中断しまたは停止させることができるが細胞を死滅させないことを意味する。ある期間
の後、細胞周期阻害剤を代謝することができ、細胞は正常な機能を回復することができる
。細胞周期を中断しまたは停止することにより、正常／健康な細胞は能動的に代謝せず、
ＬＡＴ１−輸送化学療法剤が正常／健康な細胞に進入し死滅させる機会がより少なくなる
。それによってＬＡＴ１−輸送化学療法剤の有害作用を回避することができ、または低減
させることができる。
細胞周期阻害剤により停止した、正常で健康な細胞は、ＬＡＴ１−輸送化学療法損傷効
果の中断後、細胞周期への迅速な同調再進入を示すことも望まれ得る。そのような細胞周
期阻害剤の使用は、細胞の回復の加速、複製遅延による細胞毒性のリスクの低減、および
／またはＬＡＴ１−輸送化学療法剤で誘発された細胞死を最小限に抑えることを可能にす
ることができる。
果の中断後、細胞周期への迅速な同調再進入を示すことも望まれ得る。そのような細胞周
期阻害剤の使用は、細胞の回復の加速、複製遅延による細胞毒性のリスクの低減、および
／またはＬＡＴ１−輸送化学療法剤で誘発された細胞死を最小限に抑えることを可能にす
ることができる。
細胞周期阻害剤は、細胞周期増殖における少なくとも１つのステージを遮断するのに有
効な化合物を含む。細胞周期阻害剤は、化合物がその治療保護効果をある期間にわたって
発揮し、その後に、保護されている（being protect）正常で健康な細胞が正常な生物活
性に戻るように、一時的および／または可逆的であり得る。
効な化合物を含む。細胞周期阻害剤は、化合物がその治療保護効果をある期間にわたって
発揮し、その後に、保護されている（being protect）正常で健康な細胞が正常な生物活
性に戻るように、一時的および／または可逆的であり得る。
細胞周期は、高度に保存されかつ調節されたプロセスであり、このプロセスにより、ゲ
ノムの完全性および複製能力を、適正な細胞の維持および増殖に向けて維持しなければな
らない。細胞周期は、４つの異なる期：細胞が成長し、ＤＮＡ合成に備えてタンパク質を
合成するＧ１期；ＤＮＡの合成が生じるＳ期；細胞がタンパク質を合成し続けて、有糸分
裂に備えて質量を増大させるＧ２期；およびＤＮＡが分裂し、親細胞が細胞質分裂を受け
て、２つの娘細胞を生成するＭ期を含む。
ノムの完全性および複製能力を、適正な細胞の維持および増殖に向けて維持しなければな
らない。細胞周期は、４つの異なる期：細胞が成長し、ＤＮＡ合成に備えてタンパク質を
合成するＧ１期；ＤＮＡの合成が生じるＳ期；細胞がタンパク質を合成し続けて、有糸分
裂に備えて質量を増大させるＧ２期；およびＤＮＡが分裂し、親細胞が細胞質分裂を受け
て、２つの娘細胞を生成するＭ期を含む。
細胞周期の調節は、サイクリンと呼ばれるタンパク質、および触媒結合タンパク質、サ
イクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）によって維持される。Ｇ１からＳヘのチェックポイン
トで、細胞は、細胞周期に再進入するよう誘発されるまで静止状態で維持される。Ｇ１の
全体を通して、Ｄ型サイクリン（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３）の発現は、ＣＤＫ４／６との活性複
合体が形成されるまで増大する。活性ＣＤＫ４／６複合体は、ＲＢを部分的にリン酸化し
、転写因子Ｅ２Ｆが部分的に抑制される。これによりＣＣＮＥ１を含む追加の転写物生成
が誘発される。サイクリンＥは、ＣＤＫ２と結合して活性複合体を形成することができ、
その結果、ＲＢの過剰リン酸化が行われ、細胞を後期Ｇ１期に通してＳ期内に推進させる
。腫瘍抑制因子ＣＤＫＮ２ＡによるＣＤＫ４／６−サイクリンＤの阻害は、Ｇ１停止をも
たらし、細胞周期の進行が止まる。
イクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）によって維持される。Ｇ１からＳヘのチェックポイン
トで、細胞は、細胞周期に再進入するよう誘発されるまで静止状態で維持される。Ｇ１の
全体を通して、Ｄ型サイクリン（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３）の発現は、ＣＤＫ４／６との活性複
合体が形成されるまで増大する。活性ＣＤＫ４／６複合体は、ＲＢを部分的にリン酸化し
、転写因子Ｅ２Ｆが部分的に抑制される。これによりＣＣＮＥ１を含む追加の転写物生成
が誘発される。サイクリンＥは、ＣＤＫ２と結合して活性複合体を形成することができ、
その結果、ＲＢの過剰リン酸化が行われ、細胞を後期Ｇ１期に通してＳ期内に推進させる
。腫瘍抑制因子ＣＤＫＮ２ＡによるＣＤＫ４／６−サイクリンＤの阻害は、Ｇ１停止をも
たらし、細胞周期の進行が止まる。
細胞周期を阻害するためのその他の標的は、Ｇ２期からＭ期への移行に影響を及ぼす阻
害剤、例えば、ｐ５３阻害剤、Ｍｄｍ２アンタゴニスト、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤、Ｂｃｒ−
Ａｂｌ阻害剤、Ｐａｎ−ＰｌＫ阻害剤、およびＰａｎ−Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤；Ｇ
１期からＳ期への移行に影響を及ぼす阻害剤、例えばｐａｎ−ＧＳＫ−３阻害剤、Ｐａｎ
−ＣＤＫ阻害剤、Ｐａｎ−ＴＧＦ−ｂｅｔａ／Ｓｍａｄ阻害剤、ｃ−Ｍｙｃ阻害剤、Ｐａ
ｎ−Ａｋｔ阻害剤、Ｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害剤、Ｄｕａｌ ＡＴＭ／Ａｔｒ阻害剤、および
ｐａｎ Ｃｈｋ阻害剤を含む。
害剤、例えば、ｐ５３阻害剤、Ｍｄｍ２アンタゴニスト、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤、Ｂｃｒ−
Ａｂｌ阻害剤、Ｐａｎ−ＰｌＫ阻害剤、およびＰａｎ−Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤；Ｇ
１期からＳ期への移行に影響を及ぼす阻害剤、例えばｐａｎ−ＧＳＫ−３阻害剤、Ｐａｎ
−ＣＤＫ阻害剤、Ｐａｎ−ＴＧＦ−ｂｅｔａ／Ｓｍａｄ阻害剤、ｃ−Ｍｙｃ阻害剤、Ｐａ
ｎ−Ａｋｔ阻害剤、Ｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害剤、Ｄｕａｌ ＡＴＭ／Ａｔｒ阻害剤、および
ｐａｎ Ｃｈｋ阻害剤を含む。
細胞周期阻害剤は、骨髄、Ｔ細胞、および／または腎細胞などの迅速に増殖する細胞の
細胞周期を停止するのに有効であり得る。細胞周期阻害剤は、これらの細胞の成長を、一
時的にまたは可逆的に停止させることができる。成長を停止させることにより、細胞周期
阻害剤は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の取込みを低減させ、かつ／またはＬＡＴ１−輸送
化学療法剤の標的に影響を及ぼすことによって、別段迅速に増殖する正常細胞を保護する
ことができる。細胞周期阻害剤は、化学療法の標的であるがん細胞などの細胞の成長を細
胞周期阻害剤が停止させることができるように、選択的にすることができる。例えば、細
胞周期阻害剤は、骨髄細胞の成長を選択的に停止させ、がん細胞の成長に対する影響を少
なくすることができる。細胞周期阻害剤は、ある期間の後、標的細胞の成長周期が中断さ
れ、正常な成長を回復できるという意味で、一時的または可逆的に細胞の成長を停止させ
ることができる。
細胞周期を停止するのに有効であり得る。細胞周期阻害剤は、これらの細胞の成長を、一
時的にまたは可逆的に停止させることができる。成長を停止させることにより、細胞周期
阻害剤は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の取込みを低減させ、かつ／またはＬＡＴ１−輸送
化学療法剤の標的に影響を及ぼすことによって、別段迅速に増殖する正常細胞を保護する
ことができる。細胞周期阻害剤は、化学療法の標的であるがん細胞などの細胞の成長を細
胞周期阻害剤が停止させることができるように、選択的にすることができる。例えば、細
胞周期阻害剤は、骨髄細胞の成長を選択的に停止させ、がん細胞の成長に対する影響を少
なくすることができる。細胞周期阻害剤は、ある期間の後、標的細胞の成長周期が中断さ
れ、正常な成長を回復できるという意味で、一時的または可逆的に細胞の成長を停止させ
ることができる。
細胞周期阻害剤は、骨髄抑制剤であってもよい。骨髄抑制剤は、骨髄抑制または骨髄の
抑制を引き起こす化合物（c compound aht causes）であり、免疫の提供に関与する細
胞（白血球）、酸素を運ぶ細胞（赤血球）、および／または正常な血液凝固に関与する細
胞（血小板）の生成を減少させる。骨髄抑制は、貧血、好中球減少症、および血小板血症
を包含する。
抑制を引き起こす化合物（c compound aht causes）であり、免疫の提供に関与する細
胞（白血球）、酸素を運ぶ細胞（赤血球）、および／または正常な血液凝固に関与する細
胞（血小板）の生成を減少させる。骨髄抑制は、貧血、好中球減少症、および血小板血症
を包含する。
ＬＡＴ１−輸送化学療法剤は、細胞周期の特定のステージに干渉することができる。例
えば、Ｇ１期でＤＮＡ前駆体の合成に干渉するのに有効な化合物には、メトトレキサート
、アザチオプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、および５−ＦＵが含まれる。Ｓ期でＤＮＡ合成
に干渉するのに有効な化合物には、例えば、アルキル化剤、抗腫瘍抗生剤、および白金化
合物が含まれる。Ｇ２期で細胞分裂に関する細胞内成分の合成に干渉するのに有効な化合
物には、例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、および
ビノレルビン、ドセタキソール、およびパクリタキセルが含まれる。
えば、Ｇ１期でＤＮＡ前駆体の合成に干渉するのに有効な化合物には、メトトレキサート
、アザチオプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、および５−ＦＵが含まれる。Ｓ期でＤＮＡ合成
に干渉するのに有効な化合物には、例えば、アルキル化剤、抗腫瘍抗生剤、および白金化
合物が含まれる。Ｇ２期で細胞分裂に関する細胞内成分の合成に干渉するのに有効な化合
物には、例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、および
ビノレルビン、ドセタキソール、およびパクリタキセルが含まれる。
適切な細胞周期阻害剤には、例えば、ＣＤＫ ４／６阻害剤、Ｔ細胞増殖の選択的阻害
剤、骨髄抑制剤、有糸分裂阻害剤、チェックポイント阻害剤、および免疫抑制剤が含まれ
る。
剤、骨髄抑制剤、有糸分裂阻害剤、チェックポイント阻害剤、および免疫抑制剤が含まれ
る。
適切な細胞周期阻害剤の例には、Ｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤、例えばパルボシクリブ、ロス
コビチン、およびジナシクリブ；選択的ＣＤＫ阻害剤（inhibiyor）、例えばＸＬ ４１
３（ＣＤＫ７）およびＬＤＣ００００６７（ＣＤＫ）；Ｐａｎ−ＴＧＦベータＳｍａｄ阻
害剤、例えばＬＤＮ−１９３１８９、ＬＤＮ−２１２８５４、およびＫ０２２８８；選択
的ＴＧＦ−ベータ阻害剤、例えばＤＭＨ１（ＡＬＫ２）およびＳＢ４３１５４２（ＡＬＫ
５）；ｃ−Ｍｙｃ阻害剤、例えば１００５Ｂ−Ｆ４；Ｐａｎ−ＧＳＫ−３阻害剤、例えば
ＣＨＩＲ−９９０２１、ＳＢ２１６７６３、ＣＨＩＲ−９８０１４；選択的ＧＳＫ−３阻
害剤、例えばＴＷＢ １１２（ＧＳＫ−３β）およびチデグルシブ（ＧＳＫ−３β）；ｐ
ａｎ−Ａｋｔ阻害剤、例えばＭＫ−２２０６、ペリフォシン、およびＧＳＫ６９０６９３
；選択的Ａｋｔ阻害剤、例えばＡ−６７４５６３（Ａｋｔ１）およびＣＣＴ１２８９３０
（Ａｋｔ２）；二重ＡＴＭ／ＡＴＲ阻害剤、例えばウォルトマンニンおよびＣＧＫ ７３
３；選択的ＡＴＭ／ＡＴＲ阻害剤、例えばＫＵ−５５８３３（ＡＴＭ）およびＶＥ−８２
１（ＡＴＲ）；Ｐａｎ−Ｃｈｋ阻害剤、例えばＡＺＤ７７６２；選択的ＣＨｋ阻害剤、例
えばＬＹ２６０３６１８（Ｃｈｋ１）、ＭＫ−８７７６（Ｃｈｋ２）ｍ、およびＣＨＩＲ
−１２４（Ｃｈｋ１）；ｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害剤、例えばボリノスタット、エンチノスタ
ット、およびパノビノスタット；選択的ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＲＧＦＰ９６６（ＨＤＡ
Ｃ３）、ネクスツラスタットＡ（ＨＤＡＣ６）、およびＰＣＩ−３４０４１（ＨＤＡＣ８
）；ｐ５３活性化剤、例えばＪＮＪ−２６８５４１６５およびＮＳＣ ３１９７２８；ｐ
５３阻害剤、例えばピフィスリン−αおよびピフィスリン−μ；Ｍｄｍ２アンタゴニスト
、例えばヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、およびＹＨ２３９−ＥＥ；Ｍｄｍ２活性化剤、
例えばＮＳＣ ２０７８９５；ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤、例えばＮＵ７４４１、ＮＵ７０２６
、ＫＵ−００６−６４８、およびＰＩＫ−７５；Ｂｃｒ−阻害剤、例えばイマチニブ、ポ
ナチニブ、ニロチニブ、バフェチニブ、およびダサチニブ；Ｐａｎ−ＰＬＫ阻害剤、例え
ばＢＩ ２５３６；選択的ＰＬＫ阻害剤、例えばボラセルチブ、リゴセルチブ、およびＧ
ＳＫ４６１３６４；ｐａｇ−Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、例えばＶＸ−６８０、ダヌセ
ルチブ、およびＺＭ ４４７４３９；選択的Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、例えばアリセ
ルチブ、バラセルチブ、およびＭＫ−５１０８が含まれる。
コビチン、およびジナシクリブ；選択的ＣＤＫ阻害剤（inhibiyor）、例えばＸＬ ４１
３（ＣＤＫ７）およびＬＤＣ００００６７（ＣＤＫ）；Ｐａｎ−ＴＧＦベータＳｍａｄ阻
害剤、例えばＬＤＮ−１９３１８９、ＬＤＮ−２１２８５４、およびＫ０２２８８；選択
的ＴＧＦ−ベータ阻害剤、例えばＤＭＨ１（ＡＬＫ２）およびＳＢ４３１５４２（ＡＬＫ
５）；ｃ−Ｍｙｃ阻害剤、例えば１００５Ｂ−Ｆ４；Ｐａｎ−ＧＳＫ−３阻害剤、例えば
ＣＨＩＲ−９９０２１、ＳＢ２１６７６３、ＣＨＩＲ−９８０１４；選択的ＧＳＫ−３阻
害剤、例えばＴＷＢ １１２（ＧＳＫ−３β）およびチデグルシブ（ＧＳＫ−３β）；ｐ
ａｎ−Ａｋｔ阻害剤、例えばＭＫ−２２０６、ペリフォシン、およびＧＳＫ６９０６９３
；選択的Ａｋｔ阻害剤、例えばＡ−６７４５６３（Ａｋｔ１）およびＣＣＴ１２８９３０
（Ａｋｔ２）；二重ＡＴＭ／ＡＴＲ阻害剤、例えばウォルトマンニンおよびＣＧＫ ７３
３；選択的ＡＴＭ／ＡＴＲ阻害剤、例えばＫＵ−５５８３３（ＡＴＭ）およびＶＥ−８２
１（ＡＴＲ）；Ｐａｎ−Ｃｈｋ阻害剤、例えばＡＺＤ７７６２；選択的ＣＨｋ阻害剤、例
えばＬＹ２６０３６１８（Ｃｈｋ１）、ＭＫ−８７７６（Ｃｈｋ２）ｍ、およびＣＨＩＲ
−１２４（Ｃｈｋ１）；ｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害剤、例えばボリノスタット、エンチノスタ
ット、およびパノビノスタット；選択的ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＲＧＦＰ９６６（ＨＤＡ
Ｃ３）、ネクスツラスタットＡ（ＨＤＡＣ６）、およびＰＣＩ−３４０４１（ＨＤＡＣ８
）；ｐ５３活性化剤、例えばＪＮＪ−２６８５４１６５およびＮＳＣ ３１９７２８；ｐ
５３阻害剤、例えばピフィスリン−αおよびピフィスリン−μ；Ｍｄｍ２アンタゴニスト
、例えばヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、およびＹＨ２３９−ＥＥ；Ｍｄｍ２活性化剤、
例えばＮＳＣ ２０７８９５；ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤、例えばＮＵ７４４１、ＮＵ７０２６
、ＫＵ−００６−６４８、およびＰＩＫ−７５；Ｂｃｒ−阻害剤、例えばイマチニブ、ポ
ナチニブ、ニロチニブ、バフェチニブ、およびダサチニブ；Ｐａｎ−ＰＬＫ阻害剤、例え
ばＢＩ ２５３６；選択的ＰＬＫ阻害剤、例えばボラセルチブ、リゴセルチブ、およびＧ
ＳＫ４６１３６４；ｐａｇ−Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、例えばＶＸ−６８０、ダヌセ
ルチブ、およびＺＭ ４４７４３９；選択的Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、例えばアリセ
ルチブ、バラセルチブ、およびＭＫ−５１０８が含まれる。
その他の適切な細胞周期阻害剤には、例えば、サイトカラシンＤ、フラボピリドール、
ＣＸ−４９４５、ロスコビチン、ＲＯ−３３０６、シクロヘキシミド、ツニカマイシン、
ＫＮ−９３、アピゲニン、１００５８−Ｆ４、エトポシド、ロバスタチン、セラミドＣ６
、ダイゼイン、ゲニステイン、コルセミド、ビンブラスチン、Ａ７７−１７２６、ＰＤ１
７３０７４、テモゾロミド、スクリプタイド、ＳＵ−９５１６、ＣＣＴ１２８９３０、フ
ルオロウラシル、モナストロール、ＰＩ−１０３、ＳＬ ０１０１−１、ＢＭＳ １９５
６１４、リパーゼ阻害剤ＴＨＬ、ニロチニブ、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤、ＰＰＩａｓｅ−パ
ルブリン阻害剤、ウルソール酸、イソイムペラトリン、ノスカピンピフィスリン−α，Ｌ
−７４４，８３２塩酸塩、ＤＲＢ、トリホスチン９、ロミデプシン、チダミド、メトトレ
キサート−メチル−ｄ３、ＣＤＫ４阻害剤、ダブラフェニブ、ジオスゲニン、イソチオシ
アン酸フェネチル、メトトレキサート無水物、ＡＧ ４９４、ＭＲＮ−ＡＴＭ経路阻害剤
、ＣＤＣ２５フォスファターゼ阻害剤、ＡＺＤ ５４３８、ＣＨＫ２阻害剤、ＬＹ２６０
３６１８、ＮＳＣ １０９５５５ジトシレート、オロムシン、インジルビン−３’−モノ
キシム、テロメラーゼ阻害剤ＩＸ、ＮＵ ６１４０、ＡＺＤ７７６２、エポチオロン、７
−ヒドロキシメトトレキサート、ＥＧ５阻害剤Ｖ、トリプロスタチンＡ、ＴＷＳ １１９
ジトリフルオロアセテート、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２有糸分裂経路阻害剤Ｉ、Ｔ１１３２４２
、カテキン、レトロルシン、インドール−３−カルビノール、ＩＭＤ−０３５４、酢酸デ
キサメタゾン、サイトカラシンＡ、エトドラク、ＣＤＫ９阻害剤ＩＩ、ネオキサリン、塩
酸テルビナフィン、ガンシクロビル、５−フルオロウラシル−６−ｄ１、カズサマイシン
Ａ、カルパイン阻害剤Ｉ、二酒石酸ビノレルビン、ＡＧ ５５５、ＮＵ２０５８、ＰＤ
１５８７８０、アロイシンＡ、ＳＵ９５１６、ＥＧＦＲ阻害剤ＩＩＩ、ＣＤＫ２／９阻害
剤、レベロマイシンＡ、タンゲレチン、エキノスポリン、テルペンドールＥ、トザセルチ
ブ、Ｌ−４−フルオロ−フェニル−アラニン、ＳＣ５８１２５、チルホスチン４７、ＲＫ
−６８２、エポチオロンＢ、塩化マルビジン、ボヘミン、ＤＭＡＰ、エルブフルオレン、
ムコフェノレート、およびレフルノミドが含まれる。
ＣＸ−４９４５、ロスコビチン、ＲＯ−３３０６、シクロヘキシミド、ツニカマイシン、
ＫＮ−９３、アピゲニン、１００５８−Ｆ４、エトポシド、ロバスタチン、セラミドＣ６
、ダイゼイン、ゲニステイン、コルセミド、ビンブラスチン、Ａ７７−１７２６、ＰＤ１
７３０７４、テモゾロミド、スクリプタイド、ＳＵ−９５１６、ＣＣＴ１２８９３０、フ
ルオロウラシル、モナストロール、ＰＩ−１０３、ＳＬ ０１０１−１、ＢＭＳ １９５
６１４、リパーゼ阻害剤ＴＨＬ、ニロチニブ、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤、ＰＰＩａｓｅ−パ
ルブリン阻害剤、ウルソール酸、イソイムペラトリン、ノスカピンピフィスリン−α，Ｌ
−７４４，８３２塩酸塩、ＤＲＢ、トリホスチン９、ロミデプシン、チダミド、メトトレ
キサート−メチル−ｄ３、ＣＤＫ４阻害剤、ダブラフェニブ、ジオスゲニン、イソチオシ
アン酸フェネチル、メトトレキサート無水物、ＡＧ ４９４、ＭＲＮ−ＡＴＭ経路阻害剤
、ＣＤＣ２５フォスファターゼ阻害剤、ＡＺＤ ５４３８、ＣＨＫ２阻害剤、ＬＹ２６０
３６１８、ＮＳＣ １０９５５５ジトシレート、オロムシン、インジルビン−３’−モノ
キシム、テロメラーゼ阻害剤ＩＸ、ＮＵ ６１４０、ＡＺＤ７７６２、エポチオロン、７
−ヒドロキシメトトレキサート、ＥＧ５阻害剤Ｖ、トリプロスタチンＡ、ＴＷＳ １１９
ジトリフルオロアセテート、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２有糸分裂経路阻害剤Ｉ、Ｔ１１３２４２
、カテキン、レトロルシン、インドール−３−カルビノール、ＩＭＤ−０３５４、酢酸デ
キサメタゾン、サイトカラシンＡ、エトドラク、ＣＤＫ９阻害剤ＩＩ、ネオキサリン、塩
酸テルビナフィン、ガンシクロビル、５−フルオロウラシル−６−ｄ１、カズサマイシン
Ａ、カルパイン阻害剤Ｉ、二酒石酸ビノレルビン、ＡＧ ５５５、ＮＵ２０５８、ＰＤ
１５８７８０、アロイシンＡ、ＳＵ９５１６、ＥＧＦＲ阻害剤ＩＩＩ、ＣＤＫ２／９阻害
剤、レベロマイシンＡ、タンゲレチン、エキノスポリン、テルペンドールＥ、トザセルチ
ブ、Ｌ−４−フルオロ−フェニル−アラニン、ＳＣ５８１２５、チルホスチン４７、ＲＫ
−６８２、エポチオロンＢ、塩化マルビジン、ボヘミン、ＤＭＡＰ、エルブフルオレン、
ムコフェノレート、およびレフルノミドが含まれる。
骨髄の抑制を引き起こすことができる、適切な化合物の例には、キナプリル、アドリア
マイシン、メチル−ドーパ、ラミプリル、アザチオプリン、アレムツズマブ、カルバマゼ
ピン、シプロフロキシン、スリンダク、ペニシラミン、ドキソルビシン、アスパラギナー
ゼ、シクロベンザプリン、メトトレキサート、オフロキサシン、フルオロメトロン、イン
ドメタシン、ロトレル、トランドラプリル、セフォキシチン、デシプラミン、イミペネム
、シラスタチン、リシノプリル、酢酸メフェニミド、マレイン酸トリミプラミン、テグレ
トール、チクロピジン、トイラメート、バルガンシクロベル、バセレチック、バソテック
、ボリコナゾール、およびプロトリプチリンが含まれる。
マイシン、メチル−ドーパ、ラミプリル、アザチオプリン、アレムツズマブ、カルバマゼ
ピン、シプロフロキシン、スリンダク、ペニシラミン、ドキソルビシン、アスパラギナー
ゼ、シクロベンザプリン、メトトレキサート、オフロキサシン、フルオロメトロン、イン
ドメタシン、ロトレル、トランドラプリル、セフォキシチン、デシプラミン、イミペネム
、シラスタチン、リシノプリル、酢酸メフェニミド、マレイン酸トリミプラミン、テグレ
トール、チクロピジン、トイラメート、バルガンシクロベル、バセレチック、バソテック
、ボリコナゾール、およびプロトリプチリンが含まれる。
骨髄の抑制を引き起こすことができる薬物の、その他の適切な例には、ＢＣＮＵ、エト
ポシド、デカン酸フルフェナジン、テニポシド、５−アザシチジン、６−メルカプトプリ
ン、６−チオグアニン、ＥＤＴＡ、ＦＡＭＰ、アロプリノール、アミオダロン、アミオダ
ロン、アミトリプチリン、アムサクリン、アントラサイクリン、アザチオプリン、ベキサ
ロテン、ブスルファン、カンデサルタンシレキセチル、カルバマゼピン、カルビマゾール
、カルボプラチン、セフォキシチン、クロラムフェニコール、シメチジン、ダカルバジン
、ジクロキサシリン、ジエチルプロピオン、ドチエピン、ドキセピン、ドキソルビシン、
酢酸エスリカルバゼピン、ファモチジン、フルダラビン、ガンシクロビル、ゲムフィブロ
ジル、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イミプラミ
ン、インドメタシン、ヨウ化物、ラミブジン、レナリドミド、レルカニジピン、酢酸マフ
ェニド、マプロチリン、マラビロク、メフェナミン酸、メルファラン、メタゾラミド、メ
トトレキサート、メチルドーパ（methldopa）、メトロニダゾール、メチラポン、ミアン
セリン、ミルタザピン、ミトキサントロン、ミコフェノレートモフェチル、ナフシリン、
亜酸化窒素、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オルメサルタン、オキサシリン、プロ
トリプチリン、ラミプリル、ラニチジン、スルファサラジン、スルフィンダク、テニポシ
ド、チクロピジン（ticlopridine）、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、トリミ
プラミン、バルガンシクロビル、バルプロエート、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリ
コナゾール、ジドブジン、およびジドブジン／ラミブジンが含まれる。
ポシド、デカン酸フルフェナジン、テニポシド、５−アザシチジン、６−メルカプトプリ
ン、６−チオグアニン、ＥＤＴＡ、ＦＡＭＰ、アロプリノール、アミオダロン、アミオダ
ロン、アミトリプチリン、アムサクリン、アントラサイクリン、アザチオプリン、ベキサ
ロテン、ブスルファン、カンデサルタンシレキセチル、カルバマゼピン、カルビマゾール
、カルボプラチン、セフォキシチン、クロラムフェニコール、シメチジン、ダカルバジン
、ジクロキサシリン、ジエチルプロピオン、ドチエピン、ドキセピン、ドキソルビシン、
酢酸エスリカルバゼピン、ファモチジン、フルダラビン、ガンシクロビル、ゲムフィブロ
ジル、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イミプラミ
ン、インドメタシン、ヨウ化物、ラミブジン、レナリドミド、レルカニジピン、酢酸マフ
ェニド、マプロチリン、マラビロク、メフェナミン酸、メルファラン、メタゾラミド、メ
トトレキサート、メチルドーパ（methldopa）、メトロニダゾール、メチラポン、ミアン
セリン、ミルタザピン、ミトキサントロン、ミコフェノレートモフェチル、ナフシリン、
亜酸化窒素、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オルメサルタン、オキサシリン、プロ
トリプチリン、ラミプリル、ラニチジン、スルファサラジン、スルフィンダク、テニポシ
ド、チクロピジン（ticlopridine）、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、トリミ
プラミン、バルガンシクロビル、バルプロエート、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリ
コナゾール、ジドブジン、およびジドブジン／ラミブジンが含まれる。
骨髄抑制を引き起こすことができる適切な化合物、すなわち骨髄抑制剤には、例えば、
ゲムシタビン、５−フルオロアムブシル、５−アザ−２’−デオキシシチジン（deoxycti
dine）、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、ＢＣＮＵ、ＦＡＭＰ、ＴＲ−７００
０、アクチノマイシンＤ、アムサクリン、アントラサイクリン、アザチオプリン、ベンダ
ムスチン、塩酸ブレオマイシン、ボスチニブ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラ
チン、クラドリビン、コキシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサ
チニブ、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポ
シド、フルダラビン、グリベンクラミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イダ
ルビシン、イフォスガミド（ifosgamide）、イマチニブ、イキサベピロン、レナリドミド
、リネゾリド、ロムスチン、メルファラン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニロ
チニブ、パクリタキセル、ポナチニブ、ルキソリチニブ、ストレプトゾトシン、スニチニ
ブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、チオテパ、トポテカン、ビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、ビノレルビン、およびボリノステートが含まれる。
ゲムシタビン、５−フルオロアムブシル、５−アザ−２’−デオキシシチジン（deoxycti
dine）、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、ＢＣＮＵ、ＦＡＭＰ、ＴＲ−７００
０、アクチノマイシンＤ、アムサクリン、アントラサイクリン、アザチオプリン、ベンダ
ムスチン、塩酸ブレオマイシン、ボスチニブ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラ
チン、クラドリビン、コキシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサ
チニブ、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポ
シド、フルダラビン、グリベンクラミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イダ
ルビシン、イフォスガミド（ifosgamide）、イマチニブ、イキサベピロン、レナリドミド
、リネゾリド、ロムスチン、メルファラン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニロ
チニブ、パクリタキセル、ポナチニブ、ルキソリチニブ、ストレプトゾトシン、スニチニ
ブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、チオテパ、トポテカン、ビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、ビノレルビン、およびボリノステートが含まれる。
細胞周期阻害剤は、上記のいずれかの細胞周期阻害剤の１種または複数種など、１種ま
たは複数種の細胞周期阻害剤を含むことができる。
たは複数種の細胞周期阻害剤を含むことができる。
ある特定の実施形態では、細胞周期阻害剤は、ＣＤＫ ４／６阻害剤であってもよい。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は細胞周期の進行を媒介し、Ｇ１からＳ期への、お
よびＧ２からＭ期への移行を調節する。４種の増殖性ＣＤＫがある：Ｇ２からＭ期への移
行を主に調節するＣＤＫ１、Ｇ１からＳ期への移行を調節するＣＤＫ２／４／６。ある特
定の細胞は、造血幹細胞および前駆細胞および膵臓ベータ細胞など、増殖にはＣＤＫ４／
６の活性を必要とする。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は細胞周期の進行を媒介し、Ｇ１からＳ期への、お
よびＧ２からＭ期への移行を調節する。４種の増殖性ＣＤＫがある：Ｇ２からＭ期への移
行を主に調節するＣＤＫ１、Ｇ１からＳ期への移行を調節するＣＤＫ２／４／６。ある特
定の細胞は、造血幹細胞および前駆細胞および膵臓ベータ細胞など、増殖にはＣＤＫ４／
６の活性を必要とする。
骨髄造血幹細胞および前駆細胞（ＨＳＰＣ）は、増殖に関してＣＤＫ４／６に高度に依
存する。Ｇ１からＳへの移行のＣＤＫ４／６阻害による薬理学的静止は、造血幹細胞を、
化学療法により誘発された増殖疲弊から保護する。化学療法の意図される抗腫瘍活性に拮
抗することなく、ＨＳＰＣを選択的に保護するのにＧ１Ｔ２８を使用するために、腫瘍は
ＣＤＫ４／６非依存性であってもよい。
存する。Ｇ１からＳへの移行のＣＤＫ４／６阻害による薬理学的静止は、造血幹細胞を、
化学療法により誘発された増殖疲弊から保護する。化学療法の意図される抗腫瘍活性に拮
抗することなく、ＨＳＰＣを選択的に保護するのにＧ１Ｔ２８を使用するために、腫瘍は
ＣＤＫ４／６非依存性であってもよい。
ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、造血幹前駆細胞であってもよい。造血幹細胞お
よび前駆細胞には、長期造血幹細胞（ＬＴ−ＨＳＣ）、短期造血幹細胞（ＳＴ−ＨＳＣ）
、多能性前駆細胞（ＭＰＰ）、骨髄系共通前駆細胞（ＣＭＰ）、リンパ系共通前駆細胞（
ＣＬＰ）、顆粒球単球系前駆細胞（ＧＭＰ）、および巨核球赤芽球前駆細胞（ＭＥＰ）が
含まれるが、これらに限定するものではない。ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、例
えば肝臓、腎臓、膵臓、脳、肺、副腎、腸、消化管、胃、皮膚、聴覚系、骨、膀胱、卵巣
、子宮、睾丸、胆のう、甲状腺、心臓、膵島、および血管などの、非造血組織中の細胞で
あってもよい。ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、腎細胞、特に腎上皮細胞、例えば
腎近位尿細管上皮細胞であってもよい。ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、造血幹前
駆細胞であってもよい。ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、肝臓、腎臓、膵臓、脳、
肺、副腎、腸、消化管、胃、皮膚、聴覚系、骨、膀胱、卵巣、子宮、睾丸、胆のう、甲状
腺、心臓、膵島、血管などのような、非造血組織内の細胞であってもよい。
よび前駆細胞には、長期造血幹細胞（ＬＴ−ＨＳＣ）、短期造血幹細胞（ＳＴ−ＨＳＣ）
、多能性前駆細胞（ＭＰＰ）、骨髄系共通前駆細胞（ＣＭＰ）、リンパ系共通前駆細胞（
ＣＬＰ）、顆粒球単球系前駆細胞（ＧＭＰ）、および巨核球赤芽球前駆細胞（ＭＥＰ）が
含まれるが、これらに限定するものではない。ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、例
えば肝臓、腎臓、膵臓、脳、肺、副腎、腸、消化管、胃、皮膚、聴覚系、骨、膀胱、卵巣
、子宮、睾丸、胆のう、甲状腺、心臓、膵島、および血管などの、非造血組織中の細胞で
あってもよい。ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、腎細胞、特に腎上皮細胞、例えば
腎近位尿細管上皮細胞であってもよい。ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、造血幹前
駆細胞であってもよい。ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、肝臓、腎臓、膵臓、脳、
肺、副腎、腸、消化管、胃、皮膚、聴覚系、骨、膀胱、卵巣、子宮、睾丸、胆のう、甲状
腺、心臓、膵島、血管などのような、非造血組織内の細胞であってもよい。
ＣＤＫ４／６依存性がんを処置するための化学療法の投与中の、ＣＤＫ４／６阻害剤に
よるＨＳＰＣの一時的な停止は、化学療法の細胞毒性作用から（form）骨髄および免疫系
を保護することができるが、化学療法の細胞毒性に干渉するものではない。この結果、循
環血球のより速い回復、骨髄疲労の予防、ならびに免疫細胞の数および機能の保存をもた
らすことができ、それによって、腫瘍に対するより堅牢な宿主免疫応答が可能になる。適
切なＣＤＫ４／６阻害剤の例は、Ｇ１Ｔ２８である（Bisiら、Mol Cancer Ther、７８
３〜７９３頁、１５巻（５号）、２０１６年５月）。
よるＨＳＰＣの一時的な停止は、化学療法の細胞毒性作用から（form）骨髄および免疫系
を保護することができるが、化学療法の細胞毒性に干渉するものではない。この結果、循
環血球のより速い回復、骨髄疲労の予防、ならびに免疫細胞の数および機能の保存をもた
らすことができ、それによって、腫瘍に対するより堅牢な宿主免疫応答が可能になる。適
切なＣＤＫ４／６阻害剤の例は、Ｇ１Ｔ２８である（Bisiら、Mol Cancer Ther、７８
３〜７９３頁、１５巻（５号）、２０１６年５月）。
ある特定の実施形態では、ＣＤ４／６阻害剤は、パルボシクリブを含むことができる。
パルボシクリブは、低いナノモル濃度範囲のＩＣ５０を示しかつＧ１細胞周期の停止およ
びその後の細胞分裂停止を誘導する、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４／６阻害剤であ
る。パルボシクリブは、エストロゲン受容体陽性、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＥＲ＋Ｈ
ＥＲ２−）進行性乳がんの処置に関し、ＦＤＡにより承認されており、網膜芽細胞腫（Ｒ
ｂ）欠損のない（proficient）神経膠芽腫（ＧＢＭ）の処置について調査されている。し
かし、パルボシクリブの脳への浸透は、ＢＢＢにおけるＰ−ｇおよびＢＣＲＰ排出トラン
スポーターによって制限されることが見出された。Gooijerら、Invest New Drugs １
０１２〜１０１９頁、３３巻、２０１５年； Parrishら、J. Pharmacol Exp Ther、
２６４〜２７１頁、３５５巻、２０１５年１１月。
パルボシクリブは、低いナノモル濃度範囲のＩＣ５０を示しかつＧ１細胞周期の停止およ
びその後の細胞分裂停止を誘導する、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４／６阻害剤であ
る。パルボシクリブは、エストロゲン受容体陽性、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＥＲ＋Ｈ
ＥＲ２−）進行性乳がんの処置に関し、ＦＤＡにより承認されており、網膜芽細胞腫（Ｒ
ｂ）欠損のない（proficient）神経膠芽腫（ＧＢＭ）の処置について調査されている。し
かし、パルボシクリブの脳への浸透は、ＢＢＢにおけるＰ−ｇおよびＢＣＲＰ排出トラン
スポーターによって制限されることが見出された。Gooijerら、Invest New Drugs １
０１２〜１０１９頁、３３巻、２０１５年； Parrishら、J. Pharmacol Exp Ther、
２６４〜２７１頁、３５５巻、２０１５年１１月。
ある特定の実施形態では、細胞周期阻害剤は、免疫抑制剤であってもよい。免疫抑制剤
は、免疫応答を防止しまたは最小限に抑える化合物である。適切な免疫抑制剤の例には、
アレファセプト、シロリムス、エファリズマブ、ミコフェノール酸、ベリムマブ、フィン
ゴリモド、ベドリズマブ、ナタリズマブ、フマル酸ジメチル、レフルノミド、アバタセプ
ト、エベロリルムス、テリフルノミド、リンパ球免疫グロブリン、ベレタセプト、ムロモ
ナブ−ｃｄ３、エクリズマブ、および抗−胸腺細胞グロブリンが含まれる。
は、免疫応答を防止しまたは最小限に抑える化合物である。適切な免疫抑制剤の例には、
アレファセプト、シロリムス、エファリズマブ、ミコフェノール酸、ベリムマブ、フィン
ゴリモド、ベドリズマブ、ナタリズマブ、フマル酸ジメチル、レフルノミド、アバタセプ
ト、エベロリルムス、テリフルノミド、リンパ球免疫グロブリン、ベレタセプト、ムロモ
ナブ−ｃｄ３、エクリズマブ、および抗−胸腺細胞グロブリンが含まれる。
その他の適切な免疫抑制剤には、例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチ
ル、シクロスポリン、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、クロラム
ブシル、およびナイトロジェンマスタードが含まれる。
ル、シクロスポリン、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、クロラム
ブシル、およびナイトロジェンマスタードが含まれる。
Ｔ細胞増殖を阻害するのに有用であり得る、その他の適切な免疫抑制剤には、例えば、
コルチコステロイド、例えばプレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロン；カルシニュー
リン（calcineruin）阻害剤、例えばシクロスポリン、タロリムス、およびシロリムス；
ヌクレオチド合成の阻害剤（プリン合成ＩＭＤＨ阻害剤）、例えばミコフェノール酸、ミ
ゾリビン、レフルノミド、およびアザチオプリン；生物学的薬剤、例えばポリクローナル
抗体（抗胸腺細胞グロブリン）、ネズミモノクローナル抗−ＣＤ３抗体（ムロモナブ−Ｃ
Ｄ３）、ヒト化モノクローナル抗−ＣＤ５２抗体（アレムツズマブ）、モノクローナル抗
−ＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブ（basilizimab）およびダクリズマブ；および抗
−ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブおよびＬＥＡ２９Ｙが含まれる。
コルチコステロイド、例えばプレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロン；カルシニュー
リン（calcineruin）阻害剤、例えばシクロスポリン、タロリムス、およびシロリムス；
ヌクレオチド合成の阻害剤（プリン合成ＩＭＤＨ阻害剤）、例えばミコフェノール酸、ミ
ゾリビン、レフルノミド、およびアザチオプリン；生物学的薬剤、例えばポリクローナル
抗体（抗胸腺細胞グロブリン）、ネズミモノクローナル抗−ＣＤ３抗体（ムロモナブ−Ｃ
Ｄ３）、ヒト化モノクローナル抗−ＣＤ５２抗体（アレムツズマブ）、モノクローナル抗
−ＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブ（basilizimab）およびダクリズマブ；および抗
−ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブおよびＬＥＡ２９Ｙが含まれる。
ある特定の実施形態では、細胞周期阻害剤が、ミコフェノール酸、レフルノミド、また
はこれらの組合せを含む。ミコフェノール酸（ＭＰＡ）は、免疫抑制性薬剤であり、同種
異系の腎臓、心臓、または肝臓移植を受ける患者での予防剤として示される。ＩＭＰＤＨ
１およびＩＭＰＤＨ２はＭＰＡの標的であり、リンパ球増殖の抑制に関与する。これはイ
ノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ１およびＩＭＰＤＨ２）の非競合的、選択
的、および可逆的阻害剤で、プリン合成に関わる重要な律速酵素であり、イノシン一リン
酸をグアノシン一リン酸に変換するが、これはＴ細胞およびＢ細胞の成長に必要なもので
ある。レフルノミドは、細胞質中で活性化合物、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル
−２，２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド）に変換される、イゾキサゾールプロ
ドラッグである。レフルノミドは、細胞周期の後期Ｇ１期でＴ細胞の蓄積を引き起こし、
その結果、Ｔ細胞の増殖が遮断される。
はこれらの組合せを含む。ミコフェノール酸（ＭＰＡ）は、免疫抑制性薬剤であり、同種
異系の腎臓、心臓、または肝臓移植を受ける患者での予防剤として示される。ＩＭＰＤＨ
１およびＩＭＰＤＨ２はＭＰＡの標的であり、リンパ球増殖の抑制に関与する。これはイ
ノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ１およびＩＭＰＤＨ２）の非競合的、選択
的、および可逆的阻害剤で、プリン合成に関わる重要な律速酵素であり、イノシン一リン
酸をグアノシン一リン酸に変換するが、これはＴ細胞およびＢ細胞の成長に必要なもので
ある。レフルノミドは、細胞質中で活性化合物、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル
−２，２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド）に変換される、イゾキサゾールプロ
ドラッグである。レフルノミドは、細胞周期の後期Ｇ１期でＴ細胞の蓄積を引き起こし、
その結果、Ｔ細胞の増殖が遮断される。
ある特定の実施形態では、細胞周期阻害剤は、チェックポイント阻害剤を含むことがで
きる。免疫チェックポイント（chec point）は、二次的組織損傷が最小限に抑えられる
よう、自己寛容を維持しかつ末梢組織での生理学的免疫応答の持続時間および大きさを調
整するための、阻害剤経路の群を指す。
きる。免疫チェックポイント（chec point）は、二次的組織損傷が最小限に抑えられる
よう、自己寛容を維持しかつ末梢組織での生理学的免疫応答の持続時間および大きさを調
整するための、阻害剤経路の群を指す。
チェックポイント阻害剤は、免疫活性化の４つの領域：ＤＣの提示およびＴ細胞のプラ
イミング、Ｔ細胞活性化および抗腫瘍エフェクター機能、メモリーＴ細胞へのＴ細胞分化
、および腫瘍微小環境アンタゴニズムの１つに影響を及ぼすことができる。
イミング、Ｔ細胞活性化および抗腫瘍エフェクター機能、メモリーＴ細胞へのＴ細胞分化
、および腫瘍微小環境アンタゴニズムの１つに影響を及ぼすことができる。
腫瘍に対する免疫応答は、段階的な様式で生じる。まず、樹状細胞が腫瘍抗原を捕獲し
、それらを炎症状態下でナイーブＴ細胞に提示する。次いでナイーブＴ細胞がエフェクタ
ーＴ細胞に分化するが、これはリンパ節から離れて血液に進入するまでに１週間かかる可
能性がある。このとき、いくつかのＴ細胞はさらに長寿命メモリーＴ細胞に分化し、免疫
療法を止めた後に長期間にわたって再生可能な抗腫瘍Ｔ細胞のプールを提供する。末梢に
おいて腫瘍細胞がＴ細胞を活性化すると、炎症性サイトカインおよび／または細胞毒性顆
粒の分泌が引き起こされる。このプロセスの全体を通して、Ｔ細胞は、骨髄系由来の抑制
細胞、調節性Ｔ細胞、および腫瘍細胞分泌抑制性分子から、腫瘍由来の免疫抑制を克服し
なければならない。これらの領域のそれぞれを調整する薬物は、免疫成熟のステップの前
または最中に送達することができる。
、それらを炎症状態下でナイーブＴ細胞に提示する。次いでナイーブＴ細胞がエフェクタ
ーＴ細胞に分化するが、これはリンパ節から離れて血液に進入するまでに１週間かかる可
能性がある。このとき、いくつかのＴ細胞はさらに長寿命メモリーＴ細胞に分化し、免疫
療法を止めた後に長期間にわたって再生可能な抗腫瘍Ｔ細胞のプールを提供する。末梢に
おいて腫瘍細胞がＴ細胞を活性化すると、炎症性サイトカインおよび／または細胞毒性顆
粒の分泌が引き起こされる。このプロセスの全体を通して、Ｔ細胞は、骨髄系由来の抑制
細胞、調節性Ｔ細胞、および腫瘍細胞分泌抑制性分子から、腫瘍由来の免疫抑制を克服し
なければならない。これらの領域のそれぞれを調整する薬物は、免疫成熟のステップの前
または最中に送達することができる。
プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害
受容体であり、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、および腫瘍浸潤リンパ球
上に発現する。ＰＤ−１は２つのリガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）に結合し、活
性化は、Ｔ細胞増殖、サイトカイン生成、および細胞接着の抑制をもたらす。
受容体であり、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、および腫瘍浸潤リンパ球
上に発現する。ＰＤ−１は２つのリガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）に結合し、活
性化は、Ｔ細胞増殖、サイトカイン生成、および細胞接着の抑制をもたらす。
ある特定の腫瘍は、ＰＤ−１リガンドの発現を上方調節する。腫瘍が免疫応答から逃れ
るこの経路に影響を及ぼす際の薬理学的アプローチは、腫瘍に対する耐性を克服すること
ができ、腫瘍特異的Ｔ細胞が他のそれらの細胞毒性機能を保持するのを助けることができ
る。
るこの経路に影響を及ぼす際の薬理学的アプローチは、腫瘍に対する耐性を克服すること
ができ、腫瘍特異的Ｔ細胞が他のそれらの細胞毒性機能を保持するのを助けることができ
る。
ニボルマブは、ＰＤ−１受容体に結合することによりＰＤ−１活性を選択的に阻害して
、リガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２を遮断し、それによって腫瘍結合を防止する、完
全ヒト免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）モノクローナル抗体である。したがって、Ｔ細胞
活性化および増殖を調節する陰性ＰＤ−１受容体シグナリングは、ニボルマブ結合によっ
て乱される。ペムブロリズマブは、ＰＤ−１受容体にも結合してリガンド、ＰＤ−Ｌ１、
およびＰＤ−Ｌ２との相互作用を遮断し、抗腫瘍免疫応答を含めた免疫応答のＰＤ−１経
路媒介阻害をもたらすモノクローナル抗体である。ＰＤ−１活性の遮断は、腫瘍のＴ細胞
免疫監視の阻害を防止すると考えられ、いくつかのモデルでは腫瘍成長の低下をもたらし
た。さらに、Ｔ細胞増殖を停止することにより、これらのチェックポイント阻害剤は、化
学療法毒性からＴ細胞を保護することができる。
、リガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２を遮断し、それによって腫瘍結合を防止する、完
全ヒト免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）モノクローナル抗体である。したがって、Ｔ細胞
活性化および増殖を調節する陰性ＰＤ−１受容体シグナリングは、ニボルマブ結合によっ
て乱される。ペムブロリズマブは、ＰＤ−１受容体にも結合してリガンド、ＰＤ−Ｌ１、
およびＰＤ−Ｌ２との相互作用を遮断し、抗腫瘍免疫応答を含めた免疫応答のＰＤ−１経
路媒介阻害をもたらすモノクローナル抗体である。ＰＤ−１活性の遮断は、腫瘍のＴ細胞
免疫監視の阻害を防止すると考えられ、いくつかのモデルでは腫瘍成長の低下をもたらし
た。さらに、Ｔ細胞増殖を停止することにより、これらのチェックポイント阻害剤は、化
学療法毒性からＴ細胞を保護することができる。
Ｔ細胞増殖を停止させる別の薬理学的標的としての、Ｔ細胞活性化の間の早期に上方調
節される細胞毒性Ｔリンパ球抗原−ｒ（ＣＴＬＡ−４）およびＣＴＬＡ−４抗原の発現の
遮断は、Ｔ細胞活性化および増殖を抑制することができる。適切なＣＴＬＡ−４阻害剤の
例は、ピリムマブ（pilimumab）である。
節される細胞毒性Ｔリンパ球抗原−ｒ（ＣＴＬＡ−４）およびＣＴＬＡ−４抗原の発現の
遮断は、Ｔ細胞活性化および増殖を抑制することができる。適切なＣＴＬＡ−４阻害剤の
例は、ピリムマブ（pilimumab）である。
ある特定の実施形態では、骨髄抑制剤などの細胞周期阻害剤は、式（１）のＬＡＴ１−
輸送化学療法剤に比べ、ＬＡＴ１トランスポーターの不十分な基質であり、かつ／または
ＬＡＴ１−トランスポーターに対して低い親和性を有することになる。そのような実施形
態では、細胞周期阻害剤は、式（１）の化学療法剤の化学療法的効力を妨げる際にそれほ
ど有効ではない。細胞周期阻害剤は、化学療法剤に対する標的細胞に比べ、骨髄細胞など
の細胞集団を迅速に増殖させるための相対的取込みおよび／または親和性を有することが
できる。このように細胞周期阻害剤は、化学療法剤により標的とされた疾患細胞に対して
よりも、保護される細胞集団に対して、より大きな停止効果を発揮することができる。
輸送化学療法剤に比べ、ＬＡＴ１トランスポーターの不十分な基質であり、かつ／または
ＬＡＴ１−トランスポーターに対して低い親和性を有することになる。そのような実施形
態では、細胞周期阻害剤は、式（１）の化学療法剤の化学療法的効力を妨げる際にそれほ
ど有効ではない。細胞周期阻害剤は、化学療法剤に対する標的細胞に比べ、骨髄細胞など
の細胞集団を迅速に増殖させるための相対的取込みおよび／または親和性を有することが
できる。このように細胞周期阻害剤は、化学療法剤により標的とされた疾患細胞に対して
よりも、保護される細胞集団に対して、より大きな停止効果を発揮することができる。
式（１）の化合物の投与を含む化学療法レジメンと併せて投与するのに有用な、細胞周
期阻害剤の例には、メトトレキサート、ミコフェノール酸、レフルノミド、または上記の
いずれかのものの組合せが含まれる。
期阻害剤の例には、メトトレキサート、ミコフェノール酸、レフルノミド、または上記の
いずれかのものの組合せが含まれる。
細胞周期阻害剤は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の治療効力を軽減または低減させないも
のを、選択することができる。したがって、適切な細胞周期阻害剤は、疾患細胞の増殖を
阻害せずまたは最小限に阻害し、骨髄、Ｔ細胞、および／またはリンパ球などの非疾患細
胞の阻害に対して主要な効果を有することが望ましい。
のを、選択することができる。したがって、適切な細胞周期阻害剤は、疾患細胞の増殖を
阻害せずまたは最小限に阻害し、骨髄、Ｔ細胞、および／またはリンパ球などの非疾患細
胞の阻害に対して主要な効果を有することが望ましい。
細胞周期阻害剤は、脳がんを処置するためのレジメンと併せて投与することができる。
脳がんの処置で有効にするには、全身投与されたＬＡＴ１−輸送化学療法剤が、血液脳関
門（ＢＢＢ）を通過しなければならない。血液脳関門を通過するＬＡＴ１−輸送化学療法
剤の能力は、脳上皮細胞を横断する活性輸送メカニズムの制限を含めたいくつかの要因に
よって、および活性排出トランスポーターによって、制限される。
脳がんの処置で有効にするには、全身投与されたＬＡＴ１−輸送化学療法剤が、血液脳関
門（ＢＢＢ）を通過しなければならない。血液脳関門を通過するＬＡＴ１−輸送化学療法
剤の能力は、脳上皮細胞を横断する活性輸送メカニズムの制限を含めたいくつかの要因に
よって、および活性排出トランスポーターによって、制限される。
ＬＡＴ１は、脳上皮細胞内で発現し、本開示により提供された能動的に輸送される化学
療法剤の基質として働く。実施例に提示される結果により実証されるように、ＬＡＴ１−
輸送化学療法剤は、ＢＢＢを通って輸送されるのに、かつ神経膠芽腫の成長を逆転させる
のに、有効である。
療法剤の基質として働く。実施例に提示される結果により実証されるように、ＬＡＴ１−
輸送化学療法剤は、ＢＢＢを通って輸送されるのに、かつ神経膠芽腫の成長を逆転させる
のに、有効である。
ＬＡＴ１は、全ての正常で健康な細胞内にも発現する。ＬＡＴ１−標的化化学療法の副
作用は、迅速に分裂する細胞の増殖を阻害するのに有効な細胞周期阻害剤を投与すること
によって、改善しまたは低減させることができる。ある適切な細胞周期阻害剤は、血液脳
関門を容易に通過し得ず、それによって脳がんを処置するためのＬＡＴ１−輸送治療化合
物の効力が低減され得ない。細胞周期阻害剤は、増殖する細胞集団に対して保護効果を有
することができ、そのような集団は、正常な機能が修復されるようにＬＡＴ１−輸送化学
療法レジメンの後または最中に回復することが可能になる。
作用は、迅速に分裂する細胞の増殖を阻害するのに有効な細胞周期阻害剤を投与すること
によって、改善しまたは低減させることができる。ある適切な細胞周期阻害剤は、血液脳
関門を容易に通過し得ず、それによって脳がんを処置するためのＬＡＴ１−輸送治療化合
物の効力が低減され得ない。細胞周期阻害剤は、増殖する細胞集団に対して保護効果を有
することができ、そのような集団は、正常な機能が修復されるようにＬＡＴ１−輸送化学
療法レジメンの後または最中に回復することが可能になる。
ＢＢＢを横断して有効に輸送されない細胞周期阻害剤の場合、より高い用量のＬＡＴ１
−輸送化学療法剤を投与することができ、それが高い治療効力をもたらし得る。ＢＢＢを
通過せず、したがってＬＡＴ１−輸送化学療法剤の治療効力に干渉することができない細
胞周期阻害剤の場合、任意の適切な細胞周期阻害剤を使用することができる。ＢＢＢは、
化学療法剤および細胞周期阻害剤により影響を受ける細胞間で分化するためのプロキシと
して働き、したがって細胞周期阻害剤の作用のメカニズムまたは標的経路は、併用療法の
効力に特に重要なものではない。
−輸送化学療法剤を投与することができ、それが高い治療効力をもたらし得る。ＢＢＢを
通過せず、したがってＬＡＴ１−輸送化学療法剤の治療効力に干渉することができない細
胞周期阻害剤の場合、任意の適切な細胞周期阻害剤を使用することができる。ＢＢＢは、
化学療法剤および細胞周期阻害剤により影響を受ける細胞間で分化するためのプロキシと
して働き、したがって細胞周期阻害剤の作用のメカニズムまたは標的経路は、併用療法の
効力に特に重要なものではない。
脳がんの処置に関するなどのある特定の方法において、細胞周期阻害剤は、ＢＢＢを有
効に通過しないものを選択することができる。例えば一部の化合物は、脳上皮を通過する
ことができるが、排出トランスポーターによって全身循環に効率的に戻り、その結果、有
効量の化合物は脳に進入せずかつ／または脳内に蓄積されない。
効に通過しないものを選択することができる。例えば一部の化合物は、脳上皮を通過する
ことができるが、排出トランスポーターによって全身循環に効率的に戻り、その結果、有
効量の化合物は脳に進入せずかつ／または脳内に蓄積されない。
本開示により提供される治療レジメンは、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻
害剤の投与を含む。
害剤の投与を含む。
細胞周期阻害剤は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤を投与する前、ＬＡＴ１−輸送化学療法
剤の投与中、および／またはＬＡＴ１−輸送化学療法剤の投与後に、患者に投与すること
ができる。処置レジメンは、細胞周期阻害剤の単回投与、細胞周期阻害剤の複数回投与、
ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の単回投与、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の複数回投与、または
上記のいずれかのものの組合せを含むことができる。
剤の投与中、および／またはＬＡＴ１−輸送化学療法剤の投与後に、患者に投与すること
ができる。処置レジメンは、細胞周期阻害剤の単回投与、細胞周期阻害剤の複数回投与、
ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の単回投与、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の複数回投与、または
上記のいずれかのものの組合せを含むことができる。
各投与の用量およびタイミングは、化学療法の効力と有害な副作用の低減との所望のバ
ランスを確立する、細胞周期阻害剤とＬＡＴ１−輸送化学療法剤との両方の薬物動態プロ
ファイルを実現するように決定することができる。
ランスを確立する、細胞周期阻害剤とＬＡＴ１−輸送化学療法剤との両方の薬物動態プロ
ファイルを実現するように決定することができる。
ある特定の実施形態では、レジメンは、被験体を規則的な反復化学療法処置に曝す健康
細胞サイクリング戦略を含み、この健康細胞は、健康細胞および疾患細胞がＬＡＴ１−輸
送化学療法剤に曝されたときに停止され、次いで細胞周期に再進入させた後に、後続の化
学療法処置を行う。そのようなサイクリングによって健康細胞を再生させ、骨髄の場合に
は、規則的な反復処置の間に、例えばがんの標準的な化学療法処置に関連した規則的な反
復処置の間に、損傷した血球系統を修復させる。細胞周期阻害剤のより短い曝露および／
またはより低い濃度によって、健康細胞の長期阻害に関連したリスクを低減させることが
できる。
細胞サイクリング戦略を含み、この健康細胞は、健康細胞および疾患細胞がＬＡＴ１−輸
送化学療法剤に曝されたときに停止され、次いで細胞周期に再進入させた後に、後続の化
学療法処置を行う。そのようなサイクリングによって健康細胞を再生させ、骨髄の場合に
は、規則的な反復処置の間に、例えばがんの標準的な化学療法処置に関連した規則的な反
復処置の間に、損傷した血球系統を修復させる。細胞周期阻害剤のより短い曝露および／
またはより低い濃度によって、健康細胞の長期阻害に関連したリスクを低減させることが
できる。
細胞周期阻害剤の用量は、他の健康細胞に対する影響を少なくしまたは最小限に抑えつ
つ、骨髄などの別段迅速に増殖する細胞集団の成長を停止させるように選択することがで
き、それにより細胞周期阻害剤の毒性を低減する。より低い用量の細胞周期阻害剤により
、細胞周期阻害剤が、がんなどの標的疾患細胞集団の成長を停止させる可能性を最小限に
抑えることもできる。
つ、骨髄などの別段迅速に増殖する細胞集団の成長を停止させるように選択することがで
き、それにより細胞周期阻害剤の毒性を低減する。より低い用量の細胞周期阻害剤により
、細胞周期阻害剤が、がんなどの標的疾患細胞集団の成長を停止させる可能性を最小限に
抑えることもできる。
がんの処置で有効であるＬＡＴ１−輸送化学療法剤の量、および／または正常で健康な
細胞を保護するのに有効な細胞周期阻害剤の用量は、少なくとも一部では、疾患の性質に
依存することができ、当技術分野で公知の標準的な臨床技法により決定されてもよい。さ
らに、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いて、最適な投薬範囲を特定
するのを助けてもよい。投薬レジメンおよび投薬間隔も、当業者に公知の方法により決定
されてもよい。投与されるＬＡＴ１−輸送化学療法剤の量は、数ある要因の中でも、処置
がなされる被験体、被験体の体重、疾患の重症度、投与経路、および処方医師の判断に依
存し得る。
細胞を保護するのに有効な細胞周期阻害剤の用量は、少なくとも一部では、疾患の性質に
依存することができ、当技術分野で公知の標準的な臨床技法により決定されてもよい。さ
らに、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いて、最適な投薬範囲を特定
するのを助けてもよい。投薬レジメンおよび投薬間隔も、当業者に公知の方法により決定
されてもよい。投与されるＬＡＴ１−輸送化学療法剤の量は、数ある要因の中でも、処置
がなされる被験体、被験体の体重、疾患の重症度、投与経路、および処方医師の判断に依
存し得る。
ＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻害剤の、用量および投薬レジメンは、化学
療法の治療効力のバランスをとるように選択することができる。このレジメンは、化学療
法の効力と、有害な副作用のリスクまたは重症度とのバランスをとることを含み得る。例
えば、骨髄細胞の成長を一時的に抑制する細胞周期阻害剤を使用することにより、より高
い濃度のＬＡＴ１−輸送化学療法剤の使用を可能にすることができ、それによって、ＬＡ
Ｔ１−輸送化学療法剤の治療効力を増加させ、骨髄抑制からの化学療法の有害な結果を回
避しまたは改善することができる。ＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻害剤の用
量およびレジメンは、標的細胞集団の成長を停止させることに対するなどの、標的細胞集
団に対する細胞周期阻害剤の作用を最小限に抑えながら、がんなどの標的細胞集団に対す
るＬＡＴ１−輸送化学療法剤の効力と釣り合うように選択されてもよい。併用投与の目的
は、標的細胞集団に対する治療効力が最大になるようにＬＡＴ１−輸送化学療法剤の用量
および／またはレジメンを選択し、骨髄細胞などのある特定の所望の細胞集団が保護され
、かつ標的細胞集団に対するＬＡＴ１−輸送化学療法剤の治療効力に過度に干渉しないよ
うに、細胞周期阻害剤の用量および／またはレジメンを選択することであってもよい。特
定のＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻害剤の選択は、ＬＡＴ１−輸送化学療法
剤および細胞周期阻害剤の両方の、適切な用量および／またはレジメンの選択に影響を及
ぼすこともできる。
療法の治療効力のバランスをとるように選択することができる。このレジメンは、化学療
法の効力と、有害な副作用のリスクまたは重症度とのバランスをとることを含み得る。例
えば、骨髄細胞の成長を一時的に抑制する細胞周期阻害剤を使用することにより、より高
い濃度のＬＡＴ１−輸送化学療法剤の使用を可能にすることができ、それによって、ＬＡ
Ｔ１−輸送化学療法剤の治療効力を増加させ、骨髄抑制からの化学療法の有害な結果を回
避しまたは改善することができる。ＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻害剤の用
量およびレジメンは、標的細胞集団の成長を停止させることに対するなどの、標的細胞集
団に対する細胞周期阻害剤の作用を最小限に抑えながら、がんなどの標的細胞集団に対す
るＬＡＴ１−輸送化学療法剤の効力と釣り合うように選択されてもよい。併用投与の目的
は、標的細胞集団に対する治療効力が最大になるようにＬＡＴ１−輸送化学療法剤の用量
および／またはレジメンを選択し、骨髄細胞などのある特定の所望の細胞集団が保護され
、かつ標的細胞集団に対するＬＡＴ１−輸送化学療法剤の治療効力に過度に干渉しないよ
うに、細胞周期阻害剤の用量および／またはレジメンを選択することであってもよい。特
定のＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻害剤の選択は、ＬＡＴ１−輸送化学療法
剤および細胞周期阻害剤の両方の、適切な用量および／またはレジメンの選択に影響を及
ぼすこともできる。
ある特定の実施形態では、レジメンは、血液増殖化合物の投与を含むことができる。非
標的の正常な健康細胞および組織の増殖を停止しまたは抑制するための、細胞周期阻害剤
の投与の後、およびＬＡＴ１−輸送化学療法剤の投与の後、血液増殖因子を投与して、先
に停止されまたは抑制された細胞の増殖を刺激することができる。適切な造血性増殖因子
の例には、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（フィ
ルグラスチン）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（ペグ−フィルグラスチン）またはレノ
グラスチンとして市販されている）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、例えばモ
ルグラモスチムおよびサルグラモスチム、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子
）、トロンボポエチン（巨核球増殖分化因子（ＭＧＤＦ）、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ（登
録商標）およびＥｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ（登録商標）として市販されている）、インター
ロイキン（ＩＬ）−１２、インターロイキン−３、インターロイキン−１１（脂肪生成阻
害因子またはオプレルベキン）、ＳＣＦ（幹細胞因子、スチール因子、キットリガンド、
またはＫＬ）、およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）、およびそれらの誘導体（エポエチン
−αとして、Ｄａｒｂｏｐｏｅｔｉｎ（登録商標）、Ｅｐｏｃｅｐｔ（登録商標）、Ｎａ
ｎｏｋｉｎｅ（登録商標）、Ｅｐｏｆｉｔ（登録商標）、Ｅｐｏｇｉｎ（登録商標）、Ｅ
ｐｒｅｘ（登録商標）、およびＰｒｏｃｒｉｔ（登録商標）として市販されている；Ｎｅ
ｏＲｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）、およびＭｉｃｅｒａ
（登録商標）として市販されているエポエチンβ）、エポエチン−δ（Ｄｙｎｅｐｏ（登
録商標））、エポエチン−ω（Ｅｐｏｍａｘ（登録商標））、エポエチンゼータ（Ｓｉｌ
ａｐｏ ωおよびＲｅａｃｒｉｔ ω）が含まれる。
標的の正常な健康細胞および組織の増殖を停止しまたは抑制するための、細胞周期阻害剤
の投与の後、およびＬＡＴ１−輸送化学療法剤の投与の後、血液増殖因子を投与して、先
に停止されまたは抑制された細胞の増殖を刺激することができる。適切な造血性増殖因子
の例には、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（フィ
ルグラスチン）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（ペグ−フィルグラスチン）またはレノ
グラスチンとして市販されている）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、例えばモ
ルグラモスチムおよびサルグラモスチム、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子
）、トロンボポエチン（巨核球増殖分化因子（ＭＧＤＦ）、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ（登
録商標）およびＥｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ（登録商標）として市販されている）、インター
ロイキン（ＩＬ）−１２、インターロイキン−３、インターロイキン−１１（脂肪生成阻
害因子またはオプレルベキン）、ＳＣＦ（幹細胞因子、スチール因子、キットリガンド、
またはＫＬ）、およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）、およびそれらの誘導体（エポエチン
−αとして、Ｄａｒｂｏｐｏｅｔｉｎ（登録商標）、Ｅｐｏｃｅｐｔ（登録商標）、Ｎａ
ｎｏｋｉｎｅ（登録商標）、Ｅｐｏｆｉｔ（登録商標）、Ｅｐｏｇｉｎ（登録商標）、Ｅ
ｐｒｅｘ（登録商標）、およびＰｒｏｃｒｉｔ（登録商標）として市販されている；Ｎｅ
ｏＲｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）、およびＭｉｃｅｒａ
（登録商標）として市販されているエポエチンβ）、エポエチン−δ（Ｄｙｎｅｐｏ（登
録商標））、エポエチン−ω（Ｅｐｏｍａｘ（登録商標））、エポエチンゼータ（Ｓｉｌ
ａｐｏ ωおよびＲｅａｃｒｉｔ ω）が含まれる。
細胞成長を一時的に停止させるのに、ある特定の細胞周期阻害剤を使用することの潜在
的な利点とは、細胞周期阻害剤の影響が消失した後に、停止した細胞集団が、同調様式で
細胞成長周期に再進入できることである。この同調再進入は、骨髄細胞の場合、造血性増
殖因子などの投与された増殖因子の影響を増大させることができ、その結果、増殖因子の
効果が最大になるように造血細胞系が再構成される。したがって、細胞周期阻害剤および
ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の使用は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マ
クロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン、インターロイキン
（ＩＬ）−１２、スチール因子、およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）、またはそれらの誘
導体などの造血性増殖因子の使用と組み合わせることができる。細胞周期阻害剤は、造血
性増殖因子を投与する前に投与することができ、造血性増殖因子の投与は、細胞集団の停
止が消失したタイミングで行うことができる。
的な利点とは、細胞周期阻害剤の影響が消失した後に、停止した細胞集団が、同調様式で
細胞成長周期に再進入できることである。この同調再進入は、骨髄細胞の場合、造血性増
殖因子などの投与された増殖因子の影響を増大させることができ、その結果、増殖因子の
効果が最大になるように造血細胞系が再構成される。したがって、細胞周期阻害剤および
ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の使用は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マ
クロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン、インターロイキン
（ＩＬ）−１２、スチール因子、およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）、またはそれらの誘
導体などの造血性増殖因子の使用と組み合わせることができる。細胞周期阻害剤は、造血
性増殖因子を投与する前に投与することができ、造血性増殖因子の投与は、細胞集団の停
止が消失したタイミングで行うことができる。
以下の実施例は、式（１）の化合物の合成、式（１）の化合物の特徴づけ、および式（
１）の化合物の使用を詳細に説明する。本開示の範囲を逸脱することなく、材料と方法の
両方に対する多くの改変を行うことができることは当業者に明らかである。
１）の化合物の使用を詳細に説明する。本開示の範囲を逸脱することなく、材料と方法の
両方に対する多くの改変を行うことができることは当業者に明らかである。
一般実験プロトコール
試薬および溶媒はすべて、商業的供給業者から購入し、さらなる精製または操作を行う
ことなく使用した。
試薬および溶媒はすべて、商業的供給業者から購入し、さらなる精製または操作を行う
ことなく使用した。
プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｏｘｆｏｒｄ磁石、Ｓｕｎ Ｓｕｎｂｌａｄｅ １５０
ホストコンピュータ、Ｓｏｌａｒｉｓオペレーティングシステム、ＶＮＭＲデータ処理ソ
フトウェアおよびＨＰ ＬａｓｅｒＪｅｔプリンタを装備した、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃ
ｕｒｙ Ｐｌｕｓ３００ＭＨｚ分光計で記録した。具体的に言及した場合、Ｖａｒｉａｎ
ＶＮＭＲＳ ４００分光計を使用した（４００ＭＨｚ）。ＣＤＣｌ３（９９．８％Ｄ）
、ＭｅＯＨ−ｄ４（ＣＤ３ＯＤ、９９．８＋％Ｄ）、重水（Ｄ２Ｏ）（９９．８＋％Ｄ）
は、特に言及しない限り、記録用溶媒として使用した。ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ−ｄ３、Ｈ
ＤＯ溶媒のシグナルまたはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を個々のスペクトルの較正に使
用した。
ホストコンピュータ、Ｓｏｌａｒｉｓオペレーティングシステム、ＶＮＭＲデータ処理ソ
フトウェアおよびＨＰ ＬａｓｅｒＪｅｔプリンタを装備した、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃ
ｕｒｙ Ｐｌｕｓ３００ＭＨｚ分光計で記録した。具体的に言及した場合、Ｖａｒｉａｎ
ＶＮＭＲＳ ４００分光計を使用した（４００ＭＨｚ）。ＣＤＣｌ３（９９．８％Ｄ）
、ＭｅＯＨ−ｄ４（ＣＤ３ＯＤ、９９．８＋％Ｄ）、重水（Ｄ２Ｏ）（９９．８＋％Ｄ）
は、特に言及しない限り、記録用溶媒として使用した。ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ−ｄ３、Ｈ
ＤＯ溶媒のシグナルまたはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を個々のスペクトルの較正に使
用した。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析は、シリカゲル６０Ｆ２５４（２００μ
ｍ厚さ、６０Å孔径）により予めコーティングされているＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅア
ルミニウム裏打ちＴＬＣシート（ＥＭＤ５５５４−７）を使用して行い、ここで、Ｆ２５
４とは、励起波長２５４ｎｍを有する蛍光指示体である。ＥＮＦ−２４０Ｃ Ｓｐｅｃｔ
ｒｏｌｉｎｅ（登録商標）ＵＶランプ（Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ、米国）をＴＬＣ検出および可視化に使用した。ＴＬＣ検出および可視化用の色素試薬
または染色試薬、例えば、ニンヒドリンのエタノール溶液または０．２重量％の過マンガ
ン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）水溶液は、当分野で公知の方法に従って調製した。
ｍ厚さ、６０Å孔径）により予めコーティングされているＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅア
ルミニウム裏打ちＴＬＣシート（ＥＭＤ５５５４−７）を使用して行い、ここで、Ｆ２５
４とは、励起波長２５４ｎｍを有する蛍光指示体である。ＥＮＦ−２４０Ｃ Ｓｐｅｃｔ
ｒｏｌｉｎｅ（登録商標）ＵＶランプ（Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ、米国）をＴＬＣ検出および可視化に使用した。ＴＬＣ検出および可視化用の色素試薬
または染色試薬、例えば、ニンヒドリンのエタノール溶液または０．２重量％の過マンガ
ン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）水溶液は、当分野で公知の方法に従って調製した。
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＣＢＭ−２０Ａコミュニケーションバスモジュール（Ｓｈｉｍａｄ
ｚｕ２２８−４５０１２−３２）、ＳＰＤ−２０ＡＶ ＵＶ／ＶＩＳ検出器（Ｓｈｉｍａ
ｄｚｕ ２２８−４５００４−３２）、ＳＩＬ−２０ＡＣオートサンプラー（Ｓｈｉｍａ
ｄｚｕ２２８−４５１３６−３２）、ＤＧＵ−２０Ａ５デガッサー（Ｓｈｉｍａｄｚｕ２
２８−４５０１９−３２）、２つのＬＣ−２０ＡＤ ＸＰ ＨＰＬＣポンプ（Ｓｈｉｍａ
ｄｚｕ２２８−４５１３７−３２）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ５μｍ ＸＤＢ−Ｃ
１８ ２．１×５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ９６０ ９６７−９０２）、ならびにデ
ータ算出用の市販の卓上型コンピュータおよびプリンタを装備した、Ｓｈｉｍａｄｚｕ
ＬＣ／ＭＳ−２０２０Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓシステムで行った。ギ酸（Ｅ
ＭＤ ＦＸ０４４０−７）を０．０７５体積％含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅ
ａｄ、Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（
ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ ＡＸ０１４５−１またはＡｌｄｒｉｃｈ ＣＨＲＯＭＡＳ
ＯＬＶ（登録商標）４３９１３４）の勾配を、分析用ＬＣ／ＭＳ分析において使用した。
ｚｕ２２８−４５０１２−３２）、ＳＰＤ−２０ＡＶ ＵＶ／ＶＩＳ検出器（Ｓｈｉｍａ
ｄｚｕ ２２８−４５００４−３２）、ＳＩＬ−２０ＡＣオートサンプラー（Ｓｈｉｍａ
ｄｚｕ２２８−４５１３６−３２）、ＤＧＵ−２０Ａ５デガッサー（Ｓｈｉｍａｄｚｕ２
２８−４５０１９−３２）、２つのＬＣ−２０ＡＤ ＸＰ ＨＰＬＣポンプ（Ｓｈｉｍａ
ｄｚｕ２２８−４５１３７−３２）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ５μｍ ＸＤＢ−Ｃ
１８ ２．１×５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ９６０ ９６７−９０２）、ならびにデ
ータ算出用の市販の卓上型コンピュータおよびプリンタを装備した、Ｓｈｉｍａｄｚｕ
ＬＣ／ＭＳ−２０２０Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓシステムで行った。ギ酸（Ｅ
ＭＤ ＦＸ０４４０−７）を０．０７５体積％含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅ
ａｄ、Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（
ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ ＡＸ０１４５−１またはＡｌｄｒｉｃｈ ＣＨＲＯＭＡＳ
ＯＬＶ（登録商標）４３９１３４）の勾配を、分析用ＬＣ／ＭＳ分析において使用した。
ＬＣ／ＵＶ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓデガッサー（Ａｇｉｌｅｎ
ｔ Ｇ１３７９Ａ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓクアドポンプ（Ａｇｉｌｅ
ｎｔ Ｇ１３１１Ａ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓオートサンプラー（ＡＬ
Ｓ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３２９Ａ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＣＯ
ＬＣＯＭ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１６Ａ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ
１８ ５μｍ １１０Å孔径１５０×４．６ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ
ｘ ００Ｆ−４４３５−Ｅ０）、データ算出用Ｃｏｍｐａｑ Ｐｒｅｓａｒｉｏパーソナ
ルコンピュータおよびＨＰ ＬａｓｅｒＪｅｔ Ｐ２０１５プリンタを装備したＡｇｉｌ
ｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓシステムで実施した。ギ酸（ＥＭＤ ＦＸ０４４０−７）
を０．０７５体積％含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ、Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｏ
ｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭ
Ｄ ＡＸ０１４５−１またはＡｌｄｒｉｃｈ ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ（登録商標）４３９
１３４）の勾配を、分析用ＬＣ／ＵＶ分析において使用した。
ｔ Ｇ１３７９Ａ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓクアドポンプ（Ａｇｉｌｅ
ｎｔ Ｇ１３１１Ａ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓオートサンプラー（ＡＬ
Ｓ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３２９Ａ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＣＯ
ＬＣＯＭ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１６Ａ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ
１８ ５μｍ １１０Å孔径１５０×４．６ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ
ｘ ００Ｆ−４４３５−Ｅ０）、データ算出用Ｃｏｍｐａｑ Ｐｒｅｓａｒｉｏパーソナ
ルコンピュータおよびＨＰ ＬａｓｅｒＪｅｔ Ｐ２０１５プリンタを装備したＡｇｉｌ
ｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓシステムで実施した。ギ酸（ＥＭＤ ＦＸ０４４０−７）
を０．０７５体積％含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ、Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｏ
ｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭ
Ｄ ＡＸ０１４５−１またはＡｌｄｒｉｃｈ ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ（登録商標）４３９
１３４）の勾配を、分析用ＬＣ／ＵＶ分析において使用した。
ＬＣ／ＵＶ分析は、Ｇ１３７９Ｂデガッサー（Ｓ／Ｎｏ．ＪＰ６３７０４３４５）、Ｇ
１３１２Ａ Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ（Ｓ／Ｎｏ．ＤＥ６３０５７３４１） Ｇ１３６７Ｂ Ｈ
ｉｐ−Ａｌｓ（Ｓ／Ｎｏ．ＤＥ６４５５６１４８）、Ｇ１３１６Ａ ＴＣＣ（Ｓ／Ｎｏ．
ＤＥ６３０３１６２３）、Ｇ１３１５Ｂ ＤＡＤ（Ｓ／Ｎｏ．ＤＥ６３０５７９２８）、
およびデータ算出用の市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備したＡｇｉｌｅｎｔ
１２００ ＨＰＬＣでも実施した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μ，Ｃ１
８（４．６×１５０ｍｍ）（Ｓ／Ｎｏ．６２７９３７−８５）カラムをキラル固定相とし
て使用した。溶離液は、溶媒Ａ（水中０．１体積％のＴＦＡ）および溶媒Ｂ（アセトニト
リル（ＭｅＣＮ）中０．１体積％のＴＦＡ）の混合物からなっていた；勾配は、１．０ｍ
Ｌ／分の流量で１５分間において５体積％の溶媒Ｂから１００体積％の溶媒Ｂであった；
検出をλ＝２５４ｎｍおよびλ＝２２０ｎｍで行った。
１３１２Ａ Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ（Ｓ／Ｎｏ．ＤＥ６３０５７３４１） Ｇ１３６７Ｂ Ｈ
ｉｐ−Ａｌｓ（Ｓ／Ｎｏ．ＤＥ６４５５６１４８）、Ｇ１３１６Ａ ＴＣＣ（Ｓ／Ｎｏ．
ＤＥ６３０３１６２３）、Ｇ１３１５Ｂ ＤＡＤ（Ｓ／Ｎｏ．ＤＥ６３０５７９２８）、
およびデータ算出用の市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備したＡｇｉｌｅｎｔ
１２００ ＨＰＬＣでも実施した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μ，Ｃ１
８（４．６×１５０ｍｍ）（Ｓ／Ｎｏ．６２７９３７−８５）カラムをキラル固定相とし
て使用した。溶離液は、溶媒Ａ（水中０．１体積％のＴＦＡ）および溶媒Ｂ（アセトニト
リル（ＭｅＣＮ）中０．１体積％のＴＦＡ）の混合物からなっていた；勾配は、１．０ｍ
Ｌ／分の流量で１５分間において５体積％の溶媒Ｂから１００体積％の溶媒Ｂであった；
検出をλ＝２５４ｎｍおよびλ＝２２０ｎｍで行った。
分取ＨＰＬＣは、Ｍｏｄｅｌ３４０ＵＶ−Ｃ ＵＶ−ＶＩＳ検出器、Ｍｏｄｅｌ２１０
溶媒送液モジュール、Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＰＲＰ−１１２−２０μｍ １００Å ２１．
２×２５０ｍｍ分取ＨＰＬＣカラム（Ｈａｍｉｌｔｏｎ７９４２８）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎ
ｅｘ ００Ｆ−４６３３−Ｐ０−ＡＸ、Ｋｉｎｅｔｅｘ、５μＥＶＯ Ｃ１８ １００Ａ
１５０×２１．２ｍｍカラム（Ｓ／Ｎｏ．７６１４１２−１）、およびデータ算出用の
市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備した、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ Ｓｅ
ｒｉｅｓシステムを用いて実施した。ギ酸（ＥＭＤ ＦＸ０４４０−７）を０．１体積％
含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ、Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉ
ｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ ＡＸ０１４５−
１またはＡｌｄｒｉｃｈ ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ（登録商標）４３９１３４）の勾配を、
分取ＨＰＬＣ精製に使用した。
溶媒送液モジュール、Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＰＲＰ−１１２−２０μｍ １００Å ２１．
２×２５０ｍｍ分取ＨＰＬＣカラム（Ｈａｍｉｌｔｏｎ７９４２８）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎ
ｅｘ ００Ｆ−４６３３−Ｐ０−ＡＸ、Ｋｉｎｅｔｅｘ、５μＥＶＯ Ｃ１８ １００Ａ
１５０×２１．２ｍｍカラム（Ｓ／Ｎｏ．７６１４１２−１）、およびデータ算出用の
市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備した、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ Ｓｅ
ｒｉｅｓシステムを用いて実施した。ギ酸（ＥＭＤ ＦＸ０４４０−７）を０．１体積％
含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ、Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉ
ｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ ＡＸ０１４５−
１またはＡｌｄｒｉｃｈ ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ（登録商標）４３９１３４）の勾配を、
分取ＨＰＬＣ精製に使用した。
分取ＨＰＬＣは、ＰｒｏＳｔａｒ Ｍｏｄｅｌ３２５ＵＶ−ＶＩＳ検出器、ＳＤ１溶媒
送液モジュール（Ｓ／Ｎｏ．０５５６７およびＳ／Ｎｏ．０５５６７）、Ｐｈｅｎｏｍｅ
ｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ−１８Ｐｒｅｐ．Ｃ１８（３）１００Å（Ｂ１５−００
１２５６）を固定相として使用するカスタム充填分取ＨＰＬＣカラム（約２５０ｍｍ×５
０ｍｍ）、およびデータ算出用の市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備した、Ｖａ
ｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒ ＳｅｒｉｅｓシステムＳＤ１を用いても実施した。ギ酸（
ＥＭＤ ＦＸ０４４０−７）を０．１体積％含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａ
ｄ、Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（Ｍ
ｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ ＡＸ０１４５−１またはＡｌｄｒｉｃｈ ＣＨＲＯＭＡＳＯ
ＬＶ（登録商標）４３９１３４）の勾配を、分取ＨＰＬＣ精製に使用した。
送液モジュール（Ｓ／Ｎｏ．０５５６７およびＳ／Ｎｏ．０５５６７）、Ｐｈｅｎｏｍｅ
ｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ−１８Ｐｒｅｐ．Ｃ１８（３）１００Å（Ｂ１５−００
１２５６）を固定相として使用するカスタム充填分取ＨＰＬＣカラム（約２５０ｍｍ×５
０ｍｍ）、およびデータ算出用の市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備した、Ｖａ
ｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒ ＳｅｒｉｅｓシステムＳＤ１を用いても実施した。ギ酸（
ＥＭＤ ＦＸ０４４０−７）を０．１体積％含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａ
ｄ、Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（Ｍ
ｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ ＡＸ０１４５−１またはＡｌｄｒｉｃｈ ＣＨＲＯＭＡＳＯ
ＬＶ（登録商標）４３９１３４）の勾配を、分取ＨＰＬＣ精製に使用した。
水性溶媒混合物、例えばアセトニトリル／水／０．１体積％ギ酸からの化合物の単離は
、高真空ポンプを備えた、Ｈｅｔｏ Ｄｒｙｗｉｎｎｅｒ ＤＷ ６−８５−１、Ｈｅｔ
ｏ ＦＤ４またはＶＩＲＴＩＳ Ｆｒｅｅｚｅｍｏｂｉｌｅ２５ＥＳ等のマニホールド冷
凍乾燥器を使用し、プールして凍結しておいた（冷凍乾燥後）フラクションを減圧下、室
温で一次凍結乾燥することにより行った。任意選択で、単離化合物がアミノ基またはカル
ボン酸等のイオン化可能な官能基を有する場合、過剰（約１．１〜５．０当量）の１．０
Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で上記の凍結乾燥工程を行うと、精製化合物（複数可）が対応
する塩酸塩（ＨＣｌ塩）、二塩酸塩および／または対応するプロトン化されている遊離カ
ルボン酸として得られた。
、高真空ポンプを備えた、Ｈｅｔｏ Ｄｒｙｗｉｎｎｅｒ ＤＷ ６−８５−１、Ｈｅｔ
ｏ ＦＤ４またはＶＩＲＴＩＳ Ｆｒｅｅｚｅｍｏｂｉｌｅ２５ＥＳ等のマニホールド冷
凍乾燥器を使用し、プールして凍結しておいた（冷凍乾燥後）フラクションを減圧下、室
温で一次凍結乾燥することにより行った。任意選択で、単離化合物がアミノ基またはカル
ボン酸等のイオン化可能な官能基を有する場合、過剰（約１．１〜５．０当量）の１．０
Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で上記の凍結乾燥工程を行うと、精製化合物（複数可）が対応
する塩酸塩（ＨＣｌ塩）、二塩酸塩および／または対応するプロトン化されている遊離カ
ルボン酸として得られた。
融点は、デジタル画像処理技術を備えたＳＲＳ ＯｐｔｉＭｅｌｔ ＭＰＡ−１００自
動化融点システムを用いて二つ組で決定し、補正しなかった（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）。
動化融点システムを用いて二つ組で決定し、補正しなかった（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）。
親油性中間体についてのエナンチオマー過剰率の決定は、Ｇ１３２２Ａ Ｄｅｇａｓｓ
ｅｒ（Ｓ／Ｎｏ．ＪＰ７３００９９９７）、Ｇ１３１２Ａ Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ（Ｓ／Ｎｏ
．ＵＳ７２１０１２３４）、Ｇ１３１３Ａ ＡＬＳ（ｓ／Ｎｏ．ＵＳ８０６０３３９８）
、Ｇ１３１６Ａ Ｃｏｌ Ｃｏｍｐ（Ｎ／Ｎ．ＵＳ７２１０４０７４）、Ｇ１３１５Ａ
ＤＡＤ（Ｓ／Ｎｏ．ＵＳ７４９０２３９６）、およびデータ算出用の市販の卓上型パーソ
ナルコンピュータを装備した、ＨＰ Ｓｅｒｉｅｓ１１００ＨＰＬＣシステムで行った。
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ（４．９×２５０ｍｍ）カラムおよびＣｈｉｒａｌｃｅｌ Ｏ
Ｂ（４．９×２５０ｍｍ）カラムを、キラル固定相として使用した。溶離液は、１．０ｍ
Ｌ／分〜１．５ｍＬ／分の流速ならびにλ＝２５４および／または２２０ｎｍのＵＶ検出
で、０．１体積％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むまたは含まないヘキサンに対して
２０体積％のイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）のアイソクラチックな混合物であった。
ｅｒ（Ｓ／Ｎｏ．ＪＰ７３００９９９７）、Ｇ１３１２Ａ Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ（Ｓ／Ｎｏ
．ＵＳ７２１０１２３４）、Ｇ１３１３Ａ ＡＬＳ（ｓ／Ｎｏ．ＵＳ８０６０３３９８）
、Ｇ１３１６Ａ Ｃｏｌ Ｃｏｍｐ（Ｎ／Ｎ．ＵＳ７２１０４０７４）、Ｇ１３１５Ａ
ＤＡＤ（Ｓ／Ｎｏ．ＵＳ７４９０２３９６）、およびデータ算出用の市販の卓上型パーソ
ナルコンピュータを装備した、ＨＰ Ｓｅｒｉｅｓ１１００ＨＰＬＣシステムで行った。
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ（４．９×２５０ｍｍ）カラムおよびＣｈｉｒａｌｃｅｌ Ｏ
Ｂ（４．９×２５０ｍｍ）カラムを、キラル固定相として使用した。溶離液は、１．０ｍ
Ｌ／分〜１．５ｍＬ／分の流速ならびにλ＝２５４および／または２２０ｎｍのＵＶ検出
で、０．１体積％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むまたは含まないヘキサンに対して
２０体積％のイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）のアイソクラチックな混合物であった。
旋光分析による比旋光度の決定は、標準濃度（１．０ｇ／１００ｍＬ）、室温（約２５
℃）で、Ｊａｓｃｏ Ｐ−１０２０旋光計（Ｓ／Ｎｏ．Ａ０３２０６０６３８）、Ｍｏｄ
ｅｌ ＣＧ３−１００（Ｐ／Ｎｏ．０１２Ｊ）ガラスセル（ｌ＝１．０ｄｍ；３．８×１
００ｍｍ）、およびナトリウムＤ線（λ１＝５８９ｎｍ、λ２＝５８９．５ｎｍ）で操作
されるＪａｓｃｏ １９１３ランプを用いて行った。
℃）で、Ｊａｓｃｏ Ｐ−１０２０旋光計（Ｓ／Ｎｏ．Ａ０３２０６０６３８）、Ｍｏｄ
ｅｌ ＣＧ３−１００（Ｐ／Ｎｏ．０１２Ｊ）ガラスセル（ｌ＝１．０ｄｍ；３．８×１
００ｍｍ）、およびナトリウムＤ線（λ１＝５８９ｎｍ、λ２＝５８９．５ｎｍ）で操作
されるＪａｓｃｏ １９１３ランプを用いて行った。
濾過は、市販のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５（ＥＭＤ ＣＸ０５７４−１）を使用
して行った。このクレイは、ガラス製ブフナー漏斗中に圧縮されて、２〜５ｃｍ厚さのプ
ラグを作製していた。沈殿した反応の副生成物または不均一触媒残留物を含有する反応混
合物は、標準技法を使用して濾別した。活性化されている触媒または微細分散されている
金属の濾別には注意を払わなければならない（発火する！）。
して行った。このクレイは、ガラス製ブフナー漏斗中に圧縮されて、２〜５ｃｍ厚さのプ
ラグを作製していた。沈殿した反応の副生成物または不均一触媒残留物を含有する反応混
合物は、標準技法を使用して濾別した。活性化されている触媒または微細分散されている
金属の濾別には注意を払わなければならない（発火する！）。
特に言及しない限り、水による後処理（aqueous work-up）は、通常、残留反応溶媒を
含むまたは含まない粗反応生成物の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）または飽和塩化アンモニウム
水溶液（ＮＨ４Ｃｌ）による希釈、有機溶媒、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジエ
チルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）による複数回の抽出、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）およびブライン（塩化ナトリウム（ＮａＣ
ｌ）の飽和水溶液）による洗浄、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）（ＥＭＤ ＭＸ０
０７５−１）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）（ＥＭＤ ＳＸ０７６０Ｅ−３）に
よる有機相（合わせた有機抽出物）の乾燥、濾過、フィルター残留物の洗浄、およびロー
タリーエバポレーターを使用する室温または高温、減圧下での、合わせた濾液の蒸発、次
いで化合物精製、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー、結晶化または粉末化（ti
truation）を構成する。
含むまたは含まない粗反応生成物の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）または飽和塩化アンモニウム
水溶液（ＮＨ４Ｃｌ）による希釈、有機溶媒、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジエ
チルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）による複数回の抽出、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）およびブライン（塩化ナトリウム（ＮａＣ
ｌ）の飽和水溶液）による洗浄、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）（ＥＭＤ ＭＸ０
０７５−１）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）（ＥＭＤ ＳＸ０７６０Ｅ−３）に
よる有機相（合わせた有機抽出物）の乾燥、濾過、フィルター残留物の洗浄、およびロー
タリーエバポレーターを使用する室温または高温、減圧下での、合わせた濾液の蒸発、次
いで化合物精製、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー、結晶化または粉末化（ti
truation）を構成する。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ＴＬＣによって決定された、単一溶媒または
適切な溶媒の混合物、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンまたはジクロロ
メタン（ＤＣＭ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）を使用して、シリカゲル（化合物１グラ
ム当たり約１００〜２００ｍＬのシリカゲル）６００．０４〜０．０６３ｍｍ（４０〜６
３μｍ、２３０〜４００メッシュ）（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＥＭ１．０９３８５
．９０２６／ＥＭ１．０９３８５．１０３３／ＥＭ１．０９３８５．２５０３）を用いて
行った。ＴＬＣ分析および／もしくはＬＣ／ＭＳ分析、またはＬＣ／ＵＶによって検出さ
れた所望の生成物を含有する試料／フラクションをプールしておき、溶媒を、ＨＢデジタ
ル式加熱浴（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ５１７−０１００２−０１−４）およびＲｏｔａｖａｃ
弁制御真空ポンプ（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ５９１−００１３０−０１−０）を装備した、Ｈ
ｅｉｄｏｌｐｈ Ｌａｂｏｒｏｔａ ４００１ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔロータリーエバポレ
ーター（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ、ドイツ）（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ５１９−１００００−０１−
５）を使用して、減圧下で除去した。
適切な溶媒の混合物、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンまたはジクロロ
メタン（ＤＣＭ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）を使用して、シリカゲル（化合物１グラ
ム当たり約１００〜２００ｍＬのシリカゲル）６００．０４〜０．０６３ｍｍ（４０〜６
３μｍ、２３０〜４００メッシュ）（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＥＭ１．０９３８５
．９０２６／ＥＭ１．０９３８５．１０３３／ＥＭ１．０９３８５．２５０３）を用いて
行った。ＴＬＣ分析および／もしくはＬＣ／ＭＳ分析、またはＬＣ／ＵＶによって検出さ
れた所望の生成物を含有する試料／フラクションをプールしておき、溶媒を、ＨＢデジタ
ル式加熱浴（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ５１７−０１００２−０１−４）およびＲｏｔａｖａｃ
弁制御真空ポンプ（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ５９１−００１３０−０１−０）を装備した、Ｈ
ｅｉｄｏｌｐｈ Ｌａｂｏｒｏｔａ ４００１ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔロータリーエバポレ
ーター（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ、ドイツ）（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ５１９−１００００−０１−
５）を使用して、減圧下で除去した。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃ
ａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、米国）命名プログラムを使用して生成した。
ａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、米国）命名プログラムを使用して生成した。
説明１
安息香酸のベンジル型アルコールへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Hayら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999年,
2759-2770頁; Fujikawaら、J. Am. Chem. Soc., 2008年, 130巻, 14533-14543
頁; Allenら、国際出願公開第WO 2010/122089号;およびGerspacherら、国際出願公開第
WO2008/031594号)を適応し、撹拌したニトロ安息香酸（５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２
５０ｍＬ）溶液に、市販のボランジメチルスルフィド（ＢＨ３・ＤＭＳ、ＢＨ３・ＳＭｅ
２）（ＴＨＦ中、２．０Ｍ）（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）またはボランテトラヒドロフ
ラン錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）（ＴＨＦ中、１．０Ｍ）（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を
室温で滴下して加える。任意選択で、この反応はホウ酸トリメチル（Ｂ（ＯＭｅ）３）（
２００ｍｍｏｌ）の存在下で行われる。この溶液を４〜６時間（約７５℃の油浴温度）、
加熱して還流する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニ
タリングする。約５℃（氷浴）に冷却した後、メタノール（ＭｅＯＨ）／水（２５ｍＬ）
の１：１（ｖ／ｖ）混合物、次いで５Ｎ塩酸（ＨＣｌ）（５０ｍＬ）によりこの反応を注
意深くクエンチする。この混合物を約５０℃で約３０〜６０分間、加熱し、大部分の揮発
性溶媒を減圧下で除去する。水を加え、この水相を酢酸エチル（３×）により抽出する。
合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブ
ライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて
濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
安息香酸のベンジル型アルコールへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Hayら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999年,
2759-2770頁; Fujikawaら、J. Am. Chem. Soc., 2008年, 130巻, 14533-14543
頁; Allenら、国際出願公開第WO 2010/122089号;およびGerspacherら、国際出願公開第
WO2008/031594号)を適応し、撹拌したニトロ安息香酸（５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２
５０ｍＬ）溶液に、市販のボランジメチルスルフィド（ＢＨ３・ＤＭＳ、ＢＨ３・ＳＭｅ
２）（ＴＨＦ中、２．０Ｍ）（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）またはボランテトラヒドロフ
ラン錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）（ＴＨＦ中、１．０Ｍ）（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を
室温で滴下して加える。任意選択で、この反応はホウ酸トリメチル（Ｂ（ＯＭｅ）３）（
２００ｍｍｏｌ）の存在下で行われる。この溶液を４〜６時間（約７５℃の油浴温度）、
加熱して還流する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニ
タリングする。約５℃（氷浴）に冷却した後、メタノール（ＭｅＯＨ）／水（２５ｍＬ）
の１：１（ｖ／ｖ）混合物、次いで５Ｎ塩酸（ＨＣｌ）（５０ｍＬ）によりこの反応を注
意深くクエンチする。この混合物を約５０℃で約３０〜６０分間、加熱し、大部分の揮発
性溶媒を減圧下で除去する。水を加え、この水相を酢酸エチル（３×）により抽出する。
合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブ
ライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて
濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明２
ベンジル型アルコールの芳香族アルデヒドへの酸化の一般手順
変形Ａ：文献で公知のプロトコール（Parikhら、J. Am. Chem. Soc.、１９６７年、
８９巻、５５０５〜５５０７頁；およびJandeleitら、米国特許第８，１６８，６１７号
）を適応し、アルコール（５０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２８．
５ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（３４．８ｍＬ、２
５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（３００ｍＬ）に、０℃（氷浴）で
市販の三酸化硫黄ピリジン錯体（Ｐｙｒ・ＳＯ３）（２３．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を少
量ずつ加える。この反応混合物を約４〜１２時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。
完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。大部
分の揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物が酸性になるまで２Ｍ塩酸により希釈する。水相
を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水
素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブライン（１×）により順次、洗浄
し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固
する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製す
るか、または再結晶する。
ベンジル型アルコールの芳香族アルデヒドへの酸化の一般手順
変形Ａ：文献で公知のプロトコール（Parikhら、J. Am. Chem. Soc.、１９６７年、
８９巻、５５０５〜５５０７頁；およびJandeleitら、米国特許第８，１６８，６１７号
）を適応し、アルコール（５０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２８．
５ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（３４．８ｍＬ、２
５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（３００ｍＬ）に、０℃（氷浴）で
市販の三酸化硫黄ピリジン錯体（Ｐｙｒ・ＳＯ３）（２３．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を少
量ずつ加える。この反応混合物を約４〜１２時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。
完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。大部
分の揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物が酸性になるまで２Ｍ塩酸により希釈する。水相
を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水
素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブライン（１×）により順次、洗浄
し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固
する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製す
るか、または再結晶する。
変形Ｂ：文献で公知のプロトコール（Aoyamaら、Synlett、１９９８年、３５〜３６頁
）を適応し、ベンジル型アルコール（２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（
１００ｍＬ）に、市販の活性化酸化マンガン（ＩＶ）（ＭｎＯ２）（２５０〜２７５ｍｍ
ｏｌ）を加える。この反応混合物を１２〜２４時間撹拌する。完結するまでこの反応をＴ
ＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ
（登録商標）５４５の短い層（ｐａｔｈ）上で濾過し、この濾液を減圧下で濃縮する。こ
の物質は、さらなる単離および精製なしで、次のステップに直接、使用されるほど十分な
純度であることが多い。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製するか、または再結晶する。
）を適応し、ベンジル型アルコール（２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（
１００ｍＬ）に、市販の活性化酸化マンガン（ＩＶ）（ＭｎＯ２）（２５０〜２７５ｍｍ
ｏｌ）を加える。この反応混合物を１２〜２４時間撹拌する。完結するまでこの反応をＴ
ＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ
（登録商標）５４５の短い層（ｐａｔｈ）上で濾過し、この濾液を減圧下で濃縮する。こ
の物質は、さらなる単離および精製なしで、次のステップに直接、使用されるほど十分な
純度であることが多い。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製するか、または再結晶する。
変形Ｃ：文献で公知のプロトコール（CoreyおよびSuggs、Tetrahedron Lett.、１９７
５年、１６巻（３１号）、２６４７〜２６５０頁；およびFujikawaら、J. Am. Chem.
Soc.、２００８年、１３０巻、１４５３３〜１４５４３頁）を適応し、ベンジル型アルコ
ール（２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１００ｍＬ）に、市販のクロロ
クロム酸ピリジニウム（Ｐｙｒ＋ＣｒＯ３Ｃｌ−、ＰＣＣ）（２８〜４０ｍｍｏｌ）を加
える。この反応混合物を１〜４時間、加熱して還流（５５℃の油浴温度）する。完結する
までこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応を室
温まで冷却する。後処理および生成物の単離および精製は、変形Ｂについて記載されてい
る通り実施する。
５年、１６巻（３１号）、２６４７〜２６５０頁；およびFujikawaら、J. Am. Chem.
Soc.、２００８年、１３０巻、１４５３３〜１４５４３頁）を適応し、ベンジル型アルコ
ール（２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１００ｍＬ）に、市販のクロロ
クロム酸ピリジニウム（Ｐｙｒ＋ＣｒＯ３Ｃｌ−、ＰＣＣ）（２８〜４０ｍｍｏｌ）を加
える。この反応混合物を１〜４時間、加熱して還流（５５℃の油浴温度）する。完結する
までこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応を室
温まで冷却する。後処理および生成物の単離および精製は、変形Ｂについて記載されてい
る通り実施する。
説明３
ロジオノフ（Rodionov）反応による３−アミノ−３−アリールプロピオン酸のための一
般手順
文献で公知のプロトコール（TranおよびWeaver、Tetrahedron、２００２年、５８巻、
７４４９〜７４６１頁；およびLebedevら、Russian J.Gen.Chem、２００５年、７５巻（
７号）、１１１３〜１１２４頁）を適応して、３−アミノ−３−アリールプロピオン酸を
、エタノール（約５０〜１００ｍＬ）中の芳香族アルデヒド（３０ｍｍｏｌ、マロン酸（
３０ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）（４．７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）の
混合物を、還流下で、約１２〜４８時間（油浴）加熱することによって、ロジオノフによ
るワンポット法で調製する。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。標的化合
物が概ね沈殿したら、反応混合物を室温に冷却する。ブフナー漏斗を使用して沈殿物を濾
別し、フィルター残留物を追加のＥｔＯＨ（２×）で洗浄する。集めた生成物を減圧下で
乾燥させて、標的化合物を概ね無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順
なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であることが多い。
ロジオノフ（Rodionov）反応による３−アミノ−３−アリールプロピオン酸のための一
般手順
文献で公知のプロトコール（TranおよびWeaver、Tetrahedron、２００２年、５８巻、
７４４９〜７４６１頁；およびLebedevら、Russian J.Gen.Chem、２００５年、７５巻（
７号）、１１１３〜１１２４頁）を適応して、３−アミノ−３−アリールプロピオン酸を
、エタノール（約５０〜１００ｍＬ）中の芳香族アルデヒド（３０ｍｍｏｌ、マロン酸（
３０ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）（４．７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）の
混合物を、還流下で、約１２〜４８時間（油浴）加熱することによって、ロジオノフによ
るワンポット法で調製する。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。標的化合
物が概ね沈殿したら、反応混合物を室温に冷却する。ブフナー漏斗を使用して沈殿物を濾
別し、フィルター残留物を追加のＥｔＯＨ（２×）で洗浄する。集めた生成物を減圧下で
乾燥させて、標的化合物を概ね無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順
なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であることが多い。
説明４
アミノ酸メチルエステルの調製のための一般手順
文献によるプロトコール（Fuchsら、米国出願公開第２０１０／１４４６８１号；およ
びAllisonら、米国出願公開第２００６／０６９２８６号）を適応して、遊離の（保護さ
れていない）またはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−保護されたアミノ酸（１０
ｍｍｏｌ）を無水メタノール（ＭｅＯＨ）（約３０〜８０ｍＬ）中に懸濁させ、約０℃（
氷浴）に冷却する。無溶媒の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（４０〜５０ｍｍｏｌ）を注意
深く加え、反応混合物を還流下で、約１〜６時間加熱した後、室温に冷却する。反応を、
ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡した。溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して
減圧下で蒸発させる。残留物を、追加のＭｅＯＨ（２×５０）で共蒸発させて、残留する
揮発性物質および溶媒を除去する。残留溶媒を減圧下で除去して、アミノ酸メチルエステ
ルを概ね無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップ
で直接使用するのに概ね十分な純度である。
アミノ酸メチルエステルの調製のための一般手順
文献によるプロトコール（Fuchsら、米国出願公開第２０１０／１４４６８１号；およ
びAllisonら、米国出願公開第２００６／０６９２８６号）を適応して、遊離の（保護さ
れていない）またはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−保護されたアミノ酸（１０
ｍｍｏｌ）を無水メタノール（ＭｅＯＨ）（約３０〜８０ｍＬ）中に懸濁させ、約０℃（
氷浴）に冷却する。無溶媒の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（４０〜５０ｍｍｏｌ）を注意
深く加え、反応混合物を還流下で、約１〜６時間加熱した後、室温に冷却する。反応を、
ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡した。溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して
減圧下で蒸発させる。残留物を、追加のＭｅＯＨ（２×５０）で共蒸発させて、残留する
揮発性物質および溶媒を除去する。残留溶媒を減圧下で除去して、アミノ酸メチルエステ
ルを概ね無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップ
で直接使用するのに概ね十分な純度である。
説明５
アルキルクロロホルメートでのアミノ酸Ｎ−保護のための一般手順
当技術分野で周知の文献によるプロトコールを適応して、保護されていないアミノ酸誘
導体またはその塩、例えば塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（約
３０〜５０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を約０℃（氷浴）に冷却する。無溶媒のジイソプ
ロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（２０〜５０ｍｍｏｌ）を加え、
続いて適切なアルキルクロロホルメート（１５ｍｍｏｌ）、例えばベンジルクロロホルメ
ート（ＺＣｌまたはＣｂｚＣｌ）またはエチルクロロホルメートを滴下添加し、反応混合
物を、室温まで徐々に温めながら終夜撹拌する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／Ｍ
Ｓにより完了するまでモニタリングする。溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して
減圧下で除去する。残留物を１．０モル濃度の塩酸（ＨＣｌ）で希釈し、水相を酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）（３×）で抽出する。一緒にした有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム（
Ｎａ２ＳＯ４）または無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ブフナー漏斗を
使用して濾過する。フィルター残留物を追加のＥｔＯＡｃで洗浄し、一緒にした有機濾液
を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。粗製物質を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製する、または再結晶化して標的化合物を得る。
アルキルクロロホルメートでのアミノ酸Ｎ−保護のための一般手順
当技術分野で周知の文献によるプロトコールを適応して、保護されていないアミノ酸誘
導体またはその塩、例えば塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（約
３０〜５０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を約０℃（氷浴）に冷却する。無溶媒のジイソプ
ロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（２０〜５０ｍｍｏｌ）を加え、
続いて適切なアルキルクロロホルメート（１５ｍｍｏｌ）、例えばベンジルクロロホルメ
ート（ＺＣｌまたはＣｂｚＣｌ）またはエチルクロロホルメートを滴下添加し、反応混合
物を、室温まで徐々に温めながら終夜撹拌する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／Ｍ
Ｓにより完了するまでモニタリングする。溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して
減圧下で除去する。残留物を１．０モル濃度の塩酸（ＨＣｌ）で希釈し、水相を酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）（３×）で抽出する。一緒にした有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム（
Ｎａ２ＳＯ４）または無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ブフナー漏斗を
使用して濾過する。フィルター残留物を追加のＥｔＯＡｃで洗浄し、一緒にした有機濾液
を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。粗製物質を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製する、または再結晶化して標的化合物を得る。
説明６
ニトロ芳香族化合物（Nitro-Aromate）のアニリンへの還元のための一般手順
変形Ａ：文献で公知のプロトコール（Chandrappaら、Synlett、２０１０年（２０巻）
、３０１９〜３０２２頁）を適応して、エタノール（ＥｔＯＨ）またはメタノール（Ｍｅ
ＯＨ）と水（１０〜２０ｍＬアルコール：０．５〜３ｍＬ水）の混合物中のニトロ芳香族
誘導体（１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄粉（Ｆｅ）（３０〜１００ｍｍｏｌ）および塩化
カルシウム二水和物（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）（５〜１０ｍｍｏｌ）を加える。得られた
反応混合物を、約５０℃からおよそ還流（油浴）まで約０．５〜３時間加熱する。反応を
、ＴＬＣ（ニンヒドリン染色）および／または分析用ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡
する。反応混合物を、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５の短い層上で濾過
して鉄残渣を除去する。濾過助剤を追加のアルコール／水混合物または酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）（３×）で洗浄する。一緒にした有機濾液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４
）または無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、乾燥剤を濾別し、フィルター
残留物を追加のＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃで洗浄し、ブフナー漏斗で濾過し、一緒にした
濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。粗製物質を、ジクロ
ロメタン（ＤＣＭ）、および１〜５体積％のトリエチルアミンを任意選択で含むメタノー
ル混合物を優先的に使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することが
でき、または再結晶化させる。
ニトロ芳香族化合物（Nitro-Aromate）のアニリンへの還元のための一般手順
変形Ａ：文献で公知のプロトコール（Chandrappaら、Synlett、２０１０年（２０巻）
、３０１９〜３０２２頁）を適応して、エタノール（ＥｔＯＨ）またはメタノール（Ｍｅ
ＯＨ）と水（１０〜２０ｍＬアルコール：０．５〜３ｍＬ水）の混合物中のニトロ芳香族
誘導体（１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄粉（Ｆｅ）（３０〜１００ｍｍｏｌ）および塩化
カルシウム二水和物（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）（５〜１０ｍｍｏｌ）を加える。得られた
反応混合物を、約５０℃からおよそ還流（油浴）まで約０．５〜３時間加熱する。反応を
、ＴＬＣ（ニンヒドリン染色）および／または分析用ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡
する。反応混合物を、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５の短い層上で濾過
して鉄残渣を除去する。濾過助剤を追加のアルコール／水混合物または酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）（３×）で洗浄する。一緒にした有機濾液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４
）または無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、乾燥剤を濾別し、フィルター
残留物を追加のＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃで洗浄し、ブフナー漏斗で濾過し、一緒にした
濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。粗製物質を、ジクロ
ロメタン（ＤＣＭ）、および１〜５体積％のトリエチルアミンを任意選択で含むメタノー
ル混合物を優先的に使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することが
でき、または再結晶化させる。
変形Ｂ：当該分野で周知の文献プロトコールを適応し、ニトロ芳香族誘導体（１０ｍｍ
ｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
または上記の任意の混合物（２５〜５０ｍＬ）に溶解する。不均一触媒（約５０重量％の
水を含有する５または１０重量％パラジウム活性炭）（ニトロ芳香族誘導体に関して約２
５〜５０重量％）を加える。任意選択で、少量の酸性添加物、例えば、数滴のＨＯＡｃま
たは１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を加えて触媒を活性化する。この雰囲気を水素（３×の排気
／再充填技法）に交換し、この反応混合物を約１５ｐｓｉ（Ｈ２バルーン）下、１〜１２
時間、室温で撹拌する。任意選択で、この反応は、より高い圧力のＨ２を必要とする場合
、ステンレス鋼反応器中またはＰａｒｒ水素化装置中で実施される。完結するまでこの反
応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応混合物をＣｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）５４５の短いプラグ上で濾過し、この濾過助剤をＭｅＯＨにより洗浄
し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させる。この粗製物質を変形Ａに記載されるとおりに精
製する。
ｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
または上記の任意の混合物（２５〜５０ｍＬ）に溶解する。不均一触媒（約５０重量％の
水を含有する５または１０重量％パラジウム活性炭）（ニトロ芳香族誘導体に関して約２
５〜５０重量％）を加える。任意選択で、少量の酸性添加物、例えば、数滴のＨＯＡｃま
たは１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を加えて触媒を活性化する。この雰囲気を水素（３×の排気
／再充填技法）に交換し、この反応混合物を約１５ｐｓｉ（Ｈ２バルーン）下、１〜１２
時間、室温で撹拌する。任意選択で、この反応は、より高い圧力のＨ２を必要とする場合
、ステンレス鋼反応器中またはＰａｒｒ水素化装置中で実施される。完結するまでこの反
応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応混合物をＣｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）５４５の短いプラグ上で濾過し、この濾過助剤をＭｅＯＨにより洗浄
し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させる。この粗製物質を変形Ａに記載されるとおりに精
製する。
変形Ｃ：文献で公知のプロトコール（Setamdidehら、Orient. J. Chem.、２０１１年
、２７巻（３号）、９９１〜９９６頁）を適応し、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２０ｍ
Ｌ）中の芳香族ニトロ化合物（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の酢酸ニッケル
（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加える。
反応混合物を室温で激しく撹拌し、続いて、約１０℃に冷却する（水／氷浴）。固体水素
化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、このとき、黒色の
ホウ化ニッケルが沈殿する（ＮｉＢ２）（注記：反応物は強力に発熱し、多量の水素ガス
が生成する）。反応混合物を室温まで温めながら、１〜４時間、撹拌する（ＴＬＣ反応制
御）。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３０ｍＬ）で希釈し、有機
溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いプラグ上で濾過する。濾液を飽和水性炭酸水素ナ
トリウム（ＮａＨＣＯ３）（１×）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出する。合
わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ
、濾過し、合わせた濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。
粗製物質を変形Ａに記載される通りに精製する。
、２７巻（３号）、９９１〜９９６頁）を適応し、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２０ｍ
Ｌ）中の芳香族ニトロ化合物（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の酢酸ニッケル
（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加える。
反応混合物を室温で激しく撹拌し、続いて、約１０℃に冷却する（水／氷浴）。固体水素
化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、このとき、黒色の
ホウ化ニッケルが沈殿する（ＮｉＢ２）（注記：反応物は強力に発熱し、多量の水素ガス
が生成する）。反応混合物を室温まで温めながら、１〜４時間、撹拌する（ＴＬＣ反応制
御）。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３０ｍＬ）で希釈し、有機
溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いプラグ上で濾過する。濾液を飽和水性炭酸水素ナ
トリウム（ＮａＨＣＯ３）（１×）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出する。合
わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ
、濾過し、合わせた濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。
粗製物質を変形Ａに記載される通りに精製する。
説明７
還元的Ｎ−アルキル化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palaniら、J. Med. Chem., 2005年, 48巻(15号), 474
6-4749頁;van Oeveren, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007年, 17巻(6号), 1527-
1531頁;Delfourneら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(15号), 3987-3994頁;Del
fourneら、J. Med. Chem., 2002年, 47巻(17号), 3765-3771頁;およびJordanら、Bi
oorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8頁), 2625-2633頁)を適応し、アニリンのメタノ
ール（ＭｅＯＨ）溶液（３０ｍＬ）（またはアニリンの付加塩、例えば塩酸塩の懸濁液）
（１０ｍｍｏｌ）に、約５〜１５℃（いくらかの氷を有する水浴）で、トリフルオロ酢酸
（ＴＦＡ）（１５ｍＬ）（変形Ａ）、酢酸（１５〜２０ｍＬ）（ＨＯＡｃ）（変形Ｂ）ま
たは８５重量％のリン酸（Ｈ３ＰＯ４）（変形Ｃ）を加える。この冷却溶液に、市販の２
−クロロアセトアルデヒド（ＣｌＣＨ２ＣＨＯ）（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（
約６．５ｍＬ、約５０ｍｍｏｌ）を加える。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３
ＣＮ）（２．５１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、この反応混合物をこの温度で約
１５〜３０分間、撹拌した（発熱して水素を発生する！）。この反応混合物を室温まで徐
々に温めながら、１５〜１２０分間、撹拌する。一部の場合、多量の沈殿物が反応中に生
成する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによってモニタリング
する。大部分の揮発物（変形ＡおよびＢ）を減圧下（ロータリーエバポレーター、周囲温
度から３５℃の浴温度）で蒸発させる。この残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解し
、この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）（２×）およびブライン
（１×）により順次、洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥
させて濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発乾固した。非揮発性の酸を使用する場合（If no
n non-volatile acids are used）（変形Ｃ）、この反応混合物を水により希釈し、
固体の炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）により中和（ｐＨ５〜７）する。この水相を
酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出し、合わせた有機抽出物を変形ＡおよびＢ
について記載されている通り処理する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製するか、または再結晶する。
還元的Ｎ−アルキル化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palaniら、J. Med. Chem., 2005年, 48巻(15号), 474
6-4749頁;van Oeveren, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007年, 17巻(6号), 1527-
1531頁;Delfourneら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(15号), 3987-3994頁;Del
fourneら、J. Med. Chem., 2002年, 47巻(17号), 3765-3771頁;およびJordanら、Bi
oorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8頁), 2625-2633頁)を適応し、アニリンのメタノ
ール（ＭｅＯＨ）溶液（３０ｍＬ）（またはアニリンの付加塩、例えば塩酸塩の懸濁液）
（１０ｍｍｏｌ）に、約５〜１５℃（いくらかの氷を有する水浴）で、トリフルオロ酢酸
（ＴＦＡ）（１５ｍＬ）（変形Ａ）、酢酸（１５〜２０ｍＬ）（ＨＯＡｃ）（変形Ｂ）ま
たは８５重量％のリン酸（Ｈ３ＰＯ４）（変形Ｃ）を加える。この冷却溶液に、市販の２
−クロロアセトアルデヒド（ＣｌＣＨ２ＣＨＯ）（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（
約６．５ｍＬ、約５０ｍｍｏｌ）を加える。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３
ＣＮ）（２．５１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、この反応混合物をこの温度で約
１５〜３０分間、撹拌した（発熱して水素を発生する！）。この反応混合物を室温まで徐
々に温めながら、１５〜１２０分間、撹拌する。一部の場合、多量の沈殿物が反応中に生
成する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによってモニタリング
する。大部分の揮発物（変形ＡおよびＢ）を減圧下（ロータリーエバポレーター、周囲温
度から３５℃の浴温度）で蒸発させる。この残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解し
、この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）（２×）およびブライン
（１×）により順次、洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥
させて濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発乾固した。非揮発性の酸を使用する場合（If no
n non-volatile acids are used）（変形Ｃ）、この反応混合物を水により希釈し、
固体の炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）により中和（ｐＨ５〜７）する。この水相を
酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出し、合わせた有機抽出物を変形ＡおよびＢ
について記載されている通り処理する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製するか、または再結晶する。
説明８
強酸性水溶液での酸加水分解による脱保護のための一般手順
文献で公知のプロトコール(Taylorら, Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3
号), 216-226頁;Bussら, J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁;Abe
laら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Weisz
ら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Zheng, Bioo
rg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁;Hainesら, J. Med. Chem.,
1987年, 30巻, 542-547頁;ならびにMatharuら, Bioorg., Med., Chem., Lett.,
2010年, 20巻, 3688-3691)を適応して、保護基の加水分解的除去を、２〜１２Ｍのハ
ロゲン化水素酸水溶液（５〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）、または２〜１２Ｍのハロゲン化水素
酸水溶液と１，４−ジオキサン（５〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の２０〜８０体積％混合物中
の、対応する保護されたＮ−マスタード（１ｍｍｏｌ）の懸濁液または溶液を、約３０℃
〜約１５０℃（封管）の高温で１〜２４時間加熱することによって実施する。反応を、Ｔ
ＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。有機副生成物、例えばフタ
ル酸または安息香酸は、有機溶媒、例えば酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはクロロホルム
（ＣＨＣｌ３）で抽出することができる。水溶液または有機揮発性溶媒を、ロータリーエ
バポレーター（４０℃〜６０℃の水浴温度）を使用して蒸発させて粗製標的生成物を得、
これを、約５０体積％アセトニトリル水溶液（ＭｅＣＮ）に溶解し、続いて凍結乾燥する
ことができる。適用可能な場合、粗製標的化合物を、０．０５〜０．１体積％ギ酸（ＦＡ
）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むアセトニトリル／水混合物を使用してＲＰ−
ＨＰＬＣ精製によりさらに精製し、続いて、任意選択で、薬学的に許容される塩付加生成
物を形成させることができる１．０または過剰の酸の存在下で、一次凍結乾燥させる。適
用可能な場合、粗製物質を、再結晶化、粉末化（titruation）または繰り返しの沈殿によ
り精製する。
強酸性水溶液での酸加水分解による脱保護のための一般手順
文献で公知のプロトコール(Taylorら, Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3
号), 216-226頁;Bussら, J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁;Abe
laら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Weisz
ら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Zheng, Bioo
rg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁;Hainesら, J. Med. Chem.,
1987年, 30巻, 542-547頁;ならびにMatharuら, Bioorg., Med., Chem., Lett.,
2010年, 20巻, 3688-3691)を適応して、保護基の加水分解的除去を、２〜１２Ｍのハ
ロゲン化水素酸水溶液（５〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）、または２〜１２Ｍのハロゲン化水素
酸水溶液と１，４−ジオキサン（５〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の２０〜８０体積％混合物中
の、対応する保護されたＮ−マスタード（１ｍｍｏｌ）の懸濁液または溶液を、約３０℃
〜約１５０℃（封管）の高温で１〜２４時間加熱することによって実施する。反応を、Ｔ
ＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。有機副生成物、例えばフタ
ル酸または安息香酸は、有機溶媒、例えば酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはクロロホルム
（ＣＨＣｌ３）で抽出することができる。水溶液または有機揮発性溶媒を、ロータリーエ
バポレーター（４０℃〜６０℃の水浴温度）を使用して蒸発させて粗製標的生成物を得、
これを、約５０体積％アセトニトリル水溶液（ＭｅＣＮ）に溶解し、続いて凍結乾燥する
ことができる。適用可能な場合、粗製標的化合物を、０．０５〜０．１体積％ギ酸（ＦＡ
）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むアセトニトリル／水混合物を使用してＲＰ−
ＨＰＬＣ精製によりさらに精製し、続いて、任意選択で、薬学的に許容される塩付加生成
物を形成させることができる１．０または過剰の酸の存在下で、一次凍結乾燥させる。適
用可能な場合、粗製物質を、再結晶化、粉末化（titruation）または繰り返しの沈殿によ
り精製する。
説明９
強酸を用いた無水条件下での全般的脱保護
変形Ａ：文献で公知のプロトコール(Springerら, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(
2号), 677-681頁;Daviesら, J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;N
iculesscu-Duvazら, J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁;Vernyお
よびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988年, 25巻(9号), 949-955頁;T
hornら, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら, J. Me
d. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら, J. Med. Chem., 199
0年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら, J. Drug Targetin
g, 1997年, 4巻(6号), 359-370)を適応して、無溶媒のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、
ＴＦＡとジクロロメタン（ＤＣＭ）もしくは１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（９０体
積％ＴＦＡ〜９０体積％有機溶媒）の混合物または９８％ギ酸（ＨＣＯ２Ｈ）（１０〜２
５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の対応する保護されたＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アリール
置換されたβ置換βアミノ酸前駆体（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、およそ室温で約１〜２
４時間撹拌する。任意選択で、トリエチルシラン（triethysilane）（Ｅｔ３ＳｉＨ）、
トリイソプロピルシラン（ｉＰｒ３ＳｉＨ）、チオアニソール（ＰｈＳＭｅ）または１，
２−ジチオエタン（ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＨＳ）などの捕捉剤（２〜５ｍｍｏｌ）を反応混合
物に加えて、望ましくない副反応を抑える（Metha、Tetrahedron Lett.、１９９２年、
３３巻（３７号）、５４１１〜５４４４頁）。反応を、ＴＬＣおよび／または分析用ＬＣ
／ＭＳにより完了するまで追跡する。溶媒を、ロータリーエバポレーター（約３０℃の水
浴温度）を使用して、減圧下で除去する。任意選択で、適切な共溶媒、例えば酢酸エチル
（ＥｔＯＡｃ）、トルエンまたはＤＣＭを使用して、減圧下で共蒸発を繰り返して（５〜
１０×）、残留する微量の酸を共沸的に除去して、粗製標的化合物を得、これは、ｉｎ
ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ実験において直接使用することができる。さらなる精製
を、説明８で説明したように実施する。
強酸を用いた無水条件下での全般的脱保護
変形Ａ：文献で公知のプロトコール(Springerら, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(
2号), 677-681頁;Daviesら, J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;N
iculesscu-Duvazら, J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁;Vernyお
よびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988年, 25巻(9号), 949-955頁;T
hornら, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら, J. Me
d. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら, J. Med. Chem., 199
0年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら, J. Drug Targetin
g, 1997年, 4巻(6号), 359-370)を適応して、無溶媒のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、
ＴＦＡとジクロロメタン（ＤＣＭ）もしくは１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（９０体
積％ＴＦＡ〜９０体積％有機溶媒）の混合物または９８％ギ酸（ＨＣＯ２Ｈ）（１０〜２
５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の対応する保護されたＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アリール
置換されたβ置換βアミノ酸前駆体（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、およそ室温で約１〜２
４時間撹拌する。任意選択で、トリエチルシラン（triethysilane）（Ｅｔ３ＳｉＨ）、
トリイソプロピルシラン（ｉＰｒ３ＳｉＨ）、チオアニソール（ＰｈＳＭｅ）または１，
２−ジチオエタン（ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＨＳ）などの捕捉剤（２〜５ｍｍｏｌ）を反応混合
物に加えて、望ましくない副反応を抑える（Metha、Tetrahedron Lett.、１９９２年、
３３巻（３７号）、５４１１〜５４４４頁）。反応を、ＴＬＣおよび／または分析用ＬＣ
／ＭＳにより完了するまで追跡する。溶媒を、ロータリーエバポレーター（約３０℃の水
浴温度）を使用して、減圧下で除去する。任意選択で、適切な共溶媒、例えば酢酸エチル
（ＥｔＯＡｃ）、トルエンまたはＤＣＭを使用して、減圧下で共蒸発を繰り返して（５〜
１０×）、残留する微量の酸を共沸的に除去して、粗製標的化合物を得、これは、ｉｎ
ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ実験において直接使用することができる。さらなる精製
を、説明８で説明したように実施する。
変形Ｂ：文献で公知のプロトコールを適応して、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素（
Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｍ ＨＣｌ）、または１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１，４
−ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ）中での対応する保護されたＮ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）アリール置換されたβ置換γアミノ酸前駆体（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、お
よそ室温で約１〜３６時間撹拌する。任意選択で、捕捉剤は、変形Ａの場合と同じである
。反応を、ＴＬＣおよび／または分析用ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。反応混
合物を３０００ｒｐｍで約１０分遠心分離し、上清をデカントするかまたはピペットで取
り、沈殿物を無水Ｅｔ２Ｏ中に懸濁させ、遠心分離／洗浄シーケンス（２〜３×）を繰り
返す。粗製標的化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ実験において直接使用
することができる。さらなる精製を、説明８で説明したように実施する。
Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｍ ＨＣｌ）、または１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１，４
−ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ）中での対応する保護されたＮ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）アリール置換されたβ置換γアミノ酸前駆体（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、お
よそ室温で約１〜３６時間撹拌する。任意選択で、捕捉剤は、変形Ａの場合と同じである
。反応を、ＴＬＣおよび／または分析用ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。反応混
合物を３０００ｒｐｍで約１０分遠心分離し、上清をデカントするかまたはピペットで取
り、沈殿物を無水Ｅｔ２Ｏ中に懸濁させ、遠心分離／洗浄シーケンス（２〜３×）を繰り
返す。粗製標的化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ実験において直接使用
することができる。さらなる精製を、説明８で説明したように実施する。
説明１０
ベンジル型アルコールのベンジル型臭化物への臭素化のための一般手順
文献で公知のプロトコール（HarrisonおよびDiehl、Org.Synth.、１９５５年、Coll.３
巻、３７０頁）を適応して、ベンジル型アルコール（５０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタ
ン（ＤＣＭ）（約１００〜１５０ｍＬ）に溶解し、溶液を約０℃（氷浴）に冷却する。こ
の溶液に、市販の三臭化リン（ＰＢｒ３）（５０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を滴下添加し
、得られた混合物を、この温度で約１〜２時間撹拌する。反応を、ＴＬＣにより完了する
まで追跡する。反応混合物を、粉砕した氷と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に注ぐ
。相分離後、水相をＤＣＭまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、一緒にした有機抽
出物を、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（１×）およびブライン（１
×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、フィルター残
留物をＤＣＭで洗浄し、一緒にした有機濾液（filters）を減圧下で蒸発させる。必要な
ら、粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する、または再結晶化する
。
ベンジル型アルコールのベンジル型臭化物への臭素化のための一般手順
文献で公知のプロトコール（HarrisonおよびDiehl、Org.Synth.、１９５５年、Coll.３
巻、３７０頁）を適応して、ベンジル型アルコール（５０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタ
ン（ＤＣＭ）（約１００〜１５０ｍＬ）に溶解し、溶液を約０℃（氷浴）に冷却する。こ
の溶液に、市販の三臭化リン（ＰＢｒ３）（５０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を滴下添加し
、得られた混合物を、この温度で約１〜２時間撹拌する。反応を、ＴＬＣにより完了する
まで追跡する。反応混合物を、粉砕した氷と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に注ぐ
。相分離後、水相をＤＣＭまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、一緒にした有機抽
出物を、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（１×）およびブライン（１
×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、フィルター残
留物をＤＣＭで洗浄し、一緒にした有機濾液（filters）を減圧下で蒸発させる。必要な
ら、粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する、または再結晶化する
。
説明１１
アミノ酸のアーント・アイシュタート（Arndt-Eistert）ホモログ化のための一般手順
パートＡ：文献によるプロトコール(Aldrich Technical Bulletin: Diazald（登録
商標）and Diazomethane Generators;Black, Aldrichchimica Acta, 1983年, 16巻
(1号), 3-10頁;ならびにLombardy, Chem. Ind., 1990年, 708頁)を適応して、ジエ
チルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中のジアゾメタン（ＣＨ２Ｎ２）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１５０
ｍＬ）中の市販のＮ−メチル−Ｎ−ニトロソトルエン−４−スルホンアミド（Ｄｉａｚａ
ｌｄ（登録商標））（１５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液の、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の
水酸化カリウム（ＫＯＨ）（１５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）および２−（２
−エトキシエトキシ）エタノール（５０ｍＬ）を含む反応混合物への約６５℃（油浴）で
の添加によって、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）装置で使用する前に新し
く調製する。黄色が弱くなったら、反応は完了している。ＣＨ２Ｎ２をジエチルエーテル
（Ｅｔ２Ｏ）中に捕捉する。
アミノ酸のアーント・アイシュタート（Arndt-Eistert）ホモログ化のための一般手順
パートＡ：文献によるプロトコール(Aldrich Technical Bulletin: Diazald（登録
商標）and Diazomethane Generators;Black, Aldrichchimica Acta, 1983年, 16巻
(1号), 3-10頁;ならびにLombardy, Chem. Ind., 1990年, 708頁)を適応して、ジエ
チルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中のジアゾメタン（ＣＨ２Ｎ２）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１５０
ｍＬ）中の市販のＮ−メチル−Ｎ−ニトロソトルエン−４−スルホンアミド（Ｄｉａｚａ
ｌｄ（登録商標））（１５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液の、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の
水酸化カリウム（ＫＯＨ）（１５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）および２−（２
−エトキシエトキシ）エタノール（５０ｍＬ）を含む反応混合物への約６５℃（油浴）で
の添加によって、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）装置で使用する前に新し
く調製する。黄色が弱くなったら、反応は完了している。ＣＨ２Ｎ２をジエチルエーテル
（Ｅｔ２Ｏ）中に捕捉する。
パートＢ：文献によるプロトコール(PodlechおよびSeebach, Liebigs Ann., 1995年
, 1217- 1228頁;Limbachら, Liebigs Ann., 2006年, 89巻(7号), 1427-1441頁;Po
dlechおよびSeebach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995年, 34巻(4号), 471-
472頁;Muellerら, Synthesis, 1998年, (6号), 837-841頁);ならびにBartosz-Bechow
skiおよびKonopinska, J. Prakt. Chem., 1989年, 331巻(3号), 532-536頁)を適応
して、Ｎ−保護アミノ酸誘導体（１０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）に溶解し、溶液を約−２０℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却する。
この溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて無溶媒の
イソブチルクロロホルメート（１２ｍｍｏｌ）を加える。過剰な（５〜１０当量）新たに
調製したジアゾメタンのエーテル溶液を加えたら、反応混合物を約−２０℃で約２時間撹
拌する。任意選択で、ジアゾ化の前に、沈殿したＮＭＭ塩酸塩（ＮＭＭ・ＨＣｌ）を窒素
雰囲気下で濾別し、溶媒を任意選択で、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）ま
たは前記のいずれかの混合物に交換する。反応混合物を室温まで徐々に温め、さらに２時
間撹拌する。過剰なジアゾメタンを、数滴の酢酸（ＨＯＡｃ）でクエンチする。溶媒を、
ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。残留物を、Ｅｔ２Ｏと酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）の混合物に溶解する。炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶
液での塩基性の水による後処理、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジ
アゾケトン（diazoketonmes）を、概ね淡黄色の固体として提供する。
, 1217- 1228頁;Limbachら, Liebigs Ann., 2006年, 89巻(7号), 1427-1441頁;Po
dlechおよびSeebach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995年, 34巻(4号), 471-
472頁;Muellerら, Synthesis, 1998年, (6号), 837-841頁);ならびにBartosz-Bechow
skiおよびKonopinska, J. Prakt. Chem., 1989年, 331巻(3号), 532-536頁)を適応
して、Ｎ−保護アミノ酸誘導体（１０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）に溶解し、溶液を約−２０℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却する。
この溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて無溶媒の
イソブチルクロロホルメート（１２ｍｍｏｌ）を加える。過剰な（５〜１０当量）新たに
調製したジアゾメタンのエーテル溶液を加えたら、反応混合物を約−２０℃で約２時間撹
拌する。任意選択で、ジアゾ化の前に、沈殿したＮＭＭ塩酸塩（ＮＭＭ・ＨＣｌ）を窒素
雰囲気下で濾別し、溶媒を任意選択で、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）ま
たは前記のいずれかの混合物に交換する。反応混合物を室温まで徐々に温め、さらに２時
間撹拌する。過剰なジアゾメタンを、数滴の酢酸（ＨＯＡｃ）でクエンチする。溶媒を、
ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。残留物を、Ｅｔ２Ｏと酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）の混合物に溶解する。炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶
液での塩基性の水による後処理、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジ
アゾケトン（diazoketonmes）を、概ね淡黄色の固体として提供する。
パートＣ：文献によるプロトコール（パートＢ参照）を適応して、Ｎ−保護ジアゾケト
ン（１０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水メタノール（ＭｅＯＨ）（約２〜４ｍＬ）
および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（約２０〜２５ｍＬ）に溶解し、溶液を脱気し
、窒素雰囲気下で（日）光を排除したもとに置く（３回排気／補充サイクル）。ＴＨＦ（
約５〜１０ｍＬ）中の安息香酸銀（ＡｇＢｚ）（５．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（
ＴＥＡ）（２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温でゆっくり加える。ガス発生！反応混合物を室
温で約１〜４時間撹拌し、ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で濃縮する。残
留物を、（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。
ン（１０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水メタノール（ＭｅＯＨ）（約２〜４ｍＬ）
および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（約２０〜２５ｍＬ）に溶解し、溶液を脱気し
、窒素雰囲気下で（日）光を排除したもとに置く（３回排気／補充サイクル）。ＴＨＦ（
約５〜１０ｍＬ）中の安息香酸銀（ＡｇＢｚ）（５．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（
ＴＥＡ）（２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温でゆっくり加える。ガス発生！反応混合物を室
温で約１〜４時間撹拌し、ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で濃縮する。残
留物を、（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。
説明１２
スクシンイミジルエステルの調製のための一般手順
文献によるプロトコール（DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、１９９９年、６４巻、
７５７９〜７５８５頁）を適応して、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはアセトニトリル（
ＭｅＣＮ）（約２５〜７５ｍＬ）中のＮ−保護アスパラギン酸βアルキルエステル（２５
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、約０℃（氷浴）で固体Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ
、ＨＯＳｕ）（２６〜２８ｍｍｏｌ）を加える。ＥｔＯＡｃまたはＭｅＣＮ（約２５ｍＬ
）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（dicyclohexylcarbodimide）（ＤＣＣ）（２５
〜２６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加える。任意選択で、固体ＤＣＣを少量ずつ添加する
。任意選択で、一般的なカルボン酸活性化剤のいずれかを、この反応のために使用するこ
とができる（MontalbettiおよびFalque、Tetrahedron、２００５年、６１巻、１０８２７
〜１０８５２頁；およびValeurおよびBradley、Chem.Soc.Rev.、２００９年、３８巻、６
０６〜６３１頁）。この反応物を、室温まで徐々に温めながら約６〜２４時間撹拌する。
反応を、ＴＬＣにより完了するまでモニタリングする。沈殿したジシクロヘキシル尿素（
ＤＣＵ）を、ブフナー漏斗を使用して濾別し、濾液を、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ
３）の飽和水溶液（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳ
Ｏ４）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。
ＯＳｕ−エステルは通常、定量的収率で得られ、さらなる単離および精製なしで、次のス
テップで直接使用するのに十分な純度であり得る。
スクシンイミジルエステルの調製のための一般手順
文献によるプロトコール（DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、１９９９年、６４巻、
７５７９〜７５８５頁）を適応して、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはアセトニトリル（
ＭｅＣＮ）（約２５〜７５ｍＬ）中のＮ−保護アスパラギン酸βアルキルエステル（２５
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、約０℃（氷浴）で固体Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ
、ＨＯＳｕ）（２６〜２８ｍｍｏｌ）を加える。ＥｔＯＡｃまたはＭｅＣＮ（約２５ｍＬ
）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（dicyclohexylcarbodimide）（ＤＣＣ）（２５
〜２６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加える。任意選択で、固体ＤＣＣを少量ずつ添加する
。任意選択で、一般的なカルボン酸活性化剤のいずれかを、この反応のために使用するこ
とができる（MontalbettiおよびFalque、Tetrahedron、２００５年、６１巻、１０８２７
〜１０８５２頁；およびValeurおよびBradley、Chem.Soc.Rev.、２００９年、３８巻、６
０６〜６３１頁）。この反応物を、室温まで徐々に温めながら約６〜２４時間撹拌する。
反応を、ＴＬＣにより完了するまでモニタリングする。沈殿したジシクロヘキシル尿素（
ＤＣＵ）を、ブフナー漏斗を使用して濾別し、濾液を、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ
３）の飽和水溶液（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳ
Ｏ４）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。
ＯＳｕ−エステルは通常、定量的収率で得られ、さらなる単離および精製なしで、次のス
テップで直接使用するのに十分な純度であり得る。
説明１３
スクシンイミジルエステルのアルコールへの還元のための一般手順
文献によるプロトコール（DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、１９９９年、６４巻、
７５７９〜７５８５頁; Sergeevら、Synlett、2005年、(18号)、2802〜2804頁; Henry
ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2012年、22巻(15号)、4975〜4978頁;およびOlivier
ら、Tetrahedron Lett.、2010年、51巻、4147〜4149頁）を適応して、水素化ホウ素ナト
リウム（ＮａＢＨ４）（１５〜２０ｍｍｏｌ）を、約０℃（氷浴）で、水（約３〜６ｍＬ
）およびテトラヒドロフラン（約２５〜５０ｍＬ）に溶解する。ＴＨＦ（約５〜１０ｍＬ
）中のスクシンイミジルエステル（succimidyl-ester）（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、
約１分間にわたって滴下添加する。反応を、ＴＬＣにより完了するまでモニタリングする
（＜３０分）。反応を、１．０Ｍ塩酸（ｐＨ約１〜２）または塩化アンモニウム（ＮＨ４
Ｃｌ）の飽和水溶液を加えてクエンチする。揮発性物質（ＴＨＦ）を、ロータリーエバポ
レーターを使用して減圧下で部分的に除去する。水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×
）で抽出する。一緒にした有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水
溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥
させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。残留物を、Ｅ
ｔＯＡｃおよびヘキサン混合物を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製する。
スクシンイミジルエステルのアルコールへの還元のための一般手順
文献によるプロトコール（DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、１９９９年、６４巻、
７５７９〜７５８５頁; Sergeevら、Synlett、2005年、(18号)、2802〜2804頁; Henry
ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2012年、22巻(15号)、4975〜4978頁;およびOlivier
ら、Tetrahedron Lett.、2010年、51巻、4147〜4149頁）を適応して、水素化ホウ素ナト
リウム（ＮａＢＨ４）（１５〜２０ｍｍｏｌ）を、約０℃（氷浴）で、水（約３〜６ｍＬ
）およびテトラヒドロフラン（約２５〜５０ｍＬ）に溶解する。ＴＨＦ（約５〜１０ｍＬ
）中のスクシンイミジルエステル（succimidyl-ester）（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、
約１分間にわたって滴下添加する。反応を、ＴＬＣにより完了するまでモニタリングする
（＜３０分）。反応を、１．０Ｍ塩酸（ｐＨ約１〜２）または塩化アンモニウム（ＮＨ４
Ｃｌ）の飽和水溶液を加えてクエンチする。揮発性物質（ＴＨＦ）を、ロータリーエバポ
レーターを使用して減圧下で部分的に除去する。水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×
）で抽出する。一緒にした有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水
溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥
させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。残留物を、Ｅ
ｔＯＡｃおよびヘキサン混合物を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製する。
説明１４
アルコールからのヨウ化物の調製のための一般手順
文献によるプロトコール（DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、１９９９年、６４巻、
７５７９〜７５８５頁）を適応して、トリフェニルホスフィン（４０ｍｍｏｌ）、イミダ
ゾール（４０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）
（約１００〜１２０ｍＬ）に加える。ＤＣＭ（約４０ｍＬ）中のアルコール（４０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を室温で加える。反応を、ＴＬＣにより完了するまでモニタリングする（約１
〜２時間）。反応混合物を濾過して（ブフナー漏斗）、沈殿したトリフェニルホスフィン
オキシド（Ｐｈ３ＰＯ）を除去し、濾液を、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）の１
．０Ｍ水溶液（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４
）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。残留
物を、まず、ジエチルエーテル中にスラリー化し（追加のＰｈ３ＰＯの除去）、シリカゲ
ルの短いベッドで濾過するか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
アルコールからのヨウ化物の調製のための一般手順
文献によるプロトコール（DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、１９９９年、６４巻、
７５７９〜７５８５頁）を適応して、トリフェニルホスフィン（４０ｍｍｏｌ）、イミダ
ゾール（４０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）
（約１００〜１２０ｍＬ）に加える。ＤＣＭ（約４０ｍＬ）中のアルコール（４０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を室温で加える。反応を、ＴＬＣにより完了するまでモニタリングする（約１
〜２時間）。反応混合物を濾過して（ブフナー漏斗）、沈殿したトリフェニルホスフィン
オキシド（Ｐｈ３ＰＯ）を除去し、濾液を、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）の１
．０Ｍ水溶液（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４
）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。残留
物を、まず、ジエチルエーテル中にスラリー化し（追加のＰｈ３ＰＯの除去）、シリカゲ
ルの短いベッドで濾過するか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
説明１５
芳香族ハライドでの根岸カップリングのための一般手順
パートＡ：文献によるプロトコール(DexterおよびJackson, J. Org. Chem., 1999
年, 64巻, 7579-7585頁;Dexterら, J. Org. Chem., 2000年, 65巻, 7417-7421頁
;JacksonおよびM. Perez-Gonzales, Org. Synth., 2005年, 81巻, 77-88頁;Ross,
J. Org. Chem., 2010年, 75巻, 245-248頁;Anzaloneら、米国特許第8.710,256号;
Hoeppingら、国際出願公開第WO 2014/095739号;ならびにJacksonおよびPerez-Gonzales,
Org. Synth., 2005年, 81巻, 77-88頁)を適応して、亜鉛末（Ｚｎ）（３０ｍｍｏ
ｌ、３〜６当量）を、不活性ガス（窒素またはアルゴン）の雰囲気下で、無水の脱気した
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃま
たはＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチル−テトラヒドロフラン（
２−Ｍｅ−ＴＨＦ）（約５〜１０ｍＬ）に懸濁させる。亜鉛金属を、元素ヨウ素（Ｉ２）
（約１．５〜３．０ｍｍｏｌ、１５〜３０ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（
ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（約１．５〜３．０ｍｍｏｌ、１５〜３０ｍｏｌ％）の添加
によって活性化させる。発熱が弱まった後、任意選択で少量の同じ無水の脱気溶媒中の溶
液として、適切なヨード化合物（５〜１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて同じ量のＩ２および
ＴＭＳＣｌを加える。任意選択で、亜鉛末を活性化させるために、１，２−ジブロモエタ
ン（３ｍｍｏｌ、３０ｍｏｌ％）とＴＭＳＣｌ（６ｍｏｌ％）の組合せを使用することが
できる。発熱が弱まって室温になり、亜鉛末が沈降した後、適切な亜鉛有機化合物を含む
上清は、続く根岸クロスカップリング反応ですぐに使える。
芳香族ハライドでの根岸カップリングのための一般手順
パートＡ：文献によるプロトコール(DexterおよびJackson, J. Org. Chem., 1999
年, 64巻, 7579-7585頁;Dexterら, J. Org. Chem., 2000年, 65巻, 7417-7421頁
;JacksonおよびM. Perez-Gonzales, Org. Synth., 2005年, 81巻, 77-88頁;Ross,
J. Org. Chem., 2010年, 75巻, 245-248頁;Anzaloneら、米国特許第8.710,256号;
Hoeppingら、国際出願公開第WO 2014/095739号;ならびにJacksonおよびPerez-Gonzales,
Org. Synth., 2005年, 81巻, 77-88頁)を適応して、亜鉛末（Ｚｎ）（３０ｍｍｏ
ｌ、３〜６当量）を、不活性ガス（窒素またはアルゴン）の雰囲気下で、無水の脱気した
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃま
たはＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチル−テトラヒドロフラン（
２−Ｍｅ−ＴＨＦ）（約５〜１０ｍＬ）に懸濁させる。亜鉛金属を、元素ヨウ素（Ｉ２）
（約１．５〜３．０ｍｍｏｌ、１５〜３０ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（
ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（約１．５〜３．０ｍｍｏｌ、１５〜３０ｍｏｌ％）の添加
によって活性化させる。発熱が弱まった後、任意選択で少量の同じ無水の脱気溶媒中の溶
液として、適切なヨード化合物（５〜１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて同じ量のＩ２および
ＴＭＳＣｌを加える。任意選択で、亜鉛末を活性化させるために、１，２−ジブロモエタ
ン（３ｍｍｏｌ、３０ｍｏｌ％）とＴＭＳＣｌ（６ｍｏｌ％）の組合せを使用することが
できる。発熱が弱まって室温になり、亜鉛末が沈降した後、適切な亜鉛有機化合物を含む
上清は、続く根岸クロスカップリング反応ですぐに使える。
パートＢ：文献によるプロトコール（パートＡを参照）を適応して、適切な亜鉛有機化
合物を含む上清を、無水の脱気された乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃまたはＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
または２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）（約５〜１０ｍＬ）中の、
アリールハライド（６．５〜１３ｍｍｏｌ、１．３当量）、トリス（ベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．１２５〜０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏ
ｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（０．５〜１ｍｍ
ｏｌ、１０ｍｏｌ％）またはＳＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’
−ジメトキシビフェニル）（０．２５〜０．５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）の溶液に移す。反
応混合物を室温で１〜１２時間撹拌する、または不活性ガス雰囲気下、約４０〜６０℃で
約１〜１２時間加熱する。臭化アリールをクロスカップリングするためには、加熱が必要
である。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより完了するまで追跡する。水で希釈
し、続いて、水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）で抽出する。一緒にした有機抽出
物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（１×）、ブライン（１×）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレー
ターを使用して減圧下で蒸発させる。残留物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン混合物を使用
して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
合物を含む上清を、無水の脱気された乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃまたはＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
または２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）（約５〜１０ｍＬ）中の、
アリールハライド（６．５〜１３ｍｍｏｌ、１．３当量）、トリス（ベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．１２５〜０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏ
ｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（０．５〜１ｍｍ
ｏｌ、１０ｍｏｌ％）またはＳＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’
−ジメトキシビフェニル）（０．２５〜０．５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）の溶液に移す。反
応混合物を室温で１〜１２時間撹拌する、または不活性ガス雰囲気下、約４０〜６０℃で
約１〜１２時間加熱する。臭化アリールをクロスカップリングするためには、加熱が必要
である。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより完了するまで追跡する。水で希釈
し、続いて、水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）で抽出する。一緒にした有機抽出
物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（１×）、ブライン（１×）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレー
ターを使用して減圧下で蒸発させる。残留物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン混合物を使用
して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
説明１６
エチレンオキシドによるアニリンのＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル化）の一般
手順
変形Ａ：文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1巻)
, 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁
; Abela Mediciら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20巻), 225
8-2263頁; Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;
Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁; Taylorら、Chem.
Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem.
, 1986年, 34巻(1号), 83-114頁; LardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 199
6年, 37巻(42号), 7581-7582頁;SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Che
mie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁; Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 20
04年, 47巻(10号), 2651-2658頁; Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年,
5巻(24号), 2985-2988頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1
558頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Zhengら
、 Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdiら、J., Med
., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年,
30巻, 542-547頁; Matharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 36
88-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号)
, 359-370頁)を適応し、酢酸水溶液（ＨＯＡｃ）（２５〜７５体積％）（２５〜１００
ｍＬ）中の対応するアニリン（２５．０ｍｍｏｌ）の混合物を約−２０℃（氷／塩化ナト
リウム浴）〜約０℃（氷浴）に冷却する。任意選択で、この溶媒はまた、氷酢酸（ＨＯＡ
ｃ）、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４−ジオキサ
ン（より高温反応の場合）、または上記の任意の混合物であってもよい。上記の反応混合
物に、予め冷却した形態で無溶媒の、または上記の溶媒もしくはそれらの混合物の任意の
ものに溶解した、過剰のエチレンオキシド（オキシラン）（１００〜４００ｍｍｏｌ）の
どちらかを加える。この反応混合物をほぼ室温で約１２〜４８時間、撹拌する。この反応
混合物を、密封した反応容器中、８０〜１４０℃で同様の時間、加熱してもよい。この反
応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより追跡し、この反応混合物に濁りがなくなると
、通常、完結している。ロータリーエバポレーター（４０〜６０℃の水浴温度）を使用し
て、この溶媒を減圧下で除去する。この残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）により希釈し
、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（
Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下
で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することが
できる。粗製物質は、ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタンおよびヘキ
サン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を提供することができる。あるいは、
上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
エチレンオキシドによるアニリンのＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル化）の一般
手順
変形Ａ：文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1巻)
, 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁
; Abela Mediciら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20巻), 225
8-2263頁; Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;
Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁; Taylorら、Chem.
Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem.
, 1986年, 34巻(1号), 83-114頁; LardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 199
6年, 37巻(42号), 7581-7582頁;SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Che
mie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁; Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 20
04年, 47巻(10号), 2651-2658頁; Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年,
5巻(24号), 2985-2988頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1
558頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Zhengら
、 Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdiら、J., Med
., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年,
30巻, 542-547頁; Matharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 36
88-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号)
, 359-370頁)を適応し、酢酸水溶液（ＨＯＡｃ）（２５〜７５体積％）（２５〜１００
ｍＬ）中の対応するアニリン（２５．０ｍｍｏｌ）の混合物を約−２０℃（氷／塩化ナト
リウム浴）〜約０℃（氷浴）に冷却する。任意選択で、この溶媒はまた、氷酢酸（ＨＯＡ
ｃ）、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４−ジオキサ
ン（より高温反応の場合）、または上記の任意の混合物であってもよい。上記の反応混合
物に、予め冷却した形態で無溶媒の、または上記の溶媒もしくはそれらの混合物の任意の
ものに溶解した、過剰のエチレンオキシド（オキシラン）（１００〜４００ｍｍｏｌ）の
どちらかを加える。この反応混合物をほぼ室温で約１２〜４８時間、撹拌する。この反応
混合物を、密封した反応容器中、８０〜１４０℃で同様の時間、加熱してもよい。この反
応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより追跡し、この反応混合物に濁りがなくなると
、通常、完結している。ロータリーエバポレーター（４０〜６０℃の水浴温度）を使用し
て、この溶媒を減圧下で除去する。この残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）により希釈し
、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（
Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下
で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することが
できる。粗製物質は、ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタンおよびヘキ
サン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を提供することができる。あるいは、
上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
変形Ｂ：文献で公知のプロトコール（Palmerら、J. Med. Chem. １９９０年、３３
巻（１号）、１１２〜１２１頁；Coggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２００５
年、１５巻（１５号）、３５５１〜３５５４頁；VernyおよびNicolas、J. Label. Cmpd
s Radiopharm.、１９８８年、２５巻（９号）、９４９〜９５５頁；Lin、Bioorg. Med.
Chem. Lett.、２０１１年、２１巻（３号）、９４０〜９４３頁、ならびにPozzoliら
、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１４／１９１４２６１４号）を適応し、第一芳香族アミ
ノ基の、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基へのＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒ
ドロキシエチル化は、適切なアニリン誘導体（１０ｍｍｏｌ）を、水またはＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）等の適切な溶媒中で、過剰の適切な２−ハロゲノエタノール
誘導体、例えば、２−クロロエタノール（ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、２−ブロモエタノー
ル（ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）または２−ヨードエタノール（ＩＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）（２０
〜２００ｍｍｏｌ）とともに、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎ
ａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）（２０
〜１００ｍｍｏｌ）等の過剰の適切な無機塩基の存在下、およそ還流温度で、約８〜４８
時間加熱することによって遂行する。任意選択で、反応を、触媒量（約１０ｍｏｌ％）の
ヨウ化カリウム（ＫＩ）の存在下で実施することができる。完了したら、Ｃｅｌｉｔｅ（
登録商標）の短いプラグを使用して不溶性無機塩を濾別し、溶媒および過剰なアルキル化
剤等の揮発物は、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下および高温（水浴）でさら
に除去する。残留物を、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡＣ）、ヘキサンまたは上記のいずれかの混合物を溶離液として使用して、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製する。
巻（１号）、１１２〜１２１頁；Coggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２００５
年、１５巻（１５号）、３５５１〜３５５４頁；VernyおよびNicolas、J. Label. Cmpd
s Radiopharm.、１９８８年、２５巻（９号）、９４９〜９５５頁；Lin、Bioorg. Med.
Chem. Lett.、２０１１年、２１巻（３号）、９４０〜９４３頁、ならびにPozzoliら
、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１４／１９１４２６１４号）を適応し、第一芳香族アミ
ノ基の、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基へのＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒ
ドロキシエチル化は、適切なアニリン誘導体（１０ｍｍｏｌ）を、水またはＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）等の適切な溶媒中で、過剰の適切な２−ハロゲノエタノール
誘導体、例えば、２−クロロエタノール（ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、２−ブロモエタノー
ル（ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）または２−ヨードエタノール（ＩＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）（２０
〜２００ｍｍｏｌ）とともに、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎ
ａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）（２０
〜１００ｍｍｏｌ）等の過剰の適切な無機塩基の存在下、およそ還流温度で、約８〜４８
時間加熱することによって遂行する。任意選択で、反応を、触媒量（約１０ｍｏｌ％）の
ヨウ化カリウム（ＫＩ）の存在下で実施することができる。完了したら、Ｃｅｌｉｔｅ（
登録商標）の短いプラグを使用して不溶性無機塩を濾別し、溶媒および過剰なアルキル化
剤等の揮発物は、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下および高温（水浴）でさら
に除去する。残留物を、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡＣ）、ヘキサンまたは上記のいずれかの混合物を溶離液として使用して、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製する。
説明１７
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）基の塩素化の一般手順
変形Ａ（塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）による塩素化）：文献で公知のプロトコール(Palme
rら、J. Med. Chem. 1990巻, 33巻(1号), 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med.
Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perk
in Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁; Taylorら、Chem. Biol. Drug De
s., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Dheyongera,
Bioorg. Med. Chem. 2005年, 13巻(3号), 689-698頁; Zheng, Bioorg. Med.
Chem. 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdi, J. Med. Chem., 1990年, 33巻
(4号), 1177-1186頁;ならびにLinら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3
号), 940-943頁)を適応し、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（１０〜７５ｍｍｏｌ）の無水
有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、１，２−ジ
クロロエタン（ＤＣＥ）、ベンゼンまたは上記の任意の混合物の溶液（２５〜１００ｍＬ
）に、約０℃（氷浴）からほぼ室温の温度で、対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエ
チル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）を、無溶媒の形態（分割）または上記の溶媒のいずれか
中の少量の溶液として加える。この反応混合物をほぼ室温〜約４０℃で撹拌するか、また
は約１０分間〜約３時間、加熱して還流する。任意選択で、この反応は、溶媒として無溶
媒のＳＯＣｌ２を直接、使用して実施される。任意選択で、この反応は触媒量の塩化亜鉛
（ＺｎＣｌ２）（１０ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
約１〜３滴）の存在下で実施して、反応を促進する（Squiresら、J. Org. Chem.、１９
７５年、４０巻（１号）、１３４〜１３６頁；およびAbela Mediciら、J. Chem. Soc.
, Perkin Trans. 1、１９９７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁）。完結するま
でこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。揮発物（溶媒および過
剰のＳＯＣｌ２）は、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。任意選択
で、共沸共蒸発、および残留する過剰の塩素化剤の除去を支援するため、少量の共溶媒、
例えば少量のベンゼンを加える。この残留物を１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）により希釈する。
この水相は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出し、合わせた有機抽出物を炭酸
水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（２×）およびブライン（１×）により洗
浄する。この有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ
２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターを使用してこの溶媒を減圧下
で除去する。残留物は、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製する。
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）基の塩素化の一般手順
変形Ａ（塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）による塩素化）：文献で公知のプロトコール(Palme
rら、J. Med. Chem. 1990巻, 33巻(1号), 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med.
Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perk
in Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁; Taylorら、Chem. Biol. Drug De
s., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Dheyongera,
Bioorg. Med. Chem. 2005年, 13巻(3号), 689-698頁; Zheng, Bioorg. Med.
Chem. 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdi, J. Med. Chem., 1990年, 33巻
(4号), 1177-1186頁;ならびにLinら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3
号), 940-943頁)を適応し、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（１０〜７５ｍｍｏｌ）の無水
有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、１，２−ジ
クロロエタン（ＤＣＥ）、ベンゼンまたは上記の任意の混合物の溶液（２５〜１００ｍＬ
）に、約０℃（氷浴）からほぼ室温の温度で、対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエ
チル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）を、無溶媒の形態（分割）または上記の溶媒のいずれか
中の少量の溶液として加える。この反応混合物をほぼ室温〜約４０℃で撹拌するか、また
は約１０分間〜約３時間、加熱して還流する。任意選択で、この反応は、溶媒として無溶
媒のＳＯＣｌ２を直接、使用して実施される。任意選択で、この反応は触媒量の塩化亜鉛
（ＺｎＣｌ２）（１０ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
約１〜３滴）の存在下で実施して、反応を促進する（Squiresら、J. Org. Chem.、１９
７５年、４０巻（１号）、１３４〜１３６頁；およびAbela Mediciら、J. Chem. Soc.
, Perkin Trans. 1、１９９７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁）。完結するま
でこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。揮発物（溶媒および過
剰のＳＯＣｌ２）は、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。任意選択
で、共沸共蒸発、および残留する過剰の塩素化剤の除去を支援するため、少量の共溶媒、
例えば少量のベンゼンを加える。この残留物を１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）により希釈する。
この水相は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出し、合わせた有機抽出物を炭酸
水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（２×）およびブライン（１×）により洗
浄する。この有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ
２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターを使用してこの溶媒を減圧下
で除去する。残留物は、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製する。
変形Ｂ（塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）による塩素化）：
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-1
21頁;Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;Valuら
、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(11号), 3014-3019頁;Baraldiniら、J. Med., Ch
em., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年,
33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;
およびMatharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)を適
応し、無水有機溶媒、例えば、ベンゼン、アセトニトリル、ピリジン、または上記のいず
れかのものの混合物（２５〜１００ｍＬ）中のオキシ塩化リン（Ｖ）（塩化ホスホリル、
ＰＯＣｌ３）（１０〜５０ｍｍｏｌ）の溶液に、約０℃（氷浴）からほぼ室温の温度で、
対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）を、無溶媒の
形態（分割）または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応の後、
後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Ａにおいて記載されている通り実施する。
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-1
21頁;Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;Valuら
、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(11号), 3014-3019頁;Baraldiniら、J. Med., Ch
em., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年,
33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;
およびMatharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)を適
応し、無水有機溶媒、例えば、ベンゼン、アセトニトリル、ピリジン、または上記のいず
れかのものの混合物（２５〜１００ｍＬ）中のオキシ塩化リン（Ｖ）（塩化ホスホリル、
ＰＯＣｌ３）（１０〜５０ｍｍｏｌ）の溶液に、約０℃（氷浴）からほぼ室温の温度で、
対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）を、無溶媒の
形態（分割）または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応の後、
後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Ａにおいて記載されている通り実施する。
変形Ｃ（塩化メタンスルホニル／ピリジンまたはトリエチルアミンによる塩素化）：
文献で公知のプロトコール（Jordanら、Bioorg. Med. Chem.、２００２年、１０巻（
８号）、２６２５〜２６３３頁；Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1、１９９７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁；Springerら、J. Med. Chem.、
１９９０年、３３巻（２号）、６７７〜６８１頁；LardenおよびCheung、Tetrahedron L
ett.、１９９６年、３７巻（４２号）、７５８１〜７５８２頁）を適応し、対応するＮ，
Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（約１０ｍ
Ｌ）に、撹拌しながらおよび約０℃（氷浴）の温度で、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ
）（２０．０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（約１０ｍＬ）溶液を滴下して加える。約３０分
間後、この反応混合物を５０〜１００℃で約１〜３時間、加熱する。室温まで冷却した後
、可能性のある沈殿物は、もしある場合、例えばメタンスルホン酸ピリジニウムを濾別し
た後、ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で一部、除去する。この反応
のあと、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Ａにおいて記載されている通り実
施する。
文献で公知のプロトコール（Jordanら、Bioorg. Med. Chem.、２００２年、１０巻（
８号）、２６２５〜２６３３頁；Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1、１９９７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁；Springerら、J. Med. Chem.、
１９９０年、３３巻（２号）、６７７〜６８１頁；LardenおよびCheung、Tetrahedron L
ett.、１９９６年、３７巻（４２号）、７５８１〜７５８２頁）を適応し、対応するＮ，
Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（約１０ｍ
Ｌ）に、撹拌しながらおよび約０℃（氷浴）の温度で、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ
）（２０．０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（約１０ｍＬ）溶液を滴下して加える。約３０分
間後、この反応混合物を５０〜１００℃で約１〜３時間、加熱する。室温まで冷却した後
、可能性のある沈殿物は、もしある場合、例えばメタンスルホン酸ピリジニウムを濾別し
た後、ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で一部、除去する。この反応
のあと、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Ａにおいて記載されている通り実
施する。
変形Ｄ（トリフェニルホスフィン／四ハロゲン化炭素（ＰＰｈ３／ＣＸ４）によるハロ
ゲン化）：文献で公知のプロトコール（Bussら、J. Fluorine Chem.、１９８６年、３
４巻（１号）、８３〜１１４頁；およびKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting、
１９９７年、４巻（６号）、３５９〜３７０頁）を適応し、四塩化炭素（ＣＣｌ４）また
は四臭化炭疽（ＣＢｒ４）（１５〜２５ｍｍｏｌ）を含有する無水ジクロロメタン（ＤＣ
Ｍ）（約２５ｍＬ）中の対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５ｍｍ
ｏｌ）の溶液を約０℃（氷浴）に冷却する。あるいは、無溶媒の四塩化炭素（ＣＣｌ４）
（２５ｍＬ）を反応溶媒として使用する。この反応混合物を撹拌し、トリフェニルホスフ
ィン（Ｐｈ３Ｐ）（１０〜１５ｍｍｏｌ）を小分けにしてまたはＤＣＭ中の溶液として加
える。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約１〜１４時間、撹拌する。あるい
は、この反応混合物を約２〜６時間、加熱して還流する。完結するまでこの反応をＴＬＣ
および／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。この反応混合物を室温まで冷却し、ロータ
リーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。残留物をジエチルエーテル（Ｅ
ｔ２Ｏ）（３×）により粉末化し、トリフェニルホスフィンオキシド（Ｐｈ３ＰＯ）の一
部を除去する。ロータリーエバポレーターを使用して、この有機相を減圧下で蒸発させる
。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、変形Ａにおいて記載されている通り本
質的に実施する。
ゲン化）：文献で公知のプロトコール（Bussら、J. Fluorine Chem.、１９８６年、３
４巻（１号）、８３〜１１４頁；およびKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting、
１９９７年、４巻（６号）、３５９〜３７０頁）を適応し、四塩化炭素（ＣＣｌ４）また
は四臭化炭疽（ＣＢｒ４）（１５〜２５ｍｍｏｌ）を含有する無水ジクロロメタン（ＤＣ
Ｍ）（約２５ｍＬ）中の対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５ｍｍ
ｏｌ）の溶液を約０℃（氷浴）に冷却する。あるいは、無溶媒の四塩化炭素（ＣＣｌ４）
（２５ｍＬ）を反応溶媒として使用する。この反応混合物を撹拌し、トリフェニルホスフ
ィン（Ｐｈ３Ｐ）（１０〜１５ｍｍｏｌ）を小分けにしてまたはＤＣＭ中の溶液として加
える。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約１〜１４時間、撹拌する。あるい
は、この反応混合物を約２〜６時間、加熱して還流する。完結するまでこの反応をＴＬＣ
および／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。この反応混合物を室温まで冷却し、ロータ
リーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。残留物をジエチルエーテル（Ｅ
ｔ２Ｏ）（３×）により粉末化し、トリフェニルホスフィンオキシド（Ｐｈ３ＰＯ）の一
部を除去する。ロータリーエバポレーターを使用して、この有機相を減圧下で蒸発させる
。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、変形Ａにおいて記載されている通り本
質的に実施する。
説明１８
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）基のメシル化の一般手順
変形Ａ：文献のプロトコール（Daviesら、J. Med. Chem.２００５年、４８巻（１６
号）、５３２１〜５３２８頁；Springerら、J. Med. Chem.、１９９０年、３３巻（２
号）、６７７〜６８１頁；Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem.、２００４年、４７巻
（１０号）、２６５１〜２６５８頁；およびYangら、Tetrahedron、２００７年、６３巻
（２５号）、５４７０〜５４７６頁）を適応し、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５〜
５０ｍＬ）中の対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ
）の冷却溶液（約０℃（氷浴））に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（２５．０
ｍｍｏｌ）または無水ピリジン（２５．０ｍｍｏｌ）および触媒量の４−Ｎ，Ｎ−（ジメ
チルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１．０ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を加える。メタン
スルホニル無水物（Ｍｓ２Ｏ）（２０．０ｍｍｏｌ）を分割して、またはＤＣＭ（５〜１
０ｍＬ）中の溶液として加える。この反応混合物を約８〜２４時間、室温まで徐々に温め
ながら撹拌する。この反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。ロータ
リーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。この残留物を１．０Ｍ塩酸（Ｈ
Ｃｌ）により希釈し、この水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合
わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液およびブラインに
より洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４
）で乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると
、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。ある
いは、この粗製残留物は、ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣ
Ｍ）およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を提供することができ
る。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）基のメシル化の一般手順
変形Ａ：文献のプロトコール（Daviesら、J. Med. Chem.２００５年、４８巻（１６
号）、５３２１〜５３２８頁；Springerら、J. Med. Chem.、１９９０年、３３巻（２
号）、６７７〜６８１頁；Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem.、２００４年、４７巻
（１０号）、２６５１〜２６５８頁；およびYangら、Tetrahedron、２００７年、６３巻
（２５号）、５４７０〜５４７６頁）を適応し、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５〜
５０ｍＬ）中の対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ
）の冷却溶液（約０℃（氷浴））に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（２５．０
ｍｍｏｌ）または無水ピリジン（２５．０ｍｍｏｌ）および触媒量の４−Ｎ，Ｎ−（ジメ
チルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１．０ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を加える。メタン
スルホニル無水物（Ｍｓ２Ｏ）（２０．０ｍｍｏｌ）を分割して、またはＤＣＭ（５〜１
０ｍＬ）中の溶液として加える。この反応混合物を約８〜２４時間、室温まで徐々に温め
ながら撹拌する。この反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。ロータ
リーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。この残留物を１．０Ｍ塩酸（Ｈ
Ｃｌ）により希釈し、この水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合
わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液およびブラインに
より洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４
）で乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると
、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。ある
いは、この粗製残留物は、ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣ
Ｍ）およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を提供することができ
る。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
変形Ｂ：文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号)
, 112-121頁; B.D.Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37号, 2175-2184頁; Pal
merら、J. Med. Chem, 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁; SpreitzerおよびPusch
mann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁; Linら、Bioo
rg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁; Gourdiら、J. Med. C
hem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁; Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004
年, 12巻(4号), 771-777頁; Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 155
6-1558頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3
551-3554頁)を適応し、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはこれらの混合物（２０〜４０ｍＬ）中の対応するＮ，
Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（約０℃（氷浴
））に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（１５．０ｍｍｏｌ）または無水ピリジ
ン（２５．０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物に、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ
）（１２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。この反応混合物をこの温度で約１〜２時間、
撹拌する。この反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡することができる。
水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、変形Ａについて記載
されている通り実施する。
, 112-121頁; B.D.Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37号, 2175-2184頁; Pal
merら、J. Med. Chem, 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁; SpreitzerおよびPusch
mann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁; Linら、Bioo
rg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁; Gourdiら、J. Med. C
hem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁; Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004
年, 12巻(4号), 771-777頁; Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 155
6-1558頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3
551-3554頁)を適応し、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはこれらの混合物（２０〜４０ｍＬ）中の対応するＮ，
Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（約０℃（氷浴
））に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（１５．０ｍｍｏｌ）または無水ピリジ
ン（２５．０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物に、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ
）（１２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。この反応混合物をこの温度で約１〜２時間、
撹拌する。この反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡することができる。
水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、変形Ａについて記載
されている通り実施する。
説明１９
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）基へのフィンケルシュタイン変換の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-1
21頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184号;Palmerら、J. Med.
Chem., 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年,
48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10
号), 2651-2658頁;Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 29
85-2988頁; Thorn, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Linら、Bi
oorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;Gourdiら、J. Med. C
hem. 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Yangら、Tetrahedron, 2007年, 63巻(25号)
, 5470-5476頁;Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁;
およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554
頁)を適応し、無水有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトン、２−ブタノン（メチルエチルケトン
、ＭＥＫ）、３−メチル−２−ブタノン（イソプロピルメチルケトン、ＭＩＰＫ）、アセ
トニトリル（ＭｅＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）または上記のいずれかのものの混合物（１０〜３０ｍＬ）中の対
応するＮ，Ｎ−ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）お
よびハロゲン化アルカリ金属、例えば、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化リチウム（Ｌｉ
Ｂｒ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）またはヨウ化ナトリ
ウム（ＮａＩ）（２０〜８０ｍｍｏｌ）からなるスラリーを、約１〜１２時間、室温で撹
拌するか、または５０〜１５０℃で加熱する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／ま
たはＬＣ／ＭＳによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で溶媒
を一部または完全に除去する。この残留物を１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）により希釈し、この
水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水
素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、溶
媒を減圧下、ロータリーエバポレーターを使用して除去すると、標的化合物が得られ、こ
れは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、
ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびヘキサン、また
は上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
てさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的
化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）基へのフィンケルシュタイン変換の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-1
21頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184号;Palmerら、J. Med.
Chem., 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年,
48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10
号), 2651-2658頁;Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 29
85-2988頁; Thorn, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Linら、Bi
oorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;Gourdiら、J. Med. C
hem. 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Yangら、Tetrahedron, 2007年, 63巻(25号)
, 5470-5476頁;Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁;
およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554
頁)を適応し、無水有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトン、２−ブタノン（メチルエチルケトン
、ＭＥＫ）、３−メチル−２−ブタノン（イソプロピルメチルケトン、ＭＩＰＫ）、アセ
トニトリル（ＭｅＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）または上記のいずれかのものの混合物（１０〜３０ｍＬ）中の対
応するＮ，Ｎ−ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）お
よびハロゲン化アルカリ金属、例えば、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化リチウム（Ｌｉ
Ｂｒ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）またはヨウ化ナトリ
ウム（ＮａＩ）（２０〜８０ｍｍｏｌ）からなるスラリーを、約１〜１２時間、室温で撹
拌するか、または５０〜１５０℃で加熱する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／ま
たはＬＣ／ＭＳによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で溶媒
を一部または完全に除去する。この残留物を１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）により希釈し、この
水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水
素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、溶
媒を減圧下、ロータリーエバポレーターを使用して除去すると、標的化合物が得られ、こ
れは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、
ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびヘキサン、また
は上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
てさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的
化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
説明２０
保護されたアスパラギン酸誘導体のワンポットアミド結合形成のための一般手順
文献で公知のプロトコール（ValeurおよびBradley、Chem. Soc. Rev.、２００９年、
３８巻、６０６〜６３１頁；MontalbettiおよびFalque、Tetrahedron、２００５年、６１
巻、１０８２７〜１０８５２頁；ならびにCarpinoら、Angew. Chem. Int.編、２００２
年、４１巻（３号）、４４１〜４４５頁）を適応し、適切に保護されたアミノ酸誘導体（
２．５ｍｍｏｌ）および（芳香族）アミン（アニリン）誘導体（２．５ｍｍｏｌ）を、無
水有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）または上記のいずれかのものの混合物
（５〜１５ｍＬ）に溶解する。溶液を約０℃（氷浴）に冷却し、続いて適切な市販のウロ
ニウム塩、例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）またはそのテトラフ
ルオロボレート等価体ＴＢＴＵ、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェー
ト（hexofluorophosphate）（ＨＡＴＵ）、ホスホニウム塩、例えば、ベンゾトリアゾー
ル−１−イル−オキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、ブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）（２．７５〜５．０ｍｍｏｌ）、また
はカルボジイミド系脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイ
ソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド（ＥＤＣ）、または後者の塩付加形態、例えば、塩酸塩、例えば、ＥＤ
ＡＣを加える。反応を、任意選択で、活性化エステル中間体を形成することができる剤、
例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ）、ペンタフルオロフェノールまたは２，４，５−トリクロロフェノールの存
在下で実施する。反応混合物に、無溶媒のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）または
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（５．０〜７．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応混合物を１〜１２時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。任意選択
で、反応混合物を、約４０〜８０℃（油浴）まで１〜１２時間加熱する。反応を、ＴＬＣ
および／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。この残留物を１．０Ｍ塩酸（Ｈ
Ｃｌ）および水により希釈し、この水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出
する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液または水
およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウ
ム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減
圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用するこ
とができる。あるいは、この粗製残留物は、ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジク
ロロメタン（ＤＣＭ）およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物をも
たらすことができる。あるいは、粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製すること
ができる。
保護されたアスパラギン酸誘導体のワンポットアミド結合形成のための一般手順
文献で公知のプロトコール（ValeurおよびBradley、Chem. Soc. Rev.、２００９年、
３８巻、６０６〜６３１頁；MontalbettiおよびFalque、Tetrahedron、２００５年、６１
巻、１０８２７〜１０８５２頁；ならびにCarpinoら、Angew. Chem. Int.編、２００２
年、４１巻（３号）、４４１〜４４５頁）を適応し、適切に保護されたアミノ酸誘導体（
２．５ｍｍｏｌ）および（芳香族）アミン（アニリン）誘導体（２．５ｍｍｏｌ）を、無
水有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）または上記のいずれかのものの混合物
（５〜１５ｍＬ）に溶解する。溶液を約０℃（氷浴）に冷却し、続いて適切な市販のウロ
ニウム塩、例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）またはそのテトラフ
ルオロボレート等価体ＴＢＴＵ、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェー
ト（hexofluorophosphate）（ＨＡＴＵ）、ホスホニウム塩、例えば、ベンゾトリアゾー
ル−１−イル−オキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、ブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）（２．７５〜５．０ｍｍｏｌ）、また
はカルボジイミド系脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイ
ソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド（ＥＤＣ）、または後者の塩付加形態、例えば、塩酸塩、例えば、ＥＤ
ＡＣを加える。反応を、任意選択で、活性化エステル中間体を形成することができる剤、
例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ）、ペンタフルオロフェノールまたは２，４，５−トリクロロフェノールの存
在下で実施する。反応混合物に、無溶媒のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）または
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（５．０〜７．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応混合物を１〜１２時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。任意選択
で、反応混合物を、約４０〜８０℃（油浴）まで１〜１２時間加熱する。反応を、ＴＬＣ
および／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。この残留物を１．０Ｍ塩酸（Ｈ
Ｃｌ）および水により希釈し、この水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出
する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液または水
およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウ
ム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減
圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用するこ
とができる。あるいは、この粗製残留物は、ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジク
ロロメタン（ＤＣＭ）およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物をも
たらすことができる。あるいは、粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製すること
ができる。
説明２１
非活性化アレーンの酸化的ヨウ素化のための一般手順
文献で公知のプロトコール（KoｅvendiおよびKircz、Chem. Ber.、１９６４年、９７
巻（７号）、１８９６〜１９０１頁；Kraszkiewiczら、Tetrahedron、２００４年、６０
巻、９１１３〜９１１９頁；Kraszkiewiczら、Synthesis、２００６年、（７）、１１９
５〜１１９９頁）を適応し、粉末化したヨウ素（Ｉ２）（４．７５ｍｍｏｌ）、次いで過
ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）（１．５９ｍｍｏｌ）［または、あるいは：ＮａＩＯ
４（０．５９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（ＫＩ）（８．２５ｍｍｏｌ
）］を、撹拌した９５重量％硫酸溶液（Ｈ２ＳＯ４）（３０ｍＬ）にゆっくり少量ずつ加
える。撹拌を２５〜３０℃で３０分から２時間続行して、約１１ｍｍｏｌ（１．１当量）
のＩ＋−中間体（ヨウ素化溶液）を含有する暗褐色のヨウ素化溶液を得る。続いて、Ｉ＋
−中間体（１．１当量）を含有するヨウ素化溶液に非活性化アレーン（１０ｍｍｏｌ、１
．０当量）を一度に加え、得られた溶液を２５〜３０℃で１から２時間撹拌する（注記：
酸化的ヨウ素化の発熱は、十分な容量の水浴中にヨウ素化溶液を含有する反応容器を置く
ことによって制御する）。ＴＬＣによる出発原料の完全な消費後、反応混合物を、撹拌し
た氷水（３００ｇ）にゆっくり注意深く注ぎ入れる。粗製固体生成物を濾取して収集し、
濾液が中性になるまで冷水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、
暗所で風乾することができる。あるいは、クエンチした反応混合物を、メチルｔｅｒｔ−
ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）または酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）／ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）（３×）で抽出する。合わせた有機抽出物を、中性
になるまで水、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）または亜硫酸水素ナトリウム（Ｎ
ａＨＳＯ３）の飽和水溶液で洗浄して、過剰な溶解したヨウ素を除去し、無水硫酸マグネ
シウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、一緒にした有機濾液を、ロータリーエバポレ
ーターを使用して減圧下で蒸発させて、概ね、さらなる単離および精製手順なしで、次の
ステップに使用される純度の標的化合物を得る。ヨウ素化化合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン混合物を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精
製することができる、または溶媒混合物から再結晶する。
非活性化アレーンの酸化的ヨウ素化のための一般手順
文献で公知のプロトコール（KoｅvendiおよびKircz、Chem. Ber.、１９６４年、９７
巻（７号）、１８９６〜１９０１頁；Kraszkiewiczら、Tetrahedron、２００４年、６０
巻、９１１３〜９１１９頁；Kraszkiewiczら、Synthesis、２００６年、（７）、１１９
５〜１１９９頁）を適応し、粉末化したヨウ素（Ｉ２）（４．７５ｍｍｏｌ）、次いで過
ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）（１．５９ｍｍｏｌ）［または、あるいは：ＮａＩＯ
４（０．５９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（ＫＩ）（８．２５ｍｍｏｌ
）］を、撹拌した９５重量％硫酸溶液（Ｈ２ＳＯ４）（３０ｍＬ）にゆっくり少量ずつ加
える。撹拌を２５〜３０℃で３０分から２時間続行して、約１１ｍｍｏｌ（１．１当量）
のＩ＋−中間体（ヨウ素化溶液）を含有する暗褐色のヨウ素化溶液を得る。続いて、Ｉ＋
−中間体（１．１当量）を含有するヨウ素化溶液に非活性化アレーン（１０ｍｍｏｌ、１
．０当量）を一度に加え、得られた溶液を２５〜３０℃で１から２時間撹拌する（注記：
酸化的ヨウ素化の発熱は、十分な容量の水浴中にヨウ素化溶液を含有する反応容器を置く
ことによって制御する）。ＴＬＣによる出発原料の完全な消費後、反応混合物を、撹拌し
た氷水（３００ｇ）にゆっくり注意深く注ぎ入れる。粗製固体生成物を濾取して収集し、
濾液が中性になるまで冷水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、
暗所で風乾することができる。あるいは、クエンチした反応混合物を、メチルｔｅｒｔ−
ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）または酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）／ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）（３×）で抽出する。合わせた有機抽出物を、中性
になるまで水、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）または亜硫酸水素ナトリウム（Ｎ
ａＨＳＯ３）の飽和水溶液で洗浄して、過剰な溶解したヨウ素を除去し、無水硫酸マグネ
シウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、一緒にした有機濾液を、ロータリーエバポレ
ーターを使用して減圧下で蒸発させて、概ね、さらなる単離および精製手順なしで、次の
ステップに使用される純度の標的化合物を得る。ヨウ素化化合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン混合物を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精
製することができる、または溶媒混合物から再結晶する。
（実施例１）
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）
ステップＡ：（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）
説明１の一般手順に従い、２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）を
、無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中で、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ
中の２．０Ｍ ＢＨ３・ＳＭｅ２）（１６６ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を用いて、市販の２
−メチル−５−ニトロ安息香酸（５０．０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）から調製して、４４．０
ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（１ａ）を淡黄色固体として得、これは、さらなる単
離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。Rf: 約0.5
0 (EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.87 (br. t, J
= 5.1 Hz, 1H) ppm.この化合物も市販されている。
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）
ステップＡ：（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）
説明１の一般手順に従い、２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）を
、無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中で、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ
中の２．０Ｍ ＢＨ３・ＳＭｅ２）（１６６ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を用いて、市販の２
−メチル−５−ニトロ安息香酸（５０．０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）から調製して、４４．０
ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（１ａ）を淡黄色固体として得、これは、さらなる単
離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。Rf: 約0.5
0 (EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.87 (br. t, J
= 5.1 Hz, 1H) ppm.この化合物も市販されている。
ステップＢ：２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）
説明２（変形Ａ）の一般手順に従い、ジクロロメタン（６００ｍＬ）中、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）（５６．８ｍＬ、６２．６ｇ、０．８０ｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ）（６９．５ｍＬ、５０．６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および三酸化
硫黄ピリジン錯体（ＳＯ３・ピリジン）（４７．８ｇ、０．３０ｍｏｌ）の存在下で、２
−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）（１６．３ｇ、９７．３ｍｍｏｌ
）から２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）（Beech、J. Chem. Soc.Ｉ
、１９６７年、２３７４〜２３７５頁）を調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とヘキサ
ンとの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製によって、１２．６ｇ（７８％収率）の標的化合物（１ｂ）が
黄色からベージュ色の固体として得られた。
説明２（変形Ａ）の一般手順に従い、ジクロロメタン（６００ｍＬ）中、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）（５６．８ｍＬ、６２．６ｇ、０．８０ｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ）（６９．５ｍＬ、５０．６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および三酸化
硫黄ピリジン錯体（ＳＯ３・ピリジン）（４７．８ｇ、０．３０ｍｏｌ）の存在下で、２
−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）（１６．３ｇ、９７．３ｍｍｏｌ
）から２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）（Beech、J. Chem. Soc.Ｉ
、１９６７年、２３７４〜２３７５頁）を調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とヘキサ
ンとの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製によって、１２．６ｇ（７８％収率）の標的化合物（１ｂ）が
黄色からベージュ色の固体として得られた。
説明２（変形Ｂ）の一般手順に従い、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中、二
酸化マンガン（ＭｎＯ２）（２２ｇ、２５４ｍｍｏｌ）の存在下で、２−メチル−５−ニ
トロ−フェニル）メタノール（１ａ）（４．０３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）から２−メチル
−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）（Beech、J. Chem. Soc.Ｉ、１９６７年、２
３７４〜２３７５頁）を調製した。後処理により、３．５６ｇ（８９％収率）の標的化合
物（１ｂ）が淡黄色からベージュ色の固体として得られた。この物質は、さらなる単離お
よび精製なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。
酸化マンガン（ＭｎＯ２）（２２ｇ、２５４ｍｍｏｌ）の存在下で、２−メチル−５−ニ
トロ−フェニル）メタノール（１ａ）（４．０３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）から２−メチル
−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）（Beech、J. Chem. Soc.Ｉ、１９６７年、２
３７４〜２３７５頁）を調製した。後処理により、３．５６ｇ（８９％収率）の標的化合
物（１ｂ）が淡黄色からベージュ色の固体として得られた。この物質は、さらなる単離お
よび精製なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。
説明２（変形Ｃ）の一般手順に従い、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中、ク
ロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（９．０２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の存在下で、２
−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ
）から２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）（Beech、J. Chem. Soc.Ｉ
、１９６７年、２３７４〜２３７５頁）を調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とヘキサ
ンとの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２
、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．６７
ｇ（９４％収率）の標的化合物（１ｂ）が黄色からベージュ色の固体として得られた。Rf
: 約0.76 (EtOAc/Hxn = 1:2、v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.32 (
s, 1H), 8.65 (dd, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H
), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H) ppm.この化合物も市販されて
いる。
ロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（９．０２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の存在下で、２
−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ
）から２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）（Beech、J. Chem. Soc.Ｉ
、１９６７年、２３７４〜２３７５頁）を調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とヘキサ
ンとの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２
、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．６７
ｇ（９４％収率）の標的化合物（１ｂ）が黄色からベージュ色の固体として得られた。Rf
: 約0.76 (EtOAc/Hxn = 1:2、v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.32 (
s, 1H), 8.65 (dd, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H
), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H) ppm.この化合物も市販されて
いる。
ステップＣ：３−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸（１
ｃ）
説明３の一般手順に従い、３−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プ
ロパン酸（１ｃ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（７０ｍＬ）中、還流下、４８時間（油浴
）で、２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）（５．０ｇ、３０．３ｍｍｏ
ｌ）、マロン酸（３．２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ
）（４．７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）から調製した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了するま
で追跡した。濾過による後処理によって、２．２ｇ（３２％収率）の標的化合物（１ｃ）
を無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップで直接
使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.20 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
ppm. LC/MS: Rt = 0.480 分; ESI (ポジティブ) m/z = 225.1 (M+H+)+, E
SI (ネガティブ) m/z = 223.0 (M−H+)−, 447.1 (2M−H+)−.
ｃ）
説明３の一般手順に従い、３−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プ
ロパン酸（１ｃ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（７０ｍＬ）中、還流下、４８時間（油浴
）で、２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）（５．０ｇ、３０．３ｍｍｏ
ｌ）、マロン酸（３．２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ
）（４．７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）から調製した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了するま
で追跡した。濾過による後処理によって、２．２ｇ（３２％収率）の標的化合物（１ｃ）
を無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップで直接
使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.20 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
ppm. LC/MS: Rt = 0.480 分; ESI (ポジティブ) m/z = 225.1 (M+H+)+, E
SI (ネガティブ) m/z = 223.0 (M−H+)−, 447.1 (2M−H+)−.
ステップＤ：メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノ
エート塩酸塩（１ｄ）
説明４の一般手順に従い、メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニ
ル）プロパノエート塩酸塩（１ｄ）を、無水メタノール（ＭｅＯＨ）（４０ｍＬ）中の懸
濁液で、無溶媒の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（３．５４ｍＬ、５．８ｇ、４９．１ｍｍ
ｏｌ）を用いて、３−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸（
１ｃ）（２．２ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）から調製した。蒸発による後処理によって、２．
７３ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（１ｄ）を無色固体として得、これは、さらなる
精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (br. s, 3H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
4.86 (br. m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 16.8, 6.0 Hz, 1H),
3.13 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0.492 分; ESI
(ポジティブ) m/z = 239.1 (M+H+)+.
エート塩酸塩（１ｄ）
説明４の一般手順に従い、メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニ
ル）プロパノエート塩酸塩（１ｄ）を、無水メタノール（ＭｅＯＨ）（４０ｍＬ）中の懸
濁液で、無溶媒の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（３．５４ｍＬ、５．８ｇ、４９．１ｍｍ
ｏｌ）を用いて、３−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸（
１ｃ）（２．２ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）から調製した。蒸発による後処理によって、２．
７３ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（１ｄ）を無色固体として得、これは、さらなる
精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (br. s, 3H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
4.86 (br. m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 16.8, 6.0 Hz, 1H),
3.13 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0.492 分; ESI
(ポジティブ) m/z = 239.1 (M+H+)+.
ステップＥ：メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−５−ニ
トロ−フェニル）プロパノエート（１ｅ）
説明５の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メ
チル−５−ニトロ−フェニル）プロパノエート（１ｅ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ
）（５０ｍＬ）中で、粗メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）
プロパノエート塩酸塩（１ｄ）（２．７ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）、ベンジルクロロホルメ
ート（ＺＣｌ、ＣｂｚＣｌ）（２．２０ｍＬ、２．６３ｇの９５％純度＝２．５ｇ、１４
．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（
６．８７ｍＬ、５．１ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）から調製した。酸性の水による後処理およ
びシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３．４ｇ（９２％収率）の
標的化合物（１ｅ）を無色固体として得た。Rf：約0.44 (EtOAc/Hxn = 1:2、v/v). 1
H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J
= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 6H), 5.86 (br. d, 1H), 5.42-5.36
(br. m, 1H), 5.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.0 Hz,
1H), 3.64 (s, 3H), 2.84-2.78 (br. m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.790 分;
ESI (ポジティブ) m/z = 373.2 (M+H+)+, 767.6 (2M+Na+)+, ESI (ネガティ
ブ) m/z = 743.2 (2M−H+)−.
トロ−フェニル）プロパノエート（１ｅ）
説明５の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メ
チル−５−ニトロ−フェニル）プロパノエート（１ｅ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ
）（５０ｍＬ）中で、粗メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）
プロパノエート塩酸塩（１ｄ）（２．７ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）、ベンジルクロロホルメ
ート（ＺＣｌ、ＣｂｚＣｌ）（２．２０ｍＬ、２．６３ｇの９５％純度＝２．５ｇ、１４
．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（
６．８７ｍＬ、５．１ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）から調製した。酸性の水による後処理およ
びシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３．４ｇ（９２％収率）の
標的化合物（１ｅ）を無色固体として得た。Rf：約0.44 (EtOAc/Hxn = 1:2、v/v). 1
H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J
= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 6H), 5.86 (br. d, 1H), 5.42-5.36
(br. m, 1H), 5.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.0 Hz,
1H), 3.64 (s, 3H), 2.84-2.78 (br. m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.790 分;
ESI (ポジティブ) m/z = 373.2 (M+H+)+, 767.6 (2M+Na+)+, ESI (ネガティ
ブ) m/z = 743.2 (2M−H+)−.
ステップＦ：メチル３−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−プロパノエート（１ｆ）
説明６（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−（５−アミノ−２−メチル−フェニル
）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロパノエート（１ｆ）を、メタノール（Ｍ
ｅＯＨ）／水（６８ｍＬ：１２ｍＬ ｖ／ｖ）の混合物中で、メチル３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパノエート（１ｅ）
（３．３５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、鉄粉（Ｆｅ）（４．５ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）およ
び塩化カルシウム二水和物（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）（０．６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）か
ら調製した。反応混合物を、還流下で、２時間（油浴）加熱した。鉄残渣を濾過および化
合物単離手順により除去して、３．１ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（１ｆ）を淡黄
色固体として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用する
のに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J
= 2.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H)
, 4.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.79 (br
. s, 2H), 3.54 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.072 分; ESI (ポジティブ)
m/z = 365.1 (M+Na+)+, 685.2 (2M+Na+)+, 702.2 (2M+Na+)+.
カルボニルアミノ−プロパノエート（１ｆ）
説明６（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−（５−アミノ−２−メチル−フェニル
）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロパノエート（１ｆ）を、メタノール（Ｍ
ｅＯＨ）／水（６８ｍＬ：１２ｍＬ ｖ／ｖ）の混合物中で、メチル３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパノエート（１ｅ）
（３．３５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、鉄粉（Ｆｅ）（４．５ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）およ
び塩化カルシウム二水和物（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）（０．６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）か
ら調製した。反応混合物を、還流下で、２時間（油浴）加熱した。鉄残渣を濾過および化
合物単離手順により除去して、３．１ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（１ｆ）を淡黄
色固体として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用する
のに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J
= 2.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H)
, 4.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.79 (br
. s, 2H), 3.54 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.072 分; ESI (ポジティブ)
m/z = 365.1 (M+Na+)+, 685.2 (2M+Na+)+, 702.2 (2M+Na+)+.
ステップＧ：メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［５−［ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパノエート（１ｇ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパノエート
（１ｇ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３０
ｍＬ）の混合物中で、メチル３−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−プロパノエート（１ｆ）（３．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、２−
クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（５．８ｍＬ、４５．６ｍ
ｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．４ｇの９５％純
度＝２．３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２．９０ｇ（６９％収率）の表題化
合物（１ｇ）を無色固体として得た。Rf：約0.55 (EtOAc/hexane = 1:2, v/v, ninh
ydrin negative). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.32, (br. m, 5H),
7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd,
J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.78-5.62 (br. m, 1H), 5.34-5.26 (m, 1H), 5.0
9 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.78-3.54 (m,
11H), 2.84-2.78 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 2.271 分; ESI (ポジティブ)
m/z = 467.1 (M+H+)+, 489.1 (M+Na+)+. LC/UV: Rt = 12.939 分, λ=254n
mにおけるAUCにより100.0%純度。
ロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパノエート（１ｇ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパノエート
（１ｇ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３０
ｍＬ）の混合物中で、メチル３−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−プロパノエート（１ｆ）（３．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、２−
クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（５．８ｍＬ、４５．６ｍ
ｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．４ｇの９５％純
度＝２．３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２．９０ｇ（６９％収率）の表題化
合物（１ｇ）を無色固体として得た。Rf：約0.55 (EtOAc/hexane = 1:2, v/v, ninh
ydrin negative). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.32, (br. m, 5H),
7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd,
J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.78-5.62 (br. m, 1H), 5.34-5.26 (m, 1H), 5.0
9 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.78-3.54 (m,
11H), 2.84-2.78 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 2.271 分; ESI (ポジティブ)
m/z = 467.1 (M+H+)+, 489.1 (M+Na+)+. LC/UV: Rt = 12.939 分, λ=254n
mにおけるAUCにより100.0%純度。
ステップＨ：３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチ
ル−フェニル］プロパン酸（１）
説明８の一般手順に従い、３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（１）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（２０ｍＬ）と１，
４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物中、約１００℃（油浴）で、４８時間でのメチル３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−
２−メチル−フェニル］プロパノエート（１ｇ）（２．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の加水分
解的脱保護によって調製した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、収集後直ちに凍結さ
せ、続いて一次凍結乾燥して７２８ｍｇ（３３％収率）の標的化合物（１）を無色固体と
して得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6
.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (d
d, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 3.56-3.53 (br. m, 8H), 2.48-2.44 (m, 2H)
ppm. LC/MS: Rt = 1.226 分; ESI (ポジティブ) m/z = 319.2 (M+H+)+, ESI
(ネガティブ) m/z = 316.9 (M−H+)−, 635.1 (2M−H+)−. LC/UV: Rt = 6.
723 分, λ=254nmにおけるＡＵＣにより99.3%の純度。様々なバッチの（１）の一塩酸
塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしく
はより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）を含むアセトニトリル水溶液（ＭｅＣＮ）中の（１）の溶
液の一次凍結乾燥によって調製した。
ル−フェニル］プロパン酸（１）
説明８の一般手順に従い、３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（１）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（２０ｍＬ）と１，
４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物中、約１００℃（油浴）で、４８時間でのメチル３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−
２−メチル−フェニル］プロパノエート（１ｇ）（２．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の加水分
解的脱保護によって調製した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、収集後直ちに凍結さ
せ、続いて一次凍結乾燥して７２８ｍｇ（３３％収率）の標的化合物（１）を無色固体と
して得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6
.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (d
d, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 3.56-3.53 (br. m, 8H), 2.48-2.44 (m, 2H)
ppm. LC/MS: Rt = 1.226 分; ESI (ポジティブ) m/z = 319.2 (M+H+)+, ESI
(ネガティブ) m/z = 316.9 (M−H+)−, 635.1 (2M−H+)−. LC/UV: Rt = 6.
723 分, λ=254nmにおけるＡＵＣにより99.3%の純度。様々なバッチの（１）の一塩酸
塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしく
はより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）を含むアセトニトリル水溶液（ＭｅＣＮ）中の（１）の溶
液の一次凍結乾燥によって調製した。
（実施例２）
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（２）
ステップＡ：（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）メタノール（２ａ）
１の一般手順に従い、２−メチル−４−ニトロ−フェニル）メタノール（２ａ）を、ボ
ランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中の２．０Ｍ ＢＨ３・ＳＭｅ２）（２７．６ｍＬ
、５５．２ｍｍｏｌ）を用いて、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で、市販の２
−メチル−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）から調製して、４．６２
ｇ（定量的収率）の標的化合物（７ａ）を淡黄色固体として得、これは、さらなる単離お
よび精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。Rf: 約0.50 (
EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (dd, J = 8.
4, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 4.79 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.87 (br. s, 1H) ppm.その分光学的デ
ータは、文献で提供されているデータと一致している。この化合物も市販されている。
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（２）
ステップＡ：（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）メタノール（２ａ）
１の一般手順に従い、２−メチル−４−ニトロ−フェニル）メタノール（２ａ）を、ボ
ランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中の２．０Ｍ ＢＨ３・ＳＭｅ２）（２７．６ｍＬ
、５５．２ｍｍｏｌ）を用いて、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で、市販の２
−メチル−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）から調製して、４．６２
ｇ（定量的収率）の標的化合物（７ａ）を淡黄色固体として得、これは、さらなる単離お
よび精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。Rf: 約0.50 (
EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (dd, J = 8.
4, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 4.79 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.87 (br. s, 1H) ppm.その分光学的デ
ータは、文献で提供されているデータと一致している。この化合物も市販されている。
ステップＢ：２−メチル−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（２ｂ）
説明２（変形Ｂ）の一般手順に従い、２−メチル−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（２
ｂ）を、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）（４８．１ｇ、５５３ｍｍｏｌ）の存在下で、２−
メチル−４−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）（８．４ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）か
ら調製した。後処理によって、７．５ｇ（９０％収率）の標的化合物（７ｂ）を黄色固体
として得た。この物質は、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用する
のに十分な純度であった。Rf: 約0.58 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v). 1H NMR (300 M
Hz, CDCl3): δ 10.39 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.14
(br. s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H) ppm.その分光
学的データは、文献で提供されているデータと一致している。この化合物も市販されてい
る。
説明２（変形Ｂ）の一般手順に従い、２−メチル−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（２
ｂ）を、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）（４８．１ｇ、５５３ｍｍｏｌ）の存在下で、２−
メチル−４−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）（８．４ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）か
ら調製した。後処理によって、７．５ｇ（９０％収率）の標的化合物（７ｂ）を黄色固体
として得た。この物質は、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用する
のに十分な純度であった。Rf: 約0.58 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v). 1H NMR (300 M
Hz, CDCl3): δ 10.39 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.14
(br. s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H) ppm.その分光
学的データは、文献で提供されているデータと一致している。この化合物も市販されてい
る。
ステップＣ：３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパン酸（２
ｃ）
説明３の一般手順に従い、３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プ
ロパン酸（２ｃ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（１０ｍＬ）中で、還流下、４８時間（油
浴）で、２−メチル−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（２ｂ）（８００ｍｇ、５．０ｍｍ
ｏｌ）、マロン酸（５２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（ＮＨ４Ｏａ
ｃ）（５７８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）から調製した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了する
まで追跡した。濾過による後処理によって、５１０ｍｇ（４５％収率）の標的化合物（２
ｃ）をほぼ無色の固体として得、これは、さらなる精製および単離なしで、次のステップ
で直接使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.01-7.97
(m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2
.70-2.65 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.274 分; ESI (ポジ
ティブ) m/z = 225.1 (M+H+)+.
ｃ）
説明３の一般手順に従い、３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プ
ロパン酸（２ｃ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（１０ｍＬ）中で、還流下、４８時間（油
浴）で、２−メチル−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（２ｂ）（８００ｍｇ、５．０ｍｍ
ｏｌ）、マロン酸（５２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（ＮＨ４Ｏａ
ｃ）（５７８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）から調製した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了する
まで追跡した。濾過による後処理によって、５１０ｍｇ（４５％収率）の標的化合物（２
ｃ）をほぼ無色の固体として得、これは、さらなる精製および単離なしで、次のステップ
で直接使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.01-7.97
(m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2
.70-2.65 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.274 分; ESI (ポジ
ティブ) m/z = 225.1 (M+H+)+.
ステップＤ：メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノ
エート塩酸塩（２ｄ）
説明４の一般手順に従い、メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニ
ル）プロパノエート塩酸塩（２ｄ）を、無溶媒の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（２．０ｍ
Ｌ、３．２８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を用いて、無水メタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ
）中の懸濁液で、３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパン酸（
２ｃ）（５１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から調製した。蒸発による後処理によって、２
．７３ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（２ｄ）を無色固体として得、これは、さらな
る精製および単離なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。LC/MS:
Rt = 0.508 分; ESI (ポジティブ) m/z = 239.1 (M+H+)+.
エート塩酸塩（２ｄ）
説明４の一般手順に従い、メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニ
ル）プロパノエート塩酸塩（２ｄ）を、無溶媒の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（２．０ｍ
Ｌ、３．２８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を用いて、無水メタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ
）中の懸濁液で、３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパン酸（
２ｃ）（５１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から調製した。蒸発による後処理によって、２
．７３ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（２ｄ）を無色固体として得、これは、さらな
る精製および単離なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。LC/MS:
Rt = 0.508 分; ESI (ポジティブ) m/z = 239.1 (M+H+)+.
ステップＥ：メチル３−（エトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メチル−４−ニトロ
−フェニル）プロパノエート（２ｅ）
説明５の一般手順に従い、メチル３−（エトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メチ
ル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（２ｅ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）
（１０ｍＬ）中で、粗メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プ
ロパノエート塩酸塩（２ｅ）（６２４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメー
ト（ＥｔＯＣＯＣｌ）（３２７μＬ、３７１ｍｇ ３．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（１．１２ｍＬ、８８５ｍｇ、６．
８４ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７０１ｍ
ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（２ｅ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４２（Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：１ｖ／ｖ）。
−フェニル）プロパノエート（２ｅ）
説明５の一般手順に従い、メチル３−（エトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メチ
ル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（２ｅ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）
（１０ｍＬ）中で、粗メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プ
ロパノエート塩酸塩（２ｅ）（６２４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメー
ト（ＥｔＯＣＯＣｌ）（３２７μＬ、３７１ｍｇ ３．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（１．１２ｍＬ、８８５ｍｇ、６．
８４ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７０１ｍ
ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（２ｅ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４２（Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：１ｖ／ｖ）。
ステップＦ：メチル３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（エトキシカルボ
ニルアミノ）プロパノエート（２ｆ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、メチル３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル
）−３−（エトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（２ｆ）を、１０重量％Ｐｄ／Ｃ
を含有する５０重量％水（約７０ｍｇ）の存在下、室温で約１２時間での水素化（約１５
ｐｓｉ；Ｈ２充填バルーン）によって、メチル３−（エトキシカルボニルアミノ）−３−
（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（２ｅ）（７０１ｍｇ、２．２６
ｍｍｏｌ）から調製して、６３２ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（２ｆ）を褐色が
かった油状物として得、これは、追加の精製および単離なしで、次のステップで使用する
のに十分な純度であった。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．５３３分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／
ｚ
＝３０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ニルアミノ）プロパノエート（２ｆ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、メチル３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル
）−３−（エトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（２ｆ）を、１０重量％Ｐｄ／Ｃ
を含有する５０重量％水（約７０ｍｇ）の存在下、室温で約１２時間での水素化（約１５
ｐｓｉ；Ｈ２充填バルーン）によって、メチル３−（エトキシカルボニルアミノ）−３−
（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（２ｅ）（７０１ｍｇ、２．２６
ｍｍｏｌ）から調製して、６３２ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（２ｆ）を褐色が
かった油状物として得、これは、追加の精製および単離なしで、次のステップで使用する
のに十分な純度であった。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．５３３分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／
ｚ
＝３０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＧ：メチル３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェ
ニル］−３−（エトキシカルボニルアミノ）−プロパノエート（２ｇ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−［４−［ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（エトキシカルボニルアミノ）−プロパノエート
（２ｇ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（２０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０
ｍＬ）の混合物中で、メチル３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（エトキ
シカルボニルアミノ）プロパノエート（２ｆ）（６３２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２−
クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１．４４ｍＬ、９０７ｍ
ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（５９
８ｍｇの９５％純度＝５６８ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）から調製した。酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製によって、７１４ｍｇ（７８％収率）の表題化合物
（２ｇ）を無色固体として得た。Rf：約0.54 (EtOAc/Hxn = 1:2、v/v, ninhydrin n
egative).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd,
J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36-5.22 (m, 2
H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.54 (m, 11H), 2.90-2.70 (m, 2H)
, 2.39 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.174
分; ESI (ポジティブ) m/z = 405.1 (M+H+)+.
ニル］−３−（エトキシカルボニルアミノ）−プロパノエート（２ｇ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−［４−［ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（エトキシカルボニルアミノ）−プロパノエート
（２ｇ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（２０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０
ｍＬ）の混合物中で、メチル３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（エトキ
シカルボニルアミノ）プロパノエート（２ｆ）（６３２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２−
クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１．４４ｍＬ、９０７ｍ
ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（５９
８ｍｇの９５％純度＝５６８ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）から調製した。酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製によって、７１４ｍｇ（７８％収率）の表題化合物
（２ｇ）を無色固体として得た。Rf：約0.54 (EtOAc/Hxn = 1:2、v/v, ninhydrin n
egative).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd,
J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36-5.22 (m, 2
H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.54 (m, 11H), 2.90-2.70 (m, 2H)
, 2.39 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.174
分; ESI (ポジティブ) m/z = 405.1 (M+H+)+.
ステップＨ：３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチ
ル−フェニル］プロパン酸（２）
説明８の一般手順に従い、３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（２）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（５ｍＬ）中、約１
００℃（油浴）、４８時間でのメチル３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−
２−メチル−フェニル］−３−（エトキシカルボニルアミノ）−プロパノエート（２ｇ）
（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の加水分解的脱保護によって調製した。残留物を分取
ＨＰＬＣにより部分的に精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して４０ｍ
ｇの標的化合物（２）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.
30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d,
J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.76-3.62 (br. m, 8H
), 2.84 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz,
1H), 2.29 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.094 分; ESI (ネガティブ) m/z =
317.0 (M−H+)−. LC/UV: Rt = 7.393 分,λ=254nmにおけるAUCにより98.6%。
ル−フェニル］プロパン酸（２）
説明８の一般手順に従い、３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（２）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（５ｍＬ）中、約１
００℃（油浴）、４８時間でのメチル３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−
２−メチル−フェニル］−３−（エトキシカルボニルアミノ）−プロパノエート（２ｇ）
（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の加水分解的脱保護によって調製した。残留物を分取
ＨＰＬＣにより部分的に精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して４０ｍ
ｇの標的化合物（２）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.
30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d,
J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.76-3.62 (br. m, 8H
), 2.84 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz,
1H), 2.29 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.094 分; ESI (ネガティブ) m/z =
317.0 (M−H+)−. LC/UV: Rt = 7.393 分,λ=254nmにおけるAUCにより98.6%。
（実施例３）
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）
ステップＡ：２−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（３ａ）
説明１０の一般手順に従い、２−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼ
ン（３ａ）を、三臭化リン（ＰＢｒ３）の溶液（ＤＣＭ中の１．０Ｍ ＰＢｒ３）（６５
．８ｍＬ）を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１１０ｍＬ）に溶解した（２−メチル
−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）（１１．０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）（実施
例１で説明の通り調製）の臭素化によって調製した。水による後処理によって、１１．３
ｇ（７５％収率）の淡黄色固体（３ａ）を得、これは、次のステップで直接、ならびにさ
らなる単離および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Rf：約0.56 (EtOAc/Hxn
= 1:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H
), 8.07 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.5
3 (s, 2H), 2.52 (s, 2H) ppm.その分光学的データは、文献で提供されているデー
タと一致している。この化合物も市販されている。
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）
ステップＡ：２−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（３ａ）
説明１０の一般手順に従い、２−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼ
ン（３ａ）を、三臭化リン（ＰＢｒ３）の溶液（ＤＣＭ中の１．０Ｍ ＰＢｒ３）（６５
．８ｍＬ）を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１１０ｍＬ）に溶解した（２−メチル
−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）（１１．０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）（実施
例１で説明の通り調製）の臭素化によって調製した。水による後処理によって、１１．３
ｇ（７５％収率）の淡黄色固体（３ａ）を得、これは、次のステップで直接、ならびにさ
らなる単離および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Rf：約0.56 (EtOAc/Hxn
= 1:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H
), 8.07 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.5
3 (s, 2H), 2.52 (s, 2H) ppm.その分光学的データは、文献で提供されているデー
タと一致している。この化合物も市販されている。
ステップＢ：ジエチル２−アセトアミド−２−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル
）メチル］プロパンジオエート（３ｂ）
文献によるプロトコール（Haudegondら、J.Org.Chem.、１９７９年、４４巻（１７号）
、３０６３〜３０６５頁）を適応して、無水エタノール（ＥｔＯＨ）（８０ｍＬ）中、窒
素雰囲気下、室温で、元素ナトリウム（Ｎａ）（８１９ｍｇ、３５．６ｍｍｏｌ）から、
ナトリウムエタノラート（ＮａＯＥｔ）（３５．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を新たに
調製した。Ｈ２発生が止まったときに、市販のジエチル２−アセトアミドプロパンジオエ
ート（７．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を、約７５℃（油
浴）で約３０分加熱した後、２−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼン
（３ａ）（８．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、還流下（油浴）で約１
０時間加熱した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡した。固体を、ブフナー漏
斗を使用して濾取し、残留物を、ＥｔＯＨ（２×）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１
×）で順次洗浄し、減圧下で乾燥させて、８．４ｇ（６４％収率）の標的化合物（３ｂ）
を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.00
(dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.26 (s
, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. LC/MS: Rt = 1
.818 分; ESI (ポジティブ) m/z = 367.1 (M+H+)+, 755.3 (2M+Na+)+.
）メチル］プロパンジオエート（３ｂ）
文献によるプロトコール（Haudegondら、J.Org.Chem.、１９７９年、４４巻（１７号）
、３０６３〜３０６５頁）を適応して、無水エタノール（ＥｔＯＨ）（８０ｍＬ）中、窒
素雰囲気下、室温で、元素ナトリウム（Ｎａ）（８１９ｍｇ、３５．６ｍｍｏｌ）から、
ナトリウムエタノラート（ＮａＯＥｔ）（３５．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を新たに
調製した。Ｈ２発生が止まったときに、市販のジエチル２−アセトアミドプロパンジオエ
ート（７．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を、約７５℃（油
浴）で約３０分加熱した後、２−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼン
（３ａ）（８．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、還流下（油浴）で約１
０時間加熱した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡した。固体を、ブフナー漏
斗を使用して濾取し、残留物を、ＥｔＯＨ（２×）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１
×）で順次洗浄し、減圧下で乾燥させて、８．４ｇ（６４％収率）の標的化合物（３ｂ）
を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.00
(dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.26 (s
, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. LC/MS: Rt = 1
.818 分; ESI (ポジティブ) m/z = 367.1 (M+H+)+, 755.3 (2M+Na+)+.
ステップＣ：２−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸塩酸
塩（３ｃ）
説明８の一般手順に従い、２−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プ
ロパン酸塩酸塩（３ｃ）を、（約３７重量％）濃塩酸（ＨＣｌ）（１５０ｍＬ）を用いて
、ジエチル２−アセトアミド−２−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メチル］プ
ロパンジオエート（３ｂ）（８．４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の酸加水分解によって調製し
た。懸濁液を、還流下（油浴）で約６時間加熱した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了する
まで追跡した。冷却した清澄溶液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発
させて、６．７ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（３ｃ）を無色固体として得た。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (br. s, 3H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
4.20-4.10 (m, 1H), 3.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H) ppm. L
C/MS: Rt = 0.705 分; ESI (ポジティブ) m/z = 225.1 (M+H+)+, 449.1 (2M
+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 223.0 (M−H+)−, 447.1 (2M−H+)−.
塩（３ｃ）
説明８の一般手順に従い、２−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プ
ロパン酸塩酸塩（３ｃ）を、（約３７重量％）濃塩酸（ＨＣｌ）（１５０ｍＬ）を用いて
、ジエチル２−アセトアミド−２−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メチル］プ
ロパンジオエート（３ｂ）（８．４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の酸加水分解によって調製し
た。懸濁液を、還流下（油浴）で約６時間加熱した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了する
まで追跡した。冷却した清澄溶液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発
させて、６．７ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（３ｃ）を無色固体として得た。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (br. s, 3H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
4.20-4.10 (m, 1H), 3.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H) ppm. L
C/MS: Rt = 0.705 分; ESI (ポジティブ) m/z = 225.1 (M+H+)+, 449.1 (2M
+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 223.0 (M−H+)−, 447.1 (2M−H+)−.
ステップＤ：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−
フェニル）プロパン酸（３ｄ）
文献によるプロトコールを適応して、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２
−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸（３ｄ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍ
Ｌ）および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の１０重量％水溶液（約３．７５Ｍ、１３．７
ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）中、約０℃（氷浴）で、２−アミノ−３−（２−メチル−５−
ニトロ−フェニル）プロパン酸塩酸塩（３ｃ）（６．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）から調製
した。水（３２ｍＬ）を加え、続いて固体炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（２．１
５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）および市販のベンジル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イ
ル）カーボネート（ＣｂｚＯＳｕ）（６．４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で
除去した。約３のｐＨでの酸による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘ
キサン（Ｈｘｎ）（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝３：７）を用いた約５０℃（油浴）での粗生成
物の粉末化を行い、固体を濾取して（ブフナー漏斗）、６．１ｇ（６５％収率）の標的化
合物（３ｄ）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (
m, 2H), 7.40-7.21 (m, 6H), 5.33 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J
= 12.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.
57 (dd, J = 14.7, 5.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H),
2.45 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.812 分; ESI (ネガティブ) m/z = 357.
1 (M−H+)−, 715.1 (2M−H+)−.
フェニル）プロパン酸（３ｄ）
文献によるプロトコールを適応して、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２
−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸（３ｄ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍ
Ｌ）および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の１０重量％水溶液（約３．７５Ｍ、１３．７
ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）中、約０℃（氷浴）で、２−アミノ−３−（２−メチル−５−
ニトロ−フェニル）プロパン酸塩酸塩（３ｃ）（６．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）から調製
した。水（３２ｍＬ）を加え、続いて固体炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（２．１
５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）および市販のベンジル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イ
ル）カーボネート（ＣｂｚＯＳｕ）（６．４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で
除去した。約３のｐＨでの酸による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘ
キサン（Ｈｘｎ）（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝３：７）を用いた約５０℃（油浴）での粗生成
物の粉末化を行い、固体を濾取して（ブフナー漏斗）、６．１ｇ（６５％収率）の標的化
合物（３ｄ）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (
m, 2H), 7.40-7.21 (m, 6H), 5.33 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J
= 12.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.
57 (dd, J = 14.7, 5.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H),
2.45 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.812 分; ESI (ネガティブ) m/z = 357.
1 (M−H+)−, 715.1 (2M−H+)−.
ステップＥ：ベンジルＮ−［３−ジアゾ−１−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル
）メチル］−２−オキソ−プロピル］カルバメート（３ｅ）
説明１１（パートＡ）の一般手順に従い、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標
）装置において使用する前に、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中のジアゾメタン（ＣＨ２
Ｎ２）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および２−（２−エトキシエト
キシ）エタノール（５０ｍＬ）の混合物中、約６５℃（油浴）で、市販のＮ−メチル−Ｎ
−ニトロソトルエン−４−スルホンアミド（Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標））（１５ｇ、７
０．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）（１５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）から新たに調
製した。エーテル系蒸留物（etheral distillate）を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に捕
捉した。
）メチル］−２−オキソ−プロピル］カルバメート（３ｅ）
説明１１（パートＡ）の一般手順に従い、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標
）装置において使用する前に、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中のジアゾメタン（ＣＨ２
Ｎ２）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および２−（２−エトキシエト
キシ）エタノール（５０ｍＬ）の混合物中、約６５℃（油浴）で、市販のＮ−メチル−Ｎ
−ニトロソトルエン−４−スルホンアミド（Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標））（１５ｇ、７
０．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）（１５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）から新たに調
製した。エーテル系蒸留物（etheral distillate）を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に捕
捉した。
説明１１（パートＢ）の一般手順に従い、（３ｄ）の混合無水物を、窒素雰囲気下、約
−２０℃（ドライアイス／アセトン浴）で、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸（３ｄ）（３．０ｇ、８．３８ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１．２０ｍＬ、１．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）
、無溶媒のイソブチルクロロホルメート（１．３４ｍＬ、１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）
から調製する。−２０℃で２時間後、過剰（約６当量）の新たに調製したジアゾメタンの
エーテル溶液を加えた（約１００ｍＬ）。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：３ｖ／ｖ）による精製によって、２．５ｇ（８
５％収率の標的化合物（３ｅ）を淡黄色固体として得た。Rf：約0.25 (EtOAc/Hxn = 2
:3 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.40-7.24 (m
, 6H), 5.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.05 (d, J = 12.0
Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.23 (dd,
J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.44 (s
, 3H) ppm.
−２０℃（ドライアイス／アセトン浴）で、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸（３ｄ）（３．０ｇ、８．３８ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１．２０ｍＬ、１．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）
、無溶媒のイソブチルクロロホルメート（１．３４ｍＬ、１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）
から調製する。−２０℃で２時間後、過剰（約６当量）の新たに調製したジアゾメタンの
エーテル溶液を加えた（約１００ｍＬ）。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：３ｖ／ｖ）による精製によって、２．５ｇ（８
５％収率の標的化合物（３ｅ）を淡黄色固体として得た。Rf：約0.25 (EtOAc/Hxn = 2
:3 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.40-7.24 (m
, 6H), 5.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.05 (d, J = 12.0
Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.23 (dd,
J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.44 (s
, 3H) ppm.
ステップＦ：メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−メチル−５−ニ
トロ−フェニル）ブタノエート（３ｆ）
説明１１（パートＣ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３ｆ）を、脱気した無水メ
タノール（ＭｅＯＨ）（２．１ｍＬ）と脱気した無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１
５ｍＬ）の混合物中、窒素雰囲気下、室温で、ベンジルＮ−［３−ジアゾ−１−［（２−
メチル−５−ニトロ−フェニル）メチル］−２−オキソ−プロピル］カルバメート（３ｅ
）（２．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ならびにＴＨＦ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン
（ＴＥＡ）（１．９３ｍＬ、１．４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）中の安息香酸銀（ＡｇＢｚ）
（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物から調製する。蒸発による後処理、続くシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：３、ｖ／ｖ）によって２
．１ｇ（８２％収率）の標的化合物（３ｆ）を無色固体として得た。Rf：約0.33 (EtOAc
/Hxn = 2:3 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00-87.95 (m, 2H), 7.
38-7.24 (m, 6H), 5.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.30-4.21
(m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.97-2.54 (m, 1H), 2.64-2
.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm.
トロ−フェニル）ブタノエート（３ｆ）
説明１１（パートＣ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３ｆ）を、脱気した無水メ
タノール（ＭｅＯＨ）（２．１ｍＬ）と脱気した無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１
５ｍＬ）の混合物中、窒素雰囲気下、室温で、ベンジルＮ−［３−ジアゾ−１−［（２−
メチル−５−ニトロ−フェニル）メチル］−２−オキソ−プロピル］カルバメート（３ｅ
）（２．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ならびにＴＨＦ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン
（ＴＥＡ）（１．９３ｍＬ、１．４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）中の安息香酸銀（ＡｇＢｚ）
（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物から調製する。蒸発による後処理、続くシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：３、ｖ／ｖ）によって２
．１ｇ（８２％収率）の標的化合物（３ｆ）を無色固体として得た。Rf：約0.33 (EtOAc
/Hxn = 2:3 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00-87.95 (m, 2H), 7.
38-7.24 (m, 6H), 5.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.30-4.21
(m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.97-2.54 (m, 1H), 2.64-2
.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm.
ステップＧ：メチル４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−ブタノエート（３ｇ）
説明６（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル
）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート（３ｇ）を、メタノール（Ｍｅ
ＯＨ）／水（４１ｍＬ：７．５ｍＬ、ｖ／ｖ）の混合物中で、メチル３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３ｆ）（
２．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、鉄粉（Ｆｅ）（２．７ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）および塩化
カルシウム二水和物（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）（０．３５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から調製
した。反応混合物を、還流下で、約２時間（油浴）加熱した。濾過および化合物単離手順
によって鉄残渣を除去して、１．９ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（３ｇ）を淡黄色
固体として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するの
に十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.24 (m, 5H),
6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36-6.30 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.72 (b
r. s, 2H), 4.15-3.85 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.68-
2.64 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H, superimposed with solvent), 2.09 (s,
3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.158 分; ESI (ポジティブ) m/z = 379.1 (M+H+)+,
713.4 (2M+H+)+.
カルボニルアミノ−ブタノエート（３ｇ）
説明６（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル
）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート（３ｇ）を、メタノール（Ｍｅ
ＯＨ）／水（４１ｍＬ：７．５ｍＬ、ｖ／ｖ）の混合物中で、メチル３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３ｆ）（
２．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、鉄粉（Ｆｅ）（２．７ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）および塩化
カルシウム二水和物（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）（０．３５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から調製
した。反応混合物を、還流下で、約２時間（油浴）加熱した。濾過および化合物単離手順
によって鉄残渣を除去して、１．９ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（３ｇ）を淡黄色
固体として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するの
に十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.24 (m, 5H),
6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36-6.30 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.72 (b
r. s, 2H), 4.15-3.85 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.68-
2.64 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H, superimposed with solvent), 2.09 (s,
3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.158 分; ESI (ポジティブ) m/z = 379.1 (M+H+)+,
713.4 (2M+H+)+.
ステップＨ：メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−［ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３ｈ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（
３ｉ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１７ｍ
Ｌ）の混合物中で、メチル４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−ブタノエート（３ｈ）（１．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、２−クロ
ロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３．４ｍＬ、２．１０ｇ、２
６．８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．４１ｇ
の９５％純度＝１．３４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）から調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ
）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、２．１６ｇ（８５％収率）の表題化合物（３
ｈ）を無色固体として得た。Rf：約0.37 (EtOAc/hexane = 1:2, v/v, ninhydrin n
egative). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.24 (m, 5H), 7.03 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.44-6.41 (br. m,
1H), 5.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.26-4.18 (br. m, 1
H), 3.70 (s, 3H), 3.70-3.54 (m, 8H), 2.96 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1
H), 2.76 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.55 (br. d, J = 4.8 Hz, 2H
), 2.26 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.526 分; ESI (ポジティブ) m/z =
503.1 (M+H+)+.
LC/UV: Rt = 6.552 分,λ=254nmにおけるAUCにより100.0%純度。
ロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３ｈ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（
３ｉ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１７ｍ
Ｌ）の混合物中で、メチル４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−ブタノエート（３ｈ）（１．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、２−クロ
ロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３．４ｍＬ、２．１０ｇ、２
６．８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．４１ｇ
の９５％純度＝１．３４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）から調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ
）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、２．１６ｇ（８５％収率）の表題化合物（３
ｈ）を無色固体として得た。Rf：約0.37 (EtOAc/hexane = 1:2, v/v, ninhydrin n
egative). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.24 (m, 5H), 7.03 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.44-6.41 (br. m,
1H), 5.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.26-4.18 (br. m, 1
H), 3.70 (s, 3H), 3.70-3.54 (m, 8H), 2.96 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1
H), 2.76 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.55 (br. d, J = 4.8 Hz, 2H
), 2.26 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.526 分; ESI (ポジティブ) m/z =
503.1 (M+H+)+.
LC/UV: Rt = 6.552 分,λ=254nmにおけるAUCにより100.0%純度。
ステップＩ：３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチ
ル−フェニル］ブタン酸（３）
説明８の一般手順に従い、３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（３０ｍＬ）と１，４
−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物中での、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエー
ト（３ｉ）（２．１６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の酸性加水分解によって調製した。残留物
を、分取ＨＰＬＣにより精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して７２２
ｍｇの標的化合物（３）を無色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ
7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 3.76-3.60 (br. m, 10
H), 3.65-3.36 (br. m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (
dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (d, J = 3.9 Hz, 1H
), 2.00 (dd, J = 16.2, 9.3 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.094 分; ESI
(ポジティブ) m/z = 333.1 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 330.9.0 (M
−H+)−. LC/UV: Rt = 7.134 分,λ=254nmにおけるAUCにより95.5%。この分析デー
タは、（Ｓ）型異性体（５）および（Ｒ）型異性体（６）の分析データと一致している。
様々なバッチの（３）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ
）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）を含むアセトニトリル水溶
液（ＭｅＣＮ）中の（３）の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
ル−フェニル］ブタン酸（３）
説明８の一般手順に従い、３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（３０ｍＬ）と１，４
−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物中での、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエー
ト（３ｉ）（２．１６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の酸性加水分解によって調製した。残留物
を、分取ＨＰＬＣにより精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して７２２
ｍｇの標的化合物（３）を無色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ
7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 3.76-3.60 (br. m, 10
H), 3.65-3.36 (br. m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (
dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (d, J = 3.9 Hz, 1H
), 2.00 (dd, J = 16.2, 9.3 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.094 分; ESI
(ポジティブ) m/z = 333.1 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 330.9.0 (M
−H+)−. LC/UV: Rt = 7.134 分,λ=254nmにおけるAUCにより95.5%。この分析デー
タは、（Ｓ）型異性体（５）および（Ｒ）型異性体（６）の分析データと一致している。
様々なバッチの（３）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ
）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）を含むアセトニトリル水溶
液（ＭｅＣＮ）中の（３）の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
（実施例４）
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）
ステップＡ：１−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（４ａ）
説明１０の一般手順に従い、１−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（４ａ）を
、三臭化リン（ＰＢｒ３）の溶液（ＤＣＭ中に１．０Ｍ ＰＢｒ３）（１０８ｍＬ）を用
いた、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中の（２−メチル−４−ニトロ−フェニ
ル）メタノール（２ａ）（１８．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）（実施例２で説明の通り調製）
の臭素化によって調製した。水による後処理によって、１６．０ｇ（６４％収率）の標的
化合物（４ａ）の淡黄色固体を得、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離
および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Rf：約0.51 (EtOAc/Hxn = 1:5
v/v). この分光学的データは、文献で提供されているデータと一致している。
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）
ステップＡ：１−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（４ａ）
説明１０の一般手順に従い、１−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（４ａ）を
、三臭化リン（ＰＢｒ３）の溶液（ＤＣＭ中に１．０Ｍ ＰＢｒ３）（１０８ｍＬ）を用
いた、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中の（２−メチル−４−ニトロ−フェニ
ル）メタノール（２ａ）（１８．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）（実施例２で説明の通り調製）
の臭素化によって調製した。水による後処理によって、１６．０ｇ（６４％収率）の標的
化合物（４ａ）の淡黄色固体を得、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離
および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Rf：約0.51 (EtOAc/Hxn = 1:5
v/v). この分光学的データは、文献で提供されているデータと一致している。
ステップＢ：メチル２−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノ
エート塩酸塩（４ｂ）
文献によるプロトコールを適応して、メチル２−アミノ−３−（２−メチル−４−ニト
ロ−フェニル）プロパノエート塩酸塩（４ｂ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（３０ｍ
Ｌ）中の１−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（４ａ）（２．８６ｇ、１２．５
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ベンジル
トリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ）（２３７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用
いた、市販のメチル［（フェニルメチリデン）アミノ］アセテート（１．８４ｇ、１０．
４ｍｍｏｌ）のアルキル化によって調製した。反応混合物を室温で約６時間撹拌し、濾過
し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル
（Ｅｔ２Ｏ）で希釈し、有機層をブラインで洗浄した。相を分離し、有機層を、全体積が
約２０ｍＬになるまで濃縮した。１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）（５０ｍＬ）を加え、反応混合
物を室温で終夜保持した。反応混合物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）でさらに希釈し、
相を分離した。水相を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。
エート塩酸塩（４ｂ）
文献によるプロトコールを適応して、メチル２−アミノ−３−（２−メチル−４−ニト
ロ−フェニル）プロパノエート塩酸塩（４ｂ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（３０ｍ
Ｌ）中の１−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（４ａ）（２．８６ｇ、１２．５
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ベンジル
トリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ）（２３７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用
いた、市販のメチル［（フェニルメチリデン）アミノ］アセテート（１．８４ｇ、１０．
４ｍｍｏｌ）のアルキル化によって調製した。反応混合物を室温で約６時間撹拌し、濾過
し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル
（Ｅｔ２Ｏ）で希釈し、有機層をブラインで洗浄した。相を分離し、有機層を、全体積が
約２０ｍＬになるまで濃縮した。１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）（５０ｍＬ）を加え、反応混合
物を室温で終夜保持した。反応混合物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）でさらに希釈し、
相を分離した。水相を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。
説明４の一般合成に従い、粗製物質を無水メタノール（ＭｅＯＨ）（２０ｍＬ）で希釈
し、約０℃（氷浴）で、過剰な塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）で処理した。続いて、反応混
合物を約８０℃（油浴）で約１時間加熱した後、溶媒および揮発性物質を、ロータリーエ
バポレーターを使用して減圧下で除去して、２．１８ｇ（７６％収率）の標的化合物（４
ｂ）を無色固体として得た。LC/MS: Rt = 0.687 分; ESI (ポジティブ) m/z =
239.1
(M+H+)+.
し、約０℃（氷浴）で、過剰な塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）で処理した。続いて、反応混
合物を約８０℃（油浴）で約１時間加熱した後、溶媒および揮発性物質を、ロータリーエ
バポレーターを使用して減圧下で除去して、２．１８ｇ（７６％収率）の標的化合物（４
ｂ）を無色固体として得た。LC/MS: Rt = 0.687 分; ESI (ポジティブ) m/z =
239.1
(M+H+)+.
ステップＣ：メチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−４−ニ
トロ−フェニル）プロパノエート（４ｃ）
説明５の一般手順に従い、メチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メ
チル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（４ｃ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（
５０．０ｍＬ）中で、メチル２−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プ
ロパノエート塩酸塩（４ｂ）（２．１８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、ベンジルクロロホルメ
ート（ＣｂｚＣｌ、ＺＣｌ）（１．６５ｍＬ、１．９７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびジ
イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（３．９２ｍＬ、３．０７
ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２ｖ／ｖ）による精製によって、１．９４ｇ（４
０％収率）の標的化合物（４ｃ）を無色固体として得た。Rf：約0.44 (EtOAc/Hxn = 1
:2 v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-8.00 (m, 1H), 7.94-7.86 (m
, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 5.36 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.00 (d, 1H),
4.70-4.60 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.4
0 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.085 分; ESI (ポジティブ) m/z = 373.3
(M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 371.1 (M−H+)−.
トロ−フェニル）プロパノエート（４ｃ）
説明５の一般手順に従い、メチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メ
チル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（４ｃ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（
５０．０ｍＬ）中で、メチル２−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プ
ロパノエート塩酸塩（４ｂ）（２．１８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、ベンジルクロロホルメ
ート（ＣｂｚＣｌ、ＺＣｌ）（１．６５ｍＬ、１．９７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびジ
イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（３．９２ｍＬ、３．０７
ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２ｖ／ｖ）による精製によって、１．９４ｇ（４
０％収率）の標的化合物（４ｃ）を無色固体として得た。Rf：約0.44 (EtOAc/Hxn = 1
:2 v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-8.00 (m, 1H), 7.94-7.86 (m
, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 5.36 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.00 (d, 1H),
4.70-4.60 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.4
0 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.085 分; ESI (ポジティブ) m/z = 373.3
(M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 371.1 (M−H+)−.
ステップＤ：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−
フェニル）プロパン酸（４ｄ）
文献によるプロトコール（Dayalら、Steroids、１９９０年、５５巻（５号）、２３３
〜２３７頁）を適応して、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／メタノール（ＭｅＯＨ）／水
（２０：１０：１０ｍＬ ｖ／ｖ／ｖ）の混合物中の、メチル２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（４ｃ）（１．
９４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）と市販の水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）（４
３６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で撹拌した。反応を、ＴＬＣおよびＬ
Ｃ／ＭＳにより完了するまで追跡した。酸性の水による約ｐＨ４での後処理、続く酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）からの結晶化によって、９００ｍｇ（４８％収率）の標的化合物（４
ｄ）を無色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.92 (m,
1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 6H), 5.62 (d, 1H), 5.00 (d, 1H
), 4.93 (d, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2
.38 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.818 分; ESI (ポジティブ) m/z = 359.1
(M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 357.0 (M−H+)−.
フェニル）プロパン酸（４ｄ）
文献によるプロトコール（Dayalら、Steroids、１９９０年、５５巻（５号）、２３３
〜２３７頁）を適応して、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／メタノール（ＭｅＯＨ）／水
（２０：１０：１０ｍＬ ｖ／ｖ／ｖ）の混合物中の、メチル２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（４ｃ）（１．
９４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）と市販の水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）（４
３６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で撹拌した。反応を、ＴＬＣおよびＬ
Ｃ／ＭＳにより完了するまで追跡した。酸性の水による約ｐＨ４での後処理、続く酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）からの結晶化によって、９００ｍｇ（４８％収率）の標的化合物（４
ｄ）を無色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.92 (m,
1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 6H), 5.62 (d, 1H), 5.00 (d, 1H
), 4.93 (d, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2
.38 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.818 分; ESI (ポジティブ) m/z = 359.1
(M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 357.0 (M−H+)−.
ステップＥ：ベンジルＮ−［３−ジアゾ−１−［（２−メチル−４−ニトロ−シクロヘ
キサ−２，４−ジエン−１−イル）メチル］−２−オキソ−プロピル］カルバメート（４
ｅ）
説明１２（パートＡ〜Ｂ）の一般手順に従い、ベンジルＮ−［３−ジアゾ−１−［（２
−メチル−４−ニトロ−シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）メチル］−２−オキ
ソ−プロピル］カルバメート（４ｄ）を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ
）および約１６ｍｍｏｌの新たに調製したＥｔ２Ｏ中のジアゾメタン中で、２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパン酸（４ｅ
）（７００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（４３３μＬ、
３９８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、イソブチルクロロホルメート（５１５μＬ、５３８ｍ
ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ／Ｈｘｎ＝１：２ｖ／ｖ）によって３５０ｍｇ（４６％収率）の標的化合物（４ｅ）を
無色固体として得た。Rf：約0.24 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v). 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 6H),
5.40 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.50-4.40
(m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H) ppm. LC/MS: R
t = 1.991 分; ESI (ポジティブ) m/z = 405.0 (M+Na+)+.
キサ−２，４−ジエン−１−イル）メチル］−２−オキソ−プロピル］カルバメート（４
ｅ）
説明１２（パートＡ〜Ｂ）の一般手順に従い、ベンジルＮ−［３−ジアゾ−１−［（２
−メチル−４−ニトロ−シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）メチル］−２−オキ
ソ−プロピル］カルバメート（４ｄ）を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ
）および約１６ｍｍｏｌの新たに調製したＥｔ２Ｏ中のジアゾメタン中で、２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパン酸（４ｅ
）（７００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（４３３μＬ、
３９８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、イソブチルクロロホルメート（５１５μＬ、５３８ｍ
ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ／Ｈｘｎ＝１：２ｖ／ｖ）によって３５０ｍｇ（４６％収率）の標的化合物（４ｅ）を
無色固体として得た。Rf：約0.24 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v). 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 6H),
5.40 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.50-4.40
(m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H) ppm. LC/MS: R
t = 1.991 分; ESI (ポジティブ) m/z = 405.0 (M+Na+)+.
ステップＦ：メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−メチル−４−ニ
トロ−フェニル）ブタノエート（４ｆ）
説明１２（パートＣ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）ブタノエート（４ｇ）を、メタノール（Ｍ
ｅＯＨ）（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（３．０ｍＬ、２．２９ｇ、４
．３２ｍｍｏｌ）に溶解した安息香酸銀（ＡｇＢｚ）（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）中
で、ベンジルＮ−［３−ジアゾ−１−［（２−メチル−４−ニトロ−シクロヘキサ−２，
４−ジエン−１−イル）メチル］−２−オキソ−プロピル］カルバメート（４ｅ）（３５
０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：３ｖ／ｖ）によって、２２０ｍｇ（６２％収率）の標的化合物（
４ｆ）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m,
1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.40-7.18 (m, 6H), 5.46 (d, 1H), 5.04-4.96 (m
, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H
), 2.60 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.0
82 分; ESI (ポジティブ) m/z = 387.2 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z =
384.9 (M−H+)−.
トロ−フェニル）ブタノエート（４ｆ）
説明１２（パートＣ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）ブタノエート（４ｇ）を、メタノール（Ｍ
ｅＯＨ）（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（３．０ｍＬ、２．２９ｇ、４
．３２ｍｍｏｌ）に溶解した安息香酸銀（ＡｇＢｚ）（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）中
で、ベンジルＮ−［３−ジアゾ−１−［（２−メチル−４−ニトロ−シクロヘキサ−２，
４−ジエン−１−イル）メチル］−２−オキソ−プロピル］カルバメート（４ｅ）（３５
０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：３ｖ／ｖ）によって、２２０ｍｇ（６２％収率）の標的化合物（
４ｆ）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m,
1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.40-7.18 (m, 6H), 5.46 (d, 1H), 5.04-4.96 (m
, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H
), 2.60 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.0
82 分; ESI (ポジティブ) m/z = 387.2 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z =
384.9 (M−H+)−.
ステップＧ：メチル４−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−ブタノエート（４ｇ）
説明６（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル４−（４−アミノ−２−メチル−フェニル
）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート（４ｇ）を、８５体積％メタノ
ール（ＭｅＯＨ）水溶液（２０ｍＬ）中で、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）ブタノエート（４ｆ）（２２０ｍｇ、０．
５７０ｍｍｏｌ）、鉄粉（Ｆｅ）（２８６ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）および無水塩化カル
シウム（ＣａＣｌ２）（２８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を、
還流下で、約２時間（油浴）加熱した。濾過および化合物単離手順によって鉄残渣を除去
して、２００ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（４ｇ）を淡黄色油状物として得、こ
れは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であ
った。LC/MS: Rt = 1.034 分; ESI (ポジティブ) m/z = 357.1 (M+H+)+, 379
.1 (M+Na+)+.
カルボニルアミノ−ブタノエート（４ｇ）
説明６（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル４−（４−アミノ−２−メチル−フェニル
）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート（４ｇ）を、８５体積％メタノ
ール（ＭｅＯＨ）水溶液（２０ｍＬ）中で、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）ブタノエート（４ｆ）（２２０ｍｇ、０．
５７０ｍｍｏｌ）、鉄粉（Ｆｅ）（２８６ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）および無水塩化カル
シウム（ＣａＣｌ２）（２８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を、
還流下で、約２時間（油浴）加熱した。濾過および化合物単離手順によって鉄残渣を除去
して、２００ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（４ｇ）を淡黄色油状物として得、こ
れは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であ
った。LC/MS: Rt = 1.034 分; ESI (ポジティブ) m/z = 357.1 (M+H+)+, 379
.1 (M+Na+)+.
ステップＨ：メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［４−［ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（４ｈ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（
４ｈ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（２０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍ
Ｌ）の混合物中で、メチル４−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−ブタノエート（４ｇ）（２００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、２
−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３５７μＬ、２．８７
ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１４８ｍｇの９５
％純度＝１４１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理および酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いた
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２６０ｍｇ（９６％収率）の
表題化合物（４ｈ）を無色油状物として得た。Rf：約0.41 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.28 (m, 5H), 6.92-6.88 (d, 1H),
6.46-6.38 (m, 2H), 5.38 (d, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1
H), 3.70-3.56 (m, 11H), 2.84 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.58-2.42 (m,
2H), 2.30 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.470 分; ESI (ポジティブ) m/z =
481.2 (M+H+)+.
ロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（４ｈ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（
４ｈ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（２０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍ
Ｌ）の混合物中で、メチル４−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−ブタノエート（４ｇ）（２００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、２
−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３５７μＬ、２．８７
ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１４８ｍｇの９５
％純度＝１４１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理および酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いた
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２６０ｍｇ（９６％収率）の
表題化合物（４ｈ）を無色油状物として得た。Rf：約0.41 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.28 (m, 5H), 6.92-6.88 (d, 1H),
6.46-6.38 (m, 2H), 5.38 (d, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1
H), 3.70-3.56 (m, 11H), 2.84 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.58-2.42 (m,
2H), 2.30 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.470 分; ESI (ポジティブ) m/z =
481.2 (M+H+)+.
ステップＩ：３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］ブタン酸（４）
説明８の一般手順に従い、３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（１ｍＬ）と１，４−
ジオキサン（１ｍＬ）の混合物中での、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（
４ｈ）（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製した。分取ＨＰＬＣに
よって精製し、一次凍結乾燥後、８２ｍｇ（４６％回収率）の標的化合物（４）を無色固
体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.96-6.90 (d, 1H), 6.56-6.4
6 (m, 2H), 3.70-3.56 (br. m, 9H), 3.30 (br. s, superimposed with wat
er signal, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10-1.9
8 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.195 分; ESI (ポジティブ) m/z = 333.1
(M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 331.0 (M−H+)−. LC/UV: Rt = 7.896 分
,λ=254nmにおけるAUCにより96.5%。様々なバッチの（４）の一塩酸塩または二塩酸塩を
、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸
（ＨＣｌ）を含むアセトニトリル水溶液（ＭｅＣＮ）中の（４）の溶液の一次凍結乾燥に
よって調製することができる。
−フェニル］ブタン酸（４）
説明８の一般手順に従い、３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（１ｍＬ）と１，４−
ジオキサン（１ｍＬ）の混合物中での、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（
４ｈ）（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製した。分取ＨＰＬＣに
よって精製し、一次凍結乾燥後、８２ｍｇ（４６％回収率）の標的化合物（４）を無色固
体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.96-6.90 (d, 1H), 6.56-6.4
6 (m, 2H), 3.70-3.56 (br. m, 9H), 3.30 (br. s, superimposed with wat
er signal, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10-1.9
8 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.195 分; ESI (ポジティブ) m/z = 333.1
(M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 331.0 (M−H+)−. LC/UV: Rt = 7.896 分
,λ=254nmにおけるAUCにより96.5%。様々なバッチの（４）の一塩酸塩または二塩酸塩を
、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸
（ＨＣｌ）を含むアセトニトリル水溶液（ＭｅＣＮ）中の（４）の溶液の一次凍結乾燥に
よって調製することができる。
（実施例５）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）
方法Ａ
ステップＡ：Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−メチル（２Ｒ）
−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（５ａ）
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ
−ブタン酸は、市販されている。化合物を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および新
たに調製した１．０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（１２６ｍＬ、１２６ｍｍｏ
ｌ）の混合物中、市販のＨ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ・ＨＣｌ（１０．５ｇ、５７．
３ｍｍｏｌ）（市販のＨ−Ｄ−Ａｓｐ−ＯＨから説明４の一般手順に従って調製可能）、
Ｂｏｃ２Ｏ（１２．５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）から調製した（９．４６ｇ、６７％収率）
。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (br. s, 1H), 5.57 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.04 (br. dd, J = 17.4,
3.9 Hz, 1H), 3.04 (br. dd, J = 17.4, 3.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J =
17.4, 5.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.493 分, ESI (
ポジティブ) m/z = 270.10 (M+Na+)+, 517.25 (2M+Na+)+, ESI (ネガティブ) m
/z = 246.05 (M−H+)−, 493.2 (2M−H+)− (Keller, et al., Org. Synth.,
1985, 63, 160; Jackson, et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 3397-3404)
.
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）
方法Ａ
ステップＡ：Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−メチル（２Ｒ）
−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（５ａ）
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ
−ブタン酸は、市販されている。化合物を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および新
たに調製した１．０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（１２６ｍＬ、１２６ｍｍｏ
ｌ）の混合物中、市販のＨ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ・ＨＣｌ（１０．５ｇ、５７．
３ｍｍｏｌ）（市販のＨ−Ｄ−Ａｓｐ−ＯＨから説明４の一般手順に従って調製可能）、
Ｂｏｃ２Ｏ（１２．５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）から調製した（９．４６ｇ、６７％収率）
。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (br. s, 1H), 5.57 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.04 (br. dd, J = 17.4,
3.9 Hz, 1H), 3.04 (br. dd, J = 17.4, 3.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J =
17.4, 5.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.493 分, ESI (
ポジティブ) m/z = 270.10 (M+Na+)+, 517.25 (2M+Na+)+, ESI (ネガティブ) m
/z = 246.05 (M−H+)−, 493.2 (2M−H+)− (Keller, et al., Org. Synth.,
1985, 63, 160; Jackson, et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 3397-3404)
.
説明１２の一般手順に従い、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−
メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（５
ａ）を、酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）（１２０ｍＬ）中、室温で、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ−ブタン酸（９．４６ｇ、
３８．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキシピロリジン−２，
５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（４．６９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）（８．０２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）から調製した。濾過お
よび水による後処理により、１３．２ｇ（ほぼ定量的収率）の表題化合物（５ａ）を無色
固体として得て、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製なしで
使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、
ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.64 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H),
5.03-4.96 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 1H),
3.12 (dd, J = 17.7, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (br. s, 4H), 1.45 (s, 9H)
ppm. LC/MS: Rt = 1.463 分; ESI (ポジティブ) m/z = 367.15 (M+Na+)+.
メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（５
ａ）を、酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）（１２０ｍＬ）中、室温で、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ−ブタン酸（９．４６ｇ、
３８．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキシピロリジン−２，
５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（４．６９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）（８．０２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）から調製した。濾過お
よび水による後処理により、１３．２ｇ（ほぼ定量的収率）の表題化合物（５ａ）を無色
固体として得て、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製なしで
使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、
ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.64 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H),
5.03-4.96 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 1H),
3.12 (dd, J = 17.7, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (br. s, 4H), 1.45 (s, 9H)
ppm. LC/MS: Rt = 1.463 分; ESI (ポジティブ) m/z = 367.15 (M+Na+)+.
ステップＢ：メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒ
ドロキシ−ブタノエート（５ｂ）
説明１３の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｂ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水
（１３３ｍＬ／１７ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（２．４１ｇ
、６３．７ｍｍｏｌ）を用いた、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４
−メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（
５ａ）（１３．２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の還元によって調製した。水による後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：３、ｖ／
ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、５．７３ｇ（３
工程で４３％収率）の表題化合物（５ｂ）を無色油状物として提供した。Rf 約0.34 (E
tOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.30 (br. d, 1
H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, superimposed, 5H), 2.63 (d, J =
5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.027 分; ESI (ポジテ
ィブ) m/z = 489.25 (2M+Na+)+.この分析データは、文献の（Ｓ）−エナンチオマー
についての分析データと一致している（DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、１９９９年
、６４巻、７５７９〜７５８５頁）。
ドロキシ−ブタノエート（５ｂ）
説明１３の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｂ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水
（１３３ｍＬ／１７ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（２．４１ｇ
、６３．７ｍｍｏｌ）を用いた、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４
−メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（
５ａ）（１３．２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の還元によって調製した。水による後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：３、ｖ／
ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、５．７３ｇ（３
工程で４３％収率）の表題化合物（５ｂ）を無色油状物として提供した。Rf 約0.34 (E
tOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.30 (br. d, 1
H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, superimposed, 5H), 2.63 (d, J =
5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.027 分; ESI (ポジテ
ィブ) m/z = 489.25 (2M+Na+)+.この分析データは、文献の（Ｓ）−エナンチオマー
についての分析データと一致している（DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、１９９９年
、６４巻、７５７９〜７５８５頁）。
ステップＣ：メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨ
ード−ブタノエート（５ｃ）
説明１４の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｃ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００
ｍＬ）中で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒド
ロキシ−ブタノエート（５ｂ）（５．７３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２）（６
．２３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（６．４５ｇ、２
４．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．６７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）から調製した。
水性の還元的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝７：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
よって、４．３０ｇ（５１％収率）の表題化合物（５ｃ）を無色〜ベージュ色の固体とし
て提供した。Rf：約0.79 (EtOAc/hexane = 3:7, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 5.10 (br. d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.69 (s,
3H), 3.50-3.36 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 16.5, 5.4 Hz, 1H), 2.62 (dd,
J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H) ppm.この分析データは、文献の（Ｓ
）−エナンチオマーについての分析データと一致している（DexterおよびJackson、J.Org
.Chem.、１９９９年、６４巻、７５７９〜７５８５頁）。
ード−ブタノエート（５ｃ）
説明１４の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｃ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００
ｍＬ）中で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒド
ロキシ−ブタノエート（５ｂ）（５．７３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２）（６
．２３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（６．４５ｇ、２
４．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．６７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）から調製した。
水性の還元的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝７：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
よって、４．３０ｇ（５１％収率）の表題化合物（５ｃ）を無色〜ベージュ色の固体とし
て提供した。Rf：約0.79 (EtOAc/hexane = 3:7, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 5.10 (br. d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.69 (s,
3H), 3.50-3.36 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 16.5, 5.4 Hz, 1H), 2.62 (dd,
J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H) ppm.この分析データは、文献の（Ｓ
）−エナンチオマーについての分析データと一致している（DexterおよびJackson、J.Org
.Chem.、１９９９年、６４巻、７５７９〜７５８５頁）。
ステップＤ：メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｄ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（１．９６ｇ、３０．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（９５μＬ、８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１
５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（９５μＬ、８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−ヨード−ブタノエート（５ｃ）（１．７２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製した。
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｄ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（１．９６ｇ、３０．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（９５μＬ、８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１
５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（９５μＬ、８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−ヨード−ブタノエート（５ｃ）（１．７２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（６ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（５７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホ
スフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在
下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（５８３ｍｇ、２．５ｍ
ｍｏｌ）でクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７：３→１：１、ｖ／ｖ
）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．０４ｇ（６５
％収率）の表題化合物（５ｄ）を黄色粘性油状物として提供した。Rf：約0.28 (EtOAc/h
exane = 1:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, J = 8.4 H
z, 1H), 6.48-6.44 (m, 2H), 5.10-5.02 (br. m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H),
3.65 (s, 3H), 3.30 (br. s, 2H), 2.82-2.78 (br. dd, 1H), 2.70 (dd,
J = 10.2, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 1H), 2.45 (d
d, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS:
Rt = 1.320 分. LC/MS: m/z = 323.20 (M+H+)+, 345.15 (M+Na+)+.
たＤＭＦ（６ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（５７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホ
スフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在
下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（５８３ｍｇ、２．５ｍ
ｍｏｌ）でクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７：３→１：１、ｖ／ｖ
）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．０４ｇ（６５
％収率）の表題化合物（５ｄ）を黄色粘性油状物として提供した。Rf：約0.28 (EtOAc/h
exane = 1:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, J = 8.4 H
z, 1H), 6.48-6.44 (m, 2H), 5.10-5.02 (br. m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H),
3.65 (s, 3H), 3.30 (br. s, 2H), 2.82-2.78 (br. dd, 1H), 2.70 (dd,
J = 10.2, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 1H), 2.45 (d
d, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS:
Rt = 1.320 分. LC/MS: m/z = 323.20 (M+H+)+, 345.15 (M+Na+)+.
ステップＥ：メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｅ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（５ｅ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１８ｍＬ）と８５重量％リン酸
（Ｈ３ＰＯ４）（８．１ｍＬ）の混合物中で、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−
メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５
ｄ）（９６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％
、約７．８７Ｍ）（３．０５ｍＬ、１．８８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（６２４ｍｇの９５％純度＝５９３ｍｇ、９．４３
ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン
混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる精製によって、１．４ｇ（９７％収率）の表題化合物（５ｅ）を無色油状
物として得た。Rf：約0.32 (EtOAc/Hxn = 4:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42
(s, 1H), 5.10-5.04 (br. m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 8H), 2.9
0-2.80 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H),1.
37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.533分; ESI (ポジティブ) m/z = 447.15
(M+H+)+, 469.15
(M+Na+)+.
チル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｅ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（５ｅ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１８ｍＬ）と８５重量％リン酸
（Ｈ３ＰＯ４）（８．１ｍＬ）の混合物中で、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−
メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５
ｄ）（９６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％
、約７．８７Ｍ）（３．０５ｍＬ、１．８８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（６２４ｍｇの９５％純度＝５９３ｍｇ、９．４３
ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン
混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる精製によって、１．４ｇ（９７％収率）の表題化合物（５ｅ）を無色油状
物として得た。Rf：約0.32 (EtOAc/Hxn = 4:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42
(s, 1H), 5.10-5.04 (br. m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 8H), 2.9
0-2.80 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H),1.
37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.533分; ESI (ポジティブ) m/z = 447.15
(M+H+)+, 469.15
(M+Na+)+.
ステップＦ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（７．５ｍ
Ｌ）と１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）の混合物中での、メチル（３Ｓ）−４−［５−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｅ）（約１．４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の加水
分解的脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製物質の一部を分取ＨＰＬＣによ
り精製して、一次凍結乾燥後、約２０ｍｇの標的化合物（５）を無色固体として得た。1H
NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.74-3.68 (br. m, 4H), 3.67-3.62 (br.
m, 4H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 16.8,
4.0 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm.
この分析データは、ラセミ化合物（３）、変形Ｂにより得られた化合物（５）、および対
応する（Ｒ）−エナンチオマー（６）について得た分析データと一致している。
方法Ｂ
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（７．５ｍ
Ｌ）と１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）の混合物中での、メチル（３Ｓ）−４−［５−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｅ）（約１．４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の加水
分解的脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製物質の一部を分取ＨＰＬＣによ
り精製して、一次凍結乾燥後、約２０ｍｇの標的化合物（５）を無色固体として得た。1H
NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.74-3.68 (br. m, 4H), 3.67-3.62 (br.
m, 4H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 16.8,
4.0 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm.
この分析データは、ラセミ化合物（３）、変形Ｂにより得られた化合物（５）、および対
応する（Ｒ）−エナンチオマー（６）について得た分析データと一致している。
方法Ｂ
ステップＧ：Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチ
ル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（５ｆ）
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−
４−オキソ−ブタン酸は、市販されている。化合物を、テトラヒドロフラン（２６５ｍＬ
）および蒸留水（１６０ｍＬ）の混合物中、市販のＨ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（
２５．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５７．７ｇ、２６４ｍｍｏｌ）および無水
炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）（５５．５ｇ、５２９ｍｍｏｌ）から調製した（３７．
１ｇ、９７％収率）（Henryら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２０１２年、２２巻（１
５号）、４９７５〜４９７８頁；Ollivierら、Tetrahedron Lett.、２０１０年、５１巻
、４１４７〜４１４９頁）。無色固体。融点：４７〜５３℃。1H NMR (300 MHz, CDC
l3): δ 7.2-6.6 (br. s, 1H), 5.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62-4.50 (
m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.8, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.8, 4.8
Hz, 1H), 1.45 (s, 9H, partially superimposed), 1.44 (s, 9H, partiall
y superimposed) ppm. LC/MS: Rt = 1.645 分; ESI (ポジティブ): m/z = 2
90.20 (M+H+)+, 601.00 (2M+Na+)+; ESI (ネガティブ): m/z = 288.10 (M−H+)
−, 576.90 (2M−H+)−。この分析データは、実施例６の（Ｓ）−エナンチオマーにつ
いて得た分析データと一致している。
ル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（５ｆ）
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−
４−オキソ−ブタン酸は、市販されている。化合物を、テトラヒドロフラン（２６５ｍＬ
）および蒸留水（１６０ｍＬ）の混合物中、市販のＨ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（
２５．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５７．７ｇ、２６４ｍｍｏｌ）および無水
炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）（５５．５ｇ、５２９ｍｍｏｌ）から調製した（３７．
１ｇ、９７％収率）（Henryら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２０１２年、２２巻（１
５号）、４９７５〜４９７８頁；Ollivierら、Tetrahedron Lett.、２０１０年、５１巻
、４１４７〜４１４９頁）。無色固体。融点：４７〜５３℃。1H NMR (300 MHz, CDC
l3): δ 7.2-6.6 (br. s, 1H), 5.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62-4.50 (
m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.8, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.8, 4.8
Hz, 1H), 1.45 (s, 9H, partially superimposed), 1.44 (s, 9H, partiall
y superimposed) ppm. LC/MS: Rt = 1.645 分; ESI (ポジティブ): m/z = 2
90.20 (M+H+)+, 601.00 (2M+Na+)+; ESI (ネガティブ): m/z = 288.10 (M−H+)
−, 576.90 (2M−H+)−。この分析データは、実施例６の（Ｓ）−エナンチオマーにつ
いて得た分析データと一致している。
説明１２の一般手順に従い、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオ
エート（５ｆ）を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３６０ｍＬ）中、室温で、（２Ｒ）−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ−ブ
タン酸（３４．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキ
シピロリジン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（１４．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）お
よびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２５．１ｇ、１２２ｍｍｏｌ）から調
製した。濾過および水による後処理により、４８ｇ（ほぼ定量的収率）の表題化合物（５
ｆ）を無色固体として得て、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および
精製なしで使用するのに十分な純度であった。融点：１００〜１０７℃。Ｒｆ：約０．６
３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）、Ｒｆ：約０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.64 (d, J = 9.3 Hz
, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.85 (d
d, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H, superimposed), 2.83 (s, 4H), 1.47 (s, 9H),
1.45 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 169.44, 168.75, 167.
40, 155.14, 82.70, 80.82, 48.82, 37.95, 28.47, 28.19, 25.77 ppm. LC/MS
: Rt = 1.980 分; ESI (ポジティブ): m/z = 409.15 (M+Na+)+, m/z = 772
.90 (2M+H+)+, 795.35 (2M+Na+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 384.90.化合物（５
ｆ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（６ａ）についての分析データと一致して
いる。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオ
エート（５ｆ）を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３６０ｍＬ）中、室温で、（２Ｒ）−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ−ブ
タン酸（３４．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキ
シピロリジン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（１４．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）お
よびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２５．１ｇ、１２２ｍｍｏｌ）から調
製した。濾過および水による後処理により、４８ｇ（ほぼ定量的収率）の表題化合物（５
ｆ）を無色固体として得て、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および
精製なしで使用するのに十分な純度であった。融点：１００〜１０７℃。Ｒｆ：約０．６
３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）、Ｒｆ：約０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.64 (d, J = 9.3 Hz
, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.85 (d
d, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H, superimposed), 2.83 (s, 4H), 1.47 (s, 9H),
1.45 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 169.44, 168.75, 167.
40, 155.14, 82.70, 80.82, 48.82, 37.95, 28.47, 28.19, 25.77 ppm. LC/MS
: Rt = 1.980 分; ESI (ポジティブ): m/z = 409.15 (M+Na+)+, m/z = 772
.90 (2M+H+)+, 795.35 (2M+Na+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 384.90.化合物（５
ｆ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（６ａ）についての分析データと一致して
いる。
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）
説明１３の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）を、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）／水（５００ｍＬ／６５ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（
８．０６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）による、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル
）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブ
タンジオエート（５ｆ）（４９．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の還元によって調製した。水に
よる後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝２：３、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製によって、３１．３ｇ（８８％収率）の表題化合物（５ｇ
）を無色粘性油状物として得て、無色固体に凝固させた。融点：４５〜５０℃。Ｒｆ：約
０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 5.28-5.16 (br. d, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.68 (d, J = 4.5 Hz,
2H), 2.56 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz,
1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ
171.39, 156.06, 81.37, 79.77, 64.58, 49.78, 37.58, 28.56, 28.20 ppm.
LC/MS: Rt = 1.833 分; ESI (ポジティブ): m/z = 276.20 (M+H+)+, 573.1
0 (2M+Na+)+.化合物（５ｇ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（６ｂ）につい
ての分析データと一致している。
）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）
説明１３の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）を、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）／水（５００ｍＬ／６５ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（
８．０６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）による、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル
）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブ
タンジオエート（５ｆ）（４９．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の還元によって調製した。水に
よる後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝２：３、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製によって、３１．３ｇ（８８％収率）の表題化合物（５ｇ
）を無色粘性油状物として得て、無色固体に凝固させた。融点：４５〜５０℃。Ｒｆ：約
０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 5.28-5.16 (br. d, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.68 (d, J = 4.5 Hz,
2H), 2.56 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz,
1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ
171.39, 156.06, 81.37, 79.77, 64.58, 49.78, 37.58, 28.56, 28.20 ppm.
LC/MS: Rt = 1.833 分; ESI (ポジティブ): m/z = 276.20 (M+H+)+, 573.1
0 (2M+Na+)+.化合物（５ｇ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（６ｂ）につい
ての分析データと一致している。
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）
説明１４の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ
）（３３０ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）（３１．３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、
ヨウ素（Ｉ２）（３１．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）
（３２．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９．２９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）か
ら調製した。水性の還元的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、３１．０ｇ（７１％収率）の表題化合物（５ｈ）を無色〜淡黄色の
固体として得た。融点：１０１〜１０３℃。Ｒｆ：約０．６７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.09 (br. d, J = 7.8 H
z, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 16.2, 6
.6 Hz, 1 H), 2.52 (dd, J = 16.2, 6.0 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9H), 1.4
4 (br. s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.18, 154.91, 81.6
6, 80.04, 48.03, 40.26, 28.56, 28.26, 11.67 ppm. LC/MS: Rt = 2.287分;
ESI (ポジティブ): m/z = 408.0 (M+Na+)+.光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ
．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝３．１１８分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＢ；ヘキサン中２０体積
％ｉＰｒＯＨ±０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合物（５ｈ
）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（６ｃ）についての分析データと一致してい
る。
）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）
説明１４の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ
）（３３０ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）（３１．３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、
ヨウ素（Ｉ２）（３１．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）
（３２．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９．２９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）か
ら調製した。水性の還元的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、３１．０ｇ（７１％収率）の表題化合物（５ｈ）を無色〜淡黄色の
固体として得た。融点：１０１〜１０３℃。Ｒｆ：約０．６７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.09 (br. d, J = 7.8 H
z, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 16.2, 6
.6 Hz, 1 H), 2.52 (dd, J = 16.2, 6.0 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9H), 1.4
4 (br. s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.18, 154.91, 81.6
6, 80.04, 48.03, 40.26, 28.56, 28.26, 11.67 ppm. LC/MS: Rt = 2.287分;
ESI (ポジティブ): m/z = 408.0 (M+Na+)+.光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ
．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝３．１１８分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＢ；ヘキサン中２０体積
％ｉＰｒＯＨ±０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合物（５ｈ
）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（６ｃ）についての分析データと一致してい
る。
ステップＪ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）
別段の追加のＴＭＳＣｌ活性化がなされない別個の２つの操作（ａ）およびｂ））で、
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（ａ）３．９２ｇ、６０．０ｍ
ｍｏｌ；ｂ）１１．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）（ａ）１０ｍＬ；ｂ）２０ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（ａ）３８０
ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）１．１４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏ
ｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加の元素Ｉ２（ａ）３８０ｍｇ、１．５０ｍ
ｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）１．１４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨー
ド−ブタノエート（５ｈ）（ａ）３．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；ｂ）１１．６ｇ、３０
．０ｍｍｏｌ）から調製した。
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）
別段の追加のＴＭＳＣｌ活性化がなされない別個の２つの操作（ａ）およびｂ））で、
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（ａ）３．９２ｇ、６０．０ｍ
ｍｏｌ；ｂ）１１．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）（ａ）１０ｍＬ；ｂ）２０ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（ａ）３８０
ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）１．１４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏ
ｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加の元素Ｉ２（ａ）３８０ｍｇ、１．５０ｍ
ｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）１．１４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨー
ド−ブタノエート（５ｈ）（ａ）３．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；ｂ）１１．６ｇ、３０
．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（ａ）１０ｍＬ；ｂ）２０ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（ａ）２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％；ｂ
）６９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフ
ィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（ａ）３０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；ｂ）
９１２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−
ヨード−４−メチル−アニリン（ａ）２．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；ｂ）６．９９ｇ、
３０．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／
ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）２．５０ｇ
（７１％収率）およびｂ）５．１０ｇ（５０％収率）の表題化合物（５ｉ）を黄色の非常
に粘性の油状物として得た。Ｒｆ：約０．５３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ
）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50-6.43
(m, 2H), 5.19 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.50 (
br. s, 2H), 2.80 (br. dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 1
3.5, 8.1 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J =
15.6 Hz, 6.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) p
pm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.41, 155.36, 144.57, 137.23, 131.3
0, 126.55, 117, 39, 113.87, 81.10, 79.24, 69.65, 49.17, 48.42, 28.57,
28.29, 18.75 ppm. LC/MS: Rt = 1.433 分; ESI (ポジティブ) m/z = 365
.20 (M+H+)+.化合物（５ｉ）の分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（６ｄ）につい
ての分析データと一致している。
たＤＭＦ（ａ）１０ｍＬ；ｂ）２０ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（ａ）２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％；ｂ
）６９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフ
ィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（ａ）３０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；ｂ）
９１２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−
ヨード−４−メチル−アニリン（ａ）２．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；ｂ）６．９９ｇ、
３０．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／
ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）２．５０ｇ
（７１％収率）およびｂ）５．１０ｇ（５０％収率）の表題化合物（５ｉ）を黄色の非常
に粘性の油状物として得た。Ｒｆ：約０．５３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ
）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50-6.43
(m, 2H), 5.19 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.50 (
br. s, 2H), 2.80 (br. dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 1
3.5, 8.1 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J =
15.6 Hz, 6.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) p
pm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.41, 155.36, 144.57, 137.23, 131.3
0, 126.55, 117, 39, 113.87, 81.10, 79.24, 69.65, 49.17, 48.42, 28.57,
28.29, 18.75 ppm. LC/MS: Rt = 1.433 分; ESI (ポジティブ) m/z = 365
.20 (M+H+)+.化合物（５ｉ）の分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（６ｄ）につい
ての分析データと一致している。
ステップＫ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（５ｊ）
変形Ａ：説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）を、一連の別個の反応（ａ）およびｂ）で
、メタノール（ＭｅＯＨ）（ａ）５０ｍＬ；ｂ）５０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ
３ＰＯ４）（ａ）４０ｍＬ、６７．４ｇ→（８５重量％）５７．３ｇ、５８５ｍｍｏｌ；
ｂ）４３ｍＬ、７２．５ｇ→（８５重量％）６１．６ｇ、６２８ｍｍｏｌ）の混合物中、
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（ａ）５．４ｇ、１４．８ｍｍ
ｏｌ；ｂ）５．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重
量％、約７．８７Ｍ）（ａ）１５ｍＬ、９．２７ｇ、１１８ｍｍｏｌ；ｂ）１５．９ｍＬ
、９．８２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ
）（ａ）３．０５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ；ｂ）３．２４ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）から調製
した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
によって、ａ）６．３ｇ（８７％収率）およびｂ）６．８ｇ（８９％収率）の表題化合物
（５ｊ）を無色油状物として得、これを、凝固させて、ほぼ無色の固体とした。融点：８
１〜８３℃。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）；Ｒｆ：約０
．７６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.46-
6.43 (br. m, 1H), 5.10 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20-4.06 (br. m,
1H), 3.76-3.56 (m, 8H), 2.88-2.72 (br. m, 2H), 2.47 (dd, J = 15.3,
5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.47
(s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.30, 16
1.83, 155.26, 144.47, 137.62, 131.78, 126.18, 114.61, 111.05, 81.35, 79
.39, 48.01, 40.97, 39.77, 38.93, 28.56, 28.34, 18.57 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒ
ｔ＝３．７５０分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．３％純度 ＥＳＩ（ポジ
ティブ）ｍ／ｚ＝４８９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝１３．６１１分
；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．４％純度。光学純度：エナンチオマー過剰
率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝１１．１３２分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中
２０体積％ｉＰｒＯＨ±０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合
物（５ｊ）の分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（６ｅ）についての分析データと一
致している。
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（５ｊ）
変形Ａ：説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）を、一連の別個の反応（ａ）およびｂ）で
、メタノール（ＭｅＯＨ）（ａ）５０ｍＬ；ｂ）５０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ
３ＰＯ４）（ａ）４０ｍＬ、６７．４ｇ→（８５重量％）５７．３ｇ、５８５ｍｍｏｌ；
ｂ）４３ｍＬ、７２．５ｇ→（８５重量％）６１．６ｇ、６２８ｍｍｏｌ）の混合物中、
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（ａ）５．４ｇ、１４．８ｍｍ
ｏｌ；ｂ）５．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重
量％、約７．８７Ｍ）（ａ）１５ｍＬ、９．２７ｇ、１１８ｍｍｏｌ；ｂ）１５．９ｍＬ
、９．８２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ
）（ａ）３．０５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ；ｂ）３．２４ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）から調製
した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
によって、ａ）６．３ｇ（８７％収率）およびｂ）６．８ｇ（８９％収率）の表題化合物
（５ｊ）を無色油状物として得、これを、凝固させて、ほぼ無色の固体とした。融点：８
１〜８３℃。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）；Ｒｆ：約０
．７６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.46-
6.43 (br. m, 1H), 5.10 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20-4.06 (br. m,
1H), 3.76-3.56 (m, 8H), 2.88-2.72 (br. m, 2H), 2.47 (dd, J = 15.3,
5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.47
(s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.30, 16
1.83, 155.26, 144.47, 137.62, 131.78, 126.18, 114.61, 111.05, 81.35, 79
.39, 48.01, 40.97, 39.77, 38.93, 28.56, 28.34, 18.57 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒ
ｔ＝３．７５０分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．３％純度 ＥＳＩ（ポジ
ティブ）ｍ／ｚ＝４８９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝１３．６１１分
；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．４％純度。光学純度：エナンチオマー過剰
率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝１１．１３２分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中
２０体積％ｉＰｒＯＨ±０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合
物（５ｊ）の分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（６ｅ）についての分析データと一
致している。
変形Ｂ：文献で公知の手順（Chenら、Org. Proc. Res. Dev.、２０１１年、１５巻
、１０６３〜１０７２頁；Chenら、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１０／０４２５６８号
）に従い、磁気撹拌子、ゴム隔膜およびＮ２充填バルーンを装備した、炉乾燥した５０ｍ
Ｌの二口丸底フラスコ内、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−
フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（３
６５ｍｇ １．０ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１．９８４ｇ、２１．０ｍｍｏ
ｌ）を、Ｎ２雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）に溶解した（緩慢
溶解、粘性溶液）。ＴＨＦ中の市販のボラン−ＴＨＦ錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）の溶液（Ｔ
ＨＦ中１．０Ｍ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、約３５℃（加熱ブロック）で滴下し
て加えた。ガス発生が生じ（Ｈ２発生）、反応混合物は暗色になったが清澄なままであっ
た。反応混合物を、約５０℃（油浴）に約１時間加熱した。冷却しながら、反応混合物を
室温でもう１時間撹拌した。反応混合物を５００μＬの含水ＭｅＯＨでクエンチした（非
発熱性）。揮発物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させた。残留物
を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、加えた飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）
水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃでもう一度抽出し、合わせた有機抽出物をブライン
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、洗浄し、ロータリーエバポレーターを使
用して減圧下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝１：５、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、１４１ｍｇ（２９％収率）の標的化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）を粘性油状物として得た。この分析データは、
変形Ａにより調製された化合物（５ｊ）について得た分析データと一致している。
、１０６３〜１０７２頁；Chenら、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１０／０４２５６８号
）に従い、磁気撹拌子、ゴム隔膜およびＮ２充填バルーンを装備した、炉乾燥した５０ｍ
Ｌの二口丸底フラスコ内、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−
フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（３
６５ｍｇ １．０ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１．９８４ｇ、２１．０ｍｍｏ
ｌ）を、Ｎ２雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）に溶解した（緩慢
溶解、粘性溶液）。ＴＨＦ中の市販のボラン−ＴＨＦ錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）の溶液（Ｔ
ＨＦ中１．０Ｍ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、約３５℃（加熱ブロック）で滴下し
て加えた。ガス発生が生じ（Ｈ２発生）、反応混合物は暗色になったが清澄なままであっ
た。反応混合物を、約５０℃（油浴）に約１時間加熱した。冷却しながら、反応混合物を
室温でもう１時間撹拌した。反応混合物を５００μＬの含水ＭｅＯＨでクエンチした（非
発熱性）。揮発物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させた。残留物
を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、加えた飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）
水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃでもう一度抽出し、合わせた有機抽出物をブライン
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、洗浄し、ロータリーエバポレーターを使
用して減圧下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝１：５、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、１４１ｍｇ（２９％収率）の標的化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）を粘性油状物として得た。この分析データは、
変形Ａにより調製された化合物（５ｊ）について得た分析データと一致している。
変形Ｃ：説明１７（変形Ｄ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５
−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ
）中、室温で、終夜、四塩化炭素（ＣＣｌ４）（９７１μＬ、１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ
）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２９２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）との反
応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（１６ａ）（１６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から調製し、水による抽出的後処理
、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：
４）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、８８ｍｇ（４９％収率
）の表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（５ｊ）を、無色粘性油状物固体として得た。この分析データは、変形Ａにより調製
された化合物（５ｊ）について得た分析データと一致している。
変形Ｄ
−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ
）中、室温で、終夜、四塩化炭素（ＣＣｌ４）（９７１μＬ、１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ
）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２９２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）との反
応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（１６ａ）（１６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から調製し、水による抽出的後処理
、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：
４）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、８８ｍｇ（４９％収率
）の表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（５ｊ）を、無色粘性油状物固体として得た。この分析データは、変形Ａにより調製
された化合物（５ｊ）について得た分析データと一致している。
変形Ｄ
ステップＭ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−ヨード−４−メチル−アニリン
（５ｍ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−ヨード
−４−メチル−アニリン（５ｍ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１２ｍＬ）および８５重
量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１２ｍＬ、２０．２ｇ、→（８５重量％）１７．２ｇ、１７
５ｍｍｏｌ）の混合物中、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（１．０ｇ、４．３
ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４．４
ｍＬ、２．７２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ
３ＣＮ）（８９２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．５ｇ（ほぼ定量的収率
）の表題化合物（５ｍ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．７５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, J = 3.0 Hz,
1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H),
3.72-3.65 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 4H), 2.33 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒ
ｔ＝３．２０１分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９１．８％純度。
（５ｍ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−ヨード
−４−メチル−アニリン（５ｍ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１２ｍＬ）および８５重
量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１２ｍＬ、２０．２ｇ、→（８５重量％）１７．２ｇ、１７
５ｍｍｏｌ）の混合物中、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（１．０ｇ、４．３
ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４．４
ｍＬ、２．７２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ
３ＣＮ）（８９２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．５ｇ（ほぼ定量的収率
）の表題化合物（５ｍ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．７５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, J = 3.0 Hz,
1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H),
3.72-3.65 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 4H), 2.33 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒ
ｔ＝３．２０１分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９１．８％純度。
ステップＮ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（５ｊ）
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（５ｊ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）を用いて活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調
製した。
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）を用いて活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調
製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）ホ
スフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下
、インサイチュで、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−ヨード−４−メチル−アニ
リン（５ｍ）（３５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。
濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
によって、３２０ｍｇ（６５％収率）の表題化合物（５ｊ）を粘性油状物として得た。こ
の分析データは、変形Ａにより調製された化合物（５ｊ）について得た分析データと一致
している。
たＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）ホ
スフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下
、インサイチュで、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−ヨード−４−メチル−アニ
リン（５ｍ）（３５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。
濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
によって、３２０ｍｇ（６５％収率）の表題化合物（５ｊ）を粘性油状物として得た。こ
の分析データは、変形Ａにより調製された化合物（５ｊ）について得た分析データと一致
している。
ステップＬ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）を、２つの別個の反応
（ａ）およびｂ）で、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（ａ）１５ｍＬ、６０．０ｍ
ｍｏｌ；ｂ）２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）（ａ）１．１５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ；ｂ
）１．４３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製
物質を、合わせて分取ＨＰＬＣにより精製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、１．７５
ｇ（ほぼ定量的回収率）の標的化合物（５）を無色固体として得た。融点：１０５〜１３
１℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60
(dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (br. d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.77-3
.63 (br. m, 8H), 3.63-3.50 (br. m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz
, 1H, superimposed), 2.89 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H, superimposed),
2.46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H),
2.23 (s, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.04, 145.22, 135.
10, 131.87, 125.08, 114.05, 111.56, 53.21, 49.82, 40.62, 36.99, 36.73,
17.19 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより
９６．２％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３３３．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（
ネガティブ）ｍ／ｚ＝６６４．５０（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．３９
９分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．９％純度；λ＝２５４ｎｍにおけるＡ
ＵＣにより９６．８％純度 比旋光度：［α］Ｄ ２５＝＋６．２０°（ｃ１．０、０．５
Ｍ ＨＣｌ）。光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝９．２６
２分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中１０体積％ｉＰｒＯＨ；１．０ｍＬ／分；λ
＝２２０ｎｍ）。この分析データは、ラセミ化合物（３）、変形Ａにより得られた化合物
（５）、および（Ｒ）−エナンチオマー（６）について得た分析データと一致している。
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）を、２つの別個の反応
（ａ）およびｂ）で、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（ａ）１５ｍＬ、６０．０ｍ
ｍｏｌ；ｂ）２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）（ａ）１．１５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ；ｂ
）１．４３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製
物質を、合わせて分取ＨＰＬＣにより精製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、１．７５
ｇ（ほぼ定量的回収率）の標的化合物（５）を無色固体として得た。融点：１０５〜１３
１℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60
(dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (br. d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.77-3
.63 (br. m, 8H), 3.63-3.50 (br. m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz
, 1H, superimposed), 2.89 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H, superimposed),
2.46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H),
2.23 (s, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.04, 145.22, 135.
10, 131.87, 125.08, 114.05, 111.56, 53.21, 49.82, 40.62, 36.99, 36.73,
17.19 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより
９６．２％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３３３．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（
ネガティブ）ｍ／ｚ＝６６４．５０（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．３９
９分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．９％純度；λ＝２５４ｎｍにおけるＡ
ＵＣにより９６．８％純度 比旋光度：［α］Ｄ ２５＝＋６．２０°（ｃ１．０、０．５
Ｍ ＨＣｌ）。光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝９．２６
２分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中１０体積％ｉＰｒＯＨ；１．０ｍＬ／分；λ
＝２２０ｎｍ）。この分析データは、ラセミ化合物（３）、変形Ａにより得られた化合物
（５）、および（Ｒ）−エナンチオマー（６）について得た分析データと一致している。
様々なバッチの（５）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣ
ｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）のいずれかを含有する水
性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の（５）の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。説明
９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（５）の二塩酸塩を、ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣ
ｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌ）での脱保護によって調製して、溶媒の蒸発および水溶液
からの凍結乾燥後、標的化合物（５）を固体二塩酸塩として得ることもできる。この物質
は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏでの評価で、直接ならびにさらなる
単離および精製なしで使用するのに概ね十分な純度である。
ｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）のいずれかを含有する水
性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の（５）の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。説明
９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（５）の二塩酸塩を、ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣ
ｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌ）での脱保護によって調製して、溶媒の蒸発および水溶液
からの凍結乾燥後、標的化合物（５）を固体二塩酸塩として得ることもできる。この物質
は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏでの評価で、直接ならびにさらなる
単離および精製なしで使用するのに概ね十分な純度である。
（実施例６）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（６）
ステップＡ：Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチ
ル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（６ａ）
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−
４−オキソ−ブタン酸は、市販されている。化合物を、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）
および新たに調製した１．０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（３３ｍＬ、３３ｍ
ｍｏｌ）の混合物中、市販のＨ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５．６８ｇ、３０．０
ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（６．５５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）から調製した（８．３３
ｇ、９６％収率）（Bowersら、J. Am. Chem Soc.、２００９年、１３１巻（８号）、
２９００〜２９０５頁；およびKellerら、Org. Synth.、１９８５年、６３巻、１６０頁
）。無色固体；融点：４７〜５３℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.2-6.6 (br
. s, 1H), 5.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 2.94 (dd,
J = 16.8, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 1.45 (s,
9H, partially superimposed), 1.44 (s, 9H, partially superimposed) ppm;
LC/MS: Rt = 1.645 分; ESI (ポジティブ) m/z = 290.20 (M+H+)+, 601.00
(2M+Na+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 288.10 (M−H+)−, 576.90 (2M−H+)−
。この分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（実施例５）について得た分析データと一
致している。
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（６）
ステップＡ：Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチ
ル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（６ａ）
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−
４−オキソ−ブタン酸は、市販されている。化合物を、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）
および新たに調製した１．０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（３３ｍＬ、３３ｍ
ｍｏｌ）の混合物中、市販のＨ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５．６８ｇ、３０．０
ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（６．５５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）から調製した（８．３３
ｇ、９６％収率）（Bowersら、J. Am. Chem Soc.、２００９年、１３１巻（８号）、
２９００〜２９０５頁；およびKellerら、Org. Synth.、１９８５年、６３巻、１６０頁
）。無色固体；融点：４７〜５３℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.2-6.6 (br
. s, 1H), 5.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 2.94 (dd,
J = 16.8, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 1.45 (s,
9H, partially superimposed), 1.44 (s, 9H, partially superimposed) ppm;
LC/MS: Rt = 1.645 分; ESI (ポジティブ) m/z = 290.20 (M+H+)+, 601.00
(2M+Na+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 288.10 (M−H+)−, 576.90 (2M−H+)−
。この分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（実施例５）について得た分析データと一
致している。
説明１２の一般手順に従い、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオ
エート（６ａ）を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）中、室温で、（２Ｓ）−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ−ブ
タン酸（８．３２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロ
キシピロリジン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（３．５３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ
）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（６．０３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）
から調製した。濾過および水による後処理により、１１．８ｇ（定量的収率）の表題化合
物（６ａ）を無色固体として得て、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離
および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．５６（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン＝１：１、ｖ／ｖ）；Ｒｆ約０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）
。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.00-4.92
(m, 1H), 3.01 (dd, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, superimposed, J
= 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.84 (s, superimposed, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.4
5 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.567 分; ESI (ポジティブ) m/z = 409.15
(M+Na+)+, 795.35 (2M+Na+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 384.90.化合物（６ａ
）の分析データは、エナンチオマー化合物（５ｆ）についての分析データと一致している
。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオ
エート（６ａ）を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）中、室温で、（２Ｓ）−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ−ブ
タン酸（８．３２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロ
キシピロリジン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（３．５３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ
）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（６．０３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）
から調製した。濾過および水による後処理により、１１．８ｇ（定量的収率）の表題化合
物（６ａ）を無色固体として得て、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離
および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．５６（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン＝１：１、ｖ／ｖ）；Ｒｆ約０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）
。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.00-4.92
(m, 1H), 3.01 (dd, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, superimposed, J
= 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.84 (s, superimposed, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.4
5 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.567 分; ESI (ポジティブ) m/z = 409.15
(M+Na+)+, 795.35 (2M+Na+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 384.90.化合物（６ａ
）の分析データは、エナンチオマー化合物（５ｆ）についての分析データと一致している
。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（６ｂ）
説明１３の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（６ｂ）を、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）／水（１１０ｍＬ／１６ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（
２．３１ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を用いた、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−
イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−ブタンジオエート（６ａ）（１１．８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の還元によって調製した
。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン＝１１：９、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
よって、７．３０ｇ（８７％収率）の表題化合物（６ｂ）を無色粘性油状物として提供し
た。Rf 約0.52 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ
5.23 (br. d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.67 (d, J = 4
.8 Hz, 2H), 2.55 (dd, superimposed , J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.48 (
dd, superimposed , J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9
H) ppm. LC/MS: Rt = 1.887 分; ESI (ポジティブ) m/z = 298.10 (M+Na+)+
; m/z = 573.35 (2M+Na+)+.化合物（６ｂ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマ
ー（５ｇ）についての分析データと一致している。
）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（６ｂ）
説明１３の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（６ｂ）を、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）／水（１１０ｍＬ／１６ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（
２．３１ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を用いた、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−
イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−ブタンジオエート（６ａ）（１１．８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の還元によって調製した
。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン＝１１：９、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
よって、７．３０ｇ（８７％収率）の表題化合物（６ｂ）を無色粘性油状物として提供し
た。Rf 約0.52 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ
5.23 (br. d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.67 (d, J = 4
.8 Hz, 2H), 2.55 (dd, superimposed , J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.48 (
dd, superimposed , J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9
H) ppm. LC/MS: Rt = 1.887 分; ESI (ポジティブ) m/z = 298.10 (M+Na+)+
; m/z = 573.35 (2M+Na+)+.化合物（６ｂ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマ
ー（５ｇ）についての分析データと一致している。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）
説明１４の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ
）（７０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（６ｂ）（４．４６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ヨ
ウ素（Ｉ２）（４．１０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）
（４．２５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．１０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ
）から調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）による水性の還元的および抽出的後処理、な
らびにＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精
製によって、４．２０ｇ（６７％収率）の表題化合物（６ｃ）を無色〜ベージュ色の固体
として得た。Ｒｆ：約０．７９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）。1H NMR (
400 MHz, CDCl3): δ 5.09 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H
), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J
= 15.9, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt =
2.332 分; ESI (ネガティブ) m/z = 384.80 (M−H+)−。光学純度：エナンチオ
マー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝８．０５７分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＢ；ヘキ
サン中２０体積％ｉＰｒＯＨ±０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）
。化合物（６ｃ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（５ｈ）についての分析デー
タと一致している。
）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）
説明１４の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ
）（７０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（６ｂ）（４．４６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ヨ
ウ素（Ｉ２）（４．１０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）
（４．２５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．１０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ
）から調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）による水性の還元的および抽出的後処理、な
らびにＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精
製によって、４．２０ｇ（６７％収率）の表題化合物（６ｃ）を無色〜ベージュ色の固体
として得た。Ｒｆ：約０．７９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）。1H NMR (
400 MHz, CDCl3): δ 5.09 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H
), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J
= 15.9, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt =
2.332 分; ESI (ネガティブ) m/z = 384.80 (M−H+)−。光学純度：エナンチオ
マー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝８．０５７分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＢ；ヘキ
サン中２０体積％ｉＰｒＯＨ±０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）
。化合物（６ｃ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（５ｈ）についての分析デー
タと一致している。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（６ｄ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（４．０７ｇ、６２．３ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（３９６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９７μＬ、１６９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ
、１５ｍｏｌ％）を用いて活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加の元素Ｉ２（３９６ｍｇ
、１．５６ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９７μＬ、１６９ｍｇ、０．
７５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）（４．０１ｇ、１０
．４ｍｍｏｌ）から調製した。
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（６ｄ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（４．０７ｇ、６２．３ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（３９６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９７μＬ、１６９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ
、１５ｍｏｌ％）を用いて活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加の元素Ｉ２（３９６ｍｇ
、１．５６ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９７μＬ、１６９ｍｇ、０．
７５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）（４．０１ｇ、１０
．４ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（６ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（６ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（１１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（１５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（１．２１ｇ、５．
２ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢
酸エチル（etlyl acetate）（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
７：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１
．１５ｇ（６１％収率）の表題化合物（６ｄ）を黄色粘性油状物として提供した。Rf：約
0.28 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 6.50-6.46 (m, 2H), 5.20-5.10 (br. m, 1H), 4.18-4.
00 (m, 1H), 3.24 (br. s, 2H), 2.88-2.78 (br. dd, 1H), 2.70 (dd, 1H)
, 2.44 (dd, J = 15.4 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.4 Hz, 5.4
Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt
= 1.433 分; ESI (ポジティブ) m/z = 365.20 (M+H+)+.化合物（６ｄ）の分析
データは、（Ｓ）−エナンチオマー（５ｉ）についての分析データと一致している。
たＤＭＦ（６ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（１１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（１５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（１．２１ｇ、５．
２ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢
酸エチル（etlyl acetate）（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
７：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１
．１５ｇ（６１％収率）の表題化合物（６ｄ）を黄色粘性油状物として提供した。Rf：約
0.28 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 6.50-6.46 (m, 2H), 5.20-5.10 (br. m, 1H), 4.18-4.
00 (m, 1H), 3.24 (br. s, 2H), 2.88-2.78 (br. dd, 1H), 2.70 (dd, 1H)
, 2.44 (dd, J = 15.4 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.4 Hz, 5.4
Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt
= 1.433 分; ESI (ポジティブ) m/z = 365.20 (M+H+)+.化合物（６ｄ）の分析
データは、（Ｓ）−エナンチオマー（５ｉ）についての分析データと一致している。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（６ｅ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（６ｅ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１８ｍＬ）と８５重
量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（９ｍＬ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（
５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
ブタノエート（６ｄ）（１．０７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド
（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３．０ｍＬ、１．８５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）お
よびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．２５ｇの９５％純度＝１．
１９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：６、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．０６ｇ（７４％収率）の表題化合物
（６ｅ）を無色油状物として得た。Rf：約0.55 (EtOAc/hexane = 1:4, v/v). 1H N
MR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8
.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.70
-3.50 (m, 8H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H),
2.32 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.3
2 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.944 分; ESI (ポジティブ) m/z = 489.20
(M+H+)+.光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝５．１３５分
；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ±０．１体積％ＴＦＡ；１
．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合物（６ｅ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオ
マー（５ｊ）についての分析データと一致している。
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（６ｅ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（６ｅ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１８ｍＬ）と８５重
量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（９ｍＬ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（
５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
ブタノエート（６ｄ）（１．０７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド
（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３．０ｍＬ、１．８５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）お
よびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．２５ｇの９５％純度＝１．
１９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：６、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．０６ｇ（７４％収率）の表題化合物
（６ｅ）を無色油状物として得た。Rf：約0.55 (EtOAc/hexane = 1:4, v/v). 1H N
MR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8
.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.70
-3.50 (m, 8H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H),
2.32 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.3
2 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.944 分; ESI (ポジティブ) m/z = 489.20
(M+H+)+.光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝５．１３５分
；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ±０．１体積％ＴＦＡ；１
．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合物（６ｅ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオ
マー（５ｊ）についての分析データと一致している。
ステップＦ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６）
説明８の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（１ｍＬ）
と１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５
−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６ｅ）（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の加
水分解的脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより
精製し、一次凍結乾燥後、約８６ｍｇ（７９％回収率）の標的化合物（６）を無色固体と
して得た。融点: 121-152 ° C. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.74-3
.68 (br. m, 4H), 3.67-3.62 (br. m, 4H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.92-2.86
(m, 2H), 2.46 (dd, J = 16.8, 4.0 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 16.8, 8
.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.317 分;λ=254nmにおけるAU
Cにより100%; ESI (ポジティブ) m/z = 333.05 (M+H+)+. LC/UV: Rt=8.489分,λ
=254nmにおけるAUCにより99.1%。比旋光度：［α］Ｄ ２５＝−６．０６°（ｃ１．０、０
．５Ｍ ＨＣｌ）。光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝８．
７８６分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中１０体積％ｉＰｒＯＨ；１．０ｍＬ／分
；λ＝２２０ｎｍ）。この分析データは、ラセミ化合物（３）ならびに変形ＡおよびＢに
より得られたエナンチオマー化合物（５）について得た分析データと一致している。
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６）
説明８の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（１ｍＬ）
と１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５
−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６ｅ）（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の加
水分解的脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより
精製し、一次凍結乾燥後、約８６ｍｇ（７９％回収率）の標的化合物（６）を無色固体と
して得た。融点: 121-152 ° C. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.74-3
.68 (br. m, 4H), 3.67-3.62 (br. m, 4H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.92-2.86
(m, 2H), 2.46 (dd, J = 16.8, 4.0 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 16.8, 8
.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.317 分;λ=254nmにおけるAU
Cにより100%; ESI (ポジティブ) m/z = 333.05 (M+H+)+. LC/UV: Rt=8.489分,λ
=254nmにおけるAUCにより99.1%。比旋光度：［α］Ｄ ２５＝−６．０６°（ｃ１．０、０
．５Ｍ ＨＣｌ）。光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝８．
７８６分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中１０体積％ｉＰｒＯＨ；１．０ｍＬ／分
；λ＝２２０ｎｍ）。この分析データは、ラセミ化合物（３）ならびに変形ＡおよびＢに
より得られたエナンチオマー化合物（５）について得た分析データと一致している。
様々なバッチの（６）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣ
ｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）を含むアセトニトリル水
溶液（ＭｅＣＮ）中の（６）の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。説明
９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（６）の二塩酸塩を、ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣ
ｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌ）での脱保護によって調製して、溶媒の蒸発および水溶液
からの凍結乾燥後、標的化合物（６）を固体二塩酸塩として得ることもできる。この物質
は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏでの評価で、直接ならびにさらなる
単離および精製なしで使用するのに概ね十分な純度である。
ｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）を含むアセトニトリル水
溶液（ＭｅＣＮ）中の（６）の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。説明
９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（６）の二塩酸塩を、ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣ
ｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌ）での脱保護によって調製して、溶媒の蒸発および水溶液
からの凍結乾燥後、標的化合物（６）を固体二塩酸塩として得ることもできる。この物質
は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏでの評価で、直接ならびにさらなる
単離および精製なしで使用するのに概ね十分な純度である。
（実施例７）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）
変形Ａ
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（７ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヨード−ブタノエート（５ｃ）（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）
変形Ａ
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（７ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヨード−ブタノエート（５ｃ）（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（３ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存
在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メトキシ−アニリン（２４９ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、ならびに
酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）／ＥｔＯＡｃ混合
物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ→ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ｖ／ｖ）を
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、約２８０ｍｇ（６６％
収率；ＡＵＣにより約８０％純度）の表題化合物（７ａ）を黄色粘性油状物として提供し
た。Rf 約0.23 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
6.90 (br s, 1H), 6.78 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.
7 Hz, 1H), 5.28 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.10 (m, 1H), 3.37
(s, 3H), 2.90-2.80 (br. m, 1H), 2.75 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 2
.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 0.908 分;
ESI (ポジティブ) m/z = 339.15 (M+H+)+, 677.40 (2M+H+)+, 699.35 (2M+Na
+)+.
たＤＭＦ（３ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存
在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メトキシ−アニリン（２４９ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、ならびに
酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）／ＥｔＯＡｃ混合
物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ→ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ｖ／ｖ）を
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、約２８０ｍｇ（６６％
収率；ＡＵＣにより約８０％純度）の表題化合物（７ａ）を黄色粘性油状物として提供し
た。Rf 約0.23 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
6.90 (br s, 1H), 6.78 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.
7 Hz, 1H), 5.28 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.10 (m, 1H), 3.37
(s, 3H), 2.90-2.80 (br. m, 1H), 2.75 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 2
.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 0.908 分;
ESI (ポジティブ) m/z = 339.15 (M+H+)+, 677.40 (2M+H+)+, 699.35 (2M+Na
+)+.
ステップＢ：メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
トキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｂ
）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（７ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン酸
（Ｈ３ＰＯ４）（２．５ｍＬ）の混合物中で、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−
メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（
７ａ）（２８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、ＡＵＣによれば約８０％純度）、２−クロロア
セトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（８４２μＬ、６．６３ｍｍｏｌ）
およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１０５ｍｇの９５％純度＝１
００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１０４ｍｇ（２７％収率）の表題化合
物（７ｂ）を無色油状物として得た。Rf 約0.30 (EtOAc/ヘキサン = 1:4)． LC/MS:
Rt = 2.493 分; ESI (ポジティブ) m/z = 463.20 (M+H+)+.
トキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｂ
）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（７ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン酸
（Ｈ３ＰＯ４）（２．５ｍＬ）の混合物中で、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−
メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（
７ａ）（２８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、ＡＵＣによれば約８０％純度）、２−クロロア
セトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（８４２μＬ、６．６３ｍｍｏｌ）
およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１０５ｍｇの９５％純度＝１
００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１０４ｍｇ（２７％収率）の表題化合
物（７ｂ）を無色油状物として得た。Rf 約0.30 (EtOAc/ヘキサン = 1:4)． LC/MS:
Rt = 2.493 分; ESI (ポジティブ) m/z = 463.20 (M+H+)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（３ｍＬ
）と１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物中で、約６０℃（油浴）、約６時間での加水
分解により、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
トキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｂ
）（１０４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、約９
０ｍｇ（約９５％収率）の表題化合物（７）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた
粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、約１３ｍｇ（１４％回収率）
の標的化合物（７）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.65 (d,
J = 3.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.60 (m, 9H, superimposed), 2.95
(dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.
46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H).
LC/MS: Rt = 1.200 分;λ=254nmにおけるAUCにより約100%の純度, ESI (ポジティ
ブ) m/z = 349.05 (M+H+)+, ESI (ネガティブ) m/z = 346.85 (M−H+)−, 69
6. 60 (2M−H+)−. LC/UV: Rt = 7.975 分,λ=254nmにおけるAUCにより98.3%。こ
の分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（８）について得た分析データと一致している
。
−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（３ｍＬ
）と１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物中で、約６０℃（油浴）、約６時間での加水
分解により、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
トキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｂ
）（１０４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、約９
０ｍｇ（約９５％収率）の表題化合物（７）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた
粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、約１３ｍｇ（１４％回収率）
の標的化合物（７）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.65 (d,
J = 3.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.60 (m, 9H, superimposed), 2.95
(dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.
46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H).
LC/MS: Rt = 1.200 分;λ=254nmにおけるAUCにより約100%の純度, ESI (ポジティ
ブ) m/z = 349.05 (M+H+)+, ESI (ネガティブ) m/z = 346.85 (M−H+)−, 69
6. 60 (2M−H+)−. LC/UV: Rt = 7.975 分,λ=254nmにおけるAUCにより98.3%。こ
の分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（８）について得た分析データと一致している
。
変形Ｂ
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、２つの別個の反応（ａ）およびｂ）で、亜鉛
末（Ｚｎ）（ａ）およびｂ）３．９２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（ａ）およびｂ）１０ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）
（ａ）およびｂ）３８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＴＭＳＣｌ）（ａ）およびｂ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ
）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加の元素Ｉ２（ａ）３８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏ
ｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ）（ａ）およびｂ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．
５０ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（ａ）およびｂ）３．８５ｇ、１０
．０ｍｍｏｌ）から調製した。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、２つの別個の反応（ａ）およびｂ）で、亜鉛
末（Ｚｎ）（ａ）およびｂ）３．９２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（ａ）およびｂ）１０ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）
（ａ）およびｂ）３８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＴＭＳＣｌ）（ａ）およびｂ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ
）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加の元素Ｉ２（ａ）３８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏ
ｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ）（ａ）およびｂ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．
５０ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（ａ）およびｂ）３．８５ｇ、１０
．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（ａ）およびｂ）５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（
Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（ａ）およびｂ）２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％
）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（ａ）およびｂ）３０
４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード
−４−メトキシ−アニリン（ａ）２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；ｂ）２．９３ｇ、１１
．８ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および
酢酸エチル（etlyl acetate）（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡＣ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１．５０ｇ（３９％収率）およびｂ）１．７
０ｇ（４５％収率）の表題化合物（７ｃ）を黄色の非常に粘性の油状物として得た。Ｒｆ
：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3
): δ 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53-6.47 (m, 2H), 5.20 (br. d, J
= 8.1 Hz, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.70 (br. s, 3H), 3.40-3.20 (br.
s, 2H), 2.80-2.66 (br. m, 2H), 2.44-2.28 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.
35 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.35, 155.45, 151.03,
140.10, 127.49, 119.06, 114.39, 11.90, 80.76, 78.98, 55.97, 49.00, 39
.87, 34.74, 28.57, 28.30 ppm. LC/MS: Rt = 1.813 分; ESI (ポジティブ)
m/z = 381.15 (M+H+)+.光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒ
ｔ＝４．９５２分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ＋０．１
体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合物（７ｃ）の分析データは、（
Ｒ）−エナンチオマー（８ａ）についての分析データと一致している。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（７ｄ）
たＤＭＦ（ａ）およびｂ）５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（
Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（ａ）およびｂ）２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％
）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（ａ）およびｂ）３０
４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード
−４−メトキシ−アニリン（ａ）２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；ｂ）２．９３ｇ、１１
．８ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および
酢酸エチル（etlyl acetate）（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡＣ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１．５０ｇ（３９％収率）およびｂ）１．７
０ｇ（４５％収率）の表題化合物（７ｃ）を黄色の非常に粘性の油状物として得た。Ｒｆ
：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3
): δ 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53-6.47 (m, 2H), 5.20 (br. d, J
= 8.1 Hz, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.70 (br. s, 3H), 3.40-3.20 (br.
s, 2H), 2.80-2.66 (br. m, 2H), 2.44-2.28 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.
35 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.35, 155.45, 151.03,
140.10, 127.49, 119.06, 114.39, 11.90, 80.76, 78.98, 55.97, 49.00, 39
.87, 34.74, 28.57, 28.30 ppm. LC/MS: Rt = 1.813 分; ESI (ポジティブ)
m/z = 381.15 (M+H+)+.光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒ
ｔ＝４．９５２分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ＋０．１
体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合物（７ｃ）の分析データは、（
Ｒ）−エナンチオマー（８ａ）についての分析データと一致している。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（７ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（７ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３０ｍＬ）および
８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２３ｍＬ、３８．８ｇ→（８５重量％）、３２．９ｍ
ｍｏｌ、３３６ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−
２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート
（７ｃ）（３．２０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重
量％、約７．８７Ｍ）（８．５ｍＬ、５．２５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．７４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）から調製した
。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によ
って、３．９ｇ（９２％収率）の表題化合物（７ｄ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約
０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (br. d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.56-
6.51 (br. m, 1H), 5.14 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20-4.08 (br. m,
1H), 3.75 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 8H), 2.88-2.76 (br. m, 2H), 2.44-2
.36 (br. m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz,
CDCl3): δ 173.24, 155.40, 150.99, 140.56, 127.81, 117.37, 112.83, 11
2.13, 80.95, 79.01, 55.96, 54.50, 48.64, 41.12, 40.26, 35.15, 28.57, 2
8.33 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９７３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１
００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０５．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋。光学純度：エ
ナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝１５．９１０分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ
ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ＋０．１体積％ＴＦＡ；１．５ｍＬ／分；λ＝２
２０ｎｍ）。化合物（７ｄ）の分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（８ｂ）について
の分析データと一致している。
ステップＦ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−
２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）
２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（７ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３０ｍＬ）および
８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２３ｍＬ、３８．８ｇ→（８５重量％）、３２．９ｍ
ｍｏｌ、３３６ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−
２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート
（７ｃ）（３．２０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重
量％、約７．８７Ｍ）（８．５ｍＬ、５．２５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．７４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）から調製した
。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によ
って、３．９ｇ（９２％収率）の表題化合物（７ｄ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約
０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (br. d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.56-
6.51 (br. m, 1H), 5.14 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20-4.08 (br. m,
1H), 3.75 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 8H), 2.88-2.76 (br. m, 2H), 2.44-2
.36 (br. m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz,
CDCl3): δ 173.24, 155.40, 150.99, 140.56, 127.81, 117.37, 112.83, 11
2.13, 80.95, 79.01, 55.96, 54.50, 48.64, 41.12, 40.26, 35.15, 28.57, 2
8.33 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９７３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１
００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０５．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋。光学純度：エ
ナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝１５．９１０分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ
ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ＋０．１体積％ＴＦＡ；１．５ｍＬ／分；λ＝２
２０ｎｍ）。化合物（７ｄ）の分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（８ｂ）について
の分析データと一致している。
ステップＦ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−
２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）を、１，４−ジオキ
サン中の４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）中、約５時間以内のｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニ
ル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｄ）（３．９ｇ、
７．７ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標的化合物（
７）を二塩酸塩として得、これを、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥を
繰り返した後、２．１６ｇ（８０％回収率）の標的化合物（７）を無色固体として得た。
融点：５７〜１２１℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.65 (br. d, J = 3.0 Hz
, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.58 (br. m, 9H, superimposed), 2.95 (dd,
J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (dd,
J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17.1, 9.3 Hz, 1H) ppm. 13C
NMR (75 MHz, CDCl3): δ 180.21, 154.44, 145.08, 128.86, 120.73, 117.
36, 116.14, 58.90, 57.81, 53.82, 44.73, 41.25, 38.17 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒ
ｔ＝１．６５３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジ
ティブ）ｍ／ｚ＝３４９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝６９６．
５５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．８５８分、λ＝２５４ｎｍにおける
ＡＵＣにより９８．０％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．２％純度 比
旋光度：［α］Ｄ ２５＝＋１０．８９°（ｃ１．０、０．５ＨＣｌ）。この分析データは
、ラセミ化合物（３）、変形Ａにより得られた（Ｓ）−化合物（７）、および（Ｒ）−エ
ナンチオマー（８）について得た分析データと一致している。
クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）を、１，４−ジオキ
サン中の４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）中、約５時間以内のｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニ
ル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｄ）（３．９ｇ、
７．７ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標的化合物（
７）を二塩酸塩として得、これを、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥を
繰り返した後、２．１６ｇ（８０％回収率）の標的化合物（７）を無色固体として得た。
融点：５７〜１２１℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.65 (br. d, J = 3.0 Hz
, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.58 (br. m, 9H, superimposed), 2.95 (dd,
J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (dd,
J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17.1, 9.3 Hz, 1H) ppm. 13C
NMR (75 MHz, CDCl3): δ 180.21, 154.44, 145.08, 128.86, 120.73, 117.
36, 116.14, 58.90, 57.81, 53.82, 44.73, 41.25, 38.17 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒ
ｔ＝１．６５３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジ
ティブ）ｍ／ｚ＝３４９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝６９６．
５５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．８５８分、λ＝２５４ｎｍにおける
ＡＵＣにより９８．０％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．２％純度 比
旋光度：［α］Ｄ ２５＝＋１０．８９°（ｃ１．０、０．５ＨＣｌ）。この分析データは
、ラセミ化合物（３）、変形Ａにより得られた（Ｓ）−化合物（７）、および（Ｒ）−エ
ナンチオマー（８）について得た分析データと一致している。
様々なバッチの（７）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣ
ｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）を含有する水性アセトニ
トリル（ＭｅＣＮ）中の（７）の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
ｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）を含有する水性アセトニ
トリル（ＭｅＣＮ）中の（７）の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
（実施例８）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（８ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（４７８ｍｇ、７．３ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（２３μＬ、２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（２３μＬ、２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）（４６９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から調製し
た。
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（８ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（４７８ｍｇ、７．３ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（２３μＬ、２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（２３μＬ、２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）（４６９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から調製し
た。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（６ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホ
スフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）の存在
下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メトキシ−アニリン（３９５ｍｇ、１．６
ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による抽出的後処理、およ
び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ→
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：２、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによる精製によって、２３０ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（８ａ）を油状物として
得た。Ｒｆ：約０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）
。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.70-6.63 (br. m, 1H), 6.57-6.48 (br.
m, 2H), 5.22 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26-4.00 (br. m, 1H), 3.73
(s, 3H), 3.50-3.10 (br. s, 2H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.42 (br. d
d, J = 16.2, 6.3 Hz, 1H), 2.35 (br. dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 1
.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.487 分; ESI (ポジティ
ブ) m/z = 381.15 (M+H+)+, 761.00 (2M+H+)+, 782.95 (2M+Na+)+.光学純度：エ
ナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝４．２２１分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ Ａ
Ｄ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ＋０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２
０ｎｍ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（８ｂ）
たＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホ
スフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）の存在
下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メトキシ−アニリン（３９５ｍｇ、１．６
ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による抽出的後処理、およ
び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ→
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：２、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによる精製によって、２３０ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（８ａ）を油状物として
得た。Ｒｆ：約０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）
。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.70-6.63 (br. m, 1H), 6.57-6.48 (br.
m, 2H), 5.22 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26-4.00 (br. m, 1H), 3.73
(s, 3H), 3.50-3.10 (br. s, 2H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.42 (br. d
d, J = 16.2, 6.3 Hz, 1H), 2.35 (br. dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 1
.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.487 分; ESI (ポジティ
ブ) m/z = 381.15 (M+H+)+, 761.00 (2M+H+)+, 782.95 (2M+Na+)+.光学純度：エ
ナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝４．２２１分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ Ａ
Ｄ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ＋０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２
０ｎｍ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（８ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（８ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）および８
５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．６ｍＬ、２．７０ｇ→（８５重量％）２．２９ｇ、
２３．４ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メ
トキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（８
ａ）（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量
％、約７．８７Ｍ）（６１４μＬ、３７９ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）から調製した。
水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
によって、２３８ｍｇ（７９％収率）の表題化合物（８ｂ）を淡黄色油状物として得た。
Ｒｆ：約０．４４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, C
DCl3): δ 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1
H, superimposed), 6.54-6.50 (br. m, 1H), 5.16 (br. d, J = 8.7 Hz, 1
H), 4.20-4.05 (br. m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68-3.53 (m, 8H), 2.88-2.76
(br. m, 2H), 2.48-2.36 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (br. s, 9H
) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.34, 155.45, 150.89, 140.45, 1
27.75, 117.19, 112.66, 112.10, 81.01, 79.16, 55.99, 54.45, 48.64, 41.11
, 40.23, 35.15, 28.60, 28.34 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２７３分；λ＝２５４
ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０５．１０
（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝１４．３８８分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵ
Ｃにより９８．２％純度。光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ
＝４．１１４分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ＋０．１体
積％ＴＦＡ；１．５ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。
ステップＣ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−
２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（８）
２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（８ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）および８
５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．６ｍＬ、２．７０ｇ→（８５重量％）２．２９ｇ、
２３．４ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メ
トキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（８
ａ）（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量
％、約７．８７Ｍ）（６１４μＬ、３７９ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）から調製した。
水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
によって、２３８ｍｇ（７９％収率）の表題化合物（８ｂ）を淡黄色油状物として得た。
Ｒｆ：約０．４４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, C
DCl3): δ 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1
H, superimposed), 6.54-6.50 (br. m, 1H), 5.16 (br. d, J = 8.7 Hz, 1
H), 4.20-4.05 (br. m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68-3.53 (m, 8H), 2.88-2.76
(br. m, 2H), 2.48-2.36 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (br. s, 9H
) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.34, 155.45, 150.89, 140.45, 1
27.75, 117.19, 112.66, 112.10, 81.01, 79.16, 55.99, 54.45, 48.64, 41.11
, 40.23, 35.15, 28.60, 28.34 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２７３分；λ＝２５４
ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０５．１０
（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝１４．３８８分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵ
Ｃにより９８．２％純度。光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ
＝４．１１４分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ＋０．１体
積％ＴＦＡ；１．５ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。
ステップＣ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−
２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（８）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（８）を、１，４−ジオキ
サン中の４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中、約４時間以内のｔｅｒｔ−ブチル（
３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（８ｂ）（約２００ｍｇ、約
０．３９ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標的化合物
（８）を二塩酸塩として得、これを、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥
を繰り返した後、１１０ｍｇ（８０％回収率）の標的化合物（８）を無色固体として得た
。融点：７６〜１２７℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz,
1H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 9H, superimposed), 2.96 (dd, J = 13
.2, 6.9 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.50 (dd, J =
16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 17.4, 8.4 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (
75 MHz, MeOH-d4): δ 175.27, 150.43, 141.09, 124.69, 116.66, 113.33, 1
12.17, 54.92, 53.81, 49.53, 40.75, 36.69, 34.03 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１
．６４５分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．３％純度；ＥＳＩ（ポジティブ
）ｍ／ｚ＝３４９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；６９８．７５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガ
ティブ）ｍ／ｚ＝６９６．５５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．７７４分
、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．８％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣ
により９７．４％純度 比旋光度：［α］Ｄ ２５＝−９．２１°（ｃ１．０、０．５ＨＣ
ｌ）。この分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（７）について得た分析データと一致
している。
クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（８）を、１，４−ジオキ
サン中の４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中、約４時間以内のｔｅｒｔ−ブチル（
３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（８ｂ）（約２００ｍｇ、約
０．３９ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標的化合物
（８）を二塩酸塩として得、これを、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥
を繰り返した後、１１０ｍｇ（８０％回収率）の標的化合物（８）を無色固体として得た
。融点：７６〜１２７℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz,
1H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 9H, superimposed), 2.96 (dd, J = 13
.2, 6.9 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.50 (dd, J =
16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 17.4, 8.4 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (
75 MHz, MeOH-d4): δ 175.27, 150.43, 141.09, 124.69, 116.66, 113.33, 1
12.17, 54.92, 53.81, 49.53, 40.75, 36.69, 34.03 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１
．６４５分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．３％純度；ＥＳＩ（ポジティブ
）ｍ／ｚ＝３４９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；６９８．７５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガ
ティブ）ｍ／ｚ＝６９６．５５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．７７４分
、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．８％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣ
により９７．４％純度 比旋光度：［α］Ｄ ２５＝−９．２１°（ｃ１．０、０．５ＨＣ
ｌ）。この分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（７）について得た分析データと一致
している。
（実施例９）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（９ａ）
一連の別個の反応、反応（ａ）、ｂ）およびｃ））で、説明１５（パートＡ）の一般手
順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（ａ）３．９ｇ、６０ｍｍｏｌ；ｂ）５．９ｇ、９０ｍｍｏｌ
；ｃ）３．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（ａ）１０ｍＬ；ｂ）１５ｍＬ；ｃ）１０ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（ａ）３
８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）５７２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ；ｃ）３
８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣ
ｌ）（ａ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ；ｂ）２８５μＬ、２４５ｍｇ、２
．２５ｍｍｏｌ；ｃ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で活性化した。亜鉛挿
入生成物を、追加のＩ２（ａ）３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）５７２
ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ；ｃ）３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（ａ）１
９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ；ｂ）２８５μＬ、２４５ｍｇ、２．２５ｍｍｏ
ｌ；ｃ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ
）（ａ）３．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ；ｂ）５．８ｇ、１５ｍｍｏｌ；ｃ）３．８５ｇ、１
０ｍｍｏｌ）から調製した。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（９ａ）
一連の別個の反応、反応（ａ）、ｂ）およびｃ））で、説明１５（パートＡ）の一般手
順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（ａ）３．９ｇ、６０ｍｍｏｌ；ｂ）５．９ｇ、９０ｍｍｏｌ
；ｃ）３．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（ａ）１０ｍＬ；ｂ）１５ｍＬ；ｃ）１０ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（ａ）３
８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）５７２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ；ｃ）３
８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣ
ｌ）（ａ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ；ｂ）２８５μＬ、２４５ｍｇ、２
．２５ｍｍｏｌ；ｃ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で活性化した。亜鉛挿
入生成物を、追加のＩ２（ａ）３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）５７２
ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ；ｃ）３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（ａ）１
９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ；ｂ）２８５μＬ、２４５ｍｇ、２．２５ｍｍｏ
ｌ；ｃ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ
）（ａ）３．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ；ｂ）５．８ｇ、１５ｍｍｏｌ；ｃ）３．８５ｇ、１
０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（ａ）５ｍＬ；ｂ）１０ｍＬ；ｃ）５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン
）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（ａ）２２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍ
ｏｌ％；ｂ）３４３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％；ｃ）３４３ｍｇ、０．
３７５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔ
ｏｌ）３）（ａ）３０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；ｂ）４５７ｍｇ、１．５
ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；４５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、イン
サイチュで、市販の２−ヨードアニリン（ａ）２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ；ｂ）３．２９
ｇ、１５ｍｍｏｌ；ｃ）３．２９ｇ、１５ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用
した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
によって、ａ）１．８６ｇ（５３％収率）、ｂ）２．６６ｇ（５０％収率）およびｃ）２
．１１ｇ（６０％収率）の表題化合物（９ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３
８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (300 MHz
, CDCl3): δ 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.5, 6.9 Hz
, 1H), 6.70-6.62 (m, 2H), 5.52 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20-3.80
(br. s and m, 3H), 2.90 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J
= 13.8, 3.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13.8, 9.9 Hz, 1H), 2.48-2.34 (m
, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ
171.73, 156.16, 145.77, 131.29, 128.12, 121.89, 117.97, 115.74, 81.56,
79.71, 47.56, 37.99, 37.45, 28.63, 28.36 ppm. LC/MS: Rt = 2.133 分;
ESI (ポジティブ) m/z = 351.20 (M+H+)+, 701.10 (2M+H+)+.
たＤＭＦ（ａ）５ｍＬ；ｂ）１０ｍＬ；ｃ）５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン
）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（ａ）２２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍ
ｏｌ％；ｂ）３４３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％；ｃ）３４３ｍｇ、０．
３７５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔ
ｏｌ）３）（ａ）３０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；ｂ）４５７ｍｇ、１．５
ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；４５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、イン
サイチュで、市販の２−ヨードアニリン（ａ）２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ；ｂ）３．２９
ｇ、１５ｍｍｏｌ；ｃ）３．２９ｇ、１５ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用
した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
によって、ａ）１．８６ｇ（５３％収率）、ｂ）２．６６ｇ（５０％収率）およびｃ）２
．１１ｇ（６０％収率）の表題化合物（９ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３
８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (300 MHz
, CDCl3): δ 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.5, 6.9 Hz
, 1H), 6.70-6.62 (m, 2H), 5.52 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20-3.80
(br. s and m, 3H), 2.90 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J
= 13.8, 3.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13.8, 9.9 Hz, 1H), 2.48-2.34 (m
, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ
171.73, 156.16, 145.77, 131.29, 128.12, 121.89, 117.97, 115.74, 81.56,
79.71, 47.56, 37.99, 37.45, 28.63, 28.36 ppm. LC/MS: Rt = 2.133 分;
ESI (ポジティブ) m/z = 351.20 (M+H+)+, 701.10 (2M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（９ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ
）ブタノエート（９ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６０ｍＬ）および８５重量％リン
酸（Ｈ３ＰＯ４）（５２ｍＬ、８７．６ｇ→（８５重量％）７４．５ｇ、７６０ｍｍｏｌ
）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（９ａ）（６．６３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ
）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１９．２ｍＬ、
１１．９ｇ、１５１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）
（３．９３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６．７ｇ（７５％収率）の表題化
合物（９ｂ）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１
：４、ｖ／ｖ）；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (br. d, J =7.2 Hz,
1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 5.12 (br. d, J = 8.7 Hz,
1H), 4.30-4.15 (br. m, 1H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.41-3.30 (m, 4H), 2
.94 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H),
2.50-2.36 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MH
z, CDCl3): δ 171.60, 155.23, 148.13, 131.56, 127.74, 125.81, 123.73,
81.10, 79.00, 56.86, 53.50, 48.93, 41.60, 41.02, 35.82, 28.52, 28.32 p
pm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８６０分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％
純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４７５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（９ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ
）ブタノエート（９ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６０ｍＬ）および８５重量％リン
酸（Ｈ３ＰＯ４）（５２ｍＬ、８７．６ｇ→（８５重量％）７４．５ｇ、７６０ｍｍｏｌ
）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（９ａ）（６．６３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ
）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１９．２ｍＬ、
１１．９ｇ、１５１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）
（３．９３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６．７ｇ（７５％収率）の表題化
合物（９ｂ）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１
：４、ｖ／ｖ）；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (br. d, J =7.2 Hz,
1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 5.12 (br. d, J = 8.7 Hz,
1H), 4.30-4.15 (br. m, 1H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.41-3.30 (m, 4H), 2
.94 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H),
2.50-2.36 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MH
z, CDCl3): δ 171.60, 155.23, 148.13, 131.56, 127.74, 125.81, 123.73,
81.10, 79.00, 56.86, 53.50, 48.93, 41.60, 41.02, 35.82, 28.52, 28.32 p
pm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８６０分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％
純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４７５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］ブタン酸（９）
説明８（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）を、ほぼ室温で約７時間の塩化水素（
ＨＣｌ）（４Ｍ ＨＣｌ １，４−ジオキサン）（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）での脱保護
によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（９ｂ）（６
．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（９
）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、
一次凍結乾燥後、３．１ｍｇ（６９％回収率）の標的化合物（９）を無色固体として得た
。融点：７５〜１１８℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.38-7.25 (m, 3H),
7.24-7.14 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.45-3.36 (
m, 4H), 3.14 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 6.9
Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 16.8, 9
.3 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): δ 176.21, 148.90, 133.40
, 131.24, 128.48, 125.76, 124.37, 56.24, 49.45, 41.15, 37.14, 34.75 pp
m. LC/MS: Rt = 1.471 分; λ=254nmにおけるAUCにより約100%; ESI (ポジティ
ブ) m/z = 319.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 636.65 (2M−H+)−.Ｌ
Ｃ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．５９８分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．１％純度；
λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．２％純度。比旋光度：［α］Ｄ ２５＝＋１．
２６°（ｃ１．０、０．５Ｍ ＨＣｌ）。
フェニル］ブタン酸（９）
説明８（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）を、ほぼ室温で約７時間の塩化水素（
ＨＣｌ）（４Ｍ ＨＣｌ １，４−ジオキサン）（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）での脱保護
によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（９ｂ）（６
．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（９
）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、
一次凍結乾燥後、３．１ｍｇ（６９％回収率）の標的化合物（９）を無色固体として得た
。融点：７５〜１１８℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.38-7.25 (m, 3H),
7.24-7.14 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.45-3.36 (
m, 4H), 3.14 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 6.9
Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 16.8, 9
.3 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): δ 176.21, 148.90, 133.40
, 131.24, 128.48, 125.76, 124.37, 56.24, 49.45, 41.15, 37.14, 34.75 pp
m. LC/MS: Rt = 1.471 分; λ=254nmにおけるAUCにより約100%; ESI (ポジティ
ブ) m/z = 319.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 636.65 (2M−H+)−.Ｌ
Ｃ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．５９８分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．１％純度；
λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．２％純度。比旋光度：［α］Ｄ ２５＝＋１．
２６°（ｃ１．０、０．５Ｍ ＨＣｌ）。
（実施例１０）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１０）
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−４−（３−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ブタノエート（１０ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヨード−ブタノエート（５ｃ）（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１０）
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−４−（３−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ブタノエート（１０ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヨード−ブタノエート（５ｃ）（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（１９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、市販の３−ヨードアニリン（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と
クロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、１８０ｍｇ（９１％収率）の表題化合物（１
０ａ）を若干褐色がかった粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.46 (m, 3H), 5.04-4.98 (br. m, 1H), 4.
10-4.04 (br. m, 1H), 3.70-3.60 (br. s, 2H, superim posed), 3.63 (s,
3H, superimposed), 2.82 (br. dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J
= 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.40 (dd,
J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 0.993 分; ES
I (ポジティブ) m/z = 309.10 (M+H+)+, 331.15 (M+H+)+.
たＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（１９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、市販の３−ヨードアニリン（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と
クロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、１８０ｍｇ（９１％収率）の表題化合物（１
０ａ）を若干褐色がかった粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.46 (m, 3H), 5.04-4.98 (br. m, 1H), 4.
10-4.04 (br. m, 1H), 3.70-3.60 (br. s, 2H, superim posed), 3.63 (s,
3H, superimposed), 2.82 (br. dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J
= 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.40 (dd,
J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 0.993 分; ES
I (ポジティブ) m/z = 309.10 (M+H+)+, 331.15 (M+H+)+.
ステップＢ：メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１０ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエ
ート（１０ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５．０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ
３ＰＯ４）（１．５９ｍＬ）の混合物中、メチル（３Ｓ）−４−（３−アミノフェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１０ａ）（１８０ｍｇ、
０．５８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）
（５９４μＬ、４．５８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３Ｃ
Ｎ）（１０９ｍｇの９５％純度＝１０４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から調製した。水によ
る後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１
５５ｍｇ（６２％収率）の表題化合物（１０ｂ）を無色油状物として得、これを、室温で
凝固させた。Ｒｆ：約０．３１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (br. t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H
), 6.46 (s, 1H), 5.06-5.00 (br. m, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H), 3.76-
3.66 (m, 4H, superimposed), 3.68 (s, 3H, superimposed), 3.65-3.58 (m,
4H), 2.86 (br. dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.4, 7.2
Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 14.4, 5
.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.447 分; ESI (ポジティブ
) m/z = 433.15 (M+H+)+, 455.15 (M+Na+)+.
ル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１０ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエ
ート（１０ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５．０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ
３ＰＯ４）（１．５９ｍＬ）の混合物中、メチル（３Ｓ）−４−（３−アミノフェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１０ａ）（１８０ｍｇ、
０．５８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）
（５９４μＬ、４．５８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３Ｃ
Ｎ）（１０９ｍｇの９５％純度＝１０４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から調製した。水によ
る後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１
５５ｍｇ（６２％収率）の表題化合物（１０ｂ）を無色油状物として得、これを、室温で
凝固させた。Ｒｆ：約０．３１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (br. t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H
), 6.46 (s, 1H), 5.06-5.00 (br. m, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H), 3.76-
3.66 (m, 4H, superimposed), 3.68 (s, 3H, superimposed), 3.65-3.58 (m,
4H), 2.86 (br. dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.4, 7.2
Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 14.4, 5
.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.447 分; ESI (ポジティブ
) m/z = 433.15 (M+H+)+, 455.15 (M+Na+)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］ブタン酸（１０）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１０）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（２ｍＬ）および１，４
−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物中、約５０℃（油浴）で約６時間の加水分解によって、
メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１０ｂ）（１５５ｍｇ、０．３５
８ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（１０）を二塩酸塩
として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥
後、７０ｍｇ（６１％回収率）の標的化合物（１０）を無色固体として得た。1H NMR (
300 MHz, MeOH-d4): δ 7.38-7.25 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.04-3.92
(m, 1H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 13.8,
8.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.
8, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 16.8, 9.3 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt =
1.613 分; λ=254nmにおけるAUCにより約99.6%; ESI (ポジティブ) m/z = 319.
05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 636.50 (2M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８
．０１３分、λ＝２５４ｎｍにおける９９．２％ＡＵＣ。化合物（１０）の分析データは
、（Ｒ）−エナンチオマー（１１）についての分析データと一致している。
フェニル］ブタン酸（１０）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１０）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（２ｍＬ）および１，４
−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物中、約５０℃（油浴）で約６時間の加水分解によって、
メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１０ｂ）（１５５ｍｇ、０．３５
８ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（１０）を二塩酸塩
として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥
後、７０ｍｇ（６１％回収率）の標的化合物（１０）を無色固体として得た。1H NMR (
300 MHz, MeOH-d4): δ 7.38-7.25 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.04-3.92
(m, 1H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 13.8,
8.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.
8, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 16.8, 9.3 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt =
1.613 分; λ=254nmにおけるAUCにより約99.6%; ESI (ポジティブ) m/z = 319.
05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 636.50 (2M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８
．０１３分、λ＝２５４ｎｍにおける９９．２％ＡＵＣ。化合物（１０）の分析データは
、（Ｒ）−エナンチオマー（１１）についての分析データと一致している。
（実施例１１）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１１）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１１ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した
。
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１１）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１１ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した
。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（６ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（１９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、市販の３−ヨードアニリン（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と
クロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１４０ｍｇ（６３％収率）の表題化合物
（１１ａ）を若干褐色がかった粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.06 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 3H), 5.08 (br. d, J
= 8.4 Hz, 1H), 4.16-4.00 (br. m, 1H), 3.63 (br. s, 2H), 2.82 (br.
dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.4
0 (d, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 1.
46 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.433 分; ESI (ポジティブ
) m/z = 351.20 (M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１１ｂ）
たＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（１９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、市販の３−ヨードアニリン（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と
クロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１４０ｍｇ（６３％収率）の表題化合物
（１１ａ）を若干褐色がかった粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.06 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 3H), 5.08 (br. d, J
= 8.4 Hz, 1H), 4.16-4.00 (br. m, 1H), 3.63 (br. s, 2H), 2.82 (br.
dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.4
0 (d, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 1.
46 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.433 分; ESI (ポジティブ
) m/z = 351.20 (M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１１ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ
）ブタノエート（１１ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１．０ｍＬ）および８５重量％
リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（０．５ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３
−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１１
ａ）（１４０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重
量％、約７．８７Ｍ）（４００μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１３２ｍｇの９５％純度＝１２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）
から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製によって、１４１ｍｇ（７４％収率）の表題化合物（１１ｂ）を無色油状物とし
て得た。Ｒｆ：約０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 7.17 (br. t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66-6.52 (br. m,
2H), 6.48 (br. s, 1H), 5.03 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20-4.06 (br
. m, 1H), 3.80-3.60 (br. m, 8H), 2.90-2.70 (br. m, 2H), 2.42 (dd, J
= 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.32 (dd,
J = 15.3, 5.1 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt =
2.683 分; ESI (ポジティブ) m/z = 475.05 (M+H+)+.
２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ
）ブタノエート（１１ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１．０ｍＬ）および８５重量％
リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（０．５ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３
−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１１
ａ）（１４０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重
量％、約７．８７Ｍ）（４００μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１３２ｍｇの９５％純度＝１２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）
から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製によって、１４１ｍｇ（７４％収率）の表題化合物（１１ｂ）を無色油状物とし
て得た。Ｒｆ：約０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 7.17 (br. t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66-6.52 (br. m,
2H), 6.48 (br. s, 1H), 5.03 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20-4.06 (br
. m, 1H), 3.80-3.60 (br. m, 8H), 2.90-2.70 (br. m, 2H), 2.42 (dd, J
= 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.32 (dd,
J = 15.3, 5.1 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt =
2.683 分; ESI (ポジティブ) m/z = 475.05 (M+H+)+.
ステップＣ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］ブタン酸（１１）
説明８の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１１）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（１．５ｍＬ）および１
，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物中、約５０〜５５℃（油浴）で約１２時間の加
水分解によって、メチルｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート
（１１ｂ）（１４１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた
後、表題化合物（１１）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取Ｈ
ＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、６８ｍｇ（７２％回収率）の標的化合物（１１）
を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.21 (t, J = 8.4
Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 6.64-6.58 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.7
2-3.60 (br. m, 5H, superimposed signals), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.48 (dd,
J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/
MS: Rt = 1.129 分;λ=254nmにおけるAUCにより約99.4%; ESI (ポジティブ) m/z
= 319.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 636.60 (2M−H+)−. LC/UV:
Rt = 8.052 分, λ=254nmにおけるAUCにより96.4%。化合物（１１）の分析データ
は、（Ｓ）−エナンチオマー（１０）についての分析データと一致している。
フェニル］ブタン酸（１１）
説明８の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１１）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（１．５ｍＬ）および１
，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物中、約５０〜５５℃（油浴）で約１２時間の加
水分解によって、メチルｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート
（１１ｂ）（１４１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた
後、表題化合物（１１）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取Ｈ
ＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、６８ｍｇ（７２％回収率）の標的化合物（１１）
を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.21 (t, J = 8.4
Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 6.64-6.58 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.7
2-3.60 (br. m, 5H, superimposed signals), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.48 (dd,
J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/
MS: Rt = 1.129 分;λ=254nmにおけるAUCにより約99.4%; ESI (ポジティブ) m/z
= 319.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 636.60 (2M−H+)−. LC/UV:
Rt = 8.052 分, λ=254nmにおけるAUCにより96.4%。化合物（１１）の分析データ
は、（Ｓ）−エナンチオマー（１０）についての分析データと一致している。
（実施例１２）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１２）
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ブタノエート（１２ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヨード−ブタノエート（５ｃ）（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１２）
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ブタノエート（１２ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヨード−ブタノエート（５ｃ）（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（１９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、市販の４−ヨードアニリン（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と
クロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、１７５ｍｇ（８８％収率）の表題化合物（１
２ａ）を若干褐色がかった粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝１：４、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.00-4.92 (br. m
, 1H), 4.12-4.00 (br. m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (br. dd, J = 13.6
, 4.4 Hz, 1H), 2.65 (br. dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.46 (dd, J
= 15.6, 6.4 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H
) ppm. LC/MS: Rt = 1.013 分. ESI (ポジティブ) m/z = 309.15 (M+H+)+.
たＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（１９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、市販の４−ヨードアニリン（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と
クロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、１７５ｍｇ（８８％収率）の表題化合物（１
２ａ）を若干褐色がかった粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝１：４、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.00-4.92 (br. m
, 1H), 4.12-4.00 (br. m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (br. dd, J = 13.6
, 4.4 Hz, 1H), 2.65 (br. dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.46 (dd, J
= 15.6, 6.4 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H
) ppm. LC/MS: Rt = 1.013 分. ESI (ポジティブ) m/z = 309.15 (M+H+)+.
ステップＢ：メチル（３Ｓ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１２ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［４−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエ
ート（１２ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３．０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ
３ＰＯ４）（２．３３ｍＬ）の混合物中、メチル（３Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１２ａ）（２６５ｍｇ、
０．６８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）
（８７４μＬ、６．８８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３Ｃ
Ｎ）（１０８ｍｇの９５％純度＝１０３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）から調製した。水によ
る後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１
６４ｍｇ（４４％収率）の表題化合物（１２ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．
２４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.03 (br. d,
J = 8.7 Hz, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H, superimposed)
, 3. 69 (s, 3H, superimposed), 3.65-3.58 (m, 4H), 2.82 (br. dd, J =
13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.51 (dd, J
= 16.2, 5.7 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.2, 5.7 Hz, 1H), 1.41 (s,
9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.380 分; ESI (ポジティブ) m/z = 433.00 (M+H)+.
ル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１２ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［４−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエ
ート（１２ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３．０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ
３ＰＯ４）（２．３３ｍＬ）の混合物中、メチル（３Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１２ａ）（２６５ｍｇ、
０．６８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）
（８７４μＬ、６．８８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３Ｃ
Ｎ）（１０８ｍｇの９５％純度＝１０３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）から調製した。水によ
る後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１
６４ｍｇ（４４％収率）の表題化合物（１２ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．
２４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.03 (br. d,
J = 8.7 Hz, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H, superimposed)
, 3. 69 (s, 3H, superimposed), 3.65-3.58 (m, 4H), 2.82 (br. dd, J =
13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.51 (dd, J
= 16.2, 5.7 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.2, 5.7 Hz, 1H), 1.41 (s,
9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.380 分; ESI (ポジティブ) m/z = 433.00 (M+H)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェニル］ブタン酸（１２）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１２）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（１ｍＬ）および１，４
−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物中、約５０℃（油浴）で約２４時間の加水分解によって
、メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１２ｂ）（１６４ｍｇ、０．３
７８ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（１２）を二塩酸
塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより二重精製し、一次凍
結乾燥後、４６ｍｇ（３８％回収率）の標的化合物（１２）を無色固体として得た。1H
NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.2 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.56-3.45 (m, 1H
), 2.84 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 14.1, 8.1 Hz,
1H), 2.45 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz,
1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.635 分; λ=254nmにおけるAUCにより約99.6%; ESI
(ポジティブ) m/z = 319.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 316.90 (M−H
+)−; 636.65 (2M−H+)−. LC/UV: Rt = 8.092 分, λ=254nmにおけるAUCによ
り92.5%純度。).
フェニル］ブタン酸（１２）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１２）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（１ｍＬ）および１，４
−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物中、約５０℃（油浴）で約２４時間の加水分解によって
、メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１２ｂ）（１６４ｍｇ、０．３
７８ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（１２）を二塩酸
塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより二重精製し、一次凍
結乾燥後、４６ｍｇ（３８％回収率）の標的化合物（１２）を無色固体として得た。1H
NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.2 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.56-3.45 (m, 1H
), 2.84 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 14.1, 8.1 Hz,
1H), 2.45 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz,
1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.635 分; λ=254nmにおけるAUCにより約99.6%; ESI
(ポジティブ) m/z = 319.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 316.90 (M−H
+)−; 636.65 (2M−H+)−. LC/UV: Rt = 8.092 分, λ=254nmにおけるAUCによ
り92.5%純度。).
（実施例１３）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメ
チル−フェニル］ブタン酸（１３）
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−４−（３−アミノ−２，６−ジメチル−フェニル）−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（１３ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヨード−ブタノエート（５ｃ）（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製する。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメ
チル−フェニル］ブタン酸（１３）
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−４−（３−アミノ−２，６−ジメチル−フェニル）−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（１３ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヨード−ブタノエート（５ｃ）（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製する。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｃ）の亜鉛挿入生成物を、エタノール（
ＥｔＯＨ）（２０ｍＬ）と水（１ｍＬ））の混合物中、トリス（ベンジリデンアセトン）
ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％
）および無水の脱気したＤＭＦ（３ｍＬ）中のトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ
−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュ
で、３−ヨード−２，４−ジメチル−アニリン（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；市販の２
−ヨード−１，３−ジメチル−４−ニトロ−ベンゼン（２．７８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）
、５．６ｇ鉄粉（Ｆｅ）および塩化カルシウム二水和物（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）（１．
４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から説明６に従って調製可能）とクロスカップリングするの
に使用する。濾過、水による後処理、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる
精製によって表題化合物（１３ａ）を提供する。
ＥｔＯＨ）（２０ｍＬ）と水（１ｍＬ））の混合物中、トリス（ベンジリデンアセトン）
ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％
）および無水の脱気したＤＭＦ（３ｍＬ）中のトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ
−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュ
で、３−ヨード−２，４−ジメチル−アニリン（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；市販の２
−ヨード−１，３−ジメチル−４−ニトロ−ベンゼン（２．７８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）
、５．６ｇ鉄粉（Ｆｅ）および塩化カルシウム二水和物（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）（１．
４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から説明６に従って調製可能）とクロスカップリングするの
に使用する。濾過、水による後処理、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる
精製によって表題化合物（１３ａ）を提供する。
ステップＢ：メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６
−ジメチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
１３ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ブタノエート（１３ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６ｍＬ）と８５重量％
リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３ｍＬ）の混合物中で、メチル（３Ｓ）−４−（３−アミノ−２
，６−ジメチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエ
ート（１３ａ）（３３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約
５０重量％、約７．８７Ｍ）（７００μＬ、５．５１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ
素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２６４ｍｇの９５％純度＝２５１ｍｇ、４．０ｍｍｏ
ｌ）から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精
製によって表題化合物（１３ｂ）を提供する。
−ジメチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
１３ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ブタノエート（１３ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６ｍＬ）と８５重量％
リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３ｍＬ）の混合物中で、メチル（３Ｓ）−４−（３−アミノ−２
，６−ジメチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエ
ート（１３ａ）（３３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約
５０重量％、約７．８７Ｍ）（７００μＬ、５．５１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ
素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２６４ｍｇの９５％純度＝２５１ｍｇ、４．０ｍｍｏ
ｌ）から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精
製によって表題化合物（１３ｂ）を提供する。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−
２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（１３）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（８）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（約
５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（約５ｍＬ）の混合物中、約６０℃、約１５時間での加水
分解によってメチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６
−ジメチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
１３ｂ）（４６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発および凍結乾燥を使用して単
離した後、表題化合物（８）を固体二塩酸塩として得る。こうして得られた物質を、水／
アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し
、過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で溶媒を最終凍結乾燥した後、表題化合物（８
）を二塩酸塩として得る。
２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（１３）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（８）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（約
５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（約５ｍＬ）の混合物中、約６０℃、約１５時間での加水
分解によってメチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６
−ジメチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
１３ｂ）（４６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発および凍結乾燥を使用して単
離した後、表題化合物（８）を固体二塩酸塩として得る。こうして得られた物質を、水／
アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し
、過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で溶媒を最終凍結乾燥した後、表題化合物（８
）を二塩酸塩として得る。
（実施例１４）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）
ステップＡ：Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−メチル（２Ｒ）−
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−ブタンジオエート（１４ａ）
（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−２−メチル−４−オ
キソ−ブタン酸を、市販の（Ｒ）−α−メチルアスパラギン酸から、文献で公知のプロト
コール（Gauvreauら、国際出願公開第ＷＯ２００８／０８８６９０号）に従い、２工程：
ｉ）ＳＯＣｌ２、ＭｅＯＨ、０℃→室温、３時間；ｉｉ）Ｃｂｚ−ＯＳｕ（Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド）、水性Ｋ３ＰＯ４／トルエン、０℃→室温
、１４時間）で調製する。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）
ステップＡ：Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−メチル（２Ｒ）−
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−ブタンジオエート（１４ａ）
（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−２−メチル−４−オ
キソ−ブタン酸を、市販の（Ｒ）−α−メチルアスパラギン酸から、文献で公知のプロト
コール（Gauvreauら、国際出願公開第ＷＯ２００８／０８８６９０号）に従い、２工程：
ｉ）ＳＯＣｌ２、ＭｅＯＨ、０℃→室温、３時間；ｉｉ）Ｃｂｚ−ＯＳｕ（Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド）、水性Ｋ３ＰＯ４／トルエン、０℃→室温
、１４時間）で調製する。
説明１２の一般手順に従い、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−
メチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−ブタンジオエート
（１４ａ）を、室温で、酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）（４０ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−ブタン酸（２．
９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキシピロリジ
ン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（１．２１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製する
。濾過および水による後処理により、表題化合物（１４ａ）を得て、これは、さらなる単
離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であり得る。
メチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−ブタンジオエート
（１４ａ）を、室温で、酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）（４０ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−ブタン酸（２．
９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキシピロリジ
ン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（１．２１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製する
。濾過および水による後処理により、表題化合物（１４ａ）を得て、これは、さらなる単
離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であり得る。
ステップＢ：メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ
−３−メチル−ブタノエート（１４ｂ）
説明１３の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノエート（１４ｂ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）／水（４０ｍＬ／５ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（７５７ｍ
ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を用いた、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ
４−メチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−ブタンジオエ
ート（９ａ）（３．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の還元によって調製する。水による後処
理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１４ｂ）
を提供する。
−３−メチル−ブタノエート（１４ｂ）
説明１３の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノエート（１４ｂ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）／水（４０ｍＬ／５ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（７５７ｍ
ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を用いた、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ
４−メチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−ブタンジオエ
ート（９ａ）（３．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の還元によって調製する。水による後処
理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１４ｂ）
を提供する。
ステップＣ：メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヨード−３
−メチル−ブタノエート（１４ｃ）
説明１４の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−ヨード−３−メチル−ブタノエート（１４ｃ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（
５０ｍＬ）中で、メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキ
シ−３−メチル−ブタノエート（１４ｂ）（２．８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（
Ｉ２）（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２．
６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６８１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から
調製する。水性の還元的後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
よって表題化合物（１４ｃ）を提供する。
−メチル−ブタノエート（１４ｃ）
説明１４の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−ヨード−３−メチル−ブタノエート（１４ｃ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（
５０ｍＬ）中で、メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキ
シ−３−メチル−ブタノエート（１４ｂ）（２．８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（
Ｉ２）（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２．
６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６８１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から
調製する。水性の還元的後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
よって表題化合物（１４ｃ）を提供する。
ステップＤ：メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタノエート（１４ｄ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８４ｍｇ、１２．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリル
クロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）で活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ
、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏ
ｌ％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヨード
−３−メチル−ブタノエート（１４ｃ）（７８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製する。
ジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタノエート（１４ｄ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８４ｍｇ、１２．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリル
クロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）で活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ
、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏ
ｌ％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヨード
−３−メチル−ブタノエート（１４ｃ）（７８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製する。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（９ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（６ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホ
スフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在
下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（４６６ｍｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用する。濾過、水による後処理、およびシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１４ｄ）を提供する。
たＤＭＦ（６ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホ
スフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在
下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（４６６ｍｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用する。濾過、水による後処理、およびシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１４ｄ）を提供する。
ステップＥ：メチル（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−（ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタノエ
ート（１４ｅ）
ス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタノエ
ート（１４ｅ）
説明１６の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−メ
チル−ブタノエート（９ｅ）を、１５ｍＬの５０体積％酢酸水溶液（ＨＯＡｃ）中、室温
、２４時間での、エチレンオキシド（１２．５ｍＬ、１１．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）
との反応によって、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタノエート（１４ｄ）（３．７０ｇ、
１０．０ｍｍｏｌ）から調製し、水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーに
よる精製後、表題化合物（１４ｅ）を提供する。
４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−メ
チル−ブタノエート（９ｅ）を、１５ｍＬの５０体積％酢酸水溶液（ＨＯＡｃ）中、室温
、２４時間での、エチレンオキシド（１２．５ｍＬ、１１．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）
との反応によって、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタノエート（１４ｄ）（３．７０ｇ、
１０．０ｍｍｏｌ）から調製し、水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーに
よる精製後、表題化合物（１４ｅ）を提供する。
ステップＦ：メチル（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−［ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタノエート
（１４ｆ）
説明１７の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル
−ブタノエート（９ｆ）を、ｉ）２５ｍＬの無水クロロホルム（ＣＨＣｌ３）中、還流温
度で２時間、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（３．６３ｍＬ、５．９３ｇ、５０ｍｍｏｌ）
（変形Ａ）と、ｉｉ）無水ベンゼン（２０ｍＬ）中、約８０℃の温度で約５時間、塩化ホ
スホリル（ＰＯＣｌ３）（２．３４ｍＬ、３．８３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）（変形Ｂ）と
、ｉｉｉ）無水ピリジン（２０ｍＬ）中、９０℃で２時間、メタンスルホニルクロリド（
ＭｓＣｌ）（１．９４ｍＬ、２．８６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）（変形Ｃ）と、またはｉｖ
）無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、室温で８時間、トリフェニルホスフィ
ン（Ｐｈ３Ｐ）（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（ＣＣｌ４）（１．
４５ｍＬ、２．３１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）（変形Ｄ）との反応によって、メチル（３Ｓ
）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−メチル−ブタノエート（１４ｄ）（１．８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製し、後
処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、標的化合物（１４ｆ）を
得る。
ス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタノエート
（１４ｆ）
説明１７の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル
−ブタノエート（９ｆ）を、ｉ）２５ｍＬの無水クロロホルム（ＣＨＣｌ３）中、還流温
度で２時間、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（３．６３ｍＬ、５．９３ｇ、５０ｍｍｏｌ）
（変形Ａ）と、ｉｉ）無水ベンゼン（２０ｍＬ）中、約８０℃の温度で約５時間、塩化ホ
スホリル（ＰＯＣｌ３）（２．３４ｍＬ、３．８３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）（変形Ｂ）と
、ｉｉｉ）無水ピリジン（２０ｍＬ）中、９０℃で２時間、メタンスルホニルクロリド（
ＭｓＣｌ）（１．９４ｍＬ、２．８６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）（変形Ｃ）と、またはｉｖ
）無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、室温で８時間、トリフェニルホスフィ
ン（Ｐｈ３Ｐ）（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（ＣＣｌ４）（１．
４５ｍＬ、２．３１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）（変形Ｄ）との反応によって、メチル（３Ｓ
）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−メチル−ブタノエート（１４ｄ）（１．８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製し、後
処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、標的化合物（１４ｆ）を
得る。
ステップＧ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）を、濃塩酸（Ｈ
Ｃｌ）（５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物中での、メチル（３Ｓ）−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−
２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタノエート（１４ｆ）（４９５ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）の加水分解的脱保護によって調製し、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後
、固体二塩酸塩として得る。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配
を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下
で、溶媒を最終凍結乾燥した後、表題化合物（１４）を二塩酸塩として得る。
−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）を、濃塩酸（Ｈ
Ｃｌ）（５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物中での、メチル（３Ｓ）−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−
２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタノエート（１４ｆ）（４９５ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）の加水分解的脱保護によって調製し、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後
、固体二塩酸塩として得る。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配
を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下
で、溶媒を最終凍結乾燥した後、表題化合物（１４）を二塩酸塩として得る。
（実施例１５）
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）
ステップＡ：メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（
１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル）プロパノエート（１５ａ）
１−（１−エトキシ−１−エトキシホスホノイル−エトキシ）エタンを、８０〜９０重
量％水性次亜リン酸（Ｈ３ＰＯ２）、オルト酢酸トリエチルおよびＢＦ３エーテラート（
ＢＦ３・ＯＥｔ２）触媒から調製する（Baylis、Tetrahedron Lett.、１９９５年、３６
巻（５１号）、９３８５〜９３８８頁）。
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）
ステップＡ：メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（
１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル）プロパノエート（１５ａ）
１−（１−エトキシ−１−エトキシホスホノイル−エトキシ）エタンを、８０〜９０重
量％水性次亜リン酸（Ｈ３ＰＯ２）、オルト酢酸トリエチルおよびＢＦ３エーテラート（
ＢＦ３・ＯＥｔ２）触媒から調製する（Baylis、Tetrahedron Lett.、１９９５年、３６
巻（５１号）、９３８５〜９３８８頁）。
文献によるプロトコールを適応して、メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル）プロパノ
エート（１５ａ）を、無水トルエン（５０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（ＮａＨ）（鉱油
中の６０重量％懸濁液）（４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の存在下、市販のメチル（２
Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨード−プロパノエート（Ja
cksonおよびPerez-Gonzalez、Org.Synth.、２００５年、８１巻、７７〜８８頁）（３．
２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および１−（１−エトキシ−１−エトキシホスホノイル−エ
トキシ）エタン（２．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製する。反応を、ＴＬＣおよび
／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。水による後処理およびシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１５ａ）を提供する。
ボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル）プロパノ
エート（１５ａ）を、無水トルエン（５０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（ＮａＨ）（鉱油
中の６０重量％懸濁液）（４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の存在下、市販のメチル（２
Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨード−プロパノエート（Ja
cksonおよびPerez-Gonzalez、Org.Synth.、２００５年、８１巻、７７〜８８頁）（３．
２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および１−（１−エトキシ−１−エトキシホスホノイル−エ
トキシ）エタン（２．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製する。反応を、ＴＬＣおよび
／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。水による後処理およびシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１５ａ）を提供する。
ステップＢ：（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１
−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル）プロパン酸（１５ｂ）
文献で公知のプロトコール（Dayalら、Steroids、１９９０年、５５巻（５号）、２３
３〜２３７頁）を適応して、水（２０ｍＬ）とメタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）の混合
物中の、メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１
−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル）プロパノエート（１５ａ）（４．１１ｇ
、１０．０ｍｍｏｌ）と市販の水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）（８３９ｍ
ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で撹拌する。反応を、ＴＬＣおよび／または
ＬＣ／ＭＳにより完了するまでモニタリングする。酸性の水による後処理およびシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリ
ル）プロパン酸（１５ｂ）を提供し、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステ
ップで直接使用することができる。
−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル）プロパン酸（１５ｂ）
文献で公知のプロトコール（Dayalら、Steroids、１９９０年、５５巻（５号）、２３
３〜２３７頁）を適応して、水（２０ｍＬ）とメタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）の混合
物中の、メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１
−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル）プロパノエート（１５ａ）（４．１１ｇ
、１０．０ｍｍｏｌ）と市販の水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）（８３９ｍ
ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で撹拌する。反応を、ＴＬＣおよび／または
ＬＣ／ＭＳにより完了するまでモニタリングする。酸性の水による後処理およびシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリ
ル）プロパン酸（１５ｂ）を提供し、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステ
ップで直接使用することができる。
ステップＣ：（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル
）プロパノエート（１５ｃ）
説明１２の一般手順に従い、（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（２Ｒ）−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキ
シ）ホスホリル）プロパノエート（１５ｃ）を、室温で、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル
）プロパン酸（１５ｂ）（３．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド（１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（１．２１ｇ、
１０．５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）（４０ｍＬ）中のジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）（２．０６ｇ）および１０．０ｍｍｏｌから調製する。濾過お
よび水による後処理により表題化合物（１５ｃ）を得、これは、さらなる単離および精製
なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であり得る。
ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル
）プロパノエート（１５ｃ）
説明１２の一般手順に従い、（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（２Ｒ）−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキ
シ）ホスホリル）プロパノエート（１５ｃ）を、室温で、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル
）プロパン酸（１５ｂ）（３．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド（１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（１．２１ｇ、
１０．５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）（４０ｍＬ）中のジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）（２．０６ｇ）および１０．０ｍｍｏｌから調製する。濾過お
よび水による後処理により表題化合物（１５ｃ）を得、これは、さらなる単離および精製
なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であり得る。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［（１，１−ジエトキシエチル（
エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメート（１５ｄ）
説明１３の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［（１，１−ジエ
トキシエチル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメー
ト（１５ｄ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（４０ｍＬ／５ｍＬ）中で、水素化
ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（７５７ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を用いた（２，５−
ジオキソピロリジン−１−イル）（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）プロパノエート（１５ｃ
）（４．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の還元によって調製する。水による後処理およびシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１５ｄ）を提供する
。
エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメート（１５ｄ）
説明１３の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［（１，１−ジエ
トキシエチル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメー
ト（１５ｄ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（４０ｍＬ／５ｍＬ）中で、水素化
ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（７５７ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を用いた（２，５−
ジオキソピロリジン−１−イル）（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）プロパノエート（１５ｃ
）（４．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の還元によって調製する。水による後処理およびシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１５ｄ）を提供する
。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（１，１−ジエトキシエチル（
エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヨード−エチル］カルバメート（１５ｅ）
説明１４の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（１，１−ジエ
トキシエチル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヨード−エチル］カルバメート（
１５ｅ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［
（１Ｒ）−１−［（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−
ヒドロキシ−エチル］カルバメート（１５ｄ）（３．８３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ
素（Ｉ２）（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（
２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６８１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）
から調製する。水性の還元的後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精
製によって表題化合物（１５ｅ）を提供する。
エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヨード−エチル］カルバメート（１５ｅ）
説明１４の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（１，１−ジエ
トキシエチル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヨード−エチル］カルバメート（
１５ｅ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［
（１Ｒ）−１−［（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−
ヒドロキシ−エチル］カルバメート（１５ｄ）（３．８３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ
素（Ｉ２）（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（
２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６８１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）
から調製する。水性の還元的後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精
製によって表題化合物（１５ｅ）を提供する。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［（５−アミノ−２−メチル−フ
ェニル）メチル］−２−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）エチル］
カルバメート（１５ｆ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８４ｍｇ、１２．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリル
クロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）で活性化させる。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏ
ｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（１，１−ジエトキシエ
チル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヨード−エチル］カルバメート（１５ｅ）
（９８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製する。
ェニル）メチル］−２−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）エチル］
カルバメート（１５ｆ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８４ｍｇ、１２．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリル
クロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）で活性化させる。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏ
ｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（１，１−ジエトキシエ
チル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヨード−エチル］カルバメート（１５ｅ）
（９８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製する。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、これを、無水の脱気したＤＭＦ（６ｍＬ）中
、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４６ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔ
ｏｌ）３）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、
市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（４６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とクロスカッ
プリングするのに使用する。濾過、水による後処理、およびシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる精製によって表題化合物（１５ｆ）を提供する。
、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４６ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔ
ｏｌ）３）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、
市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（４６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とクロスカッ
プリングするのに使用する。濾過、水による後処理、およびシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる精製によって表題化合物（１５ｆ）を提供する。
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［５−［ビス（２−クロロエチル
）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−２−（１，１−ジエトキシエチル（エト
キシ）ホスホリル）エチル］カルバメート（１５ｇ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［５−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−２−（１，１
−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）エチル］カルバメート（１５ｇ）を、メタ
ノール（ＭｅＯＨ）（６ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３ｍＬ）の混合物中
で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［（５−アミノ−２−メチル−フェニル）メ
チル］−２−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）エチル］カルバメー
ト（１５ｆ）（４７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５
０重量％、約７．８７Ｍ）（７００μＬ、４３３ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）およびシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２６４ｍｇの９５％純度＝２５１ｍｇ、４
．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによる精製によって表題化合物（１５ｇ）を提供する。
）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−２−（１，１−ジエトキシエチル（エト
キシ）ホスホリル）エチル］カルバメート（１５ｇ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［５−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−２−（１，１
−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）エチル］カルバメート（１５ｇ）を、メタ
ノール（ＭｅＯＨ）（６ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３ｍＬ）の混合物中
で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［（５−アミノ−２−メチル−フェニル）メ
チル］−２−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）エチル］カルバメー
ト（１５ｆ）（４７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５
０重量％、約７．８７Ｍ）（７００μＬ、４３３ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）およびシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２６４ｍｇの９５％純度＝２５１ｍｇ、４
．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによる精製によって表題化合物（１５ｇ）を提供する。
ステップＨ：［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）
説明８の一般手順に従い、［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）を、濃塩酸（
ＨＣｌ）（５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ
−［（１Ｒ）−１−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニ
ル］メチル］−２−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）エチル］カル
バメート（１５ｇ）（５９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の加水分解的脱保護によって調製し
、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後、固体二塩酸塩として得る。こうして得られ
た物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣ
によって精製し、過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で溶媒を最終凍結乾燥した後、
表題化合物（１５）を二塩酸塩として得る。
］−２−メチル−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）
説明８の一般手順に従い、［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）を、濃塩酸（
ＨＣｌ）（５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ
−［（１Ｒ）−１−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニ
ル］メチル］−２−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）エチル］カル
バメート（１５ｇ）（５９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の加水分解的脱保護によって調製し
、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後、固体二塩酸塩として得る。こうして得られ
た物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣ
によって精製し、過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で溶媒を最終凍結乾燥した後、
表題化合物（１５）を二塩酸塩として得る。
（実施例１６）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタ
ノエート（１６ａ）
変形Ａ：説明１６（変形Ａ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５
−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）を、１５ｍＬの５０体積％酢酸水
溶液（ＨＯＡｃ）中、室温で２４時間の、エチレンオキシド（１２．５ｍＬ、１１．０ｇ
、１００．０ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミ
ノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエ
ート（５ｉ）（３．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製し、水による後処理およびシリ
カゲルクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（１６ａ）を得る。
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタ
ノエート（１６ａ）
変形Ａ：説明１６（変形Ａ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５
−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）を、１５ｍＬの５０体積％酢酸水
溶液（ＨＯＡｃ）中、室温で２４時間の、エチレンオキシド（１２．５ｍＬ、１１．０ｇ
、１００．０ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミ
ノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエ
ート（５ｉ）（３．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製し、水による後処理およびシリ
カゲルクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（１６ａ）を得る。
変形Ｂ：説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５
−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１２．３ｇ、８９．
５ｍｍｏｌ）の存在下、１００℃で１２時間の反応混合物の加熱によって、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（６．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および市販
の２−ブロモエタノール（１２．７ｍＬ、２２．４ｇ、１７９ｍｍｏｌ）から調製した。
濾過、溶媒の蒸発および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン／メタノール（ＭｅＯＨ）
混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．９ｇ（６０％収率）の表題化合
物（１６ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／Ｍｅ
ＯＨ＝５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.54-6.46 (m, 2H), 5.20 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4
.20-4.04 (br. m, 1H), 3.90-3.76 (m, 4H, superimposed), 3.58-3.40 (m, 4
H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (
dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 9
H) ppm. LC/MS: Rt = 2.302 分, ESI ポジティブ) m/z = 453.10 (M+H+)+.
−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１２．３ｇ、８９．
５ｍｍｏｌ）の存在下、１００℃で１２時間の反応混合物の加熱によって、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（６．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および市販
の２−ブロモエタノール（１２．７ｍＬ、２２．４ｇ、１７９ｍｍｏｌ）から調製した。
濾過、溶媒の蒸発および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン／メタノール（ＭｅＯＨ）
混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．９ｇ（６０％収率）の表題化合
物（１６ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／Ｍｅ
ＯＨ＝５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.54-6.46 (m, 2H), 5.20 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4
.20-4.04 (br. m, 1H), 3.90-3.76 (m, 4H, superimposed), 3.58-3.40 (m, 4
H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (
dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 9
H) ppm. LC/MS: Rt = 2.302 分, ESI ポジティブ) m/z = 453.10 (M+H+)+.
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、追加のバッチ（ａ）；ｂ）のｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル
］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）を、ａ）無水
アセトニトリル（５ｍＬ）；ｂ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ
）中、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）（４１３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の存在下、ａ）
８５℃で２時間；ｂ）６０℃で４時間（b) at b) 60°C for 4 hours）の反応混合
物の加熱によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニ
ル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（ａ）２３
５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ；ｂ）２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および市販の２−ヨー
ドエタノール（ａ）２０３μＬ、４４７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ；ｂ）３２２μＬ、７０９
ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、溶媒の蒸発および酢酸エチル（ＥｔＯＡ
ｃ）／ヘキサン／メタノール（ＭｅＯＨ）混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝４
：５：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によ
って、ａ）１５０ｍｇ（５１％収率）の表題化合物（１６ａ）を粘性油状物としておよび
１１０ｍｇ（４１％収率）のＮ−モノアルキル化生成物を得た。
（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル
］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）を、ａ）無水
アセトニトリル（５ｍＬ）；ｂ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ
）中、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）（４１３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の存在下、ａ）
８５℃で２時間；ｂ）６０℃で４時間（b) at b) 60°C for 4 hours）の反応混合
物の加熱によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニ
ル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（ａ）２３
５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ；ｂ）２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および市販の２−ヨー
ドエタノール（ａ）２０３μＬ、４４７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ；ｂ）３２２μＬ、７０９
ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、溶媒の蒸発および酢酸エチル（ＥｔＯＡ
ｃ）／ヘキサン／メタノール（ＭｅＯＨ）混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝４
：５：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によ
って、ａ）１５０ｍｇ（５１％収率）の表題化合物（１６ａ）を粘性油状物としておよび
１１０ｍｇ（４１％収率）のＮ−モノアルキル化生成物を得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−メチルスルホニルオ
キシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）ブタノエート（１６ｂ）
説明１８の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−メチ
ルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ｂ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍ
Ｌ）中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（３．９０ｍＬ、２．８３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）
の存在下、室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（１６ａ）（５１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロ
リド（ＭｓＣｌ）（１．７４ｍＬ、１．７４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から調製した。酢酸
エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水による抽出的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／
ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製によって、２２４ｍｇ（３３％収率）の表題化合物を淡黄
色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ
）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56-6.46
(m, 2H), 5.08 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 4H), 4.20-4.
04 (br. m), 3.80-3.62 (m, 4H), 2.98 (br. s, 6H), 2.84-2.72 (m, 2H),
2.45 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H
), 2.23 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (br. s, 9H ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝
２．２０４分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９５．９％純度、ＥＳＩ（ポジティ
ブ）ｍ／ｚ＝６０８．９０（Ｍ＋Ｈ＋）＋、６３０．８５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
キシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）ブタノエート（１６ｂ）
説明１８の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−メチ
ルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ｂ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍ
Ｌ）中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（３．９０ｍＬ、２．８３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）
の存在下、室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（１６ａ）（５１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロ
リド（ＭｓＣｌ）（１．７４ｍＬ、１．７４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から調製した。酢酸
エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水による抽出的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／
ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製によって、２２４ｍｇ（３３％収率）の表題化合物を淡黄
色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ
）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56-6.46
(m, 2H), 5.08 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 4H), 4.20-4.
04 (br. m), 3.80-3.62 (m, 4H), 2.98 (br. s, 6H), 2.84-2.72 (m, 2H),
2.45 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H
), 2.23 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (br. s, 9H ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝
２．２０４分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９５．９％純度、ＥＳＩ（ポジティ
ブ）ｍ／ｚ＝６０８．９０（Ｍ＋Ｈ＋）＋、６３０．８５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−メチルスルホニルオキシ
エチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−
メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）を
、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ、１：４、ｖ／ｖ）
の混合物中、室温で終夜の全般的な脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［
５−（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ｂ）（２２４ｍｇ、０
．３６８ｍｍｏｌ）から調製した。ロータリーエバポレーターを使用する減圧下での揮発
性溶媒の蒸発を繰り返すことにより、約２０８ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（１
６）を油状トリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３０分、ＥＳＩ（
ポジティブ）ｍ／ｚ＝４５３．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
エチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−
メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）を
、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ、１：４、ｖ／ｖ）
の混合物中、室温で終夜の全般的な脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［
５−（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ｂ）（２２４ｍｇ、０
．３６８ｍｍｏｌ）から調製した。ロータリーエバポレーターを使用する減圧下での揮発
性溶媒の蒸発を繰り返すことにより、約２０８ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（１
６）を油状トリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３０分、ＥＳＩ（
ポジティブ）ｍ／ｚ＝４５３．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
（実施例１７）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（１７）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミ
ノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（１７ａ）
変形Ａ：説明１７（変形Ｄ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５
−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１７ａ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍ
Ｌ）中、０℃から室温で約１時間、テトラブロモカーボン（ＣＢｒ４）（２×５１３ｍｇ
、２×１．５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２×４０６ｍｇ
、２×１．５５ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）か
ら調製し、水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン混合物（
ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製後、３１０ｍｇ（７０％収率）の表題化合物（１７ａ）を無色固体として得た。
Ｒｆ：約０．５３（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDC
l3): d 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H),
4.43-6.41 (br.d, 1H), 5.12-5.00 (br. m, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H),
3.80-3.70 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 4H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.47 (dd,
J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.26 (s,
3H), 1.47 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５２９分；λ
＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５７
８．７０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；６００．７５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（１７）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミ
ノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（１７ａ）
変形Ａ：説明１７（変形Ｄ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５
−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１７ａ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍ
Ｌ）中、０℃から室温で約１時間、テトラブロモカーボン（ＣＢｒ４）（２×５１３ｍｇ
、２×１．５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２×４０６ｍｇ
、２×１．５５ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）か
ら調製し、水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン混合物（
ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製後、３１０ｍｇ（７０％収率）の表題化合物（１７ａ）を無色固体として得た。
Ｒｆ：約０．５３（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDC
l3): d 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H),
4.43-6.41 (br.d, 1H), 5.12-5.00 (br. m, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H),
3.80-3.70 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 4H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.47 (dd,
J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.26 (s,
3H), 1.47 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５２９分；λ
＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５７
８．７０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；６００．７５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
変形Ｂ：説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（
２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（１７ａ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）
中、還流温度で約６時間での、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）（１．７４ｇ、２０．０ｍｍｏ
ｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−メチルスル
ホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（１６ｂ）（１．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製し、
水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン混合物を用いたシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（１７ａ）を得る。
２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（１７ａ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）
中、還流温度で約６時間での、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）（１．７４ｇ、２０．０ｍｍｏ
ｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−メチルスル
ホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（１６ｂ）（１．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製し、
水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン混合物を用いたシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（１７ａ）を得る。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１７）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−
ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１７）を、トリフルオロ酢
酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：５、ｖ／ｖ）（
５ｍＬ）中、室温で約４時間の脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−
（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（１７ａ）（３１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から
調製し、蒸発後、標的化合物（１７）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、
水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってさ
らに精製し、一次凍結乾燥後、１４０ｍｇ（６１％回収率）の標的化合物（１７）を無色
固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2
H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.
85-3.73 (m, 4H), 3.72-3.56 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 3.00-2.86 (m,
2H), 2.51 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz,
1H), 2.24 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.951 分; λ=254nmにおけるAUCによ
り96.3%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 422.70 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/
z = 420.05 (M−H+)−; 842.25 (2M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．７８１分、λ
＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより８４．７％純度）。
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１７）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−
ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１７）を、トリフルオロ酢
酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：５、ｖ／ｖ）（
５ｍＬ）中、室温で約４時間の脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−
（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（１７ａ）（３１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から
調製し、蒸発後、標的化合物（１７）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、
水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってさ
らに精製し、一次凍結乾燥後、１４０ｍｇ（６１％回収率）の標的化合物（１７）を無色
固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2
H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.
85-3.73 (m, 4H), 3.72-3.56 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 3.00-2.86 (m,
2H), 2.51 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz,
1H), 2.24 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.951 分; λ=254nmにおけるAUCによ
り96.3%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 422.70 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/
z = 420.05 (M−H+)−; 842.25 (2M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．７８１分、λ
＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより８４．７％純度）。
（実施例１８）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２
−メチル−フェニル］ブタノエート（１８ａ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル
）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（１８ａ）を、無水アセトニトリル（
ＭｅＣＮ）（２０ｍＬ）中、還流温度で１．５時間での塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（１８
６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（
ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ｂ）（２．４４ｇ、４．０ｍ
ｍｏｌ）から調製し、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる
精製後、表題化合物（１８ａ）を得る。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２
−メチル−フェニル］ブタノエート（１８ａ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル
）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（１８ａ）を、無水アセトニトリル（
ＭｅＣＮ）（２０ｍＬ）中、還流温度で１．５時間での塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（１８
６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（
ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ｂ）（２．４４ｇ、４．０ｍ
ｍｏｌ）から調製し、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる
精製後、表題化合物（１８ａ）を得る。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスル
ホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロ
エチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン
酸（１８）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ
／ＤＣＭ＝１：１ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中、室温で約６時間での脱保護によって、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ク
ロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブ
タノエート（１８ａ）（５４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発およびアセトニ
トリル水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（１８）をジトリフルオロ酢酸塩として得る
。
ホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロ
エチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン
酸（１８）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ
／ＤＣＭ＝１：１ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中、室温で約６時間での脱保護によって、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ク
ロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブ
タノエート（１８ａ）（５４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発およびアセトニ
トリル水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（１８）をジトリフルオロ酢酸塩として得る
。
（実施例１９）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロ
エチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（１９ａ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチ
ル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ブタノエート（１９ａ）を、無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１０
ｍＬ）中、還流温度で約２時間での塩化リチウム（ＬｉＢｒ）（１９１ｍｇ、２．２ｍｍ
ｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（１８ａ）（１．１０ｇ、２．０ｍｍｏｌ
）から調製し、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後
、表題化合物（１９ａ）を得る。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロ
エチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（１９ａ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチ
ル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ブタノエート（１９ａ）を、無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１０
ｍＬ）中、還流温度で約２時間での塩化リチウム（ＬｉＢｒ）（１９１ｍｇ、２．２ｍｍ
ｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（１８ａ）（１．１０ｇ、２．０ｍｍｏｌ
）から調製し、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後
、表題化合物（１９ａ）を得る。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチ
ル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１４）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモ
エチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）を、ト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１
ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中、室温で約６時間での脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）
−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル
］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１９ａ）（５３３ｍｇ
、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後、標
的化合物（１９）をジトリフルオロ酢酸塩として得る。この物質を、水／アセトニトリル
／０．１体積％のギ酸勾配を使用して分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍
結乾燥することができる。
ル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１４）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモ
エチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）を、ト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１
ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中、室温で約６時間での脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）
−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル
］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１９ａ）（５３３ｍｇ
、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後、標
的化合物（１９）をジトリフルオロ酢酸塩として得る。この物質を、水／アセトニトリル
／０．１体積％のギ酸勾配を使用して分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍
結乾燥することができる。
（実施例２０）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチル
スルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ブタノエート（２０ａ）
文献で公知のプロトコール（EmmonsおよびA.F.Ferris、J.Am Chem.Soc.１９５３年、
７５巻（９号）、２２５７〜２２５７頁）を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−
［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル
−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２０ａ）を
、光を排除したもとで無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（８ｍＬ）中、還流温度で約１時
間、メタンスルホン酸銀（メシル酸銀、ＡｇＯＭｓ）（３６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を
用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−
２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
１７ａ）（１．１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理およびシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製により表題化合物（２０ａ）を得る。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチル
スルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ブタノエート（２０ａ）
文献で公知のプロトコール（EmmonsおよびA.F.Ferris、J.Am Chem.Soc.１９５３年、
７５巻（９号）、２２５７〜２２５７頁）を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−
［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル
−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２０ａ）を
、光を排除したもとで無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（８ｍＬ）中、還流温度で約１時
間、メタンスルホン酸銀（メシル酸銀、ＡｇＯＭｓ）（３６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を
用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−
２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
１７ａ）（１．１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理およびシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製により表題化合物（２０ａ）を得る。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスル
ホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモ
エチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン
酸（２０）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ
／ＤＣＭ＝１：１ ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中、室温で約６時間での脱保護によって、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチ
ル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（２０ａ）（５９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発およびアセト
ニトリル水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（２０）をジトリフルオロ酢酸塩として得
る。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。
ホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモ
エチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン
酸（２０）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ
／ＤＣＭ＝１：１ ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中、室温で約６時間での脱保護によって、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチ
ル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（２０ａ）（５９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発およびアセト
ニトリル水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（２０）をジトリフルオロ酢酸塩として得
る。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。
（実施例２１）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）
ステップＡ：Ｎ−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル
］アセトアミド（２１ａ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、Ｎ−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェニル］アセトアミド（１６ａ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６ｍＬ
）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物中で、市販のＮ−（５−アミノ−２−メチルフ
ェニル）アセトアミド（１６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（
水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（７００μＬ、５．５１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２６４ｍｇの９５％純度＝２５１ｍｇ、４．０
ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製によって表題化合物（２１ａ）を提供する。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）
ステップＡ：Ｎ−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル
］アセトアミド（２１ａ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、Ｎ−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェニル］アセトアミド（１６ａ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６ｍＬ
）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物中で、市販のＮ−（５−アミノ−２−メチルフ
ェニル）アセトアミド（１６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（
水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（７００μＬ、５．５１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２６４ｍｇの９５％純度＝２５１ｍｇ、４．０
ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製によって表題化合物（２１ａ）を提供する。
ステップＢ：Ｎ１，Ｎ１−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼン−１，３
−ジアミン（２１ｂ）
説明８の一般手順に従い、Ｎ１，Ｎ１−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベン
ゼン−１，３−ジアミン（２１ｂ）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（約５ｍＬ）中、還流下、約２
時間での加水分解によって、メチルＮ−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２
−メチル−フェニル］アセトアミド（２１ａ）（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製
し、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後、表題化合物（１６ｂ）を固体二塩酸塩と
して得る。こうして得られた物質は、次のステップでさらなる単離および精製なしで、次
のステップで直接使用することができる。
−ジアミン（２１ｂ）
説明８の一般手順に従い、Ｎ１，Ｎ１−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベン
ゼン−１，３−ジアミン（２１ｂ）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（約５ｍＬ）中、還流下、約２
時間での加水分解によって、メチルＮ−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２
−メチル−フェニル］アセトアミド（２１ａ）（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製
し、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後、表題化合物（１６ｂ）を固体二塩酸塩と
して得る。こうして得られた物質は、次のステップでさらなる単離および精製なしで、次
のステップで直接使用することができる。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−オキソ−ブタノエート（２１ｃ）
文献で公知のプロトコール（LeviおよびWeed、米国特許第３，２３５，５９４号（１９
６６年））を適応して、無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１０ｍＬ）中のＯ１−（２，
５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＳｕ）−Ｏ
ｔＢｕ）（６ａ）（３８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩酸塩（３２０ｍｇ、１
．０ｍｍｏｌ）としてのＮ１，Ｎ１−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼン
−１，３−ジアミン（２１ｂ）を加え、続いて無溶媒のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、Ｔ
ＥＡ）（３２１μＬ、２３３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で約１
２時間撹拌する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する
。揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。水による後処
理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって標的化合物（２１ｃ）
を提供する。
ミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−オキソ−ブタノエート（２１ｃ）
文献で公知のプロトコール（LeviおよびWeed、米国特許第３，２３５，５９４号（１９
６６年））を適応して、無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１０ｍＬ）中のＯ１−（２，
５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＳｕ）−Ｏ
ｔＢｕ）（６ａ）（３８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩酸塩（３２０ｍｇ、１
．０ｍｍｏｌ）としてのＮ１，Ｎ１−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼン
−１，３−ジアミン（２１ｂ）を加え、続いて無溶媒のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、Ｔ
ＥＡ）（３２１μＬ、２３３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で約１
２時間撹拌する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する
。揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。水による後処
理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって標的化合物（２１ｃ）
を提供する。
ステップＤ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２
−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（
１６）を、ジエチルエーテル中の２．０Ｎ ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｎ ＨＣｌ）（
１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２１ｃ）（５１８ｍｇ、１．０ｍｍｏ
ｌ）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（２１）を固体
二塩酸塩として得る。この物質を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥す
ることができる。任意選択で、凍結乾燥を、１当量の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で
実施する。
］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２
−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（
１６）を、ジエチルエーテル中の２．０Ｎ ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｎ ＨＣｌ）（
１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２１ｃ）（５１８ｍｇ、１．０ｍｍｏ
ｌ）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（２１）を固体
二塩酸塩として得る。この物質を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥す
ることができる。任意選択で、凍結乾燥を、１当量の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で
実施する。
（実施例２２）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（
２２ａ）
説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）アミノ］−４−オキソ
−ブタノエート（２２ａ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、０℃→室温から６０℃で終
夜、（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−オキソ−ブタン酸（市販されているか、または実施例５（変形Ｂ）を参照）（１１
６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ニトロ−アニリン（６１ｍｇ、０．４ｍｍ
ｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１５
５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
によって、１２３ｍｇ（７３％収率）の表題化合物（２２ａ）を暗黄色油状物として得た
。Ｒｆ：約０．７４（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, C
DCl3): δ 8.75 (br. s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.49
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.97 (br. d, J =
6.9 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H),
2.71 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.4
7 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.741 分; ESI (ネガティブ) m/z = 422.0
(M−H+)−.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（５−アミノ−２−メチル−フェニル）
アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（
２２ｂ）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（
２２ａ）
説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）アミノ］−４−オキソ
−ブタノエート（２２ａ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、０℃→室温から６０℃で終
夜、（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−オキソ−ブタン酸（市販されているか、または実施例５（変形Ｂ）を参照）（１１
６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ニトロ−アニリン（６１ｍｇ、０．４ｍｍ
ｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１５
５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
によって、１２３ｍｇ（７３％収率）の表題化合物（２２ａ）を暗黄色油状物として得た
。Ｒｆ：約０．７４（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, C
DCl3): δ 8.75 (br. s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.49
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.97 (br. d, J =
6.9 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H),
2.71 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.4
7 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.741 分; ESI (ネガティブ) m/z = 422.0
(M−H+)−.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（５−アミノ−２−メチル−フェニル）
アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（
２２ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（５−アミノ
−２−メチル−フェニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−オキソ−ブタノエート（２２ｂ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５０重量％の水（約６０
ｍｇ、約５０重量％）で湿潤させた１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（２−メチル−５
−ニトロ−フェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２２ａ）（１２３ｍｇ、０
．２９０ｍｍｏｌ）の還元的水素化によって調製した。濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡ
ｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製によって、８４ｍｇ（７３％収率）のオフホワイト
〜褐色がかった固体を得た。Ｒｆ：約０．１９（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）
、Ｒｆ：約０．６７（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, C
DCl3): δ 8.30 (br. s, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.90 (br. d, J
= 6.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (br. m, 1H), 3.61 (br. s, 2H), 2.93 (dd,
J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.15 (s,
3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.069 分; ESI (
ポジティブ) m/z = 394.10 (M+H+)+, 787.05 (2M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z
= 392.20 (M−H+)−.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−オキソ−ブタノエート（２２ｃ）
−２−メチル−フェニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−オキソ−ブタノエート（２２ｂ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５０重量％の水（約６０
ｍｇ、約５０重量％）で湿潤させた１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（２−メチル−５
−ニトロ−フェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２２ａ）（１２３ｍｇ、０
．２９０ｍｍｏｌ）の還元的水素化によって調製した。濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡ
ｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製によって、８４ｍｇ（７３％収率）のオフホワイト
〜褐色がかった固体を得た。Ｒｆ：約０．１９（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）
、Ｒｆ：約０．６７（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, C
DCl3): δ 8.30 (br. s, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.90 (br. d, J
= 6.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (br. m, 1H), 3.61 (br. s, 2H), 2.93 (dd,
J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.15 (s,
3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.069 分; ESI (
ポジティブ) m/z = 394.10 (M+H+)+, 787.05 (2M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z
= 392.20 (M−H+)−.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−オキソ−ブタノエート（２２ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［５−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２２ｃ）を、メタノール（Ｍｅ
ＯＨ）（１．０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（０．５ｍＬ）の混合物中
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（５−アミノ−２−メチル−フェニル）アミノ］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２２ｂ）（
８４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約
７．８７Ｍ）（１９１μＬ、１１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素
ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（６３ｍｇの９５％純度＝６０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ
）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、９３ｍｇ（８４％収率）の表題化合物（２２ｃ）を若干褐色の粘性
油状物として得た。Ｒｆ：約０．８８（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：１、ｖ／ｖ）、Ｒｆ：
約０．４８（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 8.37 (br. s, 1H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.88 (br. d, J = 6.6
Hz, 1H), 4.66-4.54 (br. m, 1H), 3.75-3.60 (m, 8H), 2.94 (dd, J = 17
.1, 4.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1
.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.580 分; ESI (ポジティ
ブ) m/z = 518.00 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 517.75 (M−H+)−.ＬＣ
／ＵＶ：Ｒｔ＝１４．１４５分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．９％純度。
ステップＥ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）
（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２２ｃ）を、メタノール（Ｍｅ
ＯＨ）（１．０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（０．５ｍＬ）の混合物中
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（５−アミノ−２−メチル−フェニル）アミノ］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２２ｂ）（
８４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約
７．８７Ｍ）（１９１μＬ、１１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素
ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（６３ｍｇの９５％純度＝６０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ
）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、９３ｍｇ（８４％収率）の表題化合物（２２ｃ）を若干褐色の粘性
油状物として得た。Ｒｆ：約０．８８（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：１、ｖ／ｖ）、Ｒｆ：
約０．４８（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 8.37 (br. s, 1H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.88 (br. d, J = 6.6
Hz, 1H), 4.66-4.54 (br. m, 1H), 3.75-3.60 (m, 8H), 2.94 (dd, J = 17
.1, 4.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1
.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.580 分; ESI (ポジティ
ブ) m/z = 518.00 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 517.75 (M−H+)−.ＬＣ
／ＵＶ：Ｒｔ＝１４．１４５分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．９％純度。
ステップＥ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２
−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（
２２）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中での
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−
メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキ
ソ−ブタノエート（２２ｃ）（９３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製し
た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、一次凍結乾燥を繰り
返した後、３６ｍｇ（５８％回収率）の標的化合物（２２）を無色〜淡黄色の固体として
得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77
(dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.53 (br. s, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H),
3.77-3.62 (m, 8H), 2.67 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 2.61 (dd, J =
7.8, 5.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.653 分; ESI (ポ
ジティブ) m/z =362.00 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 360.9 (M−H+)−.
ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．３８６分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより８２．５％純度
。
−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（
２２）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中での
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−
メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキ
ソ−ブタノエート（２２ｃ）（９３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製し
た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、一次凍結乾燥を繰り
返した後、３６ｍｇ（５８％回収率）の標的化合物（２２）を無色〜淡黄色の固体として
得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77
(dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.53 (br. s, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H),
3.77-3.62 (m, 8H), 2.67 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 2.61 (dd, J =
7.8, 5.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.653 分; ESI (ポ
ジティブ) m/z =362.00 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 360.9 (M−H+)−.
ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．３８６分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより８２．５％純度
。
（実施例２３）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ア
ミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２３ａ）
説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート
（２３ａ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、０℃→室温から６０℃で終夜、（２Ｒ）−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−
ブタン酸（市販されているか、または実施例５（変形Ｂ）を参照）（１１６ｍｇ、０．４
ｍｍｏｌ）、３−ニトロアニリン（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ
、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から
調製した。水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによる精製によって、１３９ｍｇ（８５％収率）の表題化合物（２３ａ）を橙色の泡
状固体として得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NM
R (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (br. s, 1H), 8.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H)
, 7.95 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.2 H
, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.89 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H),
4.65-4.54 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H),
1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.642 分; ESI (ポジティブ) m/z = 410.
00 (M+H+)+, 840.95 (2M+Na+)+, ESI (ネガティブ) m/z = 407.90 (M−H+)−.
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ア
ミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２３ａ）
説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート
（２３ａ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、０℃→室温から６０℃で終夜、（２Ｒ）−
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−
ブタン酸（市販されているか、または実施例５（変形Ｂ）を参照）（１１６ｍｇ、０．４
ｍｍｏｌ）、３−ニトロアニリン（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ
、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から
調製した。水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによる精製によって、１３９ｍｇ（８５％収率）の表題化合物（２３ａ）を橙色の泡
状固体として得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NM
R (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (br. s, 1H), 8.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H)
, 7.95 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.2 H
, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.89 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H),
4.65-4.54 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H),
1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.642 分; ESI (ポジティブ) m/z = 410.
00 (M+H+)+, 840.95 (2M+Na+)+, ESI (ネガティブ) m/z = 407.90 (M−H+)−.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノフェニル）アミノ］−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノ
フェニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタ
ノエート（２３ｂ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５０重量％の水（約６０ｍｇ、約５０重
量％）で湿潤させた１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（３−ニトロフェニル）アミノ］
−４−オキソ−ブタノエート（２３ａ）（１３９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の還元的水
素化によって調製した。濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
る精製によって、１１０ｍｇ（８６％収率）の無色の泡状固体を得た。Ｒｆ：約０．１９
（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）、Ｒｆ：約０．７２（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２
：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.48 (br. s, 1H), 7.13-7.1
0 (m, 1H), 7.09-7.03(m, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz, 1H),
6.43 (ddd, J = 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.81 (br. d, J = 6.6 Hz,
1H), 4.62-4.50 (br. m, 1H), 3.69 (br. s, 2H), 2.91 (dd, J = 17.1,
4.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45
(s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.193 分; ESI (ポジティブ) m/z = 380.10
(M+H+)+, 402.05 (M+Na+)+, 759.05 (2M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 378.0
5 (M−H+)−.
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノ
フェニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタ
ノエート（２３ｂ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５０重量％の水（約６０ｍｇ、約５０重
量％）で湿潤させた１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（３−ニトロフェニル）アミノ］
−４−オキソ−ブタノエート（２３ａ）（１３９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の還元的水
素化によって調製した。濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
る精製によって、１１０ｍｇ（８６％収率）の無色の泡状固体を得た。Ｒｆ：約０．１９
（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）、Ｒｆ：約０．７２（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２
：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.48 (br. s, 1H), 7.13-7.1
0 (m, 1H), 7.09-7.03(m, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz, 1H),
6.43 (ddd, J = 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.81 (br. d, J = 6.6 Hz,
1H), 4.62-4.50 (br. m, 1H), 3.69 (br. s, 2H), 2.91 (dd, J = 17.1,
4.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45
(s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.193 分; ESI (ポジティブ) m/z = 380.10
(M+H+)+, 402.05 (M+Na+)+, 759.05 (2M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 378.0
5 (M−H+)−.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ
−ブタノエート（２３ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１．５
ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（０．５ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｒ）−４−［（３−アミノフェニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｂ）（１１０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏ
ｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（２５０μＬ、
１５５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ
）（９５ｍｇの９５％純度＝９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処
理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３
、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１３９ｍ
ｇ（９５％収率）の表題化合物（２３ｃ）を無色粘性油状物として得、これを、室温で凝
固させた。Ｒｆ：約０．６６（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 8.56 (br. s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15
-7.11 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.1,
2.1 Hz, 1H), 5.83 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.
76-3.69 (m, 4H), 3.68-3.60 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 17.1, 4.8 Hz, 1H)
, 2.66 (dd, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm
. LC/MS: Rt = 3.493 分; ESI (ポジティブ) m/z = 504.05 (M+H+)+; ESI
(ネガティブ) m/z = 501.90 (M−H+)−.
ミノ］フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ
−ブタノエート（２３ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１．５
ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（０．５ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｒ）−４−［（３−アミノフェニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｂ）（１１０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏ
ｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（２５０μＬ、
１５５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ
）（９５ｍｇの９５％純度＝９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処
理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３
、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１３９ｍ
ｇ（９５％収率）の表題化合物（２３ｃ）を無色粘性油状物として得、これを、室温で凝
固させた。Ｒｆ：約０．６６（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 8.56 (br. s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15
-7.11 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.1,
2.1 Hz, 1H), 5.83 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.
76-3.69 (m, 4H), 3.68-3.60 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 17.1, 4.8 Hz, 1H)
, 2.66 (dd, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm
. LC/MS: Rt = 3.493 分; ESI (ポジティブ) m/z = 504.05 (M+H+)+; ESI
(ネガティブ) m/z = 501.90 (M−H+)−.
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）を、１，
４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｃ）（
１３９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製
物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥を繰り返した後、６３ｍｇ（６５％回
収率）の標的化合物（２３）を無色の綿毛状固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeO
H-d4): δ 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.87 (dd, J
= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m
, 1H), 3.78-3.64 (m, 8H), 2.81 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.65 (d
d, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.541 分; ESI (ポジティ
ブ) m/z =348.00 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 694.55 (M−H+)−.ＬＣ／
ＵＶ：Ｒｔ＝８．０９２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．０％純度。
］フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）を、１，
４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｃ）（
１３９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製
物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥を繰り返した後、６３ｍｇ（６５％回
収率）の標的化合物（２３）を無色の綿毛状固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeO
H-d4): δ 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.87 (dd, J
= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m
, 1H), 3.78-3.64 (m, 8H), 2.81 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.65 (d
d, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.541 分; ESI (ポジティ
ブ) m/z =348.00 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 694.55 (M−H+)−.ＬＣ／
ＵＶ：Ｒｔ＝８．０９２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．０％純度。
（実施例２４）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−
メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［メチル−（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２４
ａ）
説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−［メチル−（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタ
ノエート（２４ａ）を、無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、０℃→室温から６０℃で終夜、（
２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
オキソ−ブタン酸（市販されているか、または実施例５（変形Ｂ）を参照）（２３２ｍｇ
、０．８０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−３−ニトロ−アニリン（１００ｍｇ、０．６５７
ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２０μＬ、
３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、ならびに酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ→ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１、ｖ／ｖ）を使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１１７ｍｇ（４２％収率）の
表題化合物（２４ａ）を暗橙色油状物として得た。Ｒｆ：約０．３８（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ
ｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26-8.14 (m, 2H), 7.
72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.16-5.06 (br.
m, 1H), 4.64-4.46 (br. m, 1H), 3.35 (br. s, 3H), 2.80-2.62 (br. m,
1H), 2.46-2.30 br. m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (br. s, 9H) ppm. LC
/MS: Rt = 2.867 分; ESI (ポジティブ) m/z = 424.05 (M+H+)+.
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−
メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［メチル−（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２４
ａ）
説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−［メチル−（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタ
ノエート（２４ａ）を、無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、０℃→室温から６０℃で終夜、（
２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
オキソ−ブタン酸（市販されているか、または実施例５（変形Ｂ）を参照）（２３２ｍｇ
、０．８０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−３−ニトロ−アニリン（１００ｍｇ、０．６５７
ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２０μＬ、
３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、ならびに酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ→ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１、ｖ／ｖ）を使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１１７ｍｇ（４２％収率）の
表題化合物（２４ａ）を暗橙色油状物として得た。Ｒｆ：約０．３８（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ
ｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26-8.14 (m, 2H), 7.
72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.16-5.06 (br.
m, 1H), 4.64-4.46 (br. m, 1H), 3.35 (br. s, 3H), 2.80-2.62 (br. m,
1H), 2.46-2.30 br. m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (br. s, 9H) ppm. LC
/MS: Rt = 2.867 分; ESI (ポジティブ) m/z = 424.05 (M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノフェニル）−メチル−ア
ミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２
４ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノ
フェニル）−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オ
キソ−ブタノエート（２４ｂ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、５０重量％の水（約６７ｍｇ
、約５０重量％）で湿潤させた１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［メチル−（３−ニトロ
フェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２４ａ）（１１７ｍｇ、０．２７６ｍ
ｍｏｌ）の還元的水素化によって調製した。濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキ
サン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製によって、６９ｍｇ（６４％収率）の褐色がかった粘性油状物
を得た。Ｒｆ：約０．１１（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）、Ｒｆ：約０．６１
（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18
(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (br. dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.60-6.5
6 (m, 2H), 5.35 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.80-4.68 (br. m, 1H), 3
.24 (s, 3H), 2.48 (br. dd, J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.27 (dd, J =
14.1, 6.3 Hz, 1H), 1.39 (2s, 18H, superimposed) ppm. LC/MS: Rt = 2.4
33 分; ESI (ポジティブ) m/z = 394.10 (M+H+)+, 787.00 (2M+H+)+.
ミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２
４ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノ
フェニル）−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オ
キソ−ブタノエート（２４ｂ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、５０重量％の水（約６７ｍｇ
、約５０重量％）で湿潤させた１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［メチル−（３−ニトロ
フェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２４ａ）（１１７ｍｇ、０．２７６ｍ
ｍｏｌ）の還元的水素化によって調製した。濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキ
サン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製によって、６９ｍｇ（６４％収率）の褐色がかった粘性油状物
を得た。Ｒｆ：約０．１１（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）、Ｒｆ：約０．６１
（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18
(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (br. dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.60-6.5
6 (m, 2H), 5.35 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.80-4.68 (br. m, 1H), 3
.24 (s, 3H), 2.48 (br. dd, J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.27 (dd, J =
14.1, 6.3 Hz, 1H), 1.39 (2s, 18H, superimposed) ppm. LC/MS: Rt = 2.4
33 分; ESI (ポジティブ) m/z = 394.10 (M+H+)+, 787.00 (2M+H+)+.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
４−オキソ−ブタノエート（２４ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２４ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ
）（１．５ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（０．５ｍＬ）の混合物中、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノフェニル）−メチル−アミノ］−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２４ｂ）（１１０ｍ
ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８
７Ｍ）（２５０μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ
Ｈ３ＣＮ）（９５ｍｇの９５％純度＝９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から調製した。水に
よる後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、
１１３ｍｇ（７８％収率）の表題化合物（２４ｃ）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：
約０．３５（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 8.56 (br. s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H),
6.70 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H),
5.83 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 4H
), 3.68-3.60 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 17.1, 4.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J
= 17.1, 6.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt =
3.493 分; ESI (ポジティブ) m/z = 504.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/
z = 501.90 (M−H+)−.
ミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
４−オキソ−ブタノエート（２４ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２４ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ
）（１．５ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（０．５ｍＬ）の混合物中、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノフェニル）−メチル−アミノ］−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２４ｂ）（１１０ｍ
ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８
７Ｍ）（２５０μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ
Ｈ３ＣＮ）（９５ｍｇの９５％純度＝９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から調製した。水に
よる後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、
１１３ｍｇ（７８％収率）の表題化合物（２４ｃ）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：
約０．３５（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 8.56 (br. s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H),
6.70 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H),
5.83 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 4H
), 3.68-3.60 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 17.1, 4.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J
= 17.1, 6.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt =
3.493 分; ESI (ポジティブ) m/z = 504.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/
z = 501.90 (M−H+)−.
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］フェニル］−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４
）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中での、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］
−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタ
ノエート（２４ｃ）（１１３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。後
処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥を繰り返した後
、５３ｍｇ（６８％回収率）の標的化合物（２４）を無色の綿毛状固体として得た。1H
NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m,
1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz,
1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 8H), 2.81 (dd, J = 16.8, 4.8
Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.541
分; ESI (ポジティブ) m/z =348.00 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 694
.55 (M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．０９２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣによ
り９８．０％純度。
］フェニル］−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４
）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中での、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］
−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタ
ノエート（２４ｃ）（１１３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。後
処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥を繰り返した後
、５３ｍｇ（６８％回収率）の標的化合物（２４）を無色の綿毛状固体として得た。1H
NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m,
1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz,
1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 8H), 2.81 (dd, J = 16.8, 4.8
Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.541
分; ESI (ポジティブ) m/z =348.00 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 694
.55 (M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．０９２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣによ
り９８．０％純度。
（実施例２５）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（２５）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−（２−ニトロフェノキシ）ブタノエート（２５ａ）
文献の手順（Booksterら、国際出願公開第ＷＯ２０１０／０４７９８２号）を適応し、
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−
ニトロフェノキシ）ブタノエート（２５ａ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）（１０ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）お
よび１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン
−６）（５２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の存在下、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７７０ｍｇ
、２．０ｍｍｏｌ）および市販の２−ニトロフェノール（４１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）
から調製した。反応混合物を６０℃（油浴）で終夜加熱した。溶媒を、減圧下で除去した
（高真空ポンプ付きのロータリーエバポレーター、６０℃の水浴温度）。水による抽出的
後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、４１８ｍｇ
（５３％収率）の表題化合物（２５ａ）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．２７（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86
(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 5.
26 (br. d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H, superimposed signals),
4.15-4.05 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) p
pm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.73, 155.33, 152.27, 139.76, 134.7
4, 126.11, 121.01, 114.85, 81.41, 79.99, 70.37, 46.99, 37.11, 2856, 28
.23 ppm. LC/MS: Rt = 2.540 分, ESI (ポジティブ) m/z = 397.10 (M+H+)+
, 419.10 (M+Na+)+.
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（２５）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−（２−ニトロフェノキシ）ブタノエート（２５ａ）
文献の手順（Booksterら、国際出願公開第ＷＯ２０１０／０４７９８２号）を適応し、
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−
ニトロフェノキシ）ブタノエート（２５ａ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）（１０ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）お
よび１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン
−６）（５２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の存在下、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７７０ｍｇ
、２．０ｍｍｏｌ）および市販の２−ニトロフェノール（４１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）
から調製した。反応混合物を６０℃（油浴）で終夜加熱した。溶媒を、減圧下で除去した
（高真空ポンプ付きのロータリーエバポレーター、６０℃の水浴温度）。水による抽出的
後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、４１８ｍｇ
（５３％収率）の表題化合物（２５ａ）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．２７（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86
(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 5.
26 (br. d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H, superimposed signals),
4.15-4.05 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) p
pm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.73, 155.33, 152.27, 139.76, 134.7
4, 126.11, 121.01, 114.85, 81.41, 79.99, 70.37, 46.99, 37.11, 2856, 28
.23 ppm. LC/MS: Rt = 2.540 分, ESI (ポジティブ) m/z = 397.10 (M+H+)+
, 419.10 (M+Na+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（２−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２５ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（２−アミノフ
ェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２５ｂ）を、
エタノール（ＥｔＯＨ）（８ｍＬ）中、約５０重量％の水（約５０ｍｇ）を含有する１０
重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素（約１５ｐｓｉ、Ｈ２バルーン）の
雰囲気下で４時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−（２−ニトロフェノキシ）ブタノエート（２５ａ）（４９０ｍｇ、１．２
４ｍｍｏｌ）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５上で濾過
した後、濾過助剤を追加のＥｔＯＨで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧
下で合わせた濾液を蒸発させて、４４０ｍｇ（９７％収率）の表題化合物（２５ｂ）を単
離した。この物質は、さらなる単離なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度
であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.82-6.62 (m, 4H), 5.41 (br. d,
J = 8.7 Hz, 1H), 4.40-4.30 (br. m, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.83 (
br. s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 1.43 (2s, 18H, superimposed) ppm. 13C
NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.86, 155.53, 146.29, 136.69, 121.91, 118.
54, 115, 42, 112.08, 81.45, 79.70, 69.93, 47.52, 37.72, 28.61, 28.26
ppm. LC/MS: Rt = 2.627 分, ESI (ポジティブ) m/z = 367.15 (M+H+)+, 73
3.05 (2M+H+)+.
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２５ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（２−アミノフ
ェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２５ｂ）を、
エタノール（ＥｔＯＨ）（８ｍＬ）中、約５０重量％の水（約５０ｍｇ）を含有する１０
重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素（約１５ｐｓｉ、Ｈ２バルーン）の
雰囲気下で４時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−（２−ニトロフェノキシ）ブタノエート（２５ａ）（４９０ｍｇ、１．２
４ｍｍｏｌ）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５上で濾過
した後、濾過助剤を追加のＥｔＯＨで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧
下で合わせた濾液を蒸発させて、４４０ｍｇ（９７％収率）の表題化合物（２５ｂ）を単
離した。この物質は、さらなる単離なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度
であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.82-6.62 (m, 4H), 5.41 (br. d,
J = 8.7 Hz, 1H), 4.40-4.30 (br. m, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.83 (
br. s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 1.43 (2s, 18H, superimposed) ppm. 13C
NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.86, 155.53, 146.29, 136.69, 121.91, 118.
54, 115, 42, 112.08, 81.45, 79.70, 69.93, 47.52, 37.72, 28.61, 28.26
ppm. LC/MS: Rt = 2.627 分, ESI (ポジティブ) m/z = 367.15 (M+H+)+, 73
3.05 (2M+H+)+.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（２５
ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［２−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミ
ノ）ブタノエート（２５ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）および８５重量％リ
ン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３．２８ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（２
−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２
５ｂ）（４４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重
量％、約７．８７Ｍ）（１．２２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２４９ｍｇの９５％純度＝２３７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）
から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、４３０ｍｇ（７３％収率）の表題化合物（２５ｃ）を得た。Ｒｆ：
約０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 7.05 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz,
1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 5.36 (br. m, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36-4.24 (br
. m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.3, 5.4
Hz, 1H), 3.58-3.40 (m, 8H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.41 (2s, 18H, super
imposed) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.72, 155.34, 154.00, 137
.36, 125.27, 125.12, 121.88, 114.31, 81.39, 79.74, 69.90, 55.79, 47.46,
42.20, 37.66, 28.58, 28.26 ppm. LC/MS: Rt = 3.660 分, ESI (ポジティ
ブ) m/z = 491.00 (M+H+)+.
ノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（２５
ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［２−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミ
ノ）ブタノエート（２５ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）および８５重量％リ
ン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３．２８ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（２
−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２
５ｂ）（４４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重
量％、約７．８７Ｍ）（１．２２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２４９ｍｇの９５％純度＝２３７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）
から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、４３０ｍｇ（７３％収率）の表題化合物（２５ｃ）を得た。Ｒｆ：
約０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 7.05 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz,
1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 5.36 (br. m, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36-4.24 (br
. m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.3, 5.4
Hz, 1H), 3.58-3.40 (m, 8H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.41 (2s, 18H, super
imposed) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.72, 155.34, 154.00, 137
.36, 125.27, 125.12, 121.88, 114.31, 81.39, 79.74, 69.90, 55.79, 47.46,
42.20, 37.66, 28.58, 28.26 ppm. LC/MS: Rt = 3.660 分, ESI (ポジティ
ブ) m/z = 491.00 (M+H+)+.
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェノキシ］ブタン酸（２５）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（２５）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（５ｍＬ）
および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−
［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−アミノ）ブタノエート（２５ｃ）（４３０ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の加水
分解脱保護によって調製し、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後、固体二塩酸塩として
得、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、３２８ｍｇ（８０％収率）の標的化合物
（２５）を無色の固体二塩酸塩として得た。得られた物質（２５）は、さらなる単離およ
び精製手順なしで、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で使用するのに十分な純度であった。1H NMR
(300 MHz, MeOH-d4): δ 7.72 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (br. t
, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 2H), 4.41 (d, J = 4.5 Hz, 2H),
4.15-3.98 (br. m, 5H, superimposed), 3.75-3.63 (br. m, 4H), 3.02-2.94
(m, 2H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６０分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより
約９９．０％純度、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３３５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＬＣ／
ＵＶ：Ｒｔ＝７．３７１分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．１％純度。
フェノキシ］ブタン酸（２５）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（２５）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（５ｍＬ）
および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−
［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−アミノ）ブタノエート（２５ｃ）（４３０ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の加水
分解脱保護によって調製し、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後、固体二塩酸塩として
得、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、３２８ｍｇ（８０％収率）の標的化合物
（２５）を無色の固体二塩酸塩として得た。得られた物質（２５）は、さらなる単離およ
び精製手順なしで、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で使用するのに十分な純度であった。1H NMR
(300 MHz, MeOH-d4): δ 7.72 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (br. t
, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 2H), 4.41 (d, J = 4.5 Hz, 2H),
4.15-3.98 (br. m, 5H, superimposed), 3.75-3.63 (br. m, 4H), 3.02-2.94
(m, 2H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６０分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより
約９９．０％純度、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３３５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＬＣ／
ＵＶ：Ｒｔ＝７．３７１分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．１％純度。
（実施例２６）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２６）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２６ａ）
文献の手順（Swamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁；
LeporeおよびHe、J. Org. Chem.、２００３年、６８巻、８２６１〜８２６３頁）を適
応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（２−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２６ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエー
ト（５ｇ）および市販の２−メチル５−ニトロフェノールから調製した。無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中のアルコール（５ｇ）（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
およびフェノール（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（
Ｐｈ３Ｐ）（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約０℃（氷浴）に冷却した
。無溶媒のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（２９５ Ｌ、３０３ｍｇ、１
．５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して加え（was dropwise added the to react
ion mixture）、これを、室温まで徐々に温めながら終夜撹拌した。酢酸エチルを用いた
塩基性の水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる
精製によって、２６０ｍｇの、表題化合物（２６ａ）および２−メチル５−ニトロフェノ
ールの混合物を淡黄色油状物として得て、これを、次のステップで直接、ならびにさらな
る単離および精製手順なしで使用した。Ｒｆ：約０．５８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.54 (m, 2H), 7.15 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50-4.36 (br. m
, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.44 (s,
9H), 1.41 (s, 9H) ppm.
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２６）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２６ａ）
文献の手順（Swamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁；
LeporeおよびHe、J. Org. Chem.、２００３年、６８巻、８２６１〜８２６３頁）を適
応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（２−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２６ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエー
ト（５ｇ）および市販の２−メチル５−ニトロフェノールから調製した。無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中のアルコール（５ｇ）（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
およびフェノール（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（
Ｐｈ３Ｐ）（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約０℃（氷浴）に冷却した
。無溶媒のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（２９５ Ｌ、３０３ｍｇ、１
．５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して加え（was dropwise added the to react
ion mixture）、これを、室温まで徐々に温めながら終夜撹拌した。酢酸エチルを用いた
塩基性の水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる
精製によって、２６０ｍｇの、表題化合物（２６ａ）および２−メチル５−ニトロフェノ
ールの混合物を淡黄色油状物として得て、これを、次のステップで直接、ならびにさらな
る単離および精製手順なしで使用した。Ｒｆ：約０．５８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.54 (m, 2H), 7.15 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50-4.36 (br. m
, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.44 (s,
9H), 1.41 (s, 9H) ppm.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェノキシ
）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２６ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−
２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
２６ｂ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（６ｍＬ）中、約５０重量％の水（約３０ｍｇ）を
含有する１０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素（約１５ｐｓｉ、Ｈ２
バルーン）の雰囲気下で４時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２
６ａ）（ステップＡから２６０ｍｇの混合物）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉ
ｔｅ（登録商標）５４５上で濾過し、濾過助剤を追加のＥｔＯＨで洗浄し、ロータリーエ
バポレーターを使用して減圧下で合わせた濾液を蒸発させることにより、粗製物質を得、
これを、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、
ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精
製して、１６６ｍｇ（２工程で４４％収率）の表題化合物（２６ｂ）を得た。Ｒｆ：約０
．５２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.16
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.23 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40-4.26 (b
r. m, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.0, 5.
4 Hz, 1H), 3.54 (br. s, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.44
(s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.90, 15
7.37, 155.38, 145.93, 131.26, 116.63, 107.53, 99.68, 81.30, 79.75, 68.9
4, 47.44, 37.65, 28.61, 28.26, 15.60 ppm. LC/MS: Rt = 2.373 分, ESI
(ポジティブ) m/z = 381.15 (M+H+)+, 403.10 (M+Na+)+, 761.05 (M+H+)+, 7
83.00 (M+Na+)+.
）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２６ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−
２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
２６ｂ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（６ｍＬ）中、約５０重量％の水（約３０ｍｇ）を
含有する１０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素（約１５ｐｓｉ、Ｈ２
バルーン）の雰囲気下で４時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２
６ａ）（ステップＡから２６０ｍｇの混合物）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉ
ｔｅ（登録商標）５４５上で濾過し、濾過助剤を追加のＥｔＯＨで洗浄し、ロータリーエ
バポレーターを使用して減圧下で合わせた濾液を蒸発させることにより、粗製物質を得、
これを、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、
ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精
製して、１６６ｍｇ（２工程で４４％収率）の表題化合物（２６ｂ）を得た。Ｒｆ：約０
．５２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.16
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.23 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40-4.26 (b
r. m, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.0, 5.
4 Hz, 1H), 3.54 (br. s, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.44
(s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.90, 15
7.37, 155.38, 145.93, 131.26, 116.63, 107.53, 99.68, 81.30, 79.75, 68.9
4, 47.44, 37.65, 28.61, 28.26, 15.60 ppm. LC/MS: Rt = 2.373 分, ESI
(ポジティブ) m/z = 381.15 (M+H+)+, 403.10 (M+Na+)+, 761.05 (M+H+)+, 7
83.00 (M+Na+)+.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（２６ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（２６ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍＬ）および
８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．２ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）
−４−（５−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（２６ｂ）（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトア
ルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４４３μＬ、２７４ｍｇ、３．４９ｍｍ
ｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（９１ｍｇの９５％純度
＝８７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（Ｅ
ｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２１０ｍｇ（９４％収率）の表題
化合物（２６ｃ）を得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）
。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 (br.
s, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.21 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40-4.3
0 (br. m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.3
, 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.66-2.60 (m, 2
H), 2.12 (s, 3H), 1.44 (s, 9H, 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz,
CDCl3): δ 170.91, 157.76, 155.40, 145.90, 131.62, 118.55, 104.87,
97.18, 81. 44, 79.90, 68.98, 54.00, 47.22, 40.98, 37.48, 28.61, 28.28,
15.42 ppm. LC/MS: Rt = 3.800 分, ESI (ポジティブ) m/z = 506.95 (M+
H+)+.
ノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（２６ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（２６ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍＬ）および
８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．２ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）
−４−（５−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（２６ｂ）（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトア
ルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４４３μＬ、２７４ｍｇ、３．４９ｍｍ
ｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（９１ｍｇの９５％純度
＝８７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（Ｅ
ｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２１０ｍｇ（９４％収率）の表題
化合物（２６ｃ）を得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）
。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 (br.
s, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.21 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40-4.3
0 (br. m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.3
, 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.66-2.60 (m, 2
H), 2.12 (s, 3H), 1.44 (s, 9H, 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz,
CDCl3): δ 170.91, 157.76, 155.40, 145.90, 131.62, 118.55, 104.87,
97.18, 81. 44, 79.90, 68.98, 54.00, 47.22, 40.98, 37.48, 28.61, 28.28,
15.42 ppm. LC/MS: Rt = 3.800 分, ESI (ポジティブ) m/z = 506.95 (M+
H+)+.
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２６）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２６）を、１，４−ジオ
キサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（
３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２６ｃ）（２１０ｍｇ、０
．４１５ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製し、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として得た。
得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣの繰り返しによりさらに精製して、１００ｍｇ（６９
％回収率）の標的化合物（２６）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4
): δ 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35-6.28 (m, 2H), 4.19 (dd, J =
9.9, 3.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m,
1H), 3.76-3.62 (m, 8H), 2.64 (dd, J = 17.1, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (dd,
J = 16.8, 8.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.553 分,λ
=254nmにおけるAUCにより約99.0%純度, ESI (ポジティブ) m/z = 349.05 (M+H+)+.
ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．５９１分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．４％純度
。
−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２６）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２６）を、１，４−ジオ
キサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（
３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２６ｃ）（２１０ｍｇ、０
．４１５ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製し、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として得た。
得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣの繰り返しによりさらに精製して、１００ｍｇ（６９
％回収率）の標的化合物（２６）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4
): δ 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35-6.28 (m, 2H), 4.19 (dd, J =
9.9, 3.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m,
1H), 3.76-3.62 (m, 8H), 2.64 (dd, J = 17.1, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (dd,
J = 16.8, 8.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.553 分,λ
=254nmにおけるAUCにより約99.0%純度, ESI (ポジティブ) m/z = 349.05 (M+H+)+.
ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．５９１分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．４％純度
。
（実施例２７）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２７ａ）
文献の手順（Swamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁；
LeporeおよびHe、J. Org. Chem.、２００３年、６８巻、８２６１〜８２６３頁）を適
応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２７ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエー
ト（５ｇ）および市販の２−メチル４−ニトロフェノールから調製した。無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）中のアルコール（５ｇ）（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ
）およびフェノール（３３３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィ
ン（Ｐｈ３Ｐ）（９５５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約０℃（氷浴）に冷
却した。無溶媒のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（７１６ Ｌ、７３５ｍ
ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して加え、これを、室温まで徐々に温めな
がら終夜撹拌した。酢酸エチルを用いた塩基性の水による抽出的後処理、および酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用す
るシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、５５０ｍｇの、表題化合物（２７
ａ）および２−メチル４−ニトロフェノールの混合物を淡黄色油状物として得て、これを
、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしで使用した。Ｒｆ：約
０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 8.08-8.02 (m, 2H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.26 (br. d, J =
7.5 Hz, 1H), 4.45-4.32 (br. m, 1H), 4.20-4.05 (m 2H), 2.76-2.54 (m,
2H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2
.992 分, ESI (ポジティブ) m/z = 433.15 (M+Na+)+.
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２７ａ）
文献の手順（Swamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁；
LeporeおよびHe、J. Org. Chem.、２００３年、６８巻、８２６１〜８２６３頁）を適
応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２７ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエー
ト（５ｇ）および市販の２−メチル４−ニトロフェノールから調製した。無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）中のアルコール（５ｇ）（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ
）およびフェノール（３３３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィ
ン（Ｐｈ３Ｐ）（９５５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約０℃（氷浴）に冷
却した。無溶媒のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（７１６ Ｌ、７３５ｍ
ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して加え、これを、室温まで徐々に温めな
がら終夜撹拌した。酢酸エチルを用いた塩基性の水による抽出的後処理、および酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用す
るシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、５５０ｍｇの、表題化合物（２７
ａ）および２−メチル４−ニトロフェノールの混合物を淡黄色油状物として得て、これを
、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしで使用した。Ｒｆ：約
０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 8.08-8.02 (m, 2H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.26 (br. d, J =
7.5 Hz, 1H), 4.45-4.32 (br. m, 1H), 4.20-4.05 (m 2H), 2.76-2.54 (m,
2H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2
.992 分, ESI (ポジティブ) m/z = 433.15 (M+Na+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２７ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノ−
２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
２７ｂ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（７ｍＬ）中、約５０重量％の水（約５８ｍｇ）を
含有する１０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素（約１５ｐｓｉ、Ｈ２
バルーン）の雰囲気下で３時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２
７ａ）（ステップＡから５５０ｍｇの混合物）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉ
ｔｅ（登録商標）５４５上で濾過し、濾過助剤を追加のＥｔＯＨで洗浄し、ロータリーエ
バポレーターを使用して減圧下で合わせた濾液を蒸発させることにより、粗製物質を得、
これを、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、
ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精
製して、３３０ｍｇ（２工程で４７％収率）の表題化合物（２７ｂ）を得た。Ｒｆ：約０
．３７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.7 Hz,
1H), 6.42 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.27 (br. d, J = 9.6 Hz,
1H), 4.16-4.22 (br. m, 1H), 3.90 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.83 (
dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.41 (br. s, 2H), 2.68-2.50 (m, 2H), 2
.12 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl
3): δ 170.91, 155.37, 149.86, 140.52, 128.12, 118.52, 113.35, 113.29,
81.17, 79.60, 70.04, 47.60, 37.73, 28.60, 28.23, 16.45 ppm. LC/MS: R
t = 2.027 分, ESI (ポジティブ) m/z = 381.15 (M+H+)+, 403.15 (M+Na+)+,
761.05 (M+H+)+, 783.00 (M+Na+)+.
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２７ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノ−
２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
２７ｂ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（７ｍＬ）中、約５０重量％の水（約５８ｍｇ）を
含有する１０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素（約１５ｐｓｉ、Ｈ２
バルーン）の雰囲気下で３時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２
７ａ）（ステップＡから５５０ｍｇの混合物）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉ
ｔｅ（登録商標）５４５上で濾過し、濾過助剤を追加のＥｔＯＨで洗浄し、ロータリーエ
バポレーターを使用して減圧下で合わせた濾液を蒸発させることにより、粗製物質を得、
これを、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、
ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精
製して、３３０ｍｇ（２工程で４７％収率）の表題化合物（２７ｂ）を得た。Ｒｆ：約０
．３７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.7 Hz,
1H), 6.42 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.27 (br. d, J = 9.6 Hz,
1H), 4.16-4.22 (br. m, 1H), 3.90 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.83 (
dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.41 (br. s, 2H), 2.68-2.50 (m, 2H), 2
.12 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl
3): δ 170.91, 155.37, 149.86, 140.52, 128.12, 118.52, 113.35, 113.29,
81.17, 79.60, 70.04, 47.60, 37.73, 28.60, 28.23, 16.45 ppm. LC/MS: R
t = 2.027 分, ESI (ポジティブ) m/z = 381.15 (M+H+)+, 403.15 (M+Na+)+,
761.05 (M+H+)+, 783.00 (M+Na+)+.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（２７ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（２７ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）および
８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２．４ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）
−４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（２７ｂ）（３３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトア
ルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（８８１μＬ、６．９４ｍｍｏｌ）および
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１８０ｍｇの９５％純度＝１７１ｍ
ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ
）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによる精製によって、３２０ｍｇ（７３％収率）の表題化合物（
２７ｃ）を得た。Ｒｆ：約０．４７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NM
R (300 MHz, CDCl3): δ 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.
0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 5.21 (br. d, J =
8.7 Hz, 1H), 4.40-4.26 (br. m, 1H), 3.97 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H)
, 3.97 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.68-3.52 (m, 8H), 2.79-2.56 (m
, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75
MHz, CDCl3): δ 170.88, 155.36, 149.76, 140.834, 128.60, 116.61, 113.46
, 111.56, 81.29, 79.73, 69.93, 54.42, 47.50, 41.01, 37.65, 28.61, 28.2
7, 16.96 ppm. LC/MS: Rt = 3.793 分, ESI (ポジティブ) m/z = 505.15 (
M+H+)+.
ノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（２７ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（２７ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）および
８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２．４ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）
−４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（２７ｂ）（３３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトア
ルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（８８１μＬ、６．９４ｍｍｏｌ）および
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１８０ｍｇの９５％純度＝１７１ｍ
ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ
）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによる精製によって、３２０ｍｇ（７３％収率）の表題化合物（
２７ｃ）を得た。Ｒｆ：約０．４７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NM
R (300 MHz, CDCl3): δ 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.
0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 5.21 (br. d, J =
8.7 Hz, 1H), 4.40-4.26 (br. m, 1H), 3.97 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H)
, 3.97 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.68-3.52 (m, 8H), 2.79-2.56 (m
, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75
MHz, CDCl3): δ 170.88, 155.36, 149.76, 140.834, 128.60, 116.61, 113.46
, 111.56, 81.29, 79.73, 69.93, 54.42, 47.50, 41.01, 37.65, 28.61, 28.2
7, 16.96 ppm. LC/MS: Rt = 3.793 分, ESI (ポジティブ) m/z = 505.15 (
M+H+)+.
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）を、１，４−ジオ
キサン中の４Ｎ ＨＣｌ（８．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（
３Ｒ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２７ｃ）（３２０ｍｇ、０
．６３ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製し、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として得た。得
られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣの繰り返しによってさらに精製して、１３１ｍｇ（６０
％回収率）の標的化合物（２７）を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４７
分、λ＝２５４ｎｍにおける約９５．０％ＡＵＣ、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３４９
．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．２３２分、λ＝２５４ｎｍにおける９５
．８％ＡＵＣ。
−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）を、１，４−ジオ
キサン中の４Ｎ ＨＣｌ（８．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（
３Ｒ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２７ｃ）（３２０ｍｇ、０
．６３ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製し、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として得た。得
られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣの繰り返しによってさらに精製して、１３１ｍｇ（６０
％回収率）の標的化合物（２７）を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４７
分、λ＝２５４ｎｍにおける約９５．０％ＡＵＣ、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３４９
．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．２３２分、λ＝２５４ｎｍにおける９５
．８％ＡＵＣ。
（実施例２８）
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ペンタン酸（２８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−５−ジアゾ−４−オキソ−ペンタノエート（２８ａ）
説明１２（パートＡ）の一般手順に従い、１６〜３８ｍｍｏｌのジアゾメタン（Ｈ２Ｃ
Ｎ２）を含有するジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）溶液を、エタノール／エーテル混合物中
、６５℃（油浴）で、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｄｉａ
ｚａｌｄ（登録商標））（ａ）およびｂ）５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ；ｃ）８ｇ、３７．３
ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（ＫＯＨ）（ａ）およびｂ）５ｇ、８９．１ｍｍｏｌ；
ｃ）８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）から新たに調製した。
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ペンタン酸（２８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−５−ジアゾ−４−オキソ−ペンタノエート（２８ａ）
説明１２（パートＡ）の一般手順に従い、１６〜３８ｍｍｏｌのジアゾメタン（Ｈ２Ｃ
Ｎ２）を含有するジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）溶液を、エタノール／エーテル混合物中
、６５℃（油浴）で、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｄｉａ
ｚａｌｄ（登録商標））（ａ）およびｂ）５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ；ｃ）８ｇ、３７．３
ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（ＫＯＨ）（ａ）およびｂ）５ｇ、８９．１ｍｍｏｌ；
ｃ）８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）から新たに調製した。
説明１２（パートＢ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ジアゾ−４−オキソ−ペンタノエート（２８ａ）を
、３つの個々の反応（ａ）、ｂ）およびｃ）で、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）／ジクロ
ロメタン（ＤＣＭ）の混合物中、ａ）−２０℃、ｂ）０℃；ｃ）室温で、無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）（ａ）２０ｍＬ）、または無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（ｂ）４０
ｍＬ；ｃ）５０ｍＬ）中の、市販の（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタン酸（Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ
）−ＯＨ）（ａ）３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ；ｂ）４．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ；ｃ）
６．２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（ａ）２．３ｍＬ、２
．１２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ；ｂ）３．０ｍＬ、２．７６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ；ｃ）
４．７ｍＬ、４．３２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ））、クロロギ酸イソブチル（ａ）２．７ｍ
Ｌ、２．８４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ；ｂ）３．６ｍＬ、３．７８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ；
ｃ）５．０ｍＬ、５．２７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ））、およびエーテル（etheral）溶液
中の約１６〜３８ｍｍｏｌのジアゾメタンから調製した。水による抽出的後処理、続いて
酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物、例えば、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、
ｖ／ｖまたはＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって、ａ）２．７６ｇ（８５％収率）；ｂ）１．７ｇ（３９％収率）；
ｃ）３．４ｇ（５１％収率）の標的化合物（２８ａ）を黄色油状物として得た。Ｒｆ：約
０．６６（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：１、ｖ／ｖ）。Ｒｆ：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／Ｈ
ｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.66 (s, 1H), 5.62
(br. d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 16.8,
4.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.8, 5.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.42
(s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.240 分; ESI (ポジティブ) m/z = 336.10
(M+Na+)+.
−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ジアゾ−４−オキソ−ペンタノエート（２８ａ）を
、３つの個々の反応（ａ）、ｂ）およびｃ）で、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）／ジクロ
ロメタン（ＤＣＭ）の混合物中、ａ）−２０℃、ｂ）０℃；ｃ）室温で、無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）（ａ）２０ｍＬ）、または無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（ｂ）４０
ｍＬ；ｃ）５０ｍＬ）中の、市販の（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタン酸（Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ
）−ＯＨ）（ａ）３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ；ｂ）４．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ；ｃ）
６．２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（ａ）２．３ｍＬ、２
．１２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ；ｂ）３．０ｍＬ、２．７６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ；ｃ）
４．７ｍＬ、４．３２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ））、クロロギ酸イソブチル（ａ）２．７ｍ
Ｌ、２．８４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ；ｂ）３．６ｍＬ、３．７８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ；
ｃ）５．０ｍＬ、５．２７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ））、およびエーテル（etheral）溶液
中の約１６〜３８ｍｍｏｌのジアゾメタンから調製した。水による抽出的後処理、続いて
酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物、例えば、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、
ｖ／ｖまたはＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって、ａ）２．７６ｇ（８５％収率）；ｂ）１．７ｇ（３９％収率）；
ｃ）３．４ｇ（５１％収率）の標的化合物（２８ａ）を黄色油状物として得た。Ｒｆ：約
０．６６（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：１、ｖ／ｖ）。Ｒｆ：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／Ｈ
ｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.66 (s, 1H), 5.62
(br. d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 16.8,
4.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.8, 5.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.42
(s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.240 分; ESI (ポジティブ) m/z = 336.10
(M+Na+)+.
ステップＢ：Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−メチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｂ）
説明１２（パートＣ）の一般手順に従い、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−メチル（３Ｓ
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｂ）を、メ
タノール（ＭｅＯＨ）（ａ）およびｂ）５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ジアゾ−４−オキソ−ペンタノエート（
２８ａ）（ａ）２．７６ｇ、８．８ｍｍｏｌ；ｂ）５．１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ））およ
びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（ａ）３０ｍＬ、２１．８ｇ、２１５ｍｍｏｌ；ｂ）７０
ｍＬ、５０．８ｇ、５０２ｍｍｏｌ）に溶解した安息香酸銀（ＡｇＢｚ）（ａ）１．４４
ｇ、６．２８ｍｍｏｌ；ｂ）３．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）から。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）により、ａ）２．０５ｇ（７
３％収率）およびｂ）１．７ｇ（３３％収率）の標的化合物（２８ｂ）をほぼ無色の油状
物として得た。Ｒｆ：約０．７２（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 5.33 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32-4.20 (br. m
, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.70-2.45 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)
ppm. LC/MS: Rt = 2.240 分; ESI (ポジティブ) m/z = 340.15 (M+Na+)+;
657.05 (2M+Na+)+.
シカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｂ）
説明１２（パートＣ）の一般手順に従い、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−メチル（３Ｓ
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｂ）を、メ
タノール（ＭｅＯＨ）（ａ）およびｂ）５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ジアゾ−４−オキソ−ペンタノエート（
２８ａ）（ａ）２．７６ｇ、８．８ｍｍｏｌ；ｂ）５．１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ））およ
びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（ａ）３０ｍＬ、２１．８ｇ、２１５ｍｍｏｌ；ｂ）７０
ｍＬ、５０．８ｇ、５０２ｍｍｏｌ）に溶解した安息香酸銀（ＡｇＢｚ）（ａ）１．４４
ｇ、６．２８ｍｍｏｌ；ｂ）３．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）から。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）により、ａ）２．０５ｇ（７
３％収率）およびｂ）１．７ｇ（３３％収率）の標的化合物（２８ｂ）をほぼ無色の油状
物として得た。Ｒｆ：約０．７２（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 5.33 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32-4.20 (br. m
, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.70-2.45 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)
ppm. LC/MS: Rt = 2.240 分; ESI (ポジティブ) m/z = 340.15 (M+Na+)+;
657.05 (2M+Na+)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸（２８ｃ）
文献のプロトコール（Dayalら、Steroids、１９９０年、５５巻（５号）、２３３〜２
３７頁）を適応し、（３Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸（２８ｃ）を、２つの個々の反応（ａ）および
ｂ））で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水の混合物（ａ）５：５ｍＬ、ｖ／ｖ；ｂ）
２４：８ｍＬ、ｖ／ｖ）中、ａ）４時間以内およびｂ）終夜、室温で、Ｏ１−ｔｅｒｔ−
ブチルＯ５−メチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジ
オエート（２８ｂ）（ａ）２．０５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ；ｂ）１．７ｇ、５．４ｍｍｏ
ｌ）および市販の水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）（ａ）５４３ｍｇ、１２
．９ｍｍｏｌ；ｂ）４５０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）から調製した。約ｐＨ２での酸性の
水による後処理。続くａ）ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）混合
物を溶離液として（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）ならびにｂ）酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１．４ｇ（７２％収率）および
ｂ）８５０ｍｇ（５２％収率）の標的化合物（２８ｃ）をほぼ無色の固体として得た。Ｒ
ｆ：約０．３７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）；Ｒｆ：約０．２０（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.6 (br. s,
1H), 5.39 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34-4.20 (br. m, 1H), 2.74-2.52
(m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. Rt = 1.980 分; ESI (ポ
ジティブ) m/z = 304.20 (M+Na+)+; 628.90 (2M+Na+)+.
ルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸（２８ｃ）
文献のプロトコール（Dayalら、Steroids、１９９０年、５５巻（５号）、２３３〜２
３７頁）を適応し、（３Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸（２８ｃ）を、２つの個々の反応（ａ）および
ｂ））で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水の混合物（ａ）５：５ｍＬ、ｖ／ｖ；ｂ）
２４：８ｍＬ、ｖ／ｖ）中、ａ）４時間以内およびｂ）終夜、室温で、Ｏ１−ｔｅｒｔ−
ブチルＯ５−メチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジ
オエート（２８ｂ）（ａ）２．０５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ；ｂ）１．７ｇ、５．４ｍｍｏ
ｌ）および市販の水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）（ａ）５４３ｍｇ、１２
．９ｍｍｏｌ；ｂ）４５０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）から調製した。約ｐＨ２での酸性の
水による後処理。続くａ）ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）混合
物を溶離液として（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）ならびにｂ）酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１．４ｇ（７２％収率）および
ｂ）８５０ｍｇ（５２％収率）の標的化合物（２８ｃ）をほぼ無色の固体として得た。Ｒ
ｆ：約０．３７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）；Ｒｆ：約０．２０（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.6 (br. s,
1H), 5.39 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34-4.20 (br. m, 1H), 2.74-2.52
(m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. Rt = 1.980 分; ESI (ポ
ジティブ) m/z = 304.20 (M+Na+)+; 628.90 (2M+Na+)+.
ステップＤ：Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル
）（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｄ
）
説明１２の一般手順に従い、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−（２，５−ジオキソピロリ
ジン−１−イル）（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオ
エート（２８ｄ）を、２つの個々の反応（ａ）およびｂ））で、ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）およびｂ）酢酸エチル（２０ｍＬ）中、室温で、（３Ｓ
）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキ
ソ−ペンタン酸（２８ｃ）（ａ）８５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ；ｂ）１．４ｇ、４．６２
ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオ
ン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（ａ）３８７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ；ｂ）５８４ｍｇ、５．０
８ｍｍｏｌ）ならびにａ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（４２５
ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびｂ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）（１．０５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、水による後処理、およびＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（ａ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン＝２：３、ｖ／ｖ；ｂ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって、ａ）９１０ｍｇ（８１％収率）およびｂ）８８
０ｍｇ（４８％収率）の表題化合物（２８ｄ）を無色固体として得た。Ｒｆ：約０．４０
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.31
(br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42-4.28 (br. m, 1H), 3.00 (dd, J = 1
5.6, 5.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 4H),
2.63 (dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 16.2, 6.3 Hz, 1H),
1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. Rt = 2.187 分; ESI (ポジティブ.)
m/z = 400.00 (M+Na+)+; 800.80 (2M+H+)+.
）（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｄ
）
説明１２の一般手順に従い、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−（２，５−ジオキソピロリ
ジン−１−イル）（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオ
エート（２８ｄ）を、２つの個々の反応（ａ）およびｂ））で、ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）およびｂ）酢酸エチル（２０ｍＬ）中、室温で、（３Ｓ
）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキ
ソ−ペンタン酸（２８ｃ）（ａ）８５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ；ｂ）１．４ｇ、４．６２
ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオ
ン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（ａ）３８７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ；ｂ）５８４ｍｇ、５．０
８ｍｍｏｌ）ならびにａ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（４２５
ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびｂ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）（１．０５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、水による後処理、およびＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（ａ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン＝２：３、ｖ／ｖ；ｂ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって、ａ）９１０ｍｇ（８１％収率）およびｂ）８８
０ｍｇ（４８％収率）の表題化合物（２８ｄ）を無色固体として得た。Ｒｆ：約０．４０
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.31
(br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42-4.28 (br. m, 1H), 3.00 (dd, J = 1
5.6, 5.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 4H),
2.63 (dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 16.2, 6.3 Hz, 1H),
1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. Rt = 2.187 分; ESI (ポジティブ.)
m/z = 400.00 (M+Na+)+; 800.80 (2M+H+)+.
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（２８ｅ）
説明１３の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（２８ｅ）を、２つの個々の反応（
ａ）およびｂ））で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（ａ）５ｍＬ／１ｍＬ；ｂ）１
０ｍＬ／５ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（ａ）１６５ｍｇ、４
．３５ｍｍｏｌ；ｂ）１２９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）による、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｏ５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｄ）（ａ）５８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ
；ｂ）９１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の還元によって調製した。水による後処理により
、ａ）３８０ｍｇ（９１％収率）およびｂ）３３０ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（２
８ｅ）を無色油状物として得て、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる精製お
よび単離なしで使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．４３（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.42 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 4.18-4.02 (br. m, 1H), 3.70-3.52 (br. m, 2H), 2.68-2.48 (m,
1H, superimposed), 2.55 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H, superimposed), 2
.37 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1
.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.287 分; ESI (ポジティブ) m/z = 290.2
5 (M+H+)+.
）−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（２８ｅ）
説明１３の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（２８ｅ）を、２つの個々の反応（
ａ）およびｂ））で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（ａ）５ｍＬ／１ｍＬ；ｂ）１
０ｍＬ／５ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（ａ）１６５ｍｇ、４
．３５ｍｍｏｌ；ｂ）１２９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）による、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｏ５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｄ）（ａ）５８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ
；ｂ）９１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の還元によって調製した。水による後処理により
、ａ）３８０ｍｇ（９１％収率）およびｂ）３３０ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（２
８ｅ）を無色油状物として得て、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる精製お
よび単離なしで使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．４３（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.42 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 4.18-4.02 (br. m, 1H), 3.70-3.52 (br. m, 2H), 2.68-2.48 (m,
1H, superimposed), 2.55 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H, superimposed), 2
.37 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1
.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.287 分; ESI (ポジティブ) m/z = 290.2
5 (M+H+)+.
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−５−ヨード−ペンタノエート（２８ｆ）
説明１４の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−５−ヨード−ペンタノエート（２８ｆ）を、２つの個々の反応（ａ）
およびｂ））で、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（ａ）およびｂ）５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペ
ンタノエート（２８ｅ）（ａ）３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ；ｂ）３３０ｍｇ、１．１４
ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２）（３６５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ；ｂ）３１９ｍｇ、１．２
６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（ａ）３８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏ
ｌ；ｂ）３３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（ａ）１０６ｍｇ、１．５
６ｍｍｏｌ；ｂ）９３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から調製した。水性の還元的後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ａ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、
ｖ／ｖ；ｂ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによる精製によって、ａ）２００ｍｇ（３９％収率）；ｂ）２９７ｍｇ（６
５％収率）の表題化合物（２８ｆ）を無色〜ベージュ色の固体として得た。Ｒｆ：約０．
７０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
5.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.02-3.86 (m, 1H), 3.16 (br. t, J = 7.8
Hz, 2H), 2.60-2.36 (m, 2H), 2.20-1.94 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.42
(s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.587 分; ESI (ポジティブ) m/z = 400.05 (M
+H+)+.
）−５−ヨード−ペンタノエート（２８ｆ）
説明１４の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−５−ヨード−ペンタノエート（２８ｆ）を、２つの個々の反応（ａ）
およびｂ））で、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（ａ）およびｂ）５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペ
ンタノエート（２８ｅ）（ａ）３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ；ｂ）３３０ｍｇ、１．１４
ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２）（３６５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ；ｂ）３１９ｍｇ、１．２
６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（ａ）３８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏ
ｌ；ｂ）３３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（ａ）１０６ｍｇ、１．５
６ｍｍｏｌ；ｂ）９３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から調製した。水性の還元的後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ａ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、
ｖ／ｖ；ｂ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによる精製によって、ａ）２００ｍｇ（３９％収率）；ｂ）２９７ｍｇ（６
５％収率）の表題化合物（２８ｆ）を無色〜ベージュ色の固体として得た。Ｒｆ：約０．
７０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
5.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.02-3.86 (m, 1H), 3.16 (br. t, J = 7.8
Hz, 2H), 2.60-2.36 (m, 2H), 2.20-1.94 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.42
(s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.587 分; ESI (ポジティブ) m/z = 400.05 (M
+H+)+.
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート（２８ｇ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（４８８ｍｇ、７．５ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（２４μＬ、２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（２４μＬ、２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−５−ヨード−ペンタノエート（２８ｆ）（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から調
製した。
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート（２８ｇ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（４８８ｍｇ、７．５ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（２４μＬ、２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（２４μＬ、２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−５−ヨード−ペンタノエート（２８ｆ）（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から調
製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（２８ｆ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気
したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂ
ａ）３）（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル
）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）
の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（３７９ｍｇ、１
．６３ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、およ
び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、１４４ｍｇ（３０％収率）の表題化合物（２８ｇ）を粘性油状物と
して得た。Ｒｆ：約０．１１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (30
0 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52-6.48 (br. m, 1H),
6.45 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02-
3.88 (br. m, 1H), 3.60-3.00 (br. s, 2H), 2.63-2.36 (br. m, 4 H), 2.
17 (s, 3H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm.ＬＣ／
ＭＳ：Ｒｔ＝２．０６７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳ
Ｉ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３７９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；７５７．０５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋
。
したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂ
ａ）３）（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル
）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）
の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（３７９ｍｇ、１
．６３ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、およ
び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、１４４ｍｇ（３０％収率）の表題化合物（２８ｇ）を粘性油状物と
して得た。Ｒｆ：約０．１１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (30
0 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52-6.48 (br. m, 1H),
6.45 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02-
3.88 (br. m, 1H), 3.60-3.00 (br. s, 2H), 2.63-2.36 (br. m, 4 H), 2.
17 (s, 3H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm.ＬＣ／
ＭＳ：Ｒｔ＝２．０６７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳ
Ｉ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３７９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；７５７．０５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋
。
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノ
エート（２８ｈ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ペンタノエート（２８ｈ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍＬ）および
８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．０４ｍＬ、１．７５ｇ→（８５重量％）１．４９
ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−（５−アミノ−２
−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート（
２８ｇ）（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０
重量％、約７．８７Ｍ）（３８７μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（７９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から調製した。水による後
処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１４９
ｍｇ（７８％収率）の表題化合物（２８ｈ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４６
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.56-6.50 (br. m, 1H), 6.46-6.53 (dd, J = 8.4, 2.7
Hz, 1H), 5.07 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.06-3.92 (br. m, 1H), 3.
76-3.56 (m, 8H), 2.72-2.36 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.78-1.64 (br. m,
2H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６４７分；λ＝
２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．３％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０３
．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５２６．２５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノ
エート（２８ｈ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ペンタノエート（２８ｈ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍＬ）および
８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．０４ｍＬ、１．７５ｇ→（８５重量％）１．４９
ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−（５−アミノ−２
−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート（
２８ｇ）（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０
重量％、約７．８７Ｍ）（３８７μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（７９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から調製した。水による後
処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１４９
ｍｇ（７８％収率）の表題化合物（２８ｈ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４６
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.56-6.50 (br. m, 1H), 6.46-6.53 (dd, J = 8.4, 2.7
Hz, 1H), 5.07 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.06-3.92 (br. m, 1H), 3.
76-3.56 (m, 8H), 2.72-2.36 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.78-1.64 (br. m,
2H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６４７分；λ＝
２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．３％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０３
．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５２６．２５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＩ：（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェニル］ペンタン酸（２８）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ペンタン酸（２８）を、無水条件下で
、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と約４時間
接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ペンタノエート（２８ｈ）（１４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶
媒を蒸発させた後、表題化合物（２８）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製
物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、７５ｍｇ（７２％回収率）の標的
化合物（２８）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.00 (d
, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55-6.48 (br. m, 2H), 3.74-3.58 (m, 8H), 3.47-3
.36 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 3H, superimposed), 2.37 (dd, J = 16.8, 9.
0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８
４２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約９８．９％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）
ｍ／ｚ＝３４７．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝６９２．６５（Ｍ
−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．５７２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣによ
り９６．９％純度。
−２−メチル−フェニル］ペンタン酸（２８）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ペンタン酸（２８）を、無水条件下で
、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と約４時間
接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ペンタノエート（２８ｈ）（１４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶
媒を蒸発させた後、表題化合物（２８）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製
物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、７５ｍｇ（７２％回収率）の標的
化合物（２８）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.00 (d
, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55-6.48 (br. m, 2H), 3.74-3.58 (m, 8H), 3.47-3
.36 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 3H, superimposed), 2.37 (dd, J = 16.8, 9.
0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８
４２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約９８．９％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）
ｍ／ｚ＝３４７．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝６９２．６５（Ｍ
−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．５７２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣによ
り９６．９％純度。
（実施例２９）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ブタノエート（２９ａ）
文献の手順（Jianら、米国特許出願公開第２００６／１７３００６号および国際出願公
開第ＷＯ２０１０／０３９２３８号；Booksterら、国際出願公開第ＷＯ２０１０／０４７
９８２号）を適応し、水（２５ｍＬ）中の市販の３−ヨード−４−メチルアニリン（１．
０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水性０．５Ｍ硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（２５ｍＬ、１２
．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、約８０℃（油浴）ですべての固体が溶解するま
で加熱して、淡い褐色がかった溶液を得た。溶液を約０℃（氷浴）に急速に冷却し、この
とき、３−ヨード−４−メチルアニリンの一部が結晶として沈殿し始めた。反応混合物に
、固体亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）（４４４ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加
えた。約０℃（氷浴）で約２時間後、反応混合物は清澄な黄色溶液になった。尿素（Ｈ２
ＮＣＯＮＨ２）（１２６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をこの温度で加え、溶液を室温まで徐々
に温めた。水性０．５Ｍ硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を約３０分間加熱して還流し、続いて室温に冷却した。酢酸エチルを用いた水に
よる抽出的後処理、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：８
、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化
合物を深橙色油状物として得た。Ｒｆ：約０．３７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ
／ｖ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (br.
s, 1H) ppm.この分析データは、文献の化合物についてのデータと一致している。３
−ヨード−４−メチルフェノール（１−メチル−２−ヨード−４−ヒドロキシベンゼン）
も市販されている。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ブタノエート（２９ａ）
文献の手順（Jianら、米国特許出願公開第２００６／１７３００６号および国際出願公
開第ＷＯ２０１０／０３９２３８号；Booksterら、国際出願公開第ＷＯ２０１０／０４７
９８２号）を適応し、水（２５ｍＬ）中の市販の３−ヨード−４−メチルアニリン（１．
０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水性０．５Ｍ硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（２５ｍＬ、１２
．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、約８０℃（油浴）ですべての固体が溶解するま
で加熱して、淡い褐色がかった溶液を得た。溶液を約０℃（氷浴）に急速に冷却し、この
とき、３−ヨード−４−メチルアニリンの一部が結晶として沈殿し始めた。反応混合物に
、固体亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）（４４４ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加
えた。約０℃（氷浴）で約２時間後、反応混合物は清澄な黄色溶液になった。尿素（Ｈ２
ＮＣＯＮＨ２）（１２６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をこの温度で加え、溶液を室温まで徐々
に温めた。水性０．５Ｍ硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を約３０分間加熱して還流し、続いて室温に冷却した。酢酸エチルを用いた水に
よる抽出的後処理、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：８
、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化
合物を深橙色油状物として得た。Ｒｆ：約０．３７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ
／ｖ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (br.
s, 1H) ppm.この分析データは、文献の化合物についてのデータと一致している。３
−ヨード−４−メチルフェノール（１−メチル−２−ヨード−４−ヒドロキシベンゼン）
も市販されている。
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した
。
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した
。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存
在下、インサイチュで、３−ヨード−４−メチル−フェノール（２３４ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いた
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製よって、８６ｍｇ（２３％収率）の表題
化合物（２９ａ）を淡黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２１（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 6.68-6.60 (br. m, 2H), 5.21 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.
63 (br. s, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 2.88-2.68 (br. m, 2H), 2.45
(dd, J = 15.6 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6 Hz, 6.0 Hz, 1H
), 2.23 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt =
2.200 分, ESI (ポジティブ) m/z = 366.15 (M+H+)+, 388.10 (M+Na+)+, ESI
(ネガティブ) m/z = 364.10 (M−H+)−.
たＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存
在下、インサイチュで、３−ヨード−４−メチル−フェノール（２３４ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いた
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製よって、８６ｍｇ（２３％収率）の表題
化合物（２９ａ）を淡黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２１（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 6.68-6.60 (br. m, 2H), 5.21 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.
63 (br. s, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 2.88-2.68 (br. m, 2H), 2.45
(dd, J = 15.6 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6 Hz, 6.0 Hz, 1H
), 2.23 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt =
2.200 分, ESI (ポジティブ) m/z = 366.15 (M+H+)+, 388.10 (M+Na+)+, ESI
(ネガティブ) m/z = 364.10 (M−H+)−.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カル
バモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（２９ｂ）
文献で公知のプロトコール（Yoonら、Bioorg. Med. Chem.、２００１年、９巻（６号
）、１５４９〜１５５８頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２９ｂ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェ
ニル）−ブタノエート（２９ａ）のカルバモイル化によって調製した。クロロホルム（Ｃ
ＨＣｌ３）（３．０ｍＬ）中のフェノール（２９ａ）（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の
溶液に、相間移動触媒臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ｎＢｕ４ＮＢｒ）（９１ｍ
ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（９
６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。激しく撹拌した反応混合物に、クロロホルム
（１．０ｍＬ）中の市販のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド（６
４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ジ
クロロメタンを用いた水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサ
ン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによる精製によって、９０ｍｇ（７０％収率）の表題化合物（２９ｂ）を淡
黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／
ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (
d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.24 (br. d, J = 8.7 Hz,
1H), 4.16-4.02 (br. m, 1H), 3.88-3.66 (m, 8H), 2.90 (br. dd, J = 13
.8, 6.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J =
15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 2
.33 (s, 3H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.38 (br. s, 9H) ppm. LC/MS
: Rt = 2.927 分; ESI (ポジティブ) m/z = 533.00 (M+H+)+, 554.95 (M+Na
+)+.
バモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（２９ｂ）
文献で公知のプロトコール（Yoonら、Bioorg. Med. Chem.、２００１年、９巻（６号
）、１５４９〜１５５８頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２９ｂ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェ
ニル）−ブタノエート（２９ａ）のカルバモイル化によって調製した。クロロホルム（Ｃ
ＨＣｌ３）（３．０ｍＬ）中のフェノール（２９ａ）（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の
溶液に、相間移動触媒臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ｎＢｕ４ＮＢｒ）（９１ｍ
ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（９
６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。激しく撹拌した反応混合物に、クロロホルム
（１．０ｍＬ）中の市販のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド（６
４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ジ
クロロメタンを用いた水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサ
ン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによる精製によって、９０ｍｇ（７０％収率）の表題化合物（２９ｂ）を淡
黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／
ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (
d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.24 (br. d, J = 8.7 Hz,
1H), 4.16-4.02 (br. m, 1H), 3.88-3.66 (m, 8H), 2.90 (br. dd, J = 13
.8, 6.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J =
15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 2
.33 (s, 3H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.38 (br. s, 9H) ppm. LC/MS
: Rt = 2.927 分; ESI (ポジティブ) m/z = 533.00 (M+H+)+, 554.95 (M+Na
+)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモ
イルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）を、１
，４−ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−
メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２９
ｂ）（９０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として調製し
た。この物質を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、続いて一次凍結乾燥によって、３
５ｍｇ（５５％回収率）の標的化合物（２９）を無色固体として得た。1H NMR (300 M
Hz, MeOH-d4): δ 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d,
J = 2.7 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 4H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.68-3.56 (
m, 1H), 3.01 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.1, 7.5
Hz 1H), 2.50 (dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 16.8, 8.
4 Hz, 1H, superimposed), 2.36 (s, 3H), superimposed) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒ
ｔ＝１．７８０分、λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより約９５．０％純度、ＥＳＩ（ポ
ジティブ）ｍ／ｚ＝３７７．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．２３２分
、λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．３％純度。
イルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）を、１
，４−ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−
メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２９
ｂ）（９０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として調製し
た。この物質を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、続いて一次凍結乾燥によって、３
５ｍｇ（５５％回収率）の標的化合物（２９）を無色固体として得た。1H NMR (300 M
Hz, MeOH-d4): δ 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d,
J = 2.7 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 4H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.68-3.56 (
m, 1H), 3.01 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.1, 7.5
Hz 1H), 2.50 (dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 16.8, 8.
4 Hz, 1H, superimposed), 2.36 (s, 3H), superimposed) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒ
ｔ＝１．７８０分、λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより約９５．０％純度、ＥＳＩ（ポ
ジティブ）ｍ／ｚ＝３７７．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．２３２分
、λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．３％純度。
（実施例３０）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３０ａ）
説明１の一般手順に従い、（３−ヨード−４−メチル−フェニル）メタノールを、無水
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中で、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中の２．
０Ｍ ＢＨ３・ＳＭｅ２）（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を用いて、市販の３−ヨード
−４−メチル安息香酸（１．３１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製して、酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）を使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーによる精製後、１．１８ｇ（９５％収率）の標的化合物を無色固
体として得た。Ｒｆ：約０．５６（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 4.61 (d, J =
5.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ
：Ｒｔ＝１．８０７分、λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより約９５％純度。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３０ａ）
説明１の一般手順に従い、（３−ヨード−４−メチル−フェニル）メタノールを、無水
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中で、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中の２．
０Ｍ ＢＨ３・ＳＭｅ２）（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を用いて、市販の３−ヨード
−４−メチル安息香酸（１．３１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製して、酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）を使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーによる精製後、１．１８ｇ（９５％収率）の標的化合物を無色固
体として得た。Ｒｆ：約０．５６（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 4.61 (d, J =
5.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ
：Ｒｔ＝１．８０７分、λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより約９５％純度。
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した
。
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した
。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存
在下、インサイチュで、（３−ヨード−４−メチル−フェニル）メタノール（２４８ｍｇ
、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／
ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１３０ｍｇ（３
４％収率）の表題化合物（３０ａ）を淡黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２０
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40
-7.00 (m, 3H), 5.23 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.20-4.
00 (br. m, 1H), 2.90 (br. dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J
= 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.50-2.26 (m, 2H, superimposed), 2.34 (s, 3H
, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.36 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.
247 分, ESI (ポジティブ) m/z =380.10 (M+H+)+, 402.10 (M+Na+)+.
たＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存
在下、インサイチュで、（３−ヨード−４−メチル−フェニル）メタノール（２４８ｍｇ
、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／
ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１３０ｍｇ（３
４％収率）の表題化合物（３０ａ）を淡黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２０
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40
-7.00 (m, 3H), 5.23 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.20-4.
00 (br. m, 1H), 2.90 (br. dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J
= 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.50-2.26 (m, 2H, superimposed), 2.34 (s, 3H
, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.36 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.
247 分, ESI (ポジティブ) m/z =380.10 (M+H+)+, 402.10 (M+Na+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カル
バモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ブタノエート（３０ｂ）
文献で公知のプロトコール（Dobowchickら、Tetrahedron Lett.、１９９４年、３５巻
（２６号）、４５２３〜４５２６頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−
［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３０ｂ）を、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメ
チル）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３０ａ）のカルバモイル化によって調製
した。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（３．０ｍＬ）中のベンジル型アルコール（３０
ａ）（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、無溶媒の（１，８−ジアザビシクロ［
５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１０１μＬ、１０３ｍｇ、０．６８ｍｍｏ
ｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６ｍｇ、０．０５１ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を約５分間撹拌した後、市販のＮ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド（１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。酢酸エチルを用いた水による抽出的後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／
ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１５３ｍｇ（
８２％収率）の表題化合物（３０ｂ）を淡黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２
４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.
16-7.08 (m, 3H), 5.18 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.18-
4.04 (br. m, 1H), 3.74-3.54 (m, 8H), 2.90 (br. dd, J = 13.2, 5.7 H
z, 1H), 2.80 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4
Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H, superimpos
ed), 2.34 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1
.37 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.373 分, ESI (ポジティブ) m/z =
548.85 (M+H+)+, 569.0 (M+Na+)+.
バモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ブタノエート（３０ｂ）
文献で公知のプロトコール（Dobowchickら、Tetrahedron Lett.、１９９４年、３５巻
（２６号）、４５２３〜４５２６頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−
［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３０ｂ）を、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメ
チル）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３０ａ）のカルバモイル化によって調製
した。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（３．０ｍＬ）中のベンジル型アルコール（３０
ａ）（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、無溶媒の（１，８−ジアザビシクロ［
５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１０１μＬ、１０３ｍｇ、０．６８ｍｍｏ
ｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６ｍｇ、０．０５１ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を約５分間撹拌した後、市販のＮ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド（１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。酢酸エチルを用いた水による抽出的後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／
ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１５３ｍｇ（
８２％収率）の表題化合物（３０ｂ）を淡黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２
４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.
16-7.08 (m, 3H), 5.18 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.18-
4.04 (br. m, 1H), 3.74-3.54 (m, 8H), 2.90 (br. dd, J = 13.2, 5.7 H
z, 1H), 2.80 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4
Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H, superimpos
ed), 2.34 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1
.37 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.373 分, ESI (ポジティブ) m/z =
548.85 (M+H+)+, 569.0 (M+Na+)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモ
イルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）
を、１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ（６．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）中、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメ
チル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（３０ｂ）（１５３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）から、溶媒の蒸発後、固体二塩酸
塩として調製した。この物質を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、続いて一次凍結乾
燥によって、６２ｍｇ（５７％回収率）の標的化合物（３０）を無色固体として得た。1H
NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.25-7.19 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.72-3.
62 (m, 8H, superimposed), 3.64-3.54 (m, 1H, superimposed), 3.00-2.92 (m
, 2H), 2.44 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H, superimposed),
2.32 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H, superimposed). LC/MS: Rt = 1.773
分,λ=220nmにおけるAUCにより約95.0%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 391.00 (M+
H+)+. LC/UV: Rt = 8.260 分, λ=220 nmにおけるＡＵＣにより96.6%。
イルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）
を、１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ（６．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）中、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメ
チル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（３０ｂ）（１５３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）から、溶媒の蒸発後、固体二塩酸
塩として調製した。この物質を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、続いて一次凍結乾
燥によって、６２ｍｇ（５７％回収率）の標的化合物（３０）を無色固体として得た。1H
NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.25-7.19 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.72-3.
62 (m, 8H, superimposed), 3.64-3.54 (m, 1H, superimposed), 3.00-2.92 (m
, 2H), 2.44 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H, superimposed),
2.32 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H, superimposed). LC/MS: Rt = 1.773
分,λ=220nmにおけるAUCにより約95.0%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 391.00 (M+
H+)+. LC/UV: Rt = 8.260 分, λ=220 nmにおけるＡＵＣにより96.6%。
（実施例３１）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）
ステップＡ：（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）メタノール（３１ａ）
説明１の一般手順に従い、（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）メタノール（３１ａ
）を、無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中で、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨ
Ｆ中の２．０Ｍ ＢＨ３・ＳＭｅ２）（１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を用いて、市
販の３−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）から調製して、酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水による抽出的後処理およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１
：１４、ｖ／ｖ；７５ｍＬ）の混合物からの粗製残留物の分別結晶後、４．５０ｇ（９６
％収率）の標的化合物（３１ａ）を黄色〜無色の針状物として得た。Ｒｆ：約０．２３（
ＥｔＯＡｘ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）；Ｒｆ：約０．５３（ＥｔＯＡｘ／ヘキサン＝
１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1
H), 7.78-7.76 (br. m, 1H), 7.46-7.41 (br. m, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.95
(br. s, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４１分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵ
Ｃにより約１００．０％純度。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）
ステップＡ：（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）メタノール（３１ａ）
説明１の一般手順に従い、（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）メタノール（３１ａ
）を、無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中で、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨ
Ｆ中の２．０Ｍ ＢＨ３・ＳＭｅ２）（１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を用いて、市
販の３−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）から調製して、酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水による抽出的後処理およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１
：１４、ｖ／ｖ；７５ｍＬ）の混合物からの粗製残留物の分別結晶後、４．５０ｇ（９６
％収率）の標的化合物（３１ａ）を黄色〜無色の針状物として得た。Ｒｆ：約０．２３（
ＥｔＯＡｘ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）；Ｒｆ：約０．５３（ＥｔＯＡｘ／ヘキサン＝
１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1
H), 7.78-7.76 (br. m, 1H), 7.46-7.41 (br. m, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.95
(br. s, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４１分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵ
Ｃにより約１００．０％純度。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（３１ｂ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８５ｍｇ、１２．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリル
クロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ
、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏ
ｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製し
た。
）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（３１ｂ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８５ｍｇ、１２．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリル
クロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ
、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏ
ｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製し
た。
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（２ｍＬ）中、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（３６ｍｇ、０．
０７５ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’
，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１
０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、室温で１５時間、（３−ブロモ−４−ニトロ−
フェニル）メタノール（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（オルト−ニトロ置換芳香族化合
物が関与する根岸クロスカップリング反応については、A. Hoeppingら、国際出願公開第
ＷＯ２０１４／０９５７３９号；およびJ.B. Tuttleら、Tetrahedron Lett.、２０１１
年、５２巻（４１号）、５２１１〜５２１３頁参照）とクロスカップリングするのに使用
した。濾過、水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合
物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによる精製によって、３１０ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（３１ｂ）を油状物
として得た。Ｒｆ：約０．２９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (br. m, 1H),
7.35 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27, (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4
.73 (s, 2H), 4.34-4.18 (m, 1H), 3.24-3.06 (br. m, 2H), 2.662-2.46 (br
. m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.18-1.10 (br. s, 1H) ppm.Ｌ
Ｃ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４１２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００．０％純
度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４３３．００（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
たＤＭＦ（２ｍＬ）中、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（３６ｍｇ、０．
０７５ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’
，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１
０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、室温で１５時間、（３−ブロモ−４−ニトロ−
フェニル）メタノール（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（オルト−ニトロ置換芳香族化合
物が関与する根岸クロスカップリング反応については、A. Hoeppingら、国際出願公開第
ＷＯ２０１４／０９５７３９号；およびJ.B. Tuttleら、Tetrahedron Lett.、２０１１
年、５２巻（４１号）、５２１１〜５２１３頁参照）とクロスカップリングするのに使用
した。濾過、水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合
物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによる精製によって、３１０ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（３１ｂ）を油状物
として得た。Ｒｆ：約０．２９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (br. m, 1H),
7.35 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27, (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4
.73 (s, 2H), 4.34-4.18 (m, 1H), 3.24-3.06 (br. m, 2H), 2.662-2.46 (br
. m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.18-1.10 (br. s, 1H) ppm.Ｌ
Ｃ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４１２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００．０％純
度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４３３．００（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カル
バモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ブタノエート（３１ｃ）
文献で公知のプロトコール（Fexら、米国特許第３，２９９，１０４号）を適応し、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメ
チル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（３１ｃ）を、市販のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド（
１２８μＬ、１７９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用いた、１，８−ジアザビシクロウンデ
カ−７−エン（ＤＢＵ）（１３２μＬ、１３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および触媒量の
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）の存在下、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、室温での、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロ
キシメチル）−２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（３１ｂ）（１８０ｍｇ、０．４４
ｍｍｏｌ）のカルバモイル化によって調製する。水による抽出的後処理、続いて酢酸エチ
ル（ethyl acate）（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、
ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２００ｍｇ
（７９％収率）の表題化合物（３１ｃ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．８９（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (br. m, 2H), 5.26 (br. d, J = 8.4 Hz,
1H), 5.17 (s, 2H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 8H), 3.21 (br. d
d, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 3.10-2.98 (br. m, 1H), 2.60-2.42 (m, 2H),
1.45 (s, 9H), 1.27 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３４４分、λ＝２５
４ｎｍにおけるＡＵＣにより約９８．６％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５９９．
８５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
バモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ブタノエート（３１ｃ）
文献で公知のプロトコール（Fexら、米国特許第３，２９９，１０４号）を適応し、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメ
チル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（３１ｃ）を、市販のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド（
１２８μＬ、１７９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用いた、１，８−ジアザビシクロウンデ
カ−７−エン（ＤＢＵ）（１３２μＬ、１３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および触媒量の
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）の存在下、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、室温での、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロ
キシメチル）−２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（３１ｂ）（１８０ｍｇ、０．４４
ｍｍｏｌ）のカルバモイル化によって調製する。水による抽出的後処理、続いて酢酸エチ
ル（ethyl acate）（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、
ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２００ｍｇ
（７９％収率）の表題化合物（３１ｃ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．８９（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (br. m, 2H), 5.26 (br. d, J = 8.4 Hz,
1H), 5.17 (s, 2H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 8H), 3.21 (br. d
d, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 3.10-2.98 (br. m, 1H), 2.60-2.42 (m, 2H),
1.45 (s, 9H), 1.27 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３４４分、λ＝２５
４ｎｍにおけるＡＵＣにより約９８．６％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５９９．
８５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモ
イルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（２０）
を、１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣ
ｌ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２
−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３１ｂ）（５７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ
）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（３１）を固体二
塩酸塩として。この物質を、分取ＨＰＬＣよってさらに精製し、続いて一次凍結乾燥によ
って、１１３ｍｇ（６２％回収率）の標的化合物（３１）を得た。1H NMR (300 MHz,
MeOH-d4): δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.50 (br. m, 2H), 5.2
6 (s, 2H), 3.84-3.64 (m, 8H), 3.38-3.28 (m, 1H, superimposed by solve
nt signal), 3.17 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.5,
3.3 Hz, 1H), 2.38 (br. dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt =
1.610分,λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 423.9
0 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 842.35 (2M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ
＝７．９１１分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．２％純度；λ＝２２０ｎｍ
におけるＡＵＣにより９６．６％純度。
イルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（２０）
を、１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣ
ｌ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２
−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３１ｂ）（５７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ
）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（３１）を固体二
塩酸塩として。この物質を、分取ＨＰＬＣよってさらに精製し、続いて一次凍結乾燥によ
って、１１３ｍｇ（６２％回収率）の標的化合物（３１）を得た。1H NMR (300 MHz,
MeOH-d4): δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.50 (br. m, 2H), 5.2
6 (s, 2H), 3.84-3.64 (m, 8H), 3.38-3.28 (m, 1H, superimposed by solve
nt signal), 3.17 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.5,
3.3 Hz, 1H), 2.38 (br. dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt =
1.610分,λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 423.9
0 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 842.35 (2M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ
＝７．９１１分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．２％純度；λ＝２２０ｎｍ
におけるＡＵＣにより９６．６％純度。
（実施例３２）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−
メチル−フェニル］ブタノエート（３２ａ）
文献で公知の（know）プロトコール（Y.-G. Kwonら、米国特許第３７８３９９号；Zlo
torzynskaおよびSammis、Org. Lett.、２０１１年、１３巻（２３号）、６２６４〜６２
６７頁；A. Alanineら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２００３年、１３巻（１９号）
、３１５５〜３１５９頁；Z. Weiら、Molecules、２０１３年、１８巻（４号）、３８７
２〜３８９３頁；ならびにSwamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２
６５１頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］
−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３２ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチ
ル−フェニル］ブタノエート（３０ａ）および市販のＮ−ヒドロキシフタルイミド（２−
ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン）から調製した。無水テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中のアルコール（３０ａ）（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およ
びＮ−ヒドロキシフタルイミド（３２２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニ
ルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（６９２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約０℃（
氷浴）に冷却した。無溶媒のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（５１９μＬ
、５３３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して加え、これを、室温まで徐
々に温めながら終夜撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた塩基性の水による抽出
的後処理、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ
）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、６００ｍｇ（８７％収
率）の表題化合物（３２ａ）を得た。Ｒｆ：約０．６９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１
、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80-7.74 (m, 2H), 7.74 (m, 2
H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26-5.16 (br. d,
1H), 5.11 (s, 2H), 2.90 (br. dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 1H), 2.78 (br
. dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.40 (br. dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H,
superimposed), 2.34 (s, 3H, superimposed), 2.30 (br. dd, J = 15.6,
6.0 Hz, 1H, superimposed), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt
= 2.387 分; ESI (ポジティブ) m/z = 525.05 (M+H+)+; 546.95 (M+Na+)+.
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−
メチル−フェニル］ブタノエート（３２ａ）
文献で公知の（know）プロトコール（Y.-G. Kwonら、米国特許第３７８３９９号；Zlo
torzynskaおよびSammis、Org. Lett.、２０１１年、１３巻（２３号）、６２６４〜６２
６７頁；A. Alanineら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２００３年、１３巻（１９号）
、３１５５〜３１５９頁；Z. Weiら、Molecules、２０１３年、１８巻（４号）、３８７
２〜３８９３頁；ならびにSwamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２
６５１頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］
−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３２ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチ
ル−フェニル］ブタノエート（３０ａ）および市販のＮ−ヒドロキシフタルイミド（２−
ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン）から調製した。無水テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中のアルコール（３０ａ）（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およ
びＮ−ヒドロキシフタルイミド（３２２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニ
ルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（６９２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約０℃（
氷浴）に冷却した。無溶媒のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（５１９μＬ
、５３３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して加え、これを、室温まで徐
々に温めながら終夜撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた塩基性の水による抽出
的後処理、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ
）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、６００ｍｇ（８７％収
率）の表題化合物（３２ａ）を得た。Ｒｆ：約０．６９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１
、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80-7.74 (m, 2H), 7.74 (m, 2
H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26-5.16 (br. d,
1H), 5.11 (s, 2H), 2.90 (br. dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 1H), 2.78 (br
. dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.40 (br. dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H,
superimposed), 2.34 (s, 3H, superimposed), 2.30 (br. dd, J = 15.6,
6.0 Hz, 1H, superimposed), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt
= 2.387 分; ESI (ポジティブ) m/z = 525.05 (M+H+)+; 546.95 (M+Na+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチル）−２−メ
チル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｂ
）
文献で公知のプロトコール（Y.-G. Kwonら、米国特許第３７８３９９号；Zlotorzynsk
aおよびSammis、Org. Lett.、２０１１年、１３巻（２３号）、６２６４〜６２６７頁；
F. Liuら、Synthesis、２００８年、（１５）、２４３２〜２４３８頁；PerlusoおよびI
mperiale、Tetrahedron Lett.、２００１年、４２巻（１１号）、２０８５〜２０８７頁
；NoelおよびXie、Synthesis、２０１３年、４５巻（１号）、１３４〜１４０頁；Wolfe
ら、Can J. Chem.、２００３年、８１巻（８号）、９３７〜９６０頁ならびに米国特許
第２３２８２０号；Galonsら、Mol. Cryst. Liq. Cryst.、１９８８年、１６１巻、５
２１〜５２８頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチ
ル）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（３２ｂ）を、ヒドラジン（１０９μＬ、１１１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を用いた
、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、室温で約３時間のｔｅｒｔ−ブチル（
３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［（１，３−ジオキ
ソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（
３２ａ）（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のヒドラジン分解によって調製した。濾過、
ＤＣＭを用いた水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる
精製によって、２６０ｍｇ（６９％収率）の表題化合物（３２ｂ）を得た。Ｒｆ：約０．
１５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.18-7.06 (m, 3H), 5.24 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.1
8-4.04 (br. m, 1H), 2.90 (br. dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.90 (br.
dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H), 2.4
2 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), superimposed), 2.32 (dd
, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H)
ppm. LC/MS: Rt = 2.087 分; ESI (ポジティブ) m/z = 395.15 (M+H+)+; 41
7.10 (M+Na+)+.
チル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｂ
）
文献で公知のプロトコール（Y.-G. Kwonら、米国特許第３７８３９９号；Zlotorzynsk
aおよびSammis、Org. Lett.、２０１１年、１３巻（２３号）、６２６４〜６２６７頁；
F. Liuら、Synthesis、２００８年、（１５）、２４３２〜２４３８頁；PerlusoおよびI
mperiale、Tetrahedron Lett.、２００１年、４２巻（１１号）、２０８５〜２０８７頁
；NoelおよびXie、Synthesis、２０１３年、４５巻（１号）、１３４〜１４０頁；Wolfe
ら、Can J. Chem.、２００３年、８１巻（８号）、９３７〜９６０頁ならびに米国特許
第２３２８２０号；Galonsら、Mol. Cryst. Liq. Cryst.、１９８８年、１６１巻、５
２１〜５２８頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチ
ル）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（３２ｂ）を、ヒドラジン（１０９μＬ、１１１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を用いた
、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、室温で約３時間のｔｅｒｔ−ブチル（
３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［（１，３−ジオキ
ソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（
３２ａ）（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のヒドラジン分解によって調製した。濾過、
ＤＣＭを用いた水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる
精製によって、２６０ｍｇ（６９％収率）の表題化合物（３２ｂ）を得た。Ｒｆ：約０．
１５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.18-7.06 (m, 3H), 5.24 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.1
8-4.04 (br. m, 1H), 2.90 (br. dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.90 (br.
dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H), 2.4
2 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), superimposed), 2.32 (dd
, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H)
ppm. LC/MS: Rt = 2.087 分; ESI (ポジティブ) m/z = 395.15 (M+H+)+; 41
7.10 (M+Na+)+.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル
）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ブタノエート（３２ｃ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｃ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）（３〜５ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（４５６ｍｇ
、３．３ｍｍｏｌ）の存在下、９０℃で２４時間の反応混合物の加熱によって、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチル）−２−メチル−フェニル］−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｂ）（２６０ｍｇ、０．６
６ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール（４６６μＬ、８２５ｍｇ、６．６ｍｍ
ｏｌ）から調製した。濾過、溶媒の蒸発およびジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール（
ＭｅＯＨ）混合物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによる精製によって、３１０ｍｇ（９５％収率）の表題化合物（３２ｃ
）を粘性油状物として得て、これは、いくらかの残留ＤＭＦおよび２−ブロモエタノール
を含有していた。Ｒｆ：約０．５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.08 (br. m, 3H), 5.24-5.16 (br. d, 1H), 4.
67 (s, 2H), 4.18-4.02 (br. m, 1H), 3.71 (br. t, J = 5.1 Hz, 4H),
2.94 (br. t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.92-2.72 (br. m, 2H), 2.44 (dd, J
= 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H
), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２６５分；λ＝２
５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４８３．
１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ブタノエート（３２ｃ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｃ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）（３〜５ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（４５６ｍｇ
、３．３ｍｍｏｌ）の存在下、９０℃で２４時間の反応混合物の加熱によって、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチル）−２−メチル−フェニル］−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｂ）（２６０ｍｇ、０．６
６ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール（４６６μＬ、８２５ｍｇ、６．６ｍｍ
ｏｌ）から調製した。濾過、溶媒の蒸発およびジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール（
ＭｅＯＨ）混合物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによる精製によって、３１０ｍｇ（９５％収率）の表題化合物（３２ｃ
）を粘性油状物として得て、これは、いくらかの残留ＤＭＦおよび２−ブロモエタノール
を含有していた。Ｒｆ：約０．５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.08 (br. m, 3H), 5.24-5.16 (br. d, 1H), 4.
67 (s, 2H), 4.18-4.02 (br. m, 1H), 3.71 (br. t, J = 5.1 Hz, 4H),
2.94 (br. t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.92-2.72 (br. m, 2H), 2.44 (dd, J
= 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H
), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２６５分；λ＝２
５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４８３．
１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メチルスルホニル
オキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｄ）
説明１８の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メ
チルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｄ）を、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（４４５μＬ、３２３ｍｇ、３
．２ｍｍｏｌ）の存在下、０℃から室温、４時間以内で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４
−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェ
ニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｃ）（３１０
ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（１９８μＬ、
２９３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）から調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水に
よる抽出的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／メタノール（ＭｅＯＨ）／ヘキサン
混合物（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン＝３：１：６、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３５０ｍｇ（８６％収率）の表題化
合物（３２ｄ）を得た。Ｒｆ：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン＝３：１：
６、ｖ／ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13-7.08 (br. m, 3H), 5
.20-5.10 (br. d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.16
-3.08 (m, 5H, superimposed), 3.04 (s, 6H), 2.90-2.76 (br. m, 2H), 2.4
4 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H, su
perimposed), 2.35 (s, 3H, superimposed), 1.46 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) p
pm. LC/MS: Rt = 2.410 分.
オキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｄ）
説明１８の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メ
チルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｄ）を、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（４４５μＬ、３２３ｍｇ、３
．２ｍｍｏｌ）の存在下、０℃から室温、４時間以内で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４
−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェ
ニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｃ）（３１０
ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（１９８μＬ、
２９３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）から調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水に
よる抽出的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／メタノール（ＭｅＯＨ）／ヘキサン
混合物（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン＝３：１：６、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３５０ｍｇ（８６％収率）の表題化
合物（３２ｄ）を得た。Ｒｆ：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン＝３：１：
６、ｖ／ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13-7.08 (br. m, 3H), 5
.20-5.10 (br. d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.16
-3.08 (m, 5H, superimposed), 3.04 (s, 6H), 2.90-2.76 (br. m, 2H), 2.4
4 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H, su
perimposed), 2.35 (s, 3H, superimposed), 1.46 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) p
pm. LC/MS: Rt = 2.410 分.
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（３２ｅ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロ
ロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｅ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ
）中、６０℃で２４時間の、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（２３３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）
を用いたフィンケルシュタイン交換（Finkelstein-exchange）により、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメ
チル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（３２ｄ）（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、減圧下での溶
媒の除去、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
１：４）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１３０ｍ
ｇ（４６％収率）の表題化合物（３２ｅ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．５０（Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14-7.10
(br. m, 2H), 7.08-7.04 (br. m, 1H), 5.24-5.12 (br. m, 1H), 4.48 (s
, 2H), 4.18-4.06 (br. m, 1H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.10 (t,
J = 6.6 Hz, 4H), 2.98-2.86 (br. m, 1H), 2.81 (dd, J = 13.5, 7.8 H
z, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.1
Hz, 1H), 2.36 (s, 3H, superimposed), 2.35 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz,
1H, superimposed), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.747
分; ESI (ポジティブ) m/z = 519.00 (M+H+)+.
ノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（３２ｅ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロ
ロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｅ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ
）中、６０℃で２４時間の、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（２３３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）
を用いたフィンケルシュタイン交換（Finkelstein-exchange）により、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメ
チル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（３２ｄ）（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、減圧下での溶
媒の除去、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
１：４）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１３０ｍ
ｇ（４６％収率）の表題化合物（３２ｅ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．５０（Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14-7.10
(br. m, 2H), 7.08-7.04 (br. m, 1H), 5.24-5.12 (br. m, 1H), 4.48 (s
, 2H), 4.18-4.06 (br. m, 1H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.10 (t,
J = 6.6 Hz, 4H), 2.98-2.86 (br. m, 1H), 2.81 (dd, J = 13.5, 7.8 H
z, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.1
Hz, 1H), 2.36 (s, 3H, superimposed), 2.35 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz,
1H, superimposed), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.747
分; ESI (ポジティブ) m/z = 519.00 (M+H+)+.
ステップＦ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオ
キシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）を、１
，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を用いた、室温で約６時
間の全般的な脱保護により、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｅ）（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製し
、溶媒の蒸発後、標的化合物（３２）を固体二塩酸塩として得た。分取ＨＰＬＣによる精
製および一次凍結乾燥によって、７２ｍｇ（７９％回収率）の表題化合物（３２）を無色
固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.22-7.16 (br. m, 3H), 4
.72 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 4H, superimposed), 3.64-3.50 (m,
1H, superimposed), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.99 (dd, J = 7.2, 1.
5 Hz, 1H), 2.96-2.94 (br. m, 1H), 2.42 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H),
2.36 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt =
1.853 分,λ=220nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 363.0
5 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 724.50 (2M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ
＝８．２８６分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９５．６％純度；λ＝２２０ｎｍ
におけるＡＵＣにより９９．５％純度。
キシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）を、１
，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を用いた、室温で約６時
間の全般的な脱保護により、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｅ）（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製し
、溶媒の蒸発後、標的化合物（３２）を固体二塩酸塩として得た。分取ＨＰＬＣによる精
製および一次凍結乾燥によって、７２ｍｇ（７９％回収率）の表題化合物（３２）を無色
固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.22-7.16 (br. m, 3H), 4
.72 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 4H, superimposed), 3.64-3.50 (m,
1H, superimposed), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.99 (dd, J = 7.2, 1.
5 Hz, 1H), 2.96-2.94 (br. m, 1H), 2.42 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H),
2.36 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt =
1.853 分,λ=220nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 363.0
5 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 724.50 (2M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ
＝８．２８６分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９５．６％純度；λ＝２２０ｎｍ
におけるＡＵＣにより９９．５％純度。
（実施例３３）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェ
ニル］ブタノエート（３３ａ）
文献で公知のプロトコール（Tercelら、J.Med.Chem.１９９５年、３８巻、１２４７〜
１２５２頁；Kirkpatrick、米国特許第５，６０２，２７８号；Kirkpatrickら、Anti-Can
cer Drugs、１９９４年、５巻、４６７〜４７２頁；およびKirkpatrickら、米国特許第
７，３９９，７８５号）を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３３ａ）を、３−クロロペルオキシ安息香酸
（１．４２ｇ、８０重量％、６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）
中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−
メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６ｅ
）（２．４３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、およそ室温で約２時間かけて調製す
る。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。炭酸水素ナ
トリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液でクエンチした後、反応混合物をＤＣＭ（３×）
で抽出する。さらなる水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる
精製によって表題化合物（３３ａ）を得る。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェ
ニル］ブタノエート（３３ａ）
文献で公知のプロトコール（Tercelら、J.Med.Chem.１９９５年、３８巻、１２４７〜
１２５２頁；Kirkpatrick、米国特許第５，６０２，２７８号；Kirkpatrickら、Anti-Can
cer Drugs、１９９４年、５巻、４６７〜４７２頁；およびKirkpatrickら、米国特許第
７，３９９，７８５号）を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３３ａ）を、３−クロロペルオキシ安息香酸
（１．４２ｇ、８０重量％、６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）
中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−
メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６ｅ
）（２．４３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、およそ室温で約２時間かけて調製す
る。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。炭酸水素ナ
トリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液でクエンチした後、反応混合物をＤＣＭ（３×）
で抽出する。さらなる水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる
精製によって表題化合物（３３ａ）を得る。
ステップＢ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロ
エトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）を、
ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｎ ＨＣｌ）（１０ｍＬ、２０
ｍｍｏｌ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フ
ェニル］ブタノエート（３３ａ）（５０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸
発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（３３）を固体二塩酸塩として得る。この
物質を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択
で、この凍結乾燥を、１当量または過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で実施する。
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロ
エトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）を、
ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｎ ＨＣｌ）（１０ｍＬ、２０
ｍｍｏｌ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フ
ェニル］ブタノエート（３３ａ）（５０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸
発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（３３）を固体二塩酸塩として得る。この
物質を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択
で、この凍結乾燥を、１当量または過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で実施する。
（実施例３４）
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）
ステップＡ：３−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メ
チル−ベンゼンアミンオキシド（３４ａ）
文献で公知のプロトコール（Tercelら、J.Med.Chem.１９９５年、３８巻、１２４７〜
１２５２頁；およびKirkpatrickら、米国特許第７，３９９，７８５号）を適応して、過
酢酸（Ｈ３ＣＣＯ３Ｈ）を、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）（１．５ｍＬの３５重量％水溶液、
１４．０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）（１．５２ｍＬ、１．６５ｇ、１６．０ｍｍ
ｏｌ）に滴下添加することによって新たに調製する。反応混合物が均一になったら、ジク
ロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（６ｅ）（１．６１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、およ
そ室温で約２時間激しく撹拌しながら添加する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／Ｍ
Ｓにより完了するまで追跡する。反応を、２．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）でクエンチし、水層を
分離し、有機抽出物が無色になるまでＤＣＭで繰り返し洗浄する。水相を減圧下で蒸発乾
固させ、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、体積を部分的に減少させる。
ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）を加えて、表題化合物３−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４ａ）を分離さ
せる。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）
ステップＡ：３−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メ
チル−ベンゼンアミンオキシド（３４ａ）
文献で公知のプロトコール（Tercelら、J.Med.Chem.１９９５年、３８巻、１２４７〜
１２５２頁；およびKirkpatrickら、米国特許第７，３９９，７８５号）を適応して、過
酢酸（Ｈ３ＣＣＯ３Ｈ）を、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）（１．５ｍＬの３５重量％水溶液、
１４．０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）（１．５２ｍＬ、１．６５ｇ、１６．０ｍｍ
ｏｌ）に滴下添加することによって新たに調製する。反応混合物が均一になったら、ジク
ロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（６ｅ）（１．６１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、およ
そ室温で約２時間激しく撹拌しながら添加する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／Ｍ
Ｓにより完了するまで追跡する。反応を、２．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）でクエンチし、水層を
分離し、有機抽出物が無色になるまでＤＣＭで繰り返し洗浄する。水相を減圧下で蒸発乾
固させ、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、体積を部分的に減少させる。
ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）を加えて、表題化合物３−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４ａ）を分離さ
せる。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
ステップＢ：３−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−オキソ−ブチル］−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、３−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−
４−オキソ−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼンアミ
ンオキシド（３４）を、ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌ
）（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中で、３−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）−４−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４ａ）（５０６ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（３４）を
固体二塩酸塩（３４・２ＨＣｌ）として得る。この物質を、分取ＨＰＬＣによりさらに精
製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、この凍結乾燥を、１当量または過
剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で実施する。
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、３−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−
４−オキソ−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼンアミ
ンオキシド（３４）を、ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌ
）（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中で、３−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）−４−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４ａ）（５０６ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（３４）を
固体二塩酸塩（３４・２ＨＣｌ）として得る。この物質を、分取ＨＰＬＣによりさらに精
製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、この凍結乾燥を、１当量または過
剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で実施する。
（実施例３５）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３５）
ステップＡ：ベンジル３−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−ベンゾエート（３５ａ
）
文献の手順（Guoら、Synth. Commun.、２００５年、３５巻（１号）、１４５〜１５１
頁）を適応し、化合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中
、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（７．３３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の存在下、市販の３
−ヨード−４−メチル安息香酸（４．３２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（
ＢｎＢｒ）（１．７８ｍＬ、２．５７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物
を室温で約２４時間撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いた塩基性の水による抽出的（extractic）後処理、な
らびにＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ／ｖ）を使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．９５ｇ（９５％収率）
の標的化合物を淡黄色の液体として得た。Ｒｆ：約０．６０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１
：９、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H)
, 7.97 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.29 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm.ベンジル３−ヨード−４−
メチル−ベンゾエートも市販されている。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３５）
ステップＡ：ベンジル３−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−ベンゾエート（３５ａ
）
文献の手順（Guoら、Synth. Commun.、２００５年、３５巻（１号）、１４５〜１５１
頁）を適応し、化合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中
、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（７．３３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の存在下、市販の３
−ヨード−４−メチル安息香酸（４．３２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（
ＢｎＢｒ）（１．７８ｍＬ、２．５７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物
を室温で約２４時間撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いた塩基性の水による抽出的（extractic）後処理、な
らびにＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ／ｖ）を使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．９５ｇ（９５％収率）
の標的化合物を淡黄色の液体として得た。Ｒｆ：約０．６０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１
：９、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H)
, 7.97 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.29 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm.ベンジル３−ヨード−４−
メチル−ベンゾエートも市販されている。
２つの別個の処理（ａ）およびｂ）で、および説明１５（パートＡ）の一般手順に従い
、亜鉛末（Ｚｎ）（ａ）３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、ｂ）７８４ｍｇ、１２．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（ａ）２ｍＬ；ｂ）４ｍ
Ｌ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（ａ）３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）
７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳ
ｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（ａ）１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ
）３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化する。亜鉛挿入生成
物を、追加のＩ２（ａ）３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）７６ｍｇ、０
．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（ａ）１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５
ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）
の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（ａ）３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、ｂ）７７０ｍ
ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製する。
、亜鉛末（Ｚｎ）（ａ）３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、ｂ）７８４ｍｇ、１２．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（ａ）２ｍＬ；ｂ）４ｍ
Ｌ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（ａ）３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）
７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳ
ｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（ａ）１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ
）３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化する。亜鉛挿入生成
物を、追加のＩ２（ａ）３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）７６ｍｇ、０
．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（ａ）１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５
ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）
の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（ａ）３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、ｂ）７７０ｍ
ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製する。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（ａ）１ｍＬ；ｂ）２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（ａ）２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％；ｂ）４
６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（
Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（ａ）３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；ｂ）６０ｍｇ
、０．２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；）の存在下、インサイチュで、（市販の）ベンジル
３−ヨード−４−メチル−ベンゾエート（ａ）３５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；ｂ）７０４
ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用する。濾過、水による後処理
、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、
ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１９
０ｍｇ（４０％収率）およびｂ）６２５ｍｇ（６５％収率）の表題化合物（３５ａ）を淡
黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.80
(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
5.34 (s, 2H), 5.25 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16-4.04 (br. m, 1H
), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.50-2.28 (m, 2H, superimposed), 2.44 (s, 3H, s
uperimposed), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.160 分,
ESI (ポジティブ) m/z = 484.10 (M+H+)+, 506.05 (2M+H+)+.
たＤＭＦ（ａ）１ｍＬ；ｂ）２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（ａ）２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％；ｂ）４
６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（
Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（ａ）３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；ｂ）６０ｍｇ
、０．２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；）の存在下、インサイチュで、（市販の）ベンジル
３−ヨード−４−メチル−ベンゾエート（ａ）３５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；ｂ）７０４
ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用する。濾過、水による後処理
、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、
ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１９
０ｍｇ（４０％収率）およびｂ）６２５ｍｇ（６５％収率）の表題化合物（３５ａ）を淡
黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.80
(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
5.34 (s, 2H), 5.25 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16-4.04 (br. m, 1H
), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.50-2.28 (m, 2H, superimposed), 2.44 (s, 3H, s
uperimposed), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.160 分,
ESI (ポジティブ) m/z = 484.10 (M+H+)+, 506.05 (2M+H+)+.
ステップＢ：３−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−安息香酸（３５ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、３−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−安息香
酸（３５ｂ）を、２つの別個の処理（ａ）およびｂ））で、メタノール（ＭｅＯＨ）（ａ
）４ｍＬ；ｂ）１０ｍＬ）中、５０重量％の水で湿潤させた１０重量％パラジウム活性炭
（palladium on coal）（１０重量％Ｐｄ／Ｃ）（ａ）４０ｍｇ；ｂ）１００ｍｇ）の
存在下、約１５ｐｓｉ水素（Ｈ２バルーン）下で室温での、ベンジル３−［（２Ｓ）−４
−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブ
チル］−４−メチル−ベンゾエート（３５ａ）（ａ）１９０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ；
ｂ）６２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の水素化分解によって調製した。反応は約３時間後
に完了した。Ｃｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）上で濾過し、ロータリーエバポレーターを
使用して減圧下で溶媒を蒸発させることにより、ａ）１５０ｍｇ（９７％収率）およびｂ
）４９０ｍｇ（９７％収率）の標的化合物を粘性油状物／固体として得て、これは、さら
なる精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。
Ｒｆ：約０．１０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, C
DCl3): δ 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 5.34 (br. d
, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25-4.05 (br. m, 1H), 2.96 (br. m, 2H), 2.53-2
.40 (br. m, 2H, superimposed), 2.45 (s, 3H, superimposed), 1.48 (s, 9
H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.980 分, 96.5% AUC at λ = 254
nm, ESI (ポジティブ) m/z = 394.20 (M+H+)+, 416.15 (2M+H+)+, 392.05 (
M−H+)−.
ルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−安息香酸（３５ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、３−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−安息香
酸（３５ｂ）を、２つの別個の処理（ａ）およびｂ））で、メタノール（ＭｅＯＨ）（ａ
）４ｍＬ；ｂ）１０ｍＬ）中、５０重量％の水で湿潤させた１０重量％パラジウム活性炭
（palladium on coal）（１０重量％Ｐｄ／Ｃ）（ａ）４０ｍｇ；ｂ）１００ｍｇ）の
存在下、約１５ｐｓｉ水素（Ｈ２バルーン）下で室温での、ベンジル３−［（２Ｓ）−４
−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブ
チル］−４−メチル−ベンゾエート（３５ａ）（ａ）１９０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ；
ｂ）６２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の水素化分解によって調製した。反応は約３時間後
に完了した。Ｃｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）上で濾過し、ロータリーエバポレーターを
使用して減圧下で溶媒を蒸発させることにより、ａ）１５０ｍｇ（９７％収率）およびｂ
）４９０ｍｇ（９７％収率）の標的化合物を粘性油状物／固体として得て、これは、さら
なる精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。
Ｒｆ：約０．１０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, C
DCl3): δ 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 5.34 (br. d
, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25-4.05 (br. m, 1H), 2.96 (br. m, 2H), 2.53-2
.40 (br. m, 2H, superimposed), 2.45 (s, 3H, superimposed), 1.48 (s, 9
H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.980 分, 96.5% AUC at λ = 254
nm, ESI (ポジティブ) m/z = 394.20 (M+H+)+, 416.15 (2M+H+)+, 392.05 (
M−H+)−.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カル
バモイル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブ
タノエート（３５ｃ）
２つの別個の処理（ａ）およびｂ））で、説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェ
ニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３５ｃ）を、無水
ＤＣＭ（ａ）１．５ｍＬ；ｂ）６．０ｍＬ）中、室温で終夜、乾燥し粉砕した４Å分子篩
（ａ）約１００ｍｇ；ｂ）約３００ｍｇ）の存在下で、３−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−
メチル−安息香酸（３５ｂ）（ａ）７０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ；ｂ）２１０ｍｇ、０
．５３４ｍｍｏｌ）、市販のジ−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２−クロロ−Ｎ−
（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩；ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２・ＨＣｌ）
（ａ）６４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ；ｂ）１９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ；ＥＤ
ＡＣ）（ａ）１０３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ；ｂ）３０９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）お
よびＤＩＰＥＡ（ａ）５９μＬ、４６ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ；ｂ）１７７μＬ、１３
８ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）から調製した。揮発性溶媒の蒸発ならびに酢酸エチル（Ｅ
ｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる直接精製によって、ａ）３２ｍｇ（３５％
収率）およびｂ）５３ｍｇ（１９％収率）の表題化合物（３５ｃ）を淡黄色油状物として
得た。Ｒｆ：約０．６４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）。1H NMR (300 MHz, CDC
l3): δ 7.24-7.10 (m, 3H), 5.20 (br. d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.16-4.02
(br. m, 1H), 3.90-3.40 (br. m, 8H), 2.95 (br. dd, J = 13.2, 6.6
Hz, 1H), 2.82 (br. dd, J =13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6,5.
4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H, superimposed), 2.35 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz,
1H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.3
60 分, ESI (ポジティブ) m/z = 517.05 (M+H+)+.
バモイル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブ
タノエート（３５ｃ）
２つの別個の処理（ａ）およびｂ））で、説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェ
ニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３５ｃ）を、無水
ＤＣＭ（ａ）１．５ｍＬ；ｂ）６．０ｍＬ）中、室温で終夜、乾燥し粉砕した４Å分子篩
（ａ）約１００ｍｇ；ｂ）約３００ｍｇ）の存在下で、３−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−
メチル−安息香酸（３５ｂ）（ａ）７０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ；ｂ）２１０ｍｇ、０
．５３４ｍｍｏｌ）、市販のジ−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２−クロロ−Ｎ−
（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩；ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２・ＨＣｌ）
（ａ）６４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ；ｂ）１９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ；ＥＤ
ＡＣ）（ａ）１０３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ；ｂ）３０９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）お
よびＤＩＰＥＡ（ａ）５９μＬ、４６ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ；ｂ）１７７μＬ、１３
８ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）から調製した。揮発性溶媒の蒸発ならびに酢酸エチル（Ｅ
ｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる直接精製によって、ａ）３２ｍｇ（３５％
収率）およびｂ）５３ｍｇ（１９％収率）の表題化合物（３５ｃ）を淡黄色油状物として
得た。Ｒｆ：約０．６４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）。1H NMR (300 MHz, CDC
l3): δ 7.24-7.10 (m, 3H), 5.20 (br. d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.16-4.02
(br. m, 1H), 3.90-3.40 (br. m, 8H), 2.95 (br. dd, J = 13.2, 6.6
Hz, 1H), 2.82 (br. dd, J =13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6,5.
4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H, superimposed), 2.35 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz,
1H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.3
60 分, ESI (ポジティブ) m/z = 517.05 (M+H+)+.
ステップＥ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモ
イル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３５）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３５）を、トリフル
オロ酢酸（ＴＦＡ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１
、ｖ／ｖ、１ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（３５ｃ）（５３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸
発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（３５）を油状ＴＦＡ塩として得た。この
物質を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選
択で、凍結乾燥を、１当量または過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で実施する。Ｌ
Ｃ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５３分、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６１．０５（Ｍ＋Ｈ＋
）＋、７２２．６５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋、ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７２０．６０（Ｍ
−Ｈ＋）−。
イル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３５）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３５）を、トリフル
オロ酢酸（ＴＦＡ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１
、ｖ／ｖ、１ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（３５ｃ）（５３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸
発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（３５）を油状ＴＦＡ塩として得た。この
物質を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選
択で、凍結乾燥を、１当量または過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で実施する。Ｌ
Ｃ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５３分、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６１．０５（Ｍ＋Ｈ＋
）＋、７２２．６５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋、ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７２０．６０（Ｍ
−Ｈ＋）−。
（実施例３６）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３６）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−
フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ａ）
文献で公知のプロトコール（Baughmanら、Tetrahedron、２００４年、６０巻、１０９
４３〜１０９４８頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ブロモメチル
）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエー
ト（３６ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３０ａ
；実施例３０）のアッペル型の臭素化によって調製した。約０℃（氷浴）の無水ジクロロ
メタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中のテトラブロモメタン（ＣＢｒ４）（３１５ｍｇ、０．９
５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（２４９ｍｇ、０．９５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のベンジル型アルコール（３０ａ；実施例３０）（１
８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を約０℃（氷浴）で３０分間、室
温まで徐々に温めながら撹拌した。揮発性溶媒の蒸発ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
およびヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる粗反応生成物の精製後、１４３ｍｇ（６８％収率）の標的化合
物（３６ａ）を無色固体として得た。Ｒｆ：約０．４３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４
、ｖ／ｖ。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.04 (m, 3H), 5.21 (br. d,
J = 8.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.20-4.02 (br. m, 1H), 2.90 (br.
dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.44
(dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.
35 (s, 3H, superimposed), 2.34 (dd, J = 15.6, 6.0Hz, 1H, superimposed
), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.613 分,λ=254nmにお
けるAUCにより99.5%純度, ESI (ポジティブ) m/z = 443.95 (M+H+)+.
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３６）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−
フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ａ）
文献で公知のプロトコール（Baughmanら、Tetrahedron、２００４年、６０巻、１０９
４３〜１０９４８頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ブロモメチル
）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエー
ト（３６ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３０ａ
；実施例３０）のアッペル型の臭素化によって調製した。約０℃（氷浴）の無水ジクロロ
メタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中のテトラブロモメタン（ＣＢｒ４）（３１５ｍｇ、０．９
５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（２４９ｍｇ、０．９５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のベンジル型アルコール（３０ａ；実施例３０）（１
８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を約０℃（氷浴）で３０分間、室
温まで徐々に温めながら撹拌した。揮発性溶媒の蒸発ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
およびヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる粗反応生成物の精製後、１４３ｍｇ（６８％収率）の標的化合
物（３６ａ）を無色固体として得た。Ｒｆ：約０．４３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４
、ｖ／ｖ。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.04 (m, 3H), 5.21 (br. d,
J = 8.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.20-4.02 (br. m, 1H), 2.90 (br.
dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.44
(dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.
35 (s, 3H, superimposed), 2.34 (dd, J = 15.6, 6.0Hz, 1H, superimposed
), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.613 分,λ=254nmにお
けるAUCにより99.5%純度, ESI (ポジティブ) m/z = 443.95 (M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル
）アミノ）メチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（３６ｂ）
文献で公知のプロトコール（Jenら、Scientia Sinica、１９６２年、１１巻（８号）
、１０８５〜１０９６頁；Garonら、Inorg. Chem.、２０１２年、５１巻（１９号）、１
０３８４〜１０３９３頁；Aranapakamら、J. Med. Chem.、２００３年、４６巻（１２
号）、２３７６〜２３９６頁；およびAranapakamら、米国特許第６，３４２，５０８号）
を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）メチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ブタノエート（３６ｂ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）
中、無水炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の存在下、６０℃
で約２時間、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フ
ェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ａ）（１３
５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および市販のジエタノールアミン（２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）エタノール）を加熱することによって調製した。濾過、減圧下での溶媒の蒸
発、続いてジクロロメタン（ＤＣＭ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）の混合物（ＤＣＭ／
ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留
物の直接精製によって、１３０ｍｇ（９０％収率）の標的化合物を粘性油状物として得た
。Ｒｆ：約０．２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１０、ｖ／ｖ。1H NMR (300 MHz, MeO
H-d4): δ 7.18-7.04 (m, 3H), 4.21-4.08 (br. m, 1H), 3.62 (br. t, J
= 5.7 Hz, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H, superimposed), 2.69 (
br. t, J = 5.7 Hz, 4H, superimposed), 2.46-2.30 (m, 2H, superimposed)
, 2.33 (s, 3H, superimposed), 1.43 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS:
Rt = 1.213 分,λ=220nmにおけるAUCにより約100%純度, ESI (ポジティブ) m/z
= 467.15 (M+H+)+.
）アミノ）メチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（３６ｂ）
文献で公知のプロトコール（Jenら、Scientia Sinica、１９６２年、１１巻（８号）
、１０８５〜１０９６頁；Garonら、Inorg. Chem.、２０１２年、５１巻（１９号）、１
０３８４〜１０３９３頁；Aranapakamら、J. Med. Chem.、２００３年、４６巻（１２
号）、２３７６〜２３９６頁；およびAranapakamら、米国特許第６，３４２，５０８号）
を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）メチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ブタノエート（３６ｂ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）
中、無水炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の存在下、６０℃
で約２時間、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フ
ェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ａ）（１３
５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および市販のジエタノールアミン（２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）エタノール）を加熱することによって調製した。濾過、減圧下での溶媒の蒸
発、続いてジクロロメタン（ＤＣＭ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）の混合物（ＤＣＭ／
ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留
物の直接精製によって、１３０ｍｇ（９０％収率）の標的化合物を粘性油状物として得た
。Ｒｆ：約０．２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１０、ｖ／ｖ。1H NMR (300 MHz, MeO
H-d4): δ 7.18-7.04 (m, 3H), 4.21-4.08 (br. m, 1H), 3.62 (br. t, J
= 5.7 Hz, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H, superimposed), 2.69 (
br. t, J = 5.7 Hz, 4H, superimposed), 2.46-2.30 (m, 2H, superimposed)
, 2.33 (s, 3H, superimposed), 1.43 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS:
Rt = 1.213 分,λ=220nmにおけるAUCにより約100%純度, ESI (ポジティブ) m/z
= 467.15 (M+H+)+.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブ
タノエート（３６ｃ）
説明１７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス
（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ｃ）を、断続的な（intermittent）ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）
メチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタ
ノエート（３６ｃ’）を介して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ）メチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ｂ）から直接調製した（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝
２．７５０分、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝６２２．９０（Ｍ＋Ｈ＋）＋）。ジクロロ
メタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中のジオール（３６ｂ）（１３０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ
）の溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（７７３μＬ、５６１ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ
）を加えた。約０℃（氷浴）で、無溶媒のメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ、ＭｅＳ
Ｏ２Ｃｌ）（２１４μＬ、３１７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約２時
間、室温まで徐々に温めながら撹拌した。揮発性溶媒の蒸発ならびに酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗反応生成物の精製によって、７５ｍｇ（５４
％収率）の標的化合物を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．６６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン＝１：４、ｖ／ｖ。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12-7.7.07 (br. m, 2H)
, 7.05-7.02 (br. m, 1H), 5.14 br. d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.16-4.06 (b
r. m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (br. t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.94-2.88
(br. m, 1H, superimposed), 2.90 (br. t, J = 6.9 Hz, 4H, superimposed
), 2.79 (dd, J = 13.2, 8.1 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz,
1H), 2.38-2.28 (m, 1H, superimposed), 2.34 (s, 3H, superimposed), 1.46
(s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２５４分、λ＝２２０ｎｍ
におけるＡＵＣにより約１００％純度、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０３．０５（Ｍ
＋Ｈ＋）＋。
ノメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブ
タノエート（３６ｃ）
説明１７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス
（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ｃ）を、断続的な（intermittent）ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）
メチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタ
ノエート（３６ｃ’）を介して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ）メチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ｂ）から直接調製した（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝
２．７５０分、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝６２２．９０（Ｍ＋Ｈ＋）＋）。ジクロロ
メタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中のジオール（３６ｂ）（１３０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ
）の溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（７７３μＬ、５６１ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ
）を加えた。約０℃（氷浴）で、無溶媒のメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ、ＭｅＳ
Ｏ２Ｃｌ）（２１４μＬ、３１７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約２時
間、室温まで徐々に温めながら撹拌した。揮発性溶媒の蒸発ならびに酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗反応生成物の精製によって、７５ｍｇ（５４
％収率）の標的化合物を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．６６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン＝１：４、ｖ／ｖ。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12-7.7.07 (br. m, 2H)
, 7.05-7.02 (br. m, 1H), 5.14 br. d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.16-4.06 (b
r. m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (br. t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.94-2.88
(br. m, 1H, superimposed), 2.90 (br. t, J = 6.9 Hz, 4H, superimposed
), 2.79 (dd, J = 13.2, 8.1 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz,
1H), 2.38-2.28 (m, 1H, superimposed), 2.34 (s, 3H, superimposed), 1.46
(s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２５４分、λ＝２２０ｎｍ
におけるＡＵＣにより約１００％純度、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０３．０５（Ｍ
＋Ｈ＋）＋。
ステップＤ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメ
チル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３６）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３６）を、１，４−
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ｃ）（８０ｍｇ、０
．１５９ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物
（３６）を固体二塩酸塩として得た。この物質を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、
続いて凍結乾燥した。任意選択で、凍結乾燥を、１当量または過剰の１．０Ｍ濃塩酸（Ｈ
Ｃｌ）の存在下で実施する。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.56-7.50 (br. m
, 1H), 7.43 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (br. d, J = 7.8 Hz, 1
H), 7.36 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.06-3.96 (m, 4H),
3.94-3.83 (br. m, 1H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.16 (dd, J = 14.1, 6.6
Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 1H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.42
(s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．６７８分、λ＝２２０および２５４ｎｍにおけ
るＡＵＣにより約１００％純度、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３４７．１５（Ｍ＋Ｈ＋
）＋、６９４．７５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝４．８４９分、λ＝２５
４ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．８％純度。
チル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３６）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３６）を、１，４−
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ｃ）（８０ｍｇ、０
．１５９ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物
（３６）を固体二塩酸塩として得た。この物質を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、
続いて凍結乾燥した。任意選択で、凍結乾燥を、１当量または過剰の１．０Ｍ濃塩酸（Ｈ
Ｃｌ）の存在下で実施する。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.56-7.50 (br. m
, 1H), 7.43 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (br. d, J = 7.8 Hz, 1
H), 7.36 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.06-3.96 (m, 4H),
3.94-3.83 (br. m, 1H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.16 (dd, J = 14.1, 6.6
Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 1H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.42
(s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．６７８分、λ＝２２０および２５４ｎｍにおけ
るＡＵＣにより約１００％純度、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３４７．１５（Ｍ＋Ｈ＋
）＋、６９４．７５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝４．８４９分、λ＝２５
４ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．８％純度。
（実施例３７）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）
ステップＡ：メチル（３Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（３７ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−２−オキソ−
エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレートを、６工程（ｉ）
ビニルＭｇＢｒ、ＴＨＦ、−７８℃、ｉｉ）ＢｎＢｒ、触媒ｎＢｕ４Ｎ、ＤＭＦ、室温、
ｉｉｉ）Ｏ３、ＤＣＭ、−７８℃、次いでＭｅ２Ｓ、ｉｖ）ＮａＣｌＯ２、ＮａＨ２ＰＯ
４、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ／水（６：３：２）、室温、ｖ）ＣＨ２Ｎ２、Ｅｔ２Ｏ、室温、ｖ
ｉ）触媒ｐＴｓＯＨ、含水ＭｅＯＨ、Δまたはｉｉｉ’）触媒ＯｓＯ４、ＮａＩＯ４、ｉ
ｖ’）ジョーンズ酸化、ｖ’）ＣＨ２Ｎ２、Ｅｔ２Ｏ、室温、ｖｉ’）触媒ｐＴｓＯＨ、
含水ＭｅＯＨ、Δ）で、市販のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメ
チル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（ガーナーのアルデヒド：Passiniemiおよ
びKoskinen、Beilstein J. Org. Chem.、２０１３年、９巻、２６４１〜６５９頁）か
ら、文献のプロトコール（ColemanおよびCarpenter、Tetrahedron Lett.、１９９２年、
３３巻、１６９７〜１７００頁；Shimamotoら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２０００
年、１０巻、２４０７〜２４１０頁；Wohlrabら、J. Am. Chem. Soc.、２００７年、
１２９巻（１４号）、４１７５〜４１７７頁；Takahataら、Org. Lett.、２００３年、
５巻（１４号）、２５２７〜２５２９頁；WagnerおよびTilley、J. Org. Chem.、１９
９０年、５５巻、６２８９〜６２９１頁；Zhangおよびvan der Donk、J. Org. Chem.
、２００５年、７０巻（１７号）、６６８５〜６６９２頁；ならびにBeaulieuおよびSchi
ller、Tetrahedron Lett.、１９８８年、２９巻（１７号）、２０１９〜２０２２頁）に
従って調製する。任意選択で、ステップ５の後のジアステレオマーを、アセトニド保護の
除去の前に、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離することができる。任意選択で
、様々な他のビニル化剤、例えば、ビニルリチウム、塩化ビニル亜鉛等を用いて、ステッ
プｉ）の特定の所望のジアステレオマーを富化することができる。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）
ステップＡ：メチル（３Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（３７ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−２−オキソ−
エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレートを、６工程（ｉ）
ビニルＭｇＢｒ、ＴＨＦ、−７８℃、ｉｉ）ＢｎＢｒ、触媒ｎＢｕ４Ｎ、ＤＭＦ、室温、
ｉｉｉ）Ｏ３、ＤＣＭ、−７８℃、次いでＭｅ２Ｓ、ｉｖ）ＮａＣｌＯ２、ＮａＨ２ＰＯ
４、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ／水（６：３：２）、室温、ｖ）ＣＨ２Ｎ２、Ｅｔ２Ｏ、室温、ｖ
ｉ）触媒ｐＴｓＯＨ、含水ＭｅＯＨ、Δまたはｉｉｉ’）触媒ＯｓＯ４、ＮａＩＯ４、ｉ
ｖ’）ジョーンズ酸化、ｖ’）ＣＨ２Ｎ２、Ｅｔ２Ｏ、室温、ｖｉ’）触媒ｐＴｓＯＨ、
含水ＭｅＯＨ、Δ）で、市販のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメ
チル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（ガーナーのアルデヒド：Passiniemiおよ
びKoskinen、Beilstein J. Org. Chem.、２０１３年、９巻、２６４１〜６５９頁）か
ら、文献のプロトコール（ColemanおよびCarpenter、Tetrahedron Lett.、１９９２年、
３３巻、１６９７〜１７００頁；Shimamotoら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２０００
年、１０巻、２４０７〜２４１０頁；Wohlrabら、J. Am. Chem. Soc.、２００７年、
１２９巻（１４号）、４１７５〜４１７７頁；Takahataら、Org. Lett.、２００３年、
５巻（１４号）、２５２７〜２５２９頁；WagnerおよびTilley、J. Org. Chem.、１９
９０年、５５巻、６２８９〜６２９１頁；Zhangおよびvan der Donk、J. Org. Chem.
、２００５年、７０巻（１７号）、６６８５〜６６９２頁；ならびにBeaulieuおよびSchi
ller、Tetrahedron Lett.、１９８８年、２９巻（１７号）、２０１９〜２０２２頁）に
従って調製する。任意選択で、ステップ５の後のジアステレオマーを、アセトニド保護の
除去の前に、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離することができる。任意選択で
、様々な他のビニル化剤、例えば、ビニルリチウム、塩化ビニル亜鉛等を用いて、ステッ
プｉ）の特定の所望のジアステレオマーを富化することができる。
説明１４の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（３７ａ）を、無水ジクロロメ
タン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中で、公知のメチルｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（１−
ベンジルオキシ−２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリ
ジン−３−カルボキシレート（３．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２）（２．
５４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２．６２ｇ、１０
．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製する。ＤＣ
Ｍを用いた水性の還元的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物を用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３７ａ）を得
る。
ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（３７ａ）を、無水ジクロロメ
タン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中で、公知のメチルｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（１−
ベンジルオキシ−２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリ
ジン−３−カルボキシレート（３．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２）（２．
５４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２．６２ｇ、１０
．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製する。ＤＣ
Ｍを用いた水性の還元的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物を用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３７ａ）を得
る。
ステップＢ：メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−２−ベン
ジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３７ｂ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（３７ａ）（４４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
から調製した。
ジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３７ｂ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（３７ａ）（４４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（３７ａ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気
したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂ
ａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル
）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（２２３ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、表題化合物（３７ｂ）を得た。
したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂ
ａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル
）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（２２３ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、表題化合物（３７ｂ）を得た。
ステップＣ：メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｃ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル
−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノ
エート（３７ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）中、５０重量％の水（１００ｍ
ｇ）で湿潤させた１０重量％パラジウム活性炭（１０重量％Ｐｄ／Ｃ）の存在下、約１５
ｐｓｉ水素（Ｈ２バルーン）下で室温での、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メ
チル−フェニル）−２−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（３７ｂ）（４２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の水素化分解によって調製する
。Ｃｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）上で濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減
圧下で溶媒を蒸発させることにより、標的化合物（３７ｂ）を得る。化合物が十分な純度
である場合、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる精製および単離手順なしで
使用することができる。任意選択で、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物を用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗反応生成物の精製、または結晶化によっ
て、表題化合物（３７ｂ）を得る。
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｃ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル
−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノ
エート（３７ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）中、５０重量％の水（１００ｍ
ｇ）で湿潤させた１０重量％パラジウム活性炭（１０重量％Ｐｄ／Ｃ）の存在下、約１５
ｐｓｉ水素（Ｈ２バルーン）下で室温での、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メ
チル−フェニル）−２−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（３７ｂ）（４２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の水素化分解によって調製する
。Ｃｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）上で濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減
圧下で溶媒を蒸発させることにより、標的化合物（３７ｂ）を得る。化合物が十分な純度
である場合、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる精製および単離手順なしで
使用することができる。任意選択で、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物を用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗反応生成物の精製、または結晶化によっ
て、表題化合物（３７ｂ）を得る。
ステップＤ：メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−
メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−
ブタノエート（３７ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（４ｍＬ）
および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２ｍＬ）の混合物中、メチル（３Ｓ）−４−（
５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｃ）（３３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ
アセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１．０ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ
）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（３３１ｍｇの９５％純度＝
３１４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
よって、表題化合物（３７ｄ）を得る。
メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−
ブタノエート（３７ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（４ｍＬ）
および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２ｍＬ）の混合物中、メチル（３Ｓ）−４−（
５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｃ）（３３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ
アセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１．０ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ
）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（３３１ｍｇの９５％純度＝
３１４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
よって、表題化合物（３７ｄ）を得る。
ステップＥ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）を、濃塩酸
（ＨＣｌ）（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物中、メチル（３Ｓ）
−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｄ）（４６
３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の酸性加水分解によって調製する。残留物を、分取ＨＰＬＣに
よって精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して、標的化合物（３７）を
得る。
−２−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）を、濃塩酸
（ＨＣｌ）（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物中、メチル（３Ｓ）
−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｄ）（４６
３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の酸性加水分解によって調製する。残留物を、分取ＨＰＬＣに
よって精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して、標的化合物（３７）を
得る。
様々なバッチの（３７）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（Ｈ
Ｃｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）のいずれかを含有する
水性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の（３７）の溶液の一次凍結乾燥によって調製するこ
とができる。
Ｃｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）のいずれかを含有する
水性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の（３７）の溶液の一次凍結乾燥によって調製するこ
とができる。
（実施例３８）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−オキソ−ブタノエート（３８ａ）
文献で公知のプロトコール（Henryら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２０１２年、２
２巻（１５号）、４９７５〜４９７８頁；Sergeevら、Synlett、２００５年、（１８）、
２８０２〜２８０４頁；Bowersら、J. Am. Chem. Soc.、２００９年、１３１巻（８号
）、２９００〜２９０５頁；Ramalingamら、J. Org. Chem、１９８８年、５３巻、１９
００〜１９０３頁；Grimmら、Bioorg. Med. Chem. ２００４年、１２巻（５号）、８
４５〜８５１頁；およびZhuら、米国特許出願公開第２０１２／０１７８９５７号）を適
応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
オキソ−ブタノエート（３８ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ、実施例５）の酸化によ
って調製した。無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中のアルコール（５ｇ）（２
．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、固体デス・マーチンペルヨージナン（５．０９
ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を終夜撹拌し（乳白色、混濁）、
ロータリーエバポレーターを使用して揮発性溶媒を減圧下でほとんど除去し、残留物を酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、無色の沈殿物を短いプラグＣｅｌｉｔｅ５４５（登録
商標）でほとんど濾別した。水性の還元的（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）および塩基性の（ＮａＨＣ
Ｏ３）後処理、ならびにＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３、
ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２．５３
ｇ（９３％収率）の標的化合物（３８ａ）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．４
２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.
64 (s, 1H), 5.59 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.40-4.26 (br. m, 1H),
2.92 (dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 16.8, 5.1 Hz, 1H),
1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm.この分析データは、文献の分析データと一致
している。
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−オキソ−ブタノエート（３８ａ）
文献で公知のプロトコール（Henryら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２０１２年、２
２巻（１５号）、４９７５〜４９７８頁；Sergeevら、Synlett、２００５年、（１８）、
２８０２〜２８０４頁；Bowersら、J. Am. Chem. Soc.、２００９年、１３１巻（８号
）、２９００〜２９０５頁；Ramalingamら、J. Org. Chem、１９８８年、５３巻、１９
００〜１９０３頁；Grimmら、Bioorg. Med. Chem. ２００４年、１２巻（５号）、８
４５〜８５１頁；およびZhuら、米国特許出願公開第２０１２／０１７８９５７号）を適
応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
オキソ−ブタノエート（３８ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ、実施例５）の酸化によ
って調製した。無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中のアルコール（５ｇ）（２
．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、固体デス・マーチンペルヨージナン（５．０９
ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を終夜撹拌し（乳白色、混濁）、
ロータリーエバポレーターを使用して揮発性溶媒を減圧下でほとんど除去し、残留物を酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、無色の沈殿物を短いプラグＣｅｌｉｔｅ５４５（登録
商標）でほとんど濾別した。水性の還元的（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）および塩基性の（ＮａＨＣ
Ｏ３）後処理、ならびにＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３、
ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２．５３
ｇ（９３％収率）の標的化合物（３８ａ）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．４
２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.
64 (s, 1H), 5.59 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.40-4.26 (br. m, 1H),
2.92 (dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 16.8, 5.1 Hz, 1H),
1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm.この分析データは、文献の分析データと一致
している。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３８ｂ
）
文献で公知のプロトコール（Sapounttzisら、Angew. Chem. Int.編、２００２年、４
１巻、１６１０〜１６１１頁；Sapounttzis、PhD Thesis、２００４年；Knochelら、Ang
ew. Chem. Int.編、２００３年、４２巻、４３０２〜４３２０頁；Jensenら、Synthesi
s、２００２年、５６５〜５６９頁；Grimmら、Bioorg. Med. Chem. ２００４年、１２
巻（５号）、８４５〜８５１頁）、Varchiら、Chem. Commun.、２００３巻、（３号）、
３９６〜３９７頁；Varchiら、Synlett、２００１年、（４）、４７７〜４８０頁；およ
びZhuら、米国特許出願公開第２０１２／０１７８９５７号）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（２
−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３８ｂ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（３８ａ
）への、２−ヨード−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼンのグリニャール試薬の１，２−
付加によって調製する。−４０℃（ドライアイスアセトン浴）の無水テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）（２．０ｍＬ）中の市販の２−ヨード−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（
２６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、市販のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩
化リチウムの溶液（ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ；ターボグリニャール）（ＴＨＦ中１．３
Ｍ）（７６９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応物をこの温度で５分未満撹拌し、同
じく−４０℃（ドライアイスアセトン浴）のＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒド（３８ａ）
（３２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にすばやく加える。４時間にわたって室温まで温
めた後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水によるおよび抽出的後処理ならびにＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によっ
て、標的化合物（３８ｂ）を得る。
）−４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３８ｂ
）
文献で公知のプロトコール（Sapounttzisら、Angew. Chem. Int.編、２００２年、４
１巻、１６１０〜１６１１頁；Sapounttzis、PhD Thesis、２００４年；Knochelら、Ang
ew. Chem. Int.編、２００３年、４２巻、４３０２〜４３２０頁；Jensenら、Synthesi
s、２００２年、５６５〜５６９頁；Grimmら、Bioorg. Med. Chem. ２００４年、１２
巻（５号）、８４５〜８５１頁）、Varchiら、Chem. Commun.、２００３巻、（３号）、
３９６〜３９７頁；Varchiら、Synlett、２００１年、（４）、４７７〜４８０頁；およ
びZhuら、米国特許出願公開第２０１２／０１７８９５７号）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（２
−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３８ｂ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（３８ａ
）への、２−ヨード−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼンのグリニャール試薬の１，２−
付加によって調製する。−４０℃（ドライアイスアセトン浴）の無水テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）（２．０ｍＬ）中の市販の２−ヨード−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（
２６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、市販のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩
化リチウムの溶液（ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ；ターボグリニャール）（ＴＨＦ中１．３
Ｍ）（７６９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応物をこの温度で５分未満撹拌し、同
じく−４０℃（ドライアイスアセトン浴）のＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒド（３８ａ）
（３２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にすばやく加える。４時間にわたって室温まで温
めた後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水によるおよび抽出的後処理ならびにＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によっ
て、標的化合物（３８ｂ）を得る。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８
ｃ）
文献で公知のプロトコール（Setamdidehら、Orient. J. Chem.、２０１１年、２７巻
（３号）、９９１〜９９６頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ
−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−ブタノエート（３８ｃ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（５ｍＬ）および水（０
．５ｍＬ）の混合物中、新たに粉末化した酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ
）２・４Ｈ２Ｏ）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の存在下、水素化ホウ素ナトリウム（Ｎ
ａＢＨ４）（１５１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を用いた、約０〜５℃（氷浴）での還元によ
って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヒドロキシ−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３８ｂ）（４１
１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製する。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水によるお
よび抽出的後処理ならびにＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製によって、標的化合物（３８ｃ）を得る。
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８
ｃ）
文献で公知のプロトコール（Setamdidehら、Orient. J. Chem.、２０１１年、２７巻
（３号）、９９１〜９９６頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ
−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロ
キシ−ブタノエート（３８ｃ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（５ｍＬ）および水（０
．５ｍＬ）の混合物中、新たに粉末化した酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ
）２・４Ｈ２Ｏ）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の存在下、水素化ホウ素ナトリウム（Ｎ
ａＢＨ４）（１５１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を用いた、約０〜５℃（氷浴）での還元によ
って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヒドロキシ−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３８ｂ）（４１
１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製する。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水によるお
よび抽出的後処理ならびにＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製によって、標的化合物（３８ｃ）を得る。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒ
ドロキシ−ブタノエート（３８ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）
（４ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８ｃ）（３８１ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１．０ｍ
Ｌ、７．８７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（３３
１ｍｇの９５％純度＝３１４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる精製によって、表題化合物（３８ｄ）を得る。
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒ
ドロキシ−ブタノエート（３８ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）
（４ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８ｃ）（３８１ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１．０ｍ
Ｌ、７．８７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（３３
１ｍｇの９５％純度＝３１４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる精製によって、表題化合物（３８ｄ）を得る。
ステップＥ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）
さまざまな、説明８の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２
−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（
３８）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物中
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブ
タノエート（３８ｄ）（５０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の酸性加水分解によって調製する
。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥
して、標的化合物（３８）を得る。
−２−メチル−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）
さまざまな、説明８の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２
−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（
３８）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物中
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブ
タノエート（３８ｄ）（５０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の酸性加水分解によって調製する
。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥
して、標的化合物（３８）を得る。
様々なバッチの（３８）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（Ｈ
Ｃｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）のいずれかを含有する
水性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の（３８）の溶液の一次凍結乾燥によって調製するこ
とができる。
Ｃｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）のいずれかを含有する
水性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の（３８）の溶液の一次凍結乾燥によって調製するこ
とができる。
（実施例３９）
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−５−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ａ
）
２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．４
ｍＬ、２．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）中、無溶媒の塩化オキサリル（ＣｌＣＯ−ＣＯＣｌ
）を用いた、触媒量（いくつかの小液滴）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の
存在下、約０℃（氷浴）から室温での、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の市販の２−メチル−５−
ニトロ安息香酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の脱塩化水素（dehydroxychlorination）
によって調製した。懸濁液が溶液に変化した後、ロータリーエバポレーターを使用して減
圧下で揮発性溶媒および反応生成物を除去して、１．１ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合
物を黄色固体として得て、これは、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしで使
用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ
／ｖ）。２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドも市販されている。
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−５−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ａ
）
２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．４
ｍＬ、２．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）中、無溶媒の塩化オキサリル（ＣｌＣＯ−ＣＯＣｌ
）を用いた、触媒量（いくつかの小液滴）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の
存在下、約０℃（氷浴）から室温での、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の市販の２−メチル−５−
ニトロ安息香酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の脱塩化水素（dehydroxychlorination）
によって調製した。懸濁液が溶液に変化した後、ロータリーエバポレーターを使用して減
圧下で揮発性溶媒および反応生成物を除去して、１．１ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合
物を黄色固体として得て、これは、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしで使
用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ
／ｖ）。２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドも市販されている。
文献のプロトコール（HjelmgaardおよびTanner、Org. Biomol. Chem.、２００６年、
４巻、１７９６〜１８０５頁；Dudduら、Tetrahedron、１９９４年、５０巻（８号）、２
４１５〜２４３２頁；ならびにKnochelおよびSinger、Chem. Rev.、１９９３年、９３巻
、２１１７〜２１８８頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−５−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−ペ
ンタノエート（３９ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）の亜鉛挿入／銅金属転移生成物を、
２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドとカップリングすることにより調製した。
４巻、１７９６〜１８０５頁；Dudduら、Tetrahedron、１９９４年、５０巻（８号）、２
４１５〜２４３２頁；ならびにKnochelおよびSinger、Chem. Rev.、１９９３年、９３巻
、２１１７〜２１８８頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−５−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−ペ
ンタノエート（３９ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）の亜鉛挿入／銅金属転移生成物を、
２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドとカップリングすることにより調製した。
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８０ｍｇ、１２．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（３ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリル
クロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ
、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏ
ｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製し
た。亜鉛挿入反応が完了したら、過剰な亜鉛をフラスコの底に沈降させ、続いて、亜鉛粉
末が持ち越されないように（２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドのニトロ基の
制御されない還元の回避）注意を払いながら、この反応物の上清を次のステップで使用し
た。
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（３ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリル
クロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ
、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏ
ｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製し
た。亜鉛挿入反応が完了したら、過剰な亜鉛をフラスコの底に沈降させ、続いて、亜鉛粉
末が持ち越されないように（２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドのニトロ基の
制御されない還元の回避）注意を払いながら、この反応物の上清を次のステップで使用し
た。
シアン化銅（Ｉ）および塩化リチウム（Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ・２ＬｉＣｌ）の市販のテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）のアリコート（２ｍＬ、２．０ｍｍｏ
ｌ）を、窒素雰囲気下で、約−２５℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却した。冷却溶
液に、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物の上清（suppernatant）（約３ｍＬ）を滴下して加えた
。残留亜鉛スラリーをＤＭＡ（０．２０ｍＬ）ですすぎ、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ・２ＬｉＣｌ溶
液にも加えて、亜鉛粒子が多く転移しすぎるのを回避した。ＤＭＡおよびＴＨＦの最終溶
媒混合物は、約３：２、ｖ／ｖ（５ｍＬ）であった。反応混合物を約−２５℃（ドライア
イスアセトン浴）で約１０分間撹拌して、金属転移を完了させた。ＴＨＦ／ＤＭＡ（ＴＨ
Ｆ／ＤＭＡ＝１：１、ｖ／ｖ）（１ｍＬ）中の新たに調製した２−メチル−５−ニトロ−
ベンゾイルクロリド（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。反応混
合物を−２５℃で約３時間撹拌し、次いで、終夜、室温まで徐々に温める。酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）を用いた水による抽出的後処理、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製によって、３９４ｍｇ（４７％）の標的化合物（３９ａ）を黄色粘性油状物とし
て得て、これを周囲条件下で放置して黄色固体に凝固させた。Ｒｆ：約０．３６（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.
1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 3.30 (dd,
J = 17.4, 5.7 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.4, 6.0 Hz, 1H), 2.64-2.5
6 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：
Ｒｔ＝２．８５１分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポ
ジティブ）ｍ／ｚ＝４２３．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）のアリコート（２ｍＬ、２．０ｍｍｏ
ｌ）を、窒素雰囲気下で、約−２５℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却した。冷却溶
液に、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物の上清（suppernatant）（約３ｍＬ）を滴下して加えた
。残留亜鉛スラリーをＤＭＡ（０．２０ｍＬ）ですすぎ、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ・２ＬｉＣｌ溶
液にも加えて、亜鉛粒子が多く転移しすぎるのを回避した。ＤＭＡおよびＴＨＦの最終溶
媒混合物は、約３：２、ｖ／ｖ（５ｍＬ）であった。反応混合物を約−２５℃（ドライア
イスアセトン浴）で約１０分間撹拌して、金属転移を完了させた。ＴＨＦ／ＤＭＡ（ＴＨ
Ｆ／ＤＭＡ＝１：１、ｖ／ｖ）（１ｍＬ）中の新たに調製した２−メチル−５−ニトロ−
ベンゾイルクロリド（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。反応混
合物を−２５℃で約３時間撹拌し、次いで、終夜、室温まで徐々に温める。酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）を用いた水による抽出的後処理、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製によって、３９４ｍｇ（４７％）の標的化合物（３９ａ）を黄色粘性油状物とし
て得て、これを周囲条件下で放置して黄色固体に凝固させた。Ｒｆ：約０．３６（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.
1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 3.30 (dd,
J = 17.4, 5.7 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.4, 6.0 Hz, 1H), 2.64-2.5
6 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：
Ｒｔ＝２．８５１分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポ
ジティブ）ｍ／ｚ＝４２３．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ｂ
）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−（５−アミノ−
２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−
ペンタノエート（３９ｂ）を、２つの別個の反応（ａ）およびｂ））で、メタノール（Ｍ
ｅＯＨ）（ａ）およびｂ）３ｍＬ）中、約５０重量％の水（ａ）１０ｍｇ；ｂ）２０ｍｇ
）を含有する１０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素（約１５ｐｓｉ、
Ｈ２バルーン）の雰囲気下で３時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−５−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−
ペンタノエート（３９ｂ）（ａ）６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；ｂ）１５０ｍｇ、０．３
６ｍｍｏｌ）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５上で濾過
した後、濾過助剤を追加のＭｅＯＨで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧
下で合わせた濾液を蒸発させることにより、ａ）約５０ｍｇ（ほぼ定量的収率）およびｂ
）約１５０ｍｇ（ほぼ定量的収率）の表題化合物（３９ｂ）が油状物として得られ、これ
を放置して凝固させた。粗生成物を、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および
精製手順なしで使用した。Ｒｆ：約０．１１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）
。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d,
J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.5.45 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 4.40- 4.28 (m, 1H), 3.69 (br. s, 2H), 3.26 (br. dd,
J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.66 (b
r. dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 2
.34 (s, 3H), 1.42 (2s, 18H, superimposed) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５６
４分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／
ｚ＝３９３．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；４１５．１５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ｂ
）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−（５−アミノ−
２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−
ペンタノエート（３９ｂ）を、２つの別個の反応（ａ）およびｂ））で、メタノール（Ｍ
ｅＯＨ）（ａ）およびｂ）３ｍＬ）中、約５０重量％の水（ａ）１０ｍｇ；ｂ）２０ｍｇ
）を含有する１０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素（約１５ｐｓｉ、
Ｈ２バルーン）の雰囲気下で３時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−５−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−
ペンタノエート（３９ｂ）（ａ）６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；ｂ）１５０ｍｇ、０．３
６ｍｍｏｌ）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５上で濾過
した後、濾過助剤を追加のＭｅＯＨで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧
下で合わせた濾液を蒸発させることにより、ａ）約５０ｍｇ（ほぼ定量的収率）およびｂ
）約１５０ｍｇ（ほぼ定量的収率）の表題化合物（３９ｂ）が油状物として得られ、これ
を放置して凝固させた。粗生成物を、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および
精製手順なしで使用した。Ｒｆ：約０．１１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）
。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d,
J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.5.45 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 4.40- 4.28 (m, 1H), 3.69 (br. s, 2H), 3.26 (br. dd,
J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.66 (b
r. dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 2
.34 (s, 3H), 1.42 (2s, 18H, superimposed) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５６
４分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／
ｚ＝３９３．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；４１５．１５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オ
キソ−ペンタノエート（３９ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、２つの別個の反応（ａ）およびｂ））で、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フ
ェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート
（３９ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（ａ）３ｍＬ；ｂ）２ｍＬ）および８５重量％リ
ン酸（Ｈ３ＰＯ４）（ａ）９０３μＬ、１．５２ｇ→（８５重量％）１．２９ｇ、１３．
２ｍｍｏｌ；ｂ）３５６μＬ、６００ｍｇ→（８５重量％）５１０ｍｇ、５．２０ｍｍｏ
ｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−（５−アミノ−２−メチル−フェニル
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート（３９
ｂ）（ａ）１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ；ｂ）５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−ク
ロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（ａ）８４１ｍＬ、５２０ｍ
ｇ、６．６２ｍｍｏｌ；ｂ）３２３μＬ、２００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（ａ）１０４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ；ｂ）
４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１０１ｍｇ（５９％収率）および
ｂ）４７ｍｇ（７０％収率）の表題化合物（３９ｂ）を黄色粘性油状物として得た。Ｒｆ
：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3
): δ 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00-6.96 (br. m, 1H), 6.72 (dd,
J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.42 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.26 (
br.m, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.70-3.50 (m, 5H, superimposed), 3.24 (d
d, J = 16.5, 4.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 1H), 2.65
(dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 1H), 2.34
(s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１３３分
；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝
５１７．３５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オ
キソ−ペンタノエート（３９ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、２つの別個の反応（ａ）およびｂ））で、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フ
ェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート
（３９ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（ａ）３ｍＬ；ｂ）２ｍＬ）および８５重量％リ
ン酸（Ｈ３ＰＯ４）（ａ）９０３μＬ、１．５２ｇ→（８５重量％）１．２９ｇ、１３．
２ｍｍｏｌ；ｂ）３５６μＬ、６００ｍｇ→（８５重量％）５１０ｍｇ、５．２０ｍｍｏ
ｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−（５−アミノ−２−メチル−フェニル
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート（３９
ｂ）（ａ）１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ；ｂ）５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−ク
ロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（ａ）８４１ｍＬ、５２０ｍ
ｇ、６．６２ｍｍｏｌ；ｂ）３２３μＬ、２００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（ａ）１０４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ；ｂ）
４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１０１ｍｇ（５９％収率）および
ｂ）４７ｍｇ（７０％収率）の表題化合物（３９ｂ）を黄色粘性油状物として得た。Ｒｆ
：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3
): δ 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00-6.96 (br. m, 1H), 6.72 (dd,
J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.42 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.26 (
br.m, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.70-3.50 (m, 5H, superimposed), 3.24 (d
d, J = 16.5, 4.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 1H), 2.65
(dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 1H), 2.34
(s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１３３分
；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝
５１７．３５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＤ：（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）を
、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３
：７、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約４時間の脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ｄ）（１
４８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発後、標的化合物（３９）をジトリフル
オロ酢酸塩として得た。分取ＨＰＬＣによる精製および一次凍結乾燥によって、７０ｍｇ
（６８％回収率）の表題化合物（３９）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, M
eOH-d4): δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
6.88 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.99-89 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H),
3.74-3.65 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 18.3, 4.8 Hz, 1H), 3.35-3.25 (dd,
1H, superimposed by MeOH-d3), 2.61 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.4
8 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．
９２７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．１％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）
ｍ／ｚ＝３６１．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７２２．６０（２
Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．４６９分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣに
より９５．８％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９３．３％純度。
−２−メチル−フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）を
、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３
：７、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約４時間の脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ｄ）（１
４８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発後、標的化合物（３９）をジトリフル
オロ酢酸塩として得た。分取ＨＰＬＣによる精製および一次凍結乾燥によって、７０ｍｇ
（６８％回収率）の表題化合物（３９）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, M
eOH-d4): δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
6.88 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.99-89 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H),
3.74-3.65 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 18.3, 4.8 Hz, 1H), 3.35-3.25 (dd,
1H, superimposed by MeOH-d3), 2.61 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.4
8 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．
９２７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．１％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）
ｍ／ｚ＝３６１．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７２２．６０（２
Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．４６９分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣに
より９５．８％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９３．３％純度。
（実施例４０）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）
ステップＡ：１−エチル−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（４０ａ）
説明２１の一般手順に従い、１−エチル−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（４０ａ
）を、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（３００ｍＬ）中、市販の１−エチル−４−ニトロ−ベンゼン
（２５．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）（２３．３ｇ、１４０ｍｍｏ
ｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）（１０．３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）から
調製した。水による抽出的後処理によって、４０．０ｇ（８７％収率）の表題化合物（４
０ａ）を黄色粘性油状物として得、これを、さらなる単離および精製手順なしで、次のス
テップで使用した。Ｒｆ：約０．９０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ／ｖ）。1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.65 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t,
J = 7.5 Hz 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７２７分；λ＝２５４ｎｍにおける
ＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２７８．１０（Ｍ＋Ｈ＋）
＋。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）
ステップＡ：１−エチル−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（４０ａ）
説明２１の一般手順に従い、１−エチル−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（４０ａ
）を、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（３００ｍＬ）中、市販の１−エチル−４−ニトロ−ベンゼン
（２５．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）（２３．３ｇ、１４０ｍｍｏ
ｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）（１０．３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）から
調製した。水による抽出的後処理によって、４０．０ｇ（８７％収率）の表題化合物（４
０ａ）を黄色粘性油状物として得、これを、さらなる単離および精製手順なしで、次のス
テップで使用した。Ｒｆ：約０．９０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ／ｖ）。1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.65 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t,
J = 7.5 Hz 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７２７分；λ＝２５４ｎｍにおける
ＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２７８．１０（Ｍ＋Ｈ＋）
＋。
ステップＢ：４−エチル−３−ヨード−アニリン（４０ｂ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、４−エチル−３−ヨード−アニリン（４０ｂ）を
、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水（１１０ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ）の混合物中、１−
エチル−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（４０ａ）（９．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）
、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（１．０８ｇ、４．３
ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（７．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）
から調製した。抽出的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配を溶離液と
して使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５→Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）による精製後、５．２ｇ（６５％収率）の標的化
合物（４０ｂ）が黄色固体として得られた。融点：３５．２〜３８．０℃。Ｒｆ：約０．
３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J
= 8.1, 2.7 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (br. s, 2H),
1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０４０分；λ＝２５４
ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２４８．１０
（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、４−エチル−３−ヨード−アニリン（４０ｂ）を
、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水（１１０ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ）の混合物中、１−
エチル−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（４０ａ）（９．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）
、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（１．０８ｇ、４．３
ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（７．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）
から調製した。抽出的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配を溶離液と
して使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５→Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）による精製後、５．２ｇ（６５％収率）の標的化
合物（４０ｂ）が黄色固体として得られた。融点：３５．２〜３８．０℃。Ｒｆ：約０．
３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J
= 8.1, 2.7 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (br. s, 2H),
1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０４０分；λ＝２５４
ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２４８．１０
（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−エチル−フェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４０ｃ）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４０ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７．８ｇ、１２０．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中で、元
素ヨウ素（Ｉ２）（７６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８０μＬ、３２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６０ｍｇ、３．０ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８０μＬ、３２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１
５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）から
調製した。
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中で、元
素ヨウ素（Ｉ２）（７６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８０μＬ、３２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６０ｍｇ、３．０ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８０μＬ、３２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１
５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）から
調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（４９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（６５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、４−エチル−３−ヨード−アニリン（４０ｂ）（５．０ｇ、２
０．２ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、およ
び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、４．２ｇ（５５％収率）の表題化合物（４０ｃ）を粘性油状物とし
て得た。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz,
1H, superimposed) 6.51 (br. s, 1H), 5.20-5.02 (br.m, 1H), 4.18-4.00
(m, 1H), 3.50 (br. s, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.57 (q, J = 7.8 Hz,
2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.9, 6.3 H
z, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.8 Hz, 3H) ppm.
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８４７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度
；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３７８．８５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
たＤＭＦ（５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（４９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（６５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、４−エチル−３−ヨード−アニリン（４０ｂ）（５．０ｇ、２
０．２ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、およ
び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、４．２ｇ（５５％収率）の表題化合物（４０ｃ）を粘性油状物とし
て得た。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz,
1H, superimposed) 6.51 (br. s, 1H), 5.20-5.02 (br.m, 1H), 4.18-4.00
(m, 1H), 3.50 (br. s, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.57 (q, J = 7.8 Hz,
2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.9, 6.3 H
z, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.8 Hz, 3H) ppm.
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８４７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度
；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３７８．８５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−エチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（４０ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（４０ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５０ｍＬ）および
８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１６ｍＬ、２７．０ｇ→（８５重量％）２２．９ｇ、
２３４ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−エチ
ル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４０ｃ）
（４．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約
７．８７Ｍ）（１２ｍＬ、７．４２ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後
処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３．８
ｇ（７１％収率）の表題化合物（４０ｄ）を黄色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５
０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.
07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.46 (br
. s, 1H), 5.10-5.00 (br. m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6
.0 Hz, 4H), 3.64 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.60 (q,
J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 15.6, 5.7Hz, 1H), 2.38 (dd, J =
15.3, 5.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.5
Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４８７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣによ
り約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０４．５１（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ノ］−２−エチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（４０ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（４０ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５０ｍＬ）および
８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１６ｍＬ、２７．０ｇ→（８５重量％）２２．９ｇ、
２３４ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−エチ
ル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４０ｃ）
（４．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約
７．８７Ｍ）（１２ｍＬ、７．４２ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後
処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３．８
ｇ（７１％収率）の表題化合物（４０ｄ）を黄色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５
０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.
07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.46 (br
. s, 1H), 5.10-5.00 (br. m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6
.0 Hz, 4H), 3.64 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.60 (q,
J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 15.6, 5.7Hz, 1H), 2.38 (dd, J =
15.3, 5.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.5
Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４８７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣによ
り約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０４．５１（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＥ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）を、無水条件下で、
塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（２０ｍＬ、２．９ｇ、８０ｍｍｏｌ）
と約１８時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（４０ｄ）（３．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）から調製し、減圧
下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（４０）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られ
た粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、１．７５ｇ（７３％回収率
）の標的化合物（４０）を無色固体として得た。融点：１０９〜１７８℃。1H NMR (30
0 MHz, MeOH-d4): δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.0,
3.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.78-3.71 (br. m, 4H),3.70
-3.64 (br. m, 4H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.59 (q, J
= 7.2 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.35 (dd, J =
17.1, 8.7 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz,
CDCl3): δ 175.87, 145.04, 134.34, 131.48, 130.25, 113.93, 111.84, 53
.12, 50.37, 40.66, 36.86, 36.03, 24.24, 15.10 ppm. LC/MS: Rt = 1.993
分; λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 346.05
(M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 692.55 (2M−H+)−;ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．８
２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．４％純度。比旋光度：［α］Ｄ ２５＝
＋７．７７°（ｃ１．０、０．５Ｍ ＨＣｌ）。
−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）を、無水条件下で、
塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（２０ｍＬ、２．９ｇ、８０ｍｍｏｌ）
と約１８時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（４０ｄ）（３．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）から調製し、減圧
下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（４０）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られ
た粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、１．７５ｇ（７３％回収率
）の標的化合物（４０）を無色固体として得た。融点：１０９〜１７８℃。1H NMR (30
0 MHz, MeOH-d4): δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.0,
3.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.78-3.71 (br. m, 4H),3.70
-3.64 (br. m, 4H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.59 (q, J
= 7.2 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.35 (dd, J =
17.1, 8.7 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz,
CDCl3): δ 175.87, 145.04, 134.34, 131.48, 130.25, 113.93, 111.84, 53
.12, 50.37, 40.66, 36.86, 36.03, 24.24, 15.10 ppm. LC/MS: Rt = 1.993
分; λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 346.05
(M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 692.55 (2M−H+)−;ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．８
２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．４％純度。比旋光度：［α］Ｄ ２５＝
＋７．７７°（ｃ１．０、０．５Ｍ ＨＣｌ）。
（実施例４１）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ピル−フェニル］ブタン酸（４１）
ステップＡ：２−ヨード−１−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼン（４１ａ）
説明２１の一般手順に従い、２−ヨード−１−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼン（
４１ａ）を、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（１２５ｍＬ）中、市販の１−イソプロピル−４−ニト
ロ−ベンゼン（９．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）（７．６７ｇ、
４６．２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）（３．３９ｇ、１５．９
ｍｍｏｌ）から調製した。水による抽出的後処理によって、１２．１ｇ（７６％収率）の
表題化合物（４１ａ）を黄色粘性油状物として得、これを、さらなる単離および精製手順
なしで、次のステップで使用した。Ｒｆ：約０．９０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、
ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.67 (br. s, 1H), 8.15 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.28 (sep, J = 6.9 Hz,
1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.Ｌ
Ｃ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３９７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；
ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝２９０．６０（Ｍ−Ｈ＋）−。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ピル−フェニル］ブタン酸（４１）
ステップＡ：２−ヨード−１−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼン（４１ａ）
説明２１の一般手順に従い、２−ヨード−１−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼン（
４１ａ）を、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（１２５ｍＬ）中、市販の１−イソプロピル−４−ニト
ロ−ベンゼン（９．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）（７．６７ｇ、
４６．２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）（３．３９ｇ、１５．９
ｍｍｏｌ）から調製した。水による抽出的後処理によって、１２．１ｇ（７６％収率）の
表題化合物（４１ａ）を黄色粘性油状物として得、これを、さらなる単離および精製手順
なしで、次のステップで使用した。Ｒｆ：約０．９０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、
ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.67 (br. s, 1H), 8.15 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.28 (sep, J = 6.9 Hz,
1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.Ｌ
Ｃ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３９７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；
ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝２９０．６０（Ｍ−Ｈ＋）−。
ステップＢ：３−ヨード−４−イソプロピル−アニリン（４１ｂ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、３−ヨード−４−イソプロピル−アニリン（４１
ｂ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水（１５０ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）の混合物中、
２−ヨード−１−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼン（４１ａ）（１２．０ｇ、４１．
０ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（１．３
８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（８．９ｇ、２３
７ｍｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾
配を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：５、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）による精製後、５．２ｇ（
６５％収率）の標的化合物（４１ｂ）が黄色固体として得られた。融点：５１．０〜５２
．０℃。Ｒｆ：約０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 6.67 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.53 (br. s, 2H), 3.07 (se
p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H) 1.16 (d, J = 6.9
Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７６７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより
約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２６１．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、３−ヨード−４−イソプロピル−アニリン（４１
ｂ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水（１５０ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）の混合物中、
２−ヨード−１−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼン（４１ａ）（１２．０ｇ、４１．
０ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（１．３
８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（８．９ｇ、２３
７ｍｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾
配を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：５、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）による精製後、５．２ｇ（
６５％収率）の標的化合物（４１ｂ）が黄色固体として得られた。融点：５１．０〜５２
．０℃。Ｒｆ：約０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 6.67 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.53 (br. s, 2H), 3.07 (se
p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H) 1.16 (d, J = 6.9
Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７６７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより
約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２６１．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−イソプロピル−フェ
ニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４１ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（２．８５ｇ、４３．８ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中で、元
素ヨウ素（Ｉ２）（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９０μＬ、１６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８０ｍｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９０μＬ、１６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１
５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（５．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）から
調製した。
ニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４１ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（２．８５ｇ、４３．８ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中で、元
素ヨウ素（Ｉ２）（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９０μＬ、１６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８０ｍｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９０μＬ、１６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１
５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（５．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）から
調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（２４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、３−ヨード−４−イソプロピル−アニリン（４１ｂ）（３．５
ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理
、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ
／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによる精製によって、２．１ｇ（４０％収率）の表題化合物（４１ｃ）を粘性油状
物として得た。Ｒｆ約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）1H NMR (30
0 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (br. m, 1H), 6.8
2 (br. s, 1H), 5.30-5.20 (br. m, 1H), 4.16-4.02 (br.m , 1H), 3.20-3.
10 (br. m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H),
1.38 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3
H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４５３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約８０
％純度 ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３９３．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
たＤＭＦ（５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（２４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）
ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）の
存在下、インサイチュで、３−ヨード−４−イソプロピル−アニリン（４１ｂ）（３．５
ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理
、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ
／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによる精製によって、２．１ｇ（４０％収率）の表題化合物（４１ｃ）を粘性油状
物として得た。Ｒｆ約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）1H NMR (30
0 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (br. m, 1H), 6.8
2 (br. s, 1H), 5.30-5.20 (br. m, 1H), 4.16-4.02 (br.m , 1H), 3.20-3.
10 (br. m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H),
1.38 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3
H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４５３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約８０
％純度 ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３９３．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−イソプロピル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブ
タノエート（４１ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ブタノエート（４１ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３０ｍＬ）
および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（８ｍＬ、１３．５ｇ→（８５重量％）１１．５
ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−
イソプロピル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート
（４１ｃ）（２．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重
量％、約７．８７Ｍ）（６ｍＬ、３．７１ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）から調製した。水に
よる後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、
１．２５ｇ（４５％収率）の表題化合物（４１ｄ）を黄色粘性油状物として得た。Ｒｆ約
０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.42
(br. s, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H
), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.48-2.3
6 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H),
1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８２７分；ＥＳＩ（ポ
ジティブ）ｍ／ｚ＝５１７．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ノ］−２−イソプロピル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブ
タノエート（４１ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ブタノエート（４１ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３０ｍＬ）
および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（８ｍＬ、１３．５ｇ→（８５重量％）１１．５
ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−
イソプロピル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート
（４１ｃ）（２．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重
量％、約７．８７Ｍ）（６ｍＬ、３．７１ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）から調製した。水に
よる後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、
１．２５ｇ（４５％収率）の表題化合物（４１ｄ）を黄色粘性油状物として得た。Ｒｆ約
０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.42
(br. s, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H
), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.48-2.3
6 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H),
1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８２７分；ＥＳＩ（ポ
ジティブ）ｍ／ｚ＝５１７．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＥ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−イソプロピル−フェニル］ブタン酸（４１）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］ブタン酸（４１）を、無水条件
下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（１０ｍＬ、１．４５ｇ、４０ｍ
ｍｏｌ）と約１８時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４１ｄ）（１．２５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ
）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（４１）を二塩酸塩として得た
。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、８５ｍ
ｇ（１０％回収率）の標的化合物（４１）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz,
MeOH-d4): δ 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 2.7 H
z, 1H), 6.50 (br. d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.70-3.62
(m, 4H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.12-3.00 (m,1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.4
7 (dd, J = 16.8, 4.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H), 1
.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H, superimposed), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H, s
uperimposed) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９５３分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３
６１．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７２０．５０（２Ｍ−Ｈ＋）
−；ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．０７９分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．６％
純度。
−２−イソプロピル−フェニル］ブタン酸（４１）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］ブタン酸（４１）を、無水条件
下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（１０ｍＬ、１．４５ｇ、４０ｍ
ｍｏｌ）と約１８時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４１ｄ）（１．２５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ
）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（４１）を二塩酸塩として得た
。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、８５ｍ
ｇ（１０％回収率）の標的化合物（４１）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz,
MeOH-d4): δ 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 2.7 H
z, 1H), 6.50 (br. d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.70-3.62
(m, 4H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.12-3.00 (m,1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.4
7 (dd, J = 16.8, 4.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H), 1
.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H, superimposed), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H, s
uperimposed) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９５３分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３
６１．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７２０．５０（２Ｍ−Ｈ＋）
−；ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．０７９分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．６％
純度。
（実施例４２）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）
ステップＡ：２−ブロモ−１−エトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４２ａ）
一般的な文献のプロトコールを用いて、２−ブロモ−１−エトキシ−４−ニトロ−ベン
ゼン（４２ａ）を、無水Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中での
、臭化エチル（ＥｔＢｒ）（３．０ｍＬ、４．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウ
ム（Ｋ２ＣＯ３）（５．５３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を用いた、６０℃（油浴）で４時間
の、市販の２−ブロモ−４−ニトロ−フェノール（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＯ
−アルキル化によって調製した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣ）、不溶性固体を濾別
（ブフナー漏斗）し、濾液を１モル濃度（１Ｍ）塩酸（ＨＣｌ）（７０ｍＬ）で希釈し、
水溶液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）（２×７
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物（xtract）をブラインで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用
して減圧下で蒸発させた。粗製残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２０、５０ｍＬ）
からの再結晶によって精製した。固体をブフナー漏斗上に収集し、ヘキサン（５０ｍＬ）
で洗浄した。標的化合物（４２ａ）の第２および第３の収穫物が母液から、部分蒸発およ
び結晶化後に得られ、２．２３ｇ（９１％収率）の標的化合物（４２ａ）を微小黄色針状
物として得られた。Ｒｆ：約０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ／ｖ）；約０
．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１９、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.9
3 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.53 (t, J =
6.9 Hz, 3H) ppm.
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）
ステップＡ：２−ブロモ−１−エトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４２ａ）
一般的な文献のプロトコールを用いて、２−ブロモ−１−エトキシ−４−ニトロ−ベン
ゼン（４２ａ）を、無水Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中での
、臭化エチル（ＥｔＢｒ）（３．０ｍＬ、４．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウ
ム（Ｋ２ＣＯ３）（５．５３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を用いた、６０℃（油浴）で４時間
の、市販の２−ブロモ−４−ニトロ−フェノール（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＯ
−アルキル化によって調製した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣ）、不溶性固体を濾別
（ブフナー漏斗）し、濾液を１モル濃度（１Ｍ）塩酸（ＨＣｌ）（７０ｍＬ）で希釈し、
水溶液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）（２×７
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物（xtract）をブラインで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用
して減圧下で蒸発させた。粗製残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２０、５０ｍＬ）
からの再結晶によって精製した。固体をブフナー漏斗上に収集し、ヘキサン（５０ｍＬ）
で洗浄した。標的化合物（４２ａ）の第２および第３の収穫物が母液から、部分蒸発およ
び結晶化後に得られ、２．２３ｇ（９１％収率）の標的化合物（４２ａ）を微小黄色針状
物として得られた。Ｒｆ：約０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ／ｖ）；約０
．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１９、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.9
3 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.53 (t, J =
6.9 Hz, 3H) ppm.
ステップＢ：３−ブロモ−４−エトキシ−アニリン（４２ｂ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、３−ブロモ−４−エトキシ−アニリン（４２ｂ）
を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水の混合物（２２ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）中、２−ブ
ロモ−１−エトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４２ａ）（２．２３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ
）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（２２４ｍｇ、０．
９１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（１．３７ｇ、３６．２ｍ
ｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理および酢酸エチル／ヘキサン勾配を溶離液として使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５→ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）による精製後、１．７１ｇ（８７％収率）の標的化合物
（４２ｂ）が褐色液体として得られた。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.02
(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.60-10 (br. s, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz,
3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９１分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約
１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２１６．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、３−ブロモ−４−エトキシ−アニリン（４２ｂ）
を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水の混合物（２２ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）中、２−ブ
ロモ−１−エトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４２ａ）（２．２３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ
）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（２２４ｍｇ、０．
９１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（１．３７ｇ、３６．２ｍ
ｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理および酢酸エチル／ヘキサン勾配を溶離液として使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５→ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）による精製後、１．７１ｇ（８７％収率）の標的化合物
（４２ｂ）が褐色液体として得られた。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.02
(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.60-10 (br. s, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz,
3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９１分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約
１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２１６．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−エトキシ−フェニル
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４２ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（１．１８ｇ、１８．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（５７μＬ、４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１
５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（５７μＬ、４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（１．１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から
調製した。
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４２ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（１．１８ｇ、１８．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（５７μＬ、４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１
５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（５７μＬ、４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（１．１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から
調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）および２−ジシクロヘキシルホ
スフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（８２ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、３−ブロモ−４−エトキシ−アニリン
（４２ｂ）（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾
過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
よって、３３５ｍｇ（２８％収率）の表題化合物（４２ｃ）を粘性油状物として得た。Ｒ
ｆ：約０．３６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDC
l3): δ 6.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.54-6.49 (m, 2H), 5.50-5.30 (br.
d, J = 1H), 4.14-4.04 (br. m, 1H), 4.00-3.90 (br. m, 1H), 3.40-3.0
0 (br. s, 2H), 2.85-2.72 (br. m, 1H), 2.48 (br. dd, J = 15.6, 5.7
Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t,
J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.887 分; ESI (
ポジティブ) m/z = 395.15 (M+H+)+.
たＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）および２−ジシクロヘキシルホ
スフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（８２ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、３−ブロモ−４−エトキシ−アニリン
（４２ｂ）（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾
過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
よって、３３５ｍｇ（２８％収率）の表題化合物（４２ｃ）を粘性油状物として得た。Ｒ
ｆ：約０．３６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDC
l3): δ 6.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.54-6.49 (m, 2H), 5.50-5.30 (br.
d, J = 1H), 4.14-4.04 (br. m, 1H), 4.00-3.90 (br. m, 1H), 3.40-3.0
0 (br. s, 2H), 2.85-2.72 (br. m, 1H), 2.48 (br. dd, J = 15.6, 5.7
Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t,
J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.887 分; ESI (
ポジティブ) m/z = 395.15 (M+H+)+.
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−エトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（４２ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（４２ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ）およ
び８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３．７ｍＬ、６．２３ｇ→（８５重量％）５．３０
ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２
−エトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
４２ｃ）（５３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０
重量％、約７．８７Ｍ）（１．３７ｍＬ、８４７ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２７８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）から調製し
た。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
よって、５７０ｍｇ（８１％収率）の表題化合物（４２ｄ）を無色油状物として得た。Ｒ
ｆ：約０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDC
l3): δ 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59-6.56 (br. m, 1H), 6.55-6.53
(br. m, 1H), 5.40-5.30 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20-4.08 (br. m,
1H), 4.04-3.92 (br. q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68-3.54 (m, 8H), 2.88-2.
76 (br. m, 2H), 2.48 (br. dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.39 (dd, J
= 15.0, 6.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (br. t, J = 6.9 Hz, 3H)
, 1.36 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０３９分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡ
ＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５１８．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋
；５４０．９５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ノ］−２−エトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（４２ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（４２ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ）およ
び８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３．７ｍＬ、６．２３ｇ→（８５重量％）５．３０
ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２
−エトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
４２ｃ）（５３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０
重量％、約７．８７Ｍ）（１．３７ｍＬ、８４７ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２７８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）から調製し
た。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
よって、５７０ｍｇ（８１％収率）の表題化合物（４２ｄ）を無色油状物として得た。Ｒ
ｆ：約０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDC
l3): δ 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59-6.56 (br. m, 1H), 6.55-6.53
(br. m, 1H), 5.40-5.30 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20-4.08 (br. m,
1H), 4.04-3.92 (br. q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68-3.54 (m, 8H), 2.88-2.
76 (br. m, 2H), 2.48 (br. dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.39 (dd, J
= 15.0, 6.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (br. t, J = 6.9 Hz, 3H)
, 1.36 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０３９分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡ
ＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５１８．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋
；５４０．９５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＥ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）を、無水条件下で
、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）と約４時間
接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（４２ｄ）（５７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶
媒を蒸発させた後、表題化合物（４２）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製
物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、２７３ｍｇ（６８％回収率）の標
的化合物（４２）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.90
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J
= 3.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m, 9H), 2.94
(dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.
45 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H),
1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.783 分; 254nmにおけるAU
Cにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 363.10 (M+H+)+; ESI (ネガティ
ブ) m/z = 724.60 (M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．３６０分；λ＝２５４ｎ
ｍにおけるＡＵＣにより９７．８％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．１
％純度。
−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）を、無水条件下で
、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）と約４時間
接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（４２ｄ）（５７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶
媒を蒸発させた後、表題化合物（４２）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製
物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、２７３ｍｇ（６８％回収率）の標
的化合物（４２）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.90
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J
= 3.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m, 9H), 2.94
(dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.
45 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H),
1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.783 分; 254nmにおけるAU
Cにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 363.10 (M+H+)+; ESI (ネガティ
ブ) m/z = 724.60 (M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．３６０分；λ＝２５４ｎ
ｍにおけるＡＵＣにより９７．８％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．１
％純度。
（実施例４３）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）
ステップＡ：２−ブロモ−１−イソプロポキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４３ａ）
文献の手順（Swamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁；
LeporeおよびHe、J. Org. Chem.、２００３年、６８巻、８２６１〜８２６３頁）を適
応し、２−ブロモ−１−イソプロポキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４３ａ）を、０℃（氷
浴）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の市販の２−ブロモ−４−ニト
ロ−フェノール（６５４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（ｉＰｒＯＨ）（４
５８μＬ、３６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（
２．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、無溶媒のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩ
ＡＤ）（１．７７ｍＬ、１．８２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製し
た。反応混合物を、室温まで徐々に温めながら終夜撹拌した。酢酸エチルを用いた塩基性
の水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製に
よって、８００ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（４３ａ）を黄色油状物として得て
、これを放置して黄色固体に凝固させた。Ｒｆ：約０．７９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１
：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H)
, 8.17 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71
(septet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm.ＬＣ／ＭＳ
：Ｒｔ＝３．０３７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約７６％純度；ＥＳＩ（ポ
ジティブ）ｍ／ｚ＝２６０．４０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）
ステップＡ：２−ブロモ−１−イソプロポキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４３ａ）
文献の手順（Swamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁；
LeporeおよびHe、J. Org. Chem.、２００３年、６８巻、８２６１〜８２６３頁）を適
応し、２−ブロモ−１−イソプロポキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４３ａ）を、０℃（氷
浴）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の市販の２−ブロモ−４−ニト
ロ−フェノール（６５４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（ｉＰｒＯＨ）（４
５８μＬ、３６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（
２．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、無溶媒のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩ
ＡＤ）（１．７７ｍＬ、１．８２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製し
た。反応混合物を、室温まで徐々に温めながら終夜撹拌した。酢酸エチルを用いた塩基性
の水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製に
よって、８００ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（４３ａ）を黄色油状物として得て
、これを放置して黄色固体に凝固させた。Ｒｆ：約０．７９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１
：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H)
, 8.17 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71
(septet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm.ＬＣ／ＭＳ
：Ｒｔ＝３．０３７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約７６％純度；ＥＳＩ（ポ
ジティブ）ｍ／ｚ＝２６０．４０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：３−ブロモ−４−イソプロポキシ−アニリン（４３ｂ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、３−ブロモ−４−イソプロポキシ−アニリン（４
３ｂ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水の混合物（５．５ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）中
、２−ブロモ−１−イソプロポキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４３ａ）（２．２３ｇ、９
．０５ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（８
００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（４５６ｇ
、１２．０ｍｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理後、５４０ｍｇ（７７％収率）の標的
化合物（４３ｂ）が得られた。この物質は、さらなる精製および単離手順なしで、次のス
テップで直接使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．２７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (d, J = 2.7 Hz
, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H),
4.33 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm.ＬＣ
／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７４７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約６９％純度；ＥＳ
Ｉ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２３０．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、３−ブロモ−４−イソプロポキシ−アニリン（４
３ｂ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水の混合物（５．５ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）中
、２−ブロモ−１−イソプロポキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４３ａ）（２．２３ｇ、９
．０５ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（８
００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（４５６ｇ
、１２．０ｍｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理後、５４０ｍｇ（７７％収率）の標的
化合物（４３ｂ）が得られた。この物質は、さらなる精製および単離手順なしで、次のス
テップで直接使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．２７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (d, J = 2.7 Hz
, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H),
4.33 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm.ＬＣ
／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７４７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約６９％純度；ＥＳ
Ｉ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２３０．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−イソプロポキシ−フ
ェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４３ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８０ｍｇ、１２．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリル
クロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％
）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。
ェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４３ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８０ｍｇ、１２．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中で、元素
ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリル
クロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１５ｍ
ｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％
）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気し
たＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（１０８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）および２−ジシクロヘキシ
ルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（９７ｍｇ、０．２３
５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、３−ブロモ−４−イソプロポキ
シ−アニリン（４３ｂ）（５４０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするの
に使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによる精製によって、２８０ｍｇ（３４％収率）の表題化合物（４３ｃ）を粘性油状物
として得た。Ｒｆ：約０．３７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56-6.48 (m, 2H), 5
.50 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14-
4.00 (m, 1H), 3.50-3.10 (br. s, 2H), 2.86-2.68 (br. m, 2H), 2.51 (br
. dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.51 (br. dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H)
, 2.34 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 9H),
1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ppm. LC/MS: Rt = 1.904 分; ESI (ポジティ
ブ) m/z = 409.10 (M+H+)+.
たＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ
）３）（１０８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）および２−ジシクロヘキシ
ルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（９７ｍｇ、０．２３
５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、３−ブロモ−４−イソプロポキ
シ−アニリン（４３ｂ）（５４０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするの
に使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによる精製によって、２８０ｍｇ（３４％収率）の表題化合物（４３ｃ）を粘性油状物
として得た。Ｒｆ：約０．３７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56-6.48 (m, 2H), 5
.50 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14-
4.00 (m, 1H), 3.50-3.10 (br. s, 2H), 2.86-2.68 (br. m, 2H), 2.51 (br
. dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.51 (br. dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H)
, 2.34 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 9H),
1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ppm. LC/MS: Rt = 1.904 分; ESI (ポジティ
ブ) m/z = 409.10 (M+H+)+.
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（４３ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（４３ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）
および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．８９ｍＬ、３．１９ｇ→（８５重量％）２
．７１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミ
ノ−２−イソプロポキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブ
タノエート（４３ｃ）（２８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド
（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（６９６μＬ、４３０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）お
よびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１４３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ
）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、２８０ｍｇ（７６％収率）の表題化合物（４３ｄ）を無色油状物と
して得た。Ｒｆ：約０．４４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz,
CDCl3): δ 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (br. d, J = 3.3 Hz,
1H), 6.53-6.49 (br. m, 1H), 5.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (septet,
J = 6.0 Hz, 1H), 4.20-4.04 (br. m, 1H), 3.66-3.54 (m, 8H), 2.88-2.
74 (br. m, 2H), 2.52 (br. dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.35 (dd, J
= 15.3, 7.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6
.0 Hz, 6H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９８２分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣに
より約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５３３．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（４３ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（４３ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）
および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．８９ｍＬ、３．１９ｇ→（８５重量％）２
．７１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミ
ノ−２−イソプロポキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブ
タノエート（４３ｃ）（２８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド
（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（６９６μＬ、４３０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）お
よびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１４３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ
）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
による精製によって、２８０ｍｇ（７６％収率）の表題化合物（４３ｄ）を無色油状物と
して得た。Ｒｆ：約０．４４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz,
CDCl3): δ 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (br. d, J = 3.3 Hz,
1H), 6.53-6.49 (br. m, 1H), 5.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (septet,
J = 6.0 Hz, 1H), 4.20-4.04 (br. m, 1H), 3.66-3.54 (m, 8H), 2.88-2.
74 (br. m, 2H), 2.52 (br. dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.35 (dd, J
= 15.3, 7.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6
.0 Hz, 6H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９８２分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣに
より約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５３３．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＥ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）を、無水条
件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と約
４時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（４３ｄ）（２８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から調製し
、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（４３）を二塩酸塩として得た。後処理後に
得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、１４８ｍｇ（７５％
回収率）の標的化合物（４３）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4):
δ 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 6
.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.53 (septet,
J = 6.0 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 9H), 2.94 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz,
1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 17.1, 4.2 H
z, 1H), 2.29 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H), 1.31/1.30 (2d, superimposed
, J = 5.7 Hz, 2x3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８８２分；２５４ｎｍにおける
ＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３７７．１０（Ｍ＋Ｈ＋）
＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７５２．６０（Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ
＝８．８２３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９５．９％純度；λ＝２２０ｎｍ
におけるＡＵＣにより９７．８％純度。
−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）を、無水条
件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と約
４時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（４３ｄ）（２８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から調製し
、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（４３）を二塩酸塩として得た。後処理後に
得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、１４８ｍｇ（７５％
回収率）の標的化合物（４３）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4):
δ 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 6
.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.53 (septet,
J = 6.0 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 9H), 2.94 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz,
1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 17.1, 4.2 H
z, 1H), 2.29 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H), 1.31/1.30 (2d, superimposed
, J = 5.7 Hz, 2x3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８８２分；２５４ｎｍにおける
ＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３７７．１０（Ｍ＋Ｈ＋）
＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７５２．６０（Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ
＝８．８２３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９５．９％純度；λ＝２２０ｎｍ
におけるＡＵＣにより９７．８％純度。
（実施例４４）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウ
テリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（１，１，２，２−テトラ
ジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ａ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス
（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−２−メチ
ル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ａ）
を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２
ＣＯ３）（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の存在下、９０〜９５℃で４８時間の反応混合
物の加熱によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニ
ル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（１．０ｇ
、２．７４ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール−１，１，２，２−ｄ４（２−
ブロモ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エタノール）（１．６５ｍＬ、３．０ｇ
、２３．３ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、溶媒の蒸発および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
／ヘキサン／メタノール（ＭｅＯＨ）混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝５：４
：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって
、１．９ｇ（ほぼ定量的収率）の表題化合物（４４ａ）を粘性油状物として得て、これは
、残留ＤＭＦを含有していた。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝５
：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 6.52-6.46 (br. m, 2H), 5.20-5.10 (br. m, 1H), 4.20-4.00 (br.
m, 1H), 2.80-2.70 (br. m, 2H), 2.50-2.30 (2x dd, superimposed, 2H),
2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０
２０分、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４６１．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；４８３．１０（Ｍ
＋Ｎａ＋）＋。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウ
テリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（１，１，２，２−テトラ
ジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ａ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス
（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−２−メチ
ル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ａ）
を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２
ＣＯ３）（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の存在下、９０〜９５℃で４８時間の反応混合
物の加熱によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニ
ル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（１．０ｇ
、２．７４ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール−１，１，２，２−ｄ４（２−
ブロモ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エタノール）（１．６５ｍＬ、３．０ｇ
、２３．３ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、溶媒の蒸発および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
／ヘキサン／メタノール（ＭｅＯＨ）混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝５：４
：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって
、１．９ｇ（ほぼ定量的収率）の表題化合物（４４ａ）を粘性油状物として得て、これは
、残留ＤＭＦを含有していた。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝５
：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 6.52-6.46 (br. m, 2H), 5.20-5.10 (br. m, 1H), 4.20-4.00 (br.
m, 1H), 2.80-2.70 (br. m, 2H), 2.50-2.30 (2x dd, superimposed, 2H),
2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０
２０分、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４６１．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；４８３．１０（Ｍ
＋Ｎａ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（１，１，２，２−テトラ
ジュウテリオ−２−メチルスルホニルオキシ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル
］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｂ）
説明１８の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（１，１，
２，２−テトラジュウテリオ−２−メチルスルホニルオキシ−エチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｂ
）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（６．８
ｍＬ、４．９４ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の存在下、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｓ）−４−［５−［ビス（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチ
ル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（４４ａ）（１．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド
（ＭｓＣｌ）（３．２ｍＬ、４．７４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）から調製した。Ｃｅｌｉｔ
ｅ（登録商標）の短いプラグ上での濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合
物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによる精製によって、１．４ｇ（５５％収率）の表題化合物（４４ｂ）を淡黄色の
粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (dd, J
= 6.6, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.10 (br. d, J =
8.1 Hz, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.84-2.70 (br. m
, 2H), 2.45 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.6, 6.3
Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H).ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２
．５３４分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．４％純度；ＥＳＩ（ポジティブ
）ｍ／ｚ＝６１６．９０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；６３８．８５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ジュウテリオ−２−メチルスルホニルオキシ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル
］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｂ）
説明１８の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（１，１，
２，２−テトラジュウテリオ−２−メチルスルホニルオキシ−エチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｂ
）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（６．８
ｍＬ、４．９４ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の存在下、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｓ）−４−［５−［ビス（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチ
ル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（４４ａ）（１．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド
（ＭｓＣｌ）（３．２ｍＬ、４．７４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）から調製した。Ｃｅｌｉｔ
ｅ（登録商標）の短いプラグ上での濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合
物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによる精製によって、１．４ｇ（５５％収率）の表題化合物（４４ｂ）を淡黄色の
粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (dd, J
= 6.6, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.10 (br. d, J =
8.1 Hz, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.84-2.70 (br. m
, 2H), 2.45 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.6, 6.3
Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H).ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２
．５３４分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．４％純度；ＥＳＩ（ポジティブ
）ｍ／ｚ＝６１６．９０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；６３８．８５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２
，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｃ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロ
ロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｃ）を、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、還流温度（約７０℃）で終夜の、塩化リチウム（Ｌ
ｉＣｌ）（９５５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）
−４−［５−［ビス（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−メチルスルホニルオキ
シ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）ブタノエート（４４ｂ）（１．４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から調製した。Ｃｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）の短いプラグ上での濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン
混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによる精製によって、６５０ｍｇ（５７％収率）の表題化合物（４４ｃ）を淡
黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．７９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／
ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (
dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.44-6.40 (br. m, 1H), 5.10 (br. d, J =
9.0 Hz, 1H), 4.20-4.08 (br. m, 1H), 2.86-2.72 (br. m, 2H), 2.47 (d
d, J = 15.6 , 5.4 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 15.6 , 5.7 Hz, 1H), 2.
25 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２１２
分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ
＝４９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５２０．１０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｃ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロ
ロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｃ）を、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、還流温度（約７０℃）で終夜の、塩化リチウム（Ｌ
ｉＣｌ）（９５５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）
−４−［５−［ビス（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−メチルスルホニルオキ
シ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）ブタノエート（４４ｂ）（１．４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から調製した。Ｃｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）の短いプラグ上での濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン
混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによる精製によって、６５０ｍｇ（５７％収率）の表題化合物（４４ｃ）を淡
黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．７９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／
ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (
dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.44-6.40 (br. m, 1H), 5.10 (br. d, J =
9.0 Hz, 1H), 4.20-4.08 (br. m, 1H), 2.86-2.72 (br. m, 2H), 2.47 (d
d, J = 15.6 , 5.4 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 15.6 , 5.7 Hz, 1H), 2.
25 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２１２
分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ
＝４９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５２０．１０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＤ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２
−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニ
ル］ブタン酸（４４）を、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ
）（６ｍＬ）と約４時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５
−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−
メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４
ｃ）（６５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題
化合物（４４）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣに
より精製し、一次凍結乾燥後、３２０ｍｇ（７２％回収率）の標的化合物（４４）を無色
固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 6.58 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.
56 (ddd, J = 16.2, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.44 (dd,
J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.24 (s,
3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.945 分; λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度。;
ESI (ポジティブ) m/z = 341.10 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 680.60
(2M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．２９３分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９
８．０％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．３％純度。
−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニ
ル］ブタン酸（４４）を、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ
）（６ｍＬ）と約４時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５
−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−
メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４
ｃ）（６５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題
化合物（４４）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣに
より精製し、一次凍結乾燥後、３２０ｍｇ（７２％回収率）の標的化合物（４４）を無色
固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1
H), 6.58 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.
56 (ddd, J = 16.2, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.44 (dd,
J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.24 (s,
3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.945 分; λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度。;
ESI (ポジティブ) m/z = 341.10 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 680.60
(2M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．２９３分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９
８．０％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．３％純度。
（実施例４５）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−
ニトロ−フェニル］ブタノエート（４５ａ）
文献で公知のプロトコール（Y.-G. Kwonら、米国特許第３７８３９９号；Zlotorzynsk
aおよびSammis、Org. Lett.、２０１１年、１３巻（２３号）、６２６４〜６２６７頁；
A. Alanineら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２００３年、１３巻（１９号）、３１５
５〜３１５９頁；Z. Weiら、Molecules、２０１３年、１８巻（４号）、３８７２〜３８
９３頁；およびSwamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁）
を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−ニ
トロ−フェニル］ブタノエート（４５ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−フェ
ニル］ブタノエート（３１ｂ）および市販のＮ−ヒドロキシフタルイミド（２−ヒドロキ
シイソインドリン−１，３−ジオン）から調製した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
（１０ｍＬ）中のアルコール（３１ｂ）（４５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒド
ロキシフタルイミド（２６９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィ
ン（Ｐｈ３Ｐ）（５７６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を約０℃（氷浴）に
冷却した。無溶媒のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（４４４μＬ、
４５６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、これを、徐々に室温に加
温しながら終夜撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を伴う塩基性の水による抽出的後処
理、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使
用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、いくらかの不純物が混入した
約１ｇの表題化合物（４５ａ）を得た。Ｒｆ：約０．４８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.80 (d, 1H), 7.70-7.60
(m, 4H), 7.56-7.42 (m, 2H), 5.30 (br. d,, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.20-
4.08 (br. m, 1H), 3.20-3.08 (br. dd, 1H), 3.06-2.88 (br. dd, 1H), 2.
48-2.36 (br. m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.12 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝
２．１４０分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５５６．９０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−
ニトロ−フェニル］ブタノエート（４５ａ）
文献で公知のプロトコール（Y.-G. Kwonら、米国特許第３７８３９９号；Zlotorzynsk
aおよびSammis、Org. Lett.、２０１１年、１３巻（２３号）、６２６４〜６２６７頁；
A. Alanineら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２００３年、１３巻（１９号）、３１５
５〜３１５９頁；Z. Weiら、Molecules、２０１３年、１８巻（４号）、３８７２〜３８
９３頁；およびSwamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁）
を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−ニ
トロ−フェニル］ブタノエート（４５ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−フェ
ニル］ブタノエート（３１ｂ）および市販のＮ−ヒドロキシフタルイミド（２−ヒドロキ
シイソインドリン−１，３−ジオン）から調製した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
（１０ｍＬ）中のアルコール（３１ｂ）（４５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒド
ロキシフタルイミド（２６９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィ
ン（Ｐｈ３Ｐ）（５７６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を約０℃（氷浴）に
冷却した。無溶媒のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（４４４μＬ、
４５６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、これを、徐々に室温に加
温しながら終夜撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を伴う塩基性の水による抽出的後処
理、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使
用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、いくらかの不純物が混入した
約１ｇの表題化合物（４５ａ）を得た。Ｒｆ：約０．４８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.80 (d, 1H), 7.70-7.60
(m, 4H), 7.56-7.42 (m, 2H), 5.30 (br. d,, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.20-
4.08 (br. m, 1H), 3.20-3.08 (br. dd, 1H), 3.06-2.88 (br. dd, 1H), 2.
48-2.36 (br. m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.12 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝
２．１４０分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５５６．９０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチル）−２−ニ
トロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｂ
）
文献で公知のプロトコール（Y.-G. Kwonら、米国特許第３７８３９９号；Zlotorzynsk
aおよびSammis、Org. Lett.、２０１１年、１３巻（２３号）、６２６４〜６２６７頁；
F. Liuら、Synthesis、２００８年、（１５）、２４３２〜２４３８頁；PerlusoおよびI
mperiale、Tetrahedron Lett.、２００１年、４２巻（１１号）、２０８５〜２０８７頁
；NoelおよびXie、Synthesis、２０１３年、４５巻（１号）、１３４〜１４０頁；Wolfe
ら、Can J. Chem.、２００３年、８１巻（８号）、９３７〜９６０頁および米国特許第
２３２８２０号；Galonsら、Mol. Cryst. Liq. Cryst.、１９８８年、１６１巻、５２
１〜５２８頁）を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチ
ル）−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（４５ｂ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（４５ａ）（約１ｇ、最大１．１ｍｍｏｌ）の、無
水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中のヒドラジン（１７３μＬ、１７６ｍｇ、５
．５ｍｍｏｌ）での、室温で約３時間のヒドラジン分解により調製した。濾過、ＤＣＭを
伴う水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によっ
て、３２０ｍｇ（６８％収率）の表題化合物（４５ｂ）を得た。Ｒｆ：約０．３２（Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27
(br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.16 (br. m, 1H), 3.21 (br
. dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.09 (br. dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 1H)
, 2.62-2.44 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：
Ｒｔ＝２．２５５分；２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ
）ｍ／ｚ＝４４８．００（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
トロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｂ
）
文献で公知のプロトコール（Y.-G. Kwonら、米国特許第３７８３９９号；Zlotorzynsk
aおよびSammis、Org. Lett.、２０１１年、１３巻（２３号）、６２６４〜６２６７頁；
F. Liuら、Synthesis、２００８年、（１５）、２４３２〜２４３８頁；PerlusoおよびI
mperiale、Tetrahedron Lett.、２００１年、４２巻（１１号）、２０８５〜２０８７頁
；NoelおよびXie、Synthesis、２０１３年、４５巻（１号）、１３４〜１４０頁；Wolfe
ら、Can J. Chem.、２００３年、８１巻（８号）、９３７〜９６０頁および米国特許第
２３２８２０号；Galonsら、Mol. Cryst. Liq. Cryst.、１９８８年、１６１巻、５２
１〜５２８頁）を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチ
ル）−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（４５ｂ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（４５ａ）（約１ｇ、最大１．１ｍｍｏｌ）の、無
水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中のヒドラジン（１７３μＬ、１７６ｍｇ、５
．５ｍｍｏｌ）での、室温で約３時間のヒドラジン分解により調製した。濾過、ＤＣＭを
伴う水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によっ
て、３２０ｍｇ（６８％収率）の表題化合物（４５ｂ）を得た。Ｒｆ：約０．３２（Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27
(br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.16 (br. m, 1H), 3.21 (br
. dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.09 (br. dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 1H)
, 2.62-2.44 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：
Ｒｔ＝２．２５５分；２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ
）ｍ／ｚ＝４４８．００（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル
）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ブタノエート（４５ｃ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｃ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（
３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチル）−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｂ）（３２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ
）および市販の２−ブロモエタノール（５３０μＬ、９４３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）から
、その反応混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、炭酸
カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（５１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の存在下、９０℃で２４時間
加熱することによって調製した。濾過、溶媒の蒸発、およびジクロロメタン（ＤＣＭ）／
メタノール（ＭｅＯＨ）混合物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４５０ｍｇ（９５％収率）の表題化
合物（３２ｃ）を、いくらかの残留ＤＭＦおよび２−ブロモエタノールを含有する粘性油
状物として得た。Ｒｆ：約０．５２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.40 (br. m, 1H
), 7.34 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.28 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H),
4.80 (s, 2H), 4.32-4.16 (br. m, 1H), 3.85 (br. t, J = 4.5 Hz, 4H
), 3.20-3.10 (br. m, 2H), 2.97 (br. t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.40-2.10
(br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２６
５分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝
５１３．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５３６．０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／
ｚ＝５１１．７０（Ｍ−Ｈ＋）−。
）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ブタノエート（４５ｃ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｃ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（
３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチル）−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｂ）（３２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ
）および市販の２−ブロモエタノール（５３０μＬ、９４３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）から
、その反応混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、炭酸
カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（５１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の存在下、９０℃で２４時間
加熱することによって調製した。濾過、溶媒の蒸発、およびジクロロメタン（ＤＣＭ）／
メタノール（ＭｅＯＨ）混合物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４５０ｍｇ（９５％収率）の表題化
合物（３２ｃ）を、いくらかの残留ＤＭＦおよび２−ブロモエタノールを含有する粘性油
状物として得た。Ｒｆ：約０．５２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.40 (br. m, 1H
), 7.34 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.28 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H),
4.80 (s, 2H), 4.32-4.16 (br. m, 1H), 3.85 (br. t, J = 4.5 Hz, 4H
), 3.20-3.10 (br. m, 2H), 2.97 (br. t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.40-2.10
(br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２６
５分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝
５１３．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５３６．０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／
ｚ＝５１１．７０（Ｍ−Ｈ＋）−。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メチルスルホニル
オキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｄ）
説明１８の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メ
チルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｄ）を、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−
ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５
ｃ）（４５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（
６８１μＬ、１．０１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍ
Ｌ）中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．８４ｍＬ、１．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）
の存在下、０℃〜室温で、３時間以内で調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を伴う水に
よる抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／メタノール（ＭｅＯＨ）／ヘキサ
ン混合物（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン＝３：１：６、ｖ／ｖ／ｖ）を使用したシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、残留試薬を含有する５４０ｍｇ（
９２％収率）の表題化合物（４５ｄ）を得た。この物質を、さらなる単離および精製手順
なしで、次のステップで直接使用した。Ｒｆ：約０．３２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキ
サン＝３：１：６、ｖ／ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.84 (br
. d, 1H), 7.40-7.30 (br. m, 2H), 5.30-5.10 (br. d, 1H), 4.80 (s, 2H
), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.30-4.10 (br. m, 1H), 3.16 (t, J =
4.8 Hz, 4H), 3.14-3.00 (s & br. m, 6H & 2H, superimposed), 2.66-2.
42 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.485
分; ESI (ポジティブ) m/z = 691.80 (M+Na+)+.
オキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｄ）
説明１８の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メ
チルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｄ）を、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−
ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５
ｃ）（４５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（
６８１μＬ、１．０１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍ
Ｌ）中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．８４ｍＬ、１．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）
の存在下、０℃〜室温で、３時間以内で調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を伴う水に
よる抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／メタノール（ＭｅＯＨ）／ヘキサ
ン混合物（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン＝３：１：６、ｖ／ｖ／ｖ）を使用したシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、残留試薬を含有する５４０ｍｇ（
９２％収率）の表題化合物（４５ｄ）を得た。この物質を、さらなる単離および精製手順
なしで、次のステップで直接使用した。Ｒｆ：約０．３２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキ
サン＝３：１：６、ｖ／ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.84 (br
. d, 1H), 7.40-7.30 (br. m, 2H), 5.30-5.10 (br. d, 1H), 4.80 (s, 2H
), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.30-4.10 (br. m, 1H), 3.16 (t, J =
4.8 Hz, 4H), 3.14-3.00 (s & br. m, 6H & 2H, superimposed), 2.66-2.
42 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.485
分; ESI (ポジティブ) m/z = 691.80 (M+Na+)+.
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（４５ｅ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロ
ロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｅ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−
［（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−
フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｄ）（５
４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中の塩化
リチウム（ＬｉＣｌ）（３３９ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）での６０℃で３６時間のフィンケ
ルシュタイン交換により調製した。濾過、減圧下での溶媒除去、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７）を使用したシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製によって、１２８ｍｇ（２９％収率）の表題化合物（４５
ｅ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．７３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）
。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.28
(br. m, 2H), 5.25 (br. d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.30-4.16
(br. m, 1H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.22 (br. dd, J = 13.2,
4.2 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 4H, superimposed), 3.14-3.02 (br
. m, 1H, superimposed), 2.60-2.48 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (s
, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６５１分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１０
０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５４９．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５７１．８５（
Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（４５ｅ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロ
ロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｅ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−
［（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−
フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｄ）（５
４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中の塩化
リチウム（ＬｉＣｌ）（３３９ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）での６０℃で３６時間のフィンケ
ルシュタイン交換により調製した。濾過、減圧下での溶媒除去、および酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７）を使用したシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製によって、１２８ｍｇ（２９％収率）の表題化合物（４５
ｅ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．７３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）
。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.28
(br. m, 2H), 5.25 (br. d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.30-4.16
(br. m, 1H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.22 (br. dd, J = 13.2,
4.2 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 4H, superimposed), 3.14-3.02 (br
. m, 1H, superimposed), 2.60-2.48 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (s
, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６５１分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１０
０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５４９．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５７１．８５（
Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＦ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオ
キシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）を、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］
−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート
（４５ｅ）（１２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣ
ｌ（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）での、室温で６時間の全体的脱保護により調製して、溶媒
の蒸発後、標的化合物（４５）を固体二塩酸塩として得た。分取ＨＰＬＣによる精製およ
び一次凍結乾燥により、６８ｍｇ（７５％回収率）の表題化合物（４５）を無色固体とし
て得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.5
5 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.49 (br. m, 1H), 4.88 (s, 2H),
3.86-3.75 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.35 (br. dd, J =
13.5, 6.6 Hz, 1H, superimposed with solvent signal), 3.24-3.14 (m, 1H,
superimposed), 3.14 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.52 (dd, J = 17.1, 4.2
Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．
７３０分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９７．８％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／
ｚ＝３９４．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７８６．３５（２Ｍ−
Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．００２分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９９
．１％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９８．０％純度。
キシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）を、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］
−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート
（４５ｅ）（１２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣ
ｌ（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）での、室温で６時間の全体的脱保護により調製して、溶媒
の蒸発後、標的化合物（４５）を固体二塩酸塩として得た。分取ＨＰＬＣによる精製およ
び一次凍結乾燥により、６８ｍｇ（７５％回収率）の表題化合物（４５）を無色固体とし
て得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.5
5 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.49 (br. m, 1H), 4.88 (s, 2H),
3.86-3.75 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.35 (br. dd, J =
13.5, 6.6 Hz, 1H, superimposed with solvent signal), 3.24-3.14 (m, 1H,
superimposed), 3.14 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.52 (dd, J = 17.1, 4.2
Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．
７３０分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９７．８％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／
ｚ＝３９４．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７８６．３５（２Ｍ−
Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．００２分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９９
．１％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９８．０％純度。
（実施例４６）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４６）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（４−アミノ−ナフチル）−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４６ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）
を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の元素状ヨウ素
（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリ
ド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）から、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭ
ＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で調製した。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４６）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（４−アミノ−ナフチル）−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４６ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）
を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の元素状ヨウ素
（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリ
ド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ
％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）から、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭ
ＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およ
びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、
１０ｍｏｌ％）の存在下、市販の４−ブロモ−１−ナフタレニルアミン（２２２ｍｇ、１
．０ｍｍｏｌ）でとクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
によって、１８０ｍｇ（４４％収率）の表題化合物（４６ａ）を粘性油状物として得た。
Ｒｆ：約０．５１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, C
DCl3): δ 8.18 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
, 7.60-7.38 (br. m, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J =
7.2 Hz, 1H), 5.38-5.24 (br. m, 1H), 4.34-4.16 (br. m, 1H), 3.40-3.30
(br. m, 1H), 3.42-3.00 (br. m, 1H), 3.06 (br. dd, J = 13.5, 8.7
Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.9, 6.0
Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.056
分; ESI (ポジティブ) m/z = 400.10 (M+H+)+; 800.85 (2M+H+)+.
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およ
びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、
１０ｍｏｌ％）の存在下、市販の４−ブロモ−１−ナフタレニルアミン（２２２ｍｇ、１
．０ｍｍｏｌ）でとクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
によって、１８０ｍｇ（４４％収率）の表題化合物（４６ａ）を粘性油状物として得た。
Ｒｆ：約０．５１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, C
DCl3): δ 8.18 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
, 7.60-7.38 (br. m, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J =
7.2 Hz, 1H), 5.38-5.24 (br. m, 1H), 4.34-4.16 (br. m, 1H), 3.40-3.30
(br. m, 1H), 3.42-3.00 (br. m, 1H), 3.06 (br. dd, J = 13.5, 8.7
Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.9, 6.0
Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.056
分; ESI (ポジティブ) m/z = 400.10 (M+H+)+; 800.85 (2M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４
６ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［４−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（４６ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６ｍＬ）と８５重量％リン
酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．２ｍＬ、２．０２ｇ→（８５重量％）１．７２ｇ、１７．５ｍｍ
ｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（４−アミノ−ナフチル）−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４６ａ）（１８０ｍｇ、０．４
５ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４５
７μＬ、２８２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ
３ＣＮ）（９４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１８５ｍｇ（７８％収率）
の表題化合物（４６ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (br. d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.20 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 2H), 7.32-7.20 (
m, 2H), 5.36-5.26 (br. m, 1H), 4.36-4.22 (br. m, 1H), 3.63-3.54 (br.
m, 4H), 3.54-3.45 (br. m, 4H, superimposed), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.23
-3.13 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.344 (dd, J = 15
.6, 5.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．
５４９分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／
ｚ＝５２６．６５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５４７．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４
６ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［４−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（４６ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６ｍＬ）と８５重量％リン
酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．２ｍＬ、２．０２ｇ→（８５重量％）１．７２ｇ、１７．５ｍｍ
ｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（４−アミノ−ナフチル）−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４６ａ）（１８０ｍｇ、０．４
５ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４５
７μＬ、２８２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ
３ＣＮ）（９４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１８５ｍｇ（７８％収率）
の表題化合物（４６ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (br. d, J = 8.1 Hz,
1H), 8.20 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 2H), 7.32-7.20 (
m, 2H), 5.36-5.26 (br. m, 1H), 4.36-4.22 (br. m, 1H), 3.63-3.54 (br.
m, 4H), 3.54-3.45 (br. m, 4H, superimposed), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.23
-3.13 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.344 (dd, J = 15
.6, 5.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．
５４９分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／
ｚ＝５２６．６５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５４７．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−１−ナフチル］ブタン酸（４６）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４６）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ
）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４６ｂ）（１８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ
）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（３ｍＬ、１２
ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題
化合物（４６）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣによ
り精製して、一次凍結乾燥後、１０９ｍｇ（８４％回収率）の標的化合物（４６）を無色
固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.49 (dd, J = 8.7, 1.8
Hz, 1H), 8.12 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.42-7.
38 (br. m, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 8H), 3.42-3.34 (br.
m, 2H), 2.50 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 16.8, 8.
1 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６２０分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより
９８．４％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６９．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ
／ＵＶ：Ｒｔ＝９．０３６分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９８．％純度。
−１−ナフチル］ブタン酸（４６）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４６）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ
）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４６ｂ）（１８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ
）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（３ｍＬ、１２
ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題
化合物（４６）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣによ
り精製して、一次凍結乾燥後、１０９ｍｇ（８４％回収率）の標的化合物（４６）を無色
固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.49 (dd, J = 8.7, 1.8
Hz, 1H), 8.12 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.42-7.
38 (br. m, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 8H), 3.42-3.34 (br.
m, 2H), 2.50 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 16.8, 8.
1 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６２０分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより
９８．４％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６９．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ
／ＵＶ：Ｒｔ＝９．０３６分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９８．％純度。
（実施例４７）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４７）
ステップＢ：ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１−ナフチル
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４７ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、同一スケールの２つの別個の反応（ａ）およ
びｂ））で、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の元素状ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳ
Ｃｌ）（１９μＬ、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛
挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳ
Ｃｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−
ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエ
ート（５ｈ）（３８５．２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４７）
ステップＢ：ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１−ナフチル
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４７ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、同一スケールの２つの別個の反応（ａ）およ
びｂ））で、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の元素状ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳ
Ｃｌ）（１９μＬ、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛
挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳ
Ｃｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−
ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエ
ート（５ｈ）（３８５．２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およ
びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、
１０ｍｏｌ％）の存在下、市販の５−ブロモ−ナフタレン−１−イルアミン（２２２ｍｇ
、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精
製によって、ａ）９０ｍｇ（２２％収率）およびｂ）２００ｍｇ（５０％収率）の表題化
合物（４７ａ）を褐色固体として得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.67 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 3H), 6.78 (d, J = 7
.2 Hz, 1H), 5.31 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40-4.24 (br. m, 1H, s
uperimposed), 4.16 (br. s, 2H), 3.44 (br. dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H)
, 3.18 (br. dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.6, 5.1 H
z, 1H), 2.30 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 9
H) ppm. LC/MS: Rt = 2.120 分; ESI (ポジティブ) m/z = 401.20 (M+H+)+;
423.10 (M+Na+)+; 801.15 (2M+H+)+.
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およ
びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、
１０ｍｏｌ％）の存在下、市販の５−ブロモ−ナフタレン−１−イルアミン（２２２ｍｇ
、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精
製によって、ａ）９０ｍｇ（２２％収率）およびｂ）２００ｍｇ（５０％収率）の表題化
合物（４７ａ）を褐色固体として得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.67 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 3H), 6.78 (d, J = 7
.2 Hz, 1H), 5.31 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40-4.24 (br. m, 1H, s
uperimposed), 4.16 (br. s, 2H), 3.44 (br. dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H)
, 3.18 (br. dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.6, 5.1 H
z, 1H), 2.30 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 9
H) ppm. LC/MS: Rt = 2.120 分; ESI (ポジティブ) m/z = 401.20 (M+H+)+;
423.10 (M+Na+)+; 801.15 (2M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４
７ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（４７ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン
酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．９８ｍＬ、３．３４ｇ→（８５重量％）２．８３ｇ、２８．９ｍ
ｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１−ナフチル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４７ａ）（２９０ｍｇ、
０．７２ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）
（７３６μＬ、４５５ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（
ＮａＢＨ３ＣＮ）（１５１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／
ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３００ｍｇ（７
９％収率）の表題化合物（４７ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４３（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.26 (m, 4H), 5.34 (br.
d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38-4.22 (br. m, 1H), 3.65-3.42 (m, 9H, superi
mposed), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.45 (br. dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H, sup
erimposed), 2.34 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H, superimposed), 1.47 (s,
9H), 1.41 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８４７分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵ
Ｃにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５２５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；
５４９．１５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４
７ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノエート（４７ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン
酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．９８ｍＬ、３．３４ｇ→（８５重量％）２．８３ｇ、２８．９ｍ
ｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１−ナフチル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４７ａ）（２９０ｍｇ、
０．７２ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）
（７３６μＬ、４５５ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（
ＮａＢＨ３ＣＮ）（１５１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、お
よび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／
ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３００ｍｇ（７
９％収率）の表題化合物（４７ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４３（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.26 (m, 4H), 5.34 (br.
d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38-4.22 (br. m, 1H), 3.65-3.42 (m, 9H, superi
mposed), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.45 (br. dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H, sup
erimposed), 2.34 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H, superimposed), 1.47 (s,
9H), 1.41 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８４７分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵ
Ｃにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５２５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；
５４９．１５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−１−ナフチル］ブタン酸（４７）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４７）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ
）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４７ｂ）（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ
）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（６ｍＬ、２４
ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題
化合物（４７）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精
製して、一次凍結乾燥後、１８０ｍｇ（８６％回収率）の標的化合物（４７）を黄色固体
として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62-7.40 (m, 4H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3
.64-3.48 (m, 8H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H
), 2.40 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.780 分,λ=25
4nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 369.10 (M+H+)+; ES
I (ネガティブ) m/z = 736.60 (M−H+)−. HPLC/UV: Rt = 8.992 分, λ=254
nmにおけるAUCにより約97.3%純度。
−１−ナフチル］ブタン酸（４７）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４７）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ
）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４７ｂ）（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ
）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（６ｍＬ、２４
ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題
化合物（４７）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精
製して、一次凍結乾燥後、１８０ｍｇ（８６％回収率）の標的化合物（４７）を黄色固体
として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62-7.40 (m, 4H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3
.64-3.48 (m, 8H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H
), 2.40 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.780 分,λ=25
4nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 369.10 (M+H+)+; ES
I (ネガティブ) m/z = 736.60 (M−H+)−. HPLC/UV: Rt = 8.992 分, λ=254
nmにおけるAUCにより約97.3%純度。
（実施例４８）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−
フェニル］ブタン酸（４８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４８ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の元素状ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１
５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調
製した。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−
フェニル］ブタン酸（４８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４８ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の元素状ヨ
ウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルク
ロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１
５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５
ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調
製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）お
よびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ
、１３ｍｏｌ％）の存在下、市販の４−クロロ−３−ヨードアニリン（２５３ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によ
って、１４０ｍｇ（３６％収率）の表題化合物（４８ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ
：約０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3
): δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (br. s, 1H), 6.46 (dd, J =
8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.24-5.14 (br. m, 1H), 4.22-4.08 (br. m, 1H), 3.
80-3.50 (br. s, 2H), 2.96-2.80 (br. m, 2H), 2.45 (dd, J = 15.6, 7.5
Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s,
9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１８８分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約８５
％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３８５．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）お
よびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ
、１３ｍｏｌ％）の存在下、市販の４−クロロ−３−ヨードアニリン（２５３ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によ
って、１４０ｍｇ（３６％収率）の表題化合物（４８ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ
：約０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3
): δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (br. s, 1H), 6.46 (dd, J =
8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.24-5.14 (br. m, 1H), 4.22-4.08 (br. m, 1H), 3.
80-3.50 (br. s, 2H), 2.96-2.80 (br. m, 2H), 2.45 (dd, J = 15.6, 7.5
Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s,
9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１８８分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約８５
％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３８５．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−２−クロロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（４８ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（４８ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍＬ）と８５重
量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．０ｍＬ、１．６９ｇ→（８５重量％）１．４３ｇ、１４
．６ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−クロ
ロ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４８ａ）
（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、
約７．８７Ｍ）（３７０μＬ、２２９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ
素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（７７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から調製した。水によ
る後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１
４５ｍｇ（７８％収率）の表題化合物（４８ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．
４６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.17 (d
, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54-6.44 (br. m, 2H), 5.14-5.06 (br. m, 1H), 4
.28-4.16 (br. m, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.00-2.82
(m, 2H), 2.50 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 15.9, 6
.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４８４
分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９３％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５１０
．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ノ］−２−クロロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（４８ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（４８ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍＬ）と８５重
量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．０ｍＬ、１．６９ｇ→（８５重量％）１．４３ｇ、１４
．６ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−クロ
ロ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４８ａ）
（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、
約７．８７Ｍ）（３７０μＬ、２２９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ
素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（７７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から調製した。水によ
る後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１
４５ｍｇ（７８％収率）の表題化合物（４８ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．
４６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.17 (d
, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54-6.44 (br. m, 2H), 5.14-5.06 (br. m, 1H), 4
.28-4.16 (br. m, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.00-2.82
(m, 2H), 2.50 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 15.9, 6
.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４８４
分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９３％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５１０
．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−クロロ−フェニル］ブタン酸（４８）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］ブタン酸（４８）を、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４８ｂ）（１４５ｍｇ、
０．２８ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ
）（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶
媒の蒸発後、表題化合物（４８）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を
分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、８３ｍｇ（８３％回収率）の標的化合物（４
８）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.25 (d, J = 8
.7 Hz, 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 4H), 3.74-3.64 (m, 5H,
superimposed), 3.07 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.5,
8.7 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 17.
1, 8.7 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７３５分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／
ｚ＝３５３．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７０４．６０（２Ｍ−
Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．５５３分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９８
．８％純度。
−２−クロロ−フェニル］ブタン酸（４８）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］ブタン酸（４８）を、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４８ｂ）（１４５ｍｇ、
０．２８ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ
）（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶
媒の蒸発後、表題化合物（４８）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を
分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、８３ｍｇ（８３％回収率）の標的化合物（４
８）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.25 (d, J = 8
.7 Hz, 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 4H), 3.74-3.64 (m, 5H,
superimposed), 3.07 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.5,
8.7 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 17.
1, 8.7 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７３５分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／
ｚ＝３５３．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７０４．６０（２Ｍ−
Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．５５３分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９８
．８％純度。
（実施例４９）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
カルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）
ステップＡ：メチル４−アミノ−２−ブロモ−ベンゾエート（４９ａ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル４−アミノ−２−ブロモ−ベンゾエート（
４９ａ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水の混合物（２２ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）中
で、市販のメチル４−ニトロ−２−ブロモ−ベンゾエート（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）
、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（１９２ｍｇ、０．７
７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（１．１７ｇ、３０．８ｍｍ
ｏｌ）から調製した。抽出的後処理、および溶離液として酢酸エチル／ヘキサン勾配（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用
したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、６４０ｍｇ（３６％収率）の標
的化合物（４９ａ）を得た。この物質は、いくらかの残留溶媒を含有していた。Ｒｆ：約
０．６５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.57 (dd,
J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.00 (broad s, 2H), 3.86 (s, 3H) ppm.
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１０５分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約８１％純度；ＥＳ
Ｉ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２３０．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
カルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）
ステップＡ：メチル４−アミノ−２−ブロモ−ベンゾエート（４９ａ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル４−アミノ−２−ブロモ−ベンゾエート（
４９ａ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水の混合物（２２ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）中
で、市販のメチル４−ニトロ−２−ブロモ−ベンゾエート（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）
、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（１９２ｍｇ、０．７
７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（１．１７ｇ、３０．８ｍｍ
ｏｌ）から調製した。抽出的後処理、および溶離液として酢酸エチル／ヘキサン勾配（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用
したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、６４０ｍｇ（３６％収率）の標
的化合物（４９ａ）を得た。この物質は、いくらかの残留溶媒を含有していた。Ｒｆ：約
０．６５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.57 (dd,
J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.00 (broad s, 2H), 3.86 (s, 3H) ppm.
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１０５分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約８１％純度；ＥＳ
Ｉ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２３０．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：メチル４−アミノ−２−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］ベンゾエート（４９ｂ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（１．１７ｇ、１８ｍｍｏｌ
）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の元素状ヨウ
素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）ＩＳ ＴＨＩＳ ＣＯＲＲＥ
ＣＴ？ およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（５７μＬ、４
９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、追加の
Ｉ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（５７μＬ、４９
ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（１．１
６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製した。
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］ベンゾエート（４９ｂ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（１．１７ｇ、１８ｍｍｏｌ
）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の元素状ヨウ
素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）ＩＳ ＴＨＩＳ ＣＯＲＲＥ
ＣＴ？ およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（５７μＬ、４
９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、追加の
Ｉ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（５７μＬ、４９
ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（１．１
６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル
）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の存在下、メチル
４−アミノ−２−ブロモベンゾエート（４９ａ）（６４０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とク
ロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘ
キサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、
ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１８０ｍｇ
（１６％収率）の表題化合物（４９ｂ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．１５（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d
, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56-6.40 (m, 2H), 5.58-5.48 (br. m, 1H), 4.20-4
.04 (br. m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.32-3.00 (br. m, 2H), 2.64-2.40 (m,
2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.449 分; ESI (
ポジティブ) m/z = 409.10 (M+H+)+.
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル
）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の存在下、メチル
４−アミノ−２−ブロモベンゾエート（４９ａ）（６４０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とク
ロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘ
キサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、
ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１８０ｍｇ
（１６％収率）の表題化合物（４９ｂ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．１５（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d
, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56-6.40 (m, 2H), 5.58-5.48 (br. m, 1H), 4.20-4
.04 (br. m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.32-3.00 (br. m, 2H), 2.64-2.40 (m,
2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.449 分; ESI (
ポジティブ) m/z = 409.10 (M+H+)+.
ステップＣ：メチル４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−［（２Ｓ）
−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−
ブチル］ベンゾエート（４９ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル４−［５−［ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］−２−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−オキソ−ブチル］ベンゾエート（４９ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（
５ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．２ｍＬ、２．０２ｇ→（８５重量％）
１．７２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物中で、メチル４−アミノ−２−［（２Ｓ）−４
−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブ
チル］ベンゾエート（４９ｂ）（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトア
ルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４４８μＬ、２７７ｍｇ、３．５３ｍｍ
ｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（９１ｍｇ、１．４５ｍ
ｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾
配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７０ｍｇ（３０％収
率）の表題化合物（４９ｃ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．７５（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 8
.4 Hz, 1H), 6.56-6.40 (m, 2H), 5.42 (d, J = 9.3 Hz,1H), 4.24-4.04 (
br. m, 1H), 3.82 (s, 3H, superimposed), 3.84-3.74 (m, 4H, superimposed
), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 15.
3, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.
28 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.135 分; ESI (ポジティブ) m/z = 532.80
(M+H+)+; 556.75 (M+Na+)+.
−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−
ブチル］ベンゾエート（４９ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル４−［５−［ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］−２−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−オキソ−ブチル］ベンゾエート（４９ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（
５ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．２ｍＬ、２．０２ｇ→（８５重量％）
１．７２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物中で、メチル４−アミノ−２−［（２Ｓ）−４
−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブ
チル］ベンゾエート（４９ｂ）（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトア
ルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４４８μＬ、２７７ｍｇ、３．５３ｍｍ
ｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（９１ｍｇ、１．４５ｍ
ｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾
配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７０ｍｇ（３０％収
率）の表題化合物（４９ｃ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．７５（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 8
.4 Hz, 1H), 6.56-6.40 (m, 2H), 5.42 (d, J = 9.3 Hz,1H), 4.24-4.04 (
br. m, 1H), 3.82 (s, 3H, superimposed), 3.84-3.74 (m, 4H, superimposed
), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 15.
3, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.
28 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.135 分; ESI (ポジティブ) m/z = 532.80
(M+H+)+; 556.75 (M+Na+)+.
ステップＤ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メトキシカルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メトキシカルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）を、メ
チル４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］ベンゾエ
ート（４９ｃ）（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ
）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによ
って調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題化合物（４９）を二塩酸塩として得た。後
処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、４０ｍｇ（８２
％回収率）の標的化合物（４９）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4
): δ 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H),
6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.83 (s, 3
H), 3.74 (t, J = 6.3 Hz, 4H, superimposed), 3.74-3.64 (m, 1H, superi
mposed), 3.32 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 1H, superimposed with MeOH-d3),
3.18 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H
), 2.35 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７８７分、
λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３７７
．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７５２．５０（２Ｍ−Ｈ＋）−。
ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．８３７分、λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９５．７％純度
。
−２−メトキシカルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メトキシカルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）を、メ
チル４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］ベンゾエ
ート（４９ｃ）（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ
）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによ
って調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題化合物（４９）を二塩酸塩として得た。後
処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、４０ｍｇ（８２
％回収率）の標的化合物（４９）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4
): δ 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H),
6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.83 (s, 3
H), 3.74 (t, J = 6.3 Hz, 4H, superimposed), 3.74-3.64 (m, 1H, superi
mposed), 3.32 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 1H, superimposed with MeOH-d3),
3.18 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H
), 2.35 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７８７分、
λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３７７
．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７５２．５０（２Ｍ−Ｈ＋）−。
ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．８３７分、λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９５．７％純度
。
（実施例５０）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メチル−フェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５０ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７．８ｇ、１２０．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中の元素
状ヨウ素（Ｉ２）（７６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８０μＬ、３２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６０ｍｇ、３．０ｍ
ｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８０μＬ、３２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）か
ら調製した。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メチル−フェニル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５０ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７．８ｇ、１２０．０ｍｍ
ｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中の元素
状ヨウ素（Ｉ２）（７６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリ
ルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８０μＬ、３２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６０ｍｇ、３．０ｍ
ｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８０μＬ、３２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、
１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）か
ら調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）お
よびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（６５０ｍｇ、２．１６ｍｍ
ｏｌ、１３．０ｍｏｌ％）の存在下、市販の２−ヨード−４−メチル−アニリン（５．０
ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
る精製によって、４．６ｇ（５９％収率）の表題化合物（５０ａ）を粘性油状物として得
た。Ｒｆ約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz,
CDCl3): δ 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5.56-5.46 (m, 1H), 4.80-4.20 (br. s, 2H), 4.00-3.90 (m
, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.34-
2.20 (m, 1H, superimposed), 2.21 (s, 3H, superimposed), 1.48 (s, 9H),
1.43 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８９３分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣに
より約７０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６５．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）お
よびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（６５０ｍｇ、２．１６ｍｍ
ｏｌ、１３．０ｍｏｌ％）の存在下、市販の２−ヨード−４−メチル−アニリン（５．０
ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
る精製によって、４．６ｇ（５９％収率）の表題化合物（５０ａ）を粘性油状物として得
た。Ｒｆ約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz,
CDCl3): δ 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5.56-5.46 (m, 1H), 4.80-4.20 (br. s, 2H), 4.00-3.90 (m
, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.34-
2.20 (m, 1H, superimposed), 2.21 (s, 3H, superimposed), 1.48 (s, 9H),
1.43 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８９３分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣに
より約７０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６５．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−５−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（５０ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（５０ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５０ｍＬ）と８５
重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１６ｍＬ、２７．０ｇ→（８５重量％）２２．９ｇ、２３
４ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メチル
−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５０ａ）（
４．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７
．８７Ｍ）（１２ｍＬ、７．４２ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処
理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４
、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．２ｇ
（７３％収率）の表題化合物（５０ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．５０（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16-6.9
8 (m, 3H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.6
Hz, 4H), 3.33 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.48-2.42 (m,
2H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝
３．２２７分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）
ｍ／ｚ＝４９３．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ノ］−５−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエ
ート（５０ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ブタノエート（５０ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５０ｍＬ）と８５
重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１６ｍＬ、２７．０ｇ→（８５重量％）２２．９ｇ、２３
４ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メチル
−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５０ａ）（
４．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７
．８７Ｍ）（１２ｍＬ、７．４２ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処
理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４
、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．２ｇ
（７３％収率）の表題化合物（５０ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．５０（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16-6.9
8 (m, 3H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.6
Hz, 4H), 3.33 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.48-2.42 (m,
2H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝
３．２２７分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）
ｍ／ｚ＝４９３．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）を、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５０ｂ）（４．２ｇ、８
．６ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（
２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）と約１８時間接触させることによって調製して、減圧下での溶
媒の蒸発後、表題化合物（５０）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を
分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、２．０１ｇ（７０％回収率）の標的化合物（
５０）を無色固体として得た。融点：１２３〜１６２℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4
): δ 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8, Hz, 1H), 7.10
(s, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.58 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.35 (t, J
= 6.6 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J =
13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.31 (dd, J =
17.1, 8.7 Hz, 1H, superimposed), 2.31 (s, 3H, superimposed) ppm. 13C
NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.07, 146.22, 135.60, 133.23, 131.78, 129.
07, 124.21, 56.52, 49.43, 41.24, 37.13, 34.68, 19.80 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒ
ｔ＝１．９６０分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３３３．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ
（ネガティブ）ｍ／ｚ＝６６４．８０（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．３
０３分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９５．６％純度。比旋光度：［α］Ｄ ２５：＋
５．１８°（ｃ １．０、０．５Ｍ ＨＣｌ）。
−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）を、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５０ｂ）（４．２ｇ、８
．６ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（
２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）と約１８時間接触させることによって調製して、減圧下での溶
媒の蒸発後、表題化合物（５０）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を
分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、２．０１ｇ（７０％回収率）の標的化合物（
５０）を無色固体として得た。融点：１２３〜１６２℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4
): δ 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8, Hz, 1H), 7.10
(s, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.58 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.35 (t, J
= 6.6 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J =
13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.31 (dd, J =
17.1, 8.7 Hz, 1H, superimposed), 2.31 (s, 3H, superimposed) ppm. 13C
NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.07, 146.22, 135.60, 133.23, 131.78, 129.
07, 124.21, 56.52, 49.43, 41.24, 37.13, 34.68, 19.80 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒ
ｔ＝１．９６０分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３３３．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ
（ネガティブ）ｍ／ｚ＝６６４．８０（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．３
０３分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９５．６％純度。比旋光度：［α］Ｄ ２５：＋
５．１８°（ｃ １．０、０．５Ｍ ＨＣｌ）。
（実施例５１）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メトキシ−フェニル
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５１ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、同一スケールの一連の３つの別個の反応（ａ
）、ｂ）およびｃ）で、亜鉛末（Ｚｎ）（３．９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無
水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の元素状ヨウ素（Ｉ２）（３
８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉ
Ｃｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性
化させた。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％
）およびＴＭＳＣｌ（１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在
下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製した。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メトキシ−フェニル
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５１ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、同一スケールの一連の３つの別個の反応（ａ
）、ｂ）およびｃ）で、亜鉛末（Ｚｎ）（３．９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無
水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の元素状ヨウ素（Ｉ２）（３
８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉ
Ｃｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性
化させた。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％
）およびＴＭＳＣｌ（１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在
下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およ
びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ
、１０ｍｏｌ％）の存在下、市販の２−ヨード−４−メトキシ−アニリン（ａ）３．２ｇ
、１３．０ｍｍｏｌ；ｂ）２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ；およびｃ）２．３５ｇ、９．４
４ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１．４５ｇ（３８％収率）、
ｂ）１．３６ｇ（３６％収率）およびｃ）１．６ｇ（４２％収率）の表題化合物（５１ａ
）を粘性油状物として得た。Ｒｆ約０．３８〜０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１
、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.64-6.58 (br. m., 2H), 6.64
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.55 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.66-4.50 (br.
m, 2H), 4.00-3.90 (br. m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.87 (br. dd, J = 1
3.5, 3.6 Hz, 1H), 2.55 (br. dd, J = 13.5, 9.3 Hz, 1H), 2.48-2.34 (
m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ 171.66, 152.37, 139.34, 128.94, 124.70, 123.51, 116.69, 113.59, 81.5
3, 79.64, 55.91, 47.68, 38.06, 37.47, 28.59, 28.34 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ
＝１．８９７分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３８１．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；７６１．
０５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋；７８３．０５（２Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およ
びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ
、１０ｍｏｌ％）の存在下、市販の２−ヨード−４−メトキシ−アニリン（ａ）３．２ｇ
、１３．０ｍｍｏｌ；ｂ）２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ；およびｃ）２．３５ｇ、９．４
４ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１．４５ｇ（３８％収率）、
ｂ）１．３６ｇ（３６％収率）およびｃ）１．６ｇ（４２％収率）の表題化合物（５１ａ
）を粘性油状物として得た。Ｒｆ約０．３８〜０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１
、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.64-6.58 (br. m., 2H), 6.64
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.55 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.66-4.50 (br.
m, 2H), 4.00-3.90 (br. m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.87 (br. dd, J = 1
3.5, 3.6 Hz, 1H), 2.55 (br. dd, J = 13.5, 9.3 Hz, 1H), 2.48-2.34 (
m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ 171.66, 152.37, 139.34, 128.94, 124.70, 123.51, 116.69, 113.59, 81.5
3, 79.64, 55.91, 47.68, 38.06, 37.47, 28.59, 28.34 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ
＝１．８９７分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３８１．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；７６１．
０５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋；７８３．０５（２Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−５−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（５１ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（５１ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５０ｍＬ）と８
５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３０ｍＬ、５０．６ｇ→（８５重量％）４３．０ｇ、４
３８ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メト
キシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５１ａ
）（４．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、
約７．８７Ｍ）（１１ｍＬ、６．８ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）から調製した。水による後
処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３．０
ｇ（５５％収率）の表題化合物（５１ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．５０（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.10
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.
7, 3.0 Hz, 1H), 5.12 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H),
3.77 (s, 3H), 3.50 (br. t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.30 (br. t, J = 6.9
Hz, 4H), 2.94-2.87 (br. m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1
.31 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.16, 157.25, 155.23,
141.03, 137.87, 125.04, 115.87, 113.51, 81.09, 79.10, 57.53, 55.54, 4
8.71, 41.75, 41.01, 35.89, 28.38, 28.31 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１８５分
；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０
５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ノ］−５−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
エート（５１ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（５１ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５０ｍＬ）と８
５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３０ｍＬ、５０．６ｇ→（８５重量％）４３．０ｇ、４
３８ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メト
キシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５１ａ
）（４．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、
約７．８７Ｍ）（１１ｍＬ、６．８ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）から調製した。水による後
処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：
４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３．０
ｇ（５５％収率）の表題化合物（５１ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．５０（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.10
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.
7, 3.0 Hz, 1H), 5.12 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H),
3.77 (s, 3H), 3.50 (br. t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.30 (br. t, J = 6.9
Hz, 4H), 2.94-2.87 (br. m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1
.31 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.16, 157.25, 155.23,
141.03, 137.87, 125.04, 115.87, 113.51, 81.09, 79.10, 57.53, 55.54, 4
8.71, 41.75, 41.01, 35.89, 28.38, 28.31 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１８５分
；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０
５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）を、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニ
ル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５１ｂ）（３．０ｇ
、５．９ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ
）（２０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下
での溶媒の蒸発後、表題化合物（ＸＸ）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製
物質を分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、１．７０ｇ（８２％回収率）の標的化
合物（５１）を無色固体として得た。融点：１０３〜１４０℃。1H NMR (300 MHz, M
eOH-d4): δ 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz,
1H), 6.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H),
3.57 (br. t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 4H, superimpos
ed with MeOH-d3), 3.14 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J =
13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.32 (dd, J =
17.1, 8.7 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.13, 157.70,
141.66, 135.05, 125.68, 116.17, 113.61, 56.96, 54.70, 49.51, 41.27, 3
7.14, 34.76 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５６３分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより
９４．５％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３５０．３５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（
ネガティブ）ｍ／ｚ＝６９６．６５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．８７
５分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９３．６％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣによ
り９３．０％純度。比旋光度：［α］Ｄ ２５：＋１．４７°（ｃ １．０、０．５Ｍ Ｈ
Ｃｌ）。
−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）を、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニ
ル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５１ｂ）（３．０ｇ
、５．９ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ
）（２０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下
での溶媒の蒸発後、表題化合物（ＸＸ）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製
物質を分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、１．７０ｇ（８２％回収率）の標的化
合物（５１）を無色固体として得た。融点：１０３〜１４０℃。1H NMR (300 MHz, M
eOH-d4): δ 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz,
1H), 6.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H),
3.57 (br. t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 4H, superimpos
ed with MeOH-d3), 3.14 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J =
13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.32 (dd, J =
17.1, 8.7 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.13, 157.70,
141.66, 135.05, 125.68, 116.17, 113.61, 56.96, 54.70, 49.51, 41.27, 3
7.14, 34.76 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５６３分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより
９４．５％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３５０．３５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（
ネガティブ）ｍ／ｚ＝６９６．６５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．８７
５分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９３．６％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣによ
り９３．０％純度。比旋光度：［α］Ｄ ２５：＋１．４７°（ｃ １．０、０．５Ｍ Ｈ
Ｃｌ）。
（実施例５２）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル
）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５２ａ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、２つの別個の反応（ａ）およびｂ））で、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５２ａ）を、アセトニトリル（Ｍ
ｅＣＮ）／水の混合物（１０：１、ｖ／ｖ）（ａ）２．２ｍＬ、ｂ）５．５ｍＬ）中で、
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−
（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（３１ｂ）（ａ）７５ｍｇ
、０．１８ｍｍｏｌ；ｂ）３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水
和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（ａ）４．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ；ｂ）１９
ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（ａ）２８ｍｇ
、０．７３ｍｍｏｌ；ｂ）５７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理後
、ａ）７０ｍｇおよびｂ）３３０ｍｇの粗製の標的化合物（crude the target compou
nd）（５２ａ）を得、これを、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用
した。Ｒｆ：約０．３８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ
＝２．１２７分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４０３．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。Ｒｔおよ
びＭ＋についてＱＢ−３０−５６？
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル
）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５２ａ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、２つの別個の反応（ａ）およびｂ））で、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５２ａ）を、アセトニトリル（Ｍ
ｅＣＮ）／水の混合物（１０：１、ｖ／ｖ）（ａ）２．２ｍＬ、ｂ）５．５ｍＬ）中で、
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−
（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（３１ｂ）（ａ）７５ｍｇ
、０．１８ｍｍｏｌ；ｂ）３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水
和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（ａ）４．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ；ｂ）１９
ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（ａ）２８ｍｇ
、０．７３ｍｍｏｌ；ｂ）５７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理後
、ａ）７０ｍｇおよびｂ）３３０ｍｇの粗製の標的化合物（crude the target compou
nd）（５２ａ）を得、これを、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用
した。Ｒｆ：約０．３８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ
＝２．１２７分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４０３．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。Ｒｔおよ
びＭ＋についてＱＢ−３０−５６？
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（５２ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−５−ヒドロキシメチルフェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（５２ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）
と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２．３８ｍＬ、４．０１ｇ→（８５重量％）３．４
１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−アミノ
−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（５２ａ）（３３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒ
ド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（８８３μＬ、５４６ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）
およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１８１ｍｇ、２．８７ｍｍｏ
ｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１４０ｍｇ（３２％収率
）の表題化合物（５２ｂ）を得た。Ｒｆ：約０．５３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、
ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.10 (m, 3H), 5.12 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.36-4.18 (br. m, 1H), 3.59-42 (m, 4H)
, 3.40-3.24 (m, 4H), 3.00 (br. dd, 1H), 2.80 (br. dd, 1H), 2.56-2.40
(m, 2H, superimposed), 2.16 (br. s, 1H, superimposed), 1.46 (s, 9H),
1.33 (s, 9H ppm.
ノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタノエート（５２ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−５−ヒドロキシメチルフェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（５２ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）
と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２．３８ｍＬ、４．０１ｇ→（８５重量％）３．４
１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−アミノ
−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（５２ａ）（３３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒ
ド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（８８３μＬ、５４６ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）
およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１８１ｍｇ、２．８７ｍｍｏ
ｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１４０ｍｇ（３２％収率
）の表題化合物（５２ｂ）を得た。Ｒｆ：約０．５３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、
ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.10 (m, 3H), 5.12 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.36-4.18 (br. m, 1H), 3.59-42 (m, 4H)
, 3.40-3.24 (m, 4H), 3.00 (br. dd, 1H), 2.80 (br. dd, 1H), 2.56-2.40
(m, 2H, superimposed), 2.16 (br. s, 1H, superimposed), 1.46 (s, 9H),
1.33 (s, 9H ppm.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）を、ｔｅ
ｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
５２ｂ）（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロ
ロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：４、ｖ／ｖ）（４ｍＬ）中、室温で約
３時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（５２）をジトリフルオロ酢酸塩
として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、３１ｍｇ（２４％回収率）の標的
化合物（５２）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ
7.36-7.24 (br. m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.59 (t, J
= 6.9 Hz, 4H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.14 (dd, J = 13.8, 8
.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.8,
3.9 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 16.5, 8.7 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1
.406 分,λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 349.10
; ESI (ネガティブ) m/z = 346.90 (M−H+)−; 696.65 (2M−H+)−;ＨＰＬＣ／
ＵＶ：Ｒｔ＝６．６９８分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９７．８％純度；λ＝２２
０ｎｍでのＡＵＣにより９６．７％純度。
−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）を、ｔｅ
ｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
５２ｂ）（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロ
ロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：４、ｖ／ｖ）（４ｍＬ）中、室温で約
３時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（５２）をジトリフルオロ酢酸塩
として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、３１ｍｇ（２４％回収率）の標的
化合物（５２）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ
7.36-7.24 (br. m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.59 (t, J
= 6.9 Hz, 4H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.14 (dd, J = 13.8, 8
.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.8,
3.9 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 16.5, 8.7 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1
.406 分,λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 349.10
; ESI (ネガティブ) m/z = 346.90 (M−H+)−; 696.65 (2M−H+)−;ＨＰＬＣ／
ＵＶ：Ｒｔ＝６．６９８分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９７．８％純度；λ＝２２
０ｎｍでのＡＵＣにより９６．７％純度。
（実施例５３）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（２，５−ジアミノフェニル）ブタノエート（５３ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、同一スケールの２つの別個の反応（ａ）およ
びｂ）で、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の元素状ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）
（１９μＬ、１６．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿
入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣ
ｌ（１９μＬ、１６．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノ
エート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（２，５−ジアミノフェニル）ブタノエート（５３ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、同一スケールの２つの別個の反応（ａ）およ
びｂ）で、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の元素状ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）
（１９μＬ、１６．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿
入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣ
ｌ（１９μＬ、１６．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノ
エート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０２５ｍｏｌ％）
およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏ
ｌ、１３ｍｏｌ％）の存在下、市販の２−ヨードベンゼン−１，４−ジアミン（２３４ｍ
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、およびメタ
ノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：９、ｖ
／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）４０ｍｇ
（１０％収率）およびｂ）９０ｍｇ（２４％収率）の表題化合物（５３ａ）を粘性油状物
として得た。Ｒｆ：約０．１７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 6.58-6.42 (m, 2H), 6.42-6.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H
), 5.49 (br. d, J = 6.9, 1H), 4.02-3.88 (br. m, 1H), 3.50-3.20 (br.
s, 4H), 2.88-2.76 (br. m, 1H), 2.53 (br. dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1
H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ
＝１．２６７分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；７３１．
０５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋。
使用して、無水の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０２５ｍｏｌ％）
およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏ
ｌ、１３ｍｏｌ％）の存在下、市販の２−ヨードベンゼン−１，４−ジアミン（２３４ｍ
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、およびメタ
ノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：９、ｖ
／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）４０ｍｇ
（１０％収率）およびｂ）９０ｍｇ（２４％収率）の表題化合物（５３ａ）を粘性油状物
として得た。Ｒｆ：約０．１７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 6.58-6.42 (m, 2H), 6.42-6.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H
), 5.49 (br. d, J = 6.9, 1H), 4.02-3.88 (br. m, 1H), 3.50-3.20 (br.
s, 4H), 2.88-2.76 (br. m, 1H), 2.53 (br. dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1
H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ
＝１．２６７分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；７３１．
０５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
５３ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、２つの別個の反応（ａ）およびｂ）で、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５３ｂ）を、メタノール
（ＭｅＯＨ）（ａ）１ｍＬ；ｂ）２ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（ａ）３０
１μＬ、５０７ｍｇ→（８５重量％）４３１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ；ｂ）７５３μＬ、１
．２７ｇ→（８５重量％）１．０８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，５−ジアミノ
フェニル）ブタノエート（５３ａ）（ａ）４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；ｂ）９０ｍｇ、
０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）
（ａ）２７９μＬ、１７２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ；ｂ）６９８μＬ、４３１ｍｇ、５．
５０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（ａ）９０ｍｇ
、１．４３ｍｍｏｌ；ｂ）２２５ｍｇ、３．５８）から調製した。水による後処理により
粗製の黒色油状物を得、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によっ
て、ａ）４２ｍｇ（６２％収率）およびｂ）９０ｍｇ（６０％収率）の表題化合物（５３
ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．３９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／
ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58-6.
50 (br. m, 2H), 5.10-5.07 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34-4.18 (m, 1
H), 3.76-3.60 (m, 8H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 6.9
Hz, 4H), 3.02-2.90 (br. m, 1H), 2.81 (br. dd, J = 12.9, 4.2 Hz,
1H), 2.50-2.42 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：
Ｒｔ＝３．２２１分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９６．０％純度；ＥＳＩ（ポジテ
ィブ）ｍ／ｚ＝６１６．８５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；６４１（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（
５３ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、２つの別個の反応（ａ）およびｂ）で、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５３ｂ）を、メタノール
（ＭｅＯＨ）（ａ）１ｍＬ；ｂ）２ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（ａ）３０
１μＬ、５０７ｍｇ→（８５重量％）４３１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ；ｂ）７５３μＬ、１
．２７ｇ→（８５重量％）１．０８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，５−ジアミノ
フェニル）ブタノエート（５３ａ）（ａ）４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；ｂ）９０ｍｇ、
０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）
（ａ）２７９μＬ、１７２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ；ｂ）６９８μＬ、４３１ｍｇ、５．
５０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（ａ）９０ｍｇ
、１．４３ｍｍｏｌ；ｂ）２２５ｍｇ、３．５８）から調製した。水による後処理により
粗製の黒色油状物を得、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によっ
て、ａ）４２ｍｇ（６２％収率）およびｂ）９０ｍｇ（６０％収率）の表題化合物（５３
ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．３９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／
ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58-6.
50 (br. m, 2H), 5.10-5.07 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34-4.18 (m, 1
H), 3.76-3.60 (m, 8H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 6.9
Hz, 4H), 3.02-2.90 (br. m, 1H), 2.81 (br. dd, J = 12.9, 4.2 Hz,
1H), 2.50-2.42 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：
Ｒｔ＝３．２２１分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９６．０％純度；ＥＳＩ（ポジテ
ィブ）ｍ／ｚ＝６１６．８５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；６４１（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｓ）−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５３ｂ）（１３２ｍｇ、０．２１４ｍ
ｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（２ｍＬ
、８ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、
表題化合物（５３）をポリ塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬ
Ｃで精製して、一次凍結乾燥後、７５ｍｇ（７６％回収率）の標的化合物（５３）を無色
固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1
H), 6.72 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.
00-3.88 (br. m, 1H), 3.82-3.66 (br. m, 8H), 3.57 (t, J = 6.6 Hz, 4
H), 3.34-3.26 (m, 4H, superimposed with solvent signal), 3.10 (dd, J
= 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J
= 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／Ｍ
Ｓ：Ｒｔ＝１．９７０分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９８．４％純度；ＥＳＩ（ポ
ジティブ）ｍ／ｚ＝４５９．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝９．９１９分
、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９３．８％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９
４．２％純度。
アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｓ）−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５３ｂ）（１３２ｍｇ、０．２１４ｍ
ｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（２ｍＬ
、８ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、
表題化合物（５３）をポリ塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬ
Ｃで精製して、一次凍結乾燥後、７５ｍｇ（７６％回収率）の標的化合物（５３）を無色
固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1
H), 6.72 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.
00-3.88 (br. m, 1H), 3.82-3.66 (br. m, 8H), 3.57 (t, J = 6.6 Hz, 4
H), 3.34-3.26 (m, 4H, superimposed with solvent signal), 3.10 (dd, J
= 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J
= 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／Ｍ
Ｓ：Ｒｔ＝１．９７０分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９８．４％純度；ＥＳＩ（ポ
ジティブ）ｍ／ｚ＝４５９．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝９．９１９分
、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９３．８％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９
４．２％純度。
（実施例５４）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（２，５−ジアミノフェニル）ブタノエート（５４ａ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、同一スケールの２つの別個の反応（ａ）およびｂ
））で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−［５−（２−クロロエチルアミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５４ａ）
を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．９ｍＬ
、３．２０ｇ→（８５重量％）２．７２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｉ）（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−
クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（７０μＬ、４３．３ｍｇ
、０．５５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（８７ｍ
ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ
）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）８８ｍｇ（３７％収率）およびｂ）７０
ｍｇ（３０％収率）の表題化合物（５４ａ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４５
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48-6.40 (m, 2H), 5.25-5.05 (br. m, 1H), 4.
20-4.00 (br. m, 1H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.7
Hz, 2H), 2.90-2.2.74 (br. dd, 1H, superimposed), 2.73 (dd, J = 12.9,
7.5 Hz, 1H, superimposed), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.35
(dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s,
9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４９５分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９６．２
％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４２６．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチ
ル−フェニル］ブタン酸（５４）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（２，５−ジアミノフェニル）ブタノエート（５４ａ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、同一スケールの２つの別個の反応（ａ）およびｂ
））で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−［５−（２−クロロエチルアミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５４ａ）
を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．９ｍＬ
、３．２０ｇ→（８５重量％）２．７２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｉ）（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−
クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（７０μＬ、４３．３ｍｇ
、０．５５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（８７ｍ
ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ
）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）８８ｍｇ（３７％収率）およびｂ）７０
ｍｇ（３０％収率）の表題化合物（５４ａ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４５
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48-6.40 (m, 2H), 5.25-5.05 (br. m, 1H), 4.
20-4.00 (br. m, 1H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.7
Hz, 2H), 2.90-2.2.74 (br. dd, 1H, superimposed), 2.73 (dd, J = 12.9,
7.5 Hz, 1H, superimposed), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.35
(dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s,
9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４９５分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９６．２
％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４２６．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチ
ル−フェニル］ブタン酸（５４）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロ
エチルアミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５４）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチルアミ
ノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５４ａ）（１５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ
）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（３ｍＬ、１２
ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題
化合物（５４）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精
製して、一次凍結乾燥後、５３ｍｇ（５３％回収率）の標的化合物（５４）をオフホワイ
ト色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.97 (d, J = 7.8 Hz
, 1H), 6.52 (d, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H, superimposed), 6.49 (br.d, J
= 2.1 Hz, 1H, superimposed), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H, superimposed),
3.64-3.56 (m, 1H, superimposed), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92 (d
d, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 1H), 2.52
(dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 2.21
(s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.030 分 (広いショルダー),λ=254nmにおけるAUC
により約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 271.20 (M+H+)+; 541.00 (2M+H+)+
; ESI (ネガティブ) m/z = 269.00 (M−H+)−; 538.85 (2M−H+)−.ＨＰＬＣ／
ＵＶ：Ｒｔ＝４．８９４分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９６．１％純度（カラム上
で部分加水分解）。
エチルアミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５４）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチルアミ
ノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５４ａ）（１５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ
）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（３ｍＬ、１２
ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題
化合物（５４）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精
製して、一次凍結乾燥後、５３ｍｇ（５３％回収率）の標的化合物（５４）をオフホワイ
ト色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.97 (d, J = 7.8 Hz
, 1H), 6.52 (d, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H, superimposed), 6.49 (br.d, J
= 2.1 Hz, 1H, superimposed), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H, superimposed),
3.64-3.56 (m, 1H, superimposed), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92 (d
d, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 1H), 2.52
(dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 2.21
(s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.030 分 (広いショルダー),λ=254nmにおけるAUC
により約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 271.20 (M+H+)+; 541.00 (2M+H+)+
; ESI (ネガティブ) m/z = 269.00 (M−H+)−; 538.85 (2M−H+)−.ＨＰＬＣ／
ＵＶ：Ｒｔ＝４．８９４分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９６．１％純度（カラム上
で部分加水分解）。
（実施例５５）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニ
ル］ブタン酸（５５）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（２−クロロエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（
５５ａ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、２つの反応（ａ）およびｂ）で、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエ
チルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（５５ａ）を、メタノール（Ｍｅ
ＯＨ）（ａ）１０ｍＬ；ｂ）５ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（ａ）１．０４
ｍＬ、１．７５ｇ→（８５重量％）１．４９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ；ｂ）８４８μＬ、１
．４３ｇ→（８５重量％）１．２１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｃ）（ａ）５８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ；ｂ）
４７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約
７．８７Ｍ）（ａ）１３６μＬ、８４．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ；ｂ）１２６μＬ、７
７．９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ
）（ａ）９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ；７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から調製した。水
による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって
、ａ）７６ｍｇ（２−クロロアセトアルデヒドに基づいて１６％の収率）およびｂ）１２
０ｍｇ（２−クロロアセトアルデヒドに基づいて２７％の収率）の表題化合物（５５ａ）
を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54-6.46 (br.
m, 2H), 5.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 3.75 (s
, 3H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90-
2.70 (br. m, 2H), 2.41 (dd., J = 15.9, 6.3 Hz, 1H, superimposed), 2
.36 (dd, J = 18.3, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s
, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.619 分; ESI (ポジティブ) m/z = 443.05 (M+H
+)+; 465.10 (M+Na+)+.
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニ
ル］ブタン酸（５５）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（２−クロロエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（
５５ａ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、２つの反応（ａ）およびｂ）で、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエ
チルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（５５ａ）を、メタノール（Ｍｅ
ＯＨ）（ａ）１０ｍＬ；ｂ）５ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（ａ）１．０４
ｍＬ、１．７５ｇ→（８５重量％）１．４９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ；ｂ）８４８μＬ、１
．４３ｇ→（８５重量％）１．２１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｃ）（ａ）５８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ；ｂ）
４７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約
７．８７Ｍ）（ａ）１３６μＬ、８４．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ；ｂ）１２６μＬ、７
７．９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ
）（ａ）９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ；７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から調製した。水
による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって
、ａ）７６ｍｇ（２−クロロアセトアルデヒドに基づいて１６％の収率）およびｂ）１２
０ｍｇ（２−クロロアセトアルデヒドに基づいて２７％の収率）の表題化合物（５５ａ）
を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54-6.46 (br.
m, 2H), 5.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 3.75 (s
, 3H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90-
2.70 (br. m, 2H), 2.41 (dd., J = 15.9, 6.3 Hz, 1H, superimposed), 2
.36 (dd, J = 18.3, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s
, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.619 分; ESI (ポジティブ) m/z = 443.05 (M+H
+)+; 465.10 (M+Na+)+.
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メ
トキシ−フェニル］ブタン酸（５５）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロ
エチルアミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５５）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチルア
ミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（５５ａ）（１９６ｍｇ、０．４４ｍｍ
ｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（４ｍＬ、
１６ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、
表題化合物（５５）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣ
で精製して、一次凍結乾燥後、１２６ｍｇ（定量的回収率）の標的化合物（５５）を黄色
油状物として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.85 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 6.63 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H)
, 3.77 (s, 3H), 3.72-3.62 (m and t, J = 6.0 Hz, 3H, superimposed),
3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.84
(dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 1H), 2.
38 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９４分；ＥＳＩ
（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２８７．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５７２．９０（２Ｍ＋Ｈ＋）＋；
ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ ５７０．７５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝
４．９２３分、λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９０．２％純度。
トキシ−フェニル］ブタン酸（５５）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロ
エチルアミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５５）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチルア
ミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（５５ａ）（１９６ｍｇ、０．４４ｍｍ
ｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（４ｍＬ、
１６ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、
表題化合物（５５）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣ
で精製して、一次凍結乾燥後、１２６ｍｇ（定量的回収率）の標的化合物（５５）を黄色
油状物として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.85 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 6.63 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H)
, 3.77 (s, 3H), 3.72-3.62 (m and t, J = 6.0 Hz, 3H, superimposed),
3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.84
(dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 1H), 2.
38 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９４分；ＥＳＩ
（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２８７．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５７２．９０（２Ｍ＋Ｈ＋）＋；
ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ ５７０．７５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝
４．９２３分、λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９０．２％純度。
（実施例５６）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フ
ェニル］ブタン酸（５６）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエー
ト（５６ａ）
説明５および説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（
２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（５６ａ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）
中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｉ）（２４０ｍｇ、０．６６ｍ
ｍｏｌ）、ブロモアセチルブロミド（１６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（ＴＥＡ）（１３７μＬ、９９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から調製した。酸性の水
による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、２０７ｍｇｇ（６５％収率）の標的化合物（
５６ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２３（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ
／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (br. s, 1H), 7.42 (dd, J =
8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 H
z, 1H), 5.19 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18-4.04 (br. m, 1H), 3.99
(s, 2H), 2.88 (br. dd, J = 13.2, 6.3Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.2,
7.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.
6 Hz, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 2.32 (s, 3H, superimposed), 1.46 (s,
9H), 1.37 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５７４分；λ＝２５４ｎｍでのＡ
ＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０８．９０（Ｍ＋Ｎａ＋）
＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝４８２．８０（Ｍ−Ｈ＋）−。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フ
ェニル］ブタン酸（５６）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエー
ト（５６ａ）
説明５および説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（
２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ブタノエート（５６ａ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）
中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｉ）（２４０ｍｇ、０．６６ｍ
ｍｏｌ）、ブロモアセチルブロミド（１６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（ＴＥＡ）（１３７μＬ、９９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から調製した。酸性の水
による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、２０７ｍｇｇ（６５％収率）の標的化合物（
５６ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２３（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ
／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (br. s, 1H), 7.42 (dd, J =
8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 H
z, 1H), 5.19 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18-4.04 (br. m, 1H), 3.99
(s, 2H), 2.88 (br. dd, J = 13.2, 6.3Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.2,
7.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.
6 Hz, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 2.32 (s, 3H, superimposed), 1.46 (s,
9H), 1.37 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５７４分；λ＝２５４ｎｍでのＡ
ＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０８．９０（Ｍ＋Ｎａ＋）
＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝４８２．８０（Ｍ−Ｈ＋）−。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（５６）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロ
モアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５６）を、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ）−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５６ａ）（２０７ｍｇ、０．
４３ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（
ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（４ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護により調製し
て、蒸発後、標的化合物（５６）をトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／ア
セトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製し
て、一次凍結乾燥後、１１０ｍｇ（６１％回収率）の標的化合物（５６）をオフホワイト
色〜淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.55 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.68 (d
d, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 18.0, 7.5 Hz, 1H), 2.33
(s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 0.732 分,λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; E
SI (ポジティブ) m/z = 329.00 (M+H+)+; 658.55 (2M+H+)+; ESI (ネガティブ)
m/z = 656.50 (2M+H+)-.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．６８４分、λ＝２５４ｎｍで
のＡＵＣにより９９．１％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度。
２−メチル−フェニル］ブタン酸（５６）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロ
モアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５６）を、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ）−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５６ａ）（２０７ｍｇ、０．
４３ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（
ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（４ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護により調製し
て、蒸発後、標的化合物（５６）をトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／ア
セトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製し
て、一次凍結乾燥後、１１０ｍｇ（６１％回収率）の標的化合物（５６）をオフホワイト
色〜淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.55 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.68 (d
d, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 18.0, 7.5 Hz, 1H), 2.33
(s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 0.732 分,λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; E
SI (ポジティブ) m/z = 329.00 (M+H+)+; 658.55 (2M+H+)+; ESI (ネガティブ)
m/z = 656.50 (2M+H+)-.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．６８４分、λ＝２５４ｎｍで
のＡＵＣにより９９．１％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度。
（実施例５７）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）
ステップＡ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェ
ニル］ブタン酸（５７）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチ
ル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５７）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［
５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）ブタノエート（３６ａ）（１４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ
酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）
（３ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護により調製して、蒸発後、標的化合物（５７）を
トリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾
配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、７０ｍｇ（７
２％回収率）の標的化合物（５７）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-
d4): δ 7.28-7.16 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.01 (dd
, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H), 2.49 (
dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H, superi
mposed), 2.35 (s, 3H, superimposed) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．４６０分；Ｅ
ＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２８６．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝６．
９３３分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９４．０％純度。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）
ステップＡ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェ
ニル］ブタン酸（５７）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチ
ル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５７）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［
５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）ブタノエート（３６ａ）（１４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ
酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）
（３ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護により調製して、蒸発後、標的化合物（５７）を
トリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾
配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、７０ｍｇ（７
２％回収率）の標的化合物（５７）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-
d4): δ 7.28-7.16 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.01 (dd
, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H), 2.49 (
dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H, superi
mposed), 2.35 (s, 3H, superimposed) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．４６０分；Ｅ
ＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２８６．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝６．
９３３分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９４．０％純度。
（実施例５８）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート
（５８ａ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチル
−フェニル］ブタノエート（５８ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ
−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエー
ト（５ｉ）（３５５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール（１３
８μＬ、２４４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から、その反応混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１．５ｇ、１１
．０ｍｍｏｌ）の存在下、８０〜９０℃で６時間加熱することによって調製した。濾過、
溶媒の蒸発、水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンおよび
メタノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物からなる勾配（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製によって、１６０ｍｇ（４０％収率）の表題化合物
（５８ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１
、ｖ／ｖ／）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
6.48-38 (br. m, 2H), 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.00 (br. m,
1H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.40-3.20 (br. s, 1H, superimposed)
, 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H, superimposed), 2.90-2.70 (br. m, 1H, sup
erimposed), 2.70 (dd, J = 12.9, 7.8 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.3, 5
.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.44 (
s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０８７分、λ＝２５４ｎｍでの
ＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４０９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）
＋；８１７．１０（２Ｍ＋Ｈ＋）＋。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート
（５８ａ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチル
−フェニル］ブタノエート（５８ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ
−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエー
ト（５ｉ）（３５５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール（１３
８μＬ、２４４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から、その反応混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１．５ｇ、１１
．０ｍｍｏｌ）の存在下、８０〜９０℃で６時間加熱することによって調製した。濾過、
溶媒の蒸発、水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンおよび
メタノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物からなる勾配（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製によって、１６０ｍｇ（４０％収率）の表題化合物
（５８ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１
、ｖ／ｖ／）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
6.48-38 (br. m, 2H), 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.00 (br. m,
1H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.40-3.20 (br. s, 1H, superimposed)
, 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H, superimposed), 2.90-2.70 (br. m, 1H, sup
erimposed), 2.70 (dd, J = 12.9, 7.8 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.3, 5
.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.44 (
s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０８７分、λ＝２５４ｎｍでの
ＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４０９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）
＋；８１７．１０（２Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フ
ェニル］ブタノエート（５８ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５８ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（
２ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．０６ｍＬ、１．７９ｇ→（８５重量％
）１．５２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２
−メチル−フェニル］ブタノエート（５８ａ）（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−
クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１９８μＬ、１２２ｍｇ
、１．５６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（４９ｍ
ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ
）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、１６８ｍｇ（９１％収率）の表題化合物（５
８ｂ）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１
、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H
), 6.60-6.52 (br. m, 2H), 6.16 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.20-4.06
(br. m, 1H), 3.80-3.70 (br. m, 2H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.48 (t, J =
5.4, 2H), 2.84-2.72 (br. m, 2H), 2.62 (br. s, 1H), 2.46 (dd, J =
15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)
, 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６０７分、ＥＳＩ（
ポジティブ）ｍ／ｚ＝４７１．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；４９３．０５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フ
ェニル］ブタノエート（５８ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５８ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（
２ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．０６ｍＬ、１．７９ｇ→（８５重量％
）１．５２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２
−メチル−フェニル］ブタノエート（５８ａ）（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−
クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１９８μＬ、１２２ｍｇ
、１．５６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（４９ｍ
ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ
）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによる精製によって、１６８ｍｇ（９１％収率）の表題化合物（５
８ｂ）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１
、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H
), 6.60-6.52 (br. m, 2H), 6.16 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.20-4.06
(br. m, 1H), 3.80-3.70 (br. m, 2H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.48 (t, J =
5.4, 2H), 2.84-2.72 (br. m, 2H), 2.62 (br. s, 1H), 2.46 (dd, J =
15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)
, 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６０７分、ＥＳＩ（
ポジティブ）ｍ／ｚ＝４７１．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；４９３．０５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロ
エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）を
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５
−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタ
ノエート（５８ｂ）（１６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ
）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中
、室温で約８時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（５８）をジトリフル
オロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用
した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、８２ｍｇ（７２％回収
率）の標的化合物（５８）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ
7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.55
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.73-3.56 (br. m, 7H, superimposed), 3.51 (br
. t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H, superimpose
d), 2.88 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H, superimposed), 2.52 (dd, J = 1
7.1, 4.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H) p
pm. LC/MS: Rt = 1.479 分; ESI (ポジティブ) m/z = 315.10 (M+H+)+; 629
.05 (2M+H+)+.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．４４０分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより
９１．２％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９３．１％純度。
エチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロ
エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）を
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５
−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタ
ノエート（５８ｂ）（１６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ
）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中
、室温で約８時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（５８）をジトリフル
オロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用
した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、８２ｍｇ（７２％回収
率）の標的化合物（５８）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ
7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.55
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.73-3.56 (br. m, 7H, superimposed), 3.51 (br
. t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H, superimpose
d), 2.88 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H, superimposed), 2.52 (dd, J = 1
7.1, 4.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H) p
pm. LC/MS: Rt = 1.479 分; ESI (ポジティブ) m/z = 315.10 (M+H+)+; 629
.05 (2M+H+)+.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．４４０分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより
９１．２％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９３．１％純度。
（実施例５９）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチ
ル−フェニル］ブタン酸（５９）
ステップＡ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５９）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５９）を、ｔｅｒｔ−
ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フ
ェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）（１２
０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣ
Ｍ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護
によって調製して、蒸発後、標的化合物（５９）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。こ
の物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣに
よりさらに精製して、一次凍結乾燥後、７１ｍｇ（８９％回収率）の標的化合物（５９）
を無色吸湿性固体として得、これは、粘性褐色油状物へ変化した。1H NMR (300 MHz,
MeOH-d4): δ 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.4, 2.4 H
z, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 4H, super
imposed), 3.70-3.60 (br. m, 1H, superimposed), 3.5 (br. t, J = 6.0 H
z, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.50 (
dd, J = 17.4, 7.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm.
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチ
ル−フェニル］ブタン酸（５９）
ステップＡ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５９）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５９）を、ｔｅｒｔ−
ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フ
ェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）（１２
０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣ
Ｍ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護
によって調製して、蒸発後、標的化合物（５９）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。こ
の物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣに
よりさらに精製して、一次凍結乾燥後、７１ｍｇ（８９％回収率）の標的化合物（５９）
を無色吸湿性固体として得、これは、粘性褐色油状物へ変化した。1H NMR (300 MHz,
MeOH-d4): δ 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.4, 2.4 H
z, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 4H, super
imposed), 3.70-3.60 (br. m, 1H, superimposed), 3.5 (br. t, J = 6.0 H
z, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.50 (
dd, J = 17.4, 7.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm.
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．５９０分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；
ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２９７．２０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／
ｚ＝５９０．９５（２Ｍ−Ｈ＋）−；ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝３．２３８分、λ＝２５４
ｎｍでのＡＵＣにより９６．３％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９４．２％純度
。
ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２９７．２０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／
ｚ＝５９０．９５（２Ｍ−Ｈ＋）−；ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝３．２３８分、λ＝２５４
ｎｍでのＡＵＣにより９６．３％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９４．２％純度
。
（実施例６０）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエー
ト（６０ａ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキ
シ−フェニル］ブタノエート（６０ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミ
ノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエ
ート（７ｃ）（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール（２
６７μＬ、４７３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）から、その反応混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３９３ｍｇ、
２．８５ｍｍｏｌ）の存在下、６０℃で終夜加熱することによって調製した。濾過、溶媒
の蒸発、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンおよびメタノール（ＭｅＯＨ）／ジ
クロロメタン（ＤＣＭ）混合物からなる勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ→
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製によって、２００ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（６０ａ）を粘性油状物とし
て得た。Ｒｆ：約０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ／）。1H NMR (30
0 MHz, CDCl3): δ 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.53-6.45 (m, 2H), 5.2
8-5.20 (br. m, 1H), 4.16-4.00 (br. m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H, superimp
osed), 3.73 (s, 3H), superimposed), 3.27 (br. s, 1H, superimposed), 3.
21 (br. t, J = 5.4 Hz, 2H, superimposed), 2.84-2.72 (br. m, 2H), 2.
44-2.32 (br. m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2
.147 分, ESI (ポジティブ) m/z = 425.10 (M+H+)+.
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエー
ト（６０ａ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキ
シ−フェニル］ブタノエート（６０ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミ
ノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエ
ート（７ｃ）（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール（２
６７μＬ、４７３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）から、その反応混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３９３ｍｇ、
２．８５ｍｍｏｌ）の存在下、６０℃で終夜加熱することによって調製した。濾過、溶媒
の蒸発、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンおよびメタノール（ＭｅＯＨ）／ジ
クロロメタン（ＤＣＭ）混合物からなる勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ→
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製によって、２００ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（６０ａ）を粘性油状物とし
て得た。Ｒｆ：約０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ／）。1H NMR (30
0 MHz, CDCl3): δ 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.53-6.45 (m, 2H), 5.2
8-5.20 (br. m, 1H), 4.16-4.00 (br. m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H, superimp
osed), 3.73 (s, 3H), superimposed), 3.27 (br. s, 1H, superimposed), 3.
21 (br. t, J = 5.4 Hz, 2H, superimposed), 2.84-2.72 (br. m, 2H), 2.
44-2.32 (br. m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2
.147 分, ESI (ポジティブ) m/z = 425.10 (M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−
フェニル］ブタノエート（６０ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（６０ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）
（１０ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３２１μＬ、５４１ｍｇ→（８５重量
％）４６０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−
２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（６０ａ）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、
２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１８０μＬ、１１１
ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（５
９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製によって、１８６ｍｇ（８１％収率）の表題化合物
（６０ａ）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１
：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.78-6.62 (br. m, 3H), 5.1
7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20-4.04 (br. m, 1H), 3.75 (s, 3H, superim
posed), 3.68 (br. t, J = 5.4 Hz, 2H, superimposed), 3.62-3.47 (br. m
, 4H), 3.44-3.34 (br. m, 2H), 2.86-2.76 (br. m, 2H), 2.58 (br. s, 1
H), 2.44-2.2.36 (br. m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS:
Rt = 3.500 分, ESI (ポジティブ) m/z = 487.05 (M+H+)+.
）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−
フェニル］ブタノエート（６０ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（６０ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）
（１０ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３２１μＬ、５４１ｍｇ→（８５重量
％）４６０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−
２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（６０ａ）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、
２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１８０μＬ、１１１
ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（５
９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製によって、１８６ｍｇ（８１％収率）の表題化合物
（６０ａ）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１
：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.78-6.62 (br. m, 3H), 5.1
7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20-4.04 (br. m, 1H), 3.75 (s, 3H, superim
posed), 3.68 (br. t, J = 5.4 Hz, 2H, superimposed), 3.62-3.47 (br. m
, 4H), 3.44-3.34 (br. m, 2H), 2.86-2.76 (br. m, 2H), 2.58 (br. s, 1
H), 2.44-2.2.36 (br. m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS:
Rt = 3.500 分, ESI (ポジティブ) m/z = 487.05 (M+H+)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロ
エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６０）を
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５
−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタ
ノエート（６０ｂ）（１８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ
）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中
、室温で約４時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６０）をジトリフル
オロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用
した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、９０ｍｇ（７２％回収
率）の標的化合物（６０）をやや褐色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-
d4): δ 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H)
, 6.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 6H), 3.46
(br. t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.86
(dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.
36 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H), ppm. LC/MS: Rt = 0.422 分; ESI (ポ
ジティブ) m/z = 331.10 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 658.75 (2M−H+)
−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝４．４７４／６．５４４分（ピーク分裂）、λ＝２５４ｎｍ
でのＡＵＣにより６０．２％／３０．６％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより８０．
７％／１０．３％純度。
エチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロ
エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６０）を
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５
−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタ
ノエート（６０ｂ）（１８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ
）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中
、室温で約４時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６０）をジトリフル
オロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用
した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、９０ｍｇ（７２％回収
率）の標的化合物（６０）をやや褐色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-
d4): δ 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H)
, 6.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 6H), 3.46
(br. t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.86
(dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.
36 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H), ppm. LC/MS: Rt = 0.422 分; ESI (ポ
ジティブ) m/z = 331.10 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 658.75 (2M−H+)
−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝４．４７４／６．５４４分（ピーク分裂）、λ＝２５４ｎｍ
でのＡＵＣにより６０．２％／３０．６％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより８０．
７％／１０．３％純度。
（実施例６１）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メト
キシ−フェニル］ブタン酸（６１）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミノ）−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブ
タノエート（６１ａ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（６１ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（
５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（７ｃ）（２４２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノ
ール（２７０μＬ、４７８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）から、その反応混合物を、無水Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３５
４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の存在下、９０℃で１５時間加熱することによって調製した
。濾過、溶媒の蒸発、およびメタノール（ＭｅＯＨ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合
物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによる精製によって、２３０ｍｇ（７７％収率）の表題化合物（６１ａ）を粘性油状物
として得た。Ｒｆ：約０．３３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ／）。1H NMR (30
0 MHz, CDCl3): δ (6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.58-6.50 (br. m, 2H)
, 5.30-5.20 (br. m, 1H), 4.30-4.00 (br. m, 3H, superimposed), 3.71 (s
, 3H, superimposed), 3.74-3.66 (m, 4H, superimposed), 3.43-3.35 (br. m,
4H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.42-2.30 (br. m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1
.31 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.475 分, ESI (ポジティブ) m/z = 469.1
0 (M+H+)+.
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メト
キシ−フェニル］ブタン酸（６１）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミノ）−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブ
タノエート（６１ａ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ブタノエート（６１ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（
５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブタノエート（７ｃ）（２４２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノ
ール（２７０μＬ、４７８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）から、その反応混合物を、無水Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３５
４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の存在下、９０℃で１５時間加熱することによって調製した
。濾過、溶媒の蒸発、およびメタノール（ＭｅＯＨ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合
物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによる精製によって、２３０ｍｇ（７７％収率）の表題化合物（６１ａ）を粘性油状物
として得た。Ｒｆ：約０．３３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ／）。1H NMR (30
0 MHz, CDCl3): δ (6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.58-6.50 (br. m, 2H)
, 5.30-5.20 (br. m, 1H), 4.30-4.00 (br. m, 3H, superimposed), 3.71 (s
, 3H, superimposed), 3.74-3.66 (m, 4H, superimposed), 3.43-3.35 (br. m,
4H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.42-2.30 (br. m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1
.31 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.475 分, ESI (ポジティブ) m/z = 469.1
0 (M+H+)+.
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６１）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６１）を、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ
−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６１ａ）（
３９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（
ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中、室温で約４時間の脱
保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６１）をジトリフルオロ酢酸塩として得た
。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、２４０ｍｇ（９３％回収率）の
標的化合物（６１）を青色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.50
(dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.92-3.84 (br. m, 1H), 3.76-3.68 (m,
4H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (dd
, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.7, 5.4 Hz, 1H), 2.57 (
dd, J = 17.7, 6.9 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0.307 分;λ=254nmにおける
AUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 313.10 (M+H+)+; ESI (ネガテ
ィブ) m/z = 622.85 (2M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．６３０分、λ＝２５４
ｎｍでのＡＵＣにより８５．８％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより８５．４％純度
。
ノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６１）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６１）を、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ
−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６１ａ）（
３９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（
ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中、室温で約４時間の脱
保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６１）をジトリフルオロ酢酸塩として得た
。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、２４０ｍｇ（９３％回収率）の
標的化合物（６１）を青色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.50
(dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.92-3.84 (br. m, 1H), 3.76-3.68 (m,
4H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (dd
, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.7, 5.4 Hz, 1H), 2.57 (
dd, J = 17.7, 6.9 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0.307 分;λ=254nmにおける
AUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 313.10 (M+H+)+; ESI (ネガテ
ィブ) m/z = 622.85 (2M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．６３０分、λ＝２５４
ｎｍでのＡＵＣにより８５．８％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより８５．４％純度
。
（実施例６２）
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］ブタノエート（６２）
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６２）
説明４の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６２）を、メタノール（Ｍ
ｅＯＨ）（２０ｍＬ）中、室温で、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）（２．２ｇ、６．６ｍｍｏ
ｌ）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（１．９２ｍＬ、３．１５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）か
ら調製した。ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で揮発性物質および溶媒を除
去した後、抽出的後処理、およびジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール（ＭｅＯＨ）混
合物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによる精製によって、９００ｍｇ（４０％収率）の粗製標的化合物（６２）を得た。
この粗製物質を分取ＨＰＬＣでさらに精製して、一次凍結乾燥後、２５０ｍｇの表題化合
物（６２）を無色固体として得た。Ｒｆ：約０．４４（ＤＣＭＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ
）。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.
48 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 8H, superimposed), 3.64 (s, 3H, superimposed
), 3.66-3.52 (br. m, 1H, superimposed), 2.86-2.76 (br. m, 2H), 2.59 (
dd, J = 16.8, 5.7 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.5, 6.9 Hz, 1H), 2.2
2 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８２２分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより
約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３４７．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ
／ＵＶ：Ｒｔ＝８．９３３分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９３．２％純度；λ＝２
２０ｎｍでのＡＵＣにより９２．６％純度。
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］ブタノエート（６２）
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６２）
説明４の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６２）を、メタノール（Ｍ
ｅＯＨ）（２０ｍＬ）中、室温で、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）（２．２ｇ、６．６ｍｍｏ
ｌ）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（１．９２ｍＬ、３．１５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）か
ら調製した。ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で揮発性物質および溶媒を除
去した後、抽出的後処理、およびジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール（ＭｅＯＨ）混
合物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによる精製によって、９００ｍｇ（４０％収率）の粗製標的化合物（６２）を得た。
この粗製物質を分取ＨＰＬＣでさらに精製して、一次凍結乾燥後、２５０ｍｇの表題化合
物（６２）を無色固体として得た。Ｒｆ：約０．４４（ＤＣＭＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ
）。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.
48 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 8H, superimposed), 3.64 (s, 3H, superimposed
), 3.66-3.52 (br. m, 1H, superimposed), 2.86-2.76 (br. m, 2H), 2.59 (
dd, J = 16.8, 5.7 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.5, 6.9 Hz, 1H), 2.2
2 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８２２分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより
約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３４７．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ
／ＵＶ：Ｒｔ＝８．９３３分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９３．２％純度；λ＝２
２０ｎｍでのＡＵＣにより９２．６％純度。
（実施例６３）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）
ステップＡ：（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシ
ラン−２−イル］ペンタン−１−オン（６３ａ）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］ペンタン−１−オン（６３ａ）を、市販のｔｅ
ｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２
−カルボニル］ブチル］カルバメート（２４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、トリフル
オロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：４、ｖ／
ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６
３ａ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。この粗生成物を、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣ
Ｏ３）飽和水溶液で洗浄し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、揮発性物質を、ロータ
リーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させて、１９２ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標
的化合物（６３ａ）を粘性油状物として得、これを、さらなる精製または単離手順なしで
、次のステップで直接使用した。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキ
シラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタノエート（６３ｂ）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）
ステップＡ：（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシ
ラン−２−イル］ペンタン−１−オン（６３ａ）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］ペンタン−１−オン（６３ａ）を、市販のｔｅ
ｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２
−カルボニル］ブチル］カルバメート（２４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、トリフル
オロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：４、ｖ／
ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６
３ａ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。この粗生成物を、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣ
Ｏ３）飽和水溶液で洗浄し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、揮発性物質を、ロータ
リーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させて、１９２ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標
的化合物（６３ａ）を粘性油状物として得、これを、さらなる精製または単離手順なしで
、次のステップで直接使用した。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキ
シラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタノエート（６３ｂ）
説明５の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−
２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタノエー
ト（６３ｂ）を、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中で、３−［（２Ｓ）
−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ
−ブチル］−４−メチル−安息香酸（３５ｂ）（２８４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（２
Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］ペ
ンタン−１−オン（６３ａ）（１９２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１−［ビス
（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニ
ウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（3-oxid hexafluorophosphate））（４
１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、（ヒューニ
ッヒ塩基、ＤＩＰＥＡ）（２３８μＬ、１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から調製した。
酸性の水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２０８ｍｇ（５３％収率）の標的化合
物（６３ｂ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．７１（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４
、ｖ／ｖ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１４７分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５４７．
１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ボニルアミノ）−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−
２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタノエー
ト（６３ｂ）を、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中で、３−［（２Ｓ）
−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ
−ブチル］−４−メチル−安息香酸（３５ｂ）（２８４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（２
Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］ペ
ンタン−１−オン（６３ａ）（１９２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１−［ビス
（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニ
ウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（3-oxid hexafluorophosphate））（４
１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、（ヒューニ
ッヒ塩基、ＤＩＰＥＡ）（２３８μＬ、１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から調製した。
酸性の水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２０８ｍｇ（５３％収率）の標的化合
物（６３ｂ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．７１（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４
、ｖ／ｖ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１４７分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５４７．
１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチ
ル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］
フェニル］ブタン酸（６３）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−
［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］
ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタン酸（６３）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３
−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモ
イル］フェニル］ブタノエート（６３ｂ）（２０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、トリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：４、
ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物
（６３）をトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体
積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、２
５ｍｇ（１７％回収率）の標的化合物（６３）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／
ＭＳ：Ｒｔ＝０．３８０／１．７１８分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより７６．０％／
２０．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３９１．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ
／ＵＶ：Ｒｔ＝７．６９３／８．１８４分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより７８．５％
／１９．１％純度。
ル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］
フェニル］ブタン酸（６３）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−
［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］
ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタン酸（６３）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３
−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモ
イル］フェニル］ブタノエート（６３ｂ）（２０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、トリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：４、
ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物
（６３）をトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体
積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、２
５ｍｇ（１７％回収率）の標的化合物（６３）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／
ＭＳ：Ｒｔ＝０．３８０／１．７１８分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより７６．０％／
２０．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３９１．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ
／ＵＶ：Ｒｔ＝７．６９３／８．１８４分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより７８．５％
／１９．１％純度。
（実施例６４）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フ
ェニル］ブタン酸（６４）
ステップＡ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２
−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６４）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロ
キシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６４）を、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（６０ａ）（２４２ｍｇ、０．
５７ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（
ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中、室温で約４時間の脱保護によって調製
して、蒸発後、標的化合物（６４）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水
／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精
製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、１６０ｍｇ（ほぼ定量的回収率）の標的化合物（
６４）をやや褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.40 (dd,
J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H, superimposed), 3.92-3.82 (br. m, 1H), 3.7
8-3.72 (m, 2H), 3.46-3.40 (br. m, 2H), 3.12 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz,
1H), 3.00 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.7, 5.4 H
z, 1H), 2.56 (dd, J = 17.7, 6.9 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．３１
３分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２６９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５３７．００（２Ｍ
＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝２６６．８０（Ｍ−Ｈ＋）−；５３５．００
．７５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．９９９分；λ＝２５４ｎｍでのＡ
ＵＣにより７２．５％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９０．９％純度。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フ
ェニル］ブタン酸（６４）
ステップＡ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２
−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６４）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロ
キシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６４）を、ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシ
エチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（６０ａ）（２４２ｍｇ、０．
５７ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（
ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中、室温で約４時間の脱保護によって調製
して、蒸発後、標的化合物（６４）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水
／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精
製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、１６０ｍｇ（ほぼ定量的回収率）の標的化合物（
６４）をやや褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.40 (dd,
J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H, superimposed), 3.92-3.82 (br. m, 1H), 3.7
8-3.72 (m, 2H), 3.46-3.40 (br. m, 2H), 3.12 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz,
1H), 3.00 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.7, 5.4 H
z, 1H), 2.56 (dd, J = 17.7, 6.9 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．３１
３分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２６９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５３７．００（２Ｍ
＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝２６６．８０（Ｍ−Ｈ＋）−；５３５．００
．７５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．９９９分；λ＝２５４ｎｍでのＡ
ＵＣにより７２．５％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９０．９％純度。
（実施例６５）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン−１−オール（６５）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−３−ヒドロキシ−プロピル］カルバメ
ート（６５ａ）
文献の公知の手順（S.-H. Hwangら、The Open Chemistry Journal、２００８年、
２巻、１０７〜１０９頁）に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［５−［ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−３−ヒドロキシ−
プロピル］カルバメート（６５ａ）を、２つの別個の反応（ａ）およびｂ）で、（３Ｓ）
−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）の還元によって調製した。カルボ
ン酸（６６）（ａ）３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ；ｂ）６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ
）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ａ）５ｍＬ；ｂ）１０ｍＬ）中、１，１’−カル
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（ａ）１６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ；ｂ）３３６ｍｇ
、２．０８ｍｍｏｌ）での、室温で約１０分の反応時間で、断続的なイミダゾリル−アミ
ドへ変換させた。水（ａ）約１．５ｍＬ；ｂ）約３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（
ＮａＢＨ４）（ａ）５２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ；ｂ）１０４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）
の溶液を、その断続的なイミダゾリル−アミドの溶液に加え、反応混合物を室温で約１時
間撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を伴う塩基性の抽出的後処理、ロータリーエバポ
レーターを使用した減圧下での溶媒の除去、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲル（silic gel）カラムクロマト
グラフィーによる粗製残留物の精製によって、ａ）１７０ｍｇ（５９％収率）およびｂ）
１１０ｍｇ（１９％収率）の標的化合物（６５ａ）を得た。Ｒｆ：約０．４７（ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.06-6.96 (m, 1H
), 5.58-6.40 (m, 2H), 4.58 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30-3.98 (br.
m, 3H), 3.72-3.54 (m, 8H), 2.84-2.66 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.
80 (br. m, 2H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.773 分; ESI (ポジ
ティブ) m/z = 419.00 (M+H+)+.
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン−１−オール（６５）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［５−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−３−ヒドロキシ−プロピル］カルバメ
ート（６５ａ）
文献の公知の手順（S.-H. Hwangら、The Open Chemistry Journal、２００８年、
２巻、１０７〜１０９頁）に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［５−［ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−３−ヒドロキシ−
プロピル］カルバメート（６５ａ）を、２つの別個の反応（ａ）およびｂ）で、（３Ｓ）
−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）の還元によって調製した。カルボ
ン酸（６６）（ａ）３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ；ｂ）６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ
）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ａ）５ｍＬ；ｂ）１０ｍＬ）中、１，１’−カル
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（ａ）１６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ；ｂ）３３６ｍｇ
、２．０８ｍｍｏｌ）での、室温で約１０分の反応時間で、断続的なイミダゾリル−アミ
ドへ変換させた。水（ａ）約１．５ｍＬ；ｂ）約３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（
ＮａＢＨ４）（ａ）５２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ；ｂ）１０４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）
の溶液を、その断続的なイミダゾリル−アミドの溶液に加え、反応混合物を室温で約１時
間撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を伴う塩基性の抽出的後処理、ロータリーエバポ
レーターを使用した減圧下での溶媒の除去、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲル（silic gel）カラムクロマト
グラフィーによる粗製残留物の精製によって、ａ）１７０ｍｇ（５９％収率）およびｂ）
１１０ｍｇ（１９％収率）の標的化合物（６５ａ）を得た。Ｒｆ：約０．４７（ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.06-6.96 (m, 1H
), 5.58-6.40 (m, 2H), 4.58 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30-3.98 (br.
m, 3H), 3.72-3.54 (m, 8H), 2.84-2.66 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.
80 (br. m, 2H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.773 分; ESI (ポジ
ティブ) m/z = 419.00 (M+H+)+.
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
−２−メチル−フェニル］ブタン−１−オール（６５）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン−１−オール（６５）を、ｔｅ
ｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−
メチル−フェニル］メチル］−３−ヒドロキシ−プロピル］カルバメート（６５ａ）（２
８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（Ｄ
ＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：４、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中、室温で約２時間の脱保
護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６５）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣ
によりさらに精製して、一次凍結乾燥後、５２ｍｇ（２４％回収率）の標的化合物（６５
）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ分光分析は、８．５４ｐｐｍにおける対応する１
Ｈ ＮＭＲシグナルの積分により、単離した物質が約７８％のギ酸塩からなることを示し
た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64-6.
54 (m, 2H), 3.80-3.66 (m, 8H), 3.64-3.50 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.
8, 7.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.
82 (q, J = 5.7 Hz, 2H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３２６分；λ＝２５４ｎｍ
でのＡＵＣにより９７．６％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３１９．０５（Ｍ＋Ｈ
＋）＋；ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．４０７分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９６．
４％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９６．５％純度。
−２−メチル−フェニル］ブタン−１−オール（６５）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン−１−オール（６５）を、ｔｅ
ｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−
メチル−フェニル］メチル］−３−ヒドロキシ−プロピル］カルバメート（６５ａ）（２
８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（Ｄ
ＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：４、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中、室温で約２時間の脱保
護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６５）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。
この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣ
によりさらに精製して、一次凍結乾燥後、５２ｍｇ（２４％回収率）の標的化合物（６５
）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ分光分析は、８．５４ｐｐｍにおける対応する１
Ｈ ＮＭＲシグナルの積分により、単離した物質が約７８％のギ酸塩からなることを示し
た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64-6.
54 (m, 2H), 3.80-3.66 (m, 8H), 3.64-3.50 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.
8, 7.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.
82 (q, J = 5.7 Hz, 2H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３２６分；λ＝２５４ｎｍ
でのＡＵＣにより９７．６％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３１９．０５（Ｍ＋Ｈ
＋）＋；ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．４０７分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９６．
４％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９６．５％純度。
（実施例６６）
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）
ステップＡ：（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）
当業界で周知のプロトコールに従い、（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル
）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブ
タン酸（６６）を、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（１０ｍＬ）とア
セトニトリル（ＭｅＣＮ）（１０ｍＬ）の混合物中で、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５
−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）（１．
６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ無水物、Ｂ
ｏｃ２Ｏ）（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）から調製した。反応の完了および酸性の抽出的
後処理の後、粗反応生成物を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分
取ＲＰ−ＨＰＬＣにより部分的に精製して、一次凍結乾燥後、１９０ｍｇの標的化合物（
６６）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.98 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 6.56-6.46 (br. m, 2H), 4.22-4.06 (br. m, 1H), 3.80-3.6
0 (m, 8H), 2.85 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.2,
8.7 Hz, 1H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) ppm.ＬＣ
／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４７５分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００純度；ＥＳＩ（
ポジティブ）ｍ／ｚ＝４３３．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；４５４．９５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋；Ｈ
ＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝１１．８６６分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９９．２％純度
；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９７．７％純度。
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）
ステップＡ：（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）
当業界で周知のプロトコールに従い、（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル
）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブ
タン酸（６６）を、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（１０ｍＬ）とア
セトニトリル（ＭｅＣＮ）（１０ｍＬ）の混合物中で、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５
−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）（１．
６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ無水物、Ｂ
ｏｃ２Ｏ）（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）から調製した。反応の完了および酸性の抽出的
後処理の後、粗反応生成物を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分
取ＲＰ−ＨＰＬＣにより部分的に精製して、一次凍結乾燥後、１９０ｍｇの標的化合物（
６６）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.98 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 6.56-6.46 (br. m, 2H), 4.22-4.06 (br. m, 1H), 3.80-3.6
0 (m, 8H), 2.85 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.2,
8.7 Hz, 1H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) ppm.ＬＣ
／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４７５分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００純度；ＥＳＩ（
ポジティブ）ｍ／ｚ＝４３３．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；４５４．９５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋；Ｈ
ＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝１１．８６６分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９９．２％純度
；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９７．７％純度。
（実施例６７）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［
５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７
）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２
−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５
ｊ）（４５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメ
タン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝０．５：９．５、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中、室温
で約２時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６７）をジトリフルオロ酢
酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分
取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、２２０ｍｇ（６
０％回収率）の標的化合物（６４）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ分光分析は、８
．５５ｐｐｍにおける対応する１Ｈ ＮＭＲシグナルの積分により、単離した物質が約８
３％のギ酸塩からなることを示した。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.07 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 9H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.64-2.48 (m, 2H
), 2.24 (s, 3H), 1.42 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３２６分；ＥＳＩ
（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３８９．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．９９
９分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９２．７％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣによ
り９２．２％純度。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［
５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７
）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２
−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５
ｊ）（４５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメ
タン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝０．５：９．５、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中、室温
で約２時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６７）をジトリフルオロ酢
酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分
取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、２２０ｍｇ（６
０％回収率）の標的化合物（６４）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ分光分析は、８
．５５ｐｐｍにおける対応する１Ｈ ＮＭＲシグナルの積分により、単離した物質が約８
３％のギ酸塩からなることを示した。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.07 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 9H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.64-2.48 (m, 2H
), 2.24 (s, 3H), 1.42 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３２６分；ＥＳＩ
（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３８９．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．９９
９分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９２．７％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣによ
り９２．２％純度。
（実施例６８）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（３−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６８ａ）
文献の手順（Swamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁；
LeporeおよびHe、J. Org. Chem.、２００３年、６８巻、８２６１〜８２６３頁）を適
応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−（３−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６８ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）お
よび市販の３−ニトロフェノールから調製した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５
ｍＬ）中のアルコール（５ｇ）（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（２０
０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（３７８ｍ
ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を約０℃（氷浴）に冷却した。無溶媒のジイ
ソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（２８３μＬ、２９１ｍｇ、１．４４ｍ
ｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、これを、徐々に室温に加温しながら終夜撹拌した
。酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）を伴う塩基性の水による抽出的後処理、および酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用したシ
リカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（６８ａ）と３−ニトロフ
ェノールの３４０ｍｇの混合物を淡黄色油状物として得、これを、さらなる単離および精
製手順なしで、次のステップで直接使用した。Ｒｆ：約０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：４、ｖ／ｖ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｂ）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６８）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（３−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６８ａ）
文献の手順（Swamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁；
LeporeおよびHe、J. Org. Chem.、２００３年、６８巻、８２６１〜８２６３頁）を適
応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−（３−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６８ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）お
よび市販の３−ニトロフェノールから調製した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５
ｍＬ）中のアルコール（５ｇ）（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（２０
０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（３７８ｍ
ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を約０℃（氷浴）に冷却した。無溶媒のジイ
ソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（２８３μＬ、２９１ｍｇ、１．４４ｍ
ｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、これを、徐々に室温に加温しながら終夜撹拌した
。酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）を伴う塩基性の水による抽出的後処理、および酢酸エチル（
ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用したシ
リカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（６８ａ）と３−ニトロフ
ェノールの３４０ｍｇの混合物を淡黄色油状物として得、これを、さらなる単離および精
製手順なしで、次のステップで直接使用した。Ｒｆ：約０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１：４、ｖ／ｖ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３−アミノフ
ェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｂ）を、
エタノール（ＥｔＯＨ）（１０ｍＬ）中、約５０重量％の水（約４０ｍｇ）を含有する１
０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素雰囲気下（約１５ｐｓｉ、Ｈ２バ
ルーン）４時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（６８ａ）（ステッ
プＡからの３４０ｍｇの混合物）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商
標）５４５での濾過、追加のＥｔＯＨでの濾過助剤の洗浄、およびロータリーエバポレー
ターを使用した減圧下での合わせた濾液の蒸発によって粗製物質を得、これを、酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒド
リン陽性）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、１７０ｍｇ
（２つのステップにわたって４６％の収率）の表題化合物（６８ｂ）を得た。Ｒｆ：約０
．３９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 2H), 6.21
(t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.25 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36-4.22 (b
r. m, 1H), 3.98 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.3, 5.
4 Hz, 1H), 3.70 (br. s, 2H), 2.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.43 (s,
9H), 1.42 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.86, 159.90,
155.35, 148.14, 130.94, 108.46, 104.67, 101.78, 81.26, 79.74, 68.90, 47
.33, 37.56, 28.61, 28.28 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５９０分；λ＝２５４ｎｍ
でのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６７．００（Ｍ＋Ｈ
＋）＋；７３３．００（２Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｂ）を、
エタノール（ＥｔＯＨ）（１０ｍＬ）中、約５０重量％の水（約４０ｍｇ）を含有する１
０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素雰囲気下（約１５ｐｓｉ、Ｈ２バ
ルーン）４時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（６８ａ）（ステッ
プＡからの３４０ｍｇの混合物）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商
標）５４５での濾過、追加のＥｔＯＨでの濾過助剤の洗浄、およびロータリーエバポレー
ターを使用した減圧下での合わせた濾液の蒸発によって粗製物質を得、これを、酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒド
リン陽性）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、１７０ｍｇ
（２つのステップにわたって４６％の収率）の表題化合物（６８ｂ）を得た。Ｒｆ：約０
．３９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 2H), 6.21
(t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.25 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36-4.22 (b
r. m, 1H), 3.98 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.3, 5.
4 Hz, 1H), 3.70 (br. s, 2H), 2.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.43 (s,
9H), 1.42 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.86, 159.90,
155.35, 148.14, 130.94, 108.46, 104.67, 101.78, 81.26, 79.74, 68.90, 47
.33, 37.56, 28.61, 28.28 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５９０分；λ＝２５４ｎｍ
でのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６７．００（Ｍ＋Ｈ
＋）＋；７３３．００（２Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｃ
）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ブタノエート（６８ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン酸（
Ｈ３ＰＯ４）（１．２６ｍＬ、２．１２ｇ→（８５重量％）１．８０ｇ、１８．４ｍｍｏ
ｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３−アミノフェノキシ）−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｂ）（１７０ｍｇ、０．４６
ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４７１
μＬ、２９１ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ
３ＣＮ）（９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用
したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２０４ｍｇ（９０％収率
）の表題化合物（６８ｃ）を得た。Ｒｆ：約０．４１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、
ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.3
4-6.26 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 5.25 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.38-4
.24 (br. m, 1H), 4.04 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8
.7, 6.0 Hz, 1H), 3.76-3.58 (m, 8H), 2.70-54 (m, 2H), 1.44 (2s, 18H,
superimposed) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.86, 160.30, 155.3
8, 147.71, 130.76, 105.49, 103.00, 99.49, 81.36, 79.80 (br.), 69.03, 5
3.72, 47.27, 40.73, 37.51, 28.61, 28.30 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７１８分
；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９７．７％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４９
１．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５１３．１０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｃ
）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ブタノエート（６８ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン酸（
Ｈ３ＰＯ４）（１．２６ｍＬ、２．１２ｇ→（８５重量％）１．８０ｇ、１８．４ｍｍｏ
ｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３−アミノフェノキシ）−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｂ）（１７０ｍｇ、０．４６
ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４７１
μＬ、２９１ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ
３ＣＮ）（９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用
したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２０４ｍｇ（９０％収率
）の表題化合物（６８ｃ）を得た。Ｒｆ：約０．４１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、
ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.3
4-6.26 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 5.25 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.38-4
.24 (br. m, 1H), 4.04 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8
.7, 6.0 Hz, 1H), 3.76-3.58 (m, 8H), 2.70-54 (m, 2H), 1.44 (2s, 18H,
superimposed) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.86, 160.30, 155.3
8, 147.71, 130.76, 105.49, 103.00, 99.49, 81.36, 79.80 (br.), 69.03, 5
3.72, 47.27, 40.73, 37.51, 28.61, 28.30 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７１８分
；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９７．７％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４９
１．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５１３．１０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェノキシ］ブタン酸（６８）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６８）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ
ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ブタノエート（６８ｃ）（２０４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の脱保護によって
調製して、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として得た。得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣ
を繰り返してさらに精製して、７７ｍｇ（５５％回収率）の標的化合物（６８）を無色固
体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.18-7.10 (m, 1H), 6.42-6.3
2 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.2,
7.2 Hz, 1H), 3.85-3.75 (br. m, 1H, superimposed), 3.78-3.66 (m, 8H, p
artially superimposed), 2.61 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 1H), 2.54 (dd, J
= 17.1, 5.1 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４６分；λ＝２５４ｎｍで
のＡＵＣで９９．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３３５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋
。ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．２３６分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９８．３％純度；
λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９９．０％純度。
フェノキシ］ブタン酸（６８）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６８）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ
ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ブタノエート（６８ｃ）（２０４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の脱保護によって
調製して、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として得た。得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣ
を繰り返してさらに精製して、７７ｍｇ（５５％回収率）の標的化合物（６８）を無色固
体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.18-7.10 (m, 1H), 6.42-6.3
2 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.2,
7.2 Hz, 1H), 3.85-3.75 (br. m, 1H, superimposed), 3.78-3.66 (m, 8H, p
artially superimposed), 2.61 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 1H), 2.54 (dd, J
= 17.1, 5.1 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４６分；λ＝２５４ｎｍで
のＡＵＣで９９．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３３５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋
。ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．２３６分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９８．３％純度；
λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９９．０％純度。
（実施例６９）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（４−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６９ａ）
文献の手順（Booksterら、国際出願公開番号ＷＯ２０１０／０４７９８２）を適応して
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４
−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６９ａ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）お
よび１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン
−６）（３４４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（５００ｍ
ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および市販の４−ニトロフェノール（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏ
ｌ）から調製した。反応混合物を６０℃（油浴）で約２４時間加熱した。ジクロロメタン
（ＤＣＭ）を伴う水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混
合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィ
ーによる精製によって、２７０ｍｇの表題化合物（６９ａ）および４−ニトロフェノール
を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．２３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ
）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.92 (d,
J = 9.6 Hz, 2H), 5.36 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40-4.25 (br. m
, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s,
9H) ppm.
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（４−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６９ａ）
文献の手順（Booksterら、国際出願公開番号ＷＯ２０１０／０４７９８２）を適応して
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４
−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６９ａ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）お
よび１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン
−６）（３４４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（５００ｍ
ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および市販の４−ニトロフェノール（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏ
ｌ）から調製した。反応混合物を６０℃（油浴）で約２４時間加熱した。ジクロロメタン
（ＤＣＭ）を伴う水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混
合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィ
ーによる精製によって、２７０ｍｇの表題化合物（６９ａ）および４−ニトロフェノール
を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．２３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ
）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.92 (d,
J = 9.6 Hz, 2H), 5.36 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40-4.25 (br. m
, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s,
9H) ppm.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノフ
ェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｂ）を、
エタノール（ＥｔＯＨ）（６ｍＬ）中、約５０重量％の水（約３０ｍｇ）を含有する１０
重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素雰囲気下（約１５ｐｓｉ、Ｈ２バル
ーン）４時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−（４−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６９ａ）（ステップＡからの２７０
ｍｇ混合物）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５での濾過
、追加のＥｔＯＨでの濾過助剤の洗浄、およびロータリーエバポレーターを使用した減圧
下での合わせた濾液の蒸発によって粗製物質を得た。これを、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）を使用
したシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、１２３ｍｇ（２つのステップ
にわたって２６％の収率）の表題化合物（６９ｂ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3
): δ 6.74-6.65 (m, 2H), 6.64-6.55 (m, 2H), 5.25 (br. d, J = 9.0 H
z, 1H), 4.34-4.18 (br. m, 1H), 3.94 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.8
7 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.39 (br. s, 2H), 2.59 (d, J = 6.3
Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ 170.93, 155.37, 151.89, 140.65, 116.56, 115.96, 81.22, 79.70, 69.8
8, 47.46, 37.61, 28.61, 28.27 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９９２分；λ＝２５
４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４３３．１０（
Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノフ
ェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｂ）を、
エタノール（ＥｔＯＨ）（６ｍＬ）中、約５０重量％の水（約３０ｍｇ）を含有する１０
重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素雰囲気下（約１５ｐｓｉ、Ｈ２バル
ーン）４時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−（４−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６９ａ）（ステップＡからの２７０
ｍｇ混合物）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５での濾過
、追加のＥｔＯＨでの濾過助剤の洗浄、およびロータリーエバポレーターを使用した減圧
下での合わせた濾液の蒸発によって粗製物質を得た。これを、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）を使用
したシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、１２３ｍｇ（２つのステップ
にわたって２６％の収率）の表題化合物（６９ｂ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3
): δ 6.74-6.65 (m, 2H), 6.64-6.55 (m, 2H), 5.25 (br. d, J = 9.0 H
z, 1H), 4.34-4.18 (br. m, 1H), 3.94 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.8
7 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.39 (br. s, 2H), 2.59 (d, J = 6.3
Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ 170.93, 155.37, 151.89, 140.65, 116.56, 115.96, 81.22, 79.70, 69.8
8, 47.46, 37.61, 28.61, 28.27 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９９２分；λ＝２５
４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４３３．１０（
Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｃ
）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ブタノエート（６９ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン酸（
Ｈ３ＰＯ４）（９８８μＬ、１．６６ｇ→（８５重量％）１．４２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ
）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノフェノキシ）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｂ）（１２３ｍｇ、０．３４ｍ
ｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３４２μ
Ｌ、２１１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３
ＣＮ）（７１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用し
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１３９ｍｇ（８３％収率）
の表題化合物（６９ｃ）を得た。Ｒｆ：約０．２８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ
／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.86-6.80 (m, 2H), 6.68-6.62 (m,
2H), 5.24 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35-4.20 (br. m, 1H), 3.98 (dd
, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.70-3.50
(m, 8H), 2.68-2.54 (m, 2H), 1.43 (s, 9H, superimposed), 1.42 (s, 9H
, superimposed) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.90, 155.37, 151.
55, 141.08, 116.29, 114.57, 81.28, 79.75, 69.81, 54.41, 47.36, 40.94,
37.52, 28.61, 28.29 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６２７分；λ＝２５４ｎｍでのＡ
ＵＣにより９９．３純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４９１．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；
５１２．９５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｃ
）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ブタノエート（６９ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン酸（
Ｈ３ＰＯ４）（９８８μＬ、１．６６ｇ→（８５重量％）１．４２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ
）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノフェノキシ）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｂ）（１２３ｍｇ、０．３４ｍ
ｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３４２μ
Ｌ、２１１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３
ＣＮ）（７１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用し
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１３９ｍｇ（８３％収率）
の表題化合物（６９ｃ）を得た。Ｒｆ：約０．２８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ
／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.86-6.80 (m, 2H), 6.68-6.62 (m,
2H), 5.24 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35-4.20 (br. m, 1H), 3.98 (dd
, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.70-3.50
(m, 8H), 2.68-2.54 (m, 2H), 1.43 (s, 9H, superimposed), 1.42 (s, 9H
, superimposed) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.90, 155.37, 151.
55, 141.08, 116.29, 114.57, 81.28, 79.75, 69.81, 54.41, 47.36, 40.94,
37.52, 28.61, 28.29 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６２７分；λ＝２５４ｎｍでのＡ
ＵＣにより９９．３純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４９１．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；
５１２．９５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］
フェノキシ］ブタン酸（６９）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６９）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ
ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ブタノエート（６９ｃ）（１３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の脱保護によって
調製して、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として得た。得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣ
を繰り返してさらに精製して、６５ｍｇ（６９％回収率）の標的化合物（６９）を無色固
体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.96-6.89 (m, 2H, 6.78-6.71
(m, 2H), 4.13 (dd, J =10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.2, 7.2
Hz, 1H), 3.82-3.73 (br. m, 1H), 3.72-3.56 (m 8H), 2.58 (dd, J =16.
8, 5.7 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ
＝１．４４６分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９９．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ
）ｍ／ｚ＝３３５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．９１７分、λ＝２５４
ｎｍでのＡＵＣにより９３．２％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９５．０％純度
。
フェノキシ］ブタン酸（６９）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６９）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ
ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−
［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ブタノエート（６９ｃ）（１３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の脱保護によって
調製して、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として得た。得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣ
を繰り返してさらに精製して、６５ｍｇ（６９％回収率）の標的化合物（６９）を無色固
体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.96-6.89 (m, 2H, 6.78-6.71
(m, 2H), 4.13 (dd, J =10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.2, 7.2
Hz, 1H), 3.82-3.73 (br. m, 1H), 3.72-3.56 (m 8H), 2.58 (dd, J =16.
8, 5.7 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ
＝１．４４６分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９９．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ
）ｍ／ｚ＝３３５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．９１７分、λ＝２５４
ｎｍでのＡＵＣにより９３．２％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９５．０％純度
。
（実施例７０）
ＬＡＴ１取込み阻害アッセイ
ｈＬＡＴ１を条件付きで発現するＬＬＣＰＫ細胞を含む９６ウェルプレートにおいて、
［３Ｈ］−ガバペンチン（ＧＰ）による放射標識競合取込みアッセイを使用し、化合物が
ＬＡＴ１と相互作用する能力を測定した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存
在下または非存在下で、白色のクリアボトムプレートに五（５）×１０４個の細胞／ウェ
ルをプレート培養し、ｈＬＡＴ１発現を誘発させた。その翌日、さらなるｈＬＡＴ１発現
を刺激するよう、酪酸ナトリウムにより細胞を処理した。３日目に、これらの細胞を洗浄
し、次に、１ｍＭの試験化合物の存在下または非存在下で、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ
）緩衝液中、５０，０００ｃｐｍの［３Ｈ］−ＧＰにより、少なくとも三連で１５分間、
インキュベートした。アッセイ時間の終わりに、このインキュベート溶液を除去し、プレ
ートを１００μＬの氷冷ＰＢＳにより３回、洗浄した。百五十（１５０）μＬのシンチレ
ーション流体を各ウェルに加え、細胞内に保持されている放射活性を９６ウェルシンチレ
ーション計測器で測定した。データは、特異的［３Ｈ］−ＧＰ取込みの百分率として表す
。未標識ＧＰおよび他の大きなアミノ酸（フェニルアラニンおよびロイシン）を対照とし
て使用した。
ＬＡＴ１取込み阻害アッセイ
ｈＬＡＴ１を条件付きで発現するＬＬＣＰＫ細胞を含む９６ウェルプレートにおいて、
［３Ｈ］−ガバペンチン（ＧＰ）による放射標識競合取込みアッセイを使用し、化合物が
ＬＡＴ１と相互作用する能力を測定した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存
在下または非存在下で、白色のクリアボトムプレートに五（５）×１０４個の細胞／ウェ
ルをプレート培養し、ｈＬＡＴ１発現を誘発させた。その翌日、さらなるｈＬＡＴ１発現
を刺激するよう、酪酸ナトリウムにより細胞を処理した。３日目に、これらの細胞を洗浄
し、次に、１ｍＭの試験化合物の存在下または非存在下で、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ
）緩衝液中、５０，０００ｃｐｍの［３Ｈ］−ＧＰにより、少なくとも三連で１５分間、
インキュベートした。アッセイ時間の終わりに、このインキュベート溶液を除去し、プレ
ートを１００μＬの氷冷ＰＢＳにより３回、洗浄した。百五十（１５０）μＬのシンチレ
ーション流体を各ウェルに加え、細胞内に保持されている放射活性を９６ウェルシンチレ
ーション計測器で測定した。データは、特異的［３Ｈ］−ＧＰ取込みの百分率として表す
。未標識ＧＰおよび他の大きなアミノ酸（フェニルアラニンおよびロイシン）を対照とし
て使用した。
様々な化合物がＬＡＴ１と相互作用する能力は、１ｍＭの試験化合物の存在下、ＬＡＴ
１を発現する細胞への［３Ｈ］−ＧＰの取込み阻害を測定することにより評価した。未標
識ＧＰおよびフェニルアラニン（Ｐｈｅ）およびロイシン（Ｌｅｕ）を対照として使用し
た。１５分間のインキュベート後、細胞を洗浄し、シンチレーション流体を加え、細胞に
結合している放射活性をシンチレーション計測器で決定した。データは、特異的ＧＰ取込
みの百分率として表す。
１を発現する細胞への［３Ｈ］−ＧＰの取込み阻害を測定することにより評価した。未標
識ＧＰおよびフェニルアラニン（Ｐｈｅ）およびロイシン（Ｌｅｕ）を対照として使用し
た。１５分間のインキュベート後、細胞を洗浄し、シンチレーション流体を加え、細胞に
結合している放射活性をシンチレーション計測器で決定した。データは、特異的ＧＰ取込
みの百分率として表す。
ＬＡＴ１を発現する細胞への放射標識されているガバペンチンの特異的取込みは、１ｍ
Ｍの未標識ガバペンチン、フェニルアラニン、ロイシン、ならびに実施例１〜４の化合物
によって阻害された。ガバペンチン、フェニルアラニン、ロイシン、ならびに実施例３の
化合物による処理は、１０％未満の特異的取込みであった。実施例１、２および４の化合
物は、２０％超の特異的取込みであったが、この濃度では５０％未満であった。いかなる
化合物も存在しない場合、放射標識されているガバペンチンの特異的取込みは１００％で
あった。
Ｍの未標識ガバペンチン、フェニルアラニン、ロイシン、ならびに実施例１〜４の化合物
によって阻害された。ガバペンチン、フェニルアラニン、ロイシン、ならびに実施例３の
化合物による処理は、１０％未満の特異的取込みであった。実施例１、２および４の化合
物は、２０％超の特異的取込みであったが、この濃度では５０％未満であった。いかなる
化合物も存在しない場合、放射標識されているガバペンチンの特異的取込みは１００％で
あった。
本開示によって提供される特定のβ−アミノ酸類似体の、ＬＡＴ１発現細胞における［
３Ｈ］−ＧＰ輸送を阻害する能力を、上記したような細胞プレートを調製し、試験化合物
の濃度を増大させながら［３Ｈ］−ＧＰの取込みを測定することによって判定した。化合
物（３）〜（５）、（７）、（９）、（２９）、（３０）、（３２）、（４０）、（４２
）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（５７）、（５８）、（６０）、（６３
）、（６８）および（６９）は、［３Ｈ］−ＧＰが５０％阻害される試験化合物の濃度、
ＩＣ５０を、１００μＭ未満の濃度で示した。
３Ｈ］−ＧＰ輸送を阻害する能力を、上記したような細胞プレートを調製し、試験化合物
の濃度を増大させながら［３Ｈ］−ＧＰの取込みを測定することによって判定した。化合
物（３）〜（５）、（７）、（９）、（２９）、（３０）、（３２）、（４０）、（４２
）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（５７）、（５８）、（６０）、（６３
）、（６８）および（６９）は、［３Ｈ］−ＧＰが５０％阻害される試験化合物の濃度、
ＩＣ５０を、１００μＭ未満の濃度で示した。
（実施例７１）
ＬＡＴ２取込み阻害アッセイ
ｈＬＡＴ２を条件付きで発現するＫＢ細胞またはＬＬＣＰＫ細胞を含む９６ウェルプレ
ートにおいて、［３Ｈ］−ロイシン（Ｌｅｕ）で放射性標識競合取込みアッセイを使用し
、化合物が、ＬＡＴ２と相互作用する能力を測定した。テトラサイクリンまたはドキシサ
イクリン（doxcycline）の存在下で、白色のクリアボトムプレートに５×１０４個の細胞
／ウェルをプレート培養し、ｈＬＡＴ２発現を誘導させた。３日目に、これらの細胞を洗
浄し、次いで、種々の濃度の試験化合物の存在下または非存在下、ＰＢＳ中、５０，００
０ｃｐｍの［３Ｈ］−Ｌｅｕとともに、少なくとも三連で１５分間、インキュベートした
。アッセイ時間の終わりに、このインキュベーション溶液を除去し、プレートを１００μ
ｌの氷冷ＰＢＳにより３回、洗浄した。１５０μＬのシンチレーション流体を各ウェルに
加え、細胞内に保持されている放射活性を９６ウェルシンチレーション計測器で測定した
。データは、特異的［３Ｈ］−Ｌｅｕ取込みの百分率として表す。非標識Ｌｅｕおよび他
の大きなアミノ酸（フェニルアラニンおよびロイシン）を対照として使用した。
ＬＡＴ２取込み阻害アッセイ
ｈＬＡＴ２を条件付きで発現するＫＢ細胞またはＬＬＣＰＫ細胞を含む９６ウェルプレ
ートにおいて、［３Ｈ］−ロイシン（Ｌｅｕ）で放射性標識競合取込みアッセイを使用し
、化合物が、ＬＡＴ２と相互作用する能力を測定した。テトラサイクリンまたはドキシサ
イクリン（doxcycline）の存在下で、白色のクリアボトムプレートに５×１０４個の細胞
／ウェルをプレート培養し、ｈＬＡＴ２発現を誘導させた。３日目に、これらの細胞を洗
浄し、次いで、種々の濃度の試験化合物の存在下または非存在下、ＰＢＳ中、５０，００
０ｃｐｍの［３Ｈ］−Ｌｅｕとともに、少なくとも三連で１５分間、インキュベートした
。アッセイ時間の終わりに、このインキュベーション溶液を除去し、プレートを１００μ
ｌの氷冷ＰＢＳにより３回、洗浄した。１５０μＬのシンチレーション流体を各ウェルに
加え、細胞内に保持されている放射活性を９６ウェルシンチレーション計測器で測定した
。データは、特異的［３Ｈ］−Ｌｅｕ取込みの百分率として表す。非標識Ｌｅｕおよび他
の大きなアミノ酸（フェニルアラニンおよびロイシン）を対照として使用した。
化合物（７）、（１１）、（２０）、（２２）、（３２）、（５０）、（５１）、（５
３）、（５４）、（５７）および（６３）は、ＫＢ細胞において、［３Ｈ］−Ｌｅｕが５
０％阻害される試験化合物の濃度、ＩＣ５０を、１００μＭ未満の濃度で示した。
３）、（５４）、（５７）および（６３）は、ＫＢ細胞において、［３Ｈ］−Ｌｅｕが５
０％阻害される試験化合物の濃度、ＩＣ５０を、１００μＭ未満の濃度で示した。
化合物（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）、（５２）およ
び（６０）は、ＬＬＣＰＫ細胞において、［３Ｈ］−Ｌｅｕが５０％阻害される試験化合
物の濃度、ＩＣ５０を、１００μＭ未満の濃度で示した。
び（６０）は、ＬＬＣＰＫ細胞において、［３Ｈ］−Ｌｅｕが５０％阻害される試験化合
物の濃度、ＩＣ５０を、１００μＭ未満の濃度で示した。
（実施例７２）
ＬＡＴ１特異的ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性アッセイ
化合物のＬＡＴ１特異的ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性は、条件付きでｈＬＡＴ１を発現す
るＬＬＣＰＫ細胞を含む９６ウェルプレートにおける、修正クローンアッセイを使用する
ことにより評価した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存在下または非存在下
で、クリアボトムプレートに１０００個の細胞／ウェルをプレート培養し、ｈＬＡＴ１発
現を誘発させた。その翌日、さらなるｈＬＡＴ１発現を刺激するよう、細胞を酪酸ナトリ
ウムにより処理した。３日目に、細胞を洗浄し、ＰＢＳ緩衝液中の様々な濃度の試験化合
物と共に、少なくとも四連で３０分間、インキュベートした。処理の終わりに、試験化合
物を除去し、成長培地を細胞に加えた。対照ウェル（偽処理）が集密近くになるまで（７
〜１０日間）、クローン集団を成長させた。水性グルタルアルデヒド中のクリスタルバイ
オレット（crystal violent）を用いて洗浄後細胞を固定および染色することにより成長
細胞数を定量し、接着しなかった色素を洗い流し、染色された細胞を酢酸に溶解し、５３
０ｎｍにおける吸光度をモニタリングした。各試験濃度からのデータは、生存している偽
処理対照（％生存細胞）の百分率として表した。ＬＡＴ１特異性は、ｈＬＡＴ１の発現を
誘発する（ＬＡＴ１＋）細胞対誘発しない（ＬＡＴ１ではない）細胞における毒性差によ
り決定した。Ｎ−マスタード化合物であるメルファランを対照として使用した。
ＬＡＴ１特異的ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性アッセイ
化合物のＬＡＴ１特異的ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性は、条件付きでｈＬＡＴ１を発現す
るＬＬＣＰＫ細胞を含む９６ウェルプレートにおける、修正クローンアッセイを使用する
ことにより評価した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存在下または非存在下
で、クリアボトムプレートに１０００個の細胞／ウェルをプレート培養し、ｈＬＡＴ１発
現を誘発させた。その翌日、さらなるｈＬＡＴ１発現を刺激するよう、細胞を酪酸ナトリ
ウムにより処理した。３日目に、細胞を洗浄し、ＰＢＳ緩衝液中の様々な濃度の試験化合
物と共に、少なくとも四連で３０分間、インキュベートした。処理の終わりに、試験化合
物を除去し、成長培地を細胞に加えた。対照ウェル（偽処理）が集密近くになるまで（７
〜１０日間）、クローン集団を成長させた。水性グルタルアルデヒド中のクリスタルバイ
オレット（crystal violent）を用いて洗浄後細胞を固定および染色することにより成長
細胞数を定量し、接着しなかった色素を洗い流し、染色された細胞を酢酸に溶解し、５３
０ｎｍにおける吸光度をモニタリングした。各試験濃度からのデータは、生存している偽
処理対照（％生存細胞）の百分率として表した。ＬＡＴ１特異性は、ｈＬＡＴ１の発現を
誘発する（ＬＡＴ１＋）細胞対誘発しない（ＬＡＴ１ではない）細胞における毒性差によ
り決定した。Ｎ−マスタード化合物であるメルファランを対照として使用した。
様々な化合物のＬＡＴ１特異的細胞毒性は、ＬＡＴ１を発現する細胞または発現しない
細胞を３μＭの試験化合物と３０分間、処理することにより評価した。メルファランを対
照化合物として使用した。処理後、細胞を洗浄し、成長培地を加えた。生存細胞を７〜１
０日間、増殖させ、次に、染色して定量した。結果を、未処理細胞のパーセント（％生存
細胞）で表した。
細胞を３μＭの試験化合物と３０分間、処理することにより評価した。メルファランを対
照化合物として使用した。処理後、細胞を洗浄し、成長培地を加えた。生存細胞を７〜１
０日間、増殖させ、次に、染色して定量した。結果を、未処理細胞のパーセント（％生存
細胞）で表した。
メルファランおよび実施例２の化合物に対する細胞生存率は、ＬＡＴ１を発現する細胞
およびＬＡＴ１を発現しない細胞において、ほぼ同じであった。化合物（１）、（３）お
よび（４）の場合の細胞生存率は、ＬＡＴ１を発現する細胞では、ＬＡＴ１を発現しない
細胞に比べて、少なくとも２５％とかなり低下した。
およびＬＡＴ１を発現しない細胞において、ほぼ同じであった。化合物（１）、（３）お
よび（４）の場合の細胞生存率は、ＬＡＴ１を発現する細胞では、ＬＡＴ１を発現しない
細胞に比べて、少なくとも２５％とかなり低下した。
化合物（３）の２つの単一エナンチオマーのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性を、ＬＡＴ
１発現細胞を種々の濃度のＳ（化合物（５））異性体またはＲ（化合物（６））異性体で
３０分間処理することによって評価した。処理後、細胞を洗浄し、成長培地を加えた。生
存細胞を７〜１０日間、増殖させ、次に、染色して定量した。実施例５のＳ異性体は、化
合物（６）のＲ異性体のＩＣ５０より有意に小さいＩＣ５０を示した。化合物（１）、（
３）、（５）、（７）、（９）、（２２）、（２７）、（４０）、（４２）、（４３）、
（５１）、（５２）、（５３）および（６９）は、１μＭ未満の（less 1 μM）、生存
細胞パーセントが５０％である試験化合物の濃度、ＬＣ５０を示した。
１発現細胞を種々の濃度のＳ（化合物（５））異性体またはＲ（化合物（６））異性体で
３０分間処理することによって評価した。処理後、細胞を洗浄し、成長培地を加えた。生
存細胞を７〜１０日間、増殖させ、次に、染色して定量した。実施例５のＳ異性体は、化
合物（６）のＲ異性体のＩＣ５０より有意に小さいＩＣ５０を示した。化合物（１）、（
３）、（５）、（７）、（９）、（２２）、（２７）、（４０）、（４２）、（４３）、
（５１）、（５２）、（５３）および（６９）は、１μＭ未満の（less 1 μM）、生存
細胞パーセントが５０％である試験化合物の濃度、ＬＣ５０を示した。
ＬＡＴ１細胞毒性についての試験化合物の選択性を、高ＬＡＴ１発現細胞および低ＬＡ
Ｔ１発現細胞である細胞についてＬＣ５０（μＭ）を比較することによって評価した。化
合物（１）、（３）、（５）、（７）、（９）、（４０）、（４２）、（４３）、（５０
）、（５１）および（５２）は、５超のＬＣ５０選択性比（低ＬＡＴ１／高ＬＡＴ１）を
示した。
Ｔ１発現細胞である細胞についてＬＣ５０（μＭ）を比較することによって評価した。化
合物（１）、（３）、（５）、（７）、（９）、（４０）、（４２）、（４３）、（５０
）、（５１）および（５２）は、５超のＬＣ５０選択性比（低ＬＡＴ１／高ＬＡＴ１）を
示した。
（実施例７３）
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性
非接着性細胞系に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性を、９６ウェルプレー
トにおいて、修正クロノジェニックアッセイ（clonigenic assay）を使用して評価した
。細胞をペレット化し（１２，００ＲＰＭで５分間）、ＰＢＳで１回洗浄し、ＰＢＳ中１
ｍＬ当たり４００，０００個の細胞を再懸濁させた。１０，０００個の細胞／ウェルをク
リアボトムプレートにプレート培養し、ＰＢＳ中の種々の濃度の試験化合物とともに、少
なくとも四連で３０分間インキュベートした。処理の最後に、２００μＬの完全培地を各
ウェルに加えた。細胞集団を、７２時間増殖させた。細胞増殖をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇ
ｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を使用して定量した。個々のウェル中の細
胞集団を混合し、１５０μＬの完全培地を取り出した。１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ
−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を各ウェルに加えた。プレートを１０分間イン
キュベートし、９６ウェルルミノメーターを使用してルミネセンスを測定した。それぞれ
の化合物についてのＬＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して非線形回帰に
より決定した。結果のまとめを表１に示す。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性
非接着性細胞系に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性を、９６ウェルプレー
トにおいて、修正クロノジェニックアッセイ（clonigenic assay）を使用して評価した
。細胞をペレット化し（１２，００ＲＰＭで５分間）、ＰＢＳで１回洗浄し、ＰＢＳ中１
ｍＬ当たり４００，０００個の細胞を再懸濁させた。１０，０００個の細胞／ウェルをク
リアボトムプレートにプレート培養し、ＰＢＳ中の種々の濃度の試験化合物とともに、少
なくとも四連で３０分間インキュベートした。処理の最後に、２００μＬの完全培地を各
ウェルに加えた。細胞集団を、７２時間増殖させた。細胞増殖をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇ
ｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を使用して定量した。個々のウェル中の細
胞集団を混合し、１５０μＬの完全培地を取り出した。１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ
−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を各ウェルに加えた。プレートを１０分間イン
キュベートし、９６ウェルルミノメーターを使用してルミネセンスを測定した。それぞれ
の化合物についてのＬＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して非線形回帰に
より決定した。結果のまとめを表１に示す。
（実施例７４）
ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍成長抑制アッセイ
ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍の成長を抑制する能力は、Ｂ１６有効モデルを使用して測定した
（Katoら、Cancer Res.、１９９４年、５４巻、５１４３〜５１４７頁）。手短に言えば
、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの後脚に、５×１０５個のＢ１６メラノーマ細胞を皮下注射した
。腫瘍が一旦、４０ｍｍ３に到達すると、動物を様々な処置群（ｎ＝５）に分け、ビヒク
ルまたは試験化合物（５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）を１２日間、毎日ＩＰ投与し
た。腫瘍サイズを最大３週間、３日おきにモニタリングした。メルファランを対照化合物
として使用した（２．５ｍｇ／ｋｇ）。結果を表２に示す。
ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍成長抑制アッセイ
ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍の成長を抑制する能力は、Ｂ１６有効モデルを使用して測定した
（Katoら、Cancer Res.、１９９４年、５４巻、５１４３〜５１４７頁）。手短に言えば
、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの後脚に、５×１０５個のＢ１６メラノーマ細胞を皮下注射した
。腫瘍が一旦、４０ｍｍ３に到達すると、動物を様々な処置群（ｎ＝５）に分け、ビヒク
ルまたは試験化合物（５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）を１２日間、毎日ＩＰ投与し
た。腫瘍サイズを最大３週間、３日おきにモニタリングした。メルファランを対照化合物
として使用した（２．５ｍｇ／ｋｇ）。結果を表２に示す。
（実施例７５）
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの骨髄毒性
Ｎ−マスタードおよび他の細胞毒性剤は、非特異的または非ＬＡＴ１媒介輸送に起因し
得る骨髄毒性を引き起こすことが公知である。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのコロニー形成細胞ア
ッセイで、ヒト骨髄細胞を使用して、赤血球系前駆細胞および骨髄系前駆細胞に対する化
合物の細胞毒性を評価した。ヒト骨髄細胞を、メチルセルロース培地中、造血性増殖因子
の存在下で、複数濃度の試験化合物とともにインキュベートした。培養の１４日後、赤血
球系と骨髄系の両方の造血コロニーを評価し、点数化した。メルファラン（対照）および
化合物（５）の効果を評価した。結果を図１Ａ〜１Ｃに示す。これは、骨髄前駆細胞に対
して、メルファランが化合物（５）より毒性であることを実証している。図１Ａ〜１Ｃに
おいて、ＢＦＵ−Ｅは芽球（blast）形成単位−赤芽球を指し；ＣＦＵ−ＧＭはコロニー
形成単位−顆粒球、マクロファージを指し；総ＣＦＣは、合計、総ＣＦＣ＝ＢＦＵ−Ｅ＋
ＣＦＵ−ＧＭ＋ＣＦＵ−ＧＥＭＭを指す。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの骨髄毒性
Ｎ−マスタードおよび他の細胞毒性剤は、非特異的または非ＬＡＴ１媒介輸送に起因し
得る骨髄毒性を引き起こすことが公知である。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのコロニー形成細胞ア
ッセイで、ヒト骨髄細胞を使用して、赤血球系前駆細胞および骨髄系前駆細胞に対する化
合物の細胞毒性を評価した。ヒト骨髄細胞を、メチルセルロース培地中、造血性増殖因子
の存在下で、複数濃度の試験化合物とともにインキュベートした。培養の１４日後、赤血
球系と骨髄系の両方の造血コロニーを評価し、点数化した。メルファラン（対照）および
化合物（５）の効果を評価した。結果を図１Ａ〜１Ｃに示す。これは、骨髄前駆細胞に対
して、メルファランが化合物（５）より毒性であることを実証している。図１Ａ〜１Ｃに
おいて、ＢＦＵ−Ｅは芽球（blast）形成単位−赤芽球を指し；ＣＦＵ−ＧＭはコロニー
形成単位−顆粒球、マクロファージを指し；総ＣＦＣは、合計、総ＣＦＣ＝ＢＦＵ−Ｅ＋
ＣＦＵ−ＧＭ＋ＣＦＵ−ＧＥＭＭを指す。
（実施例７６）
マウス黒色腫効力
マウス黒色腫細胞に対する、本開示によって提供される化合物の効力を評価した。
マウス黒色腫効力
マウス黒色腫細胞に対する、本開示によって提供される化合物の効力を評価した。
マウス黒色腫細胞を、同系マウス中に移植した。腫瘍が４０ｍｍ３の体積に達したとき
に、処置を開始し、その時点で、この動物にメルファラン（対照）または化合物（５）の
いずれかを毎日、１２日間投薬した。腫瘍のサイズおよび白血球数を測定した。結果を図
２Ａ〜２Ｂに示す。これらの結果は、化合物（５）が腫瘍成長を抑制したことを示してい
る。腫瘍は、１２日間で終わる化合物（５）の投薬後に成長を開始した。白血球数は、化
合物（５）での処置の間、正常範囲内に留まった。
に、処置を開始し、その時点で、この動物にメルファラン（対照）または化合物（５）の
いずれかを毎日、１２日間投薬した。腫瘍のサイズおよび白血球数を測定した。結果を図
２Ａ〜２Ｂに示す。これらの結果は、化合物（５）が腫瘍成長を抑制したことを示してい
る。腫瘍は、１２日間で終わる化合物（５）の投薬後に成長を開始した。白血球数は、化
合物（５）での処置の間、正常範囲内に留まった。
（実施例７７）
急性毒性試験
本開示によって提供される化合物の急性毒性を、２週間、試験化合物をマウスに投薬す
ることによって評価した。試験の１日目に、化合物（５）を腹腔内（ＩＰ）注射によって
投与し、体重、白血球数、顆粒球数および全般的健康を２週間にわたってモニタリングし
た。群当たり４匹の動物に、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍ
ｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇの濃度の化合物（５）を投薬した。血液試料を３日目、７
日目および１４日目に分析した。結果を図４Ａ〜４Ｄに示す。
急性毒性試験
本開示によって提供される化合物の急性毒性を、２週間、試験化合物をマウスに投薬す
ることによって評価した。試験の１日目に、化合物（５）を腹腔内（ＩＰ）注射によって
投与し、体重、白血球数、顆粒球数および全般的健康を２週間にわたってモニタリングし
た。群当たり４匹の動物に、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍ
ｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇの濃度の化合物（５）を投薬した。血液試料を３日目、７
日目および１４日目に分析した。結果を図４Ａ〜４Ｄに示す。
（実施例７８）
乳がん異種移植試験
本開示によって提供される化合物の効力を、トリプルネガティブ乳がん異種移植モデル
−ＭＤＡ−ＭＢ−２３１で評価した。腫瘍をマウスに移植し、試験を、腫瘍体積が１４０
ｍｍ３になった後に開始した。動物に、ビヒクルまたは１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ
／ｋｇもしくは５ｍｇ／ｋｇの化合物（５）のいずれかを週１回または週３回、３週間Ｉ
Ｐ投薬した。腫瘍体積、体重、白血球数および顆粒球数を、試験の間、および最終用量を
投与した後２０日間決定した。結果を図５Ａ〜５Ｇに示す。腫瘍の成長は、２．５ｍｇ／
ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについて、ほぼ完全に抑制された。腫瘍成長は、５
ｍｇ／ｋｇ処置レジメンに従う投薬後２０日間、約９０％抑制されたままであった。１．
２５ｍｇ／ｋｇおよび２．５ｍｇ／ｋｇレジメンは、処置後の腫瘍成長について用量応答
を実証した。図５Ｄ〜５Ｅに示すように、すべての投薬レジメンについて、動物の体重は
増加し；図５Ｆ〜５Ｇに示すように、白血球数および顆粒球数は、すべての投薬レジメン
（regiment）について、化合物（５）での処置の間、およびその後の、どちらも、正常範
囲内に留まった。
乳がん異種移植試験
本開示によって提供される化合物の効力を、トリプルネガティブ乳がん異種移植モデル
−ＭＤＡ−ＭＢ−２３１で評価した。腫瘍をマウスに移植し、試験を、腫瘍体積が１４０
ｍｍ３になった後に開始した。動物に、ビヒクルまたは１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ
／ｋｇもしくは５ｍｇ／ｋｇの化合物（５）のいずれかを週１回または週３回、３週間Ｉ
Ｐ投薬した。腫瘍体積、体重、白血球数および顆粒球数を、試験の間、および最終用量を
投与した後２０日間決定した。結果を図５Ａ〜５Ｇに示す。腫瘍の成長は、２．５ｍｇ／
ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについて、ほぼ完全に抑制された。腫瘍成長は、５
ｍｇ／ｋｇ処置レジメンに従う投薬後２０日間、約９０％抑制されたままであった。１．
２５ｍｇ／ｋｇおよび２．５ｍｇ／ｋｇレジメンは、処置後の腫瘍成長について用量応答
を実証した。図５Ｄ〜５Ｅに示すように、すべての投薬レジメンについて、動物の体重は
増加し；図５Ｆ〜５Ｇに示すように、白血球数および顆粒球数は、すべての投薬レジメン
（regiment）について、化合物（５）での処置の間、およびその後の、どちらも、正常範
囲内に留まった。
（実施例７９）
前立腺がん異種移植試験
本開示によって提供される化合物の効力を、前立腺がん異種移植モデル−ＰＣ３で評価
した。ＰＣ３腫瘍をマウスに移植し、試験を、腫瘍体積が１３０ｍｍ３になった後に開始
した。動物に、ビヒクルまたは１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇもしくは５ｍｇ／
ｋｇの化合物（５）のいずれかを週１回または週３回、３週間ＩＰ投薬した。腫瘍体積、
体重、白血球数および顆粒球数を、試験の間、および最終用量を投与した後１０日間決定
した。結果を図６Ａ〜６Ｇに示す。腫瘍の成長は、５ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについて、
ほぼ完全に抑制された。１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇレジ
メンは、処置後の、腫瘍成長についての用量応答を実証した。図６Ｄ〜６Ｅに示すように
、すべての投薬レジメンについて、動物の体重は同じような増加に留まり；図６Ｆ〜６Ｇ
に示すように、白血球数および顆粒球数は、すべての投薬レジメンについて、化合物（５
）での処置の間、およびその後の、どちらも、正常範囲内に留まった。
前立腺がん異種移植試験
本開示によって提供される化合物の効力を、前立腺がん異種移植モデル−ＰＣ３で評価
した。ＰＣ３腫瘍をマウスに移植し、試験を、腫瘍体積が１３０ｍｍ３になった後に開始
した。動物に、ビヒクルまたは１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇもしくは５ｍｇ／
ｋｇの化合物（５）のいずれかを週１回または週３回、３週間ＩＰ投薬した。腫瘍体積、
体重、白血球数および顆粒球数を、試験の間、および最終用量を投与した後１０日間決定
した。結果を図６Ａ〜６Ｇに示す。腫瘍の成長は、５ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについて、
ほぼ完全に抑制された。１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇレジ
メンは、処置後の、腫瘍成長についての用量応答を実証した。図６Ｄ〜６Ｅに示すように
、すべての投薬レジメンについて、動物の体重は同じような増加に留まり；図６Ｆ〜６Ｇ
に示すように、白血球数および顆粒球数は、すべての投薬レジメンについて、化合物（５
）での処置の間、およびその後の、どちらも、正常範囲内に留まった。
（実施例８０）
前立腺がん異種移植試験−大きな腫瘍での試験
大きな腫瘍の成長に対する、本開示によって提供される化合物の効果を評価した。
前立腺がん異種移植試験−大きな腫瘍での試験
大きな腫瘍の成長に対する、本開示によって提供される化合物の効果を評価した。
ＰＣ３腫瘍をマウスに移植し、試験を、腫瘍体積が５００ｍｍ３になった後に開始した
。５ｍｇ／ｋｇの化合物（５）を、週３回、２週間ＩＰ注射により投与した。腫瘍サイズ
、体重、白血球数および顆粒球数を測定した。結果を図７に示し、これは、いくつかの大
きな腫瘍について成長速度が遅くなったことを示している。図１０Ａ〜１０Ｃに示すよう
に、試験の間、体重は減少し、細胞数は正常範囲内に留まった。
。５ｍｇ／ｋｇの化合物（５）を、週３回、２週間ＩＰ注射により投与した。腫瘍サイズ
、体重、白血球数および顆粒球数を測定した。結果を図７に示し、これは、いくつかの大
きな腫瘍について成長速度が遅くなったことを示している。図１０Ａ〜１０Ｃに示すよう
に、試験の間、体重は減少し、細胞数は正常範囲内に留まった。
カウンターパート試験では、ＰＣ３腫瘍サイズが少なくとも５００ｍｍ３であるマウス
に、７．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのいずれかの化合物（５）を週３回、４週間
投与した。これらの試験では、マウスに、最初に２．５ｍｇ／ｋｇまたは１．２５ｍｇ／
ｋｇのいずれかの用量を週３回、３週間投与した。腫瘍サイズ、体重、白血球数および顆
粒球数を測定した。７．５ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについての腫瘍体積を図８Ａ〜８Ｄに
示し、１０ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについての腫瘍体積を図９Ａ〜９Ｄに示す。これらの
結果は、多くの動物においてＰＣ３腫瘍成長が遅くなり、いくつかでは、腫瘍のサイズが
減少したことを示している。図１０Ａ〜１０Ｃに示すように、試験の間、７．５ｍｇ／ｋ
ｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについて、体重はほぼ同じのままであり、細胞数は
、正常範囲内に留まった。
に、７．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのいずれかの化合物（５）を週３回、４週間
投与した。これらの試験では、マウスに、最初に２．５ｍｇ／ｋｇまたは１．２５ｍｇ／
ｋｇのいずれかの用量を週３回、３週間投与した。腫瘍サイズ、体重、白血球数および顆
粒球数を測定した。７．５ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについての腫瘍体積を図８Ａ〜８Ｄに
示し、１０ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについての腫瘍体積を図９Ａ〜９Ｄに示す。これらの
結果は、多くの動物においてＰＣ３腫瘍成長が遅くなり、いくつかでは、腫瘍のサイズが
減少したことを示している。図１０Ａ〜１０Ｃに示すように、試験の間、７．５ｍｇ／ｋ
ｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについて、体重はほぼ同じのままであり、細胞数は
、正常範囲内に留まった。
（実施例８１）
前立腺がん異種移植試験
本開示によって提供される化合物の効力を、前立腺がん異種移植モデル−ＰＣ３で評価
した。ヒト前立腺がんＰＣ３細胞をヌードマウスの側腹部に移植し、試験を、腫瘍体積が
１５０ｍｍ３になった後に開始した。動物に、ビヒクルまたは２．５ｍｇ／ｋｇもしくは
１０ｍｇ／ｋｇの化合物（５）、化合物（７）、化合物（９）、化合物（５１）または化
合物（４０）のいずれかを週１回、４週間ＩＶ投薬した。腫瘍体積、体重、白血球数およ
び顆粒球数を、試験の間、および最終用量を投与した後２４日間決定した。結果を図１１
〜１６に示す。化合物は、用量依存的な腫瘍成長抑制を示した。試験の間、動物は体重を
維持し、骨髄抑制は検出されなかった。
前立腺がん異種移植試験
本開示によって提供される化合物の効力を、前立腺がん異種移植モデル−ＰＣ３で評価
した。ヒト前立腺がんＰＣ３細胞をヌードマウスの側腹部に移植し、試験を、腫瘍体積が
１５０ｍｍ３になった後に開始した。動物に、ビヒクルまたは２．５ｍｇ／ｋｇもしくは
１０ｍｇ／ｋｇの化合物（５）、化合物（７）、化合物（９）、化合物（５１）または化
合物（４０）のいずれかを週１回、４週間ＩＶ投薬した。腫瘍体積、体重、白血球数およ
び顆粒球数を、試験の間、および最終用量を投与した後２４日間決定した。結果を図１１
〜１６に示す。化合物は、用量依存的な腫瘍成長抑制を示した。試験の間、動物は体重を
維持し、骨髄抑制は検出されなかった。
（実施例８２）
トリプルネガティブ乳がん試験
本開示によって提供される化合物の効力を、トリプルネガティブ乳がん異種移植モデル
−ＭＤＡ−ＭＢ−２３１で評価した。ヒトトリプルネガティブ乳がん細胞をヌードマウス
の側腹部に移植し、試験を、腫瘍体積が１５０ｍｍ３になった後に開始した。動物に、ビ
ヒクルまたは５ｍｇ／ｋｇの化合物（５）もしくは２０ｍｇ／ｋｇ化合物（７）のいずれ
かを週１回、８週間ＩＶ投薬した。腫瘍体積、体重、白血球数および顆粒球数を、試験の
間、および最終用量を投与した後１２日間決定した。結果を図１７に示す。化合物は、用
量依存的な腫瘍成長抑制を示した。試験の間、動物は体重を維持し、骨髄抑制は検出され
なかった。
トリプルネガティブ乳がん試験
本開示によって提供される化合物の効力を、トリプルネガティブ乳がん異種移植モデル
−ＭＤＡ−ＭＢ−２３１で評価した。ヒトトリプルネガティブ乳がん細胞をヌードマウス
の側腹部に移植し、試験を、腫瘍体積が１５０ｍｍ３になった後に開始した。動物に、ビ
ヒクルまたは５ｍｇ／ｋｇの化合物（５）もしくは２０ｍｇ／ｋｇ化合物（７）のいずれ
かを週１回、８週間ＩＶ投薬した。腫瘍体積、体重、白血球数および顆粒球数を、試験の
間、および最終用量を投与した後１２日間決定した。結果を図１７に示す。化合物は、用
量依存的な腫瘍成長抑制を示した。試験の間、動物は体重を維持し、骨髄抑制は検出され
なかった。
（実施例８３）
同所性神経膠芽腫試験
本開示によって提供される化合物の効力を、同所性ルシフェラーゼヒト神経膠芽腫モデ
ル−Ｕ２５１ ＭＧを使用して評価した。ヒト神経膠芽腫細胞を、胸腺欠損マウス（雌性
、４〜５週齢、ｎｕ／ｕｎホモ接合性）に、結腸内（intracolonically）注射した（３×
１０５個の細胞／３μＬ）。処置を、注射の約１４日後、ＢＬＩが対数期成長に達したと
きに開始した。１０匹のマウスを、試験の各アームに割り当てた。マウスに、ビヒクル（
ＩＰ、週１回、４週間）、テモゾロミド（ＴＭＺ、４ｍｇ／ｋｇ、ＯＧ、１日１回、５日
間）または化合物（５）（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、週１回、４週間）を投薬した。腫瘍体
積を、生物発光画像法を用いて測定した。化合物（５）はＢＢＢを通過（cross）し、神
経膠芽腫腫瘍成長を抑制した。結果を図１８に示す。
同所性神経膠芽腫試験
本開示によって提供される化合物の効力を、同所性ルシフェラーゼヒト神経膠芽腫モデ
ル−Ｕ２５１ ＭＧを使用して評価した。ヒト神経膠芽腫細胞を、胸腺欠損マウス（雌性
、４〜５週齢、ｎｕ／ｕｎホモ接合性）に、結腸内（intracolonically）注射した（３×
１０５個の細胞／３μＬ）。処置を、注射の約１４日後、ＢＬＩが対数期成長に達したと
きに開始した。１０匹のマウスを、試験の各アームに割り当てた。マウスに、ビヒクル（
ＩＰ、週１回、４週間）、テモゾロミド（ＴＭＺ、４ｍｇ／ｋｇ、ＯＧ、１日１回、５日
間）または化合物（５）（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、週１回、４週間）を投薬した。腫瘍体
積を、生物発光画像法を用いて測定した。化合物（５）はＢＢＢを通過（cross）し、神
経膠芽腫腫瘍成長を抑制した。結果を図１８に示す。
（実施例８４）
同所性神経膠芽腫試験
本開示によって提供される化合物の効力を、同所性ルシフェラーゼヒト神経膠芽腫モデ
ル−Ｕ２５１ＭＧを使用して評価した。ヒト神経膠芽腫細胞を、胸腺欠損マウス（雌性、
４〜５週齢、ｎｕ／ｕｎホモ接合性）に、結腸内注射した（３×１０５個の細胞／３μＬ
）。注射の約１４日後、ＢＬＩが対数期成長に達したときに、処置を開始した。１０匹の
マウスを、試験の各アームに割り当てた。マウスに、ビヒクル（ＩＰ、週１回、４週間）
、化合物（５）（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週１回、４週間）、化合物（５）（１０ｍｇ／ｋ
ｇ、ＩＶ、週１回、４週間）、化合物（４０）（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週１回、４週間
）または化合物（５０）（２０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ単一用量）を投薬した。腫瘍体積を、生
物発光画像法を使用して測定した。結果を図１９に示す。化合物（５）は、神経膠芽腫腫
瘍成長の用量依存的な抑制を実証し、化合物（４０）および（５０）は、１０ｍｇ／ｋｇ
の用量で神経膠芽腫腫瘍成長を抑制した。
同所性神経膠芽腫試験
本開示によって提供される化合物の効力を、同所性ルシフェラーゼヒト神経膠芽腫モデ
ル−Ｕ２５１ＭＧを使用して評価した。ヒト神経膠芽腫細胞を、胸腺欠損マウス（雌性、
４〜５週齢、ｎｕ／ｕｎホモ接合性）に、結腸内注射した（３×１０５個の細胞／３μＬ
）。注射の約１４日後、ＢＬＩが対数期成長に達したときに、処置を開始した。１０匹の
マウスを、試験の各アームに割り当てた。マウスに、ビヒクル（ＩＰ、週１回、４週間）
、化合物（５）（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週１回、４週間）、化合物（５）（１０ｍｇ／ｋ
ｇ、ＩＶ、週１回、４週間）、化合物（４０）（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週１回、４週間
）または化合物（５０）（２０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ単一用量）を投薬した。腫瘍体積を、生
物発光画像法を使用して測定した。結果を図１９に示す。化合物（５）は、神経膠芽腫腫
瘍成長の用量依存的な抑制を実証し、化合物（４０）および（５０）は、１０ｍｇ／ｋｇ
の用量で神経膠芽腫腫瘍成長を抑制した。
（実施例８５）
同所性多発性骨髄腫試験
本開示によって提供される化合物の効力を、同所性ルシフェラーゼヒト多発性骨髄腫モ
デル−Ｕ２６６を使用して評価した。ヒト多発性骨髄腫細胞を、ＮＳＧマウス（雌性、５
〜６週齢、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）にＩＶ注射した（１×１０６個の細胞）。注射の
約１２〜１４日後、ＢＬＩが対数期成長に達したときに、処置を開始した。９匹のマウス
を、試験の各アームに割り当てた。マウスに、ビヒクル（ＩＰ、週１回、３週間）、ボル
テゾミブ（bortezomid）（ＢＴＺ、０．８ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、週２回、３週間）、化合物
（５）（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週１回、３週間）または化合物（５）（１０ｍｇ／ｋｇ、
ＩＶ、週１回、３週間）を投薬した。腫瘍体積を、生物発光画像法を使用して測定した。
結果を図２０に示す。化合物（５）は、神経膠芽腫腫瘍成長の用量依存的な抑制を実証し
、化合物（５）は、多発性骨髄腫腫瘍成長の用量依存的な抑制を示した。試験の過程の間
のマウスの体重を図２１に示す。
同所性多発性骨髄腫試験
本開示によって提供される化合物の効力を、同所性ルシフェラーゼヒト多発性骨髄腫モ
デル−Ｕ２６６を使用して評価した。ヒト多発性骨髄腫細胞を、ＮＳＧマウス（雌性、５
〜６週齢、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）にＩＶ注射した（１×１０６個の細胞）。注射の
約１２〜１４日後、ＢＬＩが対数期成長に達したときに、処置を開始した。９匹のマウス
を、試験の各アームに割り当てた。マウスに、ビヒクル（ＩＰ、週１回、３週間）、ボル
テゾミブ（bortezomid）（ＢＴＺ、０．８ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、週２回、３週間）、化合物
（５）（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週１回、３週間）または化合物（５）（１０ｍｇ／ｋｇ、
ＩＶ、週１回、３週間）を投薬した。腫瘍体積を、生物発光画像法を使用して測定した。
結果を図２０に示す。化合物（５）は、神経膠芽腫腫瘍成長の用量依存的な抑制を実証し
、化合物（５）は、多発性骨髄腫腫瘍成長の用量依存的な抑制を示した。試験の過程の間
のマウスの体重を図２１に示す。
（実施例８６）
骨髄保護試験
化合物（５）での処置の前に投与されたメトトレキサートの骨髄保護（myeloprotectiv
e）効果を評価した。
骨髄保護試験
化合物（５）での処置の前に投与されたメトトレキサートの骨髄保護（myeloprotectiv
e）効果を評価した。
３匹のスプラーグドーリーラットを、試験の各アームにおいて使用した。１ｍｇ／ｋｇ
、３ｋｇ／ｍｇまたは９ｍｇ／ｋｇの用量のメトトレキサート（ＭＴＸ）を、ラットに、
試験の−２日目、−１日目および０日目にメトトレキサート二ナトリウムＮａ２ＭＴＸ）
の水溶液として経口胃管栄養法で投与した。化合物（５）を、０日目に、１０ｍｇ／ｋｇ
の用量でＩＶにより投与した。ビヒクルを他の動物に投与した。動物の体重の変化パーセ
ントを、化合物（５）の投与後１５日間まで、図２２に示す。白血球数、顆粒球数、リン
パ球数および血小板数を、それぞれ図２３〜２６に示す。
、３ｋｇ／ｍｇまたは９ｍｇ／ｋｇの用量のメトトレキサート（ＭＴＸ）を、ラットに、
試験の−２日目、−１日目および０日目にメトトレキサート二ナトリウムＮａ２ＭＴＸ）
の水溶液として経口胃管栄養法で投与した。化合物（５）を、０日目に、１０ｍｇ／ｋｇ
の用量でＩＶにより投与した。ビヒクルを他の動物に投与した。動物の体重の変化パーセ
ントを、化合物（５）の投与後１５日間まで、図２２に示す。白血球数、顆粒球数、リン
パ球数および血小板数を、それぞれ図２３〜２６に示す。
本発明の態様では、化合物は、式（１）：
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（
Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝
Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１
０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２
、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキル
スルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、
置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３
〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアル
キルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６
〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１
〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロア
ルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘ
テロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分
から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは化学療法的部分を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン
、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（
Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４
アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアル
キルヘテロアルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ
１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル
、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択されるか；または２つのＲ７
は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜
６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒
になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であり、
式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択され、式中各Ｒ１６は、水素、
ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシ
から独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になっ
てＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは、０、１、２、３および４から選択される｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（
Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝
Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１
０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２
、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキル
スルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、
置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３
〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアル
キルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６
〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１
〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロア
ルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘ
テロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分
から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは化学療法的部分を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン
、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（
Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４
アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ
１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアル
キルヘテロアルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ
１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル
、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択されるか；または２つのＲ７
は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜
６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒
になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であり、
式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択され、式中各Ｒ１６は、水素、
ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシ
から独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になっ
てＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは、０、１、２、３および４から選択される｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つが、化学療法的部
分を含む。
分を含む。
先行態様のいずれかにおいて、前記化学療法的部分が、式（２）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メ
チレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１
０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニ
ル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチ
レンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ
）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオ
チオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル
（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）、およびメチレンチオ
カルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）および自由
電子対（：）から選択され、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している
負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２−
）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシド
（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオ、およびＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４
０は、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ６〜１０アリールから選択される）か
ら独立に選択される｝
の部分である。
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メ
チレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１
０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニ
ル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチ
レンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ
）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオ
チオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−Ｃ
Ｈ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル
（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）、およびメチレンチオ
カルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）および自由
電子対（：）から選択され、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している
負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２−
）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシド
（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオ、およびＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４
０は、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ６〜１０アリールから選択される）か
ら独立に選択される｝
の部分である。
先行態様のいずれかにおいて、前記化学療法的部分が、式（２ａ）：
−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（
Ｒ１１）２−Ｒ９） （２ａ）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、酸素（−Ｏ−）、メチレンオキシ（−
ＣＨ２−Ｏ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（
＝Ｏ）−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、およびメチレンオキシカルボニ
ル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）および自由
電子対（：）から選択され；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４
０は、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ６〜１０アリールから選択される）か
ら独立に選択される｝
の部分である。
−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（
Ｒ１１）２−Ｒ９） （２ａ）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、酸素（−Ｏ−）、メチレンオキシ（−
ＣＨ２−Ｏ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（
＝Ｏ）−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、およびメチレンオキシカルボニ
ル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）および自由
電子対（：）から選択され；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、
アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ１〜４アルキルから選択さ
れる）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４
０は、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールス
ルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ６〜１０アリールから選択される）か
ら独立に選択される｝
の部分である。
先行態様のいずれかにおいて、前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択
され、式中各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルス
ルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ
２ＣＦ３）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択
され、式中各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルス
ルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ
２ＣＦ３）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ
、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２が
Ｃ１〜４アルキルから選択される。先行態様のいずれかにおいて、各Ｒ７は、水素、ジュ
ウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、およびメチルから独立に選択される。
、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２が
Ｃ１〜４アルキルから選択される。先行態様のいずれかにおいて、各Ｒ７は、水素、ジュ
ウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、およびメチルから独立に選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソ
プロピルから選択される。
プロピルから選択される。
先行態様のいずれかにおいて、各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選
択される。
択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−
ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、
−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−
ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−
、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ
２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−
ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択さ
れ、式中Ｒ１７が、水素、メチル、およびエチルから選択される。
ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、
−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−
ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−
、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ
２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−
ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択さ
れ、式中Ｒ１７が、水素、メチル、およびエチルから選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つが、ハロゲン、−Ｎ（
Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、
−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、
置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜
４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フ
ルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８
シクロアルキルアルキル、および化学療法的部分から独立に選択され；
各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒
になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選
択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ
３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、
−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、
置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜
４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フ
ルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８
シクロアルキルアルキル、および化学療法的部分から独立に選択され；
各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒
になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選
択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ
３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素である。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−
）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ
１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜
４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル
、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ
１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、
およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテ
リオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２
つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式
環を形成しており；
Ｒ５が水素である。
）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ
１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜
４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル
、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ
１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、
およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテ
リオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２
つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式
環を形成しており；
Ｒ５が水素である。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ５のそれぞれが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ
、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜
４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜
４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４
フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シ
クロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；式中
各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒
になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学
療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、および−
ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される。
）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ
、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜
４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜
４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４
フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シ
クロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；式中
各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独
立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒
になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｃ
Ｈ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学
療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、および−
ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−
）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ
１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜
４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル
、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ
１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、
およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテ
リオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２
つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環
を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、またはエチルである。
）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ
１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜
４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル
、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ
１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、
およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテ
リオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２
つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環
を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳ
Ｏ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、またはエチルである。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ５が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−
）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ
１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜
４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル
、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ
１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、
およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテ
リオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つ
のジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を
形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る化学療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−
ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される。
）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ
１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜
４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル
、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ
１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、
およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテ
リオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つ
のジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を
形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ
２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され
る化学療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−
ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ
ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれが水素であり、
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される。
ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ
ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれが水素であり、
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される。
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキル
アルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およ
びＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それ
らが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、化学療法的部分−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（
−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２
−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−
Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から
独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される。
）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、
−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１
〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ
１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ
３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキル
アルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およ
びＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それ
らが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、化学療法的部分−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（
−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２
−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−
Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から
独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル
、およびエチルから選択される。
本発明の態様では、式（１）の化合物は、
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（２）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメ
チル−フェニル］ブタン酸（１３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）；
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（１７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ア
ミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−
メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（２５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ペンタン酸（２８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）；
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ピル−フェニル］ブタン酸（４１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウ
テリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−
フェニル］ブタン酸（４８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
カルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニ
ル］ブタン酸（５５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フ
ェニル］ブタン酸（５６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチ
ル−フェニル］ブタン酸（５９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メト
キシ−フェニル］ブタン酸（６１）；
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］ブタノエート（６２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フ
ェニル］ブタン酸（６４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン−１−オール（６５）；
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６８）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る。
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（２）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（１２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメ
チル−フェニル］ブタン酸（１３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）；
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）ア
ミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（１７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ア
ミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−
メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（２５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ペンタン酸（２８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）
−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）；
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−
Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メ
チル−フェニル］ブタン酸（３６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ピル−フェニル］ブタン酸（４１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウ
テリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル
］ブタン酸（４７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−
フェニル］ブタン酸（４８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
カルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニ
ル］ブタン酸（５５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フ
ェニル］ブタン酸（５６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチ
ル−フェニル］ブタン酸（５９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メト
キシ−フェニル］ブタン酸（６１）；
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メ
チル−フェニル］ブタノエート（６２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フ
ェニル］ブタン酸（６４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン−１−オール（６５）；
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ
］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６８）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る。
本発明の態様において、医薬組成物は、先行実施形態のいずれかによる式（ａ）の化合
物および薬学的に許容されるビヒクルを含む。
物および薬学的に許容されるビヒクルを含む。
本発明の態様において、患者のがんを処置するための、先行実施形態のいずれかによる
式（１）の化合物の使用は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、先行実
施形態のいずれかによる式（１）の化合物を投与するステップを含む。
式（１）の化合物の使用は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、先行実
施形態のいずれかによる式（１）の化合物を投与するステップを含む。
本発明の態様において、先行実施形態のいずれかによる式（１）の化合物の使用は、患
者に、治療有効量の細胞周期阻害剤を投与するステップをさらに含む。
者に、治療有効量の細胞周期阻害剤を投与するステップをさらに含む。
本発明の態様において、先行実施形態のいずれかによる式（１）の化合物の使用は、患
者に、治療有効量の、メトトレキサートまたはその誘導体もしくは塩、ミコフェノール酸
またはその塩、レフルノミドまたはその塩、または上記のいずれかのものの組合せから選
択される化合物を投与するステップをさらに含む。
者に、治療有効量の、メトトレキサートまたはその誘導体もしくは塩、ミコフェノール酸
またはその塩、レフルノミドまたはその塩、または上記のいずれかのものの組合せから選
択される化合物を投与するステップをさらに含む。
本発明の態様において、化合物は、式（１）：
｛式中、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）
Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）
、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−
ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスル
ファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フル
オロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキル
アルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１
０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６
ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜
６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルア
ルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロ
アリールアルキル、および置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから選択することがで
き；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１
〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６
シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アル
コキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアル
コキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキ
ルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択することがで
き；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または
２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環お
よびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシか
ら独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合して
いる窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立
に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル
、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、ま
たは２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環
もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ
１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができる｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
｛式中、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１
０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）
Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）
、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−
ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスル
ファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フル
オロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキル
アルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１
０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６
ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜
６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキ
ル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルア
ルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロ
アリールアルキル、および置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから選択することがで
き；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１
〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６
シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アル
コキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアル
コキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキ
ルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソス
ター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、
ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその
誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−
ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スル
ホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ
２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−
ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ
）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ
（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記
のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択することがで
き；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または
２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環お
よびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキ
シ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロ
アルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコ
キシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシか
ら独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合して
いる窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立
に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル
、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、ま
たは２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環
もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ
１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができる｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
先行態様のいずれかにおいて、前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ
）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択さ
れる。
）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択さ
れる。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ６が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、および
−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。
−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ４の他方が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−
ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、
−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、および化学療法的部分から選択される。
ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、
−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、および化学療法的部分から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｌが、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｏ−から選択される
。
。
先行態様のいずれかにおいて、Ｌが、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（Ｃ
Ｈ２）２−から選択される。
（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（Ｃ
Ｈ２）２−から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれが水素
である。
である。
先行態様のいずれかにおいて、前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ
）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択さ
れ、
Ｒ６が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択さ
れ；
Ｒ１およびＲ４の他方が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＯ２
、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ
２−ＯＨ、および該化学療法的部分から選択され；
Ｌが、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−
ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれが水素である。
）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
ｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択さ
れ、
Ｒ６が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択さ
れ；
Ｒ１およびＲ４の他方が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＯ２
、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ
２−ＯＨ、および該化学療法的部分から選択され；
Ｌが、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−
ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれが水素である。
本発明の先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ４の一方が、−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択
され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）
、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および
化学療法的部分から独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３ア
ルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合してい
る窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから
選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することができ
；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水
素、メチル、およびエチルから選択することができる。
Ｈ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−
Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択
され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）
、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および
化学療法的部分から独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３ア
ルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合してい
る窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および
１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから
選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することができ
；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１
７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水
素、メチル、およびエチルから選択することができる。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ４の一方が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選
択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ
Ｏ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）
、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および
化学療法的部分から独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３ア
ルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合してい
る窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は、水素およびメチルから選択することができ；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択す
ることができる。
９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９
）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−
ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選
択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ
Ｏ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）
、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキ
ルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４
フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および
化学療法的部分から独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３ア
ルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合してい
る窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は、水素およびメチルから選択することができ；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択す
ることができる。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−
ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法
的部分であってもよく、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−Ｏ
ＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−Ｎ
Ｏ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、
Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分か
ら選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択す
ることができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３
〜５員複素環式環を形成している。
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−
ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２
、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法
的部分であってもよく、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−Ｏ
ＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−Ｎ
Ｏ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、
Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキ
シ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分か
ら選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択す
ることができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３
〜５員複素環式環を形成している。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１
０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、
Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアル
キル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル
オキシ、および化学療法的部分から選択され；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アル
キルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している
窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−
Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−Ｏ
Ｈ）から独立に選択される。
０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、
Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアル
キル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル
オキシ、および化学療法的部分から選択され；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アル
キルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している
窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−
Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−Ｏ
Ｈ）から独立に選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１
０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、
Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアル
キル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロア
ルキルオキシから選択され；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選
択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になっ
て３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−
Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−Ｏ
Ｈ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択され；
Ｒ８が、水素およびメチルから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ
ＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、
−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−
ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が水素およびメチルから選択される。
０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、
Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアル
キル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロア
ルキルオキシから選択され；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選
択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になっ
て３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）
２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ
−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、
−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ
９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ
（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−
Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−Ｏ
Ｈ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択され；
Ｒ８が、水素およびメチルから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２
−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ
ＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、
−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ
Ｈ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−
ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が水素およびメチルから選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、化学療法的部分であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択され、式中各Ｒ１６は水素であり；ａが０および１から選択される。
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択され、式中各Ｒ１６は水素であり；ａが０および１から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、化学療法的部分であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択され、式中各Ｒ１６は水素であり；ａが０および１から選択される。
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から
独立に選択され、式中各Ｒ１６は水素であり；ａが０および１から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、化学療法的部分であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される。
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２
−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択され；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される。
−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択され；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシか
ら選択され；
Ｒ４が、化学療法的部分であり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される。
ら選択され；
Ｒ４が、化学療法的部分であり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシか
ら選択され；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および
−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される。
ら選択され；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および
−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択
される。
先行態様のいずれかにおいて、式（１）の化合物が：
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る。
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
プロパン酸（１）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］
ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル
−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチ
ル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ
−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロ
ポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−
２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロ
キシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニ
ル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル
］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸
（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２
Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタ
ン酸（６３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブ
タン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る。
先行態様のいずれかにおいて、式（１）の化合物が：
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；および
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る。
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−
フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタ
ン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−
フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−
フェニル］ブタン酸（５０）；および
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ
−フェニル］ブタン酸（５１）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択され
る。
本発明の態様において、医薬組成物は、先行態様のいずれかによる式（１）の化合物お
よび薬学的に許容されるビヒクルを含む。
よび薬学的に許容されるビヒクルを含む。
本発明の態様において、患者のがんを処置するための、先行態様のいずれかによる式（
１）の化合物の使用は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記
載の化合物を投与するステップを含む。
１）の化合物の使用は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記
載の化合物を投与するステップを含む。
本発明の態様において、先行態様のいずれかによる使用は、患者に、治療有効量の細胞
周期阻害剤を投与するステップをさらに含む。
周期阻害剤を投与するステップをさらに含む。
本発明の態様において、先行態様のいずれかによる使用は、患者に、治療有効量の、メ
トトレキサートまたはその誘導体もしくは塩、ミコフェノール酸またはその塩、レフルノ
ミドまたはその塩、または上記のいずれかのものの組合せから選択される化合物を投与す
るステップをさらに含む。
トトレキサートまたはその誘導体もしくは塩、ミコフェノール酸またはその塩、レフルノ
ミドまたはその塩、または上記のいずれかのものの組合せから選択される化合物を投与す
るステップをさらに含む。
最後に、本明細書において開示されている実施形態を実施する代替方法が存在すること
に留意すべきである。したがって、本実施形態は、例示的なものとして、および非限定的
なものとしてみなされるべきであり、特許請求の範囲は、本明細書において提示されてい
る細目に限定されるものではなく、むしろその範囲および等価物内において修正されても
よい。
に留意すべきである。したがって、本実施形態は、例示的なものとして、および非限定的
なものとしてみなされるべきであり、特許請求の範囲は、本明細書において提示されてい
る細目に限定されるものではなく、むしろその範囲および等価物内において修正されても
よい。
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- 明細書中に記載の発明。
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| WO2005044780A1 (ja) | 2003-11-10 | 2005-05-19 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤 |
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