JP6615983B2 - 化学療法剤としてのβ置換βアミノ酸および類似体ならびにそれらの使用 - Google Patents

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Description

本出願は、２０１５年８月３日に出願された米国仮出願第62/200,541号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下で主張し、この出願はその全体が参照として援用される。
分野
β置換βアミノ酸、β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体および治療剤としてのそれらの使用を本明細書で開示する。β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃのための選択的基質であり、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する腫瘍等の組織中での迅速な取込みおよび保持を示す。β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体を含む医薬組成物、ならびにその使用も開示する。
背景
化学療法を選択的に標的とする能力は、臨床的実践において非常に大きな価値を有する。がんは、先進国世界における死亡の主要な原因であり、３人に１人がその一生の間にがんを発症している。外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法およびモノクローナル抗体処置を含むがんのための多くの処置選択肢がある。残念ながら、多くの患者について、がん処置の選択肢は限られており、奏効率は低いままである。
外科手術は、最も古い効果的な形態の腫瘍治療であり、腫瘍の種類および性質に応じてしばしば完全治癒をもたらすこともある。しかし、多くの腫瘍は、外科手術が不可能かまたは非現実的になる位置および／または数で生じる。また外科的減量でも、特に正常組織の最大限の保護が望まれる脳内に位置する腫瘍の場合、すべての異常細胞が除去されるという保証はない。残留する異常細胞は、腫瘍の再成長および／または転移のリスクの増大をもたらす。
放射線療法は、しばしば、外科手術を補助するものとして使用される。外部線源と埋め込み線源の両方からの様々な種類の放射線が使用されており、一部で成功を収めている。β粒子やγ線等の低い線エネルギー付与（ＬＥＴ）線源は、腫瘍細胞の有意な減少をもたらすために長期間にわたる繰り返し処置を必要とする。中性子、プロトンまたはα粒子等の高いＬＥＴ線源は、それらの生物学的効果を増進させるための酸素を必要としない。外部照射療法は数十年にわたって利用されているが、正常組織に対する著しい放射線障害が生じ、患者が広範な放射線誘発性壊死で死亡することもしばしばある（Laramoreら、Cancer、１９７８年、４２巻（１号）、９６〜１０３頁）。
化学療法は、がんを治癒させる、または和らげるという試みで使用される。低分子化学療法薬は、急速に分裂する細胞を標的とし、ＤＮＡ複製、細胞骨格再構成および／または細胞成長を促進するシグナル伝達経路を妨げることによって、細胞増殖を停止させる。細胞分裂の破壊は、悪性細胞の成長を遅延させ、アポトーシスの引き金を引くことによって腫瘍細胞を死滅させることもできる。ビス（２−クロロエチル）アミン誘導体等のアルキル化剤は、ＤＮＡまたはタンパク質の中の求核性ヘテロ原子との共有結合性相互作用によって作用する。これらの二官能性作用物質は、鎖内もしくは鎖間の仕方で二重らせん中のＤＮＡ鎖を架橋することができるか、またはＤＮＡ、タンパク質もしくは他の不可欠な高分子の間で架橋することができると考えられている。架橋は、ＤＮＡ複製および転写に対する阻害効果、それに続く細胞死をもたらす。これらの薬物は、免疫系や消化管内で見られるもの等の急速に増殖する細胞の正常集団も無差別に死滅させるので、耐量を限定する
副作用がよく起こる。
大部分の化学療法レジメンの厳しい副作用および究極的失敗は、腫瘍細胞を特異的に標的とする薬物を含む代替案の研究に刺激を与えてきた。正常細胞と腫瘍細胞は、栄養素およびエネルギー代謝において著しく異なり、この現象は、ワールブルク効果として公知である（Ganapathyら、Pharmacol Ther、２００９年、１２１巻（１号）、２９〜４０頁；およびVander Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０２９〜１０３３頁）。腫瘍細胞における増殖の増進は、栄養素が、高分子の生合成のための基本要素としてかつエネルギー源としての役目を果たすよう要求を高める。腫瘍選択的な栄養素蓄積は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）および［１８Ｆ］−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）を使用したヒト腫瘍の画像研究において最も明瞭に明らかになる。ＦＤＧは、多くの種類の固形腫瘍において高いレベルで蓄積し、糖輸送体によって腫瘍細胞中に取り込まれると考えられている。アミノ酸は、ヌクレオチド、グルタチオン、アミノ糖およびタンパク質合成のために使用される細胞窒素の主な供給源である。さらに、腫瘍は、しばしば、グルコースおよび脂肪酸に加えて、アミノ酸の炭素骨格をＡＴＰ産生のための酸化燃料源として利用する（Baggetto、Biochimie、１９９２年、７４巻（１１号）、９５９〜９７４頁；MazurekおよびEigenbrodt、２００３年、Anticancer Res、２００３年、２３巻（２Ａ号）、１１４９〜１１５４頁；ならびにDeBerardinisら、Proc Natl Acad Sci USA、２００７年、１０４巻（４９号）、１９３４５〜１９３５０頁）。したがって、腫瘍細胞は、維持および成長の要件を満たすために、栄養アミノ酸に対する選択特異的な輸送体を発現しなければならない。周囲組織と栄養素について競合するために、腫瘍細胞は、特定の輸送体のレベルを上方調節して、宿主組織のそれより効率的な栄養素の抜き取りを可能にする。
哺乳動物細胞中の原形質膜を横断するアミノ酸輸送は、ナトリウム依存性系Ａ、ＡＳＣおよびＮならびにナトリウム非依存性系Ｌ等の異なる輸送「系」によって媒介される（Christensen、Phys Rev、１９９０年、７０巻、４３〜７７頁）。系Ｌは、かさ高い疎水性アミノ酸のナトリウム非依存性取込み、および２−アミノ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸（ＢＣＨ）とのその高親和性相互作用を特徴とする、遍在性の原形質膜アミノ酸輸送系である。系Ｌ活性は、現在、４つのナトリウム非依存性輸送体（ＬＡＴ１〜４）に帰せられている。しかし、大部分のがんは、１つのメンバーである大きなアミノ酸輸送体１（ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ）だけを過剰発現する。この輸送体は、該輸送体を構成する軽鎖（ＬＡＴ１）および原形質膜への該軽鎖の適切な標的化に必要な重鎖４Ｆ２ｈｃ（ＣＤ９８または腫瘍アンチジーンＴＡ１としても公知である）からなるヘテロダイマーである。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃの発現および活性は、細胞増殖およびがん成長と相関し、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃの上方調節が、例えば脳がん、結腸がん、肺がん、肝臓がん、膵臓がんおよび皮膚がんにおいて観察されている(Jagerら、J Nucl Med, 1998年, 39巻(10号), 1736-1743頁; Ohkameら、J Surg Oncol, 2001年,78巻(4号), 265-267頁; Tamaiら、Cancer Detect Prev, 2001年, 25巻(5号), 439-445頁; Kimら、Anticancer Res, 2004年, 24巻(3a号),1671-1675頁; Kobayashiら、Neurosurgery, 2008年, 62巻(2号), 493-503頁; Imaiら、Histopathology, 2009年, 54巻(7号), 804-813頁;およびKairaら、2009年, Lung Cancer, 66巻(1号), 120-126頁)。さらに、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃの発現は、星細胞系脳腫瘍、肺がんおよび前立腺がんを有する患者における予後不良を予測するための独立因子として使用されている(Nawashiroら、Int J Canc, 2006年, 119巻(3号), 484-492頁; Kairaら、Lung Cancer, 2009年, 66巻(1号), 120-126頁; Kairaら、Cancer Sci, 2008年, 99巻(12号), 2380-2386頁;およびSakataら、Pathol Int, 2009年, 59巻(1号), 7-18頁)。ＢＣＨ等の代謝不可能なアミノ酸でのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ媒介輸送の阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのがん細胞において、成長を低下させ、アポトーシスを誘導することができる(Kimら、Biol Pharm Bull, 2008年, 31巻(6号), 1096-1100頁; ShennanおよびThomson, Oncol Rep, 2008年, 20巻(4号), 885-889頁;ならびにKajiら、Int J Gynecol Cancer, 2010年, 20巻(3号), 329-336頁)。臨床研究により、Ｌ−［３−１８Ｆ］−α−メチルチロシン（［１８Ｆ］−ＦＡＭＴ）ＰＥＴの特異度および陽性予測値は、［１８Ｆ］−ＦＤＧ ＰＥＴより優れていることが示されている。腫瘍における［１８Ｆ］−ＦＡＭＴの取込みは、ＬＡＴ１発現と密接に相関している(Haaseら、J Nucl Med, 2007年, 48巻(12号), 2063-2071頁; Kairaら、Clin Cancer Res, 2007年, 13巻(21号), 6369-6378頁;およびUrakamiら、Nucl Med Biol, 2009年, 36巻(3号), 295-303頁)。
特に、メルファランは、多発性骨髄腫、卵巣がん、網膜芽細胞腫および他の造血器腫瘍を処置するのに使用される有効な化学療法薬である。しかし、ガバペンチン等の基質は、メルファランよりはるかに迅速に輸送されることが報告されている（Uchinoら、Mol Pharmacol ２００２年、６１巻（４号）、７２９〜７３７頁）。メルファラン（別名Ｌ−フェニルアラニンマスタードまたはＬ−ＰＡＭとして公知である、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））の細胞中への取込みは、アミノ酸輸送体によって媒介されると広く考えられている。メルファランは、必須アミノ酸であるフェニルアラニンと結合するアルキル化剤である。正常細胞と腫瘍細胞は、栄養素およびエネルギー代謝において著しく異なる（ワールブルク効果）（Vander Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０２９〜１０３３頁）ので、メルファランは、正常細胞と比較して、急速に分裂する腫瘍細胞において優先的に蓄積し、それによってその総合的な治療指数が増大するという見込みで、臨床実践に導入された。驚くべきことに、メルファランは、骨髄抑制を含む、他の慣用的なアルキル化剤と同じ副作用の多くを引き起こした。一連の出版物において、Visticaらは、異なる細胞型においてメルファラン輸送を試験し、メルファランについての２つの独立した輸送系を同定した。系Ｌと推測される１つの系は、かさ高い疎水性アミノ酸のナトリウム非依存性取込み、および２−アミノ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸（ＢＣＨ）での阻害に対するその感受性を特徴とする（Vistica、Biochim Biophys Acta、１９７９年、５５０巻（２号）、３０９〜３１７頁）。第２の輸送系は、ナトリウム依存性であり、ロイシンに対してその最も高い親和性を示すが、ＢＣＨと系Ａ特異的な阻害物質α−アミノ−イソ酪酸（ＡＩＢ）の両方に対して感受性がない（Vistica、Biochim Biophys Acta、１９７９年、５５０巻（２号）、３０９〜３１７頁）。ＬＡＴ１は、もとの組織（tissue of origin）に関係なく、ほとんどすべての腫瘍細胞の細胞表面上で過剰発現するが、メルファランに対する奏効率は、大部分のがん型について低く、この薬物は、多発性骨髄腫および卵巣がんの処置に対してのみ承認されている。メルファランは、フェニルアラニンまたはロイシン等の他の大きなアミノ酸と比較して、ＬＡＴ１に対して不十分な基質である（Uchinoら、Mol Pharmacol ２００２年、６１巻（４号）、７２９〜７３７頁；およびHosoyaら、Biol Pharm Bull、２００８年、３１巻（１１号）、２１２６〜２１３０頁）。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ系に対してより高い選択性を有するナイトロジェンマスタード誘導体は、ナイトロジェンマスタード治療に伴う副作用を低減することができ、用量の増加を可能にし、がん処置の他の領域へと使用を拡大する。
Laramoreら、Cancer、１９７８年、４２巻（１号）、９６〜１０３頁 Ganapathyら、Pharmacol Ther、２００９年、１２１巻（１号）、２９〜４０頁 Vander Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０２９〜１０３３頁 Baggetto、Biochimie、１９９２年、７４巻（１１号）、９５９〜９７４頁 MazurekおよびEigenbrodt、２００３年、Anticancer Res、２００３年、２３巻（２Ａ号）、１１４９〜１１５４頁 DeBerardinisら、Proc Natl Acad Sci USA、２００７年、１０４巻（４９号）、１９３４５〜１９３５０頁 Christensen、Phys Rev、１９９０年、７０巻、４３〜７７頁 Jagerら、J Nucl Med、１９９８年、３９巻（１０号）、１７３６〜１７４３頁 Ohkameら、J Surg Oncol、２００１年、８巻（４号）、２６５〜２６７頁 Tamaiら、Cancer Detect Prev、２００１年、２５巻（５号）、４３９〜４４５頁 Kimら、Anticancer Res、２００４年、２４巻（３ａ号），１６７１〜１６７５頁 Kobayashiら、Neurosurgery、２００８年、６２巻（２号）、４９３〜５０３頁 Imaiら、Histopathology、２００９年、５４巻（７号）、８０４〜８１３頁 Kairaら、Lung Cancer、２００９年、６６巻（１号）、１２０〜１２６頁 Nawashiroら、Int J Canc、２００６年、１１９巻（３号）、４８４〜４９２頁 Kairaら、Cancer Sci、２００８年、９９巻（１２号）、２３８０〜２３８６頁 Sakataら、Pathol Int、２００９年、５９巻（１号）、７〜１８頁 Kimら、Biol Pharm Bull、２００８年、３１巻（６号）、１０９６〜１１００頁 ShennanおよびThomson、Oncol Rep、２００８年、２０巻（４号）、８８５〜８８９頁 Kajiら、Int J Gynecol Cancer、２０１０年、２０巻（３号）、３２９〜３３６頁 Haaseら、J Nucl Med、２００７年、４８巻（１２号）、２０６３〜２０７１頁 Kairaら、Clin Cancer Res、２００７年、１３巻（２１号）、６３６９〜６３７８頁 Urakamiら、Nucl Med Biol、２００９年、３６巻（３号）、２９５〜３０３頁 Uchinoら、Mol Pharmacol ２００２年、６１巻（４号）、７２９〜７３７頁 Vander Heidenら、Science、２００９年、３２４巻（５９３０号）、１０２９〜１０３３頁 Vistica、Biochim Biophys Acta、１９７９年、５５０巻（２号）、３０９〜３１７頁 Hosoyaら、Biol Pharm Bull、２００８年、３１巻（１１号）、２１２６〜２１３０頁
腫瘍細胞中への薬物取込みを増大させるための能動的な輸送戦略に対する潜在性は公知であり、一般に受け入れられているが、化学療法剤および腫瘍造影剤は、一般に、腫瘍細胞において過剰発現することが公知である輸送体については最適化されていない。治療剤を腫瘍に送達するためにＬＡＴ１／２Ｆｈｃ選択性化合物を使用することの一般的概念は十分に理解されているが、既存の技術は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ選択性化合物を活用する組成物をいかに調製するかということに関するガイダンスを与えていない。したがって、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対してより選択的である新規な治療剤に対する必要性がある。
Ｌ−ドパ、３−Ｏ−メチルドパ、ドロキシドパ、カルビドパ、３，３’，５’−トリヨードチロニン、チロキシン、ガバペンチンおよびメルファランを含む、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体の基質であるいくつかのアミノ酸関連薬物が公知である(Uchinoら、Mol Pharm 2002年, 61巻(4号), 729-737頁;およびdel Amoら, Eur J Pharm Sci, 2008年, 35巻(3号), 161-174)。
概要
隣接する非悪性組織からの悪性がん組織の区別は、悪性細胞における代謝的、遺伝子的および／または微細構造的変化に応答して生じる生化学的フラックスの変化を利用することによって遂行され得る。本開示によって提供される化合物は、悪性腫瘍を含むＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する組織の化学療法を実質的に改善する。本開示によって提供されるβ置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する標的組織または細胞に対してより高い取込み選択性を、非標的組織または細胞に対しては低い非特異的取込みを与える。
本開示によって提供される実施形態は、新規なβ置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体、ならびに例えば化学療法剤としてのそのような誘導体の使用方法を提供する。特定の実施形態は、さらに、β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体を合成する方法、ならびにそのような誘導体を含む医薬組成物に関する。本開示のβ置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体はＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して選択性を示し、したがって、ｉｎ ｖｉｖｏで被験体に投与された場合、がん性細胞中で蓄積する。本開示の化合物によってもたらされる利点は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ基質の特性、すなわち、血液脳関門（ＢＢＢ）透過性、迅速な取込みおよびＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する腫瘍中での長期の保持を反映しており、さらに、化学療法剤として機能を果たす。
本発明の態様によれば、化合物は、
式（１）：
Figure 0006615983
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは化学療法的部分を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソスター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択されるか；または２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であり、
式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択され、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは、０、１、２、３および４から選択される｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
本発明の態様によれば、化合物は、
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（１）；
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（２）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（１３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）；
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（２５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ペンタン酸（２８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）；
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］ブタン酸（４１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］ブタン酸（４８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシカルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６１）；
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタン酸（６３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン−１−オール（６５）；
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６８）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択される。
本発明の態様によれば、化合物は、
式（１）：
Figure 0006615983
｛式中、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソスター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択することができ；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができる｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
本発明の態様によれば、化合物は、
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（１）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタン酸（６３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択される。
本発明の態様によれば、式（１）の化合物は、
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）；および
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択される。
本発明の態様によれば、医薬組成物は、式（１）の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む。
本発明の態様によれば、患者におけるがんを処置するための方法は、治療有効量の式（１）を、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む。
本発明の態様によれば、患者におけるがんを処置するための方法は、治療有効量の式（１）をそのような処置を必要とする患者に投与するステップと；治療有効量の細胞周期阻害剤を患者に投与するステップとを含む。
式（１）の化合物において、化学療法的部分は：ナイトロジェンマスタード−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２、そのＮ−オキシド−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２、Ｎ−オキシドのそのヒドロキシルアミン再配列生成物−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）（Ｏ−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）；ナイトロジェンマスタードのモノアルキル誘導体−ＮＲ’（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）、または上記のいずれかのものの部分もしくは完全加水分解生成物：
Figure 0006615983
｛式中、
各Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、ならびに−Ｃ（ＣＨ３）３などから独立に選択することができ；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、ならびに−Ｃ（ＣＨ３）３から選択することができ；各Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ならびにアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる｝
およびＮ−モノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、イミドテトラジン、またはイミダゾテトラジノン：
Figure 0006615983
｛ここで、
各Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択することができ；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択することができる）；Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択することができるか；または２つのＲは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６員Ｎ−複素環式環を形成している｝
から選択することができる。
化学療法的部分において、Ｒは、下記から選択することができる：メチル（−ＣＨ３）、２−クロロエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、および２−ブロモエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）；
ハロアセトアミドまたはスルホニルオキシアセトアミド（−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＲ２−Ｘ）：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；Ｃ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択することができ；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択され得る）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択され得る）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択することができ；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される）から選択される｝；
エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）：
Figure 0006615983
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３などから独立に選択することができ；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および置換アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択される｝；
アジリジン（−ＮＣ２Ｒ４）：
Figure 0006615983
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択することができる｝；
ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；およびＣ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択され；
ＥＷＧは、電子求引官能基、例えばカルボキシル基（−ＣＯ２Ｈ）、エステル基（−ＣＯ２Ｒ５０）、アミド基（−ＣＯＮ（Ｒ５０）２）、ヒドロキサム酸基（−ＣＯＮＨＯＨ）、ヒドロキサム酸エステル基（−ＣＯＮＲ５０ＯＲ５０）、アルデヒド基（−ＣＨＯ）、ケト基（−ＣＯ−）、ニトリル基（−ＣＮ）、ニトロ基（−ＮＯ２）、スルホキシド基（−ＳＯＲ５０）、スルホン基（−ＳＯ２Ｒ５０）、スルフィン酸基（−ＳＯ２Ｈ）、スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、スルホンアミド基（−ＳＯ２ＮＨＲ５０または−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ５０など、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリール（heteroaryl l）から選択される）、ホスフィン酸基またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５０、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される）、ホスホン酸基またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ５０）、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される）、ハロゲン（−Ｘ、例えばフルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル基（−ＣＦ３））、または電子不足アレーン環、例えば−Ｃ６Ｆ５、−２，４−ジ−ニトロフェニルであり；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択される｝；
スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）：
Figure 0006615983
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ノナフルオロブチル（−Ｃ４Ｆ９）；ならびにＣ６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される｝；
ベンジルハライドまたはアリルハライドまたはスルホン酸エステル：
Figure 0006615983
｛ここで、ＲおよびＲ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；およびＣ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択され；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、またはヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択される｝；
Ｎ−ニトロソ尿素またはＮ−ニトロソチオ尿素（−Ｌ−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｙは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され；
Ｌは、共有結合（「−」）、Ｃ１〜１０アルカンジイル、置換Ｃ１〜１０アルカンジイル、Ｃ１〜１０ヘテロアルカンジイル、および置換Ｃ１〜１０ヘテロアルカンジイルから選択され；置換基のそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、＝Ｏ、および−ＣＨ２−Ｘから選択され、式中各Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
ヘテロ基のそれぞれは、−ＮＲ７０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、および−ＣＯ−から独立に選択され；各Ｒ７０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから独立に選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される｝；
ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、Ｒ’’ＳＯ２−Ｎ（−）−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’、またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）：
Figure 0006615983
｛ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；およびＣ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択される）から独立に選択される｝；
ホスホルアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ’）−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２）２：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される｝；
エポキシケトン：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される）から選択される｝；
ボロン酸、非環式ボロン酸エステル（ボレートまたはボロン酸エステル）、または環式ボロン酸エステル：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３などから選択され；
Ｒ’は、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；およびＣ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され（is selected）；２つのＲ’基は、それらが結合している原子と一緒になって、ジオキサボロラン（５員環）およびジオキサボリナン（dioxborinane）（６員環）を含めた−Ｃ−Ｏ−Ｂ−Ｏ−Ｃ−の連結を含有する５員または６員環式構造を形成しており；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される）から選択される｝；
ビニルスルホン、
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；ならびにＣ６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される）から選択され；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択される｝；
アルデヒド：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される｝；ならびに
カルコゲノジアルキルオルガノアルシン（chalcogeno diaalkylorganoarsine）（ＩＩＩ）：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｙは、硫黄（Ｓ）またはセレン（Ｓｅ）から選択され；
Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３、およびＣ１〜６シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環など、および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから独立に選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３などから独立に選択され；２つのＲは、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、３〜６員Ａｓ複素環式環；および放射性核種（−Ｅ＊）を形成し、ここで放射性核種（Ｅ＊）は、例えば、１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）などのβ−エミッターまたは２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）などのα−エミッターである｝。
本発明によれば、化学療法的部分は、式（２）：
Figure 0006615983
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メチレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）およびメチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子））および自由電子対（：）から選択され、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキル（fluoroalklyl）スルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される｝
の部分を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（１）：
Figure 0006615983
｛式中、
Ｒ １ およびＲ ５ の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ（ＯＲ １０ ）（Ｒ １０ ）、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ １０ ）、−Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ １０ ）、−Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ ）、−Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ ）、−Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ １０ 、−ＣＯＮ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ １〜６ アルキル、置換Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、置換Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、置換Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキルオキシ、置換Ｃ ３〜６ シクロアルキルオキシ、Ｃ ４〜１２ シクロアルキルアルキル、置換Ｃ ４〜１２ シクロアルキルアルキル、Ｃ ６〜１０ アリール、置換Ｃ ６〜１０ アリール、Ｃ ７〜１６ アリールアルキル、置換Ｃ ７〜１６ アリールアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、置換Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルコキシ、置換Ｃ １〜６ ヘテロアルコキシ、Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ４〜１２ ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ ４〜１２ ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ ５〜１０ ヘテロアリール、置換Ｃ ５〜１０ ヘテロアリール、Ｃ ６〜１６ ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ ６〜１６ ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分から独立に選択され；
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ の少なくとも１つは化学療法的部分を含み；
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ １０ 、−ＣＯＮ（Ｒ １０ ） ２ 、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ アルキルスルホニル、Ｃ １〜６ アルキル、置換Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、置換Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、置換Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、置換Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ ヘテロアルコキシ、置換Ｃ １〜６ ヘテロアルコキシ、Ｃ ４〜８ シクロアルキルアルキル、およびＣ ４〜８ シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され；
Ｒ ６ は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソスター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ １２ ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ １２ ）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ １２ ）、およびホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ １２ ））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ ２ ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ ２ ＮＨＲ １２ または−ＮＨＳＯ ２ Ｒ １２ ）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ ２ ＮＨＣＯＲ １２ または−ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ １２ ）、スルホニル尿素（−ＳＯ ２ ＮＨＣＯＮＨＲ １２ または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ １２ ）、アミド（−ＣＯＮＨＲ １２ または−ＮＨＣＯＲ １２ ）、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ ３ ）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ ３ および−Ｃ（ＯＨ） ２ ＣＦ ３ ）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ １２ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、およびＣ ６〜１０ アリールから選択され；
各Ｒ ７ は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択されるか；または２つのＲ ７ は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ ３〜６ シクロアルキル環およびＣ ３〜６ ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ ８ は、水素、ジュウテリオ、Ｃ １〜６ アルキル、置換Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、置換Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、置換Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ ヘテロアルコキシ、置換Ｃ １〜６ ヘテロアルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、置換Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキルオキシ、置換Ｃ ３〜６ シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＲ １０ 、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
各Ｒ １０ は、水素、ジュウテリオ、Ｃ １〜４ アルキル、およびＣ １〜４ アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ １０ は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ） ａ −であり、
式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ １６ ） ２ −、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ １７ ）−から独立に選択され、式中各Ｒ １６ は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルキル、およびＣ １〜４ アルコキシから独立に選択されるか、または２つのＲ １６ はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ ３〜６ シクロアルキル環もしくはＣ ３〜６ ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ １７ は、水素およびＣ １〜４ アルキルから選択され；
ａは、０、１、２、３および４から選択される｝
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ の１つが、化学療法的部分を含む、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化学療法的部分が、式（２）
Figure 0006615983
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ １０ −）、メチレン（−ＣＨ ２ −）、メチレンオキシ（−ＣＨ ２ −Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ １０ −Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ １０ −Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−ＣＨ ２ −Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ ２ −ＮＲ １０ −Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオチオカルボニル（−ＣＨ ２ −Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−ＣＨ ２ −ＮＲ １０ −Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）、およびメチレンチオカルボニル（−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｓ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ − （正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）および自由電子対（：）から選択され、ただし、Ｑが−Ｏ − （正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ ２ −）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシド（−Ａ−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−Ｃ（Ｒ １１ ） ２ −Ｃ（Ｒ １１ ） ２ −Ｒ ９ ） ２ ）であり；
各Ｒ １１ は、水素、ジュウテリオ、およびＣ １〜３ アルキルから独立に選択され；
各Ｒ ９ は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ ２ Ｒ ４０ 、式中Ｒ ４０ は、Ｃ １〜４ アルキルから選択される）、Ｃ １〜４ （ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ ２ Ｒ ４０ 、式中Ｒ ４０ は、Ｃ １〜４ （ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ ２ Ｒ ４０ 、式中Ｒ ４０ は、Ｃ ６〜１０ アリールから選択される）から独立に選択される｝
の部分である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記化学療法的部分が、式（２ａ）：
−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ １１ ） ２ −Ｃ（Ｒ １１ ） ２ −Ｒ ９ ）（−Ｃ（Ｒ １１ ） ２ −Ｃ（Ｒ １１ ） ２ −Ｒ ９ ） （２ａ）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ ２ −）、酸素（−Ｏ−）、メチレンオキシ（−ＣＨ ２ −Ｏ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、およびメチレンオキシカルボニル（−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ − （正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）および自由電子対（：）から選択され；
各Ｒ １１ は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；
各Ｒ ９ は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ ２ Ｒ ４０ 、式中Ｒ ４０ は、Ｃ １〜４ アルキルから選択される）、Ｃ １〜４ （ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ ２ Ｒ ４０ 、式中Ｒ ４０ は、Ｃ １〜４ （ペル）フルオロアルキルから選択される）、（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ ２ Ｒ ４０ 、式中Ｒ ４０ は、Ｃ ６〜１０ アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される｝
の部分である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、および−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ から選択され、式中各Ｒ ９ は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ ２ ＣＨ ３ ）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ ）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ６ が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ １２ 、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ １２ がＣ １〜４ アルキルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
各Ｒ ７ が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、およびメチルから独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ８ が、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
各Ｒ １０ が、水素およびＣ １〜４ アルキルから独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ ３ −、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ −、−ＣＦ ２ −、−Ｏ−、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ １７ −、−ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＣＨ ３ −、−ＣＨＣＨ ３ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＦ ２ −、−ＣＦ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＯ−ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ ２ −から選択され、式中Ｒ １７ が、水素、メチル、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ およびＲ ５ の少なくとも１つが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ １０ ）（ＯＲ １０ ）、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ １０ 、−ＣＯＮ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＯＨ、Ｃ １〜４ アルキル、置換Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、置換Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ アルキルスルホニル、Ｃ １〜４ ヘテロアルキル、Ｃ １〜４ ヘテロアルコキシ、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキルオキシ、Ｃ ４〜８ シクロアルキルアルキル、および化学療法的部分から独立に選択され；
各Ｒ １０ が、水素、ジュウテリオ、Ｃ １〜４ アルキル、およびＣ １〜４ アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ １０ が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、および−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ ９ は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ５ のそれぞれが水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ １ が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ １０ ）（ＯＲ １０ ）、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ １０ 、−ＣＯＮ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＯＨ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ アルキルスルホニル、Ｃ １〜４ ヘテロアルキル、Ｃ １〜４ ヘテロアルコキシ、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキルオキシ、およびＣ ４〜８ シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ １０ が、水素、ジュウテリオ、Ｃ １〜４ アルキル、およびＣ １〜４ アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ １０ が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ ５ が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ １ およびＲ ５ のそれぞれが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ １０ ）（ＯＲ １０ ）、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ １０ 、−ＣＯＮ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＯＨ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ アルキルスルホニル、Ｃ １〜４ ヘテロアルキル、Ｃ １〜４ ヘテロアルコキシ、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキルオキシ、およびＣ ４〜８ シクロアルキルアルキルから独立に選択され；式中各Ｒ １０ が、水素、ジュウテリオ、Ｃ １〜４ アルキル、およびＣ １〜４ アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ １０ が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、および−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ ９ が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ ６ が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ １２ 、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ １２ はＣ １〜４ アルキルから選択され；
各Ｒ ７ が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ ８ が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、およびＣ １〜４ フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ ３ −、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ −、−ＣＦ ２ −、−Ｏ−、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ １７ −、−ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＣＨ ３ −、−ＣＨＣＨ ３ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＦ ２ −、−ＣＦ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＯ−ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ ２ −から選択され、式中Ｒ １７ が、水素、メチル、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ １ が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ １０ ）（ＯＲ １０ ）、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ １０ 、−ＣＯＮ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＯＨ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ アルキルスルホニル、Ｃ １〜４ ヘテロアルキル、Ｃ １〜４ ヘテロアルコキシ、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキルオキシ、およびＣ ４〜８ シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ １０ が、水素、ジュウテリオ、Ｃ １〜４ アルキル、およびＣ １〜４ アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ １０ が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、および−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ から選択される療法的部分であり、式中各Ｒ ９ が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ ６ が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ １２ 、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ １２ はＣ １〜４ アルキルから選択され；
各Ｒ ７ が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ ８ が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、およびＣ １〜４ フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ ３ −、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ −、−ＣＦ ２ −、−Ｏ−、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ １７ −、−ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＣＨ ３ −、−ＣＨＣＨ ３ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＦ ２ −、−ＣＦ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＯ−ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ ２ −から選択され、式中Ｒ １７ が、水素、メチル、またはエチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ５ が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ １０ ）（ＯＲ １０ ）、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ １０ 、−ＣＯＮ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＯＨ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ アルキルスルホニル、Ｃ １〜４ ヘテロアルキル、Ｃ １〜４ ヘテロアルコキシ、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキルオキシ、およびＣ ４〜８ シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ １０ が、水素、ジュウテリオ、Ｃ １〜４ アルキルおよびＣ １〜４ アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ １０ が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、および−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ ９ が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ ６ が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ １２ 、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ １２ はＣ １〜４ アルキルから選択され；
各Ｒ ７ が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ ８ が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、およびＣ １〜４ フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ ３ −、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ −、−ＣＦ ２ −、−Ｏ−、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ １７ −、−ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＣＨ ３ −、−ＣＨＣＨ ３ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＦ ２ −、−ＣＦ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＯ−ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ ２ −から選択され、式中Ｒ １７ が、水素、メチル、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ １ およびＲ ５ の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、および−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ ９ が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ の他のそれぞれが水素であり、
Ｒ ６ が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ １２ 、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ １２ はＣ １〜４ アルキルから選択され；
各Ｒ ７ が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ ８ が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、およびＣ １〜４ フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ ３ −、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ −、−ＣＦ ２ −、−Ｏ−、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ １７ −、−ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＣＨ ３ −、−ＣＨＣＨ ３ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＦ ２ −、−ＣＦ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＯ−ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ ２ −から選択され、式中Ｒ １７ が、水素、メチル、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ １ が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ １０ ）（ＯＲ １０ ）、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ １０ 、−ＣＯＮ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＯＨ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ アルキルスルホニル、Ｃ １〜４ ヘテロアルキル、Ｃ １〜４ ヘテロアルコキシ、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキルオキシ、およびＣ ４〜８ シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ １０ が、水素、ジュウテリオ、Ｃ １〜４ アルキル、およびＣ １〜４ アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ １０ が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ ４ が、化学療法的部分−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、および−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ から選択され、式中各Ｒ ９ が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ５ のそれぞれが水素であり；
Ｒ ６ が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ １２ 、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ １２ はＣ １〜４ アルキルから選択され；
各Ｒ ７ が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ ８ が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、およびＣ １〜４ フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ ３ −、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ −、−ＣＦ ２ −、−Ｏ−、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ １７ −、−ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＣＨ ３ −、−ＣＨＣＨ ３ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＦ ２ −、−ＣＦ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＯ−ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ ２ −から選択され、式中Ｒ １７ が、水素、メチル、およびエチルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
前記化合物が、
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（１）；
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（２）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（１３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）；
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（２５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ペンタン酸（２８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）；
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］ブタン酸（４１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］ブタン酸（４８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシカルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６１）；
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタン酸（６３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン−１−オール（６５）；
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６８）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
（項目２１）
患者におけるがんの処置における使用のための、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
患者におけるがんの処置における使用のための、項目１に記載の化合物および細胞周期阻害剤。
（項目２３）
前記細胞周期阻害剤が、メトトレキサートもしくはその塩、ミコフェノール酸もしくはその誘導体もしくは塩、レフルノミドもしくはその塩、または上記のいずれかの組合せから選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
式（１）：
Figure 0006615983
｛式中、
Ｒ １ およびＲ ４ の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ １ およびＲ ４ の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｎ（ＯＲ １０ ）（Ｒ １０ ）、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ １０ ）、−Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ １０ ）、−Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ ）、−Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ １０ ）、−Ｎ（Ｒ １０ ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ １０ 、−ＣＯＮ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ １〜６ アルキル、置換Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、置換Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、置換Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキルオキシ、置換Ｃ ３〜６ シクロアルキルオキシ、Ｃ ４〜１２ シクロアルキルアルキル、置換Ｃ ４〜１２ シクロアルキルアルキル、Ｃ ６〜１０ アリール、置換Ｃ ６〜１０ アリール、Ｃ ７〜１６ アリールアルキル、置換Ｃ ７〜１６ アリールアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、置換Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルコキシ、置換Ｃ １〜６ ヘテロアルコキシ、Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ ３〜６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ４〜１２ ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ ４〜１２ ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ ５〜１０ ヘテロアリール、置換Ｃ ５〜１０ ヘテロアリール、Ｃ ６〜１６ ヘテロアリールアルキル、および置換Ｃ ６〜１６ ヘテロアリールアルキルから選択することができ；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ５ のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ １０ 、−ＣＯＮ（Ｒ １０ ） ２ 、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ アルキルスルホニル、Ｃ １〜６ アルキル、置換Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、置換Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、置換Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、置換Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ ヘテロアルコキシ、置換Ｃ １〜６ ヘテロアルコキシ、Ｃ ４〜８ シクロアルキルアルキル、およびＣ ４〜８ シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択することができ；
Ｒ ６ は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソスター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ １２ ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ １２ ）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ １２ ）、およびホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ １２ ））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ ２ ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ ２ ＮＨＲ １２ または−ＮＨＳＯ ２ Ｒ １２ ）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ ２ ＮＨＣＯＲ １２ または−ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ １２ ）、スルホニル尿素（−ＳＯ ２ ＮＨＣＯＮＨＲ １２ または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ １２ ）、アミド（−ＣＯＮＨＲ １２ または−ＮＨＣＯＲ １２ ）、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ ３ ）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ ３ および−Ｃ（ＯＨ） ２ ＣＦ ３ ）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択することができ；式中Ｒ １２ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、およびＣ ６〜１０ アリールから選択され；
各Ｒ ７ は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または２つのＲ ７ は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ ３〜６ シクロアルキル環およびＣ ３〜６ ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ ８ は、水素、ジュウテリオ、Ｃ １〜６ アルキル、置換Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、置換Ｃ １〜６ ヘテロアルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、置換Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ ヘテロアルコキシ、置換Ｃ １〜６ ヘテロアルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、置換Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキルオキシ、置換Ｃ ３〜６ シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＲ １０ 、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
式中各Ｒ １０ は、水素、ジュウテリオ、Ｃ １〜４ アルキル、およびＣ １〜４ アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ １０ は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ） ａ −であってもよく、式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ １６ ） ２ −、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ １７ ）−から独立に選択することができ、式中各Ｒ １６ は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルキル、およびＣ １〜４ アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのＲ １６ はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ ３〜６ シクロアルキル環もしくはＣ ３〜６ ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ １７ は、水素およびＣ １〜４ アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができる｝
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２５）
前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−ＮＨ−（ＣＨ ２ ） ２ −ＯＨ、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＯＨ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＯＨから選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ６ が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ ２ ＣＨ ３ 、および−ＣＯ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ １ およびＲ ４ の他方が、水素、−ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ −ＣＨ ３ 、−Ｏ−ＣＨ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ３ 、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ −ＯＨ、および化学療法的部分から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２８）
Ｌが、−ＣＨ ２ −および−ＣＨ ２ −Ｏ−から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２９）
Ｌが、結合、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ３ ）−、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ ２ ） ２ −から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、Ｒ ７ 、およびＲ ８ のそれぞれが水素である、項目２４に記載の化合物。
（項目３１）
前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−ＮＨ−（ＣＨ ２ ） ２ −ＯＨ、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＯＨ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＯＨから選択され、
Ｒ ６ が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＣＯ ２ ＣＨ ３ 、および−ＣＯ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ から選択され；
Ｒ １ およびＲ ４ の他方が、水素、−ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ −ＣＨ ３ 、−Ｏ−ＣＨ ３ 、−ＮＯ ２ 、−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ３ 、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ −ＯＨ、および該化学療法的部分から選択され；
Ｌが、結合、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ３ ）−、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ ２ ） ２ −から選択され；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、Ｒ ７ 、およびＲ ８ のそれぞれが水素である、項目２４に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ １ およびＲ ４ の一方が、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、および−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ ９ は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ １ およびＲ ４ の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＮＲ １０ （ＯＲ １０ ）、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から独立に選択することができ；式中各Ｒ １０ は、水素およびＣ １〜３ アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ １０ が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ５ のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ ６ は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ １２ 、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ １２ はＣ １〜４ アルキルから選択され；
各Ｒ ７ は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ ８ は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、およびＣ １〜４ フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ ３ −、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ −、−ＣＦ ２ −、−Ｏ−、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ １７ −、−ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＣＨ ３ −、−ＣＨＣＨ ３ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＦ ２ −、−ＣＦ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＯ−ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ ２ −から選択することができ、式中Ｒ １７ は、水素、メチル、およびエチルから選択することができる、項目２４に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ １ およびＲ ４ の一方が、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、および−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ ９ は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ １ およびＲ ４ の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＮＲ １０ （ＯＲ １０ ）、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から独立に選択することができ；式中各Ｒ １０ は、水素およびＣ １〜３ アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ １０ が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ５ のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ ６ は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ ７ は水素であり；
Ｒ ８ は、水素およびメチルから選択することができ；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ３ ）−、−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ ２ ） ２ −から選択することができる、項目２４に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ １ が、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、および−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ ９ が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ ４ が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＮＲ １０ （ＯＲ １０ ）、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から選択することができ；式中各Ｒ １０ は、水素およびＣ １〜３ アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ １０ が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成している、項目２４に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ １ が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＮＲ １０ （ＯＲ １０ ）、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、Ｃ ３〜５ シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から選択され；式中各Ｒ １０ は、水素およびＣ １〜３ アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ １０ が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ ４ が、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、および−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ ９ は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ １ が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、−ＮＲ １０ （ＯＲ １０ ）、−ＮＯ ２ 、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルスルファニル、Ｃ １〜４ アルキルスルフィニル、Ｃ １〜４ フルオロアルキル、Ｃ １〜４ フルオロアルコキシ、Ｃ ３〜５ シクロアルキル、およびＣ ３〜５ シクロアルキルオキシから選択され；式中各Ｒ １０ は、水素およびＣ １〜３ アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ １０ が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ ４ が、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｎ ＋ （−Ｏ − ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（−Ｏ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−ＣＨ ２ −ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ 、および−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｒ ９ ） ２ から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ ９ は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＯＳＯ ２ ＣＦ ３ 、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ５ のそれぞれが水素であり；
Ｒ ６ が−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ ７ が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択され；
Ｒ ８ が、水素およびメチルから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ ３ −、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ −、−ＣＦ ２ −、−Ｏ−、−ＮＲ １７ −、−ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＣＨ ３ −、−ＣＨＣＨ ３ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＦ ２ −、−ＣＦ ２ −ＣＨ ２ −、−ＣＯ−ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＯ−、−ＣＨ ２ −ＮＲ １７ −、−ＮＲ １７ −ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −ＳＯ ２ −、−ＣＨ ２ −ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ ２ −から選択され、式中Ｒ １７ が水素およびメチルから選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ １ が、化学療法的部分であり；
Ｒ ４ が、水素、Ｃ １〜３ アルキル、およびＣ １〜３ アルコキシから選択され；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ５ のそれぞれが水素であり；
Ｒ ６ がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ ８ が水素であり；
各Ｒ ７ が水素であり；
Ｌが−（Ｘ） ａ −であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ １６ ） ２ −から独立に選択され、式中各Ｒ １６ は水素であり；ａが０および１から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ １ が、化学療法的部分であり；
Ｒ ４ が、水素、Ｃ １〜３ アルキル、およびＣ １〜３ アルコキシから選択され；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ５ のそれぞれが水素であり；
Ｒ ６ がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ ８ が水素であり；
各Ｒ ７ が水素であり；
Ｌが−（Ｘ） ａ −であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ １６ ） ２ −から独立に選択され、式中各Ｒ １６ は水素であり；ａが０および１から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ １ が、化学療法的部分であり；
Ｒ ４ が、水素、Ｃ １〜３ アルキル、およびＣ １〜３ アルコキシから選択され；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ５ のそれぞれが水素であり；
Ｒ ６ がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ ８ が水素であり；
各Ｒ ７ が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ３ ）−、−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ ２ ） ２ −から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ １ が、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−ＮＨ−（ＣＨ ２ ） ２ −ＯＨ、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＯＨ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＯＨから選択され；
Ｒ ４ が、水素、Ｃ １〜３ アルキル、およびＣ １〜３ アルコキシから選択され；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ５ のそれぞれが水素であり；
Ｒ ６ がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ ８ が水素であり；
各Ｒ ７ が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ３ ）−、−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ ２ ） ２ −から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ １ が、Ｃ １〜３ アルキルおよびＣ １〜３ アルコキシから選択され；
Ｒ ４ が、化学療法的部分であり；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ５ のそれぞれが水素であり；
Ｒ ６ がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ ８ が水素であり；
各Ｒ ７ が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ３ ）−、−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ ２ ） ２ −から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ １ が、Ｃ １〜３ アルキルおよびＣ １〜３ アルコキシから選択され；
Ｒ ４ が、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−ＮＨ−（ＣＨ ２ ） ２ −ＯＨ、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ） ２ 、−Ｎ（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＯＨ）（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＯＨから選択され；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ５ のそれぞれが水素であり；
Ｒ ６ がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ ８ が水素であり；
各Ｒ ７ が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ −Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ ３ ）−、−ＣＨ ２ −Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ ２ ） ２ −から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目４３）
式（１）の化合物が：
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（１）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタン酸（６３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目４４）
式（１）の化合物が：
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）；および
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目４５）
項目２４に記載の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
（項目４６）
患者におけるがんの処置における使用のための、項目２４に記載の化合物。
（項目４７）
患者におけるがんの処置における使用のための、項目２４に記載の化合物および細胞周期阻害剤。
（項目４８）
前記細胞周期阻害剤が、メトトレキサートもしくはその塩、ミコフェノール酸もしくはその誘導体もしくは塩、レフルノミドもしくはその塩、または上記のいずれかの組合せから選択される、項目４７に記載の化合物。
図１Ａ〜１Ｃは、赤血球系および骨髄系の造血コロニーに対する０．３μＭ、１μＭおよび３μＭの濃度でのメルファランおよび化合物（５）の効果を示す。 図１Ａ〜１Ｃは、赤血球系および骨髄系の造血コロニーに対する０．３μＭ、１μＭおよび３μＭの濃度でのメルファランおよび化合物（５）の効果を示す。
図２は、化合物（３）の投薬の間の、黒色腫同系（syngeneric）マウスモデルでのマウスにおける腫瘍体積を示す。
図３は、メルファランの投薬の間の、黒色腫同系マウスモデルでのマウスにおける腫瘍体積を示す。
図４Ａ〜４Ｄはそれぞれ、マウスへの種々の用量の化合物（５）の腹腔内（ＩＰ）投与の後の生存、体重、白血球数および顆粒球数を示す。 図４Ａ〜４Ｄはそれぞれ、マウスへの種々の用量の化合物（５）の腹腔内（ＩＰ）投与の後の生存、体重、白血球数および顆粒球数を示す。
図５Ａ〜５Ｃは、ビヒクルまたは化合物（５）のレジメンの投与での、トリプルネガティブ乳がん（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積を示す。 図５Ａ〜５Ｃは、ビヒクルまたは化合物（５）のレジメンの投与での、トリプルネガティブ乳がん（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積を示す。図５Ｄ〜５Ｇは、図５Ａ〜５Ｃのトリプルネガティブ乳がん（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）異種移植モデルにおけるビヒクルまたは化合物（５）のレジメンの投与の間の、体重変化、白血球数および顆粒球数を示す。
図５Ｄ〜５Ｇは、図５Ａ〜５Ｃのトリプルネガティブ乳がん（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）異種移植モデルにおけるビヒクルまたは化合物（５）のレジメンの投与の間の、体重変化、白血球数および顆粒球数を示す。 図５Ｄ〜５Ｇは、図５Ａ〜５Ｃのトリプルネガティブ乳がん（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）異種移植モデルにおけるビヒクルまたは化合物（５）のレジメンの投与の間の、体重変化、白血球数および顆粒球数を示す。
図６Ａ〜６Ｃは、ビヒクルまたは化合物（５）のレジメンの投与での、前立腺がん（ＰＣ３）異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積を示す。 図６Ａ〜６Ｃは、ビヒクルまたは化合物（５）のレジメンの投与での、前立腺がん（ＰＣ３）異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積を示す。
図６Ｄ〜６Ｇは、図６Ａ〜６Ｃの前立腺がん（ＰＣ３）異種移植モデルにおけるビヒクルまたは化合物（５）のレジメンの投与の間の、体重変化、白血球数および顆粒球数を示す。 図６Ｄ〜６Ｇは、図６Ａ〜６Ｃの前立腺がん（ＰＣ３）異種移植モデルにおけるビヒクルまたは化合物（５）のレジメンの投与の間の、体重変化、白血球数および顆粒球数を示す。
図７は、５ｍｇ／ｋｇの用量での化合物（５）のレジメンのＩＰ投与の後の、ＰＣ３異種移植モデルにおける大きな前立腺腫瘍についての腫瘍体積を示す。
図８Ａ〜８Ｄは、週３回３週間にわたる、化合物（５）の用量の７．５ｍｇ／ｋｇへの漸増の後の、ＰＣ３異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積を示す。 図８Ａ〜８Ｄは、週３回３週間にわたる、化合物（５）の用量の７．５ｍｇ／ｋｇへの漸増の後の、ＰＣ３異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積を示す。
図９Ａ〜９Ｄは、週３回３週間にわたる、化合物（５）の用量の１０ｍｇ／ｋｇへの漸増の後の、ＰＣ３異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積を示す。 図９Ａ〜９Ｄは、週３回３週間にわたる、化合物（５）の用量の１０ｍｇ／ｋｇへの漸増の後の、ＰＣ３異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積を示す。
図１０Ａ〜１０Ｃは、図８Ａ〜８Ｄおよび図９Ａ〜９Ｄで示したような化合物（５）の漸増用量に供した動物について、それぞれ、体重の変化、白血球数および顆粒球数を示す。 図１０Ａ〜１０Ｃは、図８Ａ〜８Ｄおよび図９Ａ〜９Ｄで示したような化合物（５）の漸増用量に供した動物について、それぞれ、体重の変化、白血球数および顆粒球数を示す。
図１１は、化合物（５）の毎週の静脈内（ＩＶ）投薬の間およびその後の、ＰＣ３異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積の変化を示す。
図１２は、化合物（７）の毎週の静脈内（ＩＶ）投薬の間およびその後の、ＰＣ３異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積の変化を示す。
図１３は、化合物（９）の毎週の静脈内（ＩＶ）投薬の間およびその後の、ＰＣ３異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積の変化を示す。
図１４は、化合物（５１）の毎週の静脈内（ＩＶ）投薬の間およびその後の、ＰＣ３異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積の変化を示す。
図１５は、化合物（５）の毎週の静脈内（ＩＶ）投薬の間およびその後の、ＰＣ３異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積の変化を示す。
図１６は、化合物（４０）の毎週の静脈内（ＩＶ）投薬の間およびその後の、ＰＣ３異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積の変化を示す。
図１７は、化合物（５）または（７）の毎週の静脈内（ＩＶ）投薬の間およびその後の、トリプルネガティブ乳がん（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積の変化を示す。
図１８は、化合物（５）またはテモゾロミドの毎週の投薬の間およびその後の、神経膠芽腫（Ｕ２５１）マウス同所性異種移植モデルにおける腫瘍体積の変化を示す。
図１９は、化合物（５）またはテモゾロミドの投薬レジメンの間およびその後の、神経膠芽腫（Ｕ２５１）マウス同所性異種移植モデルにおける腫瘍体積の変化を示す。
図２０は、化合物（５）またはボルテゾミブの投薬レジメンの間およびその後の、同所性多発性骨髄腫（Ｕ２６６）マウス異種移植モデルにおける腫瘍体積の変化を示す。
図２１は、化合物（５）またはボルテゾミブの投薬レジメンの間およびその後の、図２０に示した同所性多発性骨髄腫（Ｕ２６６）マウス異種移植モデルについての体重の変化を示す。
図２２は、メトトレキサート、化合物（５）またはメトトレキサートと化合物（５）の組合せを投薬されたラットの体重の変化パーセントを示す。
図２３は、メトトレキサート、化合物（５）またはメトトレキサートと化合物（５）の組合せを投薬されたラットの白血球数を示す。
図２４は、メトトレキサート、化合物（５）またはメトトレキサートと化合物（５）の組合せを投薬されたラットの顆粒球細胞数を示す。
図２５は、メトトレキサート、化合物（５）またはメトトレキサートと化合物（５）の組合せを投薬されたラットのリンパ球細胞数を示す。
図２６は、メトトレキサート、化合物（５）またはメトトレキサートと化合物（５）の組合せを投薬されたラットの血小板数を示す。
ここで、特定の化合物および方法について述べる。本開示の実施形態は、特許請求の範囲を限定しようとするものではない。それとは逆に、特許請求の範囲は、すべての代替物、改変物および均等物を包含するものとする。
詳細な説明
２つの文字または記号の間ではないダッシュ（「−」）は、部分または置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を取り外すことによって誘導される飽和または不飽和、分枝状または直鎖状、一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例には、メチル；エチル、例えばエタニル、エテニルおよびエチニル；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等；ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等；等が含まれる。「アルキル」という用語は、具体的には、任意の度合またはレベルの飽和を有する基、すなわち、炭素−炭素単結合を排他的に有する基、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する基、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する基、ならびに炭素−炭素単結合、二重結合および三重結合の組合せを有する基を含むものとする。特定のレベルの飽和を対象とする場合、アルカニル、アルケニルおよびアルキニルという用語が使用される。特定の実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルキルであり、特定の実施形態では、エチルまたはメチルである。
「アルキルチオ」とも称される「アルキルスルファニル」は、Ｒが本明細書で定義される通りのアルキルまたはシクロアルキルであるラジカル−ＳＲを指す。アルキルスルファニル基の例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニルおよびシクロヘキシルスルファニルが含まれる。特定の実施形態では、アルキルスルファニル基はＣ１〜６アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜５アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜３アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではエチルスルファニル（エチルチオ）であり、特定の実施形態ではメチルスルファニル（メチルチオ）である。
「アルキルスルフィニル」は、Ｒが本明細書で定義される通りのアルキルまたはシクロアルキルであるラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒを指す。アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびシクロヘキシルスルフィニルが含まれる。特定の実施形態では、アルキルスルフィニル基はＣ１〜６アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜５アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜３アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではエチルスルフィニルであり、特定の実施形態ではメチルスルフィニルである。
「アルキルスルホニル」は、Ｒが本明細書で定義される通りのアルキルまたはシクロアルキルであるラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指す。アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルおよびシクロヘキシルスルホニルが含まれる。特定の実施形態では、アルキルスルホニル基はＣ１〜６アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜５アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではＣ１〜３アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではエチルスルホニルであり、特定の実施形態ではメチルスルホニルである。
「アルコキシ」は、Ｒが本明細書で定義される通りのアルキルであるラジカル−ＯＲを指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが含まれる。特定の実施形態では、アルコキシ基はＣ１〜６アルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜５アルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜４アルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜３アルコキシであり、特定の実施形態ではエトキシまたはメトキシである。
「アリール」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を取り外すことによって誘導される一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリールは、５および６員の炭素環式芳香環、例えばベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環式環および芳香環である二環式環系、例えばナフタレン、インダンおよびテトラリン；ならびに少なくとも１つの環が炭素環式環および芳香環である三環式環系、例えばフルオレンを包含する。アリールは、少なくとも１つの炭素環式芳香環、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環と縮合した少なくとも１つの炭素環式芳香環を有する多環系を包含する。例えば、アリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環と縮合したフェニル環を含む。環の１つだけが炭素環式芳香環であるそのような縮合した二環式環系について、ラジカル炭素原子は、炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあってよい。アリール基の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン（pleiadene）、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、アリール基は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜９アリール、Ｃ６〜８アリールであり、特定の実施形態ではフェニルである。しかし、アリールは、本明細書で別個に定義されるヘテロアリールを決して包含せず、それと重なることもない。
「アリールアルキル」は、炭素原子と結合している水素原子の１個がアリール基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。アリールアルキル基の例には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が含まれる。特定のアルキル部分を対象とする場合、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルが使用される。特定の実施形態では、アリールアルキル基は、Ｃ７〜１６アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜６であり、アリール部分はＣ６〜１０であり、特定の実施形態では、アリールアルキル基は、Ｃ７〜１６アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜６であり、アリール部分はＣ６〜１０である。特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ７〜９アリールアルキルであり、ここでアルキル部分はＣ１〜３アルキルであり、アリール部分はフェニルである。特定の実施形態では、アリールアルキル基は、Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ７〜１４アリールアルキル、Ｃ７〜１２アリールアルキル、Ｃ７〜１０アリールアルキル、Ｃ７〜８アリールアルキルであり、特定の実施形態では、ベンジルである。
バイオアイソスターは、アイソスターについての最も広い定義に適合する原子または分子である。バイオアイソステリズムの概念は、化学的および物理的類似性を有する単一の原子、基、部分または分子全体は、類似した生物学的効果をもたらすという考え方に基づいている。親化合物のバイオアイソスターは、なお、その適切な標的によって認識され、受け入れられ得るが、その機能は、親分子と比較して変えられる。バイオアイソステリック的な置き換えによって影響を受けるパラメーターには、例えば、大きさ、立体構造、誘起効果およびメソメリー効果、分極率、静電相互作用能力、電荷分布、Ｈ結合形成能力、ｐＫａ（酸性度）、溶解性、疎水性、親油性、親水性、極性、効力、選択性、反応性または化学的および代謝的安定性、ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝および排泄）が含まれる。医薬品においては一般的なことであるが、親分子中のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（−ＣＯ２Ｈ）は、１つもしくは複数のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（−ＣＯ２Ｈ）を含む親分子の望ましい特性を保持しながら、化学的または生物学的欠点を克服するために、適切なサロゲートまたは（バイオ）アイソスターで置き換えることができる。カルボキシル基またはカルボン酸官能基（−ＣＯ２Ｈ）の適切なサロゲートまたは（バイオ）アイソスターの例には、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）；ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、ホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）が含まれ、ここで、上記のいずれかにおけるＲ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリール、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）；２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、酸性複素環およびそれらの環状互変異性体（annular tautomer）、例えば、例えばテトラゾール、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイソオキサゾール、３−ヒドロキシイソチアゾール、１−ヒドロキシ−イミダゾール、１−ヒドロキシ−ピラゾール、１−ヒドロキシ−トリアゾール、１Ｈ−イミダゾール−２−オール、テトラゾール−５−チオール、３−ヒドロキシキノリン−２−オン、４−ヒドロキシキノリン−２−オン、テトロン酸、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルファニル−１Ｈ−イミダゾール、スルフィニル−１Ｈ−イミダゾール、スルホニル−１Ｈ−イミダゾール、スルファニル−１Ｈ−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−トリアゾール、スルファニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルファニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルフィニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルホニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルファニル１Ｈ−テトラゾール、スルファニル２Ｈ−テトラゾール、スルフィニル１Ｈ−テトラゾール、スルフィニル２Ｈ−テトラゾール、スルホニル１Ｈ−テトラゾール、スルホニル２Ｈ−テトラゾールまたはスルホンイミドアミド（sulfonimidamide）；および酸性オキソ炭素環または環状ポリオン（cyclic polyone）およびそれらの共鳴形態、例えばシクロペンタン−１，３−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド（squareamide）、混合スクアラメート（mixed squaramate）または２，６−ジフルオロフェノール等から選択される。
本明細書で開示する式（１）の「化合物」および式（２）の部分には、これらの式のうちの任意の特定の化合物が含まれる。化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって識別することができる。化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）命名プログラムを使用して命名される。化学構造と化学名が対立する場合、化学構造が、その化合物の同一性を決定する。本明細書に記載する化合物は１つまたは複数の立体中心および／または二重結合を含むことができ、したがって、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはアトロプ異性体等の立体異性体として存在することができる。したがって、全体的または部分的に相対的配置で示された本明細書の範囲内のあらゆる化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な）ならびにエナンチオマーおよび立体異性体混合物を含む、例示化合物の可能なすべてのエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。
式（１）の化合物および式（２）の部分は、式（１）の化合物および式（２）の部分の光学異性体、そのラセミ化合物およびそれらの他の混合物を含む。そのような実施形態では、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを、不斉合成またはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル固定相を備えたキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィー等の慣用的な方法により遂行することができる。さらに、式（１）の化合物は、単一の幾何異性体またはその混合物のいずれかとして、二重結合を有する化合物の（Ｚ）−形態および（Ｅ）−形態（またはｃｉｓ−形態およびｔｒａｎｓ−形態）を含む。
式（１）の化合物および式（２）の部分は、エノール型、ケト型およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在することもできる。したがって、本明細書で描かれる化学構造は、例示化合物の可能なすべての互変異性形態を包含する。化合物は、非溶媒和形態ならびに水和物形態を含む溶媒和形態で存在することができる。特定の化合物は、多結晶、共結晶または非晶質形態で存在することができる。式（１）の化合物は、薬学的に許容されるその塩または上記のいずれかのものの遊離酸形態の薬学的に許容される溶媒和物ならびに上記のいずれかのものの結晶形態を含む。
式（１）の化合物は、本明細書で、β置換βアミノ酸誘導体および／またはβ置換βアミノ酸類似体とも称する。
「化学療法的部分」は、本明細書で開示するもののいずれかを含む、がんを処置するのに効果的な部分を指す。特定の実施形態では、化学療法的部分は、直接的に、または適切なスペーシング部分を介して間接的に、本開示によって提供されるＬＡＴ１認識エレメントとしてのβアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターと結合した場合に細胞毒性活性を保持する、当技術分野で公知の化学療法薬の任意の適切な化学療法的部分であってよい。βアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターとの化学療法的部分のコンジュゲートまたは融合産生物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための同時の選択的基質である。
特定の実施形態では、化学療法的部分は、ナイトロジェンマスタード（−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２）、Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、ハロアセトアミド（−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ）、エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）、アジリジン（−ＮＣ２Ｈ４）、ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）、Ｎ−ニトロソ尿素（−ＮＲ−ＣＯ−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）、ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）、ホスホロアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２）２、および放射性核種、例えば１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）または２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）等から選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は、部分式（２ａ）（a moiety Formula (2a)）：
−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９） （２ａ）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メチレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）およびメチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択することができ；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択することができ；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子））および自由電子対（：）から選択することができ、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；そして
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができ；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる｝
であってもよい。
ある特定の実施形態では、化学療法的部分は：
ナイトロジェンマスタード−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２、
Figure 0006615983
；Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、
Figure 0006615983
；ハロアセトアミドまたはスルホニルオキシアセトアミド（−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ）、
Figure 0006615983
；エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）、
Figure 0006615983
；アジリジン（−ＮＣ２Ｒ４）、
Figure 0006615983
；ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）、
Figure 0006615983
；スルホネートまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）、
Figure 0006615983
；Ｎ−ニトロソ尿素（−ＮＲ−ＣＯ−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）、
Figure 0006615983
；ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、Ｒ’’ＳＯ２−Ｎ（−）−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’、またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）、
Figure 0006615983
；ホスホルアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２）２、
Figure 0006615983
；エポキシケトン（Ｒ’、例えばｉＢｕ）、
Figure 0006615983
；ボロン酸または（環式）ボロン酸エステル（Ｒ’、例えばｉＢｕ）、
Figure 0006615983
、ビニルスルホン（Ｒ’、例えばｉＢｕ）、
Figure 0006615983
、アルデヒド（Ｒ’、例えばｉＢｕ）、
Figure 0006615983
；オルガノアルシン（Ｙ＝ＳまたはＳｅ）、
Figure 0006615983
；および放射性核種、例えば１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）または２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）
から選択することができる。
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の環状アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルであり、特定の実施形態ではシクロヘキシルである。特定の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子と結合している水素原子の１個が本明細書で定義される通りのシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。特定のアルキル部分を対象とする場合、命名法シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルが使用される。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４〜３０シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜１０であり、シクロアルキルアルキル部分のシクロアルキル部分はＣ３〜２０であり、特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４〜２０シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ１〜８であり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はＣ３〜１２である。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキルはＣ４〜９シクロアルキルアルキルであり、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分はＣ１〜３アルキルであり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はＣ３〜６シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜１０シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよびＣ４〜６シクロアルキルアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５）、シクロペンチルメチル（−ＣＨ２−シクロ−Ｃ５Ｈ９）またはシクロヘキシルメチル（−ＣＨ２−シクロ−Ｃ６Ｈ１１）であってもよい。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５）、およびシクロペンチルエチニル（−Ｃ≡Ｃ−シクロ−Ｃ５Ｈ９）であってもよい。
「シクロアルキルヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、アルキル基の炭素原子（および特定の会合した水素原子）の１個または複数個が、同じかまたは異なる単数のヘテロ原子基または複数のヘテロ原子基で独立に置き換えられており、かつ、炭素原子と結合している水素原子の１個がシクロアルキル基で置き換えられているヘテロアルキル基を指す。特定のアルキル部分を対象とする場合、命名法シクロアルキルヘテロアルカニル、シクロアルキルヘテロアルケニルおよびシクロアルキルヘテロアルキニルが使用される。シクロアルキルヘテロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
「シクロアルキルオキシ」は、Ｒが本明細書で定義される通りのシクロアルキルであるラジカル−ＯＲを指す。シクロアルキルオキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが含まれる。特定の実施形態では、シクロアルキルオキシ基はＣ３〜６シクロアルキルオキシであり、特定の実施形態では、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシであり、特定の実施形態ではＣ５〜６シクロアルキルオキシであり、特定の実施形態では、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシである。
「疾患」は、上記のいずれかの疾患、障害、状態または症状を指す。
「フルオロアルキル」は、水素原子の１個または複数個がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルキル基を指す。特定の実施形態では、フルオロアルキル基はＣ１〜６フルオロアルキル、Ｃ１〜５フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜３フルオロアルキルである。特定の実施形態では、フルオロアルキル基は、ペンタフルオロエチル（−ＣＦ２ＣＦ３）であり、そして特定の実施形態ではトリフルオロメチル（−ＣＦ３）である。
「フルオロアルコキシ」は、水素原子の１個または複数個がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルコキシ基を指す。特定の実施形態では、フルオロアルコキシ基は、Ｃ１〜６フルオロアルコキシ、Ｃ１〜５フルオロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、またはＣ１〜３フルオロアルコキシであり、特定の実施形態では−ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
「β置換βアミノ酸誘導体」は、カルボキシル基を有するβ置換βアミノ酸誘導体、例えば、β置換βアミノ酸を指す。
「β置換βアミノ酸類似体」は、カルボキシル基が、ホスフィン酸基、スルフィン酸基、または他のもので置き換えられているβ置換βアミノ酸誘導体、例えば３−アミノプロピルホスフィン酸、３−アミノプロピルスルフィン酸等を指す。
「ハロゲン」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を指す。
「ヘテロアルコキシ」は、炭素原子の１個または複数個がヘテロ原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルコキシ基はＣ１〜６ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜５ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜４ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態ではＣ１〜３ヘテロアルコキシである。ヘテロアルコキシの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−ＳＯ２−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−である。特定の実施形態では、ヘテロアルコキシ基は、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜５ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態では、Ｃ１〜３ヘテロアルコキシである。
「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、炭素原子（および特定の会合した水素原子）の１個または複数個が、同じかまたは異なる単数のヘテロ原子基または複数のヘテロ原子基で独立に置き換えられているアルキル基を指す。ヘテロ原子基の例には、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ−、−ＰＲ−、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ−、−ＰＯＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｎ（Ｒ）２−等が含まれ、ここで、各Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アリール、置換Ｃ６〜１２アリール、Ｃ７〜１８アリールアルキル、置換Ｃ７〜１８アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１２ヘテロアリール、置換Ｃ６〜１２ヘテロアリール、Ｃ７〜１８ヘテロアリールアルキルおよび置換Ｃ７〜１８ヘテロアリールアルキルから独立に選択される。特定の実施形態では、各Ｒは、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択される。例えば、Ｃ１〜６ヘテロアルキルを参照すると、これは、炭素原子（および特定の会合した水素原子）の少なくとも１個がヘテロ原子で置き換えられているＣ１〜６アルキル基を意味する。例えば、Ｃ１〜６ヘテロアルキルは、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子を有する基等を含む。ヘテロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基はＣ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜５ヘテロアルキル、またはＣ１〜４ヘテロアルキルであり、特定の実施形態では、Ｃ１〜３ヘテロアルキルである。
「ヘテロアリール」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親ヘテロ芳香環系の単一の原子から１個の水素原子を取り外すことによって誘導される一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールは、芳香環であっても非芳香環であってもよい少なくとも１つの他の環と縮合している少なくとも１つのヘテロ芳香環を有する多環系を包含する。例えば、ヘテロアリールは、１つの環がヘテロ芳香環であり、第２の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。環のうちの１つだけが１個または複数個のヘテロ原子を含むそのような縮合した二環式ヘテロアリール環系について、ラジカル炭素は、芳香環にあってもヘテロシクロアルキル環にあってもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のＮ、ＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、そのヘテロ原子は互いに隣接していてもいなくてもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のヘテロ原子の総数は２個以下である。ヘテロアリールの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ５〜９ヘテロアリール、Ｃ５〜８ヘテロアリール、Ｃ５〜７ヘテロアリール、Ｃ５〜６ヘテロアリールから選択され、特定の実施形態ではＣ５ヘテロアリールおよびＣ６ヘテロアリールである。
ヘテロアリール基の例には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、α−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等から誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールまたはピラジンから誘導されるものである。例えば、特定の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ５ヘテロアリールであり、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、またはイソオキサゾリルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ６ヘテロアリールであり、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子（および特定の会合した水素原子）の１個がヘテロ原子で置き換えられているアリールアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、Ｃ６〜１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ６〜１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ６〜１０ヘテロアリールアルキル、Ｃ６〜８ヘテロアリールアルキル、またはＣ７ヘテロアリールアルキルであり、特定の実施形態ではＣ６ヘテロアリールアルキルである。ヘテロアリールアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態ではヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、１個もしくは複数の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が、同じかもしくは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている飽和もしくは不飽和環状アルキルラジカル；または、１個もしくは複数の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が同じかもしくは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられており、その結果、その環系がヒュッケル則を破る親芳香環系を指す。炭素原子（複数可）を置き換えるためのヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、ＳおよびＳｉが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例には、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル（doxolanyl）およびジチオラニルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（piperizinyl）、オキサジニル、ジチアニルおよびジオキサニ
ルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６ヘテロシクロアルキルであり、特定の実施形態では、Ｃ５ヘテロシクロアルキルまたはＣ６ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル環の１個または複数個の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられているシクロアルキルアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルは、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４〜１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４〜８ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキルアルキル、またはＣ６〜７ヘテロシクロアルキルアルキルであり、特定の実施形態ではＣ６ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＣ７ヘテロシクロアルキルアルキルである。ヘテロシクロアルキルアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
「メシル」は基−ＯＳ（Ｏ）２Ｍｅまたは−ＯＭｓを指す。
「親芳香環系」は、４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）を有する環状共役π（パイ）電子系を有する不飽和環状または多環式環系を指す。「親芳香環系」の定義に含まれるものは、環の１つまたは複数が芳香環であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン等である。親芳香環系の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等が含まれる。
「親ヘテロ芳香環系」は、芳香族系に特徴的な連続的なπ電子系、およびヒュッケル則に対応するπ電子の数（４ｎ＋２）を維持するような仕方で、１個または複数個の炭素原子（および任意の関連水素原子）が、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている芳香環系を指す。炭素原子を置き換えるためのヘテロ原子の例には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、ＳおよびＳｉ等が含まれる。「親ヘテロ芳香環系」の定義に具体的に含まれるものは、環の１つまたは複数が芳香環であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等である。親ヘテロ芳香環系の例には、アルシンドール、カルバゾール、βカルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等が含まれる。
「患者」は哺乳動物、例えばヒトを指す。「患者」という用語は、「被験体」と互換的に使用される。
「薬学的に許容される」は、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているもしくは承認見込みのある、または米国薬局方、もしくは動物、より特別にはヒトでの使用のための他の一般に認められている薬局方に挙げられていることを指す。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸、および親化合物中の第一、第二もしくは第三アミン等の１つもしくは複数のプロトン化可能な官能基で形成される、酸付加塩が含まれる。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。特定の実施形態では、塩は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸で形成される。特定の実施形態では、塩は、親化合物中に存在する１つまたは複数の酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンまたはそれらの組合せで置き換えられている場合；あるいは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位している場合に形成される。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。化合物が２つまたはそれ超のイオン化可能な基を有する特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩、例えば二塩酸塩等の１つまたは複数の対イオンを含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、水和物および他の溶媒和物ならびに結晶形態または非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示されている場合、その特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の例であり、当業者に公知の技術を使用して、他の塩を形成させることができることが理解される。さらに、当業者は、当技術分野で一般に公知の技術を使用して、薬学的に許容される塩を、対応する化合物、遊離塩基および／または遊離酸に変換することができる。StahlおよびWermuth、C.G.(編)、Handbook of Pharmaceutical Salts、Wiley-VCH、Weinheim、Germany、２００８年も参照されたい。
「薬学的に許容されるビヒクル」は、それと一緒に、本開示によって提供される化合物を患者に投与することができ、その薬理学的活性を損なわず、治療有効量の該化合物を提供するのに十分な用量で投与した場合に非毒性である、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容されるキャリア、または上記のいずれかのものの組合せを指す。
「医薬組成物」は、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および、少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルであって、それと一緒に式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されるビヒクルを指す。薬学的に許容されるビヒクルは当技術分野で公知である。
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量での、ある化合物と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、患者に対して無害であることが公知である製薬技術分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノール等である。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファンデルワールス力または水素結合等の非共有結合性分子内力によって安定化させることができる。「水和物」という用語は、１つまたは複数の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
「置換された」とは、１個または複数個の水素原子が同じかまたは異なる置換基で独立に置き換えられている基を指す。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２および−ＣＯＮＲ２から独立に選択され；各Ｒは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３アルキル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、−ＯＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、Ｃ１〜３アルキル、＝Ｏ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシおよびフェニルから選択される。特定の実施形態では、各置換基は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択される。
疾患を「処置すること」または疾患の「処置」は、疾患、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを停止させるまたは改善すること、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも１つを獲得するリスクを低下させること、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも１つの発生を低減させること、あるいは、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも１つが発生するリスクを低減させることを指す。「処置すること」または「処置」とは、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、またはその両方で疾患を阻害すること、および、患者に認識可能であっても可能でなくてもよい少なくとも１つの身体的パラメーターまたは兆候を阻害することも指す。特定の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害に曝露されているかまたそれにかかりやすい可能性があるが、それでも、まだその疾患の症状を経験していないか、それを示していない患者における疾患または少なくとも１つもしくは複数のその症状の発症を遅延させることを指す。
「治療有効量」は、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも１つを処置するために被験体に投与する場合、疾患またはその症状のそのような処置に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、処置を受ける患者の年齢、体重および／または健康、および処方する医師の判断に応じて変動し得る。任意の所与の場合における適切な量は、当業者によって確認され得るか、または、慣行的な実験によって決定することが可能である。
「治療有効用量」は、患者における疾患または障害の有効な処置を提供する用量を指す。治療有効用量は、化合物毎に、また患者毎に変わり得、患者の状態および送達経路等の因子に依存し得る。治療有効用量は、当業者に公知の慣行的な薬理学的手順に従って決定することができる。
「トリフリル」は基−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３または−ＯＴｆを指す。
ここで、化合物、組成物および方法の特定の実施形態への参照を詳細に行う。本開示の実施形態は、特許請求の範囲を限定しようとするものではない。それとは逆に、特許請求の範囲は、すべての代替物、改変物および均等物を包含するものとする。
ヒトＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃについてのＧｅｎＢａｎｋ受託番号はＮＰ＿００３４７７／ＮＰ＿００２３８５である。文脈から別段明らかでない限り、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ等の輸送体（ならびに本明細書で開示される他の輸送体）への参照は、ＧｅｎＢａｎｋ参照番号で記載されている、またはそれでコードされているアミノ酸配列、ならびに本質的に同じ輸送体活性を保持している対立遺伝子、同族および誘導バリアント、およびその断片を含む。通常、そのようなバリアントは、例示的なＧｅｎｂａｎｋの核酸またはアミノ酸配列と、少なくとも９０％の配列同一性を示す。ＤＮＡレベルでの対立遺伝子バリアントは、同じ種の個体間の遺伝的変異（genetic variation）の結果である。ＤＮＡによってコードされたタンパク質におけるアミノ酸の置換、欠失または挿入を引き起こす、ＤＮＡレベルでのいくつかの対立遺伝子バリアントは、タンパク質レベルでの対応する対立遺伝子変異をもたらす。遺伝子の同族形態は、種の間の構造的および機能的に関連した遺伝子間の変異を指す。例えば、マウス遺伝子に対して、最も高い配列同一性および最も近い機能的関連性を示すヒト遺伝子は、マウス遺伝子のヒト同族形態である。
配列比較のため、一般に、１つの配列は参照配列として役割を果たし、それと試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列および参照配列をコンピュータに入力し、必要なら部分配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメーターを指定する。配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメーターをもとにして、参照配列に対する、試験配列（複数可）についての配列同一性パーセントの計算を可能にする。比較のための配列の最適アラインメントは、当業者に公知の方法で実施することができる。
本開示によって提供される抗がん剤は、
式（１）：
Figure 0006615983
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分から独立に選択することができ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソスター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択することができ；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、
式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができ；そして
各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびフェニルから独立に選択され；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択される｝の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩であり得る。
式（１）の化合物において、Ｒ１は化学療法的部分を含むことができ、Ｒ２は化学療法的部分を含むことができ、Ｒ３は化学療法的部分を含むことができ、Ｒ４は化学療法的部分を含むことができ、またはＲ５は化学療法的部分を含むことができる。
式（１）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の２つは、化学療法的部分を含む。例えば、式（１）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが化学療法的部分を含み、Ｒ１およびＲ３のそれぞれが化学療法的部分を含み、Ｒ１およびＲ４のそれぞれが化学療法的部分を含み、またはＲ１およびＲ５のそれぞれが化学療法的部分を含む。式（１）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが化学療法的部分を含み、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが化学療法的部分を含み、または、Ｒ２およびＲ５のそれぞれが化学療法的部分を含む。式（１）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが化学療法的部分を含み、またはＲ３およびＲ４のそれぞれが化学療法的部分を含む。式（１）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが化学療法的部分を含む。式（１）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の３つが化学療法的部分を含む。式（１）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の４つが化学療法的部分を含む。式（１）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の５つが化学療法的部分を含む。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は、スペーシング部分、例えばアリール環およびリンカーＬを介して、本開示によって提供されるＬＡＴ１認識エレメントとしてのβアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターと結合している場合、細胞毒性活性を保持する当技術分野で公知の化学療法薬の任意の適切な化学療法的部分であってよい。βアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターとの化学療法的部分のコンジュゲートまたは融合産生物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための同時の選択的基質である。
式（１）の化合物において、化学療法的部分は：ナイトロジェンマスタード−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２、そのＮ−オキシド−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２、Ｎ−オキシドのそのヒドロキシルアミン再配列生成物−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）（Ｏ−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）；ナイトロジェンマスタードのモノアルキル誘導体−ＮＲ’（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）、または上記のいずれかのものの部分もしくは完全加水分解生成物：
Figure 0006615983
｛式中、
各Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、ならびに−Ｃ（ＣＨ３）３などから独立に選択することができ；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、ならびに−Ｃ（ＣＨ３）３から選択することができ；各Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、ならびにアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる｝
およびＮ−モノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、イミドテトラジン、またはイミダゾテトラジノン：
Figure 0006615983
｛ここで、
各Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択することができ；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択することができる）；Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択することができるか；または２つのＲは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６員Ｎ−複素環式環を形成している｝
から選択することができる。
化学療法的部分において、Ｒは、下記から選択することができる：メチル（−ＣＨ３）、２−クロロエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、および２−ブロモエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）；
ハロアセトアミドまたはスルホニルオキシアセトアミド（−ＮＲ’−ＣＯ−ＣＲ２−Ｘ）：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；Ｃ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択することができ；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択され得る）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択され得る）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択することができ；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される）から選択される｝；
エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）：
Figure 0006615983
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３などから独立に選択することができ；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および置換アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択される｝；
アジリジン（−ＮＣ２Ｒ４）：
Figure 0006615983
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択することができる｝；
ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；およびＣ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択され；
ＥＷＧは、電子求引官能基、例えばカルボキシル基（−ＣＯ２Ｈ）、エステル基（−ＣＯ２Ｒ５０）、アミド基（−ＣＯＮ（Ｒ５０）２）、ヒドロキサム酸基（−ＣＯＮＨＯＨ）、ヒドロキサム酸エステル基（−ＣＯＮＲ５０ＯＲ５０）、アルデヒド基（−ＣＨＯ）、ケト基（−ＣＯ−）、ニトリル基（−ＣＮ）、ニトロ基（−ＮＯ２）、スルホキシド基（−ＳＯＲ５０）、スルホン基（−ＳＯ２Ｒ５０）、スルフィン酸基（−ＳＯ２Ｈ）、スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、スルホンアミド基（−ＳＯ２ＮＨＲ５０または−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ５０など、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリール（heteroaryl l）から選択される）、ホスフィン酸基またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ５０、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される）、ホスホン酸基またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ５０）、式中Ｒ５０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される）、ハロゲン（−Ｘ、例えばフルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル基（−ＣＦ３））、または電子不足アレーン環、例えば−Ｃ６Ｆ５、−２，４−ジ−ニトロフェニルであり；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択される｝；
スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）：
Figure 0006615983
｛ここで、Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ノナフルオロブチル（−Ｃ４Ｆ９）；ならびにＣ６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールから選択される｝；
ベンジルハライドまたはアリルハライドまたはスルホン酸エステル：
Figure 0006615983
｛ここで、ＲおよびＲ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；およびＣ６〜１０アリール、またはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択され；Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、またはヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択される｝；
Ｎ−ニトロソ尿素またはＮ−ニトロソチオ尿素（−Ｌ−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｙは、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され；
Ｌは、共有結合（「−」）、Ｃ１〜１０アルカンジイル、置換Ｃ１〜１０アルカンジイル、Ｃ１〜１０ヘテロアルカンジイル、および置換Ｃ１〜１０ヘテロアルカンジイルから選択され；置換基のそれぞれは、Ｃ１〜６アルキル、＝Ｏ、および−ＣＨ２−Ｘから選択され、式中各Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
ヘテロ基のそれぞれは、−ＮＲ７０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、および−ＣＯ−から独立に選択され；各Ｒ７０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから独立に選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される｝；
ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、Ｒ’’ＳＯ２−Ｎ（−）−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’、またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）：
Figure 0006615983
｛ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３など；およびＣ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから独立に選択される）から独立に選択される｝；
ホスホルアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ’）−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２）２：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される｝；
エポキシケトン：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される）から選択される｝；
ボロン酸、非環式ボロン酸エステル（ボレートまたはボロン酸エステル）、または環式ボロン酸エステル：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３などから選択され；
Ｒ’は、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；およびＣ６〜１０アリールまたはＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され（is selected）；２つのＲ’基は、それらが結合している原子と一緒になって、ジオキサボロラン（５員環）およびジオキサボリナン（dioxborinane）（６員環）を含めた−Ｃ−Ｏ−Ｂ−Ｏ−Ｃ−の連結を含有する５員または６員環式構造を形成しており；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される）から選択される｝；
ビニルスルホン、
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；ならびにＣ６〜１０アリールおよびＣ５〜１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘ（式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、ならびにヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される）から選択され；二重結合の幾何学的配置は（Ｅ）および（Ｚ）から選択される｝；
アルデヒド：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｒは、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ’は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３；および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３から独立に選択される｝；ならびに
カルコゲノジアルキルオルガノアルシン（chalcogeno diaalkylorganoarsine）（ＩＩＩ）：
Figure 0006615983
｛ここで、
Ｙは、硫黄（Ｓ）またはセレン（Ｓｅ）から選択され；
Ｒは、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３、およびＣ１〜６シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環など、および置換Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えば−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｃ（Ｒ６０）２−Ｘから独立に選択され、式中Ｘは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から選択され；Ｒ６０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６直鎖または分枝状アルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、（Ｒ）−および（Ｓ）−−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３）、および−Ｃ（ＣＨ３）３などから独立に選択され；２つのＲは、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、３〜６員Ａｓ複素環式環；および放射性核種（−Ｅ＊）を形成し、ここで放射性核種（Ｅ＊）は、例えば、１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）などのβ−エミッターまたは２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）などのα−エミッターである｝。
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５）の場合、式（１）の化合物は互いに同一である。
Figure 0006615983
所与の環置換基Ｒ（Ｒ２＝Ｒ４）の場合、式（１）の化合物は互いに同一である。
Figure 0006615983
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５およびＲ２＝Ｒ４）の場合、式（１）の化合物は互いに同一である。
Figure 0006615983
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５、およびＲ３）の場合、式（１）の化合物は互いに同一である。
Figure 0006615983
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５、およびＲ２＝Ｒ４）の場合、式（１）の化合物は互いに同一である。
Figure 0006615983
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５、およびＲ２＝Ｒ４、およびＲ３）の場合、式（１）の化合物は互いに同一である。
Figure 0006615983
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５、およびＲ２＝Ｒ４、およびＲ３）の場合、式（１）の化合物は互いに同一である。
Figure 0006615983
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５、およびＲ２＝Ｒ４、およびＲ３）の場合、式（１）の化合物は互いに同一である。
Figure 0006615983
所与の環置換基Ｒ（Ｒ１＝Ｒ５、およびＲ２、Ｒ３、およびＲ４）の場合、式（１）の化合物は互いに同一である。
Figure 0006615983
式（１）の化合物では、化学療法的部分は、ナイトロジェンマスタード（−Ｎ（−ＣＲ２−ＣＲ２−Ｘ）２）、Ｎ−モノアルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルトリアゼン（−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２）、ハロアセトアミド（−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｘ）、エポキシド（−ＣＲＯＣＲ−Ｒ）、アジリジン（−ＮＣ２Ｈ４）、ミカエルアクセプター（−ＣＲ＝ＣＲ−ＥＷＧ−）、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル（−ＯＳＯ２ＲまたはＲＯＳＯ２−）、Ｎ−ニトロソ尿素（−ＮＲ−ＣＯ−Ｎ（ＮＯ）Ｒ）、ビススルホニルヒドラジン（Ｒ’’ＳＯ２−ＮＲ−Ｎ（−）−ＳＯ２Ｒ’’’、−ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２Ｒ’’’またはＲ’’ＳＯ２−ＮＲ−ＮＲ’−ＳＯ２−）、ホスホロアミデート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ）２）２、および放射性核種、例えば１３１−ヨウ素（１３１［Ｉ］−）または２１１−アスタチン（２１１［Ａｔ］−）等を含むことができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は、部分式（２）：
Figure 0006615983
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メチレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）およびメチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択することができ；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択することができ；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子））および自由電子対（：）から選択することができ、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオおよびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができ；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる｝
であってもよい。
式（２）の化学療法的部分は、構造−Ａ−Ｎ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９および−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）から選択することができ、
Ａは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、酸素（−Ｏ−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）およびメチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）から選択することができ；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択することができ；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ６〜１０アリールから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、
Ａは結合（「−」）であり；
Ｑは自由電子対（：）であり；
Ｚは結合（「−」）であり；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；
各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、
Ａはメチレン（−ＣＨ２−）であり；
Ｑは自由電子対（：）であり；
Ｚは結合（「−」）であり；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、
Ａは結合（「−」）であり、Ｑは負電荷をもつ酸素（−Ｏ−）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｑは負電荷をもつ酸素（−Ｏ−）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａは結合（「−」）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは酸素であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは酸素であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａは酸素（−Ｏ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはメチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルおよびヒドロキシル（−ＯＨ）から選択される）から独立に選択され；その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはカルボニル（−ＣＯ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはメチレンカルボニル（−ＣＨ２−ＣＯ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはオキシカルボニル（−Ｏ−ＣＯ−）であり、Ｑは自由電子対（：）であり、Ｚは結合（「−」）であり、各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
特定の実施形態では、式（２）の化学療法的部分は構造−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）を有し得、Ａはメチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）であり；各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４アルキルから選択される）およびＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、ここでＲ４０はＣ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、その化学療法的部分は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２であり、ここで、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択される。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することができ；各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２の整数から独立に選択することができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ｍＤｍ−ＣＨ２−ｎＤｎ−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択することができ、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み得、ｍおよびｎは０、１および２から独立に選択され、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２を含み得、各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、化学療法的部分は−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌおよび−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択することができる。
式（１）の化合物では、Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸エステル（−ＣＯＯＲ１２）、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）およびホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかのものの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかのものの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールから選択することができる。
式（１）の化合物では、酸性複素環および環状互変異性体は、１Ｈ−テトラゾール、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイソオキサゾール、３−ヒドロキシイソチアゾール、１−ヒドロキシ−イミダゾール、１−ヒドロキシ−ピラゾール、１−ヒドロキシ−トリアゾール、１Ｈ−イミダゾール−２−オール、テトラゾール−５−チオール、３−ヒドロキシキノリン−２−オン、４−ヒドロキシキノリン−２−オン、テトロン酸、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルファニル−１Ｈ−イミダゾール、スルフィニル−１Ｈ−イミダゾール、スルホニル−１Ｈ−イミダゾール、スルファニル−１Ｈ−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−トリアゾール、スルファニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルフィニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルホニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、スルファニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルフィニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルホニル−１，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−５−オン、スルファニル１Ｈ−テトラゾール、スルファニル２Ｈ−テトラゾール、スルフィニル１Ｈ−テトラゾール、スルフィニル２Ｈ−テトラゾール、スルホニル１Ｈ−テトラゾール、スルホニル２Ｈ−テトラゾールおよびスルホンイミドアミドから選択することができる。
式（１）の化合物では、酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態は、シクロペンタン−１，３−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド、混合スクアラメートおよび２，６−ジフルオロフェノールから選択することができる。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ１２）、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮＨＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、３−ヒドロキシイソオキサゾール、３−ヒドロキシイソチアゾール、シクロペンタン−１，３−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミドおよび混合スクアラメートから選択され；Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルから選択される。
式（１）の化合物では、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、１Ｈ−テトラゾール−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−イル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−イル、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−イル、チアゾリジンジオン−イル、オキサゾリジンジオン−イル、オキサジアゾリジンジオン−イル、３−ヒドロキシイソオキサゾール−イル、３−ヒドロキシイソチアゾール−イル、テトロン酸−イル（tetronic acid-yl）、テトラミン酸−イル、およびシクロペンタン−１，３−ジオン−イルから選択することができ、式中Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−５シクロアルキルから選択される。
式（１）の化合物では、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３および１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択することができ、式中Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルから選択される。
式（１）の化合物では、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルから選択される。
式（１）の化合物では、Ｒ６は−ＣＯＯＨであってもよい。
式（１）の化合物では、各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択することができるか、または２つのジェミナル（germinal）Ｒ７はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜５シクロアルキル環を形成している。
式（１）の化合物では、各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ７はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成している。
式（１）の化合物では、各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシルおよびメチルから独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、各Ｒ７は、水素およびジュウテリオから独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、各Ｒ７は水素であってもよい。
式（１）の化合物では、Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシおよびシクロプロピルから選択することができる。
式（１）の化合物では、Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシおよびシクロプロピルから選択することができる。
式（１）の化合物では、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択することができる。
式（１）の化合物では、Ｒ８はメチルであってもよい。
式（１）の化合物では、Ｒ８は水素であってもよい。
式（１）の化合物では、各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜５員の複素環を形成している。
式（１）の化合物では、Ｌは（−Ｘ−）ａであり得、ａは０、１、２、３および４から選択することができ、Ｘは、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、カルボニル（−ＣＯ−）、−Ｃ（Ｒ１６）２−およびアミノ（−ＮＲ１７−）から選択することができ、Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択することができ、式中Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物では、Ｌは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、プロパン−１，１−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、カルボニル（−ＣＯ−）およびアミノ（−ＮＲ１７−）から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物では、Ｌは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、酸素（−Ｏ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）、カルボニル（−ＣＯ−）およびアミノ（−ＮＲ１７−）から選択することができ、式中Ｒ１７は水素およびメチルから選択することができる。
式（１）の化合物では、ａは２であり得、各Ｘはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはエタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）であり得、Ｌはプロパン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−）であり得；１つのＸはエタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはプロパン−１，２−ジイル（−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−）であり；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはヒドロキシメチレン（−ＣＨＯＨ−）であり得、Ｌはヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−）であり得；１つのＸはヒドロキシメチレン（−ＣＨＯＨ−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり、Ｌはヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはフルオロメチレン（−ＣＦＨ−）であり得、Ｌはフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＦ−）であり得；１つのＸはフルオロメチレン（−ＣＦＨ−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨＦ−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）であり得、Ｌはジフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＦ２−）であり；１つのＸはジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはジフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＦ２−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）であり得、１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−）であり得、Ｌはカルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＲ１７−）であり得；１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−）であり得、１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）であり得、Ｌはアミノカルボニル（−ＮＲ１７−ＣＯ−）であり得；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−）であり得、Ｌはメチレンアミノ（−ＣＨ２−ＮＲ１７−）であり得；１つのＸはアミノ（−ＮＲ１７−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはアミノメチレン（−ＮＲ１７−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸは酸素（−Ｏ−）であり得、Ｌはメチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）であり得；１つのＸは酸素（−Ｏ−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはオキシメチレン（−Ｏ−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸは硫黄（−Ｓ−）であり得、Ｌはメチレンチイル（−ＣＨ２−Ｓ−）であり得；１つのＸは硫黄（−Ｓ−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはチイルメチレン（−Ｓ−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはスルフィニル（−ＳＯ−）であり得、Ｌはメチレンスルフィニル（−ＣＨ２−ＳＯ−）であり；１つのＸはスルフィニル（−ＳＯ−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはスルフィニルメチレン（−ＳＯ−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはスルホニル（−ＳＯ２−）であり得、Ｌはメチレンスルホニル（−ＣＨ２−ＳＯ２−）であり得；１つのＸはスルホニル（−ＳＯ２−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはスルホニルメチレン（−ＳＯ２−ＣＨ２−）であり得；１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）であり得、Ｌはメチレンカルボニル（−ＣＨ２−ＣＯ−）であり得；または、１つのＸはカルボニル（−ＣＯ−）であり得、１つのＸはメチレン（−ＣＨ２−）であり得、Ｌはカルボニルメチレン（−ＣＯ−ＣＨ２−）であり得；式中Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物では、ａは２であり；Ｌは、エタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロパン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−または−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−）、ヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨまたはＣＨＯＨ−ＣＨ２−）、カルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＲ１７−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１７−ＣＯ−）、メチレンアミノ（−ＣＨ２−ＮＲ１７−）、アミノメチレン（−ＮＲ１７−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシメチレン（−Ｏ−ＣＨ２−）、メチレンチイル（−ＣＨ２−Ｓ−）、チイルメチレン（−Ｓ−ＣＨ２−）、メチレンスルホニル（−ＣＨ２−ＳＯ２−）、スルホニルメチレン（−ＳＯ２−ＣＨ２−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−ＣＯ−）、およびカルボニルメチレン（−ＣＯ−ＣＨ２−）から選択され、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物において、Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｌは、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｏ−から選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよび化学療法的部分から選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができる。
式（１）の化合物では、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよび化学療法的部分から独立に選択することができ；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０
）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから独立に選択することができ；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ１およびＲ５の１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよび化学療法的部分から独立して選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ１およびＲ５の１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよび化学療法的部分から独立して選択することができ；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択することができ；
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成している。
式（１）の化合物では、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＮＲ１０ ２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから独立に選択することができ、
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成している。
式（１）の化合物では、Ｒ１およびＲ５の他方は水素であってもよい。
式（１）の化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは水素であってもよい。
式（１）の化合物では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は水素であってもよい。
式（１）の化合物では、Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルおよび化学療法的部分から選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ５は水素であってもよい。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、および化学療法的部分から選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ５は、水素であってもよい。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択され、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ５は、水素であってもよい。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であることができ；各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシ、およびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物では、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され、
他のＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ；式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の他のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ５は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ５は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択され、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシおよびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ４は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であることをができ、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈおよび１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルおよびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は水素、メチルおよびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物では、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素またはＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか；または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成しており；
Ｒ４は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７は水素およびメチルから選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾールから選択することができ；式中Ｒ１２は、Ｃ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素、メチル、およびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素またはＣ１〜３アルキルから独立に選択されるか；または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物において、Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができる；
式（１）の化合物において、Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびシクロプロピルから選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルから選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｌは−（Ｘ）ａ−であってもよく、式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−および−Ｎ（Ｒ１７）から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環−を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することができ；ａは０、１、２、３および４から選択される。
式（１）の化合物において、Ｌは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、プロパン−１，１−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ２−）およびカルボニル（−ＣＯ−）から選択することができる。
特定の実施形態では、Ｌは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、ヒドロキシメチレン（−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨＣＨ３−）、プロパン−２，２−ジイル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、スルホニル（−ＳＯ２−）およびカルボニル（−ＣＯ−）から選択される。
特定の実施形態では、Ｌは、エタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロパン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３または−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−）、ヒドロキシエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−または−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−）、フルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＨＦ−または−ＣＨＦ−ＣＨ２−）、ジフルオロエタン−１，２−ジイル（−ＣＨ２−ＣＦ２−または−ＣＦ２−ＣＨ２−）、カルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＲ１７−）、メチレンアミノ（−ＣＨ２−ＮＲ１７−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、メチレンチイル（−ＣＨ２−Ｓ−）、メチレンスルフィニル（−ＣＨ２−ＳＯ−）、スルフィニルメチレン（−ＳＯ−ＣＨ２−）、メチレンスルホニル（−ＣＨ２−ＳＯ２−）、スルホニルメチレン（−ＳＯ２−ＣＨ２−）、メチレンカルボニル（methylenescarbonyl）（−ＣＨ２−ＣＯ−）、およびカルボニルメチレン（−ＣＯ−ＣＨ２−）から選択され、式中Ｒ１７は水素、メチルおよびエチルから選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および化学療法的部分から独立に選択することができ；
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１、Ｒ４の他方、およびＲ５は、水素であってもよく；
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であり；ａは０および１から選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ５のそれぞれは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および化学療法的部分から独立に選択することができ；
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１、Ｒ４の他方、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素から独立に選択することができ；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であってもよく；ａは０および１から選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であってもよく；ａは０および１から選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１、Ｒ４の他方、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であってもよく；ａは０および１から選択することができる。
式（１）の化合物の先行実施形態では、化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択することができ、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
式（１）の化合物の先行実施形態では、化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２であってもよい。
式（１）の化合物の先行実施形態では、化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ、療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、および
Figure 0006615983
から選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｒ４は、水素、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｒ４は、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ、療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、および
Figure 0006615983
から選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（−ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選択することができる。
式（１）の化合物において、各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができる。
式（１）の化合物において、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができる。
式（１）の化合物において、化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、および
Figure 0006615983
から選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ４は、水素、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（−ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選択することができ；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含む。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ４は、水素、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、−ＣＨ３、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（−ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＯＨ、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選択することができ；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含み；
化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、および
Figure 0006615983
から選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＯ２、置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４ヘテロアルキル、および化学療法的部分から独立に選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選択することができ；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含む。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＯ２、置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４ヘテロアルキル、および化学療法的部分から独立に選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、Ｃ１〜４アルキル、および置換Ｃ１〜４アルキルから選択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選択することができ；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含む。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＯ２、置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４ヘテロアルキル、および化学療法的部分から独立に選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、Ｃ１〜４アルキル、および置換Ｃ１〜４アルキルから選択することができ；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、および−ＰＨ（＝Ｏ）（−ＯＨ）から選択することができ；
各Ｒ７は、水素およびヒドロキシルから独立に選択することができ、
Ｒ８は、水素および−ＣＨ３から選択することができ；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択することができ、
化合物は、少なくとも１つの化学療法的部分を含み；
化学療法的部分は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＤ２−ＣＤ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｎ＋（−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）、および
Figure 0006615983
から選択することができる。
本開示によって提供される抗がん剤は、
式（１）：
Figure 0006615983
｛式中、
Ｒ１は、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分から選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソスター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択することができ；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、
式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができ；そして
各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、およびフェニルから独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択される｝の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩であり得る。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよび化学療法的部分から選択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成している。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜５員の複素環式環を形成している。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、および化学療法的部分から選択することができ；式中、各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成している。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成している。
式（１）の化合物において、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分から選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成している。
式（１）の化合物において、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、および化学療法的部分から選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成している。
式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択され、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成している。
式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素、メチル、およびエチルから選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく；式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素、メチル、およびエチルから選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物のある特定の実施形態では、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素、メチル、およびエチルから選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素またはＣ１〜３アルキルから独立に選択され、または２つのＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であり；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は水素であり；ａは０および１から選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択することができ；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択することができ；
Ｒ４は、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択することができ；
Ｒ４は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択することができ、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）であってもよく；
Ｒ８は、水素であってもよく；
各Ｒ７は、水素であってもよく；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択することができる。
本開示によって提供される化学療法剤は、式（１）：
Figure 0006615983
｛式中、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソスター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択することができ；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、
式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができる｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり得、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキルおよび化学療法的部分から選択することができ；式中、
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成している。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４の一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく；式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から独立に選択することができ；式中、
各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成している。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４の一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく；式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素、メチル、およびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４の一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択され、または２つのＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく；式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択することができ；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素、メチル、およびエチルから選択することができる。
式（１）の化合物において、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも一方は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく；式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素およびメチルから選択される。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、ベータ炭素原子の絶対立体化学は（Ｒ）であってもよい。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、ベータ炭素原子の絶対立体化学は（Ｓ）であってもよい。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は（Ｒ）配置のものであってもよく、軸性絶対立体化学（absolute axial stereochemistry）（アトロプ異性）はＲａであってもよく、式（１）の化合物の絶対立体化学は（Ｒ，Ｒａ）であってもよい。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は（Ｒ）配置のものであってもよく、軸性絶対立体化学（アトロプ異性）はＳａであってもよく、式（１）の化合物の絶対立体化学は（Ｒ，Ｓａ）であってもよい。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は（Ｓ）配置のものであってもよく、軸性絶対立体化学（アトロプ異性）はＲａであり、式（１）の化合物の絶対立体化学は（Ｓ，Ｒａ）であってもよい。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は（Ｓ）配置のものであってもよく、軸性絶対立体化学（アトロプ異性）はＳａであってもよく、式（１）の化合物の絶対立体化学は（Ｓ，Ｓａ）であってもよい。
特定の実施形態では、式（１）の化合物は、
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（１）；
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（２）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（１３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）；
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（２５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ペンタン酸（２８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）；
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］ブタン酸（４１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］ブタン酸（４８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシカルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６１）；
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタン酸（６３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン−１−オール（６５）；
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６８）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択することができる。
上記化合物のいずれかの特定の実施形態では、薬学的に許容される塩（単数または複数）は塩酸塩であってもよい。
上記化合物のいずれかの特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は二塩酸塩であってもよい。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩であってもよい。
式（１）の化合物の特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は二塩酸塩であってもよい。
式（１）の化合物のある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ギ酸塩であってもよい。
上記化合物のいずれかのある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であってもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃトランスポーター用の選択的基質であってもよい。
ある特定の実施形態では、本開示により提供された化合物は：
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
または上記のいずれかのものの、薬学的に許容される塩（単数または複数）から選択される。
化合物（１０）、（１１）、（１２）、（２３）、および（２４）のいずれかのある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
化合物（１０）、（１１）、（１２）、（２３）、および（２４）のいずれかのある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
化合物（１０）、（１１）、（１２）、（２３）、および（２４）のある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
化合物（１０）、（１１）、（１２）、（２３）、および（２４）のある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
ある特定の実施形態では、化合物（１０）、（１１）、（１２）、（２３）、および（２４）は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃトランスポーター用の選択的基質である。
特定の実施形態では、式（１）の化合物は、
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（１）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタン酸（６３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択することができる。
化合物（１）、（３）〜（５）、（７）、（９）、（２２）、（２７）、（２９）、（３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）のいずれかのある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
化合物（１）、（３）〜（５）、（７）、（９）、（２２）、（２７）、（２９）、（３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）のいずれかのある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
化合物（１）、（３）〜（５）、（７）、（９）、（２２）、（２７）、（２９）、（３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）のある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
化合物（１）、（３）〜（５）、（７）、（９）、（２２）、（２７）、（２９）、（３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）のある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
ある特定の実施形態では、化合物（１）、（３）〜（５）、（７）、（９）、（２２）、（２７）、（２９）、（３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（５７）、（５８）、（６０）、（６３）、および（６９）は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃトランスポーター用の選択的基質である。
特定の実施形態では、式（１）の化合物は、
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）；および
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択することができる。
化合物（５）、（７）、（９）、（４０）、（５０）、および（５１）のいずれかのある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
化合物（５）、（７）、（９）、（４０）、（５０）、および（５１）のいずれかのある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
化合物（５）、（７）、（９）、（４０）、（５０）、および（５１）のある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
化合物（５）、（７）、（９）、（４０）、（５０）、および（５１）のある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩である。
ある特定の実施形態では、化合物（５）、（７）、（９）、（４０）、（５０）、および（５１）は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃトランスポーター用の選択的基質である。
特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも２０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも３０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも４０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも５０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも６０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも７０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも８０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも９０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも１００％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性Ｖｍａｘを示す。
特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの５０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの４０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの３０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの２０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの１０％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの５％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したガバペンチンのＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの少なくとも１０％のＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ依存性取込み、ならびに１ｍＭ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）の細胞外濃度で測定したＬ−ロイシンの系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みの１％未満の系Ａ−、系Ｎ−、系ＡＳＣ−およびＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃ依存性取込みを示す。
式（１）の化合物は、望ましい薬物動態特性、医薬特性、および生体適合性の特性を実現するために、アミンのための生物可逆的プロドラッグとして、またはカルボン酸、カルボン酸誘導体、カルボン酸類似体、もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターのための生物可逆的プロドラッグとして適合され得る。
例えば、アミンのβ置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体の適切な生物可逆的プロドラッグは、Gallopら、米国特許第７，１０９，２３９号、米国特許第６，９７２，３４１号、米国特許第６，８１８，７８７号および米国特許第７，２２７，０２８号により開示されている。式（１）の化合物のプロドラッグには、Ｇａｌｌｏｐらによって開示されているプロドラッグ系、ならびに当技術分野で公知の他のものが含まれる。
例えば、式（１）の化合物の、カルボン酸、カルボン酸誘導体、カルボン酸類似体、またはカルボン酸（バイオ）アイソスターのための、β−置換β−アミノ酸誘導体およびβ−置換β−アミノ酸類似体の適切な生物可逆的プロドラッグは、Prodrugs: Challenges and Rewards, Part 1 and Part 2（Stella、Borchard、M.J. Hagemen、Oliyai、Maag、Tilley編）、Springer Science、New York ２００７年に開示されている。
式（１）の化合物のアミノ基に適切な生物可逆的プロドラッグは、イソプロピルカルボニルオキシアルキルカルバメートなどのアシルオキシアルキルカルバメート型プロドラッグを含む。
式（１）の化合物のカルボン酸またはカルボン酸（バイオ）アイソスター基に適切な生物可逆的プロドラッグは、メチル−、エチル−、プロピル、イソプロピル、およびシクロヘキシルなどの低級アルキルエステルを含む。
式（１）の化合物のカルボン酸またはカルボン酸（バイオ）アイソスター基に適切な生物可逆的プロドラッグは、（置換）フェノールエステルなどのフェノールエステルを含む。
式（１）の化合物のカルボン酸またはカルボン酸（バイオ）アイソスター基に適切な生物可逆的プロドラッグは、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアルキルおよびモフェチル（２−モルホリン−４−イルエチル）などのような、置換されたおよび特に官能化されたアルキルエステルを含む。
式（１）の化合物のカルボン酸またはカルボン酸（バイオ）アイソスター基に適切な生物可逆的プロドラッグは、アシルオキシアルキルエステル型、例えば２−メチルプロピルカルボニルオキシアルキルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシアルキルエステル、およびアセチルオキシアルキルエステルを含む。
式（１）の化合物のカルボン酸またはカルボン酸（バイオ）アイソスター基に適切な生物可逆的プロドラッグは、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル型プロドラッグ、例えばエチルオキシカルボニルオキシアルキルエステルおよびシクロヘキシルオキシカルボニルオキシアルキルエステルを含む。
化合物の合成
本明細書で開示する化合物は、スキーム１〜１０に例示される一般的な合成方法によって得ることができる。本明細書に記載する化合物、前駆体および出発原料の合成において有用な一般的な合成方法は当技術分野で入手可能である。化合物およびその中間体を調製するため、かつ／または本明細書に記載する方法を実践するために有用な出発原料は、市販されているか、または、周知の合成方法（March's Advanced Organic Chemistry:Reactions、Mechanisms、Smith、第７版、John Wiley & Sons、Hoboken、New Jersey、USA、２０１３年；Advanced Organic Chemistry:Part B:Reaction and Synthesis、CareyおよびSundberg、第５版、Springer、Germany、２０１０年；Comprehensive Organic Transformations、第２版、およびLarock、Wiley-VCH、Weinheim、Germany、１９９９年によって調製することができる。
さらに、当業者に明らかなように、慣用的な保護基または保護戦略の使用は、特定の官能基が、望ましくない反応を被ることを防止するために必要であり得る。種々の官能基のための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護し脱保護するための適切な条件は当技術分野で周知である。他方では、所望の分子構造に影響を及ぼすことなく、保護基を選択的に取り外すための多くの方法も当技術分野で周知である（WutsおよびGreene、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、２００７年、Wiley-Interscience、John Wiley & Sons, Inc.）。
典型的なまたは好ましい工程条件、例えば反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等が与えられている場合、他の工程条件を使用することもできることを理解されよう。最適反応条件は、使用される具体的な反応物、溶媒、官能基および保護基によって変わり得るが、そのような条件は、慣行的な最適化手順によって、当業者が決定することができる。
さらに、本開示によって提供される特定の化合物は、１つまたは複数の立体中心を含むことができる。したがって、望むなら、そのような化合物を、純粋な立体異性体として、例えば個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、回転異性体として、または、立体異性体を富化した混合物もしくはラセミ化合物として調製または単離することができる。そのようなすべての立体異性体は、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（またはその富化混合物）は、例えば、光学的に活性な出発原料、立体選択的試薬、例えばキラル触媒および当技術分野で周知の助剤を使用して調製することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物を、当技術分野でやはり周知であり、分離しようとする特定の化合物に容易に適応することができる、例えば、キラル固定相を含むクロマトグラフ法、キラル分割剤等を使用して分離、または部分的に富化することができる。
種々の置換パターンを有するβアミノ酸の合成への関心はますます増大してきている。置換基の位置および数に応じて、βアミノ酸は、（ａ）β２−（モノ−α置換）、（ｂ）β３−（モノ−β置換）、（ｃ）β２，３−（α，β二置換）、（ｄ）β２，２−（α，α−二置換またはα−ジェミナル−二置換）、（ｅ）β３，３−（β，β二置換またはβ−ジェミナル−二置換）、（ｆ）β２，２，３−（α，α，β三置換）、（ｇ）β２，３，３−（α，β，β三置換）、または（ｈ）β２，２，３，３−（（α，α，β，β四置換）アミノ酸と分類される。市販のまたは公知の出発原料から、ラセミ、エナンチオ−もしくはジアステレオマー的に富化された形態または純粋な形態で、様々な種類および数の置換基を有する、保護されているおよび保護されていないβアミノ酸を合成するための多くの方法は、当技術分野で周知である（Ashfaqら、Med. Chem.、２０１５年、５巻（７号）、２９５〜３０９頁; Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids、第２版、JuaristiおよびSoloshonok、John Wiley & Sons、２００５年、Hoboken、New Jersey、USA、２００５年；Smith、Methods of Non-α-Amino Acid Synthesis、Marcel Dekker, Inc.、New York、USA、１９９５年；Cole、Tetrahedron、１９９４年、５０巻（３２号）、９５１７〜９５８２頁；Juaristiら、Aldrich Chim.Acta、１９９４年、２７巻（１号）、３〜１１頁；LelaisおよびSeebach、Biopolymers(Peptide Science)、２００４年、７６巻、２０６〜２４３頁；Sewald、Amino Acids、１９９６年、１１巻、３９７〜４０８頁；Seebachら、Synthesis、２００９年、（１号）、１〜３２頁；ならびにAbeleおよびSeebach、Eur.J.Org.Chem.、２０００年、（１号）、１〜１５頁）。
特に、市販のまたは公知の出発原料から、保護されている、および保護されていないβ３置換されたラセミまたは光学的に活性なβアミノ酸、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターを調製する多くの方法が、当技術分野で周知である。
特定の実施形態では、そのような誘導体は、本開示によって提供される標的化合物を調製するための好都合な出発原料として使用することができる。特定の実施形態では、適切に官能化された、保護されている、および保護されていないβ３置換されたラセミまたは光学的に活性なβアミノ酸、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターは、本開示によって提供される標的化合物を調製するための出発原料として使用することができる。
特定の実施形態では、出発原料は、それらの完全に保護された形態で使用することができ、ここで、アミノ基またはその合成等価体もしくは前駆体、およびカルボン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、カルボン酸（バイオ）アイソスターまたは上記のいずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は適切に保護されている。
特定の実施形態では、出発原料は、それらの半保護形態で使用することができ、ここで、アミノ基またはその合成等価体もしくは前駆体は保護されており、カルボン酸基、ホスフィン酸、スルフィン酸もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスター官能基または上記のいずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は保護されていないかまたは遊離している。
特定の実施形態では、出発原料は、それらの半保護形態で使用することができ、ここで、アミノ基は、保護されていないかまたは遊離しており、カルボン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターまたは上記のいずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は適切に保護されている。
特定の実施形態では、出発原料は、それらの完全に保護されていない形態で使用することができ、ここで、アミノ基、およびカルボン酸、遊離ホスフィン酸、遊離スルフィン酸もしくは遊離カルボン酸（バイオ）アイソスターまたは上記のいずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は保護されていない。
特定の実施形態では、保護されている、および保護されていないβ３置換されたラセミまたは光学的に活性なβアミノ酸、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターは、β３−炭素原子を芳香環系と連結させる化学官能基を含む。特定の実施形態では、芳香環系は、化学療法的部分を取り付けるために、アンカー基で官能化されている。
基礎をなす保護されている、または保護されていないβアミノ酸スカフォールドの合成的な操作および改変の方法は、当技術分野で周知である。特定の実施形態では、基礎をなす基礎をなすβアミノ酸スカフォールドは、補助分子官能基の位置選択的なおよび／または立体選択的な取り込みが可能になるように改変することができる。例えば、ＬＡＴ１輸送体タンパク質との相互作用、例えば生体膜を介したトランスロケーションの効能（ＬＡＴ１−輸送体タンパク質との結合およびＬＡＴ１媒介輸送の能力）を調節する、生理化学的パラメーター（physiochemical parameter）の調節を助ける、または、生理学的に活性なＮ−マスタード部分の活性、例えば細胞毒性を調節するために、補助分子官能基を取り込むことができる。
特定の実施形態では、基礎をなすアリール環を、当技術分野で周知の試薬、方法およびプロトコールを使用して化学療法的部分に変換できる官能基の位置選択的取り込みが可能になるように改変することができる。
特定の実施形態では、基礎をなすアリール環を、アレーンスカフォールド中への補助分子官能基の位置選択的なおよび／または立体選択的な取り込みが可能になるように改変することができる。例えば、ＬＡＴ１輸送体タンパク質との相互作用、例えば生体膜を介したトランスロケーションの効能（ＬＡＴ１輸送体タンパク質との結合およびＬＡＴ１媒介輸送の能力）を調節する、または、生理学的に活性な化学療法的部分の活性、例えば細胞毒性を調節するために、補助分子官能基を取り込むことができる。
市販のまたは公知の出発原料から、適切に官能化されている、または置換されている、保護されているおよび保護されていないβ３置換されたラセミまたは光学的に活性なβアミノ酸、βアミノ酸類似体もしくはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスター、上記のいずれかのものの誘導体または前駆体の調製のための多くの他の方法、ならびに採用される方法およびプロトコールは、本明細書で記載されているか、当技術分野で記載されているか、または当業者に容易に明らかである。したがって、本開示によって提供されるスキームにおいて提示される方法は、包括的なものではなく、むしろ例示的なものである。
スキーム１を参照して、Ｎ−マスタード官能化β分枝状βアミノ酸、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸（バイオ）アイソスターの調製のための選択された代表的な出発原料は、式（Ａ）の化合物である。この選択は、限定しようとするものでは全くない。
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５およびリンカーＬは本明細書で記載されるとおりに定義され；式（Ａ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−ＭＨであり、Ｅは、結合（「−」）、酸素原子（−Ｏ−）、メチレン基（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ基（−ＣＨ２−Ｏ−）、カルボニル基（−ＣＯ−）またはメチレンカルボニル基（−ＣＨ２−ＣＯ−）であり、−ＭＨは、アミノ基（−ＮＨ２）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）またはスルフヒドリル基（−ＳＨ）である。他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり、各Ｒ７および各Ｒ８は水素である。
スキーム１を参照して、例えば、（ａ）Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−ＭＨは第一芳香族アミノ基（−ＮＨ２、アニリン）に相当し、（ｂ）Ｅが酸素原子（−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−ＭＨは第一Ｏ−アリールヒドロキシルアミノ基（−Ｏ−ＮＨ２）に相当し、（ｃ）Ｅがメチレン基（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−ＭＨは第一アミノメチル基（−ＣＨ２−ＮＨ２、第一ベンジル型アミン）に相当し、（ｄ）Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨは芳香族ヒドロキシル基（−ＯＨ、フェノール）に相当し、（ｅ）Ｅがメチレン基（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨはヒドロキシメチル基（−ＣＨ２−ＯＨ、ベンジル型アルコール）に相当し、（ｆ）Ｅがメチレンオキシ基（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＨ２）である場合、−Ｅ−ＭＨは第一Ｏ−ベンジル型ヒドロキシルアミノ基（−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２）に相当し、（ｇ）Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨは芳香族スルフヒドリル基（sulhydryl group）（−ＳＨ、チオフェノール誘導体）に相当し、（ｈ）Ｅがメチレン基（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがスルフヒドリル基（−ＳＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨはメチレンスルフヒドリル基（−ＣＨ２−ＳＨ、ベンジル型チオール）に相当し、（ｉ）Ｅがカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨは芳香族カルボン酸基（−ＣＯ−ＯＨ、安息香酸）に相当し、（ｊ）Ｅがメチレンカルボニル基（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）である場合、−Ｅ−ＭＨはカルボン酸基（−ＣＯ−ＯＨ、安息香酸）に相当する。
本開示のいくつかの実施形態において、以下のスキームで示される官能基−Ｅ−ＭＨ中の基「−Ｅ−」が、本明細書に記載する化学療法的部分の組成物の定義における基−Ａ−に相当することは当業者によって理解される。
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のＲ２０は、保護されたカルボキシル基、例えばカルボキシル基の低級アルキルエステル、例えばメチル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステル、またはベンジルエステル誘導体、例えばベンジル、ペンタメチルベンジルもしくは（４−メトキシ）ベンジルである。特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のＲ２０はｔｅｒｔ−ブチルエステル基（ＣＯ２ｔＢｕ）である。特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のＲ２０はメチルエステル基（ＣＯ２Ｍｅ）である。
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、化合物式（Ａ）中のＲ２０は、保護されたホスフィン酸誘導体、例えば１，１−ジエチルオキシエチルエトキシホスフィノ−１−オン（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）［Ｃ（ＯＥｔ）２Ｍｅ］である（米国特許第８，３４４，０２８号；Baylis、Tetrahedron Lett、１９９５年、３６巻（５１号）、９３８５〜９３８８頁；およびBurgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００６年、１６巻、２３３３〜２３３６頁）。特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のＲ２０は、当技術分野で記載されているような代替的に保護されたホスホネートおよびホスフィネートを有する（Palaciosら、Chem.Rev.、２００５年、１０５巻、８９９〜９３１頁；およびLejzakら、J. Enzyme Inhibit.、１９９３年、７巻（２号）、９７〜１０３頁）。
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、化合物式（Ａ）中のＲ２０は、保護されたスルフィン酸前駆体誘導体、例えば２−メルカプトベンゾチアゾールである（Carruthersら、Bioorg.Med.Chem.Lett、１９９５年、５巻、２３７〜２４０頁；Carruthersら、Bioorg.Med.Chem.Lett、１９９８年、５巻、３０５９〜３０６４頁；およびOkawaraら、Chem.Lett.、１９８４年、２０１５頁；C.E.Burgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００６年、１６巻、２３３３〜２３３６頁）。
スキーム１を参照して、特定の実施形態では、化合物式（Ａ）中のＲ２０は、保護されているかまたは保護されていない１Ｈ−テトラゾールを含む保護されていないかまたは保護されているカルボン酸（バイオ）アイソスターである（Ballatoreら、ChemMedChem、２０１３年、８巻（３号）、３８５〜３９５頁；Bryansら、米国特許第６，５１８，２８９号；およびBurgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００６年、１６巻、２３３３〜２３３６頁）。
スキーム１を参照して、式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＱはＮ（Ｈ）−ＰＧであり、ＰＧは、適切な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、（Ｒ／Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニル、（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニル、（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニル、１−メチル−１−フェニル−エトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシフェニル−ジフェニルメチル、またはジ−（４−メトキシフェニル）−フェニルメチル等である。特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物中のＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、ＱはＮ（Ｈ）Ｂｏｃ（Ｎ（Ｈ）ＣＯ２ｔＢｕ）である。式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＰＧはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）であり、ＱはＮ（Ｈ）−Ｃｂｚ（Ｎ（Ｈ）ＣＯＯＢｎ）である。。式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＰＧはアセチルであり、ＱはＮ（Ｈ）−Ａｃ（Ｎ（Ｈ）ＣＯＭｅ）である。
スキーム１を参照して、式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＱはＮ（ＰＧ）２であり、ＰＧは、イミド型保護基等の窒素保護基、例えばフタリルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＰＧはフタリルであり、ＱはＮ（フタリル）である。式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＱはＮ（Ｂｏｃ）２である。
スキーム１を参照して、式（Ａ）の化合物の特定の実施形態では、保護されたアミン官能基はイミンであり、ＱはＮ＝ＣＲ３０Ｒ３１であり、Ｒ３０およびＲ３１のそれぞれは、分枝状Ｃ１〜４アルキル、非分枝状Ｃ１〜４アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールから独立に選択される。
したがって、本開示によって提供されるスキームにおいて示す構造は、包括的なものではなく、むしろ例示的なものである。
Figure 0006615983
スキーム２を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、Ｅ、リンカーＬならびに保護基ＰＧおよびＱは本明細書で記載のとおりに定義され；式（Ｃ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−ＮＨ２であり、Ｅは結合（「−」）、酸素原子（−Ｏ−）、メチレン基（−ＣＨ２−）またはメチレンオキシ基（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、ＭＨはアミノ基（−ＮＨ２）であり、したがって−Ｅ−ＮＨ２は、ａ）第一芳香族アミノ基（−ＮＨ２、アニリン）、ｂ）第一Ｏ−アリールヒドロキシルアミノ基（−Ｏ−ＮＨ２）、ｃ）第一アミノメチル基（−ＣＨ２−ＮＨ２）または第一Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミノ基（−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２）に相当する。他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；各Ｒ７および各Ｒ８は水素である。Ｘは適切な脱離基、例えばクロロ（−Ｃｌ）またはブロモ（−Ｂｒ）である。
Figure 0006615983
スキーム２を参照して、式（Ｂ）の化合物におけるような第一アミノ基の、式（Ｃ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル化））への変換は、式（Ｂ）の化合物を、約２５〜７５体積％の酢酸水溶液（ＨＯＡｃ）、氷酢酸、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４−ジオキサンまたは上記のいずれかのものの混合物等の適切な溶媒中で、過剰なエチレンオキシド（オキシラン）（約４〜２０当量）と、約−２０℃の温度〜およそ室温で約１２〜４８時間反応させることによって遂行することができる。あるいは、反応混合物を、密閉反応容器中、約８０〜１４０℃で、同等の時間加熱することができる(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270;Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁;Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁;LardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37巻(42号), 7581-7582頁;Spreitzerおよび Puschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁; Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁; Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁; Zhengら、 Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁; Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁; Matharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)。
スキーム２を参照して、式（Ｂ）の化合物におけるような第一アミノ基の、式（Ｃ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル化））への変換は、水等の適切な溶媒中で、式（Ｂ）の化合物を、過剰な約２〜５当量の適切な２−ハロゲノエタノール誘導体、例えば２−クロロエタノール（ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）または２−ブロモエタノール（ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、および約２．０当量の適切な無機塩基、例えば重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）と、およそ還流温度で約８〜２４時間反応させることによって遂行することができる。任意選択で、反応を、触媒量（約１０ｍｏｌ％）のヨウ化カリウム（ＫＩ）の存在下で実施することができる（Palmerら、J.Med.Chem.１９９０年、３３巻（１号）、１１２〜１２１頁；Coggiolaら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００５年、１５巻（１５号）、３５５１〜３５５４頁；VernyおよびNicolas、J.Label.Cmpds Radiopharm.、１９８８年、２５巻（９号）、９４９〜９５５頁；およびLin、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２０１１年、２１巻（３号）、９４０〜９４３頁）。
スキーム３を参照して、特定の実施形態では、アリール環での求核的芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）のために強力に電子求引性の置換基で活性化された式（Ｄ）の電子不足アリールハライドは、対応するＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチルアミノ基がＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基である式（Ｅ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチルアミノ基を取り込むための有用な出発原料であり得る。ＳＮＡｒ反応のために一般に使用される脱離基（−Ｘ）には、ハロゲノ、例えばフルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）が含まれ、脱離基（オルト位またはパラ位）に対して補助的な活性化基は２位または４位にある。そのような基は、アレーン環中の電子密度を低下させ、求核攻撃および脱離基（−Ｘ）の置き換えに対する感受性を増大させる。活性化させる、強力に電子求引性の基（ＥＷＧ）の例には、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、アミド（−ＣＯＮ（Ｒ１０）２）およびホルミル（−ＣＨＯ）が含まれる。
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ官能基の導入のための有用な第二アミンには、ジエタノールアミン（ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２）、保護されたジエタノールアミン誘導体、例えばＯ−ベンジルエーテル保護されたジエタノールアミン（ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ）２）または推定上のＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基の前駆体、例えば３−ピロリンが含まれる。Ｏ−ベンジルエーテル保護されたジエタノールアミン（ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ）２）または３−ピロリンを使用することは、当技術分野で周知の方法を使用して、対応する中間体置換生成物を、目的のＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基を含む式（Ｅ）の化合物に変換することを必要とする。
スキーム３を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ１０、Ｒ２０、リンカーＬ、保護基ＰＧおよびＱ、電子求引基（ＥＷＧ）、脱離基（−Ｘ）ならびに第二アミンＨＮＲ２は本明細書に記載の通り定義される；Ｒ１および／またはＲ５は電子求引基（ＥＷＧ）を表すこともでき；式（Ｇ）または式（Ｈ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つまたは複数は適切な脱離基（−Ｘ））であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つまたは複数は、好ましくは脱離基Ｘに対して２位または４位での電子求引基（ＥＷＧ）であり；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
Figure 0006615983
スキーム３を参照して、式（Ｅ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ誘導体は、過剰な約１．５〜５当量の純粋なアミン（neat amine）、例えばＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＢｎ）２または３−ピロリン（弱塩基性の反応条件）、あるいは、極性非プロトン性無水溶媒、例えば無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または上記の混合物中の第二アミンの溶液と、約８０〜２００℃（封管）の温度で約１〜１２時間反応して、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ官能化された式（Ｅ）の化合物を得ることによって、電子求引基（ＥＷＧ）により活性化された式（Ｄ）の芳香族ハライドの求核的芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）を介して調製することができる。この反応は、触媒、例えば銅粉（約１０ｍｏｌ％）の存在下で実施することもできる(Atwellら、J. Med. Chem., 2007年, 50巻(6号), 1197-1212頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1992年, 35巻(17号), 3214-3222頁;Palmerら、J. Med. Chem, 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Dheyongeraら、Bioorg. Med. Chem., 2005年, 13巻(3号), 689-698頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;およびFerlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁)。
スキーム３を参照して、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ベンジルオキシエチル）アミノ基を、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基に変換する方法には、例えば、当技術分野で公知の標準的な水素化反応条件下で、不均一触媒、例えば５〜１０％Ｐｄ担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）またはＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケルを使用するベンジルエーテル基の接触水素化分解が含まれる（VincentおよびPrunet、Tetrahedron Lett、２００６年、４７巻（２４号）、４０７５〜４０７７頁）。
スキーム３を参照して、Ｎ−アリール−３−ピロリン部分の３−ピロリン環の、式（Ｅ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基への変換には、レミュー−ジョンソン試薬（四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウム、ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４）での、またはＯ３／Ｏ２ガス混合物でのオゾン分解によるＣ＝Ｃ−二重結合（double）の酸化的開裂が含まれる。例えばボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）、チオ尿素（Ｃ（＝Ｓ）（ＮＨ２）２）または亜鉛末での還元的後処理によって、中間体Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソエチル）アミノ基を得て、続いてこれを、標準的な反応条件下、適切な還元試薬、例えばボラン−ＴＨＦ錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）で還元して、式（Ｅ）の化合物におけるような所望のＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基にすることができる（PalmerおよびDenny、Synth.Commun.、１９８７年、１７巻（５号）、６０１〜６１０頁）。
一般に、ナイトロジェンマスタードの生物学的活性は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）官能基の存在に基づいている。その化学療法的および細胞毒性的効果は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）官能基の強い求電子的特徴に起因した、ＤＮＡのアルキル化と直接関係している。鎖間架橋（ＩＣＬ）を含む共有結合の形成は、高度に細胞毒性であり、細胞死に至るＤＮＡ複製を含む基本的な細胞過程の破壊を伴う。
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ基への変換を含む、第一アルコールを第一アルキルクロリドに変換するための多くの方法および試薬は当技術分野で公知である。最も一般的な方法は、室温または高温での、濃塩酸（ＨＣｌ）、および硫黄またはリンの種々の無機塩化物の使用を含み、後者は無溶媒の形態で（in neat form）、または塩素化炭化水素、芳香族炭化水素もしくは極性非プロトン溶媒等の不活性溶媒中の溶液として使用される。他の有用な塩素化の方法および試薬は、例えば、トリフェニルホスフィンとトリクロロアセトニトリル（Ｐｈ３Ｐ／Ｃｌ３ＣＣＮ）の組合せ、トリフェニルホスフィンジクロリド（Ｐｈ３ＰＣｌ２）（Ｐｈ３ＰおよびＣｌ２から調製される）、トリメチルシリルクロリドおよび三塩化ビスマス（ＩＩＩ）（Ｍｅ３ＳｉＣｌ／ＢｉＣｌ３）、Ｐｈ３Ｐと四塩化炭素（ＣＣｌ４）の混合物、または高温でのピリジン中のメタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ）を含む。
スキーム４を参照して、当業者は、式（Ｆ）および式（Ｇ）の化合物中の特定の官能基または保護基の存在が、クロロ−脱ヒドロキシル化反応（chloro-de-hydroxylation reaction）のための具体的な試薬、方法または反応条件の選択を決定づけることを理解され
よう。
スキーム４を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、リンカーＬ、Ｅ、保護基ＰＧおよびＱは本明細書に記載の通り定義され；式（Ｆ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基（−Ｅ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２）であり；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；各Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
Figure 0006615983
スキーム４を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｆ）のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）化合物を、無溶媒の形態で、または無水有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ベンゼン、もしくは上記のいずれかのものの混合物中の溶液として、過剰な約２〜１５当量の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）と、約０℃（氷浴）〜４０℃の温度で、または還流下で約０．５〜３時間加熱して反応させて、式（Ｍ）または式（Ｎ）の化合物を得ることができる(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Dheyongera, Bioorg. Med. Chem. 2005年, 13巻(3号), 689-698頁;Zheng, Bioorg. Med. Chem. 2010年, 18巻(2号), 880-886頁;Gourdi, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;およびLinら、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁)。反応は、任意選択で、反応を容易にさせるための、触媒量の塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）（１０ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％）の存在下、または触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で実施することができる（Squiresら、J.Org.Chem.、１９７５年、４０巻（１号）、１３４〜１３６頁；およびAbela Mediciら、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、１９９７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁）。
スキーム４を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｆ）のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）化合物を、無溶媒の形態で、または無水有機溶媒、例えばベンゼン、アセトニトリル、ピリジンもしくは上記のいずれかのものの混合物中の溶液として、約０℃（氷浴）〜およそ室温の温度で、過剰な約２〜１０当量のオキシ塩化リン（Ｖ）（塩化ホスホリル、ＰＯＣｌ３）と反応させることもできる。反応混合物を、約８０℃〜およそ還流温度で約０．５〜６時間加熱して式（Ｇ）の化合物を得ることもできる(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;Valuら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(11号), 3014-3019頁;P.G.Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)。
スキーム４を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｆ）のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）化合物を、任意選択で不活性溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中、過剰なトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）の存在下、およそ室温で約８〜２４時間または還流温度で約２〜６時間、過剰な四塩化炭素（ＣＣｌ４）と反応させて式（Ｇ）の化合物を得ることもできる（Bussら、J.Fluorine Chem．、１９８６年、３４巻（１号）、８３〜１１４頁；およびKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting、１９９７年、４巻（６号）、３５９〜３７０頁）。
スキーム４を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｆ）のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）化合物を、無水ピリジン中、およそ室温で、または約７０〜１００℃で約１〜３時間、メタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ、ＭｓＣｌ）と反応させて式（Ｇ）の化合物を得ることもできる(Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20巻), 2258-2263頁;Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁; ならびにLardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37巻(42号), 7581-7582頁)。
スキーム５を参照して、ハライドは、合成目的のための求核的置換反応における一般的な脱離基であるが、式（Ｈ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基において見られるもの等の対応するアルコールを使用することがしばしば、より好都合である。プロトン化されていない限り、ＯＨは通常不十分な脱離基と考えられるので、式（Ｈ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基におけるようなヒドロキシ基の、反応性エステル基、最も一般的にはスルホン酸エステル基への変換は、ヒドロキシル基を、ハロゲン化物イオンを含む入ってくる求核試薬によって置き換えられる、より高い感受性を有する官能基に変換する。式（Ｉ）のアリール−または（ポリフルオロ）アルキルスルホネートおよび類似のスルホン酸エステルのＮ，Ｎ−ビス（２−アリール−または（ポリフルオロ）アルキルスルホニルオキシ）アミノ基は、適切な塩基、例えばピリジン（求核的触媒）の存在下で、適切なアリール−もしくは（ポリフルオロ）アルキル−スルホニルクロリドまたは無水物と反応させることによって、式（Ｈ）のジオールのＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ）アミノ基から最も頻繁に調製される。芳香族（Ｒ４０は（置換）アリールである）スルホン酸エステル基の他に、よりいっそう強力な脱離基としての脂肪族（Ｒ４０はアルキルである）スルホン酸エステル基、特に（ポリ）フッ素化された（Ｒ４０はポリ−Ｆ−アルキルである）スルホン酸エステル基は、活性化のためにしばしば使用される。
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、式（Ｉ）または式（Ｋ）の化合物中のＲ４０基は、例えばフェニルであり脱離基はフェニルスルホニルオキシ（ＰｈＳＯ２Ｏ）であり、それは４−メチルフェニル（パラ−メチルフェニル）であり脱離基はトシラート（４−メチルフェニルスルホニルオキシ、ＴｓＯ）であり、それは４−ブロモフェニル（パラ−ブロモフェニル）であり脱離基はブロシラート（４−ブロモフェニルスルホニルオキシ、ＢｓＯ）である、または、それは４−ニトロフェニル（パラ−ニトロフェニル）であり脱離基はノシラート（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ＮｓＯ）であり、それはメチルであり脱離基はメシラート（メタンスルホニルオキシ、ＭｓＯ）であり、それはトリフルオロメチル（trifluomethyl）であり脱離基はトリフラート（トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ＴｆＯ）であり、それはノナフルオロ−ｎ−ブチルであり脱離基はノナフラート（ノナフルオロブタンスルホニルオキシ）である、またはそれは２，２，２−トリフルオロエチルであり脱離基はトレシラート（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルオキシ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および式（Ｋ）の化合物のＲ４０基はメチルであり、脱離基はメシラート（メタンスルホニルオキシ、ＭｓＯ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）および式（Ｋ）の化合物のＲ４０基はトリフルオロメチルであり、脱離基はトリフラート（トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ＴｆＯ）である。
スキーム５を参照して、（ａ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）アミノ基（式（Ｊ）の化合物）、（ｂ）Ｎ−（２−ハロゲノエチル）アミノ−、Ｎ−（２−ハロゲノエチル）アミノ−基（式（Ｌ）の化合物または混合ハロゲノＮ−マスタード）または（ｃ）Ｎ−（２−ハロゲノエチル）アミノ、Ｎ−（２−アリール−または（ポリフルオロ）アルキルスルホニルオキシエチル）アミノ基（式（Ｋ）の化合物またはハイブリッドハロゲノスルホネートＮ−マスタード）を含む式（Ｊ）、式（Ｋ）および式（Ｌ）のＮ−マスタード型ハライドは、適切なプロトンまたは非プロトン有機溶媒中、高温で過剰または近傍の化学量論量のハロゲン化アルカリ金属（ＭＸ、ＭＸ’）と反応させる（ハロ−脱スルホニルオキシ置換（halo-de-sulfonyloxy substitution））ことによって、式（Ｐ）のスルホン酸エステルの対応するエステルから調製することができる。
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、ＭＸまたはＭＸ’の中のＭは、アルカリ金属カチオン、例えばリチウム（Ｌｉ＋）およびナトリウム（Ｎａ＋）であり、ＭＸまたはＭＸ’の中のＸおよびＸ’は、ハライドアニオン、例えばクロリド（Ｃｌ−）、ブロミド（Ｂｒ−）およびヨージド（Ｉ−）である。ＭＸまたはＭＸ’は、アルカリ金属ハロゲン化物、例えば塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）またはヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）である。式（Ｊ）、式（Ｋ）および式（Ｌ）の特定の化合物中のＸは、ハロゲノ、例えばクロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）またはヨード（−Ｉ）である(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁; Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁;Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁; Thorn, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁; Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;Gourdiら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Yangら、Tetrahedron, 2007年, 63巻(25号), 5470-5476頁;Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554頁)。
スキーム５を参照して、式（Ｋ）のＮ−（２−ハロゲノエチル）アミノ、Ｎ−（２−アリール−またはアルキルスルホニルオキシエチル）アミノ基（ハイブリッドハロゲノスルホネートＮ−マスタード）は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）アミノ基を含む式（Ｊ）の第一アルキルハライドから（ａ）ハロ−脱ハロゲン化（halo-de-halogenation）（ハライド交換反応）、または（ｂ）非プロトン性有機溶媒中の穏やかな条件下での、可溶化スルホン酸銀ＡｇＯＳＯ２Ｒ４０（Ｒ４０は本明細書に記載の通り定義される）との複分解スルホニルオキシ脱ハロゲノ置換反応（EmmonsおよびFerris、J Am.Chem.Soc.、１９５３年、７５巻（９号）、２２５７頁）によって調製することもできる。
スキーム５を参照して、例えば、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、Ｒ４０、Ｘ、Ｘ’、Ｅ、リンカーＬ、保護基ＰＧおよびＱは本明細書で定義されている通りであり；式（Ｈ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２であり、他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
Figure 0006615983
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、式（Ｈ）のジオールを、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）もしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または上記のいずれかのものの混合物等の不活性溶媒中、過剰（約２〜１０当量）の適切な塩基、例えば無水トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）または無水ピリジンの存在下、約０℃〜およそ室温の温度で約０．５〜２４時間、過剰の適切な（ペルフルオロ）アルキル−またはアリール−スルホニル無水物（Ｒ４０ＳＯ２）２Ｏ）（約２．５〜５当量）、例えばメタンスルホニル無水物（Ｒ４０がメチル（Ｍｅ）である、（ＭｅＳＯ２）２Ｏ））と反応させて式（Ｉ）のビス−スルホン酸エステルを得ることによって、式（Ｈ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基を、式（Ｉ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−（ポリフルオロ）アルキルまたはアリールスルホニルオキシエチル）アミノ基に変換することができる（Ｓ−アルコキシ−脱塩素化（S-alkoxy-de-chlorination））。この反応は、任意選択で、触媒量（約２０ｍｏｌ％）の４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で実施することができる。
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、溶媒、塩基、試薬の化学量論、温度、触媒および期間に関して、（ポリフルオロ（ployfluoro））アルキル−またはアリール−スルホニル無水物との式（Ｈ）のジオールの反応について記載したのと同等の反応条件を使用して、式（Ｈ）のジオールを、適切なアルキル−またはアリール−スルホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロリド（塩化メシル、ＭｓＣｌ）（Ｒ４０がＭｅである）、ＭｅＳＯ２Ｃｌ）と反応させて式（Ｉ）の所望のビス−スルホン酸エステルを得ることもできる。
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、式（Ｉ）のビス−スルホニルエステルを、過剰な適切なハロゲン化アルカリ金属塩ＭＸ、例えば塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）またはヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）（４〜１６当量）と、適切な有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトン、２−ブタノン（メチルエチルケトン、ＭＥＫ）、３−メチル−２−ブタノン（イソプロピルメチルケトン、ＭＩＰＫ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）または上記のいずれかのものの混合物中で、室温で、または約５０〜１５０℃に加熱して約０．５〜６時間反応させて式（Ｊ）の化合物を得ることによって、式（Ｉ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス（２−（ポリフルオロ）アルキル−またはアリール−スルホニルオキシエチル）アミノ基を、式（Ｊ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（ハロゲノエチル）アミノ基に変換することができる（ハロ−脱スルホニルオキシ置換（halo-de-sulfonyloxy substitution））。
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、溶媒、温度および期間に関して、式（Ｊ）の化合物の調製について記載したのと同等の反応条件を使用して、式（Ｉ）のビス−スルホニルエステルの反応を、約１モル当量の、本明細書で定義される通りの適切なハロゲン化アルカリ金属塩ＭＸの存在下で実施して、Ｎ−（２−ハロゲノエチル）−、Ｎ−（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ基（混合ハロゲノ／スルホニレート（sulfonylato）Ｎ−マスタード）を含む式（Ｋ）の化合物を得ることもできる。
スキーム５を参照して、いくつかの実施形態では、式（Ｊ）のＮ−マスタード誘導体（Ｘはブロモ（−Ｂｒ）である）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）等の極性溶媒中、およそ還流温度で、約１．０当量またはそれより若干少ない適切な可溶性スルホン酸銀塩、例えばメシル酸銀（ＡｇＯＳＯ２Ｍｅ、ＡｇＯＭｓ）と反応させて、式（Ｋ）の混合ハロゲノ／メシラートＮ−マスタードを得る（複分解反応（methathetical reaction））ことによって、式（Ｊ）の化合物を、式（Ｋ）の混合ハロゲノ／スルホニレート（sulfonylato）Ｎ−マスタードに変換することができる。
スキーム５を参照して、特定の実施形態では、溶媒、温度および期間に関して、式（Ｊ）および式（Ｋ）の化合物の調製について記載したのと同等の反応条件を使用して、式（Ｊ）のビス−ハロゲノＮ−マスタードまたは式（Ｒ）の混合ハロゲノ／メシラートＮ−マスタードの反応を、約１モル当量の、本明細書で定義される通りの適切なハロゲン化アルカリ金属塩ＭＸ’の存在下で実施して、Ｎ−（２−ハロゲノエチル）−、Ｎ−（２−ハロゲノエチル）アミノ基（混合ハロゲノＮ−マスタード）を含む式（Ｌ）の化合物を得ることもできる。
還元的Ｎ−アルキル化は、適切な還元剤の存在下で、中間体イミンまたはプロトン化イミンを介して、アミノ基をカルボニル基と反応させてアミンにすることを含むアミノ化／アルキル化の形態である。このカルボニル基成分は最も一般的にはアルデヒド官能基またはケトン官能基であり、アミノ基は最も一般的にはアンモニア、第一もしくは第二脂肪族アミノ基または第一もしくは第二芳香族アミノ基（アニリン）である。間接的な還元的アミノ化のために、中間体イミンを単離し、適切な還元剤で還元することができる。直接的な還元的アミノ化のために、一般に、プロトン化イミンに対して、ケトンより反応性であり、適度の酸性条件下で安定である還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３）またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを使用して、その反応を、併行して起こるイミン形成および還元と同時に実施することができる。
スキーム６を参照して、適切な塩形態、例えば塩酸（ＨＣｌ）塩（Ａｒ−Ｅ−ＮＨ２・ＨＣｌ）で、または遊離塩基（Ａｒ−Ｅ−ＮＨ２）として、式（Ｍ）の化合物の第一アミノ基を、適切なハロカルボニル化合物（ＸがＦ、ＣｌまたはＢｒである）またはその誘導体、例えばジメチルアセタール、および当技術分野で周知であるような還元剤を使用して還元的Ｎ−アルキル化反応にかけることができる（Palaniら、J.Med.Chem.、２００５年、４８巻（１５号）、４７４６〜４７４９頁；van Oeveren、Bioorg.Med.Chem.Lett.、２００７年、１７巻（６号）、１５２７〜１５３１頁；Delfourneら、Bioorg.Med.Chem.、２００４年、１２巻（１５号）、３９８７〜３９９４頁；Delfourneら、J.Med.Chem.、２００２年、４７巻（１７号）、３７６５〜３７７１頁；およびM.Jordanら、Bioorg.Med.Chem.、２００２年、１０巻（８号）、２６２５〜２６３３頁）。
適切なハロカルボニル化合物には、例えば、２−クロロ酢酸（ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＸはＣｌである））、２−クロロアセトアルデヒド（ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＸはＣｌである））または２−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（ＭｅＯ）２ＣＨＣＨ２Ｂｒ、ＸはＢｒである）が含まれ、これは、任意選択で、適切な溶媒中の溶液、例えば２−クロロアセトアルデヒド（ＣｌＣＨ２ＣＨＯ、ＸはＣｌである））の５０重量％水溶液として提供される。
スキーム６を参照して、２−クロロ酢酸を使用する、式（Ｍ）の化合物におけるような第一アミノ基の還元的Ｎ−アルキル化のための適切な還元剤には、ボラン、好ましくはボラン−テトラヒドロフラン錯体（Ｈ３Ｂ・ＴＨＦ）、および特定の水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）が含まれる。
スキーム６を参照して、この反応は、一般に、プロトン溶媒等の有機溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、酢酸、（ＨＯＡｃ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、氷酢酸（ＨＯＡＣ）、９８重量％ギ酸もしくは水、または、不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼンまたは上記のいずれかのものの同等の混合物の存在下、約０℃〜およそ還流温度の温度で約０．５〜１８時間実施される。２−クロロアセトアルデヒドを使用する実施形態では、適切な還元剤は、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈおよび水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を含むことができる。
水素化による還元を用いることもできる。好ましい水素化条件には、例えば、触媒としてパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を使用する触媒的水素化が含まれる。水素源として、およそ大気圧〜約１５０ｐｓｉの範囲の圧力のガス状水素（Ｈ２ガス）、または適切なアンモニウム塩、例えば炭酸水素アンモニウム（Ｈ４ＮＨＣＯ３）を使用することができる。水素化は、周囲温度で実施することができる。
スキーム６を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、Ｅ、リンカーＬ、ハロゲノ基Ｘならびに保護基ＰＧおよびＱは本明細書で定義されている通りであり；式（Ｍ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは−Ｅ−ＮＨ２であり、Ｅは結合（「−」）、酸素原子（−Ｏ−）、メチレン基（−ＣＨ２−）またはメチレンオキシ基（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、ＭＨはアミノ基（−ＮＨ２）であり、その結果、−Ｅ−ＮＨ２は、ａ）第一芳香族アミノ基（−ＮＨ２、アニリン）、ｂ）第一Ｏ−アリールヒドロキシルアミノ基（−Ｏ−ＮＨ２）、ｃ）第一アミノメチル基（−ＣＨ２−ＮＨ２）または第一Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミノ基（−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２）に相当し；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
Figure 0006615983
スキーム６を参照して、特定の実施形態では、式（Ｍ）の化合物を、過剰な約４〜１０当量の２−ハロゲノカルボニル化合物、例えば２−クロロアセトアルデヒドの５０重量％水溶液および過剰な約３〜８当量の適切な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３）と反応させることによって、式（Ｍ）の化合物の第一アミノ基を、式（Ｎ）の化合物におけるようなＮ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）アミノ基に変換することができる。特定の実施形態では、この反応を、メタノール（ＭｅＯＨ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、氷酢酸（ＨＯＡｃ）、９８重量％ギ酸（ＦＡ）または８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）の混合物中で実施することができる。例えば、特定の実施形態では、１：１（ｖ／ｖ）、２：１（ｖ／ｖ）または１：２（ｖ／ｖ）の混合物ＭｅＯＨ／酸および約０〜４０℃の反応温度および約０．５〜１８時間の反応時間を用いて、式（Ｎ）の保護されたＮ−マスタードを得る。
エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｃｉｔ（登録商標））は、転移性および／または進行性の前立腺がんの待機療法について、米国において適応されている微小管阻害化学療法剤である。これは、Ｎ−マスタード−カルバメートエステル部分を有するエストロゲン（特に、エストラジオール）の誘導体である。
スキーム７を参照して、例えば式（Ｑ）の化合物（Ｍは酸素（−Ｏ−）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）である）におけるように、アルコールまたはフェノールを第二アミンのカルバモイル誘導体で官能化してカルバメートを得るための方法は、カルバモイルクロリドまたはｐ−ニトロフェニルカルバメートを含み、当技術分野で周知である。同様に、例えば、式（Ｑ）の化合物（Ｍは酸素（−Ｏ−）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）である）におけるようなカルバメートは、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）、トリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート（ＢＴＣ））または１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を含む適切なギ酸エステル誘導体でのアルコールまたはフェノールの活性化、続く、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２（Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり、Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される）等の適切に官能化されたアミンとの反応によって、入手しやすいことは当技術分野で周知である。
同様に、かつスキーム７を参照して、ａ）Ｍが硫黄（−Ｓ−）であり、Ｇが酸素（＝Ｏ）であるＳ−チオカルバメート、ｂ）Ｍが酸素（−Ｏ−）であり、Ｇが硫黄（＝Ｓ）であるＯ−チオカルバメート、ｃ）Ｍが硫黄（−Ｓ−）であり、Ｇが硫黄（＝Ｓ）であるジチオカルバメート、ｄ）Ｍが窒素（−ＮＲ１０−）（Ｒ１０は本明細書に記載する通りに定義される）であり、Ｇが酸素（＝Ｏ）である尿素、またはＭが窒素（−ＮＲ１０−）であり、Ｇが硫黄（＝Ｓ）であるチオ尿素を含むカルバメートに関連した式（Ｑ）の化合物を調製するための多くの方法が文献において公知であり、また当業者に公知である。
スキーム７を参照して、特定の実施形態では、式（Ｏ）の化合物は、例えば、ａ）Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）であるフェノール、ｂ）Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるアニリン、ｃ）Ｅが結合（「−」）であり、ＭＨがスルフヒドリル基（−ＳＨ）であるチオフェノール、ｄ）Ｅが酸素（−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるＯ−アリールヒドロキシルアミン、ｅ）Ｅがメチレン（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがヒドロキシル基（−ＯＨ）であるベンジル型アルコール、ｆ）Ｅがメチレン（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるベンジル型アミン、ｇ）Ｅがメチレン（−ＣＨ２−）であり、ＭＨがスルフヒドリル（−ＳＨ）であるベンジル型チオール、ｈ）Ｅがメチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）であり、ＭＨがアミノ基（−ＮＲ１０Ｈ）であるＯ−ベンジル型ヒドロキシルアミンである。
スキーム７を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｅ、Ｍ、Ｚ、リンカーＬならびに保護基ＰＧおよびＱは、本明細書で記載されるとおりに定義され；式（Ｏ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは本明細書に記載するような−Ｅ−ＭＨであり；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素であり；ＬＧは、クロロ（−Ｃｌ）、４−ニトロフェニルオキシ（ＮＯ２Ｃ６Ｈ４Ｏ−）またはイミダゾール等の適切な脱離基であり；Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり、Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される。
Figure 0006615983
スキーム７を参照して、特定の実施形態では、式（Ｏ）の化合物のアルコール、チオール基またはアミノ基は、式（Ｏ）の化合物を、例えば、市販のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド（Ｆｅｘら、米国特許第３，２９９，１０４号）（ここでＬＧはクロロ（−Ｃｌ）であり、Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）である）、または公知の（４−ニトロフェニル）Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメート（ここでＬＧは４−ニトロフェノール（４−ＮＯ２−Ｐｈ−Ｏ−）であり、Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）であり、Ｇは酸素（＝Ｏ）である）と、適切な溶媒、例えばピリジン、または１，４−ジオキサン／ベンゼン混合物中のトリエチルアミン等の中で、約０〜６０℃の温度で反応させて式（Ｑ）のカルバメート、チオカルバメートまたは尿素誘導体を得ることによって、式（Ｑ）の化合物のＮ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノ−または２−スルホニルオキシエチル）カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノ−または２−スルホニルオキシエチル）チオカルバモイル基に変換することができる。
スキーム７を参照して、特定の実施形態では、式（Ｏ）の化合物のＭＨ基は、当技術分野で公知の適切な不活性溶媒中で、無機金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）および重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）等の適切な塩基の存在下、例えば、ホスゲン、チオホスゲン（thiosphosgene）、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）等で、式（Ｐ）のそれらの対応するクロロホルメート、チオクロロホルメートまたはカルボニルイミダゾールへ活性化させることができる。式（Ｐ）のクロロホルメートまたはチオクロロホルメートは、続いて、無機金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）および重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）等の塩基、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、水または上記のいずれかのものの混合物の存在下での、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２（Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり、Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される）、例えば市販のビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（Ｒ９はクロロ（−Ｃｌ）である）または２−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチル）エタンアミン（Ｒ９はブロモ（−Ｂｒ）である）等の適切に官能化されたアミンとの反応によって、式（Ｑ）の対応するカルバメートに変換して、式（Ｑ）のカルバメートを生成する。
一般に、ナイトロジェンマスタードの生物学的活性は、アルキル化性のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）官能基の存在をもとにしている。その化学療法的および細胞毒性的効果は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）官能基の強い求電子的特徴に起因した、ＤＮＡのアルキル化と直接関係している。鎖間架橋（ＩＣＬ）を含む共有結合の形成は、高度に細胞毒性であり、細胞死に至るＤＮＡ複製を含む基本的な細胞過程の破壊を伴う。
この特性のため、ナイトロジェンマスタードは、悪性（malignant）成長に対する実験室研究および臨床処置において長年使用されてきた。残念ながら、ナイトロジェンマスタードの有効用量は、多くの場合、中毒用量に近く、したがって、親化合物の高いがん溶解（carcinolytic）活性を有するが、毒性が調節されているナイトロジェンマスタードまたはナイトロジェンマスタード型化合物の部類を見出すことが望ましい。
アミド結合は、ナイトロジェンマスタード部分のアルキル化特性および毒性特性をマスクし、その結果、宿主全体は、ナイトロジェンマスタード治療で遭遇することがある望ましくない毒性作用を被ることはなく：その分子のアミノ酸部分は、腫瘍細胞中へのアミノ酸輸送機序によって、「マスクされた」ナイトロジェンマスタードの選択的送達を容易にし、そこで、腫瘍細胞のより高いアミダーゼ活性は、それ自体の中で再活性化されたナイトロジェンマスタードを遊離させる。したがって、実際には、腫瘍に対するナイトロジェンマスタードの最大効果および宿主に対する最少の毒性作用を得ることが可能になる（米国特許第３，２３５，５９４号）。
スキーム８を参照して、本開示のアミドナイトロジェンマスタードは、式（Ｒ）のカルボン酸（Ｅはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）またはメチレンカルボニル基（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）である）を、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２（Ｘはクロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）または（ポリフルオロ）アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２Ｒ４０）またはそれらの組合せであり、Ｒ４０は本明細書に記載する通りに定義される）等の適切に官能化されたアミンと縮合することによって調製して、式（Ｓ）のナイトロジェンマスタードのアミドを得る。
スキーム８を参照して、式（Ｒ）のカルボン酸からの、式（Ｓ）の化合物におけるようなアミド結合の形成を容易にするための多くののカップリング方法が当技術分野において公知である（MontalbettiおよびFalque、Tetrahedron、２００５年、６１巻、１０８２７〜１０８５２頁；ならびにValeurおよびBradley、Chem.Soc.Rev.、２００９年、３８巻、６０６〜６３１頁）。
スキーム８を参照して、特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ２０、Ｅ、リンカーＬならびに保護基ＰＧおよびＱは本明細書に記載の通り定義され；式（Ｒ）の化合物中のＲ２、Ｒ３およびＲ４の１つは本明細書に記載するような−Ｅ−ＯＨであり；他の残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素であり；Ｒ９はナイトロジェンマスタードのアルキル化特性を与える適切な官能基化（functionalization）である。
Figure 0006615983
スキーム８を参照して、特定の実施形態では、式（Ｒ）の化合物の（チオ）カルボキシル基を、アシルハライド、アシルアジド、対称性もしくは非対称性カルボン酸無水物、炭酸無水物もしくはボロン酸無水物、アシルイミダゾール、活性化されたエステル、ホスホニウム塩、ウロニウム塩またはアンモニウム塩として活性化し、続いて先行する単離の後またはインサイチュで、ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２等の適切に官能化されたアミンで、活性化された中間体のアンモノリシスを行って、式（Ｓ）のナイトロジェンマスタードアミドを得ることができる。
スキーム９を参照して、特定の実施形態では、部分−Ａ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２のコネクター基「Ａ」は、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メチレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）、またはメチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）である。
スキーム９を参照して、特定の実施形態では、式（Ｕ）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターの、式（Ｔ）のそれらの対応する前駆体からの遊離は、水性酸性条件（加水分解）下で実施することができる（Taylorら、Chem.Biol.Drug Des.、２００７年、７０巻（３号）、２１６〜２２６頁；Bussら、J.Fluorine Chem.、１９８６年、３４巻（１号）、８３〜１１４頁； Abelaら、J.Chem.Soc., Perkin Trans.1、１９９７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁；Weiszら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、１９９５年、５巻（２４号）、２９８５〜２９８８頁；Zheng、Bioorg., Med., Chem.、２０１０年、１８巻（２号）、８８０〜８８６頁；Hainesら、J.Med.Chem.、１９８７年、３０巻、５４２〜５４７頁；およびMatharuら、Bioorg., Med., Chem.、Lett.、２０１０年、２０号、３６８８〜３６９１頁）。
スキーム９を参照して、特定の実施形態では、式（U）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターの、式（Ｔ）のそれらの対応する前駆体からの遊離は、無水酸性条件下で実施することもできる(Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁; VernyおよびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988年, 25巻(9号), 949-955頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら、J. Med. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら、 J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)。
スキーム９を参照して、式（Ｔ）の保護されたＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸前駆体、または適切な保護基の異なる組合せを含む式（Ｔ）の保護されたＮ−マスタードβ置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスター前駆体も調製できることは当業者によって理解される。保護基の異なる組合せは、式（Ｕ）の保護されていないＮ−マスタードβ置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体、類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを提供するために、特定のセットの異なる保護基の効果的な取り外しのための特定の反応物および反応条件を必要とし得る。
スキーム９を参照して、式（Ｔ）および式（Ｕ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ９、コネクター基Ａ、保護基ＰＧおよびＱならびにリンカーＬは本明細書に記載の通り定義され；Ｒ６は、本明細書で定義される通りの保護されていないカルボン酸、カルボン酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターであり；Ｒ２０は、本明細書で定義される通りの保護されたカルボン酸、カルボン酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、コネクターＡ（−Ａ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２）と結合したＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチルアミノ基（ナイトロジェンマスタード基）であり；残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
Figure 0006615983
スキーム９を参照して、式（Ｕ）のＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを得るための式（Ｔ）の化合物の加水分解的酸性の全般的な脱保護は、式（Ｔ）の保護された前駆体を、約４０℃から１５０℃までの高温で、水性鉱酸、例えば２Ｍ〜約１２Ｍ塩酸（ＨＣｌ）で約６〜２４時間処理することによって遂行することができる。特定の実施形態では、鉱酸と有機溶媒の混合物を使用することができる。全般的脱保護を容易にするための有用な水性鉱酸反応混合物は、例えば、濃塩酸（約１２Ｍまたは約３７重量％ＨＣｌ）と１，４−ジオキサンの１：１（ｖ／ｖ）混合物である。
スキーム９を参照して、当技術分野で公知の非求核的アニオンを有する他の水性鉱酸を、式（Ｔ）の化合物の保護されたカルボン酸部分の、保護されたカルボン酸（バイオ）アイソスターの、またはアミノ官能基の、酸に不安定なまたは加水分解感受性の保護基を保有する式（Ｔ）の化合物の加水分解的な酸性の全般的脱保護を容易にするため使用して、式（Ｕ）のＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを得ることができる。
スキーム９を参照して、適切な鉱酸は、例えば、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）およびリン酸（Ｈ３ＰＯ４）の希釈したまたは濃縮した水溶液、上記のいずれかのものの混合物、または上記のいずれかのものを含む適切な有機溶媒、例えば１，４−ジオキサンとの混合物を含むことができる。
式（Ｕ）のＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを提供するために、式（Ｔ）の化合物の加水分解的な酸性の全般的脱保護のために特定の適切な水性鉱酸および反応条件を選択することは、当業者の能力の範囲内である。
スキーム９を参照して、式（Ｔ）の化合物（Ｒ２０は、カルボン酸から誘導される酸に不安定な部分、例えばＣＯ２ｔＢｕ、ＣＯ２−ペンタメチルベンジル、ＣＯ２−（４−メトキシ）ベンジルまたはＣＯ２−トリチルであり、Ｑは、酸に不安定なＮ−保護基から誘導される保護されたアミノ基、例えばＮ（Ｈ）Ｂｏｃ、Ｎ（Ｈ）トリチル、Ｎ（Ｈ）（４−メトキシ）フェニル−ジフェニルメチルまたはＮ（Ｈ）ジ−（（４−メトキシ）フェニル）−フェニルメチルである）の同時全般的脱保護は、無水条件下で強い有機酸と反応して、式（Ｕ）の遊離した（保護されていない）Ｎ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを遊離させることによって遂行することもできる。
特定の実施形態では、無水条件下での全般的脱保護に有用な強（有機）酸には、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、９８重量％ギ酸（ＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）、８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中の２Ｍ塩化水素（ＨＣｌ）、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（ＨＣｌ）または酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中のＨＣｌの飽和溶液が含まれる（Liら、J.Org.Chem.、２００６年、７１巻、９０４５〜９０５０頁）。
強（有機）酸（strong (organic acids)）に対する全体的な感受性に応じて、式（Ｔ）の化合物を、無溶媒の（neat either neat）強（有機）酸と、またはジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはトルエン等の適切な不活性溶媒中の強い有機酸の溶液であって、一般に無溶媒の（有機）酸〜前記不活性溶媒中の約１０体積％（有機）酸の範囲の比の溶液と、約０〜５０℃の範囲の反応温度で、約１〜２４時間反応させて、式（Ｕ）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを得ることができる。
任意選択で、トリエチルシラン（triethysilane）（Ｅｔ３ＳｉＨ）（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシラン（ｉＰｒ３ＳｉＨ）、チオアニソールまたは１，２−ジチオエタン（ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＨＳ）等の２〜５当量の適切な捕捉剤を、反応混合物に添加し、例えば、本明細書で開示する全般的脱保護条件下での電子の豊富な芳香族スカフォールドまたはスルフィド基のアルキル化に由来する望ましくない副反応および副生成物の形成を抑制して、式（Ｕ）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターを得ることができる。
未反応出発原料、望ましくない副生成物および不純物からの、式（Ｕ）の保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターの分離は、例えば、例えば、ＱＭＡ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）、ＬｉＣｈｒｏｌｕｔ（登録商標）カートリッジ（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）もしくはＷｈａｔｍａｎ ＳＡＸカートリッジ（Ｗｈａｔｍａｎ、ＵＳＡ）での固相抽出（ＳＰＥ）技術、分取順相もしくは逆相ＴＬＣ、逆相（ＲＰ）半分取もしくは分取ＨＰＬＣ、結晶化、沈殿または当技術分野で公知の任意の他の適切な方法を使用して遂行することができる。
式（Ｕ）の精製された保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保護されていないＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオ）アイソスターは、当技術分野で公知の方法のいずれかを使用して単離することができる。例えば、そのような方法は、ロータリーエバポレーターを用いた減圧下での、式（Ｕ）のＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸誘導体またはＮ−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸（バイオアイソスター）を含む一緒にした画分のＨＰＬＣ溶媒（移動相）の除去、あるいは、一次凍結乾燥による（水性）溶媒混合物の除去を含む。
当技術分野で公知の任意の方法を、式（Ｕ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩または塩を含む酸付加塩または塩を生成するために使用することができる（Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use, StahlおよびWermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2008年）。
任意選択で薬学的に許容される対イオンとともに１または複数当量の鉱酸の存在下で、凍結乾燥を任意選択で実施して、式（Ｕ）の化合物の（薬学的に許容される）酸付加塩を形成させることができる。例えば、式（Ｕ）の化合物のモノ−、ジ−もしくはポリ塩酸塩またはその混合物を形成させるために、１または複数当量の塩酸（ＨＣｌ）を、凍結乾燥の前に添加することができる。
任意選択で薬学的に許容される対イオンとともに１または複数当量の塩基の存在下で、凍結乾燥を任意選択で実施して、式（Ｕ）の化合物の（薬学的に許容される）塩を形成させることができる。例えば、式（Ｕ）の化合物のモノ−、ジ−もしくはポリナトリウム塩またはその混合物を形成させるために、１または複数当量の炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）を、凍結乾燥の前に添加することができる。
固形腫瘍の特徴は、しばしば壊死の周辺領域における、非常に低い酸素濃度（低酸素症；０．０５〜５．０％の腫瘍性組織における酸素分圧）にある細胞の存在である。低酸素症と、放射線療法に対する応答の欠如および細胞毒性治療に対する内因性抵抗の間に明らかな関連性がある。腫瘍における低酸素症は、より悪性の表現型を選ぶ傾向があることも実証されている（WilsonおよびHay、Nat.Rev.Canc.、２０１１年、１１巻、３９３〜４１０頁；ならびにBrownおよびWilson、Nat.Rev.Canc.、２００４年、４巻、４３７〜４４７頁）。
還元的代謝の過程は、固形腫瘍の低酸素環境においてより多く見られる。還元的酵素系は、特定の官能基を還元する能力を有する。例えば、芳香族および脂肪族Ｎ−オキシド（−Ｎ＋（−Ｏ−）Ｒ２）は、対応するアミン（−ＮＲ２）に還元可能であることは公知であり、ニトロ基（−ＮＯ２）は、組織の酸素飽和度に応じて、対応するアミン（−ＮＨ２）に、またはヒドロキシルアミン（−ＮＨ（ＯＨ）に還元され得る（Dennyら、Br.J.Canc.、１９９６年、７４巻、補遺ＸＸＶＩＩ、Ｓ３２〜Ｓ３８頁；およびNagasawaら、Biol.Pharm.Bull.、２００６年、２９巻（１２号）、２３３５〜２３４２頁）。
がん細胞選択的マスタードの設計のための１つの有望なアプローチは、固形腫瘍において見られる酸素不足（低酸素）の細胞におけるニトロアリール化合物の選択的酵素還元を利用する。メルファラン（ＰＸ−４７８；Kirkpatrickら、米国特許第７，３９９，７８５号；Kohら、Mol.Canc.Ther.、２００８年、７巻（１号）、９０〜１００頁）およびクロラムブシル(Kirkpatrickら、Anti-Cancer Drugs, 1994, 5, 467-472;Tercelら、J. Med. Chem., 1995, 38, 1247-1252;およびKirkpatrickら、米国特許第5,602,273号)のＮ−オキシドを含むナイトロジェンマスタードのＮ−オキシド誘導体は、親薬物と比較して低い全身性毒性を有する生体還元性プロドラッグとして研究されている。それらの薬物は、特定の腫瘍性細胞のａ）低酸素の性質およびｂ）還元的な性質をうまく利用する。Ｎ−オキシド官能基は、親ナイトロジェンマスタード部分の孤立電子対の捕捉によって、極めて反応性のアルキル化剤を非活性化し、したがって、アルキル化特性およびそれに付随するオフターゲット毒性を低下させる。低酸素細胞およびそれらの還元酵素系による、低酸素腫瘍環境（environment）または環境（milieu）内での生体還元性活性化は、遊離ナイトロジェンマスタードの細胞毒性を回復させると考えられる。その全体的な効果は、それらの親ナイトロジェンマスタードに対する、ナイトロジェンマスタードのＮ−オキシドの高い治療指数である。
ｐＨ、および溶媒、特に非プロトン性有機溶媒の性質に応じて、ナイトロジェンマスタードのＮ−オキシドが、固有細胞毒性の可能性が著しく低い対応するより安定なヒドロキシルアミンへと分子内で再配置されることは公知である（Tercelら、J.Med.Chem.、１９９５年、３８巻、１２４７〜１２５２頁；およびKirkpatrickら、米国特許第５，６０２，２７３号）。しかし、上記ヒドロキシルアミンは変換してｉｎ ｖｉｖｏで親Ｎ−オキシドに戻ることができ、そこで、後者は、基礎をなすナイトロジェンマスタードがそれらの細胞毒性（cytoxicity）を発揮する腫瘍性細胞（tumorous cell）の低酸素および還元環境において還元され得ることも公知である。
スキーム１０を参照して、式（Ｖ）、式（Ｗ）および式（Ｘ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ５、Ｒ６、Ｒ９およびリンカーＬは本明細書に記載の通り定義され；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つは、コネクター基「Ａ」（−Ａ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２）（コネクター基「Ａ」は結合（「−」）またはメチレン基（−ＣＨ２−）である）と結合したＮ，Ｎ−ビス−（２−官能化）エチルアミノ基（ナイトロジェンマスタード基）であり；残りのＲ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素であり；Ｒ７およびＲ８のそれぞれは水素である。
Figure 0006615983
スキーム１０を参照して、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等の溶媒中、およそ室温での若干過剰の３−クロロ過安息香酸（3-chloroperbezoic acid）（メタ−クロロ過安息香酸、ｍＣＰＢＡ）による式（Ｖ）の化合物のＮ−マスタード基のＮ酸化、続く水性炭酸水素ナトリウムでの後処理によって、式（Ｗ）のより安定なヒドロキシルアミン（環状オキサアゼチジニウム（oxazetidinium）種を介した推定上の再配置によって）を提供する。
スキーム１０を参照して、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等の溶媒中、およそ室温での、氷酢酸（ＨＯＡｃ）中の３５重量％過酸化水素水（Ｈ２Ｏ２）から調製された３〜５当量の過酢酸（ＭｅＣＯ（Ｏ２Ｈ））による式（Ｖ）の化合物のＮ−マスタード基のＮ酸化、続く、酸抽出によって式（Ｘ）の対応するＮ−オキシドを提供する。
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を介して、本開示によって提供される化合物が細胞に入る程度を決定するために、ＬＡＴ１および４Ｆ２ｈｃサブユニットをコードするＤＮＡでトラスフェクトされた細胞中へのアミノ酸取込みアッセイを、例えばＨＥＫ（ヒト胚腎臓）またはＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を使用して実施することができる。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現させるために、卵母細胞に、ｃＲＮＡ ＬＡＴ１および４Ｆ２ｈｃを注入することもできる。化合物を、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体に対する特異度について、または複数の輸送体を内因的に発現する細胞中への輸送についてスクリーニングすることができる。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する細胞を使用したスクリーニング法（例えば、競合取込み、交換または直接取込みアッセイ）の結果を、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を欠くか、またはＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体の特異的阻害剤の存在下での対照細胞（複数可）の結果と比較することができる。
競合実験では、化合物が、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体と特異的に結合する能力を決定する。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体および試験化合物のための公知の基質（基準基質）を、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する細胞に加える。例えば、ガバペンチンがＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して高い選択性を示すので、それを基準品として使用することができる。ガバペンチンは、腸アミノ酸輸送体Ｂ０，＋、ＡＴＢ０＋およびＬＡＴ２のための基質ではない一方で、ガバペンチンは、有機カチオン輸送体ＯＣＴＮ２のための基質であり得る（Cundyら、J Pharm Exp Ther、２００４年、３１１巻（１号）、３１５〜３２３頁；およびGrigatら、Drug Metabol Disp、２００９年、３７巻（２号）、３３０〜３３７頁）。試験化合物の存在下での基準基質の輸送の量または速度を、試験化合物の非存在下での基準基質の輸送の量または速度と比較する。基準基質の輸送の量または速度が、試験化合物の存在により低下している場合、試験化合物はＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体と結合している。
ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体と結合する化合物を、それらが、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体によって輸送されているか、または、輸送体との結合について競合しているだけであるかを決定するためにさらに分析することができる。細胞中への化合物の輸送は、様々なレポーターのいずれかからの、細胞内からのシグナルを検出することによって決定することができる。このレポーターは、フルオロフォア、発色団、放射性核種等の標識のように単純であってよい、または、レポーターは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を使用して検出される剤であってよい。試験化合物をその細胞の外側に投与し、所定の期間の後、細胞内レポーターの存在について媒体をサンプリングすることによって（交換アッセイ）、レポーターが細胞内空間から媒体へ輸送されているかどうかを、同じ検出方法を使用して決定することができる。
ある化合物が、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃのための基質であることが決定されたら、さらなるスクリーニングを、他の膜輸送体に対するその化合物の選択性を決定するために実施することができる。選択性は、化合物が、異なる輸送体によって輸送される親和性を指す。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対する選択性を実証するために、化合物を、他の輸送体についての取込みおよび／または競合アッセイで試験することができる。潜在的にＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ基質を輸送することができる輸送体には、ＳＬＣ１Ａ４（ＡＳＣＴ１；ＮＰ＿００３０２９）、ＳＬＣ１Ａ５（ＡＳＣＴ２；ＮＰ＿００５６１９）、ＳＬＣ６Ａ１（ＧＡＴ１；ＮＰ＿００３０３３）、ＳＬＣ６Ａ５（ＧｌｙＴ２；ＮＰ＿００４２０２）、ＳＬＣ６Ａ６（ＴａｕＴ；ＮＰ＿００３０３４）、ＳＬＣ６Ａ８（ＣＴ１；ＮＰ＿００５６２０）、ＳＬＣ６Ａ９（ＧｌｙＴ１；ＮＭ＿００８８６５）、ＳＬＣ６Ａ１１（ＧＡＴ３；ＮＰ＿５５０４４）、ＳＬＣ６Ａ１２（ＢＧＴ１；ＮＰ＿００３０３５）、ＳＬＣ６Ａ１３（ＧＡＴ２；ＮＰ＿０５７６９９）、ＳＬＣ６Ａ１４（ＡＴＢ０，＋；ＮＰ＿００９１６２）、ＳＬＣ６Ａ１５（Ｂ０ＡＴ２；ＮＰ＿００１１３９８０７）、ＳＬＣ６Ａ１７（ＸＴ１；ＮＰ＿００１０１０８９８）、ＳＬＣ６Ａ１８（Ｂ０ＡＴ３；ＮＰ＿８７２４３８）、ＳＬＣ６Ａ１９（Ｂ０ＡＴ１；ＮＰ＿００１００３８４１）、ＳＬＣ７Ａ６（ｙ＋ＬＡＴ２；ＮＰ＿００１０７０２５３）、ＳＬＣ７Ａ７（ｙ＋ＬＡＴ１；ＮＰ＿００１１１９５７７）、ＳＬＣ７Ａ８（ＬＡＴ２；ＮＰ＿０３６３７６）、ＳＬＣ７Ａ９（ｂ０，＋ＡＴ；ＮＰ＿０５５０８５）、ＳＣＬ７Ａ１０（ＡＳＣ−１；ＮＰ＿０６２８２３）、ＳＬＣ１５Ａ１（ＰｅｐＴ１；ＮＰ＿００５０６４）、ＳＬＣ１５Ａ２（ＰｅｐＴ２；ＮＰ＿０６６５６８）、ＳＬＣ１６Ａ１（ＭＣＴ１；ＮＰ＿００３０４２）、ＳＬＣ１６Ａ２（ＭＣＴ８；ＮＰ＿００６５０８）、ＳＬＣ１６Ａ１０（ＴＡＴ１；ＮＰ＿０６１０６３）、ＳＬＣＯ１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１；ＮＰ＿００６４３７）、ＳＬＣＯ１Ｂ３（ＯＡＴＰ１Ｂ３；ＮＰ＿０６２８１８）、ＳＬＣ２２Ａ１（ＯＣＴ１；ＮＰ＿００３０４８）、ＳＬＣ２２Ａ２（ＯＣＴ２；ＮＰ＿００３０４９）、ＳＬＣ２２Ａ４（ＯＣＴＮ１；ＮＰ＿００３０５０）、ＳＬＣ２２Ａ５（ＯＣＴＮ２；ＮＰ＿００３０５１）、ＳＬＣ２２Ａ８（ＯＡＴ３；ＮＰ＿００４２４５）、ＳＬＣ３６Ａ１（ＰＡＴ１；ＮＰ＿５１０９６８）、ＳＬＣ３６Ａ１（ＰＡＴ１；ＮＰ＿５１０９６８）、ＳＬＣ３６Ａ２（ＰＡＴ２；ＮＰ＿８６１４４１）、ＳＬＣ３８Ａ１（ＳＮＡＴ１；ＮＰ＿１０９５９９）、ＳＬＣ３８Ａ２（ＳＮＡＴ２；ＮＰ＿０６１８４９）、ＳＬＣ３８Ａ３（ＳＮＡＴ３；ＮＰ＿００６８３２）、ＳＬＣ３８Ａ４（ＳＮＡＴ４；ＮＰ＿０６０４８８）、ＳＬＣ３８Ａ５（ＳＮＡＴ５；ＮＰ＿０２７７０５３）、ＳＬＣ４３Ａ１（ＬＡＴ３；ＮＰ＿００３６１８）、およびＳＬＣ４３Ａ２（ＬＡＴ４；ＮＰ＿６８９５５９）が含まれる。
目的の輸送体の機能発現に必要とされるヒト遺伝子は、ＰＣＲを使用してクローン化し、完全に配列決定して、哺乳動物細胞またはＸｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ卵母細胞における発現のために使用できるプラスミド中にサブクローン化することができる。別段の言及のない限り、目的の輸送体のすべてのサブユニットは、実施例において記載される各異種系において共発現される。多くの哺乳動物細胞系は、高いレベルのアミノ酸輸送活性を示すので、Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ卵母細胞における発現は、低いレベルの内因性アミノ酸輸送のため、有利であり得る。特定の輸送体タンパク質の輸送機能を評価するために、ｃＤＮＡをクローン化し、低い内因性輸送活性を有する細胞においてタンパク質を発現させることが望ましい場合がある。競合アッセイは、目的の輸送体のために最適な基質（基準基質）である標識付きの化合物で実施することができる。一般的には、試験化合物の取込みレベルを、目的の輸送体についての基準基質の取込みと比較する。
式（１）の化合物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃのための基質であり、ガバペンチンのＶｍａｘの少なくとも１０％、２０％、および、特定の実施形態では、少なくとも５０％のＶｍａｘを有する。同時に、これらの化合物は、系Ａ、系Ｎ、系ＡＳＣおよび系Ｌ輸送体ＬＡＴ２／４Ｆ２ｈｃのアミノ酸輸送体に対して低い親和性を有する。
正常ラットおよび腫瘍担持ラットでの生体内分布研究を、能動的に輸送された化合物の配置、および他の組織と比べてＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現する組織中での基質蓄積の選択性を決定するために使用することができる。画像化技術、例えば全身オートラジオグラフィー（ＷＢＡ）は、薬物の配置（disposition）における輸送タンパク質の役割を定性的かつ定量的に明らかにすることができる。ＷＢＡは、動物全体の薄片中の放射性核種標識付きの化合物レベルの可視化と定量化の両方を可能にする。ＷＢＡを使用して得られる情報は、単一の時点においてではあるが、診断的画像化により得られるデータと類似している。
式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口（oral）、経口（peroral）、舌下、大脳内、膣内、経皮、経直腸、吸入または局所を含む任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組成物中に混ぜ込むことができる。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は注入可能な製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は注入可能な静脈内製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は経口製剤である。経口製剤は経口剤形であってよい。
本開示によって提供される医薬組成物は、患者への適切な投与のための組成物が提供されるように、適切な量の１つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、治療有効量の式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。適切な薬剤用ビヒクル（pharmaceutical vehicle）および医薬組成物の調製方法は当技術分野に
おいて記載されている。
特定の実施形態では、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、静脈内注射によって投与することができる。注射に適した形態には、式（１）の化合物の滅菌水溶液または分散液が含まれる。特定の実施形態では、化合物を、生理緩衝液で製剤化することができる。投与の前に、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、抗菌剤または抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール（thimersol）等の添加を含む、当技術分野で認められている任意の技術によって滅菌することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、被験体への投与の前に濾過により滅菌し、それによって追加の滅菌剤の必要性を最少化または排除することができる。式（１）の化合物の注入可能な投薬量は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約５ｍＬを含むことができ、特定の実施形態では、約１ｍＬ〜約５ｍＬを含むことができる。
医薬組成物は、患者への適切な投与のための形態が提供されるように、適切な量の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、好ましくは精製された形態の治療有効量の式（１）の１つまたは複数の化合物を含むことができる。患者に投与する場合、その化合物および薬学的に許容されるビヒクルは滅菌されていることが好ましい。化合物を静脈内投与する場合、水は好ましいビヒクルである。食塩溶液ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液を、特に注入可能な液剤のための液体ビヒクルとして使用することもできる。適切な薬剤用ビヒクルは、例えばデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等の賦形剤も含む。医薬組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。さらに、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。
化合物を含む医薬組成物は、慣行的な混合、溶解、造粒、浮遊（levitating）、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥工程によって製造することができる。医薬組成物は、薬剤的に使用できる調製物への化合物の加工を容易にする１つまたは複数の生理学的に許容されるキャリア、希釈剤；賦形剤または助剤を使用して、慣用的な仕方で製剤化することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。
本開示によって提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤の形態または使用に適した任意の他の形態をとることができる。適切な薬剤用ビヒクルの例は当技術分野において記載されている。
非経口投与のために、式（１）の化合物を、溶液または懸濁液中に取り込むことができる。非経口投与は、注射によって、例えば、静脈内、嚢内、髄腔内、胸膜内、腫瘍内もしくは腹腔内注射によって、または膀胱内に投与することを指す。特定の実施形態では、式（１）の化合物を静脈内投与する。
液剤または懸濁剤は、以下のアジュバント：注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等の滅菌希釈剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等の酸化防止剤、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の等張性の調整のための剤の少なくとも１つを含むこともできる。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチックでできた複数回投薬用容器中に封入することができる。
局所投与のために、式（１）の化合物は、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤等として製剤化することができる。経粘膜投与のために、浸透させる予定のバリアに適した浸透剤を、製剤において使用することができる。そのような浸透剤は当技術分野で一般に公知である。全身用製剤には、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射によって投与されるように設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または肺投与のために設計されたものが含まれる。全身用製剤は、気道粘液の粘膜毛様体クリアランスを改善する、または粘液粘度を低下させるさらなる活性剤と組み合わせて作製することができる。これらの活性剤には、例えば、ナトリウムチャネル遮断剤、抗生物質、Ｎ−アセチルシステイン、ホモシステイン、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）およびリン脂質が含まれる。
化合物が酸性または塩基性である場合、それを、遊離酸もしくは遊離塩基、薬学的に許容される塩、上記のいずれかのものの溶媒和物または上記のいずれかのものの水和物として、上記製剤のいずれかに含めることができる。遊離酸または塩基の活性を実質的に保持する薬学的に許容される塩は、塩基または酸との反応によって調製することができ、対応する遊離酸または塩基の形態よりも、水性および他のプロトン性の溶媒により可溶性である傾向がある。
治療に対する単一の患者の応答を評価し、患者に最適な治療を特定することは、現代のヘルスケアの最大の課題の１つであり、個人化医療における傾向と関係している。本開示によって提供される新規なβ置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して高い選択性を有する。ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃに対して同じ選択性を有する、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射性標識された化合物を、単一の研究、ケースバイケースの患者分析をもとにして、処置の効能を予測するために使用することができ、したがって、処置から利益が得られないと予測される被験体は排除される。式（１）のβ置換βアミノ酸誘導体またはβ置換βアミノ酸類似体の濃度と予め（once）関係付けられている放射性標識されたＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ選択的基質を使用したＰＥＴ／ＳＰＥＣＴスキャンは、三次元分布図を得ることができ、次いで、これを、巨視的な用量計算のために使用することができる。
したがって、治療のために式（１）の化合物および／またはその医薬組成物をアッセイし、使用することは当業者の能力の範囲内である。
式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、一般に、意図される目的を達成するのに有効な量で使用することができる。がん等の疾患を処置するのに使用するため、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物を、治療有効量で投与または施用することができる。
本明細書で開示する特定の障害または状態の処置において有効な式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の量は、一部分において、障害または状態の性質に依存し、当技術分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬量範囲を特定するのを助けるために任意選択で使用することができる。投与される式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の量は、数ある因子の中でもとりわけ、処置を受ける被験体、被験体の体重、苦痛
の重症度、投与の仕方および処方医師の判断に依存する。
ヒトで使用する前に、所望の治療活性のために、式（１）の化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでアッセイすることができる。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを、特定の化合物または化合物の組合せの投与が好ましいかどうかを決定するために使用することができる。これらの化合物は、動物モデル系を用いて、有効で安全であることを実証することもできる。
特定の実施形態では、治療有効用量の式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療利益を提供する。式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定することができ、当業者により容易に確認され得る。毒性作用と治療効果の用量比は治療指数である。特定の実施形態では、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、疾患および障害の処置において、特に高い治療指数を示す。特定の実施形態では、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の用量は、最小限の毒性での有効用量を含む、循環濃度の範囲内である。
式（１）の化合物、薬学的に許容されるその塩または上記のいずれかの医薬組成物を、治療目的で患者に化合物を投与するために使用できるキットに含めることができる。キットは、患者に投与するのに適した式（１）の化合物を含む医薬組成物、およびその医薬組成物を患者に投与するための指示を含むことができる。特定の実施形態では、患者におけるがんを処置するのに使用するためのキットは、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩、その化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、およびその化合物を患者に投与するための指示を含む。
キットで供給される指示は、印刷されても、かつ／または、例えば、電子可読媒体、ビデオカセット、録音テープ、フラッシュメモリーデバイスとして供給されてもよく、あるいは、インターネットウェブサイト上に公開されていてもよく、電子通信として患者および／またはヘルスケア提供者に配布されてもよい。
式（１）の化合物を、がん性組織がＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃを発現する患者におけるがんを処置するために使用することができる。特定の実施形態では、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体を発現するがん性組織は患者の脳内にある。
式（１）の化合物を、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ媒介取込みの増進が起こる多種多様の新生物の処置において使用することができる。式（１）の化合物は、肺がんまたは乳がん等の他の固形腫瘍の脳内における転移を含む、脳腫瘍を処置するのに特に有用である。
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、例えばメルファラン等のアルキル化剤で治療されることが公知であるがんを処置するために投与することができる。
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、例えば以下のがん：成人急性リンパ芽球性白血病（ａｌｌ）および小児急性リンパ芽球性白血病（ａｌｌ）、小児急性骨髄性白血病（ａｍｌ）、成人急性骨髄性白血病（ａｍｌ）、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ（a IDs）関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、小児非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌（非黒色腫）、肝外胆管がん、小児膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、小児頭蓋咽頭腫、小児脳幹グリオーマ、成人脳腫瘍、小児脳腫瘍、小児脳幹グリオーマ、小児中枢神経系胎児性腫瘍、小児小脳星細胞腫、脳腫瘍、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、非浸潤性乳管癌（ductal carcinoma in situ）、小児上衣芽腫、小児上衣腫、小児鼻腔神経芽細胞腫（childhood esthesioneuroblastoma）、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍（childhood pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、小児脳脊髄腫瘍、乳がん、小児乳がん、男性乳がん、小児気管支腫瘍、リンパ系統の造血器腫瘍（hematopoetic tumor）、骨髄系統の造血器腫瘍、バーキッ
トリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部の癌、小児中枢神経系胎児性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、小児子宮頸がん、小児がん、小児脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ｃｌｌ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、小児中枢神経系胎児性腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、小児上衣芽腫、小児上衣腫、食道がん、小児食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、色素がん（dye cancer）、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん（gastric (stomach) cancer）、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ｇＩｓｔ）、小児消化管間質細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍／疾患、成人グリオーマ、神経膠芽腫、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、ヘアリー細胞白血病、小児心臓がん、頭頸部がん、小児頭頸部がん、成人（原発性）肝細胞（肝臓）がん、小児（原発性）肝細胞（肝臓）がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小児視床下部および視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、膵内分泌部腫瘍（島細胞腫瘍）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞）がん、腎臓がん、喉頭がん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、口唇および口腔がん、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、黒色腫、眼球内（色素）黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、ｎＵｔ遺伝子が関与する正中部の管（midline tract）の癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、悪性胚細胞腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口唇および口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在性卵巣腫瘍（ovarian low malignant potential tumor）、膵臓がん、小児膵臓がん、島細胞腫瘍、小児乳頭腫症、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、小児松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、傍神経節腫、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、小児胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ｃｎｓ）リンパ腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、小児腎細胞（腎臓）がん、腎盂および尿管移行細胞がん、第１５染色体におけるｎＵｔ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、肉腫（ユーイングファミリー腫瘍（dwing family of tumor））、カポジ肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん（非黒色腫）、小児皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌（非黒色腫）、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、胃がん、小児胃がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、小児甲状腺がん、妊娠性絨毛性腫瘍、未知原発部位の成人の癌（adult unknown primary site, carcinoma of）、未知原発部位の小児がん、小児の異常ながん、尿管および腎盂の移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、膣がん、小児膣がん、小児視覚路および視床下部グリオーマ、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、女性系がんならびに上記のいずれかのものの任意の全身性および中枢性転移のうちの１つまたは複数を処置するために使用することができる。
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、例えば以下のがんの１つまたは複数を処置するために使用することができ、ここで、そのがんは、神経膠腫（ＧＢＭ）および星細胞腫（astrocystoma）を含む原発性成人および小児脳およびＣＮＳがん、黒色腫を含む皮膚がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および大細胞肺がんを含む肺がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を含む乳がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む血液がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を含む前立腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む肝臓がん、食道がんおよび胃がんならびに上記のいずれかのものの任意の全身性および中枢性転移のいずれかから選択される。
式（１）の化合物、または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、例えば、下記のがんの１種または複数種、すなわち星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、脈絡叢腫瘍、頭蓋咽頭腫（carniopharyngioma）、上衣腫（ependyoma）、胚細胞腫瘍、神経膠芽腫、血管腫、脂肪腫、原発性および転移性ＣＮＳリンパ腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性神経線維腫、神経細胞系および混合神経細胞・膠細胞腫瘍、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、松果体腫瘍、下垂体腫瘍、ＰＮＥＴ、および神経鞘腫から選択される、１つまたは複数を処置するのに使用されてもよい。
式（１）の化合物を、周囲の組織および／または他の体器官中の組織に対して差次的なＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送活性があるがんを処置するために使用することができる。非罹患組織より高いＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送活性を示す腫瘍を有する患者は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための基質である治療剤での処置により好都合に応答し、非罹患組織に対する治療剤の効果に関係した有害作用を経験することがより少ないと予期される。式（１）の化合物は、治療剤であり、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ輸送体のための基質であり、細胞毒性を示す。
がんの処置において有効な式（１）の化合物の量は、少なくとも一部分において、その疾患の性質に依存し、当技術分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬範囲を特定するのを助けるために使用することができる。投薬レジメンおよび投薬間隔も、当業者に公知の方法で決定することができる。投与される式（１）の化合物の量は、数ある因子の中でもとりわけ、処置を受ける被験体、被験体の体重、その疾患の重症度、投与経路および処方医師の判断に依存し得る。
全身投与のために、治療有効用量を、最初にｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイから推定することができる。初期用量は、当技術分野で公知の技術を用いてｉｎ ｖｉｖｏデータ、例えば動物モデルから推定することもできる。そのような情報は、ヒトでの有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化することができる。
式（１）の化合物の用量および適切な投薬間隔は、患者の血液中の式（１）の化合物の治療有効濃度が持続して維持され、特定の実施形態では、最小の有害濃度を超えることがないように、選択することができる。
特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、１日に１回、１日に２回投与することができ、特定の実施形態では、１日に１回超の間隔で投与することができる。投薬は、単独か、または他の薬物と組み合わせて与えることができ、疾患の効果的な処置に必要である限り続行することができる。投薬は、ある期間にわたって、連続投与または半連続投与を用いて施すこともできる。投薬は、医薬組成物を、摂食状態または絶食状態で、ヒト等の哺乳動物に投与することを含む。
医薬組成物は、単一剤形もしくは複数剤形で、またはある期間にわたる連続もしくは蓄積用量として投与することができる。複数剤形を使用する場合、複数剤形のそれぞれの中に含まれる式（１）の化合物の量は、同じであっても異なっていてもよい。
投与に適した１日投薬量範囲は、キログラム体重当たり約２μｇ〜約２０ｍｇの式（１）の化合物の範囲であってよい。
投与に適した１日投薬量範囲は、体表面の平方メートル（ｍ２）当たり約１μｇ〜約５０ｍｇの式（１）の化合物の範囲であってよい。
特定の実施形態では、被験体におけるがんを処置するために、式（１）の化合物を、１日当たり約１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、１日当たり約１００μｇ〜約１，５００ｍｇ、１日当たり約２０μｇ〜約１，０００ｍｇの量または任意の他の適切な日用量で投与することができる。
特定の実施形態では、被験体におけるがんを処置するために、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、被験体の血液または血漿中に治療有効濃度の式（１）の化合物を与えるように投与することができる。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度は、約１μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬであり、特定の実施形態では、約５μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度は、少なくとも約２μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬであり、特定の実施形態では、少なくとも約３０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度は、ホメオスタシスに対する有害作用を含む、許容されない有害作用を引き起こす量より少ない。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度は、被験体におけるホメオスタシスを回復および／または維持するのに十分な量である。
特定の実施形態では、被験体におけるがんを処置するために、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、例えば少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間等の長期間、特定の実施形態では、少なくとも約１２時間、被験体の血液または血漿中での式（１）の化合物の治療有効濃度を与えるように投与することができる。
投与される式（１）の化合物の量は、処置レジメンの間に変動し得る。
本開示によって提供される医薬組成物は、式（１）の化合物に加えて、１つまたは複数の薬学的に活性な化合物をさらに含むことができる。そのような化合物を、式（１）の化合物で処置されているがんを処置するため、または、式（１）の化合物で処置されているがん以外の疾患、障害または状態を処置するために提供することができる。
特定の実施形態では、式（１）の化合物を、少なくとも１つの他の治療剤と併用することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物を、被験体におけるがんを処置するための別の化合物と一緒に患者に投与することができる。特定の実施形態では、少なくとも１つの他の治療剤は、式（１）の異なる化合物であってよい。式（１）の化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的に作用することができ、または特定の実施形態では、相乗的に作用することができる。少なくとも１つの追加の治療剤は、式（１）の化合物を含む同じ医薬組成物またはビヒクルの中に含めてもよく、別個の医薬組成物またはビヒクル中に含めてもよい。したがって、本開示によって提供される方法は、式（１）の化合物の投与に加えて、がん、またはがんとは異なる疾患、障害もしくは状態を処置するのに有効な１つまたは複数の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、その併用投与が、式（１）の化合物の治療効能を阻害せず、かつ／または、有害な組合せの作用をもたらさないという前提で、式（１）の化合物および１つまたは複数の他の治療剤の投与を含む。
特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物は、式（１）の化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であっても、または、それと異なる医薬組成物であってもよい別の治療剤の投与と同時に投与することができる。式（１）の化合物は、別の治療剤の投与の前、またはそれに続いて投与することができる。併用療法の特定の実施形態では、併用療法は、例えば特定の薬物に付随する有害な薬物作用を最少にするために、式（１）の化合物の投与と別の治療剤を含む組成物の投与を交互に繰り返すことを含むことができる。式（１）の化合物を、例えば毒性を含む有害な薬物作用をもたらす恐れが潜在的にある別の治療剤と同時に投与する場合、他方の治療剤を、有害な薬物反応を引き起こす閾値を下回る用量で投与することができる。
特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、式（１）の化合物の放出、生物学的利用能、治療効能、治療効力、安定性等を増進、調節および／または制御するための１つまたは複数の物質と一緒に投与することができる。例えば、式（１）の化合物の治療効能を増進させるために、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、１つまたは複数の活性剤と共投与して、消化管から体循環への式（１）の化合物の吸収または拡散を増大させるか、または、被験体の血液中での式（１）の化合物の分解を阻害することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物を、式（１）の化合物の治療効能を増進させる薬理学的効果を有する活性剤と共投与することができる。
特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、患者におけるがんを処置するのに有効であることが公知であるかまたはそうと考えられている薬剤と一緒に投与することができる。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、増殖を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、有糸分裂を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ＤＮＡの複製を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ＤＮＡの修復を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、代謝を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ミトコンドリア代謝を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、抗代謝物質であることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ＲＮＡ転写を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ＲＮＡ翻訳を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、タンパク質合成を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ＤＮＡの合成および複製のための前駆体の合成を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、プリン合成を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ヌクレオシド合成を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ｍＴＯＲと相互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤と相互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤（an agent known or believed to interact be an mTOR inhibitor）と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞周期チェックポイントに干渉することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞毒性であることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞増殖抑制性であることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ＤＮＡ損傷を引き起こすことが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞周期停止を引き起こすことが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、分裂期細胞死を引き起こすことが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、薬物耐性を調節することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、多剤耐性を低減させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、膜タンパク質と相互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、原形質膜タンパク質と相互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、核膜タンパク質と相互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、１種または複数種の主要ヴォールトタンパク質と相互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ＭＶＰ（主要ヴォールトタンパク質）遺伝子の遺伝子産物（gen product）と相互作用することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、グルタチオン濃度を調節することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞内のグルタチオン濃度を調節することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞内のグルタチオン濃度を減少させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞内へのグルタチオン取り込みを低減させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、グルタチオン合成を低減させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、細胞内でのグルタチオン合成を低減させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、血管新生を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、血管新生を低減させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、血管新生を促進させることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ホルモン恒常性を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ホルモン合成を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ホルモン受容体結合を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ホルモンシグナル伝達を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、増殖因子恒常性を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、増殖因子合成を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、増殖因子受容体発現を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、増殖因子受容体に対する増殖因子結合を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、増殖因子受容体に対する増殖因子結合を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、増殖因子受容体シグナル伝達を妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナリングを妨げることが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ヘッジホッグ経路シグナリングを阻害することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）経路シグナリングを阻害することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）が経路であることを阻害することが公知であるまたは考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ＶＥＧＦＲ（血管内皮細胞増殖因子受容体）阻害剤、ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ナトリウムチャネル電流遮断薬、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）阻害剤、ＧＬＩ（グリオーマ関連オンコジーン）阻害剤、ＧＬＩ１阻害剤、ＧＬＩ２阻害剤、ＧＬＩ３阻害剤、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路（Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路としても公知である）阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ＭＥＫ５阻害剤、ＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、ＲＴＡ（尿細管性アシドーシス）阻害剤、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）阻害剤、Ａａ ＬＫキナーゼ阻害剤、核移行阻害剤、ＰＯＲＣＮ（ポーキュパイン）阻害剤、５−ＡＲＩ（５α−レダクターゼ阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｒａｓ（ラット肉腫）阻害剤、Ｋ−ｒａｓ阻害剤、ＣＥＲＫ（セラミドキナーゼ）阻害剤、ＰＫＢ（ＡＫＴとしても公知の、タンパク質キナーゼＢ）阻害剤、ＡＫＴ１阻害剤、ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅ相同体２のエンハンサー）阻害剤、ＢＥＴ（ブロモドメインおよびエクストラターミナルドメインモチーフ）阻害剤、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害剤、ＳＹＫ／ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＯ（インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ）阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＲＸＲ（レチノインＸ受容体）活性化剤、選択的ＲＸＲ活性化剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート３−キナーゼ）阻害剤、ＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質）阻害剤、ＢＲＤ２阻害剤、ＢＲＤ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＤＴ（ブロモドメイン精巣特異的タンパク質）阻害剤、逆転写阻害剤、ＮＲＴ（ヌクレオシド類似体逆転写酵素）阻害剤、ＰＩＭ（サルウイルスのプロウイルスの組込み）阻害剤、ＥＧＦＲ（表皮増殖因子受容体）阻害剤、光増感剤、放射線増感剤、ＲＯＳ（プロトオンコジーン、受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ＲＯＳ１（プロトオンコジーン１）阻害剤、ＣＫ（カゼインキナーゼ）阻害剤、ＣＫ２阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ（ブレークポイントクラスター領域−Ａｂｅｌｓｏｎプロトオンコジーン）チロシンキナーゼ阻害剤、例えばダサチニブ、微小管安定化剤、微小管解重合／分解阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、化学保護剤、ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害剤、ＤＰＰ（ジペプチジルペプジダーゼ）阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、ＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎのチロシンキナーゼ）阻害剤、イマチニブなどのキナーゼ阻害剤、ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＩＦ１α（低酸素誘導因子１−α）阻害剤、ＤＮＡリガーゼ阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ阻害剤、ＮＨＥＪ（非相同末端結合）阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ、ＮＨＥＪ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤、ＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、ＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、例えばソラフェニブ、ＰＤＴ（光線力学療法）増感剤、ＡＴＲ（毛細管拡張性失調症−およびＲａｄ３−関連タンパク質キナーゼ）阻害剤、または上記のいずれかのものの組合せであることが公知であるまたは考えられる、１種または複数種の薬剤と併せて投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、例えば、フルクインチニブ、モテサニブ／ＡＭＧ−７０６、バタラニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤；ポナチニブなどのＲＴＫ阻害剤；ＧＳ９６７などのナトリウムチャネル遮断薬；ＴＡＥ２２６などのＦＡＫ阻害剤；ＧＡＮＴ６１などのＧＬＩ１およびＧＬＩ２阻害剤、ビニメチニブなどのＭＥＫ阻害剤；リニファニブなどのＲＴＡ阻害剤；ブリグスチニブなどのＡＬＫ阻害剤；ブロモピルビン酸；チオテパなどのＤＮＡアルキル化剤；ＪＳＨ−２３などの核移行因子；Ｗｎｔ−Ｃ５９などのＰＯＲＣｎ阻害剤；デュタステリドなどの５α−レダクターゼ阻害剤；カルビシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤；Ｋｏｂｅ００６５などのＲＡＳ阻害剤；ＮＶＰ−２３１などのＣｅｒＫ阻害剤；ウプロセルチブなどのＡＫＴ阻害剤；ＧＳＫ−５０３などのＥＺＨ２阻害剤；ＯＴＸ０１５などのＢＥＴブロモドメイン阻害剤；ＢＩＸ０２１８９などのＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤；セルデュラチニブなどのＳｙｌ／ＪＡＫ阻害剤；ＮＬＧ９１９などのＩＤＯ１阻害剤；ベキサロテン（bexsrotene）などのレチノインＸ受容体活性化剤；アコチアミドまたはアクトチアミドＨＣｌなどのＰＧＰ阻害剤；ＳＣＨ７７２９８４などのＥｒｋ阻害剤；ゲダトリシブなどのＰＩ３Ｋ阻害剤；ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤；アフレセルチブまたはアフレセルチブＨＣｌなどのＡＫＴ阻害剤； セリチニブなどのＡＬＫ１阻害剤；アベキシノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤；オアマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤；ゲフィチニブ（gefittinib）などのＥＧＦＲ阻害剤；ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤；イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤；イマチニンＨＣｌなどのキナーゼ阻害剤；ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤；マイトマイシンＣなどのＤＮＡ架橋剤；ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、オラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤；パクリタキセルなどのチューブリン安定化促進剤；パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤；スニチニブなどのＲＴＫ阻害剤；ｔｓｌｓポルフィン（tslsporfin）などのＰＤＴ ｓｅｍｄｉｔｉｚｅｒ；タリキダールなどのｐ−糖タンパク質阻害剤；ＶＥ−８２２などのＡＴＲ阻害剤；ＰＣＩ−２４７８１などのＨＤＡＣ阻害剤；オマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤；ゲフィニブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤；イルブルチニブ（irbrutinib）などのＢＴＫ阻害剤；ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤；または上記のいずれかのものの組合せなど、１種または複数種の化学療法剤と併せて投与されてもよい。
例えば、特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、別の化学療法剤、例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、アドリアマイシン、アレムツズマブ、アミフォスチン、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン（buthionine sulfoxime）、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダサチニブ、ダクチノマイシン（datinomycin）、デフィブロチド、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、インターフェロンアルファ、イピリムマブ、レナリドミド、ロイコボリン、メルファラン、ミコフェノール酸モフェチル（mycofenolate mofetil）、パクリタキセル、パリフェルミン、パノビノスタット、ペグフィルグラスチム（pegfilrastim）、プレドニゾロン、プレドニゾン、レブリミド、リツキシマブ、シロリムス、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）、チオ硫酸ナトリウム、タクロリムス、テモゾロミド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、ｖｅｌｃａｄｅまたは上記のいずれかのものの組合せ等と一緒に投与することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、１つまたは複数の代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体；ピリミジン類似体、例えばフルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシトシンアラビノシド；プリン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン（thiogunaine）およびペントスタチン；天然産物、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テルチポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（doxurubicin）、ブレオマイシン、ミトラマイシン（mithamycin）、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼおよびインターフェロンアルファ；白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ミトキサントロン；ヒドロキシ尿素；プロカルバジン；ホルモンおよびアンタゴニスト、例えばプレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、およびロイプロリド、抗血管新生剤または阻害剤、例えばアンギオスタチン、レチノイン酸、パクリタキセル、エストラジオール誘導体およびチアゾロピリミジン誘導体；アポトーシス防止剤；トリプトリド；コルヒチン；ルリコナゾールならびに放射線療法を含む他の化学療法剤との併用療法で使用することができる。
特定の実施形態では、式（１）の化合物を、例えばＯ６−ベンジルグアニン（Ｏ６−ＢＧ）等のＤＮＡ修復を阻害する化合物と共投与することができる。
ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、例えば、アバレリクス、アビラテロン、酢酸アビラテロン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸アクラルビシン、アドリアマイシン、アデニン、アファチニブ、アファチニブ二マレイン酸塩、アレムツズマブ、アレンドロン酸ナトリウム、アリトレチノイン、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンギオスタチン、アプレミラスト、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリンナトリウム、バゼドキシフェン（ＳＥＲＭ）、ベリノスタット、ベンダムスチンＨＣｌ、Ｏ６−ベンジルグアニン（Ｏ６−ＢＧ）、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビリコダール、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリブジン、ブセレリン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カバジタキセル（ＸＲＰ６２５８）、カボザンチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、セリチニブ（ＬＤＫ−３７８）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸二ナトリウム、クロファラビン、クリゾチニブ（ＰＦ−２３４１０６６）、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デフリブロチド、酢酸デガレリクス、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジアジコン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキシフルオリジン、塩酸ドキソルビシン、ドキソルビシン遊離塩基、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュタステリド、エルトロンボパグ、エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）、塩酸エピルビシン、メシル酸エリブリン（Ｅ７３８９）、塩酸エルロチニブ、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、リン酸エトポシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フェンタニル、フィルグラスチム、フィンゴリモド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホルミルメルファラン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン遊離塩基、グルタチオン、グリシホスホルアミド、グリホスフィン、酢酸ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヘプタプラチン、５−アミノレブリン酸ヘキシル、酢酸ヒストレリン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、イバンドロン酸ナトリウム、イブルチニブ（ＢＴＫ阻害剤）、イコチニブ（ＥＧＦＲ阻害剤）、イダルビシンＨＣｌ、イデラリシブ（ＣＡＬ−１０１（ＰＩ３Ｋ阻害剤）、イドクスウリジン、イホスフアミド、インターフェロンアルファ、メシル酸イマチニブ、イミキモド、インゲノールメブテート、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、イキサベピロン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ遊離塩基、ラパチニブジトシレート、ラソホキシフェン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、塩酸レバミソール、レボロイコボリンカルシウム、イオベングアン、ロバプラチン、ロムスチン、マロピタント（ＣＪ−１１，９７２）（ＮＫ１受容体アンタゴニスト）、マソプロコール（ＮＤＧＡ）（リポキシゲナーゼ阻害剤）、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩酸メルファラン、メルカプトプリン、メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（Ｍｅｓｎａ）、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチレンブルー、メチルイソインジゴチン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン（ＤＮＡアルキル化剤）、ミタマイシン、ミトブロニトール、マイトマイシンＣ、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸モフェチル、ナビキシモルス、ナファレリン、ナンドロロン、ネダプラチン、ネララビン、ネツピタント、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニンテダニブ、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシネート（ホモハリングトニン）、塩酸オンダンセトロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ（ＣＤＫ阻害剤）、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、パミドロン酸二ナトリウム、パノビノスタット（ＨＤＡＣ阻害剤）、パシレオチド、塩酸パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、ペグフィルラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペプロマイシン、ピポブロマン、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、塩酸キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラドチニブ（Ｂｃｒ−ＡｂｌおよびＰＤＧＦＲ阻害剤）、ラニムスチン、レチノイン酸、レブリミド、リツキシナブ（rituxinab）、ロミデプシン、ルキソリチニブ（ＪＡＫ１阻害剤）、リン酸ルキソリチニブ（ＪＡＫ１阻害剤）、セムスチン、シロリムス、チオ硫酸ナトリウム、ソラフェニブ遊離塩基、ソラフェニブトシレート、ストレプトゾシン、スフェンタニル、スニチニブ、タクロリムス、タラポルフィンナトリウム、タミバロテン、クエン酸タモキシフェン、タペンタドール、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テリフルノミド、テルチポシド、テストラクトン、プロピオン酸テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チマルファシン、リン酸トセラニブ、塩酸トポテカン、クエン酸トレミフェン、トラベクテジン（ＥＴ７４３）、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロピセトロン、ウラムスチン（ウラシルマスタード）、バルルビシン、バンデタニブ、ベドチン（ＭＭＡＥ）、ベムラフェニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンクリスチン遊離塩基、ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロン酸などの１種または複数種の化学療法剤と併せて投与されてもよい。
式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（注射可能な懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子）、Ａｂｓｔｒａｌ（登録商標）（フェンタニル舌下錠）、Ａｃｔｉｑ（登録商標）、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）（ブレンツキシマブベドチン）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）（エベロリムス）、Ａｋｙｎｚｅｏ（登録商標）（ネツピタントおよびパロノセトロン）、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）（注射用ペメトレキセド）、Ａｌｏｘｉ（登録商標）（パロノセトロン）、Ａｎｅｘｓｉａ、Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）（注射用パミドロン酸二ナトリウム）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）タブレット、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）（ネララビン）、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）（オファツムマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）（ベリノスタット）、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）、Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）（ボスチニブ）、ブロムフェナク、ブスルフレックス、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Campostar、ＣＥＡ−Ｓｃａｎ、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）（ヒトパピローマウイルス２価（タイプ１６および１８）ワクチン（組換え））、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）（クロファラビン）、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）（カボザンチニブ）、Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）（ラムシルマブ）、Ｄｅｇａｒｅｌｉｘ（注射）、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）（ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射）、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標）（酢酸ロイプロリド）、Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標）（ラスブリカーゼ）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標）、Ｅｌｌｉｏｔｔｓ Ｂ溶液、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）（オキサリプラチン／５−フルオロウラシル／ロイコボリン）、Ｅｍｅｎｄ（登録商標）（アプレピタント）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）、Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）（ビスモデギブ）、Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）（アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）（アミフォスチン）、Ｅｕｌｅｘｉｎ（フルタミド）、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）（塩酸ラロキシフェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）（レトロゾール）、Ｆｅｒｉｄｅｘ（登録商標）Ｉ．Ｖ．、Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商標）（プララトレキセート注射）、Ｆｕｓｉｌｅｖ（登録商標）（レボロイコボリン）、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）（４価のヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６、１８）組換えワクチン）、ＧａｓｔｒｏＭＡＲＫ（登録商標）、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）（オビヌツズマブ）、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ）、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）（アファチニブ）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウェハ（ポリフェプロサン２０、カルムスチンインプラントを含む）、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）（エリブリンメシレート）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）（塩酸トポテカン）、Ｉｃｌｕｓｉｇ（登録商標）（ポナチニブ）、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）（イブルチニブ）、Ｉｎｆｏｒｍ ＨＥＲ−２／ｎｅｕ乳がん試験、Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）（アキシチニブ）、イントロンＡ（インターフェロンアルファ−２ｂ、組換え）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィニチブ）、Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）（ロミデプシン）、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）（イキサベピロン）、ｊｅｖｔａｎａ（カバジタキセル）、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）（アド−トラスツズマブエムタンシン）、Ｋａｄｉａｎ（登録商標）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペルムブロリズマム）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標）（グラニセトロン）、Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（サルグラモスチム）、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔ（デポ懸濁液用の酢酸ロイプロリド）、Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）（硫酸ビンクリスチンリポソーム注射）、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）（トラメチニブ）、ＭＥＳＮＡ、Ｍｉｒａｌｕｍａ（登録商標）試験、Ｍｏｚｏｂｉｌ（プレリキサフォル注射）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｕｔｒｏｖａｌ（登録商標）（ｔｂｏ−フィルグラスチム）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ）、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）、Ｏｎｓｏｌｉｓ（登録商標）（フェンタニルバッカル錠）、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）（ペルツズマブ）、光線力学療法、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標）、Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）（インゲノールメブテート）ゲル、Ｐｌｅｎａｘｉｓ（注射可能な懸濁液用のアバレリクス）、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）（ポマリドミド）、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）（結合型エストロゲン）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）（サマリウムＳｍ １５３ レキシドロナム注射）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）（レナリドミド）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｓａｎｃｕｓｏ（登録商標）（グラニセトロン）、Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標）胸腔内エアロゾル、ＳｅｃｒｅＦｌｏ（セクレチン）、自己検査用乳房パッド、Ｓｅｎｓｉｐａｒ（登録商標）（シナカルセト）、Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）（ダサチニブ）、Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）（レゴラフェニブ）、Ｓｕｂｓｙｓ（登録商標）（フェンタニル舌下スプレー）、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）（リンゴ酸スニチニブ）、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ（登録商標）Ｉ．Ｖ．、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）（オマセタキシンメペスクシネート）、Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）（ダブラフェニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ、ＯＳＩ ７７４）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）（ニロチニブ塩酸塩一水和物）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）（テムシロリムス）、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）（塩酸ベンダムスチン）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（登録商標）ＬＡ（パモ酸トリプトレリン）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）（三酸化ヒ素）、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）（ラパチニブ）、ＵｌｔｒａＪｅｃｔ（登録商標）、ＵｒｏＸａｔｒａｌ（登録商標）（アルフゾシンＨＣｌ持続放出錠剤）、ＵＶＡＤＥＸ（登録商標）滅菌溶液、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）（メクロレタミン）ゲル、Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標）、Ｃａｐｒｅｓｌｓａ（登録商標）（バンデタニブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標）（酢酸リュープロリドインプラント）、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（登録商標）（イオジキサノール）、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）（パゾパニブ）、Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）（クリゾチニブ）、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｘｇｅｖａ（登録商標）（デノスマブ）、Ｘｏｆｉｇｏ（登録商標）（二塩化ラジウムＲａ ２２３）、Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）（エンザルタミド）、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）、Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）（ｚｉｖ−アフリベルセプト）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン）、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）（酢酸ゴセレリンインプラント）、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）（ゾレドロン酸）、Ｚｕｐｌｅｎｚ（登録商標）（オンダンセトロン口腔内溶解フィルム）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）（イデラリシブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）（セリチニブ）、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）（酢酸アビラテロン）モマブチウキセタン）、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）（酢酸ゴセレリンインプラント）、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）（ゾレドロン酸）、Ｚｕｐｌｅｎｚ（登録商標）（オンダンセトロン口腔内溶解フィルム）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）（イデラリシブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）（セリチニブ）、およびＺｙｔｉｇａ（登録商標）（酢酸アビラテロン）などの１種または複数種の化学療法剤と併せて投与されてもよい。
特定の実施形態では、式（１）の化合物を、例えばアミノ酸等のＬＡＴ１以外の輸送体を阻止および／または阻害する化合物と共投与することができる。特定の実施形態では、式（１）の化合物を、例えばアルギニン（Ａｒｇ）、セリン（Ｓｅｒ）、リシン（Ｌｙｓ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、または上記のいずれかのものの混合物等の１つまたは複数のアミノ酸と一緒に患者に投与することができる。特定の実施形態では、アミノ酸の共投与は、式（１）の化合物と相互作用するアミノ酸輸送体を飽和させ、それによってＬＡＴ１に対する選択性を増大させることを目的とする。
がんを処置するために式（１）の化合物を投与する効能は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび動物研究を用いて、および臨床試験において評価することができる。
上記に挙げたがんの処置における式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の適合性は、当技術分野において記載されている方法で決定することができる。例えば、腫瘍溶解剤（oncolytic agent）の抗腫瘍活性を実証するために開発されたスクリーンは公知である（Millerら、J Med Chem、１９７７年、２０巻（３号）、４０９〜４１３頁；Sweeneyら、Cancer Res、１９７８年、３８巻（９号）、２８８６〜２８９１頁；ならびにWeissおよびVon Hoff、Semin Oncol、１９８５年、１２巻（３号補遺４）、６９〜７４頁）。したがって、上記の疾患または障害を処置するための化合物および／またはその医薬組成物をアッセイし使用することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
本開示によって提供される方法は、ヒト等の哺乳動物を含む動物において用途がある。
化学療法では、細胞毒性剤を使用して、増殖性障害および／または自己免疫疾患、例えばがん、乾癬、関節炎、ループス、および多発性硬化症を処置する。増殖性障害を処置するための細胞毒性剤は、正常な、健康な細胞に対しても毒性である可能性がある。このため、骨髄の抑制（bone marrow suppression）などの様々な副作用をもたらす可能性があり、それが用量を制限し、それによって化学療法レジメンの治療効力が制限される可能性がある。
骨髄の抑制は、骨髄抑制（貧血、好中球減少症、無顆粒球症、および血小板減少症）およびリンパ球減少症の両方によって特徴付けられる。貧血は、赤血球（red blood cells）または赤血球（erythrocytes）の数、ヘモグロビンの量、または濃厚赤血球の体積の低減によって特徴付けられる。好中球減少症は、循環好中球の数の選択的減少、および細菌感染に対する高い感受性によって特徴付けられる。血小板減少症は、出血に対する感受性の増加を伴う血小板数の低減によって特徴付けられる。リンパ球減少症は、Ｔ細胞およびＢ細胞などの循環リンパ球の数の低減によって特徴付けられる。リンパ球減少患者は、感染を受けやすくなる。骨髄の抑制の影響が最小限に抑えられるよう、化学療法の用量および用量レジメンを調整することにより、治療効力が低減し、疾患の管理および生存が損なわれる可能性がある。
骨髄の抑制に加え、化学療法剤は、腎上皮細胞などのその他の健康な細胞に悪影響を及ぼす可能性がある。腎尿細管上皮に引き起こされた損傷は、慢性腎疾患、多臓器不全、敗血症、および死をもたらす可能性がある。
本開示によって提供される方法は、本開示により提供される、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤などの化学療法剤の投与に関連した化学療法の有害作用を、改善しまたは低減させることも対象とする。本方法は、正常で健康な細胞の増殖を抑制し、中断し、かつ／または停止させると共に、化学療法の標的であるがん細胞などの疾患細胞の増殖を抑制せず、中断せず、かつ／または停止させない；あるいは最小限抑制し、中断し、または停止させる細胞周期阻害剤を、共投与するステップを含む。
例えば、本発明による方法は、がんまたは異常な細胞増殖の処置がなされる患者の正常／健康な細胞に対する化学療法の影響を低減させる方法であって、治療有効量の細胞周期阻害剤を患者に投与するステップと、治療有効量の式（１）の化合物を患者に投与するステップとを含む方法を含み、開示されている。
例えば、本発明による方法は、患者のがんを処置するための化学療法レジメンの影響からの回復を促進させる方法であって：正常で健康な細胞の増殖を阻害するように、治療有効量の細胞周期阻害剤を患者に投与するステップと；治療有効量の（a therapeutically effective about of）式（１）の化合物を投与するステップとを含む方法を含み、開示されている。
例えば、本発明による方法は、患者のがんを処置するための方法であって：治療有効量の細胞周期阻害剤と；治療有効量の式（１）の化合物とを、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む方法を含み、開示されている。
化学療法で処置される増殖性障害には、がん性疾患および非がん疾患が含まれる。ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の効力を改善しかつ治療指数を増大させるには、増殖性障害が細胞周期阻害剤によって抑制されないことが望ましい。好ましくは、選択的細胞周期阻害剤の投与は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の効力を損なわず、または化学療法剤により処置されているがん細胞を阻止しない。細胞周期阻害剤は、ある期間の後に、停止した正常で健康な細胞または細胞集団が正常な活性に戻るように、その保護効果を一時的にまたは可逆的に発揮することも望ましい。正常で健康な細胞の細胞周期が停止している間、静止期間中に、これらの細胞は能動的に代謝せず、したがって、別段正常で健康な細胞に損傷を与えると考えられるＬＡＴ１−輸送化学療法剤をそれほど組み込むことができない。可逆的細胞周期阻害剤が時間と共に代謝されると、保護効果が減じられ消失して、正常で健康な細胞が正常な活性を回復する。細胞周期阻害剤を投与するタイミングは、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の投与中、およびＬＡＴ１−輸送化学療法剤がその治療効果をがんなどの標的疾患組織に対して発揮するときは、正常で健康な細胞の成長が中断されるように行われる。
本開示により提供される方法の目的は、化学療法に関連した長期の血液学的毒性を低減させまたは改善することも含む。長期の血液学的毒性は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の投与後１週もしくは複数週、１カ月もしくは複数月、または１年もしくは複数年を超える期間にわたって患者に影響を及ぼす血液学的毒性を指す。長期の血液学的毒性は、血球（骨髄異形成）および／またはリンパ球（リンパ球減少症、Ｂ−およびＴ−細胞などの循環リンパ球の数の低減）の効果的ではない生成を引き起こし得る、骨髄障害をもたらす可能性がある。血液学的毒性は、例えば貧血、血小板カウントの低減（血小板減少症）、または白血球カウントの低減（好中球減少症）として現れ得る。場合によっては、骨髄異形成は、白血病の発症をもたらす可能性がある。ＬＡＴ１−輸送化学療法剤に関する長期毒性は、血液細胞に加えて、被験体のその他の自己再生細胞に損傷を与える可能性もある。
本開示により提供される方法は、少なくとも１種のＬＡＴ１−輸送化学療法剤および少なくとも１種の細胞周期阻害剤の投与を含むことができる。
ＬＡＴ１−輸送化学療法剤と併せた細胞周期阻害剤の投与は、細胞周期阻害剤の投与がない状態でのＬＡＴ１−輸送化学療法剤による処置に関連した、貧血の減少、リンパ球減少症の低減、血小板減少症の低減、または好中球減少症の低減をもたらすことができる。本開示により提供される方法は、患者のがんを処置する方法であって、正常／健康な細胞を保護するのに有効な、治療有効量のＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻害剤を、がんを処置している患者に投与するステップを含む方法も含む。ＬＡＴ１−輸送化学療法剤は、ある特定のがんを処置するのに適切な、任意の適切なＬＡＴ１−輸送化学療法剤であってもよい。細胞周期阻害剤は、がんを処置するためのＬＡＴ１−輸送化学療法剤の効力を排除しない、任意の適切な化合物であってもよい。細胞周期阻害剤は、正常／健康な細胞の細胞周期を阻害し、それによって正常／健康な細胞を、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤により引き起こされる有害作用から保護することができる。正常／健康な細胞は、骨髄細胞を含むことができ、適切な細胞周期阻害剤は、骨髄抑制剤を含むことができる。細胞周期阻害剤は、一時的または可逆的であってもよく、これは細胞周期阻害剤が、細胞周期を中断しまたは停止させることができるが細胞を死滅させないことを意味する。ある期間の後、細胞周期阻害剤を代謝することができ、細胞は正常な機能を回復することができる。細胞周期を中断しまたは停止することにより、正常／健康な細胞は能動的に代謝せず、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤が正常／健康な細胞に進入し死滅させる機会がより少なくなる。それによってＬＡＴ１−輸送化学療法剤の有害作用を回避することができ、または低減させることができる。
細胞周期阻害剤により停止した、正常で健康な細胞は、ＬＡＴ１−輸送化学療法損傷効果の中断後、細胞周期への迅速な同調再進入を示すことも望まれ得る。そのような細胞周期阻害剤の使用は、細胞の回復の加速、複製遅延による細胞毒性のリスクの低減、および／またはＬＡＴ１−輸送化学療法剤で誘発された細胞死を最小限に抑えることを可能にすることができる。
細胞周期阻害剤は、細胞周期増殖における少なくとも１つのステージを遮断するのに有効な化合物を含む。細胞周期阻害剤は、化合物がその治療保護効果をある期間にわたって発揮し、その後に、保護されている（being protect）正常で健康な細胞が正常な生物活性に戻るように、一時的および／または可逆的であり得る。
細胞周期は、高度に保存されかつ調節されたプロセスであり、このプロセスにより、ゲノムの完全性および複製能力を、適正な細胞の維持および増殖に向けて維持しなければならない。細胞周期は、４つの異なる期：細胞が成長し、ＤＮＡ合成に備えてタンパク質を合成するＧ１期；ＤＮＡの合成が生じるＳ期；細胞がタンパク質を合成し続けて、有糸分裂に備えて質量を増大させるＧ２期；およびＤＮＡが分裂し、親細胞が細胞質分裂を受けて、２つの娘細胞を生成するＭ期を含む。
細胞周期の調節は、サイクリンと呼ばれるタンパク質、および触媒結合タンパク質、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）によって維持される。Ｇ１からＳヘのチェックポイントで、細胞は、細胞周期に再進入するよう誘発されるまで静止状態で維持される。Ｇ１の全体を通して、Ｄ型サイクリン（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３）の発現は、ＣＤＫ４／６との活性複合体が形成されるまで増大する。活性ＣＤＫ４／６複合体は、ＲＢを部分的にリン酸化し、転写因子Ｅ２Ｆが部分的に抑制される。これによりＣＣＮＥ１を含む追加の転写物生成が誘発される。サイクリンＥは、ＣＤＫ２と結合して活性複合体を形成することができ、その結果、ＲＢの過剰リン酸化が行われ、細胞を後期Ｇ１期に通してＳ期内に推進させる。腫瘍抑制因子ＣＤＫＮ２ＡによるＣＤＫ４／６−サイクリンＤの阻害は、Ｇ１停止をもたらし、細胞周期の進行が止まる。
細胞周期を阻害するためのその他の標的は、Ｇ２期からＭ期への移行に影響を及ぼす阻害剤、例えば、ｐ５３阻害剤、Ｍｄｍ２アンタゴニスト、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、Ｐａｎ−ＰｌＫ阻害剤、およびＰａｎ−Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤；Ｇ１期からＳ期への移行に影響を及ぼす阻害剤、例えばｐａｎ−ＧＳＫ−３阻害剤、Ｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤、Ｐａｎ−ＴＧＦ−ｂｅｔａ／Ｓｍａｄ阻害剤、ｃ−Ｍｙｃ阻害剤、Ｐａｎ−Ａｋｔ阻害剤、Ｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害剤、Ｄｕａｌ ＡＴＭ／Ａｔｒ阻害剤、およびｐａｎ Ｃｈｋ阻害剤を含む。
細胞周期阻害剤は、骨髄、Ｔ細胞、および／または腎細胞などの迅速に増殖する細胞の細胞周期を停止するのに有効であり得る。細胞周期阻害剤は、これらの細胞の成長を、一時的にまたは可逆的に停止させることができる。成長を停止させることにより、細胞周期阻害剤は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の取込みを低減させ、かつ／またはＬＡＴ１−輸送化学療法剤の標的に影響を及ぼすことによって、別段迅速に増殖する正常細胞を保護することができる。細胞周期阻害剤は、化学療法の標的であるがん細胞などの細胞の成長を細胞周期阻害剤が停止させることができるように、選択的にすることができる。例えば、細胞周期阻害剤は、骨髄細胞の成長を選択的に停止させ、がん細胞の成長に対する影響を少なくすることができる。細胞周期阻害剤は、ある期間の後、標的細胞の成長周期が中断され、正常な成長を回復できるという意味で、一時的または可逆的に細胞の成長を停止させることができる。
細胞周期阻害剤は、骨髄抑制剤であってもよい。骨髄抑制剤は、骨髄抑制または骨髄の抑制を引き起こす化合物（c compound aht causes）であり、免疫の提供に関与する細胞（白血球）、酸素を運ぶ細胞（赤血球）、および／または正常な血液凝固に関与する細胞（血小板）の生成を減少させる。骨髄抑制は、貧血、好中球減少症、および血小板血症を包含する。
ＬＡＴ１−輸送化学療法剤は、細胞周期の特定のステージに干渉することができる。例えば、Ｇ１期でＤＮＡ前駆体の合成に干渉するのに有効な化合物には、メトトレキサート、アザチオプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、および５−ＦＵが含まれる。Ｓ期でＤＮＡ合成に干渉するのに有効な化合物には、例えば、アルキル化剤、抗腫瘍抗生剤、および白金化合物が含まれる。Ｇ２期で細胞分裂に関する細胞内成分の合成に干渉するのに有効な化合物には、例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン、ドセタキソール、およびパクリタキセルが含まれる。
適切な細胞周期阻害剤には、例えば、ＣＤＫ ４／６阻害剤、Ｔ細胞増殖の選択的阻害剤、骨髄抑制剤、有糸分裂阻害剤、チェックポイント阻害剤、および免疫抑制剤が含まれる。
適切な細胞周期阻害剤の例には、Ｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤、例えばパルボシクリブ、ロスコビチン、およびジナシクリブ；選択的ＣＤＫ阻害剤（inhibiyor）、例えばＸＬ ４１３（ＣＤＫ７）およびＬＤＣ００００６７（ＣＤＫ）；Ｐａｎ−ＴＧＦベータＳｍａｄ阻害剤、例えばＬＤＮ−１９３１８９、ＬＤＮ−２１２８５４、およびＫ０２２８８；選択的ＴＧＦ−ベータ阻害剤、例えばＤＭＨ１（ＡＬＫ２）およびＳＢ４３１５４２（ＡＬＫ５）；ｃ−Ｍｙｃ阻害剤、例えば１００５Ｂ−Ｆ４；Ｐａｎ−ＧＳＫ−３阻害剤、例えばＣＨＩＲ−９９０２１、ＳＢ２１６７６３、ＣＨＩＲ−９８０１４；選択的ＧＳＫ−３阻害剤、例えばＴＷＢ １１２（ＧＳＫ−３β）およびチデグルシブ（ＧＳＫ−３β）；ｐａｎ−Ａｋｔ阻害剤、例えばＭＫ−２２０６、ペリフォシン、およびＧＳＫ６９０６９３；選択的Ａｋｔ阻害剤、例えばＡ−６７４５６３（Ａｋｔ１）およびＣＣＴ１２８９３０（Ａｋｔ２）；二重ＡＴＭ／ＡＴＲ阻害剤、例えばウォルトマンニンおよびＣＧＫ ７３３；選択的ＡＴＭ／ＡＴＲ阻害剤、例えばＫＵ−５５８３３（ＡＴＭ）およびＶＥ−８２１（ＡＴＲ）；Ｐａｎ−Ｃｈｋ阻害剤、例えばＡＺＤ７７６２；選択的ＣＨｋ阻害剤、例えばＬＹ２６０３６１８（Ｃｈｋ１）、ＭＫ−８７７６（Ｃｈｋ２）ｍ、およびＣＨＩＲ−１２４（Ｃｈｋ１）；ｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害剤、例えばボリノスタット、エンチノスタット、およびパノビノスタット；選択的ＨＤＡＣ阻害剤、例えばＲＧＦＰ９６６（ＨＤＡＣ３）、ネクスツラスタットＡ（ＨＤＡＣ６）、およびＰＣＩ−３４０４１（ＨＤＡＣ８）；ｐ５３活性化剤、例えばＪＮＪ−２６８５４１６５およびＮＳＣ ３１９７２８；ｐ５３阻害剤、例えばピフィスリン−αおよびピフィスリン−μ；Ｍｄｍ２アンタゴニスト、例えばヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、およびＹＨ２３９−ＥＥ；Ｍｄｍ２活性化剤、例えばＮＳＣ ２０７８９５；ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤、例えばＮＵ７４４１、ＮＵ７０２６、ＫＵ−００６−６４８、およびＰＩＫ−７５；Ｂｃｒ−阻害剤、例えばイマチニブ、ポナチニブ、ニロチニブ、バフェチニブ、およびダサチニブ；Ｐａｎ−ＰＬＫ阻害剤、例えばＢＩ ２５３６；選択的ＰＬＫ阻害剤、例えばボラセルチブ、リゴセルチブ、およびＧＳＫ４６１３６４；ｐａｇ−Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、例えばＶＸ−６８０、ダヌセルチブ、およびＺＭ ４４７４３９；選択的Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、例えばアリセルチブ、バラセルチブ、およびＭＫ−５１０８が含まれる。
その他の適切な細胞周期阻害剤には、例えば、サイトカラシンＤ、フラボピリドール、ＣＸ−４９４５、ロスコビチン、ＲＯ−３３０６、シクロヘキシミド、ツニカマイシン、ＫＮ−９３、アピゲニン、１００５８−Ｆ４、エトポシド、ロバスタチン、セラミドＣ６、ダイゼイン、ゲニステイン、コルセミド、ビンブラスチン、Ａ７７−１７２６、ＰＤ１７３０７４、テモゾロミド、スクリプタイド、ＳＵ−９５１６、ＣＣＴ１２８９３０、フルオロウラシル、モナストロール、ＰＩ−１０３、ＳＬ ０１０１−１、ＢＭＳ １９５６１４、リパーゼ阻害剤ＴＨＬ、ニロチニブ、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤、ＰＰＩａｓｅ−パルブリン阻害剤、ウルソール酸、イソイムペラトリン、ノスカピンピフィスリン−α，Ｌ−７４４，８３２塩酸塩、ＤＲＢ、トリホスチン９、ロミデプシン、チダミド、メトトレキサート−メチル−ｄ３、ＣＤＫ４阻害剤、ダブラフェニブ、ジオスゲニン、イソチオシアン酸フェネチル、メトトレキサート無水物、ＡＧ ４９４、ＭＲＮ−ＡＴＭ経路阻害剤、ＣＤＣ２５フォスファターゼ阻害剤、ＡＺＤ ５４３８、ＣＨＫ２阻害剤、ＬＹ２６０３６１８、ＮＳＣ １０９５５５ジトシレート、オロムシン、インジルビン−３’−モノキシム、テロメラーゼ阻害剤ＩＸ、ＮＵ ６１４０、ＡＺＤ７７６２、エポチオロン、７−ヒドロキシメトトレキサート、ＥＧ５阻害剤Ｖ、トリプロスタチンＡ、ＴＷＳ １１９ジトリフルオロアセテート、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２有糸分裂経路阻害剤Ｉ、Ｔ１１３２４２、カテキン、レトロルシン、インドール−３−カルビノール、ＩＭＤ−０３５４、酢酸デキサメタゾン、サイトカラシンＡ、エトドラク、ＣＤＫ９阻害剤ＩＩ、ネオキサリン、塩酸テルビナフィン、ガンシクロビル、５−フルオロウラシル−６−ｄ１、カズサマイシンＡ、カルパイン阻害剤Ｉ、二酒石酸ビノレルビン、ＡＧ ５５５、ＮＵ２０５８、ＰＤ １５８７８０、アロイシンＡ、ＳＵ９５１６、ＥＧＦＲ阻害剤ＩＩＩ、ＣＤＫ２／９阻害剤、レベロマイシンＡ、タンゲレチン、エキノスポリン、テルペンドールＥ、トザセルチブ、Ｌ−４−フルオロ−フェニル−アラニン、ＳＣ５８１２５、チルホスチン４７、ＲＫ−６８２、エポチオロンＢ、塩化マルビジン、ボヘミン、ＤＭＡＰ、エルブフルオレン、ムコフェノレート、およびレフルノミドが含まれる。
骨髄の抑制を引き起こすことができる、適切な化合物の例には、キナプリル、アドリアマイシン、メチル−ドーパ、ラミプリル、アザチオプリン、アレムツズマブ、カルバマゼピン、シプロフロキシン、スリンダク、ペニシラミン、ドキソルビシン、アスパラギナーゼ、シクロベンザプリン、メトトレキサート、オフロキサシン、フルオロメトロン、インドメタシン、ロトレル、トランドラプリル、セフォキシチン、デシプラミン、イミペネム、シラスタチン、リシノプリル、酢酸メフェニミド、マレイン酸トリミプラミン、テグレトール、チクロピジン、トイラメート、バルガンシクロベル、バセレチック、バソテック、ボリコナゾール、およびプロトリプチリンが含まれる。
骨髄の抑制を引き起こすことができる薬物の、その他の適切な例には、ＢＣＮＵ、エトポシド、デカン酸フルフェナジン、テニポシド、５−アザシチジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、ＥＤＴＡ、ＦＡＭＰ、アロプリノール、アミオダロン、アミオダロン、アミトリプチリン、アムサクリン、アントラサイクリン、アザチオプリン、ベキサロテン、ブスルファン、カンデサルタンシレキセチル、カルバマゼピン、カルビマゾール、カルボプラチン、セフォキシチン、クロラムフェニコール、シメチジン、ダカルバジン、ジクロキサシリン、ジエチルプロピオン、ドチエピン、ドキセピン、ドキソルビシン、酢酸エスリカルバゼピン、ファモチジン、フルダラビン、ガンシクロビル、ゲムフィブロジル、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イミプラミン、インドメタシン、ヨウ化物、ラミブジン、レナリドミド、レルカニジピン、酢酸マフェニド、マプロチリン、マラビロク、メフェナミン酸、メルファラン、メタゾラミド、メトトレキサート、メチルドーパ（methldopa）、メトロニダゾール、メチラポン、ミアンセリン、ミルタザピン、ミトキサントロン、ミコフェノレートモフェチル、ナフシリン、亜酸化窒素、ノルトリプチリン、オフロキサシン、オルメサルタン、オキサシリン、プロトリプチリン、ラミプリル、ラニチジン、スルファサラジン、スルフィンダク、テニポシド、チクロピジン（ticlopridine）、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、トリミプラミン、バルガンシクロビル、バルプロエート、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリコナゾール、ジドブジン、およびジドブジン／ラミブジンが含まれる。
骨髄抑制を引き起こすことができる適切な化合物、すなわち骨髄抑制剤には、例えば、ゲムシタビン、５−フルオロアムブシル、５−アザ−２’−デオキシシチジン（deoxyctidine）、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、ＢＣＮＵ、ＦＡＭＰ、ＴＲ−７０００、アクチノマイシンＤ、アムサクリン、アントラサイクリン、アザチオプリン、ベンダムスチン、塩酸ブレオマイシン、ボスチニブ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、クラドリビン、コキシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、フルダラビン、グリベンクラミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスガミド（ifosgamide）、イマチニブ、イキサベピロン、レナリドミド、リネゾリド、ロムスチン、メルファラン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニロチニブ、パクリタキセル、ポナチニブ、ルキソリチニブ、ストレプトゾトシン、スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、チオテパ、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、およびボリノステートが含まれる。
細胞周期阻害剤は、上記のいずれかの細胞周期阻害剤の１種または複数種など、１種または複数種の細胞周期阻害剤を含むことができる。
ある特定の実施形態では、細胞周期阻害剤は、ＣＤＫ ４／６阻害剤であってもよい。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は細胞周期の進行を媒介し、Ｇ１からＳ期への、およびＧ２からＭ期への移行を調節する。４種の増殖性ＣＤＫがある：Ｇ２からＭ期への移行を主に調節するＣＤＫ１、Ｇ１からＳ期への移行を調節するＣＤＫ２／４／６。ある特定の細胞は、造血幹細胞および前駆細胞および膵臓ベータ細胞など、増殖にはＣＤＫ４／６の活性を必要とする。
骨髄造血幹細胞および前駆細胞（ＨＳＰＣ）は、増殖に関してＣＤＫ４／６に高度に依存する。Ｇ１からＳへの移行のＣＤＫ４／６阻害による薬理学的静止は、造血幹細胞を、化学療法により誘発された増殖疲弊から保護する。化学療法の意図される抗腫瘍活性に拮抗することなく、ＨＳＰＣを選択的に保護するのにＧ１Ｔ２８を使用するために、腫瘍はＣＤＫ４／６非依存性であってもよい。
ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、造血幹前駆細胞であってもよい。造血幹細胞および前駆細胞には、長期造血幹細胞（ＬＴ−ＨＳＣ）、短期造血幹細胞（ＳＴ−ＨＳＣ）、多能性前駆細胞（ＭＰＰ）、骨髄系共通前駆細胞（ＣＭＰ）、リンパ系共通前駆細胞（ＣＬＰ）、顆粒球単球系前駆細胞（ＧＭＰ）、および巨核球赤芽球前駆細胞（ＭＥＰ）が含まれるが、これらに限定するものではない。ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、例えば肝臓、腎臓、膵臓、脳、肺、副腎、腸、消化管、胃、皮膚、聴覚系、骨、膀胱、卵巣、子宮、睾丸、胆のう、甲状腺、心臓、膵島、および血管などの、非造血組織中の細胞であってもよい。ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、腎細胞、特に腎上皮細胞、例えば腎近位尿細管上皮細胞であってもよい。ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、造血幹前駆細胞であってもよい。ＣＤＫ４／６−複製依存性健康細胞は、肝臓、腎臓、膵臓、脳、肺、副腎、腸、消化管、胃、皮膚、聴覚系、骨、膀胱、卵巣、子宮、睾丸、胆のう、甲状腺、心臓、膵島、血管などのような、非造血組織内の細胞であってもよい。
ＣＤＫ４／６依存性がんを処置するための化学療法の投与中の、ＣＤＫ４／６阻害剤によるＨＳＰＣの一時的な停止は、化学療法の細胞毒性作用から（form）骨髄および免疫系を保護することができるが、化学療法の細胞毒性に干渉するものではない。この結果、循環血球のより速い回復、骨髄疲労の予防、ならびに免疫細胞の数および機能の保存をもたらすことができ、それによって、腫瘍に対するより堅牢な宿主免疫応答が可能になる。適切なＣＤＫ４／６阻害剤の例は、Ｇ１Ｔ２８である（Bisiら、Mol Cancer Ther、７８３〜７９３頁、１５巻（５号）、２０１６年５月）。
ある特定の実施形態では、ＣＤ４／６阻害剤は、パルボシクリブを含むことができる。パルボシクリブは、低いナノモル濃度範囲のＩＣ５０を示しかつＧ１細胞周期の停止およびその後の細胞分裂停止を誘導する、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４／６阻害剤である。パルボシクリブは、エストロゲン受容体陽性、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＥＲ＋ＨＥＲ２−）進行性乳がんの処置に関し、ＦＤＡにより承認されており、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）欠損のない（proficient）神経膠芽腫（ＧＢＭ）の処置について調査されている。しかし、パルボシクリブの脳への浸透は、ＢＢＢにおけるＰ−ｇおよびＢＣＲＰ排出トランスポーターによって制限されることが見出された。Gooijerら、Invest New Drugs １０１２〜１０１９頁、３３巻、２０１５年； Parrishら、J. Pharmacol Exp Ther、２６４〜２７１頁、３５５巻、２０１５年１１月。
ある特定の実施形態では、細胞周期阻害剤は、免疫抑制剤であってもよい。免疫抑制剤は、免疫応答を防止しまたは最小限に抑える化合物である。適切な免疫抑制剤の例には、アレファセプト、シロリムス、エファリズマブ、ミコフェノール酸、ベリムマブ、フィンゴリモド、ベドリズマブ、ナタリズマブ、フマル酸ジメチル、レフルノミド、アバタセプト、エベロリルムス、テリフルノミド、リンパ球免疫グロブリン、ベレタセプト、ムロモナブ−ｃｄ３、エクリズマブ、および抗−胸腺細胞グロブリンが含まれる。
その他の適切な免疫抑制剤には、例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、クロラムブシル、およびナイトロジェンマスタードが含まれる。
Ｔ細胞増殖を阻害するのに有用であり得る、その他の適切な免疫抑制剤には、例えば、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロン；カルシニューリン（calcineruin）阻害剤、例えばシクロスポリン、タロリムス、およびシロリムス；ヌクレオチド合成の阻害剤（プリン合成ＩＭＤＨ阻害剤）、例えばミコフェノール酸、ミゾリビン、レフルノミド、およびアザチオプリン；生物学的薬剤、例えばポリクローナル抗体（抗胸腺細胞グロブリン）、ネズミモノクローナル抗−ＣＤ３抗体（ムロモナブ−ＣＤ３）、ヒト化モノクローナル抗−ＣＤ５２抗体（アレムツズマブ）、モノクローナル抗−ＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブ（basilizimab）およびダクリズマブ；および抗−ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブおよびＬＥＡ２９Ｙが含まれる。
ある特定の実施形態では、細胞周期阻害剤が、ミコフェノール酸、レフルノミド、またはこれらの組合せを含む。ミコフェノール酸（ＭＰＡ）は、免疫抑制性薬剤であり、同種異系の腎臓、心臓、または肝臓移植を受ける患者での予防剤として示される。ＩＭＰＤＨ１およびＩＭＰＤＨ２はＭＰＡの標的であり、リンパ球増殖の抑制に関与する。これはイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ１およびＩＭＰＤＨ２）の非競合的、選択的、および可逆的阻害剤で、プリン合成に関わる重要な律速酵素であり、イノシン一リン酸をグアノシン一リン酸に変換するが、これはＴ細胞およびＢ細胞の成長に必要なものである。レフルノミドは、細胞質中で活性化合物、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル−２，２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド）に変換される、イゾキサゾールプロドラッグである。レフルノミドは、細胞周期の後期Ｇ１期でＴ細胞の蓄積を引き起こし、その結果、Ｔ細胞の増殖が遮断される。
ある特定の実施形態では、細胞周期阻害剤は、チェックポイント阻害剤を含むことができる。免疫チェックポイント（chec point）は、二次的組織損傷が最小限に抑えられるよう、自己寛容を維持しかつ末梢組織での生理学的免疫応答の持続時間および大きさを調整するための、阻害剤経路の群を指す。
チェックポイント阻害剤は、免疫活性化の４つの領域：ＤＣの提示およびＴ細胞のプライミング、Ｔ細胞活性化および抗腫瘍エフェクター機能、メモリーＴ細胞へのＴ細胞分化、および腫瘍微小環境アンタゴニズムの１つに影響を及ぼすことができる。
腫瘍に対する免疫応答は、段階的な様式で生じる。まず、樹状細胞が腫瘍抗原を捕獲し、それらを炎症状態下でナイーブＴ細胞に提示する。次いでナイーブＴ細胞がエフェクターＴ細胞に分化するが、これはリンパ節から離れて血液に進入するまでに１週間かかる可能性がある。このとき、いくつかのＴ細胞はさらに長寿命メモリーＴ細胞に分化し、免疫療法を止めた後に長期間にわたって再生可能な抗腫瘍Ｔ細胞のプールを提供する。末梢において腫瘍細胞がＴ細胞を活性化すると、炎症性サイトカインおよび／または細胞毒性顆粒の分泌が引き起こされる。このプロセスの全体を通して、Ｔ細胞は、骨髄系由来の抑制細胞、調節性Ｔ細胞、および腫瘍細胞分泌抑制性分子から、腫瘍由来の免疫抑制を克服しなければならない。これらの領域のそれぞれを調整する薬物は、免疫成熟のステップの前または最中に送達することができる。
プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体であり、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、および腫瘍浸潤リンパ球上に発現する。ＰＤ−１は２つのリガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）に結合し、活性化は、Ｔ細胞増殖、サイトカイン生成、および細胞接着の抑制をもたらす。
ある特定の腫瘍は、ＰＤ−１リガンドの発現を上方調節する。腫瘍が免疫応答から逃れるこの経路に影響を及ぼす際の薬理学的アプローチは、腫瘍に対する耐性を克服することができ、腫瘍特異的Ｔ細胞が他のそれらの細胞毒性機能を保持するのを助けることができる。
ニボルマブは、ＰＤ−１受容体に結合することによりＰＤ−１活性を選択的に阻害して、リガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２を遮断し、それによって腫瘍結合を防止する、完全ヒト免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）モノクローナル抗体である。したがって、Ｔ細胞活性化および増殖を調節する陰性ＰＤ−１受容体シグナリングは、ニボルマブ結合によって乱される。ペムブロリズマブは、ＰＤ−１受容体にも結合してリガンド、ＰＤ−Ｌ１、およびＰＤ−Ｌ２との相互作用を遮断し、抗腫瘍免疫応答を含めた免疫応答のＰＤ−１経路媒介阻害をもたらすモノクローナル抗体である。ＰＤ−１活性の遮断は、腫瘍のＴ細胞免疫監視の阻害を防止すると考えられ、いくつかのモデルでは腫瘍成長の低下をもたらした。さらに、Ｔ細胞増殖を停止することにより、これらのチェックポイント阻害剤は、化学療法毒性からＴ細胞を保護することができる。
Ｔ細胞増殖を停止させる別の薬理学的標的としての、Ｔ細胞活性化の間の早期に上方調節される細胞毒性Ｔリンパ球抗原−ｒ（ＣＴＬＡ−４）およびＣＴＬＡ−４抗原の発現の遮断は、Ｔ細胞活性化および増殖を抑制することができる。適切なＣＴＬＡ−４阻害剤の例は、ピリムマブ（pilimumab）である。
ある特定の実施形態では、骨髄抑制剤などの細胞周期阻害剤は、式（１）のＬＡＴ１−輸送化学療法剤に比べ、ＬＡＴ１トランスポーターの不十分な基質であり、かつ／またはＬＡＴ１−トランスポーターに対して低い親和性を有することになる。そのような実施形態では、細胞周期阻害剤は、式（１）の化学療法剤の化学療法的効力を妨げる際にそれほど有効ではない。細胞周期阻害剤は、化学療法剤に対する標的細胞に比べ、骨髄細胞などの細胞集団を迅速に増殖させるための相対的取込みおよび／または親和性を有することができる。このように細胞周期阻害剤は、化学療法剤により標的とされた疾患細胞に対してよりも、保護される細胞集団に対して、より大きな停止効果を発揮することができる。
式（１）の化合物の投与を含む化学療法レジメンと併せて投与するのに有用な、細胞周期阻害剤の例には、メトトレキサート、ミコフェノール酸、レフルノミド、または上記のいずれかのものの組合せが含まれる。
細胞周期阻害剤は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の治療効力を軽減または低減させないものを、選択することができる。したがって、適切な細胞周期阻害剤は、疾患細胞の増殖を阻害せずまたは最小限に阻害し、骨髄、Ｔ細胞、および／またはリンパ球などの非疾患細胞の阻害に対して主要な効果を有することが望ましい。
細胞周期阻害剤は、脳がんを処置するためのレジメンと併せて投与することができる。脳がんの処置で有効にするには、全身投与されたＬＡＴ１−輸送化学療法剤が、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過しなければならない。血液脳関門を通過するＬＡＴ１−輸送化学療法剤の能力は、脳上皮細胞を横断する活性輸送メカニズムの制限を含めたいくつかの要因によって、および活性排出トランスポーターによって、制限される。
ＬＡＴ１は、脳上皮細胞内で発現し、本開示により提供された能動的に輸送される化学療法剤の基質として働く。実施例に提示される結果により実証されるように、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤は、ＢＢＢを通って輸送されるのに、かつ神経膠芽腫の成長を逆転させるのに、有効である。
ＬＡＴ１は、全ての正常で健康な細胞内にも発現する。ＬＡＴ１−標的化化学療法の副作用は、迅速に分裂する細胞の増殖を阻害するのに有効な細胞周期阻害剤を投与することによって、改善しまたは低減させることができる。ある適切な細胞周期阻害剤は、血液脳関門を容易に通過し得ず、それによって脳がんを処置するためのＬＡＴ１−輸送治療化合物の効力が低減され得ない。細胞周期阻害剤は、増殖する細胞集団に対して保護効果を有することができ、そのような集団は、正常な機能が修復されるようにＬＡＴ１−輸送化学療法レジメンの後または最中に回復することが可能になる。
ＢＢＢを横断して有効に輸送されない細胞周期阻害剤の場合、より高い用量のＬＡＴ１−輸送化学療法剤を投与することができ、それが高い治療効力をもたらし得る。ＢＢＢを通過せず、したがってＬＡＴ１−輸送化学療法剤の治療効力に干渉することができない細胞周期阻害剤の場合、任意の適切な細胞周期阻害剤を使用することができる。ＢＢＢは、化学療法剤および細胞周期阻害剤により影響を受ける細胞間で分化するためのプロキシとして働き、したがって細胞周期阻害剤の作用のメカニズムまたは標的経路は、併用療法の効力に特に重要なものではない。
脳がんの処置に関するなどのある特定の方法において、細胞周期阻害剤は、ＢＢＢを有効に通過しないものを選択することができる。例えば一部の化合物は、脳上皮を通過することができるが、排出トランスポーターによって全身循環に効率的に戻り、その結果、有効量の化合物は脳に進入せずかつ／または脳内に蓄積されない。
本開示により提供される治療レジメンは、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻害剤の投与を含む。
細胞周期阻害剤は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤を投与する前、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の投与中、および／またはＬＡＴ１−輸送化学療法剤の投与後に、患者に投与することができる。処置レジメンは、細胞周期阻害剤の単回投与、細胞周期阻害剤の複数回投与、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の単回投与、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の複数回投与、または上記のいずれかのものの組合せを含むことができる。
各投与の用量およびタイミングは、化学療法の効力と有害な副作用の低減との所望のバランスを確立する、細胞周期阻害剤とＬＡＴ１−輸送化学療法剤との両方の薬物動態プロファイルを実現するように決定することができる。
ある特定の実施形態では、レジメンは、被験体を規則的な反復化学療法処置に曝す健康細胞サイクリング戦略を含み、この健康細胞は、健康細胞および疾患細胞がＬＡＴ１−輸送化学療法剤に曝されたときに停止され、次いで細胞周期に再進入させた後に、後続の化学療法処置を行う。そのようなサイクリングによって健康細胞を再生させ、骨髄の場合には、規則的な反復処置の間に、例えばがんの標準的な化学療法処置に関連した規則的な反復処置の間に、損傷した血球系統を修復させる。細胞周期阻害剤のより短い曝露および／またはより低い濃度によって、健康細胞の長期阻害に関連したリスクを低減させることができる。
細胞周期阻害剤の用量は、他の健康細胞に対する影響を少なくしまたは最小限に抑えつつ、骨髄などの別段迅速に増殖する細胞集団の成長を停止させるように選択することができ、それにより細胞周期阻害剤の毒性を低減する。より低い用量の細胞周期阻害剤により、細胞周期阻害剤が、がんなどの標的疾患細胞集団の成長を停止させる可能性を最小限に抑えることもできる。
がんの処置で有効であるＬＡＴ１−輸送化学療法剤の量、および／または正常で健康な細胞を保護するのに有効な細胞周期阻害剤の用量は、少なくとも一部では、疾患の性質に依存することができ、当技術分野で公知の標準的な臨床技法により決定されてもよい。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いて、最適な投薬範囲を特定するのを助けてもよい。投薬レジメンおよび投薬間隔も、当業者に公知の方法により決定されてもよい。投与されるＬＡＴ１−輸送化学療法剤の量は、数ある要因の中でも、処置がなされる被験体、被験体の体重、疾患の重症度、投与経路、および処方医師の判断に依存し得る。
ＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻害剤の、用量および投薬レジメンは、化学療法の治療効力のバランスをとるように選択することができる。このレジメンは、化学療法の効力と、有害な副作用のリスクまたは重症度とのバランスをとることを含み得る。例えば、骨髄細胞の成長を一時的に抑制する細胞周期阻害剤を使用することにより、より高い濃度のＬＡＴ１−輸送化学療法剤の使用を可能にすることができ、それによって、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤の治療効力を増加させ、骨髄抑制からの化学療法の有害な結果を回避しまたは改善することができる。ＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻害剤の用量およびレジメンは、標的細胞集団の成長を停止させることに対するなどの、標的細胞集団に対する細胞周期阻害剤の作用を最小限に抑えながら、がんなどの標的細胞集団に対するＬＡＴ１−輸送化学療法剤の効力と釣り合うように選択されてもよい。併用投与の目的は、標的細胞集団に対する治療効力が最大になるようにＬＡＴ１−輸送化学療法剤の用量および／またはレジメンを選択し、骨髄細胞などのある特定の所望の細胞集団が保護され、かつ標的細胞集団に対するＬＡＴ１−輸送化学療法剤の治療効力に過度に干渉しないように、細胞周期阻害剤の用量および／またはレジメンを選択することであってもよい。特定のＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻害剤の選択は、ＬＡＴ１−輸送化学療法剤および細胞周期阻害剤の両方の、適切な用量および／またはレジメンの選択に影響を及ぼすこともできる。
ある特定の実施形態では、レジメンは、血液増殖化合物の投与を含むことができる。非標的の正常な健康細胞および組織の増殖を停止しまたは抑制するための、細胞周期阻害剤の投与の後、およびＬＡＴ１−輸送化学療法剤の投与の後、血液増殖因子を投与して、先に停止されまたは抑制された細胞の増殖を刺激することができる。適切な造血性増殖因子の例には、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（フィルグラスチン）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（ペグ−フィルグラスチン）またはレノグラスチンとして市販されている）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、例えばモルグラモスチムおよびサルグラモスチム、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、トロンボポエチン（巨核球増殖分化因子（ＭＧＤＦ）、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ（登録商標）およびＥｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ（登録商標）として市販されている）、インターロイキン（ＩＬ）−１２、インターロイキン−３、インターロイキン−１１（脂肪生成阻害因子またはオプレルベキン）、ＳＣＦ（幹細胞因子、スチール因子、キットリガンド、またはＫＬ）、およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）、およびそれらの誘導体（エポエチン−αとして、Ｄａｒｂｏｐｏｅｔｉｎ（登録商標）、Ｅｐｏｃｅｐｔ（登録商標）、Ｎａｎｏｋｉｎｅ（登録商標）、Ｅｐｏｆｉｔ（登録商標）、Ｅｐｏｇｉｎ（登録商標）、Ｅｐｒｅｘ（登録商標）、およびＰｒｏｃｒｉｔ（登録商標）として市販されている；ＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）、およびＭｉｃｅｒａ（登録商標）として市販されているエポエチンβ）、エポエチン−δ（Ｄｙｎｅｐｏ（登録商標））、エポエチン−ω（Ｅｐｏｍａｘ（登録商標））、エポエチンゼータ（Ｓｉｌａｐｏ ωおよびＲｅａｃｒｉｔ ω）が含まれる。
細胞成長を一時的に停止させるのに、ある特定の細胞周期阻害剤を使用することの潜在的な利点とは、細胞周期阻害剤の影響が消失した後に、停止した細胞集団が、同調様式で細胞成長周期に再進入できることである。この同調再進入は、骨髄細胞の場合、造血性増殖因子などの投与された増殖因子の影響を増大させることができ、その結果、増殖因子の効果が最大になるように造血細胞系が再構成される。したがって、細胞周期阻害剤およびＬＡＴ１−輸送化学療法剤の使用は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン、インターロイキン（ＩＬ）−１２、スチール因子、およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）、またはそれらの誘導体などの造血性増殖因子の使用と組み合わせることができる。細胞周期阻害剤は、造血性増殖因子を投与する前に投与することができ、造血性増殖因子の投与は、細胞集団の停止が消失したタイミングで行うことができる。
以下の実施例は、式（１）の化合物の合成、式（１）の化合物の特徴づけ、および式（１）の化合物の使用を詳細に説明する。本開示の範囲を逸脱することなく、材料と方法の両方に対する多くの改変を行うことができることは当業者に明らかである。
一般実験プロトコール
試薬および溶媒はすべて、商業的供給業者から購入し、さらなる精製または操作を行うことなく使用した。
プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｏｘｆｏｒｄ磁石、Ｓｕｎ Ｓｕｎｂｌａｄｅ １５０ホストコンピュータ、Ｓｏｌａｒｉｓオペレーティングシステム、ＶＮＭＲデータ処理ソフトウェアおよびＨＰ ＬａｓｅｒＪｅｔプリンタを装備した、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ３００ＭＨｚ分光計で記録した。具体的に言及した場合、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ ４００分光計を使用した（４００ＭＨｚ）。ＣＤＣｌ３（９９．８％Ｄ）、ＭｅＯＨ−ｄ４（ＣＤ３ＯＤ、９９．８＋％Ｄ）、重水（Ｄ２Ｏ）（９９．８＋％Ｄ）は、特に言及しない限り、記録用溶媒として使用した。ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ−ｄ３、ＨＤＯ溶媒のシグナルまたはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を個々のスペクトルの較正に使用した。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析は、シリカゲル６０Ｆ２５４（２００μｍ厚さ、６０Å孔径）により予めコーティングされているＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅアルミニウム裏打ちＴＬＣシート（ＥＭＤ５５５４−７）を使用して行い、ここで、Ｆ２５４とは、励起波長２５４ｎｍを有する蛍光指示体である。ＥＮＦ−２４０Ｃ Ｓｐｅｃｔｒｏｌｉｎｅ（登録商標）ＵＶランプ（Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）をＴＬＣ検出および可視化に使用した。ＴＬＣ検出および可視化用の色素試薬または染色試薬、例えば、ニンヒドリンのエタノール溶液または０．２重量％の過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）水溶液は、当分野で公知の方法に従って調製した。
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＣＢＭ−２０Ａコミュニケーションバスモジュール（Ｓｈｉｍａｄｚｕ２２８−４５０１２−３２）、ＳＰＤ−２０ＡＶ ＵＶ／ＶＩＳ検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２２８−４５００４−３２）、ＳＩＬ−２０ＡＣオートサンプラー（Ｓｈｉｍａｄｚｕ２２８−４５１３６−３２）、ＤＧＵ−２０Ａ５デガッサー（Ｓｈｉｍａｄｚｕ２２８−４５０１９−３２）、２つのＬＣ−２０ＡＤ ＸＰ ＨＰＬＣポンプ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ２２８−４５１３７−３２）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ５μｍ ＸＤＢ−Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ９６０ ９６７−９０２）、ならびにデータ算出用の市販の卓上型コンピュータおよびプリンタを装備した、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ／ＭＳ−２０２０Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓシステムで行った。ギ酸（ＥＭＤ ＦＸ０４４０−７）を０．０７５体積％含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ、Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ ＡＸ０１４５−１またはＡｌｄｒｉｃｈ ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ（登録商標）４３９１３４）の勾配を、分析用ＬＣ／ＭＳ分析において使用した。
ＬＣ／ＵＶ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓデガッサー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３７９Ａ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓクアドポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１１Ａ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓオートサンプラー（ＡＬＳ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３２９Ａ）、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＣＯＬＣＯＭ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１６Ａ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５μｍ １１０Å孔径１５０×４．６ｍｍ ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ００Ｆ−４４３５−Ｅ０）、データ算出用Ｃｏｍｐａｑ ＰｒｅｓａｒｉｏパーソナルコンピュータおよびＨＰ ＬａｓｅｒＪｅｔ Ｐ２０１５プリンタを装備したＡｇｉｌｅｎｔ１１００ Ｓｅｒｉｅｓシステムで実施した。ギ酸（ＥＭＤ ＦＸ０４４０−７）を０．０７５体積％含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ、Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ ＡＸ０１４５−１またはＡｌｄｒｉｃｈ ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ（登録商標）４３９１３４）の勾配を、分析用ＬＣ／ＵＶ分析において使用した。
ＬＣ／ＵＶ分析は、Ｇ１３７９Ｂデガッサー（Ｓ／Ｎｏ．ＪＰ６３７０４３４５）、Ｇ１３１２Ａ Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ（Ｓ／Ｎｏ．ＤＥ６３０５７３４１） Ｇ１３６７Ｂ Ｈｉｐ−Ａｌｓ（Ｓ／Ｎｏ．ＤＥ６４５５６１４８）、Ｇ１３１６Ａ ＴＣＣ（Ｓ／Ｎｏ．ＤＥ６３０３１６２３）、Ｇ１３１５Ｂ ＤＡＤ（Ｓ／Ｎｏ．ＤＥ６３０５７９２８）、およびデータ算出用の市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣでも実施した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μ，Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ）（Ｓ／Ｎｏ．６２７９３７−８５）カラムをキラル固定相として使用した。溶離液は、溶媒Ａ（水中０．１体積％のＴＦＡ）および溶媒Ｂ（アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中０．１体積％のＴＦＡ）の混合物からなっていた；勾配は、１．０ｍＬ／分の流量で１５分間において５体積％の溶媒Ｂから１００体積％の溶媒Ｂであった；検出をλ＝２５４ｎｍおよびλ＝２２０ｎｍで行った。
分取ＨＰＬＣは、Ｍｏｄｅｌ３４０ＵＶ−Ｃ ＵＶ−ＶＩＳ検出器、Ｍｏｄｅｌ２１０溶媒送液モジュール、Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＰＲＰ−１１２−２０μｍ １００Å ２１．２×２５０ｍｍ分取ＨＰＬＣカラム（Ｈａｍｉｌｔｏｎ７９４２８）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ００Ｆ−４６３３−Ｐ０−ＡＸ、Ｋｉｎｅｔｅｘ、５μＥＶＯ Ｃ１８ １００Ａ １５０×２１．２ｍｍカラム（Ｓ／Ｎｏ．７６１４１２−１）、およびデータ算出用の市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備した、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒ Ｓｅｒｉｅｓシステムを用いて実施した。ギ酸（ＥＭＤ ＦＸ０４４０−７）を０．１体積％含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ、Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ ＡＸ０１４５−１またはＡｌｄｒｉｃｈ ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ（登録商標）４３９１３４）の勾配を、分取ＨＰＬＣ精製に使用した。
分取ＨＰＬＣは、ＰｒｏＳｔａｒ Ｍｏｄｅｌ３２５ＵＶ−ＶＩＳ検出器、ＳＤ１溶媒送液モジュール（Ｓ／Ｎｏ．０５５６７およびＳ／Ｎｏ．０５５６７）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ−１８Ｐｒｅｐ．Ｃ１８（３）１００Å（Ｂ１５−００１２５６）を固定相として使用するカスタム充填分取ＨＰＬＣカラム（約２５０ｍｍ×５０ｍｍ）、およびデータ算出用の市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備した、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒ ＳｅｒｉｅｓシステムＳＤ１を用いても実施した。ギ酸（ＥＭＤ ＦＸ０４４０−７）を０．１体積％含有する、水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ、Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ ＡＸ０１４５−１またはＡｌｄｒｉｃｈ ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ（登録商標）４３９１３４）の勾配を、分取ＨＰＬＣ精製に使用した。
水性溶媒混合物、例えばアセトニトリル／水／０．１体積％ギ酸からの化合物の単離は、高真空ポンプを備えた、Ｈｅｔｏ Ｄｒｙｗｉｎｎｅｒ ＤＷ ６−８５−１、Ｈｅｔｏ ＦＤ４またはＶＩＲＴＩＳ Ｆｒｅｅｚｅｍｏｂｉｌｅ２５ＥＳ等のマニホールド冷凍乾燥器を使用し、プールして凍結しておいた（冷凍乾燥後）フラクションを減圧下、室温で一次凍結乾燥することにより行った。任意選択で、単離化合物がアミノ基またはカルボン酸等のイオン化可能な官能基を有する場合、過剰（約１．１〜５．０当量）の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で上記の凍結乾燥工程を行うと、精製化合物（複数可）が対応する塩酸塩（ＨＣｌ塩）、二塩酸塩および／または対応するプロトン化されている遊離カルボン酸として得られた。
融点は、デジタル画像処理技術を備えたＳＲＳ ＯｐｔｉＭｅｌｔ ＭＰＡ−１００自動化融点システムを用いて二つ組で決定し、補正しなかった（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）。
親油性中間体についてのエナンチオマー過剰率の決定は、Ｇ１３２２Ａ Ｄｅｇａｓｓｅｒ（Ｓ／Ｎｏ．ＪＰ７３００９９９７）、Ｇ１３１２Ａ Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ（Ｓ／Ｎｏ．ＵＳ７２１０１２３４）、Ｇ１３１３Ａ ＡＬＳ（ｓ／Ｎｏ．ＵＳ８０６０３３９８）、Ｇ１３１６Ａ Ｃｏｌ Ｃｏｍｐ（Ｎ／Ｎ．ＵＳ７２１０４０７４）、Ｇ１３１５Ａ ＤＡＤ（Ｓ／Ｎｏ．ＵＳ７４９０２３９６）、およびデータ算出用の市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備した、ＨＰ Ｓｅｒｉｅｓ１１００ＨＰＬＣシステムで行った。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ（４．９×２５０ｍｍ）カラムおよびＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＢ（４．９×２５０ｍｍ）カラムを、キラル固定相として使用した。溶離液は、１．０ｍＬ／分〜１．５ｍＬ／分の流速ならびにλ＝２５４および／または２２０ｎｍのＵＶ検出で、０．１体積％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むまたは含まないヘキサンに対して２０体積％のイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）のアイソクラチックな混合物であった。
旋光分析による比旋光度の決定は、標準濃度（１．０ｇ／１００ｍＬ）、室温（約２５℃）で、Ｊａｓｃｏ Ｐ−１０２０旋光計（Ｓ／Ｎｏ．Ａ０３２０６０６３８）、Ｍｏｄｅｌ ＣＧ３−１００（Ｐ／Ｎｏ．０１２Ｊ）ガラスセル（ｌ＝１．０ｄｍ；３．８×１００ｍｍ）、およびナトリウムＤ線（λ１＝５８９ｎｍ、λ２＝５８９．５ｎｍ）で操作されるＪａｓｃｏ １９１３ランプを用いて行った。
濾過は、市販のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５（ＥＭＤ ＣＸ０５７４−１）を使用して行った。このクレイは、ガラス製ブフナー漏斗中に圧縮されて、２〜５ｃｍ厚さのプラグを作製していた。沈殿した反応の副生成物または不均一触媒残留物を含有する反応混合物は、標準技法を使用して濾別した。活性化されている触媒または微細分散されている金属の濾別には注意を払わなければならない（発火する！）。
特に言及しない限り、水による後処理（aqueous work-up）は、通常、残留反応溶媒を含むまたは含まない粗反応生成物の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）または飽和塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ４Ｃｌ）による希釈、有機溶媒、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）による複数回の抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）およびブライン（塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）の飽和水溶液）による洗浄、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）（ＥＭＤ ＭＸ００７５−１）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）（ＥＭＤ ＳＸ０７６０Ｅ−３）による有機相（合わせた有機抽出物）の乾燥、濾過、フィルター残留物の洗浄、およびロータリーエバポレーターを使用する室温または高温、減圧下での、合わせた濾液の蒸発、次いで化合物精製、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー、結晶化または粉末化（titruation）を構成する。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ＴＬＣによって決定された、単一溶媒または適切な溶媒の混合物、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）を使用して、シリカゲル（化合物１グラム当たり約１００〜２００ｍＬのシリカゲル）６００．０４〜０．０６３ｍｍ（４０〜６３μｍ、２３０〜４００メッシュ）（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＥＭ１．０９３８５．９０２６／ＥＭ１．０９３８５．１０３３／ＥＭ１．０９３８５．２５０３）を用いて行った。ＴＬＣ分析および／もしくはＬＣ／ＭＳ分析、またはＬＣ／ＵＶによって検出された所望の生成物を含有する試料／フラクションをプールしておき、溶媒を、ＨＢデジタル式加熱浴（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ５１７−０１００２−０１−４）およびＲｏｔａｖａｃ弁制御真空ポンプ（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ５９１−００１３０−０１−０）を装備した、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｌａｂｏｒｏｔａ ４００１ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔロータリーエバポレーター（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ、ドイツ）（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ ５１９−１００００−０１−
５）を使用して、減圧下で除去した。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、米国）命名プログラムを使用して生成した。
説明１
安息香酸のベンジル型アルコールへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Hayら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999年, 2759-2770頁; Fujikawaら、J. Am. Chem. Soc., 2008年, 130巻, 14533-14543頁; Allenら、国際出願公開第WO 2010/122089号;およびGerspacherら、国際出願公開第WO2008/031594号)を適応し、撹拌したニトロ安息香酸（５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、市販のボランジメチルスルフィド（ＢＨ３・ＤＭＳ、ＢＨ３・ＳＭｅ２）（ＴＨＦ中、２．０Ｍ）（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）またはボランテトラヒドロフラン錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）（ＴＨＦ中、１．０Ｍ）（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加える。任意選択で、この反応はホウ酸トリメチル（Ｂ（ＯＭｅ）３）（２００ｍｍｏｌ）の存在下で行われる。この溶液を４〜６時間（約７５℃の油浴温度）、加熱して還流する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。約５℃（氷浴）に冷却した後、メタノール（ＭｅＯＨ）／水（２５ｍＬ）の１：１（ｖ／ｖ）混合物、次いで５Ｎ塩酸（ＨＣｌ）（５０ｍＬ）によりこの反応を注意深くクエンチする。この混合物を約５０℃で約３０〜６０分間、加熱し、大部分の揮発性溶媒を減圧下で除去する。水を加え、この水相を酢酸エチル（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明２
ベンジル型アルコールの芳香族アルデヒドへの酸化の一般手順
変形Ａ：文献で公知のプロトコール（Parikhら、J. Am. Chem. Soc.、１９６７年、８９巻、５５０５〜５５０７頁；およびJandeleitら、米国特許第８，１６８，６１７号）を適応し、アルコール（５０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２８．５ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（３４．８ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（３００ｍＬ）に、０℃（氷浴）で市販の三酸化硫黄ピリジン錯体（Ｐｙｒ・ＳＯ３）（２３．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。この反応混合物を約４〜１２時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。大部分の揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物が酸性になるまで２Ｍ塩酸により希釈する。水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１×）およびブライン（１×）により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
変形Ｂ：文献で公知のプロトコール（Aoyamaら、Synlett、１９９８年、３５〜３６頁）を適応し、ベンジル型アルコール（２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１００ｍＬ）に、市販の活性化酸化マンガン（ＩＶ）（ＭｎＯ２）（２５０〜２７５ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１２〜２４時間撹拌する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５の短い層（ｐａｔｈ）上で濾過し、この濾液を減圧下で濃縮する。この物質は、さらなる単離および精製なしで、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であることが多い。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
変形Ｃ：文献で公知のプロトコール（CoreyおよびSuggs、Tetrahedron Lett.、１９７５年、１６巻（３１号）、２６４７〜２６５０頁；およびFujikawaら、J. Am. Chem. Soc.、２００８年、１３０巻、１４５３３〜１４５４３頁）を適応し、ベンジル型アルコール（２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１００ｍＬ）に、市販のクロロクロム酸ピリジニウム（Ｐｙｒ＋ＣｒＯ３Ｃｌ−、ＰＣＣ）（２８〜４０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１〜４時間、加熱して還流（５５℃の油浴温度）する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応を室温まで冷却する。後処理および生成物の単離および精製は、変形Ｂについて記載されている通り実施する。
説明３
ロジオノフ（Rodionov）反応による３−アミノ−３−アリールプロピオン酸のための一般手順
文献で公知のプロトコール（TranおよびWeaver、Tetrahedron、２００２年、５８巻、７４４９〜７４６１頁；およびLebedevら、Russian J.Gen.Chem、２００５年、７５巻（７号）、１１１３〜１１２４頁）を適応して、３−アミノ−３−アリールプロピオン酸を、エタノール（約５０〜１００ｍＬ）中の芳香族アルデヒド（３０ｍｍｏｌ、マロン酸（３０ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）（４．７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で、約１２〜４８時間（油浴）加熱することによって、ロジオノフによるワンポット法で調製する。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。標的化合物が概ね沈殿したら、反応混合物を室温に冷却する。ブフナー漏斗を使用して沈殿物を濾別し、フィルター残留物を追加のＥｔＯＨ（２×）で洗浄する。集めた生成物を減圧下で乾燥させて、標的化合物を概ね無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であることが多い。
説明４
アミノ酸メチルエステルの調製のための一般手順
文献によるプロトコール（Fuchsら、米国出願公開第２０１０／１４４６８１号；およびAllisonら、米国出願公開第２００６／０６９２８６号）を適応して、遊離の（保護されていない）またはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−保護されたアミノ酸（１０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（ＭｅＯＨ）（約３０〜８０ｍＬ）中に懸濁させ、約０℃（氷浴）に冷却する。無溶媒の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（４０〜５０ｍｍｏｌ）を注意深く加え、反応混合物を還流下で、約１〜６時間加熱した後、室温に冷却する。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡した。溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。残留物を、追加のＭｅＯＨ（２×５０）で共蒸発させて、残留する揮発性物質および溶媒を除去する。残留溶媒を減圧下で除去して、アミノ酸メチルエステルを概ね無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに概ね十分な純度である。
説明５
アルキルクロロホルメートでのアミノ酸Ｎ−保護のための一般手順
当技術分野で周知の文献によるプロトコールを適応して、保護されていないアミノ酸誘導体またはその塩、例えば塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（約３０〜５０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を約０℃（氷浴）に冷却する。無溶媒のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（２０〜５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて適切なアルキルクロロホルメート（１５ｍｍｏｌ）、例えばベンジルクロロホルメート（ＺＣｌまたはＣｂｚＣｌ）またはエチルクロロホルメートを滴下添加し、反応混合物を、室温まで徐々に温めながら終夜撹拌する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまでモニタリングする。溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。残留物を１．０モル濃度の塩酸（ＨＣｌ）で希釈し、水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）で抽出する。一緒にした有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）または無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ブフナー漏斗を使用して濾過する。フィルター残留物を追加のＥｔＯＡｃで洗浄し、一緒にした有機濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する、または再結晶化して標的化合物を得る。
説明６
ニトロ芳香族化合物（Nitro-Aromate）のアニリンへの還元のための一般手順
変形Ａ：文献で公知のプロトコール（Chandrappaら、Synlett、２０１０年（２０巻）、３０１９〜３０２２頁）を適応して、エタノール（ＥｔＯＨ）またはメタノール（ＭｅＯＨ）と水（１０〜２０ｍＬアルコール：０．５〜３ｍＬ水）の混合物中のニトロ芳香族誘導体（１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄粉（Ｆｅ）（３０〜１００ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム二水和物（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）（５〜１０ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を、約５０℃からおよそ還流（油浴）まで約０．５〜３時間加熱する。反応を、ＴＬＣ（ニンヒドリン染色）および／または分析用ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。反応混合物を、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５の短い層上で濾過して鉄残渣を除去する。濾過助剤を追加のアルコール／水混合物または酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）で洗浄する。一緒にした有機濾液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）または無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、乾燥剤を濾別し、フィルター残留物を追加のＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃで洗浄し、ブフナー漏斗で濾過し、一緒にした濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。粗製物質を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、および１〜５体積％のトリエチルアミンを任意選択で含むメタノール混合物を優先的に使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができ、または再結晶化させる。
変形Ｂ：当該分野で周知の文献プロトコールを適応し、ニトロ芳香族誘導体（１０ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）または上記の任意の混合物（２５〜５０ｍＬ）に溶解する。不均一触媒（約５０重量％の水を含有する５または１０重量％パラジウム活性炭）（ニトロ芳香族誘導体に関して約２５〜５０重量％）を加える。任意選択で、少量の酸性添加物、例えば、数滴のＨＯＡｃまたは１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を加えて触媒を活性化する。この雰囲気を水素（３×の排気／再充填技法）に交換し、この反応混合物を約１５ｐｓｉ（Ｈ２バルーン）下、１〜１２時間、室温で撹拌する。任意選択で、この反応は、より高い圧力のＨ２を必要とする場合、ステンレス鋼反応器中またはＰａｒｒ水素化装置中で実施される。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５の短いプラグ上で濾過し、この濾過助剤をＭｅＯＨにより洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させる。この粗製物質を変形Ａに記載されるとおりに精製する。
変形Ｃ：文献で公知のプロトコール（Setamdidehら、Orient. J. Chem.、２０１１年、２７巻（３号）、９９１〜９９６頁）を適応し、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２０ｍＬ）中の芳香族ニトロ化合物（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応混合物を室温で激しく撹拌し、続いて、約１０℃に冷却する（水／氷浴）。固体水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、このとき、黒色のホウ化ニッケルが沈殿する（ＮｉＢ２）（注記：反応物は強力に発熱し、多量の水素ガスが生成する）。反応混合物を室温まで温めながら、１〜４時間、撹拌する（ＴＬＣ反応制御）。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３０ｍＬ）で希釈し、有機溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いプラグ上で濾過する。濾液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（１×）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、合わせた濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。粗製物質を変形Ａに記載される通りに精製する。
説明７
還元的Ｎ−アルキル化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palaniら、J. Med. Chem., 2005年, 48巻(15号), 4746-4749頁;van Oeveren, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007年, 17巻(6号), 1527-1531頁;Delfourneら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(15号), 3987-3994頁;Delfourneら、J. Med. Chem., 2002年, 47巻(17号), 3765-3771頁;およびJordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8頁), 2625-2633頁)を適応し、アニリンのメタノール（ＭｅＯＨ）溶液（３０ｍＬ）（またはアニリンの付加塩、例えば塩酸塩の懸濁液）（１０ｍｍｏｌ）に、約５〜１５℃（いくらかの氷を有する水浴）で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１５ｍＬ）（変形Ａ）、酢酸（１５〜２０ｍＬ）（ＨＯＡｃ）（変形Ｂ）または８５重量％のリン酸（Ｈ３ＰＯ４）（変形Ｃ）を加える。この冷却溶液に、市販の２−クロロアセトアルデヒド（ＣｌＣＨ２ＣＨＯ）（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（約６．５ｍＬ、約５０ｍｍｏｌ）を加える。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．５１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、この反応混合物をこの温度で約１５〜３０分間、撹拌した（発熱して水素を発生する！）。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、１５〜１２０分間、撹拌する。一部の場合、多量の沈殿物が反応中に生成する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによってモニタリングする。大部分の揮発物（変形ＡおよびＢ）を減圧下（ロータリーエバポレーター、周囲温度から３５℃の浴温度）で蒸発させる。この残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解し、この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）（２×）およびブライン（１×）により順次、洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発乾固した。非揮発性の酸を使用する場合（If non non-volatile acids are used）（変形Ｃ）、この反応混合物を水により希釈し、固体の炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）により中和（ｐＨ５〜７）する。この水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出し、合わせた有機抽出物を変形ＡおよびＢについて記載されている通り処理する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明８
強酸性水溶液での酸加水分解による脱保護のための一般手順
文献で公知のプロトコール(Taylorら, Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Bussら, J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁;Abelaら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Weiszら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Zheng, Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁;Hainesら, J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;ならびにMatharuら, Bioorg., Med., Chem., Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691)を適応して、保護基の加水分解的除去を、２〜１２Ｍのハロゲン化水素酸水溶液（５〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）、または２〜１２Ｍのハロゲン化水素酸水溶液と１，４−ジオキサン（５〜１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の２０〜８０体積％混合物中の、対応する保護されたＮ−マスタード（１ｍｍｏｌ）の懸濁液または溶液を、約３０℃〜約１５０℃（封管）の高温で１〜２４時間加熱することによって実施する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。有機副生成物、例えばフタル酸または安息香酸は、有機溶媒、例えば酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）で抽出することができる。水溶液または有機揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーター（４０℃〜６０℃の水浴温度）を使用して蒸発させて粗製標的生成物を得、これを、約５０体積％アセトニトリル水溶液（ＭｅＣＮ）に溶解し、続いて凍結乾燥することができる。適用可能な場合、粗製標的化合物を、０．０５〜０．１体積％ギ酸（ＦＡ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むアセトニトリル／水混合物を使用してＲＰ−ＨＰＬＣ精製によりさらに精製し、続いて、任意選択で、薬学的に許容される塩付加生成物を形成させることができる１．０または過剰の酸の存在下で、一次凍結乾燥させる。適用可能な場合、粗製物質を、再結晶化、粉末化（titruation）または繰り返しの沈殿により精製する。
説明９
強酸を用いた無水条件下での全般的脱保護
変形Ａ：文献で公知のプロトコール(Springerら, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁;Daviesら, J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら, J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁;VernyおよびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988年, 25巻(9号), 949-955頁;Thornら, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら, J. Med. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら, J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370)を適応して、無溶媒のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＴＦＡとジクロロメタン（ＤＣＭ）もしくは１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（９０体積％ＴＦＡ〜９０体積％有機溶媒）の混合物または９８％ギ酸（ＨＣＯ２Ｈ）（１０〜２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の対応する保護されたＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アリール置換されたβ置換βアミノ酸前駆体（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、およそ室温で約１〜２４時間撹拌する。任意選択で、トリエチルシラン（triethysilane）（Ｅｔ３ＳｉＨ）、トリイソプロピルシラン（ｉＰｒ３ＳｉＨ）、チオアニソール（ＰｈＳＭｅ）または１，２−ジチオエタン（ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＨＳ）などの捕捉剤（２〜５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えて、望ましくない副反応を抑える（Metha、Tetrahedron Lett.、１９９２年、３３巻（３７号）、５４１１〜５４４４頁）。反応を、ＴＬＣおよび／または分析用ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。溶媒を、ロータリーエバポレーター（約３０℃の水浴温度）を使用して、減圧下で除去する。任意選択で、適切な共溶媒、例えば酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、トルエンまたはＤＣＭを使用して、減圧下で共蒸発を繰り返して（５〜１０×）、残留する微量の酸を共沸的に除去して、粗製標的化合物を得、これは、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ実験において直接使用することができる。さらなる精製を、説明８で説明したように実施する。
変形Ｂ：文献で公知のプロトコールを適応して、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素（Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｍ ＨＣｌ）、または１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ）中での対応する保護されたＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アリール置換されたβ置換γアミノ酸前駆体（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、およそ室温で約１〜３６時間撹拌する。任意選択で、捕捉剤は、変形Ａの場合と同じである。反応を、ＴＬＣおよび／または分析用ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。反応混合物を３０００ｒｐｍで約１０分遠心分離し、上清をデカントするかまたはピペットで取り、沈殿物を無水Ｅｔ２Ｏ中に懸濁させ、遠心分離／洗浄シーケンス（２〜３×）を繰り返す。粗製標的化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ実験において直接使用することができる。さらなる精製を、説明８で説明したように実施する。
説明１０
ベンジル型アルコールのベンジル型臭化物への臭素化のための一般手順
文献で公知のプロトコール（HarrisonおよびDiehl、Org.Synth.、１９５５年、Coll.３巻、３７０頁）を適応して、ベンジル型アルコール（５０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（約１００〜１５０ｍＬ）に溶解し、溶液を約０℃（氷浴）に冷却する。この溶液に、市販の三臭化リン（ＰＢｒ３）（５０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を滴下添加し、得られた混合物を、この温度で約１〜２時間撹拌する。反応を、ＴＬＣにより完了するまで追跡する。反応混合物を、粉砕した氷と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に注ぐ。相分離後、水相をＤＣＭまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、フィルター残留物をＤＣＭで洗浄し、一緒にした有機濾液（filters）を減圧下で蒸発させる。必要なら、粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する、または再結晶化する。
説明１１
アミノ酸のアーント・アイシュタート（Arndt-Eistert）ホモログ化のための一般手順
パートＡ：文献によるプロトコール(Aldrich Technical Bulletin: Diazald（登録商標）and Diazomethane Generators;Black, Aldrichchimica Acta, 1983年, 16巻(1号), 3-10頁;ならびにLombardy, Chem. Ind., 1990年, 708頁)を適応して、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中のジアゾメタン（ＣＨ２Ｎ２）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の市販のＮ−メチル−Ｎ−ニトロソトルエン−４−スルホンアミド（Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標））（１５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液の、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の水酸化カリウム（ＫＯＨ）（１５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）および２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（５０ｍＬ）を含む反応混合物への約６５℃（油浴）での添加によって、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）装置で使用する前に新しく調製する。黄色が弱くなったら、反応は完了している。ＣＨ２Ｎ２をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中に捕捉する。
パートＢ：文献によるプロトコール(PodlechおよびSeebach, Liebigs Ann., 1995年, 1217- 1228頁;Limbachら, Liebigs Ann., 2006年, 89巻(7号), 1427-1441頁;PodlechおよびSeebach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995年, 34巻(4号), 471-472頁;Muellerら, Synthesis, 1998年, (6号), 837-841頁);ならびにBartosz-BechowskiおよびKonopinska, J. Prakt. Chem., 1989年, 331巻(3号), 532-536頁)を適応して、Ｎ−保護アミノ酸誘導体（１０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、溶液を約−２０℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却する。この溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて無溶媒のイソブチルクロロホルメート（１２ｍｍｏｌ）を加える。過剰な（５〜１０当量）新たに調製したジアゾメタンのエーテル溶液を加えたら、反応混合物を約−２０℃で約２時間撹拌する。任意選択で、ジアゾ化の前に、沈殿したＮＭＭ塩酸塩（ＮＭＭ・ＨＣｌ）を窒素雰囲気下で濾別し、溶媒を任意選択で、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）または前記のいずれかの混合物に交換する。反応混合物を室温まで徐々に温め、さらに２時間撹拌する。過剰なジアゾメタンを、数滴の酢酸（ＨＯＡｃ）でクエンチする。溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。残留物を、Ｅｔ２Ｏと酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の混合物に溶解する。炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液での塩基性の水による後処理、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジアゾケトン（diazoketonmes）を、概ね淡黄色の固体として提供する。
パートＣ：文献によるプロトコール（パートＢ参照）を適応して、Ｎ−保護ジアゾケトン（１０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水メタノール（ＭｅＯＨ）（約２〜４ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（約２０〜２５ｍＬ）に溶解し、溶液を脱気し、窒素雰囲気下で（日）光を排除したもとに置く（３回排気／補充サイクル）。ＴＨＦ（約５〜１０ｍＬ）中の安息香酸銀（ＡｇＢｚ）（５．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温でゆっくり加える。ガス発生！反応混合物を室温で約１〜４時間撹拌し、ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で濃縮する。残留物を、（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
説明１２
スクシンイミジルエステルの調製のための一般手順
文献によるプロトコール（DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、１９９９年、６４巻、７５７９〜７５８５頁）を適応して、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（約２５〜７５ｍＬ）中のＮ−保護アスパラギン酸βアルキルエステル（２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、約０℃（氷浴）で固体Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、ＨＯＳｕ）（２６〜２８ｍｍｏｌ）を加える。ＥｔＯＡｃまたはＭｅＣＮ（約２５ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（dicyclohexylcarbodimide）（ＤＣＣ）（２５〜２６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加える。任意選択で、固体ＤＣＣを少量ずつ添加する。任意選択で、一般的なカルボン酸活性化剤のいずれかを、この反応のために使用することができる（MontalbettiおよびFalque、Tetrahedron、２００５年、６１巻、１０８２７〜１０８５２頁；およびValeurおよびBradley、Chem.Soc.Rev.、２００９年、３８巻、６０６〜６３１頁）。この反応物を、室温まで徐々に温めながら約６〜２４時間撹拌する。反応を、ＴＬＣにより完了するまでモニタリングする。沈殿したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を、ブフナー漏斗を使用して濾別し、濾液を、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。ＯＳｕ−エステルは通常、定量的収率で得られ、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であり得る。
説明１３
スクシンイミジルエステルのアルコールへの還元のための一般手順
文献によるプロトコール（DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、１９９９年、６４巻、７５７９〜７５８５頁; Sergeevら、Synlett、2005年、(18号)、2802〜2804頁; Henryら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2012年、22巻(15号)、4975〜4978頁;およびOlivierら、Tetrahedron Lett.、2010年、51巻、4147〜4149頁）を適応して、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（１５〜２０ｍｍｏｌ）を、約０℃（氷浴）で、水（約３〜６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（約２５〜５０ｍＬ）に溶解する。ＴＨＦ（約５〜１０ｍＬ）中のスクシンイミジルエステル（succimidyl-ester）（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、約１分間にわたって滴下添加する。反応を、ＴＬＣにより完了するまでモニタリングする（＜３０分）。反応を、１．０Ｍ塩酸（ｐＨ約１〜２）または塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）の飽和水溶液を加えてクエンチする。揮発性物質（ＴＨＦ）を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で部分的に除去する。水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）で抽出する。一緒にした有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。残留物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン混合物を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
説明１４
アルコールからのヨウ化物の調製のための一般手順
文献によるプロトコール（DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、１９９９年、６４巻、７５７９〜７５８５頁）を適応して、トリフェニルホスフィン（４０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（約１００〜１２０ｍＬ）に加える。ＤＣＭ（約４０ｍＬ）中のアルコール（４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加える。反応を、ＴＬＣにより完了するまでモニタリングする（約１〜２時間）。反応混合物を濾過して（ブフナー漏斗）、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシド（Ｐｈ３ＰＯ）を除去し、濾液を、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）の１．０Ｍ水溶液（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。残留物を、まず、ジエチルエーテル中にスラリー化し（追加のＰｈ３ＰＯの除去）、シリカゲルの短いベッドで濾過するか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
説明１５
芳香族ハライドでの根岸カップリングのための一般手順
パートＡ：文献によるプロトコール(DexterおよびJackson, J. Org. Chem., 1999年, 64巻, 7579-7585頁;Dexterら, J. Org. Chem., 2000年, 65巻, 7417-7421頁;JacksonおよびM. Perez-Gonzales, Org. Synth., 2005年, 81巻, 77-88頁;Ross, J. Org. Chem., 2010年, 75巻, 245-248頁;Anzaloneら、米国特許第8.710,256号;Hoeppingら、国際出願公開第WO 2014/095739号;ならびにJacksonおよびPerez-Gonzales, Org. Synth., 2005年, 81巻, 77-88頁)を適応して、亜鉛末（Ｚｎ）（３０ｍｍｏｌ、３〜６当量）を、不活性ガス（窒素またはアルゴン）の雰囲気下で、無水の脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃまたはＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）（約５〜１０ｍＬ）に懸濁させる。亜鉛金属を、元素ヨウ素（Ｉ２）（約１．５〜３．０ｍｍｏｌ、１５〜３０ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（約１．５〜３．０ｍｍｏｌ、１５〜３０ｍｏｌ％）の添加によって活性化させる。発熱が弱まった後、任意選択で少量の同じ無水の脱気溶媒中の溶液として、適切なヨード化合物（５〜１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて同じ量のＩ２およびＴＭＳＣｌを加える。任意選択で、亜鉛末を活性化させるために、１，２−ジブロモエタン（３ｍｍｏｌ、３０ｍｏｌ％）とＴＭＳＣｌ（６ｍｏｌ％）の組合せを使用することができる。発熱が弱まって室温になり、亜鉛末が沈降した後、適切な亜鉛有機化合物を含む上清は、続く根岸クロスカップリング反応ですぐに使える。
パートＢ：文献によるプロトコール（パートＡを参照）を適応して、適切な亜鉛有機化合物を含む上清を、無水の脱気された乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃまたはＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）（約５〜１０ｍＬ）中の、アリールハライド（６．５〜１３ｍｍｏｌ、１．３当量）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．１２５〜０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（０．５〜１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）またはＳＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）（０．２５〜０．５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）の溶液に移す。反応混合物を室温で１〜１２時間撹拌する、または不活性ガス雰囲気下、約４０〜６０℃で約１〜１２時間加熱する。臭化アリールをクロスカップリングするためには、加熱が必要である。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳにより完了するまで追跡する。水で希釈し、続いて、水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）で抽出する。一緒にした有機抽出物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。残留物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン混合物を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
説明１６
エチレンオキシドによるアニリンのＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル化）の一般手順
変形Ａ：文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1巻), 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Abela Mediciら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20巻), 2258-2263頁; Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁; Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁; Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁; LardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37巻(42号), 7581-7582頁;SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁; Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁; Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Zhengら、 Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁; Matharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)を適応し、酢酸水溶液（ＨＯＡｃ）（２５〜７５体積％）（２５〜１００ｍＬ）中の対応するアニリン（２５．０ｍｍｏｌ）の混合物を約−２０℃（氷／塩化ナトリウム浴）〜約０℃（氷浴）に冷却する。任意選択で、この溶媒はまた、氷酢酸（ＨＯＡｃ）、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４−ジオキサン（より高温反応の場合）、または上記の任意の混合物であってもよい。上記の反応混合物に、予め冷却した形態で無溶媒の、または上記の溶媒もしくはそれらの混合物の任意のものに溶解した、過剰のエチレンオキシド（オキシラン）（１００〜４００ｍｍｏｌ）のどちらかを加える。この反応混合物をほぼ室温で約１２〜４８時間、撹拌する。この反応混合物を、密封した反応容器中、８０〜１４０℃で同様の時間、加熱してもよい。この反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより追跡し、この反応混合物に濁りがなくなると、通常、完結している。ロータリーエバポレーター（４０〜６０℃の水浴温度）を使用して、この溶媒を減圧下で除去する。この残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）により希釈し、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。粗製物質は、ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタンおよびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を提供することができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
変形Ｂ：文献で公知のプロトコール（Palmerら、J. Med. Chem. １９９０年、３３巻（１号）、１１２〜１２１頁；Coggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２００５年、１５巻（１５号）、３５５１〜３５５４頁；VernyおよびNicolas、J. Label. Cmpds Radiopharm.、１９８８年、２５巻（９号）、９４９〜９５５頁；Lin、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２０１１年、２１巻（３号）、９４０〜９４３頁、ならびにPozzoliら、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１４／１９１４２６１４号）を適応し、第一芳香族アミノ基の、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基へのＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル化は、適切なアニリン誘導体（１０ｍｍｏｌ）を、水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の適切な溶媒中で、過剰の適切な２−ハロゲノエタノール誘導体、例えば、２−クロロエタノール（ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、２−ブロモエタノール（ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）または２−ヨードエタノール（ＩＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）（２０〜２００ｍｍｏｌ）とともに、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）（２０〜１００ｍｍｏｌ）等の過剰の適切な無機塩基の存在下、およそ還流温度で、約８〜４８時間加熱することによって遂行する。任意選択で、反応を、触媒量（約１０ｍｏｌ％）のヨウ化カリウム（ＫＩ）の存在下で実施することができる。完了したら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いプラグを使用して不溶性無機塩を濾別し、溶媒および過剰なアルキル化剤等の揮発物は、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下および高温（水浴）でさらに除去する。残留物を、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）、ヘキサンまたは上記のいずれかの混合物を溶離液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製する。
説明１７
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）基の塩素化の一般手順
変形Ａ（塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）による塩素化）：文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990巻, 33巻(1号), 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁; Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Dheyongera,
Bioorg. Med. Chem. 2005年, 13巻(3号), 689-698頁; Zheng, Bioorg. Med. Chem. 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdi, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにLinら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁)を適応し、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（１０〜７５ｍｍｏｌ）の無水有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ベンゼンまたは上記の任意の混合物の溶液（２５〜１００ｍＬ）に、約０℃（氷浴）からほぼ室温の温度で、対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）を、無溶媒の形態（分割）または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応混合物をほぼ室温〜約４０℃で撹拌するか、または約１０分間〜約３時間、加熱して還流する。任意選択で、この反応は、溶媒として無溶媒のＳＯＣｌ２を直接、使用して実施される。任意選択で、この反応は触媒量の塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）（１０ｍｏｌ％〜４０ｍｏｌ％）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約１〜３滴）の存在下で実施して、反応を促進する（Squiresら、J. Org. Chem.、１９７５年、４０巻（１号）、１３４〜１３６頁；およびAbela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1、１９９７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁）。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。揮発物（溶媒および過剰のＳＯＣｌ２）は、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。任意選択で、共沸共蒸発、および残留する過剰の塩素化剤の除去を支援するため、少量の共溶媒、例えば少量のベンゼンを加える。この残留物を１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）により希釈する。この水相は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出し、合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（２×）およびブライン（１×）により洗浄する。この有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターを使用してこの溶媒を減圧下で除去する。残留物は、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
変形Ｂ（塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）による塩素化）：
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;Valuら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(11号), 3014-3019頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)を適応し、無水有機溶媒、例えば、ベンゼン、アセトニトリル、ピリジン、または上記のいずれかのものの混合物（２５〜１００ｍＬ）中のオキシ塩化リン（Ｖ）（塩化ホスホリル、ＰＯＣｌ３）（１０〜５０ｍｍｏｌ）の溶液に、約０℃（氷浴）からほぼ室温の温度で、対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）を、無溶媒の形態（分割）または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応の後、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Ａにおいて記載されている通り実施する。
変形Ｃ（塩化メタンスルホニル／ピリジンまたはトリエチルアミンによる塩素化）：
文献で公知のプロトコール（Jordanら、Bioorg. Med. Chem.、２００２年、１０巻（８号）、２６２５〜２６３３頁；Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1、１９９７年、（２０号）、２２５８〜２２６３頁；Springerら、J. Med. Chem.、１９９０年、３３巻（２号）、６７７〜６８１頁；LardenおよびCheung、Tetrahedron Lett.、１９９６年、３７巻（４２号）、７５８１〜７５８２頁）を適応し、対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（約１０ｍＬ）に、撹拌しながらおよび約０℃（氷浴）の温度で、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）（２０．０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（約１０ｍＬ）溶液を滴下して加える。約３０分間後、この反応混合物を５０〜１００℃で約１〜３時間、加熱する。室温まで冷却した後、可能性のある沈殿物は、もしある場合、例えばメタンスルホン酸ピリジニウムを濾別した後、ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で一部、除去する。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Ａにおいて記載されている通り実施する。
変形Ｄ（トリフェニルホスフィン／四ハロゲン化炭素（ＰＰｈ３／ＣＸ４）によるハロゲン化）：文献で公知のプロトコール（Bussら、J. Fluorine Chem.、１９８６年、３４巻（１号）、８３〜１１４頁；およびKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting、１９９７年、４巻（６号）、３５９〜３７０頁）を適応し、四塩化炭素（ＣＣｌ４）または四臭化炭疽（ＣＢｒ４）（１５〜２５ｍｍｏｌ）を含有する無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（約２５ｍＬ）中の対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５ｍｍｏｌ）の溶液を約０℃（氷浴）に冷却する。あるいは、無溶媒の四塩化炭素（ＣＣｌ４）（２５ｍＬ）を反応溶媒として使用する。この反応混合物を撹拌し、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（１０〜１５ｍｍｏｌ）を小分けにしてまたはＤＣＭ中の溶液として加える。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約１〜１４時間、撹拌する。あるいは、この反応混合物を約２〜６時間、加熱して還流する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。この反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。残留物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（３×）により粉末化し、トリフェニルホスフィンオキシド（Ｐｈ３ＰＯ）の一部を除去する。ロータリーエバポレーターを使用して、この有機相を減圧下で蒸発させる。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、変形Ａにおいて記載されている通り本質的に実施する。
説明１８
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）基のメシル化の一般手順
変形Ａ：文献のプロトコール（Daviesら、J. Med. Chem.２００５年、４８巻（１６号）、５３２１〜５３２８頁；Springerら、J. Med. Chem.、１９９０年、３３巻（２号）、６７７〜６８１頁；Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem.、２００４年、４７巻（１０号）、２６５１〜２６５８頁；およびYangら、Tetrahedron、２００７年、６３巻（２５号）、５４７０〜５４７６頁）を適応し、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５〜５０ｍＬ）中の対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（約０℃（氷浴））に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（２５．０ｍｍｏｌ）または無水ピリジン（２５．０ｍｍｏｌ）および触媒量の４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１．０ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を加える。メタンスルホニル無水物（Ｍｓ２Ｏ）（２０．０ｍｍｏｌ）を分割して、またはＤＣＭ（５〜１０ｍＬ）中の溶液として加える。この反応混合物を約８〜２４時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。この反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。この残留物を１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）により希釈し、この水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を提供することができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
変形Ｂ：文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁; B.D.Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37号, 2175-2184頁; Palmerら、J. Med. Chem, 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁; SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁; Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁; Gourdiら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁; Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁; Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554頁)を適応し、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはこれらの混合物（２０〜４０ｍＬ）中の対応するＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（約０℃（氷浴））に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（１５．０ｍｍｏｌ）または無水ピリジン（２５．０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物に、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）（１２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。この反応混合物をこの温度で約１〜２時間、撹拌する。この反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡することができる。水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、変形Ａについて記載されている通り実施する。
説明１９
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ハロゲノエチル）基へのフィンケルシュタイン変換の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184号;Palmerら、J. Med. Chem., 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁;Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁; Thorn, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;Gourdiら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Yangら、Tetrahedron, 2007年, 63巻(25号), 5470-5476頁;Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554頁)を適応し、無水有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトン、２−ブタノン（メチルエチルケトン、ＭＥＫ）、３−メチル−２−ブタノン（イソプロピルメチルケトン、ＭＩＰＫ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）または上記のいずれかのものの混合物（１０〜３０ｍＬ）中の対応するＮ，Ｎ−ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）誘導体（５．０ｍｍｏｌ）およびハロゲン化アルカリ金属、例えば、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）またはヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）（２０〜８０ｍｍｏｌ）からなるスラリーを、約１〜１２時間、室温で撹拌するか、または５０〜１５０℃で加熱する。完結するまでこの反応をＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で溶媒を一部または完全に除去する。この残留物を１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）により希釈し、この水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下、ロータリーエバポレーターを使用して除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
説明２０
保護されたアスパラギン酸誘導体のワンポットアミド結合形成のための一般手順
文献で公知のプロトコール（ValeurおよびBradley、Chem. Soc. Rev.、２００９年、３８巻、６０６〜６３１頁；MontalbettiおよびFalque、Tetrahedron、２００５年、６１巻、１０８２７〜１０８５２頁；ならびにCarpinoら、Angew. Chem. Int.編、２００２年、４１巻（３号）、４４１〜４４５頁）を適応し、適切に保護されたアミノ酸誘導体（２．５ｍｍｏｌ）および（芳香族）アミン（アニリン）誘導体（２．５ｍｍｏｌ）を、無水有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）または上記のいずれかのものの混合物（５〜１５ｍＬ）に溶解する。溶液を約０℃（氷浴）に冷却し、続いて適切な市販のウロニウム塩、例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）またはそのテトラフルオロボレート等価体ＴＢＴＵ、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（hexofluorophosphate）（ＨＡＴＵ）、ホスホニウム塩、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、ブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）（２．７５〜５．０ｍｍｏｌ）、またはカルボジイミド系脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、または後者の塩付加形態、例えば、塩酸塩、例えば、ＥＤＡＣを加える。反応を、任意選択で、活性化エステル中間体を形成することができる剤、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ペンタフルオロフェノールまたは２，４，５−トリクロロフェノールの存在下で実施する。反応混合物に、無溶媒のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（５．０〜７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１〜１２時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。任意選択で、反応混合物を、約４０〜８０℃（油浴）まで１〜１２時間加熱する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。この残留物を１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）および水により希釈し、この水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×）により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液または水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）または硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させて濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、ＥｔＯＡｃ、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物をもたらすことができる。あるいは、粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
説明２１
非活性化アレーンの酸化的ヨウ素化のための一般手順
文献で公知のプロトコール（KoｅvendiおよびKircz、Chem. Ber.、１９６４年、９７巻（７号）、１８９６〜１９０１頁；Kraszkiewiczら、Tetrahedron、２００４年、６０巻、９１１３〜９１１９頁；Kraszkiewiczら、Synthesis、２００６年、（７）、１１９５〜１１９９頁）を適応し、粉末化したヨウ素（Ｉ２）（４．７５ｍｍｏｌ）、次いで過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）（１．５９ｍｍｏｌ）［または、あるいは：ＮａＩＯ４（０．５９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（ＫＩ）（８．２５ｍｍｏｌ）］を、撹拌した９５重量％硫酸溶液（Ｈ２ＳＯ４）（３０ｍＬ）にゆっくり少量ずつ加える。撹拌を２５〜３０℃で３０分から２時間続行して、約１１ｍｍｏｌ（１．１当量）のＩ＋−中間体（ヨウ素化溶液）を含有する暗褐色のヨウ素化溶液を得る。続いて、Ｉ＋−中間体（１．１当量）を含有するヨウ素化溶液に非活性化アレーン（１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加え、得られた溶液を２５〜３０℃で１から２時間撹拌する（注記：酸化的ヨウ素化の発熱は、十分な容量の水浴中にヨウ素化溶液を含有する反応容器を置くことによって制御する）。ＴＬＣによる出発原料の完全な消費後、反応混合物を、撹拌した氷水（３００ｇ）にゆっくり注意深く注ぎ入れる。粗製固体生成物を濾取して収集し、濾液が中性になるまで冷水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、暗所で風乾することができる。あるいは、クエンチした反応混合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）または酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）（３×）で抽出する。合わせた有機抽出物を、中性になるまで水、チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）または亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）の飽和水溶液で洗浄して、過剰な溶解したヨウ素を除去し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、一緒にした有機濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させて、概ね、さらなる単離および精製手順なしで、次のステップに使用される純度の標的化合物を得る。ヨウ素化化合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することができる、または溶媒混合物から再結晶する。
（実施例１）
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（１）
Figure 0006615983
ステップＡ：（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）
説明１の一般手順に従い、２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）を、無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中で、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中の２．０Ｍ ＢＨ３・ＳＭｅ２）（１６６ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を用いて、市販の２−メチル−５−ニトロ安息香酸（５０．０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）から調製して、４４．０ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（１ａ）を淡黄色固体として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。Rf: 約0.50 (EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.87 (br. t, J = 5.1 Hz, 1H) ppm.この化合物も市販されている。
ステップＢ：２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）
説明２（変形Ａ）の一般手順に従い、ジクロロメタン（６００ｍＬ）中、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５６．８ｍＬ、６２．６ｇ、０．８０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ）（６９．５ｍＬ、５０．６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（ＳＯ３・ピリジン）（４７．８ｇ、０．３０ｍｏｌ）の存在下で、２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）（１６．３ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）から２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）（Beech、J. Chem. Soc.Ｉ、１９６７年、２３７４〜２３７５頁）を調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とヘキサンとの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１２．６ｇ（７８％収率）の標的化合物（１ｂ）が黄色からベージュ色の固体として得られた。
説明２（変形Ｂ）の一般手順に従い、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）（２２ｇ、２５４ｍｍｏｌ）の存在下で、２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）（４．０３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）から２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）（Beech、J. Chem. Soc.Ｉ、１９６７年、２３７４〜２３７５頁）を調製した。後処理により、３．５６ｇ（８９％収率）の標的化合物（１ｂ）が淡黄色からベージュ色の固体として得られた。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。
説明２（変形Ｃ）の一般手順に従い、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（９．０２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の存在下で、２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）から２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）（Beech、J. Chem. Soc.Ｉ、１９６７年、２３７４〜２３７５頁）を調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とヘキサンとの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．６７ｇ（９４％収率）の標的化合物（１ｂ）が黄色からベージュ色の固体として得られた。Rf: 約0.76 (EtOAc/Hxn = 1:2、v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.32 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H) ppm.この化合物も市販されている。
ステップＣ：３−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸（１ｃ）
説明３の一般手順に従い、３−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸（１ｃ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（７０ｍＬ）中、還流下、４８時間（油浴）で、２−メチル−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｂ）（５．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、マロン酸（３．２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）（４．７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）から調製した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡した。濾過による後処理によって、２．２ｇ（３２％収率）の標的化合物（１ｃ）を無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.37 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 0.480 分; ESI (ポジティブ) m/z = 225.1 (M+H+)+, ESI (ネガティブ) m/z = 223.0 (M−H+)−, 447.1 (2M−H+)−.
ステップＤ：メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート塩酸塩（１ｄ）
説明４の一般手順に従い、メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート塩酸塩（１ｄ）を、無水メタノール（ＭｅＯＨ）（４０ｍＬ）中の懸濁液で、無溶媒の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（３．５４ｍＬ、５．８ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を用いて、３−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸（１ｃ）（２．２ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）から調製した。蒸発による後処理によって、２．７３ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（１ｄ）を無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (br. s, 3H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86 (br. m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 16.8, 6.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0.492 分; ESI (ポジティブ) m/z = 239.1 (M+H+)+.
ステップＥ：メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパノエート（１ｅ）
説明５の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパノエート（１ｅ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中で、粗メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート塩酸塩（１ｄ）（２．７ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）、ベンジルクロロホルメート（ＺＣｌ、ＣｂｚＣｌ）（２．２０ｍＬ、２．６３ｇの９５％純度＝２．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（６．８７ｍＬ、５．１ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）から調製した。酸性の水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３．４ｇ（９２％収率）の標的化合物（１ｅ）を無色固体として得た。Rf：約0.44 (EtOAc/Hxn = 1:2、v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 6H), 5.86 (br. d, 1H), 5.42-5.36 (br. m, 1H), 5.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.84-2.78 (br. m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.790 分; ESI (ポジティブ) m/z = 373.2 (M+H+)+, 767.6 (2M+Na+)+, ESI (ネガティブ) m/z = 743.2 (2M−H+)−.
ステップＦ：メチル３−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロパノエート（１ｆ）
説明６（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロパノエート（１ｆ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）／水（６８ｍＬ：１２ｍＬ ｖ／ｖ）の混合物中で、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパノエート（１ｅ）（３．３５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、鉄粉（Ｆｅ）（４．５ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム二水和物（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）（０．６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を、還流下で、２時間（油浴）加熱した。鉄残渣を濾過および化合物単離手順により除去して、３．１ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（１ｆ）を淡黄色固体として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.79 (br. s, 2H), 3.54 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.072 分; ESI (ポジティブ) m/z = 365.1 (M+Na+)+, 685.2 (2M+Na+)+, 702.2 (2M+Na+)+.
ステップＧ：メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパノエート（１ｇ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパノエート（１ｇ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３０ｍＬ）の混合物中で、メチル３−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロパノエート（１ｆ）（３．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（５．８ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．４ｇの９５％純度＝２．３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２．９０ｇ（６９％収率）の表題化合物（１ｇ）を無色固体として得た。Rf：約0.55 (EtOAc/hexane = 1:2, v/v, ninhydrin negative). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.32, (br. m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.78-5.62 (br. m, 1H), 5.34-5.26 (m, 1H), 5.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.78-3.54 (m, 11H), 2.84-2.78 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 2.271 分; ESI (ポジティブ) m/z = 467.1 (M+H+)+, 489.1 (M+Na+)+. LC/UV: Rt = 12.939 分, λ=254nmにおけるAUCにより100.0%純度。
ステップＨ：３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（１）
説明８の一般手順に従い、３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（１）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（２０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物中、約１００℃（油浴）で、４８時間でのメチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパノエート（１ｇ）（２．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の加水分解的脱保護によって調製した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して７２８ｍｇ（３３％収率）の標的化合物（１）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 3.56-3.53 (br. m, 8H), 2.48-2.44 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.226 分; ESI (ポジティブ) m/z = 319.2 (M+H+)+, ESI (ネガティブ) m/z = 316.9 (M−H+)−, 635.1 (2M−H+)−. LC/UV: Rt = 6.723 分, λ=254nmにおけるＡＵＣにより99.3%の純度。様々なバッチの（１）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）を含むアセトニトリル水溶液（ＭｅＣＮ）中の（１）の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
（実施例２）
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（２）
Figure 0006615983
ステップＡ：（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）メタノール（２ａ）
１の一般手順に従い、２−メチル−４−ニトロ−フェニル）メタノール（２ａ）を、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中の２．０Ｍ ＢＨ３・ＳＭｅ２）（２７．６ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を用いて、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で、市販の２−メチル−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）から調製して、４．６２ｇ（定量的収率）の標的化合物（７ａ）を淡黄色固体として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。Rf: 約0.50 (EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.87 (br. s, 1H) ppm.その分光学的データは、文献で提供されているデータと一致している。この化合物も市販されている。
ステップＢ：２−メチル−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（２ｂ）
説明２（変形Ｂ）の一般手順に従い、２−メチル−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（２ｂ）を、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）（４８．１ｇ、５５３ｍｍｏｌ）の存在下で、２−メチル−４−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）（８．４ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）から調製した。後処理によって、７．５ｇ（９０％収率）の標的化合物（７ｂ）を黄色固体として得た。この物質は、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。Rf: 約0.58 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.39 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H) ppm.その分光学的データは、文献で提供されているデータと一致している。この化合物も市販されている。
ステップＣ：３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパン酸（２ｃ）
説明３の一般手順に従い、３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパン酸（２ｃ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（１０ｍＬ）中で、還流下、４８時間（油浴）で、２−メチル−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（２ｂ）（８００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、マロン酸（５２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（ＮＨ４Ｏａｃ）（５７８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）から調製した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡した。濾過による後処理によって、５１０ｍｇ（４５％収率）の標的化合物（２ｃ）をほぼ無色の固体として得、これは、さらなる精製および単離なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.01-7.97 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.274 分; ESI (ポジティブ) m/z = 225.1 (M+H+)+.
ステップＤ：メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート塩酸塩（２ｄ）
説明４の一般手順に従い、メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート塩酸塩（２ｄ）を、無溶媒の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（２．０ｍＬ、３．２８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を用いて、無水メタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ）中の懸濁液で、３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパン酸（２ｃ）（５１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から調製した。蒸発による後処理によって、２．７３ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（２ｄ）を無色固体として得、これは、さらなる精製および単離なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。LC/MS: Rt = 0.508 分; ESI (ポジティブ) m/z = 239.1 (M+H+)+.
ステップＥ：メチル３−（エトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（２ｅ）
説明５の一般手順に従い、メチル３−（エトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（２ｅ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中で、粗メチル３−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート塩酸塩（２ｅ）（６２４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（ＥｔＯＣＯＣｌ）（３２７μＬ、３７１ｍｇ ３．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（１．１２ｍＬ、８８５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７０１ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（２ｅ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：１ｖ／ｖ）。
ステップＦ：メチル３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（エトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（２ｆ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、メチル３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（エトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（２ｆ）を、１０重量％Ｐｄ／Ｃを含有する５０重量％水（約７０ｍｇ）の存在下、室温で約１２時間での水素化（約１５ｐｓｉ；Ｈ２充填バルーン）によって、メチル３−（エトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（２ｅ）（７０１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）から調製して、６３２ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（２ｆ）を褐色がかった油状物として得、これは、追加の精製および単離なしで、次のステップで使用するのに十分な純度であった。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．５３３分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ
＝３０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＧ：メチル３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（エトキシカルボニルアミノ）−プロパノエート（２ｇ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（エトキシカルボニルアミノ）−プロパノエート（２ｇ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（２０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）の混合物中で、メチル３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（エトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（２ｆ）（６３２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１．４４ｍＬ、９０７ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（５９８ｍｇの９５％純度＝５６８ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）から調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７１４ｍｇ（７８％収率）の表題化合物（２ｇ）を無色固体として得た。Rf：約0.54 (EtOAc/Hxn = 1:2、v/v, ninhydrin negative).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36-5.22 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.54 (m, 11H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.174 分; ESI (ポジティブ) m/z = 405.1 (M+H+)+.
ステップＨ：３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（２）
説明８の一般手順に従い、３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（２）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（５ｍＬ）中、約１００℃（油浴）、４８時間でのメチル３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（エトキシカルボニルアミノ）−プロパノエート（２ｇ）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の加水分解的脱保護によって調製した。残留物を分取ＨＰＬＣにより部分的に精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して４０ｍｇの標的化合物（２）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.76-3.62 (br. m, 8H), 2.84 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.094 分; ESI (ネガティブ) m/z = 317.0 (M−H+)−. LC/UV: Rt = 7.393 分,λ=254nmにおけるAUCにより98.6%。
（実施例３）
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３）
Figure 0006615983
ステップＡ：２−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（３ａ）
説明１０の一般手順に従い、２−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（３ａ）を、三臭化リン（ＰＢｒ３）の溶液（ＤＣＭ中の１．０Ｍ ＰＢｒ３）（６５．８ｍＬ）を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１１０ｍＬ）に溶解した（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メタノール（１ａ）（１１．０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）（実施例１で説明の通り調製）の臭素化によって調製した。水による後処理によって、１１．３ｇ（７５％収率）の淡黄色固体（３ａ）を得、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Rf：約0.56 (EtOAc/Hxn = 1:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.52 (s, 2H) ppm.その分光学的データは、文献で提供されているデータと一致している。この化合物も市販されている。
ステップＢ：ジエチル２−アセトアミド−２−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオエート（３ｂ）
文献によるプロトコール（Haudegondら、J.Org.Chem.、１９７９年、４４巻（１７号）、３０６３〜３０６５頁）を適応して、無水エタノール（ＥｔＯＨ）（８０ｍＬ）中、窒素雰囲気下、室温で、元素ナトリウム（Ｎａ）（８１９ｍｇ、３５．６ｍｍｏｌ）から、ナトリウムエタノラート（ＮａＯＥｔ）（３５．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を新たに調製した。Ｈ２発生が止まったときに、市販のジエチル２−アセトアミドプロパンジオエート（７．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を、約７５℃（油浴）で約３０分加熱した後、２−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（３ａ）（８．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、還流下（油浴）で約１０時間加熱した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡した。固体を、ブフナー漏斗を使用して濾取し、残留物を、ＥｔＯＨ（２×）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１×）で順次洗浄し、減圧下で乾燥させて、８．４ｇ（６４％収率）の標的化合物（３ｂ）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. LC/MS: Rt = 1.818 分; ESI (ポジティブ) m/z = 367.1 (M+H+)+, 755.3 (2M+Na+)+.
ステップＣ：２−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸塩酸塩（３ｃ）
説明８の一般手順に従い、２−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸塩酸塩（３ｃ）を、（約３７重量％）濃塩酸（ＨＣｌ）（１５０ｍＬ）を用いて、ジエチル２−アセトアミド−２−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオエート（３ｂ）（８．４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の酸加水分解によって調製した。懸濁液を、還流下（油浴）で約６時間加熱した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡した。冷却した清澄溶液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させて、６．７ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（３ｃ）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (br. s, 3H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 0.705 分; ESI (ポジティブ) m/z = 225.1 (M+H+)+, 449.1 (2M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 223.0 (M−H+)−, 447.1 (2M−H+)−.
ステップＤ：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸（３ｄ）
文献によるプロトコールを適応して、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸（３ｄ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の１０重量％水溶液（約３．７５Ｍ、１３．７ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）中、約０℃（氷浴）で、２−アミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸塩酸塩（３ｃ）（６．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）から調製した。水（３２ｍＬ）を加え、続いて固体炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）（２．１５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）および市販のベンジル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（ＣｂｚＯＳｕ）（６．４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去した。約３のｐＨでの酸による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン（Ｈｘｎ）（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝３：７）を用いた約５０℃（油浴）での粗生成物の粉末化を行い、固体を濾取して（ブフナー漏斗）、６．１ｇ（６５％収率）の標的化合物（３ｄ）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.40-7.21 (m, 6H), 5.33 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J
= 12.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 14.7, 5.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.812 分; ESI (ネガティブ) m/z = 357.1 (M−H+)−, 715.1 (2M−H+)−.
ステップＥ：ベンジルＮ−［３−ジアゾ−１−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メチル］−２−オキソ−プロピル］カルバメート（３ｅ）
説明１１（パートＡ）の一般手順に従い、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）装置において使用する前に、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中のジアゾメタン（ＣＨ２Ｎ２）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（５０ｍＬ）の混合物中、約６５℃（油浴）で、市販のＮ−メチル−Ｎ−ニトロソトルエン−４−スルホンアミド（Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標））（１５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）（１５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）から新たに調製した。エーテル系蒸留物（etheral distillate）を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に捕捉した。
説明１１（パートＢ）の一般手順に従い、（３ｄ）の混合無水物を、窒素雰囲気下、約−２０℃（ドライアイス／アセトン浴）で、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）プロパン酸（３ｄ）（３．０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１．２０ｍＬ、１．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、無溶媒のイソブチルクロロホルメート（１．３４ｍＬ、１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）から調製する。−２０℃で２時間後、過剰（約６当量）の新たに調製したジアゾメタンのエーテル溶液を加えた（約１００ｍＬ）。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：３ｖ／ｖ）による精製によって、２．５ｇ（８５％収率の標的化合物（３ｅ）を淡黄色固体として得た。Rf：約0.25 (EtOAc/Hxn = 2:3 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 6H), 5.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H) ppm.
ステップＦ：メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３ｆ）
説明１１（パートＣ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３ｆ）を、脱気した無水メタノール（ＭｅＯＨ）（２．１ｍＬ）と脱気した無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）の混合物中、窒素雰囲気下、室温で、ベンジルＮ−［３−ジアゾ−１−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）メチル］−２−オキソ−プロピル］カルバメート（３ｅ）（２．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ならびにＴＨＦ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．９３ｍＬ、１．４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）中の安息香酸銀（ＡｇＢｚ）（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物から調製する。蒸発による後処理、続くシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：３、ｖ／ｖ）によって２．１ｇ（８２％収率）の標的化合物（３ｆ）を無色固体として得た。Rf：約0.33 (EtOAc/Hxn = 2:3 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00-87.95 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 6H), 5.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.97-2.54 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm.
ステップＧ：メチル４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート（３ｇ）
説明６（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート（３ｇ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）／水（４１ｍＬ：７．５ｍＬ、ｖ／ｖ）の混合物中で、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３ｆ）（２．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、鉄粉（Ｆｅ）（２．７ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム二水和物（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）（０．３５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を、還流下で、約２時間（油浴）加熱した。濾過および化合物単離手順によって鉄残渣を除去して、１．９ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（３ｇ）を淡黄色固体として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.24 (m, 5H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36-6.30 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.72 (br. s, 2H), 4.15-3.85 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H, superimposed with solvent), 2.09 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.158 分; ESI (ポジティブ) m/z = 379.1 (M+H+)+, 713.4 (2M+H+)+.
ステップＨ：メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３ｈ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３ｉ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１７ｍＬ）の混合物中で、メチル４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート（３ｈ）（１．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３．４ｍＬ、２．１０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．４１ｇの９５％純度＝１．３４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）から調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２．１６ｇ（８５％収率）の表題化合物（３ｈ）を無色固体として得た。Rf：約0.37 (EtOAc/hexane = 1:2, v/v, ninhydrin negative). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.24 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.44-6.41 (br. m, 1H), 5.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.26-4.18 (br. m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.70-3.54 (m, 8H), 2.96 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.55 (br. d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.526 分; ESI (ポジティブ) m/z = 503.1 (M+H+)+.
LC/UV: Rt = 6.552 分,λ=254nmにおけるAUCにより100.0%純度。
ステップＩ：３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３）
説明８の一般手順に従い、３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（３０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物中での、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３ｉ）（２．１６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の酸性加水分解によって調製した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して７２２ｍｇの標的化合物（３）を無色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 3.76-3.60 (br. m, 10 H), 3.65-3.36 (br. m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 16.2, 9.3 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.094 分; ESI (ポジティブ) m/z = 333.1 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 330.9.0 (M−H+)−. LC/UV: Rt = 7.134 分,λ=254nmにおけるAUCにより95.5%。この分析データは、（Ｓ）型異性体（５）および（Ｒ）型異性体（６）の分析データと一致している。様々なバッチの（３）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）を含むアセトニトリル水溶液（ＭｅＣＮ）中の（３）の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
（実施例４）
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４）
Figure 0006615983
ステップＡ：１−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（４ａ）
説明１０の一般手順に従い、１−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（４ａ）を、三臭化リン（ＰＢｒ３）の溶液（ＤＣＭ中に１．０Ｍ ＰＢｒ３）（１０８ｍＬ）を用いた、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中の（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）メタノール（２ａ）（１８．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）（実施例２で説明の通り調製）の臭素化によって調製した。水による後処理によって、１６．０ｇ（６４％収率）の標的化合物（４ａ）の淡黄色固体を得、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Rf：約0.51 (EtOAc/Hxn = 1:5 v/v). この分光学的データは、文献で提供されているデータと一致している。
ステップＢ：メチル２−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート塩酸塩（４ｂ）
文献によるプロトコールを適応して、メチル２−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート塩酸塩（４ｂ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（３０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（４ａ）（２．８６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ）（２３７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いた、市販のメチル［（フェニルメチリデン）アミノ］アセテート（１．８４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のアルキル化によって調製した。反応混合物を室温で約６時間撹拌し、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で希釈し、有機層をブラインで洗浄した。相を分離し、有機層を、全体積が約２０ｍＬになるまで濃縮した。１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜保持した。反応混合物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）でさらに希釈し、相を分離した。水相を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。
説明４の一般合成に従い、粗製物質を無水メタノール（ＭｅＯＨ）（２０ｍＬ）で希釈し、約０℃（氷浴）で、過剰な塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）で処理した。続いて、反応混合物を約８０℃（油浴）で約１時間加熱した後、溶媒および揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去して、２．１８ｇ（７６％収率）の標的化合物（４ｂ）を無色固体として得た。LC/MS: Rt = 0.687 分; ESI (ポジティブ) m/z = 239.1
(M+H+)+.
ステップＣ：メチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（４ｃ）
説明５の一般手順に従い、メチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（４ｃ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０．０ｍＬ）中で、メチル２−アミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート塩酸塩（４ｂ）（２．１８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、ベンジルクロロホルメート（ＣｂｚＣｌ、ＺＣｌ）（１．６５ｍＬ、１．９７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）（３．９２ｍＬ、３．０７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２ｖ／ｖ）による精製によって、１．９４ｇ（４０％収率）の標的化合物（４ｃ）を無色固体として得た。Rf：約0.44 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-8.00 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 5.36 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.40 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.085 分; ESI (ポジティブ) m/z = 373.3 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 371.1 (M−H+)−.
ステップＤ：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパン酸（４ｄ）
文献によるプロトコール（Dayalら、Steroids、１９９０年、５５巻（５号）、２３３〜２３７頁）を適応して、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／メタノール（ＭｅＯＨ）／水（２０：１０：１０ｍＬ ｖ／ｖ／ｖ）の混合物中の、メチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパノエート（４ｃ）（１．９４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）と市販の水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）（４３６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で撹拌した。反応を、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡した。酸性の水による約ｐＨ４での後処理、続く酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）からの結晶化によって、９００ｍｇ（４８％収率）の標的化合物（４ｄ）を無色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.92 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 6H), 5.62 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.818 分; ESI (ポジティブ) m/z = 359.1 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 357.0 (M−H+)−.
ステップＥ：ベンジルＮ−［３−ジアゾ−１−［（２−メチル−４−ニトロ−シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）メチル］−２−オキソ−プロピル］カルバメート（４ｅ）
説明１２（パートＡ〜Ｂ）の一般手順に従い、ベンジルＮ−［３−ジアゾ−１−［（２−メチル−４−ニトロ−シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）メチル］−２−オキソ−プロピル］カルバメート（４ｄ）を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）および約１６ｍｍｏｌの新たに調製したＥｔ２Ｏ中のジアゾメタン中で、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）プロパン酸（４ｅ）（７００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（４３３μＬ、３９８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、イソブチルクロロホルメート（５１５μＬ、５３８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２ｖ／ｖ）によって３５０ｍｇ（４６％収率）の標的化合物（４ｅ）を無色固体として得た。Rf：約0.24 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 6H), 5.40 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.991 分; ESI (ポジティブ) m/z = 405.0 (M+Na+)+.
ステップＦ：メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）ブタノエート（４ｆ）
説明１２（パートＣ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）ブタノエート（４ｇ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（３．０ｍＬ、２．２９ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）に溶解した安息香酸銀（ＡｇＢｚ）（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）中で、ベンジルＮ−［３−ジアゾ−１−［（２−メチル−４−ニトロ−シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イル）メチル］−２−オキソ−プロピル］カルバメート（４ｅ）（３５０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：３ｖ／ｖ）によって、２２０ｍｇ（６２％収率）の標的化合物（４ｆ）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.40-7.18 (m, 6H), 5.46 (d, 1H), 5.04-4.96 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.082 分; ESI (ポジティブ) m/z = 387.2 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 384.9 (M−H+)−.
ステップＧ：メチル４−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート（４ｇ）
説明６（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル４−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート（４ｇ）を、８５体積％メタノール（ＭｅＯＨ）水溶液（２０ｍＬ）中で、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）ブタノエート（４ｆ）（２２０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、鉄粉（Ｆｅ）（２８６ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）および無水塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）（２８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を、還流下で、約２時間（油浴）加熱した。濾過および化合物単離手順によって鉄残渣を除去して、２００ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（４ｇ）を淡黄色油状物として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。LC/MS: Rt = 1.034 分; ESI (ポジティブ) m/z = 357.1 (M+H+)+, 379.1 (M+Na+)+.
ステップＨ：メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（４ｈ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（４ｈ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（２０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）の混合物中で、メチル４−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート（４ｇ）（２００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３５７μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１４８ｍｇの９５％純度＝１４１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２６０ｍｇ（９６％収率）の表題化合物（４ｈ）を無色油状物として得た。Rf：約0.41 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.28 (m, 5H), 6.92-6.88 (d, 1H),
6.46-6.38 (m, 2H), 5.38 (d, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 11H), 2.84 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.470 分; ESI (ポジティブ) m/z = 481.2 (M+H+)+.
ステップＩ：３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４）
説明８の一般手順に従い、３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（１ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物中での、メチル３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（４ｈ）（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製した。分取ＨＰＬＣによって精製し、一次凍結乾燥後、８２ｍｇ（４６％回収率）の標的化合物（４）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.96-6.90 (d, 1H), 6.56-6.46 (m, 2H), 3.70-3.56 (br. m, 9H), 3.30 (br. s, superimposed with water signal, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.195 分; ESI (ポジティブ) m/z = 333.1 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 331.0 (M−H+)−. LC/UV: Rt = 7.896 分,λ=254nmにおけるAUCにより96.5%。様々なバッチの（４）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）を含むアセトニトリル水溶液（ＭｅＣＮ）中の（４）の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
（実施例５）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）
方法Ａ
Figure 0006615983
ステップＡ：Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（５ａ）
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ−ブタン酸は、市販されている。化合物を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および新たに調製した１．０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（１２６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物中、市販のＨ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ・ＨＣｌ（１０．５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）（市販のＨ−Ｄ−Ａｓｐ−ＯＨから説明４の一般手順に従って調製可能）、Ｂｏｃ２Ｏ（１２．５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）から調製した（９．４６ｇ、６７％収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (br. s, 1H), 5.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.04 (br. dd, J = 17.4, 3.9 Hz, 1H), 3.04 (br. dd, J = 17.4, 3.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.493 分, ESI (ポジティブ) m/z = 270.10 (M+Na+)+, 517.25 (2M+Na+)+, ESI (ネガティブ) m/z = 246.05 (M−H+)−, 493.2 (2M−H+)− (Keller, et al., Org. Synth., 1985, 63, 160; Jackson, et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 3397-3404).
説明１２の一般手順に従い、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（５ａ）を、酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）（１２０ｍＬ）中、室温で、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ−ブタン酸（９．４６ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（４．６９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（８．０２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）から調製した。濾過および水による後処理により、１３．２ｇ（ほぼ定量的収率）の表題化合物（５ａ）を無色固体として得て、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.64 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 17.7, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (br. s, 4H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.463 分; ESI (ポジティブ) m/z = 367.15 (M+Na+)+.
ステップＢ：メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｂ）
説明１３の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｂ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（１３３ｍＬ／１７ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（２．４１ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を用いた、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（５ａ）（１３．２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の還元によって調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、５．７３ｇ（３工程で４３％収率）の表題化合物（５ｂ）を無色油状物として提供した。Rf 約0.34 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.30 (br. d, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, superimposed, 5H), 2.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.027 分; ESI (ポジティブ) m/z = 489.25 (2M+Na+)+.この分析データは、文献の（Ｓ）−エナンチオマーについての分析データと一致している（DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、１９９９年、６４巻、７５７９〜７５８５頁）。
ステップＣ：メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｃ）
説明１４の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｃ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｂ）（５．７３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２）（６．２３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（６．４５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．６７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）から調製した。水性の還元的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．３０ｇ（５１％収率）の表題化合物（５ｃ）を無色〜ベージュ色の固体として提供した。Rf：約0.79 (EtOAc/hexane = 3:7, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.10 (br. d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.50-3.36 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 16.5, 5.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H) ppm.この分析データは、文献の（Ｓ）−エナンチオマーについての分析データと一致している（DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、１９９９年、６４巻、７５７９〜７５８５頁）。
ステップＤ：メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｄ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（１．９６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（９５μＬ、８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（９５μＬ、８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｃ）（１．７２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（６ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（５７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（５８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）でクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７：３→１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．０４ｇ（６５％収率）の表題化合物（５ｄ）を黄色粘性油状物として提供した。Rf：約0.28 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48-6.44 (m, 2H), 5.10-5.02 (br. m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.30 (br. s, 2H), 2.82-2.78 (br. dd, 1H), 2.70 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.320 分. LC/MS: m/z = 323.20 (M+H+)+, 345.15 (M+Na+)+.
ステップＥ：メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｅ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｅ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１８ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（８．１ｍＬ）の混合物中で、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｄ）（９６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３．０５ｍＬ、１．８８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（６２４ｍｇの９５％純度＝５９３ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．４ｇ（９７％収率）の表題化合物（５ｅ）を無色油状物として得た。Rf：約0.32 (EtOAc/Hxn = 4:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.10-5.04 (br. m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 8H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H),1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.533分; ESI (ポジティブ) m/z = 447.15 (M+H+)+, 469.15
(M+Na+)+.
ステップＦ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（７．５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）の混合物中での、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｅ）（約１．４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の加水分解的脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製物質の一部を分取ＨＰＬＣにより精製して、一次凍結乾燥後、約２０ｍｇの標的化合物（５）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.74-3.68 (br. m, 4H), 3.67-3.62 (br. m, 4H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 16.8, 4.0 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm.この分析データは、ラセミ化合物（３）、変形Ｂにより得られた化合物（５）、および対応する（Ｒ）−エナンチオマー（６）について得た分析データと一致している。
方法Ｂ
Figure 0006615983
ステップＧ：Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（５ｆ）
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ−ブタン酸は、市販されている。化合物を、テトラヒドロフラン（２６５ｍＬ）および蒸留水（１６０ｍＬ）の混合物中、市販のＨ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２５．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５７．７ｇ、２６４ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）（５５．５ｇ、５２９ｍｍｏｌ）から調製した（３７．１ｇ、９７％収率）（Henryら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２０１２年、２２巻（１５号）、４９７５〜４９７８頁；Ollivierら、Tetrahedron Lett.、２０１０年、５１巻、４１４７〜４１４９頁）。無色固体。融点：４７〜５３℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.2-6.6 (br. s, 1H), 5.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.8, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H, partially superimposed), 1.44 (s, 9H, partially superimposed) ppm. LC/MS: Rt = 1.645 分; ESI (ポジティブ): m/z = 290.20 (M+H+)+, 601.00 (2M+Na+)+; ESI (ネガティブ): m/z = 288.10 (M−H+)−, 576.90 (2M−H+)−。この分析データは、実施例６の（Ｓ）−エナンチオマーについて得た分析データと一致している。
説明１２の一般手順に従い、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（５ｆ）を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３６０ｍＬ）中、室温で、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ−ブタン酸（３４．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（１４．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２５．１ｇ、１２２ｍｍｏｌ）から調製した。濾過および水による後処理により、４８ｇ（ほぼ定量的収率）の表題化合物（５ｆ）を無色固体として得て、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製なしで使用するのに十分な純度であった。融点：１００〜１０７℃。Ｒｆ：約０．６３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）、Ｒｆ：約０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H, superimposed), 2.83 (s, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 169.44, 168.75, 167.40, 155.14, 82.70, 80.82, 48.82, 37.95, 28.47, 28.19, 25.77 ppm. LC/MS: Rt = 1.980 分; ESI (ポジティブ): m/z = 409.15 (M+Na+)+, m/z = 772.90 (2M+H+)+, 795.35 (2M+Na+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 384.90.化合物（５ｆ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（６ａ）についての分析データと一致している。
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）
説明１３の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（５００ｍＬ／６５ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（８．０６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）による、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（５ｆ）（４９．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の還元によって調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３１．３ｇ（８８％収率）の表題化合物（５ｇ）を無色粘性油状物として得て、無色固体に凝固させた。融点：４５〜５０℃。Ｒｆ：約０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.28-5.16 (br. d, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.68 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.39, 156.06, 81.37, 79.77, 64.58, 49.78, 37.58, 28.56, 28.20 ppm. LC/MS: Rt = 1.833 分; ESI (ポジティブ): m/z = 276.20 (M+H+)+, 573.10 (2M+Na+)+.化合物（５ｇ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（６ｂ）についての分析データと一致している。
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）
説明１４の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３３０ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）（３１．３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２）（３１．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（３２．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９．２９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）から調製した。水性の還元的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３１．０ｇ（７１％収率）の表題化合物（５ｈ）を無色〜淡黄色の固体として得た。融点：１０１〜１０３℃。Ｒｆ：約０．６７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.09 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 1 H), 2.52 (dd, J = 16.2, 6.0 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (br. s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.18, 154.91, 81.66, 80.04, 48.03, 40.26, 28.56, 28.26, 11.67 ppm. LC/MS: Rt = 2.287分; ESI (ポジティブ): m/z = 408.0 (M+Na+)+.光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝３．１１８分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＢ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ±０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合物（５ｈ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（６ｃ）についての分析データと一致している。
ステップＪ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）
別段の追加のＴＭＳＣｌ活性化がなされない別個の２つの操作（ａ）およびｂ））で、説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（ａ）３．９２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ；ｂ）１１．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（ａ）１０ｍＬ；ｂ）２０ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（ａ）３８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）１．１４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加の元素Ｉ２（ａ）３８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）１．１４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（ａ）３．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；ｂ）１１．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（ａ）１０ｍＬ；ｂ）２０ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（ａ）２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％；ｂ）６９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（ａ）３０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；ｂ）９１２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（ａ）２．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；ｂ）６．９９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）２．５０ｇ（７１％収率）およびｂ）５．１０ｇ（５０％収率）の表題化合物（５ｉ）を黄色の非常に粘性の油状物として得た。Ｒｆ：約０．５３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50-6.43 (m, 2H), 5.19 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.50 (br. s, 2H), 2.80 (br. dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 15.6 Hz, 6.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.41, 155.36, 144.57, 137.23, 131.30, 126.55, 117, 39, 113.87, 81.10, 79.24, 69.65, 49.17, 48.42, 28.57, 28.29, 18.75 ppm. LC/MS: Rt = 1.433 分; ESI (ポジティブ) m/z = 365.20 (M+H+)+.化合物（５ｉ）の分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（６ｄ）についての分析データと一致している。
ステップＫ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）
変形Ａ：説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）を、一連の別個の反応（ａ）およびｂ）で、メタノール（ＭｅＯＨ）（ａ）５０ｍＬ；ｂ）５０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（ａ）４０ｍＬ、６７．４ｇ→（８５重量％）５７．３ｇ、５８５ｍｍｏｌ；ｂ）４３ｍＬ、７２．５ｇ→（８５重量％）６１．６ｇ、６２８ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（ａ）５．４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ；ｂ）５．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（ａ）１５ｍＬ、９．２７ｇ、１１８ｍｍｏｌ；ｂ）１５．９ｍＬ、９．８２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（ａ）３．０５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ；ｂ）３．２４ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）６．３ｇ（８７％収率）およびｂ）６．８ｇ（８９％収率）の表題化合物（５ｊ）を無色油状物として得、これを、凝固させて、ほぼ無色の固体とした。融点：８１〜８３℃。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）；Ｒｆ：約０．７６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.46-6.43 (br. m, 1H), 5.10 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H), 3.76-3.56 (m, 8H), 2.88-2.72 (br. m, 2H), 2.47 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.30, 161.83, 155.26, 144.47, 137.62, 131.78, 126.18, 114.61, 111.05, 81.35, 79.39, 48.01, 40.97, 39.77, 38.93, 28.56, 28.34, 18.57 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７５０分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．３％純度 ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４８９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝１３．６１１分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．４％純度。光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝１１．１３２分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ±０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合物（５ｊ）の分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（６ｅ）についての分析データと一致している。
変形Ｂ：文献で公知の手順（Chenら、Org. Proc. Res. Dev.、２０１１年、１５巻、１０６３〜１０７２頁；Chenら、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１０／０４２５６８号）に従い、磁気撹拌子、ゴム隔膜およびＮ２充填バルーンを装備した、炉乾燥した５０ｍＬの二口丸底フラスコ内、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（３６５ｍｇ １．０ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１．９８４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）に溶解した（緩慢溶解、粘性溶液）。ＴＨＦ中の市販のボラン−ＴＨＦ錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）の溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、約３５℃（加熱ブロック）で滴下して加えた。ガス発生が生じ（Ｈ２発生）、反応混合物は暗色になったが清澄なままであった。反応混合物を、約５０℃（油浴）に約１時間加熱した。冷却しながら、反応混合物を室温でもう１時間撹拌した。反応混合物を５００μＬの含水ＭｅＯＨでクエンチした（非発熱性）。揮発物を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、加えた飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃでもう一度抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４１ｍｇ（２９％収率）の標的化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）を粘性油状物として得た。この分析データは、変形Ａにより調製された化合物（５ｊ）について得た分析データと一致している。
変形Ｃ：説明１７（変形Ｄ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）中、室温で、終夜、四塩化炭素（ＣＣｌ４）（９７１μＬ、１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２９２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）（１６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から調製し、水による抽出的後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、８８ｍｇ（４９％収率）の表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）を、無色粘性油状物固体として得た。この分析データは、変形Ａにより調製された化合物（５ｊ）について得た分析データと一致している。
変形Ｄ
Figure 0006615983
ステップＭ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−ヨード−４−メチル−アニリン（５ｍ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−ヨード−４−メチル−アニリン（５ｍ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１２ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１２ｍＬ、２０．２ｇ、→（８５重量％）１７．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の混合物中、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４．４ｍＬ、２．７２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（８９２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．５ｇ（ほぼ定量的収率）の表題化合物（５ｍ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．７５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 4H), 2.33 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２０１分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９１．８％純度。
ステップＮ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）を用いて活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−ヨード−４−メチル−アニリン（５ｍ）（３５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３２０ｍｇ（６５％収率）の表題化合物（５ｊ）を粘性油状物として得た。この分析データは、変形Ａにより調製された化合物（５ｊ）について得た分析データと一致している。
ステップＬ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）を、２つの別個の反応（ａ）およびｂ）で、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（ａ）１５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ；ｂ）２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）（ａ）１．１５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ；ｂ）１．４３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製物質を、合わせて分取ＨＰＬＣにより精製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、１．７５ｇ（ほぼ定量的回収率）の標的化合物（５）を無色固体として得た。融点：１０５〜１３１℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (br. d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.77-3.63 (br. m, 8H), 3.63-3.50 (br. m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H, superimposed), 2.89 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H, superimposed), 2.46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.04, 145.22, 135.10, 131.87, 125.08, 114.05, 111.56, 53.21, 49.82, 40.62, 36.99, 36.73, 17.19 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．２％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３３３．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝６６４．５０（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．３９９分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．９％純度；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．８％純度 比旋光度：［α］Ｄ ２５＝＋６．２０°（ｃ１．０、０．５Ｍ ＨＣｌ）。光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝９．２６２分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中１０体積％ｉＰｒＯＨ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。この分析データは、ラセミ化合物（３）、変形Ａにより得られた化合物（５）、および（Ｒ）−エナンチオマー（６）について得た分析データと一致している。
様々なバッチの（５）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）のいずれかを含有する水性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の（５）の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（５）の二塩酸塩を、ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌ）での脱保護によって調製して、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（５）を固体二塩酸塩として得ることもできる。この物質は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏでの評価で、直接ならびにさらなる単離および精製なしで使用するのに概ね十分な純度である。
（実施例６）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６）
Figure 0006615983
ステップＡ：Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（６ａ）
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ−ブタン酸は、市販されている。化合物を、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および新たに調製した１．０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の混合物中、市販のＨ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５．６８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（６．５５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）から調製した（８．３３ｇ、９６％収率）（Bowersら、J. Am. Chem Soc.、２００９年、１３１巻（８号）、２９００〜２９０５頁；およびKellerら、Org. Synth.、１９８５年、６３巻、１６０頁）。無色固体；融点：４７〜５３℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.2-6.6 (br. s, 1H), 5.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.8, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H, partially superimposed), 1.44 (s, 9H, partially superimposed) ppm; LC/MS: Rt = 1.645 分; ESI (ポジティブ) m/z = 290.20 (M+H+)+, 601.00 (2M+Na+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 288.10 (M−H+)−, 576.90 (2M−H+)−。この分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（実施例５）について得た分析データと一致している。
説明１２の一般手順に従い、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（６ａ）を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）中、室温で、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ−ブタン酸（８．３２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（３．５３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（６．０３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）から調製した。濾過および水による後処理により、１１．８ｇ（定量的収率）の表題化合物（６ａ）を無色固体として得て、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．５６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）；Ｒｆ約０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, superimposed, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.84 (s, superimposed, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.567 分; ESI (ポジティブ) m/z = 409.15 (M+Na+)+, 795.35 (2M+Na+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 384.90.化合物（６ａ）の分析データは、エナンチオマー化合物（５ｆ）についての分析データと一致している。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（６ｂ）
説明１３の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（６ｂ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（１１０ｍＬ／１６ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（２．３１ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を用いた、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（６ａ）（１１．８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の還元によって調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１１：９、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７．３０ｇ（８７％収率）の表題化合物（６ｂ）を無色粘性油状物として提供した。Rf 約0.52 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.23 (br. d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.55 (dd, superimposed , J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.48 (dd, superimposed , J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.887 分; ESI (ポジティブ) m/z = 298.10 (M+Na+)+; m/z = 573.35 (2M+Na+)+.化合物（６ｂ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（５ｇ）についての分析データと一致している。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）
説明１４の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（７０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（６ｂ）（４．４６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２）（４．１０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（４．２５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．１０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）から調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）による水性の還元的および抽出的後処理、ならびにＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．２０ｇ（６７％収率）の表題化合物（６ｃ）を無色〜ベージュ色の固体として得た。Ｒｆ：約０．７９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.09 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.332 分; ESI (ネガティブ) m/z = 384.80 (M−H+)−。光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝８．０５７分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＢ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ±０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合物（６ｃ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（５ｈ）についての分析データと一致している。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（６ｄ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（４．０７ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（３９６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９７μＬ、１６９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）を用いて活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加の元素Ｉ２（３９６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９７μＬ、１６９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）（４．０１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（６ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（６ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（１５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（１．２１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（etlyl acetate）（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．１５ｇ（６１％収率）の表題化合物（６ｄ）を黄色粘性油状物として提供した。Rf：約0.28 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50-6.46 (m, 2H), 5.20-5.10 (br. m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.24 (br. s, 2H), 2.88-2.78 (br. dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.44 (dd, J = 15.4 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.4 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.433 分; ESI (ポジティブ) m/z = 365.20 (M+H+)+.化合物（６ｄ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（５ｉ）についての分析データと一致している。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６ｅ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６ｅ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１８ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（９ｍＬ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（６ｄ）（１．０７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３．０ｍＬ、１．８５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．２５ｇの９５％純度＝１．１９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：６、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．０６ｇ（７４％収率）の表題化合物（６ｅ）を無色油状物として得た。Rf：約0.55 (EtOAc/hexane = 1:4, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 8H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.944 分; ESI (ポジティブ) m/z = 489.20 (M+H+)+.光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝５．１３５分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ±０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合物（６ｅ）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（５ｊ）についての分析データと一致している。
ステップＦ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６）
説明８の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（１ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６ｅ）（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の加水分解的脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、約８６ｍｇ（７９％回収率）の標的化合物（６）を無色固体として得た。融点: 121-152 ° C. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.74-3.68 (br. m, 4H), 3.67-3.62 (br. m, 4H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 16.8, 4.0 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.317 分;λ=254nmにおけるAUCにより100%; ESI (ポジティブ) m/z = 333.05 (M+H+)+. LC/UV: Rt=8.489分,λ=254nmにおけるAUCにより99.1%。比旋光度：［α］Ｄ ２５＝−６．０６°（ｃ１．０、０．５Ｍ ＨＣｌ）。光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝８．７８６分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中１０体積％ｉＰｒＯＨ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。この分析データは、ラセミ化合物（３）ならびに変形ＡおよびＢにより得られたエナンチオマー化合物（５）について得た分析データと一致している。
様々なバッチの（６）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）を含むアセトニトリル水溶液（ＭｅＣＮ）中の（６）の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（６）の二塩酸塩を、ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌ）での脱保護によって調製して、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（６）を固体二塩酸塩として得ることもできる。この物質は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏでの評価で、直接ならびにさらなる単離および精製なしで使用するのに概ね十分な純度である。
（実施例７）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）
変形Ａ
Figure 0006615983
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（７ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｃ）（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（３ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メトキシ−アニリン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）／ＥｔＯＡｃ混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ→ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、約２８０ｍｇ（６６％収率；ＡＵＣにより約８０％純度）の表題化合物（７ａ）を黄色粘性油状物として提供した。Rf 約0.23 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.90 (br s, 1H), 6.78 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.28 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.10 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.90-2.80 (br. m, 1H), 2.75 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 0.908 分; ESI (ポジティブ) m/z = 339.15 (M+H+)+, 677.40 (2M+H+)+, 699.35 (2M+Na+)+.
ステップＢ：メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２．５ｍＬ）の混合物中で、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（７ａ）（２８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、ＡＵＣによれば約８０％純度）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（８４２μＬ、６．６３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１０５ｍｇの９５％純度＝１００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１０４ｍｇ（２７％収率）の表題化合物（７ｂ）を無色油状物として得た。Rf 約0.30 (EtOAc/ヘキサン = 1:4)． LC/MS: Rt = 2.493 分; ESI (ポジティブ) m/z = 463.20 (M+H+)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（３ｍＬ）と１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物中で、約６０℃（油浴）、約６時間での加水分解により、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｂ）（１０４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、約９０ｍｇ（約９５％収率）の表題化合物（７）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、約１３ｍｇ（１４％回収率）の標的化合物（７）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.60 (m, 9H, superimposed), 2.95 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H). LC/MS: Rt = 1.200 分;λ=254nmにおけるAUCにより約100%の純度, ESI (ポジティブ) m/z = 349.05 (M+H+)+, ESI (ネガティブ) m/z = 346.85 (M−H+)−, 696. 60 (2M−H+)−. LC/UV: Rt = 7.975 分,λ=254nmにおけるAUCにより98.3%。この分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（８）について得た分析データと一致している。
変形Ｂ
Figure 0006615983
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、２つの別個の反応（ａ）およびｂ）で、亜鉛末（Ｚｎ）（ａ）およびｂ）３．９２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（ａ）およびｂ）１０ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（ａ）およびｂ）３８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）（ａ）およびｂ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加の元素Ｉ２（ａ）３８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ）（ａ）およびｂ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（ａ）およびｂ）３．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（ａ）およびｂ）５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（ａ）およびｂ）２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（ａ）およびｂ）３０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メトキシ−アニリン（ａ）２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；ｂ）２．９３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（etlyl acetate）（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡＣ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１．５０ｇ（３９％収率）およびｂ）１．７０ｇ（４５％収率）の表題化合物（７ｃ）を黄色の非常に粘性の油状物として得た。Ｒｆ：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53-6.47 (m, 2H), 5.20 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.70 (br. s, 3H), 3.40-3.20 (br. s, 2H), 2.80-2.66 (br. m, 2H), 2.44-2.28 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.35, 155.45, 151.03, 140.10, 127.49, 119.06, 114.39, 11.90, 80.76, 78.98, 55.97, 49.00, 39.87, 34.74, 28.57, 28.30 ppm. LC/MS: Rt = 1.813 分; ESI (ポジティブ) m/z = 381.15 (M+H+)+.光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝４．９５２分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ＋０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合物（７ｃ）の分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（８ａ）についての分析データと一致している。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２３ｍＬ、３８．８ｇ→（８５重量％）、３２．９ｍｍｏｌ、３３６ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｃ）（３．２０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（８．５ｍＬ、５．２５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．７４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３．９ｇ（９２％収率）の表題化合物（７ｄ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (br. d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.56-6.51 (br. m, 1H), 5.14 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20-4.08 (br. m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 8H), 2.88-2.76 (br. m, 2H), 2.44-2.36 (br. m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 173.24, 155.40, 150.99, 140.56, 127.81, 117.37, 112.83, 112.13, 80.95, 79.01, 55.96, 54.50, 48.64, 41.12, 40.26, 35.15, 28.57, 28.33 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９７３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０５．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋。光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝１５．９１０分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ＋０．１体積％ＴＦＡ；１．５ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。化合物（７ｄ）の分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（８ｂ）についての分析データと一致している。
ステップＦ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）中、約５時間以内のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｄ）（３．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標的化合物（７）を二塩酸塩として得、これを、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、２．１６ｇ（８０％回収率）の標的化合物（７）を無色固体として得た。融点：５７〜１２１℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.65 (br. d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.58 (br. m, 9H, superimposed), 2.95 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17.1, 9.3 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 180.21, 154.44, 145.08, 128.86, 120.73, 117.36, 116.14, 58.90, 57.81, 53.82, 44.73, 41.25, 38.17 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６５３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３４９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝６９６．５５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．８５８分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．０％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．２％純度 比旋光度：［α］Ｄ ２５＝＋１０．８９°（ｃ１．０、０．５ＨＣｌ）。この分析データは、ラセミ化合物（３）、変形Ａにより得られた（Ｓ）−化合物（７）、および（Ｒ）−エナンチオマー（８）について得た分析データと一致している。
様々なバッチの（７）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）を含有する水性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の（７）の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
（実施例８）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（８）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（８ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（４７８ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（２３μＬ、２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（２３μＬ、２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）（４６９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（６ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メトキシ−アニリン（３９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：２、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２３０ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（８ａ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.70-6.63 (br. m, 1H), 6.57-6.48 (br. m, 2H), 5.22 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26-4.00 (br. m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.50-3.10 (br. s, 2H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.42 (br. dd, J = 16.2, 6.3 Hz, 1H), 2.35 (br. dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.487 分; ESI (ポジティブ) m/z = 381.15 (M+H+)+, 761.00 (2M+H+)+, 782.95 (2M+Na+)+.光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝４．２２１分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ＋０．１体積％ＴＦＡ；１．０ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（８ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（８ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．６ｍＬ、２．７０ｇ→（８５重量％）２．２９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（８ａ）（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（６１４μＬ、３７９ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）から調製した。水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２３８ｍｇ（７９％収率）の表題化合物（８ｂ）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H, superimposed), 6.54-6.50 (br. m, 1H), 5.16 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20-4.05 (br. m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68-3.53 (m, 8H), 2.88-2.76 (br. m, 2H), 2.48-2.36 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (br. s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.34, 155.45, 150.89, 140.45, 127.75, 117.19, 112.66, 112.10, 81.01, 79.16, 55.99, 54.45, 48.64, 41.11, 40.23, 35.15, 28.60, 28.34 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２７３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０５．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝１４．３８８分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．２％純度。光学純度：エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）＞９９％（Ｒｔ＝４．１１４分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ；ヘキサン中２０体積％ｉＰｒＯＨ＋０．１体積％ＴＦＡ；１．５ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。
ステップＣ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（８）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（８）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中、約４時間以内のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（８ｂ）（約２００ｍｇ、約０．３９ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標的化合物（８）を二塩酸塩として得、これを、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、１１０ｍｇ（８０％回収率）の標的化合物（８）を無色固体として得た。融点：７６〜１２７℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 9H, superimposed), 2.96 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 17.4, 8.4 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): δ 175.27, 150.43, 141.09, 124.69, 116.66, 113.33, 112.17, 54.92, 53.81, 49.53, 40.75, 36.69, 34.03 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４５分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．３％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３４９．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；６９８．７５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝６９６．５５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．７７４分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．８％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．４％純度 比旋光度：［α］Ｄ ２５＝−９．２１°（ｃ１．０、０．５ＨＣｌ）。この分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（７）について得た分析データと一致している。
（実施例９）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（９ａ）
一連の別個の反応、反応（ａ）、ｂ）およびｃ））で、説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（ａ）３．９ｇ、６０ｍｍｏｌ；ｂ）５．９ｇ、９０ｍｍｏｌ；ｃ）３．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（ａ）１０ｍＬ；ｂ）１５ｍＬ；ｃ）１０ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（ａ）３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）５７２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ；ｃ）３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（ａ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ；ｂ）２８５μＬ、２４５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ；ｃ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（ａ）３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）５７２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ；ｃ）３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（ａ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ；ｂ）２８５μＬ、２４５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ；ｃ）１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（ａ）３．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ；ｂ）５．８ｇ、１５ｍｍｏｌ；ｃ）３．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（ａ）５ｍＬ；ｂ）１０ｍＬ；ｃ）５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（ａ）２２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％；ｂ）３４３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％；ｃ）３４３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（ａ）３０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；ｂ）４５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；４５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の２−ヨードアニリン（ａ）２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ；ｂ）３．２９ｇ、１５ｍｍｏｌ；ｃ）３．２９ｇ、１５ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１．８６ｇ（５３％収率）、ｂ）２．６６ｇ（５０％収率）およびｃ）２．１１ｇ（６０％収率）の表題化合物（９ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.5, 6.9 Hz, 1H), 6.70-6.62 (m, 2H), 5.52 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20-3.80 (br. s and m, 3H), 2.90 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13.8, 9.9 Hz, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.73, 156.16, 145.77, 131.29, 128.12, 121.89, 117.97, 115.74, 81.56, 79.71, 47.56, 37.99, 37.45, 28.63, 28.36 ppm. LC/MS: Rt = 2.133 分; ESI (ポジティブ) m/z = 351.20 (M+H+)+, 701.10 (2M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（９ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（９ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（５２ｍＬ、８７．６ｇ→（８５重量％）７４．５ｇ、７６０ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（９ａ）（６．６３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１９．２ｍＬ、１１．９ｇ、１５１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（３．９３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６．７ｇ（７５％収率）の表題化合物（９ｂ）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (br. d, J =7.2 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 5.12 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30-4.15 (br. m, 1H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.41-3.30 (m, 4H), 2.94 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.50-2.36 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.60, 155.23, 148.13, 131.56, 127.74, 125.81, 123.73, 81.10, 79.00, 56.86, 53.50, 48.93, 41.60, 41.02, 35.82, 28.52, 28.32 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８６０分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４７５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）
説明８（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）を、ほぼ室温で約７時間の塩化水素（ＨＣｌ）（４Ｍ ＨＣｌ １，４−ジオキサン）（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）での脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（９ｂ）（６．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（９）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、３．１ｍｇ（６９％回収率）の標的化合物（９）を無色固体として得た。融点：７５〜１１８℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.38-7.25 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 16.8, 9.3 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): δ 176.21, 148.90, 133.40, 131.24, 128.48, 125.76, 124.37, 56.24, 49.45, 41.15, 37.14, 34.75 ppm. LC/MS: Rt = 1.471 分; λ=254nmにおけるAUCにより約100%; ESI (ポジティブ) m/z = 319.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 636.65 (2M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．５９８分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．１％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．２％純度。比旋光度：［α］Ｄ ２５＝＋１．２６°（ｃ１．０、０．５Ｍ ＨＣｌ）。
（実施例１０）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１０）
Figure 0006615983
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−４−（３−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１０ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｃ）（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（１９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨードアニリン（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１８０ｍｇ（９１％収率）の表題化合物（１０ａ）を若干褐色がかった粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.46 (m, 3H), 5.04-4.98 (br. m, 1H), 4.10-4.04 (br. m, 1H), 3.70-3.60 (br. s, 2H, superim posed), 3.63 (s, 3H, superimposed), 2.82 (br. dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 0.993 分; ESI (ポジティブ) m/z = 309.10 (M+H+)+, 331.15 (M+H+)+.
ステップＢ：メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１０ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１０ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５．０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．５９ｍＬ）の混合物中、メチル（３Ｓ）−４−（３−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１０ａ）（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（５９４μＬ、４．５８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１０９ｍｇの９５％純度＝１０４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１５５ｍｇ（６２％収率）の表題化合物（１０ｂ）を無色油状物として得、これを、室温で凝固させた。Ｒｆ：約０．３１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (br. t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.06-5.00 (br. m, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H), 3.76-3.66 (m, 4H, superimposed), 3.68 (s, 3H, superimposed), 3.65-3.58 (m, 4H), 2.86 (br. dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.4, 7.2 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.447 分; ESI (ポジティブ) m/z = 433.15 (M+H+)+, 455.15 (M+Na+)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１０）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１０）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物中、約５０℃（油浴）で約６時間の加水分解によって、メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１０ｂ）（１５５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（１０）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、７０ｍｇ（６１％回収率）の標的化合物（１０）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.38-7.25 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 16.8, 9.3 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.613 分; λ=254nmにおけるAUCにより約99.6%; ESI (ポジティブ) m/z = 319.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 636.50 (2M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．０１３分、λ＝２５４ｎｍにおける９９．２％ＡＵＣ。化合物（１０）の分析データは、（Ｒ）−エナンチオマー（１１）についての分析データと一致している。
（実施例１１）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１１）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１１ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（６ｃ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（６ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（１９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨードアニリン（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１４０ｍｇ（６３％収率）の表題化合物（１１ａ）を若干褐色がかった粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.06 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 3H), 5.08 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16-4.00 (br. m, 1H), 3.63 (br. s, 2H), 2.82 (br. dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.433 分; ESI (ポジティブ) m/z = 351.20 (M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１１ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１１ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１．０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（０．５ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１１ａ）（１４０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４００μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１３２ｍｇの９５％純度＝１２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１４１ｍｇ（７４％収率）の表題化合物（１１ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.17 (br. t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66-6.52 (br. m, 2H), 6.48 (br. s, 1H), 5.03 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H), 3.80-3.60 (br. m, 8H), 2.90-2.70 (br. m, 2H), 2.42 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.683 分; ESI (ポジティブ) m/z = 475.05 (M+H+)+.
ステップＣ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１１）
説明８の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１１）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（１．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物中、約５０〜５５℃（油浴）で約１２時間の加水分解によって、メチルｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１１ｂ）（１４１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（１１）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、６８ｍｇ（７２％回収率）の標的化合物（１１）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 6.64-6.58 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.72-3.60 (br. m, 5H, superimposed signals), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.129 分;λ=254nmにおけるAUCにより約99.4%; ESI (ポジティブ) m/z = 319.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 636.60 (2M−H+)−. LC/UV: Rt = 8.052 分, λ=254nmにおけるAUCにより96.4%。化合物（１１）の分析データは、（Ｓ）−エナンチオマー（１０）についての分析データと一致している。
（実施例１２）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１２）
Figure 0006615983
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１２ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｃ）（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（１９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の４−ヨードアニリン（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１７５ｍｇ（８８％収率）の表題化合物（１２ａ）を若干褐色がかった粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.00-4.92 (br. m, 1H), 4.12-4.00 (br. m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (br. dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.65 (br. dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.013 分. ESI (ポジティブ) m/z = 309.15 (M+H+)+.
ステップＢ：メチル（３Ｓ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１２ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１２ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３．０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２．３３ｍＬ）の混合物中、メチル（３Ｓ）−４−（４−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１２ａ）（２６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（８７４μＬ、６．８８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１０８ｍｇの９５％純度＝１０３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１６４ｍｇ（４４％収率）の表題化合物（１２ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．２４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.03 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H, superimposed), 3. 69 (s, 3H, superimposed), 3.65-3.58 (m, 4H), 2.82 (br. dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 16.2, 5.7 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.2, 5.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.380 分; ESI (ポジティブ) m/z = 433.00 (M+H)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１２）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１２）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物中、約５０℃（油浴）で約２４時間の加水分解によって、メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（１２ｂ）（１６４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（１２）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより二重精製し、一次凍結乾燥後、４６ｍｇ（３８％回収率）の標的化合物（１２）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.2 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.56-3.45 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 14.1, 8.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.635 分; λ=254nmにおけるAUCにより約99.6%; ESI (ポジティブ) m/z = 319.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 316.90 (M−H+)−; 636.65 (2M−H+)−. LC/UV: Rt = 8.092 分, λ=254nmにおけるAUCにより92.5%純度。).
（実施例１３）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（１３）
Figure 0006615983
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−４−（３−アミノ−２，６−ジメチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（１３ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｃ）（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製する。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｃ）の亜鉛挿入生成物を、エタノール（ＥｔＯＨ）（２０ｍＬ）と水（１ｍＬ））の混合物中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）および無水の脱気したＤＭＦ（３ｍＬ）中のトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、３−ヨード−２，４−ジメチル−アニリン（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；市販の２−ヨード−１，３−ジメチル−４−ニトロ−ベンゼン（２．７８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、５．６ｇ鉄粉（Ｆｅ）および塩化カルシウム二水和物（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）（１．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から説明６に従って調製可能）とクロスカップリングするのに使用する。濾過、水による後処理、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１３ａ）を提供する。
ステップＢ：メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１３ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１３ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３ｍＬ）の混合物中で、メチル（３Ｓ）−４−（３−アミノ−２，６−ジメチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（１３ａ）（３３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（７００μＬ、５．５１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２６４ｍｇの９５％純度＝２５１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１３ｂ）を提供する。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（１３）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（８）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（約５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（約５ｍＬ）の混合物中、約６０℃、約１５時間での加水分解によってメチル（３Ｓ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１３ｂ）（４６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後、表題化合物（８）を固体二塩酸塩として得る。こうして得られた物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で溶媒を最終凍結乾燥した後、表題化合物（８）を二塩酸塩として得る。
（実施例１４）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）
Figure 0006615983
ステップＡ：Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−メチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−ブタンジオエート（１４ａ）
（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−ブタン酸を、市販の（Ｒ）−α−メチルアスパラギン酸から、文献で公知のプロトコール（Gauvreauら、国際出願公開第ＷＯ２００８／０８８６９０号）に従い、２工程：ｉ）ＳＯＣｌ２、ＭｅＯＨ、０℃→室温、３時間；ｉｉ）Ｃｂｚ−ＯＳｕ（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド）、水性Ｋ３ＰＯ４／トルエン、０℃→室温、１４時間）で調製する。
説明１２の一般手順に従い、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−メチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−ブタンジオエート（１４ａ）を、室温で、酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）（４０ｍＬ）中、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−ブタン酸（２．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（１．２１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製する。濾過および水による後処理により、表題化合物（１４ａ）を得て、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であり得る。
ステップＢ：メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノエート（１４ｂ）
説明１３の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノエート（１４ｂ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（４０ｍＬ／５ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（７５７ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を用いた、Ｏ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−メチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−ブタンジオエート（９ａ）（３．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の還元によって調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１４ｂ）を提供する。
ステップＣ：メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヨード−３−メチル−ブタノエート（１４ｃ）
説明１４の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヨード−３−メチル−ブタノエート（１４ｃ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中で、メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノエート（１４ｂ）（２．８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２）（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６８１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製する。水性の還元的後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１４ｃ）を提供する。
ステップＤ：メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタノエート（１４ｄ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８４ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヨード−３−メチル−ブタノエート（１４ｃ）（７８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製する。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（９ｃ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（６ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（４６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用する。濾過、水による後処理、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１４ｄ）を提供する。
ステップＥ：メチル（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタノエート（１４ｅ）
説明１６の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタノエート（９ｅ）を、１５ｍＬの５０体積％酢酸水溶液（ＨＯＡｃ）中、室温、２４時間での、エチレンオキシド（１２．５ｍＬ、１１．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）との反応によって、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタノエート（１４ｄ）（３．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製し、水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（１４ｅ）を提供する。
ステップＦ：メチル（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタノエート（１４ｆ）
説明１７の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタノエート（９ｆ）を、ｉ）２５ｍＬの無水クロロホルム（ＣＨＣｌ３）中、還流温度で２時間、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（３．６３ｍＬ、５．９３ｇ、５０ｍｍｏｌ）（変形Ａ）と、ｉｉ）無水ベンゼン（２０ｍＬ）中、約８０℃の温度で約５時間、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）（２．３４ｍＬ、３．８３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）（変形Ｂ）と、ｉｉｉ）無水ピリジン（２０ｍＬ）中、９０℃で２時間、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（１．９４ｍＬ、２．８６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）（変形Ｃ）と、またはｉｖ）無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、室温で８時間、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（ＣＣｌ４）（１．４５ｍＬ、２．３１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）（変形Ｄ）との反応によって、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタノエート（１４ｄ）（１．８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製し、後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、標的化合物（１４ｆ）を得る。
ステップＧ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物中での、メチル（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタノエート（１４ｆ）（４９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の加水分解的脱保護によって調製し、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後、固体二塩酸塩として得る。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で、溶媒を最終凍結乾燥した後、表題化合物（１４）を二塩酸塩として得る。
（実施例１５）
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）
Figure 0006615983
ステップＡ：メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル）プロパノエート（１５ａ）
１−（１−エトキシ−１−エトキシホスホノイル−エトキシ）エタンを、８０〜９０重量％水性次亜リン酸（Ｈ３ＰＯ２）、オルト酢酸トリエチルおよびＢＦ３エーテラート（ＢＦ３・ＯＥｔ２）触媒から調製する（Baylis、Tetrahedron Lett.、１９９５年、３６巻（５１号）、９３８５〜９３８８頁）。
文献によるプロトコールを適応して、メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル）プロパノエート（１５ａ）を、無水トルエン（５０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（ＮａＨ）（鉱油中の６０重量％懸濁液）（４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の存在下、市販のメチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨード−プロパノエート（JacksonおよびPerez-Gonzalez、Org.Synth.、２００５年、８１巻、７７〜８８頁）（３．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および１−（１−エトキシ−１−エトキシホスホノイル−エトキシ）エタン（２．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１５ａ）を提供する。
ステップＢ：（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル）プロパン酸（１５ｂ）
文献で公知のプロトコール（Dayalら、Steroids、１９９０年、５５巻（５号）、２３３〜２３７頁）を適応して、水（２０ｍＬ）とメタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）の混合物中の、メチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル）プロパノエート（１５ａ）（４．１１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と市販の水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）（８３９ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で撹拌する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまでモニタリングする。酸性の水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）プロパン酸（１５ｂ）を提供し、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用することができる。
ステップＣ：（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）プロパノエート（１５ｃ）
説明１２の一般手順に従い、（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）プロパノエート（１５ｃ）を、室温で、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）−ホスホリル）プロパン酸（１５ｂ）（３．９７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（１．２１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）（４０ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２．０６ｇ）および１０．０ｍｍｏｌから調製する。濾過および水による後処理により表題化合物（１５ｃ）を得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であり得る。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメート（１５ｄ）
説明１３の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメート（１５ｄ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（４０ｍＬ／５ｍＬ）中で、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（７５７ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を用いた（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）プロパノエート（１５ｃ）（４．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の還元によって調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１５ｄ）を提供する。
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヨード−エチル］カルバメート（１５ｅ）
説明１４の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヨード−エチル］カルバメート（１５ｅ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメート（１５ｄ）（３．８３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２）（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６８１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製する。水性の還元的後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１５ｅ）を提供する。
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［（５−アミノ−２−メチル−フェニル）メチル］−２−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）エチル］カルバメート（１５ｆ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８４ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させる。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）メチル］−２−ヨード−エチル］カルバメート（１５ｅ）（９８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製する。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、これを、無水の脱気したＤＭＦ（６ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（４６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用する。濾過、水による後処理、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１５ｆ）を提供する。
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−２−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）エチル］カルバメート（１５ｇ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−２−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）エチル］カルバメート（１５ｇ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３ｍＬ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［（５−アミノ−２−メチル−フェニル）メチル］−２−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）エチル］カルバメート（１５ｆ）（４７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（７００μＬ、４３３ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２６４ｍｇの９５％純度＝２５１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１５ｇ）を提供する。
ステップＨ：［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）
説明８の一般手順に従い、［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−２−（１，１−ジエトキシエチル（エトキシ）ホスホリル）エチル］カルバメート（１５ｇ）（５９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の加水分解的脱保護によって調製し、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後、固体二塩酸塩として得る。こうして得られた物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で溶媒を最終凍結乾燥した後、表題化合物（１５）を二塩酸塩として得る。
（実施例１６）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）
変形Ａ：説明１６（変形Ａ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）を、１５ｍＬの５０体積％酢酸水溶液（ＨＯＡｃ）中、室温で２４時間の、エチレンオキシド（１２．５ｍＬ、１１．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（３．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製し、水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（１６ａ）を得る。
変形Ｂ：説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１２．３ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）の存在下、１００℃で１２時間の反応混合物の加熱によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（６．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール（１２．７ｍＬ、２２．４ｇ、１７９ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、溶媒の蒸発および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン／メタノール（ＭｅＯＨ）混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．９ｇ（６０％収率）の表題化合物（１６ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54-6.46 (m, 2H), 5.20 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20-4.04 (br. m, 1H), 3.90-3.76 (m, 4H, superimposed), 3.58-3.40 (m, 4H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.302 分, ESI ポジティブ) m/z = 453.10 (M+H+)+.
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、追加のバッチ（ａ）；ｂ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）を、ａ）無水アセトニトリル（５ｍＬ）；ｂ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）（４１３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の存在下、ａ）８５℃で２時間；ｂ）６０℃で４時間（b) at b) 60°C for 4 hours）の反応混合物の加熱によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（ａ）２３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ；ｂ）２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および市販の２−ヨードエタノール（ａ）２０３μＬ、４４７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ；ｂ）３２２μＬ、７０９ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、溶媒の蒸発および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン／メタノール（ＭｅＯＨ）混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝４：５：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１５０ｍｇ（５１％収率）の表題化合物（１６ａ）を粘性油状物としておよび１１０ｍｇ（４１％収率）のＮ−モノアルキル化生成物を得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ｂ）
説明１８の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ｂ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（３．９０ｍＬ、２．８３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の存在下、室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）（５１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（１．７４ｍＬ、１．７４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水による抽出的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２２４ｍｇ（３３％収率）の表題化合物を淡黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56-6.46 (m, 2H), 5.08 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 4H), 4.20-4.04 (br. m), 3.80-3.62 (m, 4H), 2.98 (br. s, 6H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (br. s, 9H ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２０４分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９５．９％純度、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝６０８．９０（Ｍ＋Ｈ＋）＋、６３０．８５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ、１：４、ｖ／ｖ）の混合物中、室温で終夜の全般的な脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ｂ）（２２４ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）から調製した。ロータリーエバポレーターを使用する減圧下での揮発性溶媒の蒸発を繰り返すことにより、約２０８ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（１６）を油状トリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３０分、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４５３．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
（実施例１７）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１７）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１７ａ）
変形Ａ：説明１７（変形Ｄ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１７ａ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、０℃から室温で約１時間、テトラブロモカーボン（ＣＢｒ４）（２×５１３ｍｇ、２×１．５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２×４０６ｍｇ、２×１．５５ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から調製し、水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、３１０ｍｇ（７０％収率）の表題化合物（１７ａ）を無色固体として得た。Ｒｆ：約０．５３（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.43-6.41 (br.d, 1H), 5.12-5.00 (br. m, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 4H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５２９分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５７８．７０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；６００．７５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
変形Ｂ：説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１７ａ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、還流温度で約６時間での、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）（１．７４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ｂ）（１．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製し、水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（１７ａ）を得る。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１７）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１７）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：５、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中、室温で約４時間の脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１７ａ）（３１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発後、標的化合物（１７）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製し、一次凍結乾燥後、１４０ｍｇ（６１％回収率）の標的化合物（１７）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.72-3.56 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.951 分; λ=254nmにおけるAUCにより96.3%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 422.70 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 420.05 (M−H+)−; 842.25 (2M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．７８１分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより８４．７％純度）。
（実施例１８）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（１８ａ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（１８ａ）を、無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２０ｍＬ）中、還流温度で１．５時間での塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（１８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ｂ）（２．４４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から調製し、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（１８ａ）を得る。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中、室温で約６時間での脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（１８ａ）（５４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（１８）をジトリフルオロ酢酸塩として得る。
（実施例１９）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１９ａ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１９ａ）を、無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１０ｍＬ）中、還流温度で約２時間での塩化リチウム（ＬｉＢｒ）（１９１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（１８ａ）（１．１０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製し、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物（１９ａ）を得る。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１４）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中、室温で約６時間での脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１９ａ）（５３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（１９）をジトリフルオロ酢酸塩として得る。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用して分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。
（実施例２０）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２０ａ）
文献で公知のプロトコール（EmmonsおよびA.F.Ferris、J.Am Chem.Soc.１９５３年、
７５巻（９号）、２２５７〜２２５７頁）を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２０ａ）を、光を排除したもとで無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（８ｍＬ）中、還流温度で約１時間、メタンスルホン酸銀（メシル酸銀、ＡｇＯＭｓ）（３６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１７ａ）（１．１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により表題化合物（２０ａ）を得る。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１ ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中、室温で約６時間での脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２０ａ）（５９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（２０）をジトリフルオロ酢酸塩として得る。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％のギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。
（実施例２１）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）
Figure 0006615983
ステップＡ：Ｎ−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アセトアミド（２１ａ）
説明７（変形Ａ）の一般手順に従い、Ｎ−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アセトアミド（１６ａ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物中で、市販のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミド（１６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（７００μＬ、５．５１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２６４ｍｇの９５％純度＝２５１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（２１ａ）を提供する。
ステップＢ：Ｎ１，Ｎ１−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（２１ｂ）
説明８の一般手順に従い、Ｎ１，Ｎ１−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（２１ｂ）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（約５ｍＬ）中、還流下、約２時間での加水分解によって、メチルＮ−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アセトアミド（２１ａ）（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後、表題化合物（１６ｂ）を固体二塩酸塩として得る。こうして得られた物質は、次のステップでさらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用することができる。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２１ｃ）
文献で公知のプロトコール（LeviおよびWeed、米国特許第３，２３５，５９４号（１９６６年））を適応して、無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１０ｍＬ）中のＯ１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタンジオエート（Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＳｕ）−ＯｔＢｕ）（６ａ）（３８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩酸塩（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）としてのＮ１，Ｎ１−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（２１ｂ）を加え、続いて無溶媒のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ）（３２１μＬ、２３３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で約１２時間撹拌する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって標的化合物（２１ｃ）を提供する。
ステップＤ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（１６）を、ジエチルエーテル中の２．０Ｎ ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｎ ＨＣｌ）（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２１ｃ）（５１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（２１）を固体二塩酸塩として得る。この物質を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、凍結乾燥を、１当量の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で実施する。
（実施例２２）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２２ａ）
説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２２ａ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、０℃→室温から６０℃で終夜、（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタン酸（市販されているか、または実施例５（変形Ｂ）を参照）（１１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ニトロ−アニリン（６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１２３ｍｇ（７３％収率）の表題化合物（２２ａ）を暗黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．７４（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (br. s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.97 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.47 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.741 分; ESI (ネガティブ) m/z = 422.0 (M−H+)−.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（５−アミノ−２−メチル−フェニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２２ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（５−アミノ−２−メチル−フェニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２２ｂ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５０重量％の水（約６０ｍｇ、約５０重量％）で湿潤させた１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２２ａ）（１２３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の還元的水素化によって調製した。濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、８４ｍｇ（７３％収率）のオフホワイト〜褐色がかった固体を得た。Ｒｆ：約０．１９（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）、Ｒｆ：約０．６７（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (br. s, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.90 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (br. m, 1H), 3.61 (br. s, 2H), 2.93 (dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.069 分; ESI (ポジティブ) m/z = 394.10 (M+H+)+, 787.05 (2M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 392.20 (M−H+)−.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２２ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２２ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１．０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（０．５ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（５−アミノ−２−メチル−フェニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２２ｂ）（８４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１９１μＬ、１１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（６３ｍｇの９５％純度＝６０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、９３ｍｇ（８４％収率）の表題化合物（２２ｃ）を若干褐色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．８８（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：１、ｖ／ｖ）、Ｒｆ：約０．４８（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (br. s, 1H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.88 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (br. m, 1H), 3.75-3.60 (m, 8H), 2.94 (dd, J = 17.1, 4.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.580 分; ESI (ポジティブ) m/z = 518.00 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 517.75 (M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝１４．１４５分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．９％純度。
ステップＥ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２２ｃ）（９３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、３６ｍｇ（５８％回収率）の標的化合物（２２）を無色〜淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.53 (br. s, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 8H), 2.67 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.653 分; ESI (ポジティブ) m/z =362.00 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 360.9 (M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．３８６分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより８２．５％純度。
（実施例２３）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２３ａ）
説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２３ａ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、０℃→室温から６０℃で終夜、（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタン酸（市販されているか、または実施例５（変形Ｂ）を参照）（１１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−ニトロアニリン（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１３９ｍｇ（８５％収率）の表題化合物（２３ａ）を橙色の泡状固体として得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (br. s, 1H), 8.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.2 H, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.89 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.642 分; ESI (ポジティブ) m/z = 410.00 (M+H+)+, 840.95 (2M+Na+)+, ESI (ネガティブ) m/z = 407.90 (M−H+)−.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノフェニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノフェニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｂ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５０重量％の水（約６０ｍｇ、約５０重量％）で湿潤させた１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２３ａ）（１３９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の還元的水素化によって調製した。濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１１０ｍｇ（８６％収率）の無色の泡状固体を得た。Ｒｆ：約０．１９（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）、Ｒｆ：約０．７２（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.48 (br. s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.09-7.03(m, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 6.43 (ddd, J = 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.81 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62-4.50 (br. m, 1H), 3.69 (br. s, 2H), 2.91 (dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.193 分; ESI (ポジティブ) m/z = 380.10 (M+H+)+, 402.05 (M+Na+)+, 759.05 (2M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 378.05 (M−H+)−.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１．５ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（０．５ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノフェニル）アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｂ）（１１０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（２５０μＬ、１５５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（９５ｍｇの９５％純度＝９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１３９ｍｇ（９５％収率）の表題化合物（２３ｃ）を無色粘性油状物として得、これを、室温で凝固させた。Ｒｆ：約０．６６（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (br. s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.83 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.68-3.60 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 17.1, 4.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.493 分; ESI (ポジティブ) m/z = 504.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 501.90 (M−H+)−.
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２３ｃ）（１３９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥を繰り返した後、６３ｍｇ（６５％回収率）の標的化合物（２３）を無色の綿毛状固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 8H), 2.81 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.541 分; ESI (ポジティブ) m/z =348.00 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 694.55 (M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．０９２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．０％純度。
（実施例２４）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［メチル−（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２４ａ）
説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［メチル−（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２４ａ）を、無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、０℃→室温から６０℃で終夜、（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタン酸（市販されているか、または実施例５（変形Ｂ）を参照）（２３２ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−３−ニトロ−アニリン（１００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２０μＬ、３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１１７ｍｇ（４２％収率）の表題化合物（２４ａ）を暗橙色油状物として得た。Ｒｆ：約０．３８（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26-8.14 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.16-5.06 (br. m, 1H), 4.64-4.46 (br. m, 1H), 3.35 (br. s, 3H), 2.80-2.62 (br. m, 1H), 2.46-2.30 br. m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.867 分; ESI (ポジティブ) m/z = 424.05 (M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノフェニル）−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２４ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノフェニル）−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２４ｂ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、５０重量％の水（約６７ｍｇ、約５０重量％）で湿潤させた１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［メチル−（３−ニトロフェニル）アミノ］−４−オキソ−ブタノエート（２４ａ）（１１７ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の還元的水素化によって調製した。濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６９ｍｇ（６４％収率）の褐色がかった粘性油状物を得た。Ｒｆ：約０．１１（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）、Ｒｆ：約０．６１（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝２：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (br. dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 5.35 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.80-4.68 (br. m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.48 (br. dd, J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H), 1.39 (2s, 18H, superimposed) ppm. LC/MS: Rt = 2.433 分; ESI (ポジティブ) m/z = 394.10 (M+H+)+, 787.00 (2M+H+)+.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２４ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２４ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１．５ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（０．５ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（３−アミノフェニル）−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２４ｂ）（１１０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（２５０μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（９５ｍｇの９５％純度＝９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１１３ｍｇ（７８％収率）の表題化合物（２４ｃ）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３５（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (br. s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.83 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.68-3.60 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 17.1, 4.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.493 分; ESI (ポジティブ) m/z = 504.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 501.90 (M−H+)−.
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（２４ｃ）（１１３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥を繰り返した後、５３ｍｇ（６８％回収率）の標的化合物（２４）を無色の綿毛状固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 8H), 2.81 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.541 分; ESI (ポジティブ) m/z =348.00 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 694.55 (M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．０９２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．０％純度。
（実施例２５）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（２５）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−ニトロフェノキシ）ブタノエート（２５ａ）
文献の手順（Booksterら、国際出願公開第ＷＯ２０１０／０４７９８２号）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−ニトロフェノキシ）ブタノエート（２５ａ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン−６）（５２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の存在下、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および市販の２−ニトロフェノール（４１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を６０℃（油浴）で終夜加熱した。溶媒を、減圧下で除去した（高真空ポンプ付きのロータリーエバポレーター、６０℃の水浴温度）。水による抽出的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、４１８ｍｇ（５３％収率）の表題化合物（２５ａ）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．２７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 5.26 (br. d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H, superimposed signals), 4.15-4.05 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.73, 155.33, 152.27, 139.76, 134.74, 126.11, 121.01, 114.85, 81.41, 79.99, 70.37, 46.99, 37.11, 2856, 28.23 ppm. LC/MS: Rt = 2.540 分, ESI (ポジティブ) m/z = 397.10 (M+H+)+, 419.10 (M+Na+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（２−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２５ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（２−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２５ｂ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（８ｍＬ）中、約５０重量％の水（約５０ｍｇ）を含有する１０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素（約１５ｐｓｉ、Ｈ２バルーン）の雰囲気下で４時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−ニトロフェノキシ）ブタノエート（２５ａ）（４９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５上で濾過した後、濾過助剤を追加のＥｔＯＨで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で合わせた濾液を蒸発させて、４４０ｍｇ（９７％収率）の表題化合物（２５ｂ）を単離した。この物質は、さらなる単離なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.82-6.62 (m, 4H), 5.41 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40-4.30 (br. m, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.83 (br. s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 1.43 (2s, 18H, superimposed) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.86, 155.53, 146.29, 136.69, 121.91, 118.54, 115, 42, 112.08, 81.45, 79.70, 69.93, 47.52, 37.72, 28.61, 28.26 ppm. LC/MS: Rt = 2.627 分, ESI (ポジティブ) m/z = 367.15 (M+H+)+, 733.05 (2M+H+)+.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（２５ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（２５ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３．２８ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（２−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２５ｂ）（４４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１．２２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２４９ｍｇの９５％純度＝２３７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４３０ｍｇ（７３％収率）の表題化合物（２５ｃ）を得た。Ｒｆ：約０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 5.36 (br. m, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36-4.24 (br. m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.58-3.40 (m, 8H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.41 (2s, 18H, superimposed) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.72, 155.34, 154.00, 137.36, 125.27, 125.12, 121.88, 114.31, 81.39, 79.74, 69.90, 55.79, 47.46, 42.20, 37.66, 28.58, 28.26 ppm. LC/MS: Rt = 3.660 分, ESI (ポジティブ) m/z = 491.00 (M+H+)+.
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（２５）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（２５）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ブタノエート（２５ｃ）（４３０ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の加水分解脱保護によって調製し、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後、固体二塩酸塩として得、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、３２８ｍｇ（８０％収率）の標的化合物（２５）を無色の固体二塩酸塩として得た。得られた物質（２５）は、さらなる単離および精製手順なしで、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.72 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (br. t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 2H), 4.41 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.15-3.98 (br. m, 5H, superimposed), 3.75-3.63 (br. m, 4H), 3.02-2.94 (m, 2H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６０分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約９９．０％純度、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３３５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．３７１分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．１％純度。
（実施例２６）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２６）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２６ａ）
文献の手順（Swamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁；LeporeおよびHe、J. Org. Chem.、２００３年、６８巻、８２６１〜８２６３頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２６ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）および市販の２−メチル５−ニトロフェノールから調製した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中のアルコール（５ｇ）（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約０℃（氷浴）に冷却した。無溶媒のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（２９５ Ｌ、３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して加え（was dropwise added the to reaction mixture）、これを、室温まで徐々に温めながら終夜撹拌した。酢酸エチルを用いた塩基性の水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、２６０ｍｇの、表題化合物（２６ａ）および２−メチル５−ニトロフェノールの混合物を淡黄色油状物として得て、これを、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしで使用した。Ｒｆ：約０．５８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.54 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50-4.36 (br. m, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２６ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２６ｂ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（６ｍＬ）中、約５０重量％の水（約３０ｍｇ）を含有する１０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素（約１５ｐｓｉ、Ｈ２バルーン）の雰囲気下で４時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２６ａ）（ステップＡから２６０ｍｇの混合物）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５上で濾過し、濾過助剤を追加のＥｔＯＨで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で合わせた濾液を蒸発させることにより、粗製物質を得、これを、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、１６６ｍｇ（２工程で４４％収率）の表題化合物（２６ｂ）を得た。Ｒｆ：約０．５２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.23 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40-4.26 (br. m, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.54 (br. s, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.90, 157.37, 155.38, 145.93, 131.26, 116.63, 107.53, 99.68, 81.30, 79.75, 68.94, 47.44, 37.65, 28.61, 28.26, 15.60 ppm. LC/MS: Rt = 2.373 分, ESI (ポジティブ) m/z = 381.15 (M+H+)+, 403.10 (M+Na+)+, 761.05 (M+H+)+, 783.00 (M+Na+)+.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２６ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２６ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．２ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２６ｂ）（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４４３μＬ、２７４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（９１ｍｇの９５％純度＝８７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２１０ｍｇ（９４％収率）の表題化合物（２６ｃ）を得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 (br. s, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.21 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40-4.30 (br. m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.44 (s, 9H, 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.91, 157.76, 155.40, 145.90, 131.62, 118.55, 104.87, 97.18, 81. 44, 79.90, 68.98, 54.00, 47.22, 40.98, 37.48, 28.61, 28.28, 15.42 ppm. LC/MS: Rt = 3.800 分, ESI (ポジティブ) m/z = 506.95 (M+H+)+.
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２６）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２６）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２６ｃ）（２１０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製し、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として得た。得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣの繰り返しによりさらに精製して、１００ｍｇ（６９％回収率）の標的化合物（２６）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35-6.28 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 8H), 2.64 (dd, J = 17.1, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.553 分,λ=254nmにおけるAUCにより約99.0%純度, ESI (ポジティブ) m/z = 349.05 (M+H+)+.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．５９１分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．４％純度。
（実施例２７）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２７ａ）
文献の手順（Swamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁；LeporeおよびHe、J. Org. Chem.、２００３年、６８巻、８２６１〜８２６３頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２７ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）および市販の２−メチル４−ニトロフェノールから調製した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）中のアルコール（５ｇ）（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびフェノール（３３３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（９５５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約０℃（氷浴）に冷却した。無溶媒のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（７１６ Ｌ、７３５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して加え、これを、室温まで徐々に温めながら終夜撹拌した。酢酸エチルを用いた塩基性の水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、５５０ｍｇの、表題化合物（２７ａ）および２−メチル４−ニトロフェノールの混合物を淡黄色油状物として得て、これを、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしで使用した。Ｒｆ：約０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08-8.02 (m, 2H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.26 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.45-4.32 (br. m, 1H), 4.20-4.05 (m 2H), 2.76-2.54 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.992 分, ESI (ポジティブ) m/z = 433.15 (M+Na+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２７ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２７ｂ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（７ｍＬ）中、約５０重量％の水（約５８ｍｇ）を含有する１０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素（約１５ｐｓｉ、Ｈ２バルーン）の雰囲気下で３時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（２７ａ）（ステップＡから５５０ｍｇの混合物）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５上で濾過し、濾過助剤を追加のＥｔＯＨで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で合わせた濾液を蒸発させることにより、粗製物質を得、これを、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、３３０ｍｇ（２工程で４７％収率）の表題化合物（２７ｂ）を得た。Ｒｆ：約０．３７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.27 (br. d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16-4.22 (br. m, 1H), 3.90 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.41 (br. s, 2H), 2.68-2.50 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.91, 155.37, 149.86, 140.52, 128.12, 118.52, 113.35, 113.29, 81.17, 79.60, 70.04, 47.60, 37.73, 28.60, 28.23, 16.45 ppm. LC/MS: Rt = 2.027 分, ESI (ポジティブ) m/z = 381.15 (M+H+)+, 403.15 (M+Na+)+, 761.05 (M+H+)+, 783.00 (M+Na+)+.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２７ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２７ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２．４ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２７ｂ）（３３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（８８１μＬ、６．９４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１８０ｍｇの９５％純度＝１７１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３２０ｍｇ（７３％収率）の表題化合物（２７ｃ）を得た。Ｒｆ：約０．４７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 5.21 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40-4.26 (br. m, 1H), 3.97 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.68-3.52 (m, 8H), 2.79-2.56 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.88, 155.36, 149.76, 140.834, 128.60, 116.61, 113.46, 111.56, 81.29, 79.73, 69.93, 54.42, 47.50, 41.01, 37.65, 28.61, 28.27, 16.96 ppm. LC/MS: Rt = 3.793 分, ESI (ポジティブ) m/z = 505.15 (M+H+)+.
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（８．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２７ｃ）（３２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製し、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として得た。得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣの繰り返しによってさらに精製して、１３１ｍｇ（６０％回収率）の標的化合物（２７）を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４７分、λ＝２５４ｎｍにおける約９５．０％ＡＵＣ、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３４９．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．２３２分、λ＝２５４ｎｍにおける９５．８％ＡＵＣ。
（実施例２８）
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ペンタン酸（２８）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ジアゾ−４−オキソ−ペンタノエート（２８ａ）
説明１２（パートＡ）の一般手順に従い、１６〜３８ｍｍｏｌのジアゾメタン（Ｈ２ＣＮ２）を含有するジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）溶液を、エタノール／エーテル混合物中、６５℃（油浴）で、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標））（ａ）およびｂ）５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ；ｃ）８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（ＫＯＨ）（ａ）およびｂ）５ｇ、８９．１ｍｍｏｌ；ｃ）８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）から新たに調製した。
説明１２（パートＢ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ジアゾ−４−オキソ−ペンタノエート（２８ａ）を、３つの個々の反応（ａ）、ｂ）およびｃ）で、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合物中、ａ）−２０℃、ｂ）０℃；ｃ）室温で、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ａ）２０ｍＬ）、または無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（ｂ）４０ｍＬ；ｃ）５０ｍＬ）中の、市販の（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタン酸（Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ）（ａ）３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ；ｂ）４．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ；ｃ）６．２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（ａ）２．３ｍＬ、２．１２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ；ｂ）３．０ｍＬ、２．７６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ；ｃ）４．７ｍＬ、４．３２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ））、クロロギ酸イソブチル（ａ）２．７ｍＬ、２．８４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ；ｂ）３．６ｍＬ、３．７８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ；ｃ）５．０ｍＬ、５．２７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ））、およびエーテル（etheral）溶液中の約１６〜３８ｍｍｏｌのジアゾメタンから調製した。水による抽出的後処理、続いて酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物、例えば、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖまたはＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ａ）２．７６ｇ（８５％収率）；ｂ）１．７ｇ（３９％収率）；ｃ）３．４ｇ（５１％収率）の標的化合物（２８ａ）を黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．６６（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：１、ｖ／ｖ）。Ｒｆ：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.66 (s, 1H), 5.62 (br. d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.8, 5.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.240 分; ESI (ポジティブ) m/z = 336.10 (M+Na+)+.
ステップＢ：Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−メチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｂ）
説明１２（パートＣ）の一般手順に従い、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−メチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（ａ）およびｂ）５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ジアゾ−４−オキソ−ペンタノエート（２８ａ）（ａ）２．７６ｇ、８．８ｍｍｏｌ；ｂ）５．１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ））およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（ａ）３０ｍＬ、２１．８ｇ、２１５ｍｍｏｌ；ｂ）７０ｍＬ、５０．８ｇ、５０２ｍｍｏｌ）に溶解した安息香酸銀（ＡｇＢｚ）（ａ）１．４４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ；ｂ）３．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）から。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）により、ａ）２．０５ｇ（７３％収率）およびｂ）１．７ｇ（３３％収率）の標的化合物（２８ｂ）をほぼ無色の油状物として得た。Ｒｆ：約０．７２（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.33 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32-4.20 (br. m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.70-2.45 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.240 分; ESI (ポジティブ) m/z = 340.15 (M+Na+)+; 657.05 (2M+Na+)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸（２８ｃ）
文献のプロトコール（Dayalら、Steroids、１９９０年、５５巻（５号）、２３３〜２３７頁）を適応し、（３Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸（２８ｃ）を、２つの個々の反応（ａ）およびｂ））で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水の混合物（ａ）５：５ｍＬ、ｖ／ｖ；ｂ）２４：８ｍＬ、ｖ／ｖ）中、ａ）４時間以内およびｂ）終夜、室温で、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−メチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｂ）（ａ）２．０５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ；ｂ）１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および市販の水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）（ａ）５４３ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ；ｂ）４５０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）から調製した。約ｐＨ２での酸性の水による後処理。続くａ）ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）混合物を溶離液として（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）ならびにｂ）酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１．４ｇ（７２％収率）およびｂ）８５０ｍｇ（５２％収率）の標的化合物（２８ｃ）をほぼ無色の固体として得た。Ｒｆ：約０．３７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）；Ｒｆ：約０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.6 (br. s, 1H), 5.39 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34-4.20 (br. m, 1H), 2.74-2.52 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. Rt = 1.980 分; ESI (ポジティブ) m/z = 304.20 (M+Na+)+; 628.90 (2M+Na+)+.
ステップＤ：Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｄ）
説明１２の一般手順に従い、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｄ）を、２つの個々の反応（ａ）およびｂ））で、ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）およびｂ）酢酸エチル（２０ｍＬ）中、室温で、（３Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸（２８ｃ）（ａ）８５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ；ｂ）１．４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、ＨＯＳｕ、ＮＨＳ）（ａ）３８７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ；ｂ）５８４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）ならびにａ）Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（４２５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびｂ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．０５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、水による後処理、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（ａ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ；ｂ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ａ）９１０ｍｇ（８１％収率）およびｂ）８８０ｍｇ（４８％収率）の表題化合物（２８ｄ）を無色固体として得た。Ｒｆ：約０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.31 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42-4.28 (br. m, 1H), 3.00 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 4H), 2.63 (dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 16.2, 6.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. Rt = 2.187 分; ESI (ポジティブ.) m/z = 400.00 (M+Na+)+; 800.80 (2M+H+)+.
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（２８ｅ）
説明１３の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（２８ｅ）を、２つの個々の反応（ａ）およびｂ））で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水（ａ）５ｍＬ／１ｍＬ；ｂ）１０ｍＬ／５ｍＬ）中での、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（ａ）１６５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ；ｂ）１２９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）による、Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート（２８ｄ）（ａ）５８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ；ｂ）９１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の還元によって調製した。水による後処理により、ａ）３８０ｍｇ（９１％収率）およびｂ）３３０ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（２８ｅ）を無色油状物として得て、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる精製および単離なしで使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．４３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.18-4.02 (br. m, 1H), 3.70-3.52 (br. m, 2H), 2.68-2.48 (m, 1H, superimposed), 2.55 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H, superimposed), 2.37 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.287 分; ESI (ポジティブ) m/z = 290.25 (M+H+)+.
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヨード−ペンタノエート（２８ｆ）
説明１４の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヨード−ペンタノエート（２８ｆ）を、２つの個々の反応（ａ）およびｂ））で、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（ａ）およびｂ）５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノエート（２８ｅ）（ａ）３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ；ｂ）３３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２）（３６５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ；ｂ）３１９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（ａ）３８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ；ｂ）３３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（ａ）１０６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ；ｂ）９３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から調製した。水性の還元的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ａ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ；ｂ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）２００ｍｇ（３９％収率）；ｂ）２９７ｍｇ（６５％収率）の表題化合物（２８ｆ）を無色〜ベージュ色の固体として得た。Ｒｆ：約０．７０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.02-3.86 (m, 1H), 3.16 (br. t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60-2.36 (m, 2H), 2.20-1.94 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.587 分; ESI (ポジティブ) m/z = 400.05 (M+H+)+.
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート（２８ｇ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（４８８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（２４μＬ、２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（２４μＬ、２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヨード−ペンタノエート（２８ｆ）（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（２８ｆ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（３７９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１４４ｍｇ（３０％収率）の表題化合物（２８ｇ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．１１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52-6.48 (br. m, 1H), 6.45 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02-3.88 (br. m, 1H), 3.60-3.00 (br. s, 2H), 2.63-2.36 (br. m, 4 H), 2.17 (s, 3H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０６７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３７９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；７５７．０５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート（２８ｈ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート（２８ｈ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．０４ｍＬ、１．７５ｇ→（８５重量％）１．４９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート（２８ｇ）（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３８７μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（７９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１４９ｍｇ（７８％収率）の表題化合物（２８ｈ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56-6.50 (br. m, 1H), 6.46-6.53 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.07 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.06-3.92 (br. m, 1H), 3.76-3.56 (m, 8H), 2.72-2.36 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.78-1.64 (br. m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６４７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．３％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０３．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５２６．２５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＩ：（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ペンタン酸（２８）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ペンタン酸（２８）を、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノエート（２８ｈ）（１４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（２８）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、７５ｍｇ（７２％回収率）の標的化合物（２８）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55-6.48 (br. m, 2H), 3.74-3.58 (m, 8H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 3H, superimposed), 2.37 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８４２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約９８．９％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３４７．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝６９２．６５（Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．５７２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．９％純度。
（実施例２９）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ブタノエート（２９ａ）
文献の手順（Jianら、米国特許出願公開第２００６／１７３００６号および国際出願公開第ＷＯ２０１０／０３９２３８号；Booksterら、国際出願公開第ＷＯ２０１０／０４７９８２号）を適応し、水（２５ｍＬ）中の市販の３−ヨード−４−メチルアニリン（１．０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水性０．５Ｍ硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、約８０℃（油浴）ですべての固体が溶解するまで加熱して、淡い褐色がかった溶液を得た。溶液を約０℃（氷浴）に急速に冷却し、このとき、３−ヨード−４−メチルアニリンの一部が結晶として沈殿し始めた。反応混合物に、固体亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）（４４４ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。約０℃（氷浴）で約２時間後、反応混合物は清澄な黄色溶液になった。尿素（Ｈ２ＮＣＯＮＨ２）（１２６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をこの温度で加え、溶液を室温まで徐々に温めた。水性０．５Ｍ硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約３０分間加熱して還流し、続いて室温に冷却した。酢酸エチルを用いた水による抽出的後処理、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：８、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化合物を深橙色油状物として得た。Ｒｆ：約０．３７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ／ｖ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (br. s, 1H) ppm.この分析データは、文献の化合物についてのデータと一致している。３−ヨード−４−メチルフェノール（１−メチル−２−ヨード−４−ヒドロキシベンゼン）も市販されている。
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、３−ヨード−４−メチル−フェノール（２３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製よって、８６ｍｇ（２３％収率）の表題化合物（２９ａ）を淡黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68-6.60 (br. m, 2H), 5.21 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (br. s, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 2.88-2.68 (br. m, 2H), 2.45 (dd, J = 15.6 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6 Hz, 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.200 分, ESI (ポジティブ) m/z = 366.15 (M+H+)+, 388.10 (M+Na+)+, ESI (ネガティブ) m/z = 364.10 (M−H+)−.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２９ｂ）
文献で公知のプロトコール（Yoonら、Bioorg. Med. Chem.、２００１年、９巻（６号）、１５４９〜１５５８頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２９ｂ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ブタノエート（２９ａ）のカルバモイル化によって調製した。クロロホルム（ＣＨＣｌ３）（３．０ｍＬ）中のフェノール（２９ａ）（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、相間移動触媒臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ｎＢｕ４ＮＢｒ）（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。激しく撹拌した反応混合物に、クロロホルム（１．０ｍＬ）中の市販のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド（６４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ジクロロメタンを用いた水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、９０ｍｇ（７０％収率）の表題化合物（２９ｂ）を淡黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.24 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.16-4.02 (br. m, 1H), 3.88-3.66 (m, 8H), 2.90 (br. dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 2.33 (s, 3H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.38 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.927 分; ESI (ポジティブ) m/z = 533.00 (M+H+)+, 554.95 (M+Na+)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）を、１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（２９ｂ）（９０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として調製した。この物質を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、続いて一次凍結乾燥によって、３５ｍｇ（５５％回収率）の標的化合物（２９）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 4H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz 1H), 2.50 (dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H, superimposed), 2.36 (s, 3H), superimposed) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７８０分、λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより約９５．０％純度、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３７７．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．２３２分、λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．３％純度。
（実施例３０）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３０ａ）
説明１の一般手順に従い、（３−ヨード−４−メチル−フェニル）メタノールを、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中で、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中の２．０Ｍ ＢＨ３・ＳＭｅ２）（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を用いて、市販の３−ヨード−４−メチル安息香酸（１．３１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製して、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、１．１８ｇ（９５％収率）の標的化合物を無色固体として得た。Ｒｆ：約０．５６（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：２、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８０７分、λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより約９５％純度。
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、（３−ヨード−４−メチル−フェニル）メタノール（２４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１３０ｍｇ（３４％収率）の表題化合物（３０ａ）を淡黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.00 (m, 3H), 5.23 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 2.90 (br. dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.50-2.26 (m, 2H, superimposed), 2.34 (s, 3H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.36 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.247 分, ESI (ポジティブ) m/z =380.10 (M+H+)+, 402.10 (M+Na+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３０ｂ）
文献で公知のプロトコール（Dobowchickら、Tetrahedron Lett.、１９９４年、３５巻（２６号）、４５２３〜４５２６頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３０ｂ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３０ａ）のカルバモイル化によって調製した。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（３．０ｍＬ）中のベンジル型アルコール（３０ａ）（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、無溶媒の（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１０１μＬ、１０３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を約５分間撹拌した後、市販のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド（１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。酢酸エチルを用いた水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１５３ｍｇ（８２％収率）の表題化合物（３０ｂ）を淡黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.08 (m, 3H), 5.18 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.18-4.04 (br. m, 1H), 3.74-3.54 (m, 8H), 2.90 (br. dd, J = 13.2, 5.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H, superimposed), 2.34 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.37 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.373 分, ESI (ポジティブ) m/z = 548.85 (M+H+)+, 569.0 (M+Na+)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）を、１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ（６．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３０ｂ）（１５３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）から、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として調製した。この物質を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、続いて一次凍結乾燥によって、６２ｍｇ（５７％回収率）の標的化合物（３０）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.25-7.19 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.72-3.62 (m, 8H, superimposed), 3.64-3.54 (m, 1H, superimposed), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H, superimposed), 2.32 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H, superimposed). LC/MS: Rt = 1.773 分,λ=220nmにおけるAUCにより約95.0%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 391.00 (M+H+)+. LC/UV: Rt = 8.260 分, λ=220 nmにおけるＡＵＣにより96.6%。
（実施例３１）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）
Figure 0006615983
ステップＡ：（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）メタノール（３１ａ）
説明１の一般手順に従い、（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）メタノール（３１ａ）を、無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中で、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中の２．０Ｍ ＢＨ３・ＳＭｅ２）（１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を用いて、市販の３−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）から調製して、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水による抽出的後処理およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１４、ｖ／ｖ；７５ｍＬ）の混合物からの粗製残留物の分別結晶後、４．５０ｇ（９６％収率）の標的化合物（３１ａ）を黄色〜無色の針状物として得た。Ｒｆ：約０．２３（ＥｔＯＡｘ／ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）；Ｒｆ：約０．５３（ＥｔＯＡｘ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78-7.76 (br. m, 1H), 7.46-7.41 (br. m, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.95 (br. s, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４１分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００．０％純度。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（３１ｂ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８５ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（３６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、室温で１５時間、（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）メタノール（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（オルト−ニトロ置換芳香族化合物が関与する根岸クロスカップリング反応については、A. Hoeppingら、国際出願公開第ＷＯ２０１４／０９５７３９号；およびJ.B. Tuttleら、Tetrahedron Lett.、２０１１年、５２巻（４１号）、５２１１〜５２１３頁参照）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３１０ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（３１ｂ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．２９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (br. m, 1H), 7.35 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27, (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.34-4.18 (m, 1H), 3.24-3.06 (br. m, 2H), 2.662-2.46 (br. m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.18-1.10 (br. s, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４１２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４３３．００（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３１ｃ）
文献で公知のプロトコール（Fexら、米国特許第３，２９９，１０４号）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３１ｃ）を、市販のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバモイルクロリド（１２８μＬ、１７９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用いた、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１３２μＬ、１３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中、室温での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（３１ｂ）（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のカルバモイル化によって調製する。水による抽出的後処理、続いて酢酸エチル（ethyl acate）（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２００ｍｇ（７９％収率）の表題化合物（３１ｃ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．８９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (br. m, 2H), 5.26 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 8H), 3.21 (br. dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 3.10-2.98 (br. m, 1H), 2.60-2.42 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３４４分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約９８．６％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５９９．８５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（２０）を、１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３１ｂ）（５７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（３１）を固体二塩酸塩として。この物質を、分取ＨＰＬＣよってさらに精製し、続いて一次凍結乾燥によって、１１３ｍｇ（６２％回収率）の標的化合物（３１）を得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.50 (br. m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.84-3.64 (m, 8H), 3.38-3.28 (m, 1H, superimposed by solvent signal), 3.17 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.5, 3.3 Hz, 1H), 2.38 (br. dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.610分,λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 423.90 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 842.35 (2M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．９１１分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．２％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．６％純度。
（実施例３２）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３２ａ）
文献で公知の（know）プロトコール（Y.-G. Kwonら、米国特許第３７８３９９号；ZlotorzynskaおよびSammis、Org. Lett.、２０１１年、１３巻（２３号）、６２６４〜６２６７頁；A. Alanineら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２００３年、１３巻（１９号）、３１５５〜３１５９頁；Z. Weiら、Molecules、２０１３年、１８巻（４号）、３８７２〜３８９３頁；ならびにSwamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３２ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３０ａ）および市販のＮ−ヒドロキシフタルイミド（２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン）から調製した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中のアルコール（３０ａ）（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（３２２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（６９２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約０℃（氷浴）に冷却した。無溶媒のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（５１９μＬ、５３３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して加え、これを、室温まで徐々に温めながら終夜撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた塩基性の水による抽出的後処理、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、６００ｍｇ（８７％収率）の表題化合物（３２ａ）を得た。Ｒｆ：約０．６９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80-7.74 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26-5.16 (br. d, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.90 (br. dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 1H), 2.78 (br. dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.40 (br. dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H, superimposed), 2.34 (s, 3H, superimposed), 2.30 (br. dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.387 分; ESI (ポジティブ) m/z = 525.05 (M+H+)+; 546.95 (M+Na+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチル）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｂ）
文献で公知のプロトコール（Y.-G. Kwonら、米国特許第３７８３９９号；ZlotorzynskaおよびSammis、Org. Lett.、２０１１年、１３巻（２３号）、６２６４〜６２６７頁；F. Liuら、Synthesis、２００８年、（１５）、２４３２〜２４３８頁；PerlusoおよびImperiale、Tetrahedron Lett.、２００１年、４２巻（１１号）、２０８５〜２０８７頁；NoelおよびXie、Synthesis、２０１３年、４５巻（１号）、１３４〜１４０頁；Wolfeら、Can J. Chem.、２００３年、８１巻（８号）、９３７〜９６０頁ならびに米国特許第２３２８２０号；Galonsら、Mol. Cryst. Liq. Cryst.、１９８８年、１６１巻、５２１〜５２８頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチル）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｂ）を、ヒドラジン（１０９μＬ、１１１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を用いた、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、室温で約３時間のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３２ａ）（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のヒドラジン分解によって調製した。濾過、ＤＣＭを用いた水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、２６０ｍｇ（６９％収率）の表題化合物（３２ｂ）を得た。Ｒｆ：約０．１５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18-7.06 (m, 3H), 5.24 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.18-4.04 (br. m, 1H), 2.90 (br. dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.90 (br. dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), superimposed), 2.32 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.087 分; ESI (ポジティブ) m/z = 395.15 (M+H+)+; 417.10 (M+Na+)+.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｃ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｃ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３〜５ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（４５６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の存在下、９０℃で２４時間の反応混合物の加熱によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチル）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｂ）（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール（４６６μＬ、８２５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、溶媒の蒸発およびジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール（ＭｅＯＨ）混合物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３１０ｍｇ（９５％収率）の表題化合物（３２ｃ）を粘性油状物として得て、これは、いくらかの残留ＤＭＦおよび２−ブロモエタノールを含有していた。Ｒｆ：約０．５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.08 (br. m, 3H), 5.24-5.16 (br. d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.18-4.02 (br. m, 1H), 3.71 (br. t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.94 (br. t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.92-2.72 (br. m, 2H), 2.44 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２６５分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４８３．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｄ）
説明１８の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｄ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（４４５μＬ、３２３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の存在下、０℃から室温、４時間以内で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｃ）（３１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（１９８μＬ、２９３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）から調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水による抽出的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／メタノール（ＭｅＯＨ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン＝３：１：６、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３５０ｍｇ（８６％収率）の表題化合物（３２ｄ）を得た。Ｒｆ：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン＝３：１：６、ｖ／ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13-7.08 (br. m, 3H), 5.20-5.10 (br. d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.16-3.08 (m, 5H, superimposed), 3.04 (s, 6H), 2.90-2.76 (br. m, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H, superimposed), 2.35 (s, 3H, superimposed), 1.46 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.410 分.
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｅ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｅ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、６０℃で２４時間の、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（２３３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を用いたフィンケルシュタイン交換（Finkelstein-exchange）により、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｄ）（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、減圧下での溶媒の除去、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１３０ｍｇ（４６％収率）の表題化合物（３２ｅ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14-7.10 (br. m, 2H), 7.08-7.04 (br. m, 1H), 5.24-5.12 (br. m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18-4.06 (br. m, 1H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.98-2.86 (br. m, 1H), 2.81 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H, superimposed), 2.35 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H, superimposed), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.747 分; ESI (ポジティブ) m/z = 519.00 (M+H+)+.
ステップＦ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を用いた、室温で約６時間の全般的な脱保護により、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３２ｅ）（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸発後、標的化合物（３２）を固体二塩酸塩として得た。分取ＨＰＬＣによる精製および一次凍結乾燥によって、７２ｍｇ（７９％回収率）の表題化合物（３２）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.22-7.16 (br. m, 3H), 4.72 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 4H, superimposed), 3.64-3.50 (m, 1H, superimposed), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.99 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 2.96-2.94 (br. m, 1H), 2.42 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.853 分,λ=220nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 363.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 724.50 (2M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．２８６分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９５．６％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．５％純度。
（実施例３３）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３３ａ）
文献で公知のプロトコール（Tercelら、J.Med.Chem.１９９５年、３８巻、１２４７〜１２５２頁；Kirkpatrick、米国特許第５，６０２，２７８号；Kirkpatrickら、Anti-Cancer Drugs、１９９４年、５巻、４６７〜４７２頁；およびKirkpatrickら、米国特許第７，３９９，７８５号）を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３３ａ）を、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．４２ｇ、８０重量％、６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６ｅ）（２．４３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、およそ室温で約２時間かけて調製する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液でクエンチした後、反応混合物をＤＣＭ（３×）で抽出する。さらなる水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（３３ａ）を得る。
ステップＢ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）を、ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｎ ＨＣｌ）（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３３ａ）（５０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（３３）を固体二塩酸塩として得る。この物質を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、この凍結乾燥を、１当量または過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で実施する。
（実施例３４）
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）
Figure 0006615983
ステップＡ：３−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４ａ）
文献で公知のプロトコール（Tercelら、J.Med.Chem.１９９５年、３８巻、１２４７〜１２５２頁；およびKirkpatrickら、米国特許第７，３９９，７８５号）を適応して、過酢酸（Ｈ３ＣＣＯ３Ｈ）を、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）（１．５ｍＬの３５重量％水溶液、１４．０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）（１．５２ｍＬ、１．６５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）に滴下添加することによって新たに調製する。反応混合物が均一になったら、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６ｅ）（１．６１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、およそ室温で約２時間激しく撹拌しながら添加する。反応を、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳにより完了するまで追跡する。反応を、２．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）でクエンチし、水層を分離し、有機抽出物が無色になるまでＤＣＭで繰り返し洗浄する。水相を減圧下で蒸発乾固させ、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、体積を部分的に減少させる。ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）を加えて、表題化合物３−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４ａ）を分離させる。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
ステップＢ：３−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−オキソ−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、３−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−オキソ−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）を、ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ ＨＣｌ）（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中で、３−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４ａ）（５０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（３４）を固体二塩酸塩（３４・２ＨＣｌ）として得る。この物質を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、この凍結乾燥を、１当量または過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で実施する。
（実施例３５）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３５）
Figure 0006615983
ステップＡ：ベンジル３−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−ベンゾエート（３５ａ）
文献の手順（Guoら、Synth. Commun.、２００５年、３５巻（１号）、１４５〜１５１頁）を適応し、化合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（７．３３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の存在下、市販の３−ヨード−４−メチル安息香酸（４．３２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）（１．７８ｍＬ、２．５７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を室温で約２４時間撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いた塩基性の水による抽出的（extractic）後処理、ならびにＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．９５ｇ（９５％収率）の標的化合物を淡黄色の液体として得た。Ｒｆ：約０．６０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm.ベンジル３−ヨード−４−メチル−ベンゾエートも市販されている。
２つの別個の処理（ａ）およびｂ）で、および説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（ａ）３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、ｂ）７８４ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（ａ）２ｍＬ；ｂ）４ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（ａ）３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（ａ）１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（ａ）３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（ａ）１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％；ｂ）３８μＬ、３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（ａ）３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、ｂ）７７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製する。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（ａ）１ｍＬ；ｂ）２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（ａ）２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％；ｂ）４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（ａ）３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；ｂ）６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％；）の存在下、インサイチュで、（市販の）ベンジル３−ヨード−４−メチル−ベンゾエート（ａ）３５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；ｂ）７０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用する。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１９０ｍｇ（４０％収率）およびｂ）６２５ｍｇ（６５％収率）の表題化合物（３５ａ）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.25 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16-4.04 (br. m, 1H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.50-2.28 (m, 2H, superimposed), 2.44 (s, 3H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.160 分, ESI (ポジティブ) m/z = 484.10 (M+H+)+, 506.05 (2M+H+)+.
ステップＢ：３−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−安息香酸（３５ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、３−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−安息香酸（３５ｂ）を、２つの別個の処理（ａ）およびｂ））で、メタノール（ＭｅＯＨ）（ａ）４ｍＬ；ｂ）１０ｍＬ）中、５０重量％の水で湿潤させた１０重量％パラジウム活性炭（palladium on coal）（１０重量％Ｐｄ／Ｃ）（ａ）４０ｍｇ；ｂ）１００ｍｇ）の存在下、約１５ｐｓｉ水素（Ｈ２バルーン）下で室温での、ベンジル３−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−ベンゾエート（３５ａ）（ａ）１９０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ；ｂ）６２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の水素化分解によって調製した。反応は約３時間後に完了した。Ｃｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）上で濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で溶媒を蒸発させることにより、ａ）１５０ｍｇ（９７％収率）およびｂ）４９０ｍｇ（９７％収率）の標的化合物を粘性油状物／固体として得て、これは、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．１０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 5.34 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25-4.05 (br. m, 1H), 2.96 (br. m, 2H), 2.53-2.40 (br. m, 2H, superimposed), 2.45 (s, 3H, superimposed), 1.48 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.980 分, 96.5% AUC at λ = 254 nm, ESI (ポジティブ) m/z = 394.20 (M+H+)+, 416.15 (2M+H+)+, 392.05 (M−H+)−.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３５ｃ）
２つの別個の処理（ａ）およびｂ））で、説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３５ｃ）を、無水ＤＣＭ（ａ）１．５ｍＬ；ｂ）６．０ｍＬ）中、室温で終夜、乾燥し粉砕した４Å分子篩（ａ）約１００ｍｇ；ｂ）約３００ｍｇ）の存在下で、３−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−安息香酸（３５ｂ）（ａ）７０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ；ｂ）２１０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、市販のジ−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩；ＨＮ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２・ＨＣｌ）（ａ）６４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ；ｂ）１９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ；ＥＤＡＣ）（ａ）１０３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ；ｂ）３０９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（ａ）５９μＬ、４６ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ；ｂ）１７７μＬ、１３８ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）から調製した。揮発性溶媒の蒸発ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる直接精製によって、ａ）３２ｍｇ（３５％収率）およびｂ）５３ｍｇ（１９％収率）の表題化合物（３５ｃ）を淡黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．６４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.10 (m, 3H), 5.20 (br. d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.16-4.02 (br. m, 1H), 3.90-3.40 (br. m, 8H), 2.95 (br. dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.82 (br. dd, J =13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6,5.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H, superimposed), 2.35 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.360 分, ESI (ポジティブ) m/z = 517.05 (M+H+)+.
ステップＥ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３５）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３５）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１、ｖ／ｖ、１ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３５ｃ）（５３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（３５）を油状ＴＦＡ塩として得た。この物質を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、凍結乾燥を、１当量または過剰の１．０Ｍ塩酸（ＨＣｌ）の存在下で実施する。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５３分、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６１．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋、７２２．６５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋、ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７２０．６０（Ｍ−Ｈ＋）−。
（実施例３６）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３６）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ａ）
文献で公知のプロトコール（Baughmanら、Tetrahedron、２００４年、６０巻、１０９４３〜１０９４８頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（３０ａ；実施例３０）のアッペル型の臭素化によって調製した。約０℃（氷浴）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中のテトラブロモメタン（ＣＢｒ４）（３１５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（２４９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のベンジル型アルコール（３０ａ；実施例３０）（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を約０℃（氷浴）で３０分間、室温まで徐々に温めながら撹拌した。揮発性溶媒の蒸発ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗反応生成物の精製後、１４３ｍｇ（６８％収率）の標的化合物（３６ａ）を無色固体として得た。Ｒｆ：約０．４３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.04 (m, 3H), 5.21 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.20-4.02 (br. m, 1H), 2.90 (br. dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H, superimposed), 2.34 (dd, J = 15.6, 6.0Hz, 1H, superimposed), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.613 分,λ=254nmにおけるAUCにより99.5%純度, ESI (ポジティブ) m/z = 443.95 (M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ｂ）
文献で公知のプロトコール（Jenら、Scientia Sinica、１９６２年、１１巻（８号）、１０８５〜１０９６頁；Garonら、Inorg. Chem.、２０１２年、５１巻（１９号）、１０３８４〜１０３９３頁；Aranapakamら、J. Med. Chem.、２００３年、４６巻（１２号）、２３７６〜２３９６頁；およびAranapakamら、米国特許第６，３４２，５０８号）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ｂ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、無水炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の存在下、６０℃で約２時間、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ａ）（１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および市販のジエタノールアミン（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール）を加熱することによって調製した。濾過、減圧下での溶媒の蒸発、続いてジクロロメタン（ＤＣＭ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）の混合物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の直接精製によって、１３０ｍｇ（９０％収率）の標的化合物を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１０、ｖ／ｖ。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.18-7.04 (m, 3H), 4.21-4.08 (br. m, 1H), 3.62 (br. t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H, superimposed), 2.69 (br. t, J = 5.7 Hz, 4H, superimposed), 2.46-2.30 (m, 2H, superimposed), 2.33 (s, 3H, superimposed), 1.43 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.213 分,λ=220nmにおけるAUCにより約100%純度, ESI (ポジティブ) m/z = 467.15 (M+H+)+.
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ｃ）
説明１７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ｃ）を、断続的な（intermittent）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）メチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ｃ’）を介して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ｂ）から直接調製した（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７５０分、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝６２２．９０（Ｍ＋Ｈ＋）＋）。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中のジオール（３６ｂ）（１３０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（７７３μＬ、５６１ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。約０℃（氷浴）で、無溶媒のメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ、ＭｅＳＯ２Ｃｌ）（２１４μＬ、３１７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約２時間、室温まで徐々に温めながら撹拌した。揮発性溶媒の蒸発ならびに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗反応生成物の精製によって、７５ｍｇ（５４％収率）の標的化合物を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．６６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12-7.7.07 (br. m, 2H), 7.05-7.02 (br. m, 1H), 5.14 br. d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.16-4.06 (br. m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (br. t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.94-2.88 (br. m, 1H, superimposed), 2.90 (br. t, J = 6.9 Hz, 4H, superimposed), 2.79 (dd, J = 13.2, 8.1 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H, superimposed), 2.34 (s, 3H, superimposed), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２５４分、λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０３．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＤ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３６）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３６）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ｃ）（８０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物（３６）を固体二塩酸塩として得た。この物質を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、続いて凍結乾燥した。任意選択で、凍結乾燥を、１当量または過剰の１．０Ｍ濃塩酸（ＨＣｌ）の存在下で実施する。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.56-7.50 (br. m, 1H), 7.43 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.06-3.96 (m, 4H), 3.94-3.83 (br. m, 1H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.16 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 1H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．６７８分、λ＝２２０および２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３４７．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋、６９４．７５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝４．８４９分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．８％純度。
（実施例３７）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）
Figure 0006615983
ステップＡ：メチル（３Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（３７ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレートを、６工程（ｉ）ビニルＭｇＢｒ、ＴＨＦ、−７８℃、ｉｉ）ＢｎＢｒ、触媒ｎＢｕ４Ｎ、ＤＭＦ、室温、ｉｉｉ）Ｏ３、ＤＣＭ、−７８℃、次いでＭｅ２Ｓ、ｉｖ）ＮａＣｌＯ２、ＮａＨ２ＰＯ４、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ／水（６：３：２）、室温、ｖ）ＣＨ２Ｎ２、Ｅｔ２Ｏ、室温、ｖｉ）触媒ｐＴｓＯＨ、含水ＭｅＯＨ、Δまたはｉｉｉ’）触媒ＯｓＯ４、ＮａＩＯ４、ｉｖ’）ジョーンズ酸化、ｖ’）ＣＨ２Ｎ２、Ｅｔ２Ｏ、室温、ｖｉ’）触媒ｐＴｓＯＨ、含水ＭｅＯＨ、Δ）で、市販のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（ガーナーのアルデヒド：PassiniemiおよびKoskinen、Beilstein J. Org. Chem.、２０１３年、９巻、２６４１〜６５９頁）から、文献のプロトコール（ColemanおよびCarpenter、Tetrahedron Lett.、１９９２年、３３巻、１６９７〜１７００頁；Shimamotoら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２０００年、１０巻、２４０７〜２４１０頁；Wohlrabら、J. Am. Chem. Soc.、２００７年、１２９巻（１４号）、４１７５〜４１７７頁；Takahataら、Org. Lett.、２００３年、５巻（１４号）、２５２７〜２５２９頁；WagnerおよびTilley、J. Org. Chem.、１９９０年、５５巻、６２８９〜６２９１頁；Zhangおよびvan der Donk、J. Org. Chem.、２００５年、７０巻（１７号）、６６８５〜６６９２頁；ならびにBeaulieuおよびSchiller、Tetrahedron Lett.、１９８８年、２９巻（１７号）、２０１９〜２０２２頁）に従って調製する。任意選択で、ステップ５の後のジアステレオマーを、アセトニド保護の除去の前に、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離することができる。任意選択で、様々な他のビニル化剤、例えば、ビニルリチウム、塩化ビニル亜鉛等を用いて、ステップｉ）の特定の所望のジアステレオマーを富化することができる。
説明１４の一般手順に従い、メチル（３Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（３７ａ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中で、公知のメチルｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（３．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（Ｉ２）（２．５４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製する。ＤＣＭを用いた水性の還元的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３７ａ）を得る。
ステップＢ：メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−２−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３７ｂ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、メチル（３Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（３７ａ）（４４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（３７ａ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、市販の３−ヨード−４−メチル−アニリン（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３７ｂ）を得た。
ステップＣ：メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｃ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）中、５０重量％の水（１００ｍｇ）で湿潤させた１０重量％パラジウム活性炭（１０重量％Ｐｄ／Ｃ）の存在下、約１５ｐｓｉ水素（Ｈ２バルーン）下で室温での、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−２−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３７ｂ）（４２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の水素化分解によって調製する。Ｃｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）上で濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で溶媒を蒸発させることにより、標的化合物（３７ｂ）を得る。化合物が十分な純度である場合、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる精製および単離手順なしで使用することができる。任意選択で、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗反応生成物の精製、または結晶化によって、表題化合物（３７ｂ）を得る。
ステップＤ：メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（４ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２ｍＬ）の混合物中、メチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｃ）（３３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１．０ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（３３１ｍｇの９５％純度＝３１４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３７ｄ）を得る。
ステップＥ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）
説明８の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物中、メチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブタノエート（３７ｄ）（４６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の酸性加水分解によって調製する。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して、標的化合物（３７）を得る。
様々なバッチの（３７）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）のいずれかを含有する水性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の（３７）の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
（実施例３８）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（３８ａ）
文献で公知のプロトコール（Henryら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２０１２年、２２巻（１５号）、４９７５〜４９７８頁；Sergeevら、Synlett、２００５年、（１８）、２８０２〜２８０４頁；Bowersら、J. Am. Chem. Soc.、２００９年、１３１巻（８号）、２９００〜２９０５頁；Ramalingamら、J. Org. Chem、１９８８年、５３巻、１９００〜１９０３頁；Grimmら、Bioorg. Med. Chem. ２００４年、１２巻（５号）、８４５〜８５１頁；およびZhuら、米国特許出願公開第２０１２／０１７８９５７号）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（３８ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ、実施例５）の酸化によって調製した。無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中のアルコール（５ｇ）（２．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、固体デス・マーチンペルヨージナン（５．０９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を終夜撹拌し（乳白色、混濁）、ロータリーエバポレーターを使用して揮発性溶媒を減圧下でほとんど除去し、残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、無色の沈殿物を短いプラグＣｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）でほとんど濾別した。水性の還元的（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）および塩基性の（ＮａＨＣＯ３）後処理、ならびにＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２．５３ｇ（９３％収率）の標的化合物（３８ａ）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.64 (s, 1H), 5.59 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.40-4.26 (br. m, 1H), 2.92 (dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 16.8, 5.1 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm.この分析データは、文献の分析データと一致している。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３８ｂ）
文献で公知のプロトコール（Sapounttzisら、Angew. Chem. Int.編、２００２年、４１巻、１６１０〜１６１１頁；Sapounttzis、PhD Thesis、２００４年；Knochelら、Angew. Chem. Int.編、２００３年、４２巻、４３０２〜４３２０頁；Jensenら、Synthesis、２００２年、５６５〜５６９頁；Grimmら、Bioorg. Med. Chem. ２００４年、１２巻（５号）、８４５〜８５１頁）、Varchiら、Chem. Commun.、２００３巻、（３号）、３９６〜３９７頁；Varchiら、Synlett、２００１年、（４）、４７７〜４８０頁；およびZhuら、米国特許出願公開第２０１２／０１７８９５７号）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３８ｂ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブタノエート（３８ａ）への、２−ヨード−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼンのグリニャール試薬の１，２−付加によって調製する。−４０℃（ドライアイスアセトン浴）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０ｍＬ）中の市販の２−ヨード−１−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（２６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、市販のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウムの溶液（ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ；ターボグリニャール）（ＴＨＦ中１．３Ｍ）（７６９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応物をこの温度で５分未満撹拌し、同じく−４０℃（ドライアイスアセトン浴）のＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒド（３８ａ）（３２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にすばやく加える。４時間にわたって室温まで温めた後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水によるおよび抽出的後処理ならびにＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化合物（３８ｂ）を得る。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８ｃ）
文献で公知のプロトコール（Setamdidehら、Orient. J. Chem.、２０１１年、２７巻（３号）、９９１〜９９６頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８ｃ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物中、新たに粉末化した酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の存在下、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（１５１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を用いた、約０〜５℃（氷浴）での還元によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）ブタノエート（３８ｂ）（４１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製する。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水によるおよび抽出的後処理ならびにＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化合物（３８ｃ）を得る。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（４ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８ｃ）（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１．０ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（３３１ｍｇの９５％純度＝３１４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）から調製する。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３８ｄ）を得る。
ステップＥ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）
さまざまな、説明８の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）を、濃塩酸（ＨＣｌ）（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８ｄ）（５０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の酸性加水分解によって調製する。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して、標的化合物（３８）を得る。
様々なバッチの（３８）の一塩酸塩または二塩酸塩を、１．０当量の１．０Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または過剰の１．０Ｎもしくはより高濃度の塩酸（ＨＣｌ）のいずれかを含有する水性アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の（３８）の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
（実施例３９）
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ａ）
２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．４ｍＬ、２．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）中、無溶媒の塩化オキサリル（ＣｌＣＯ−ＣＯＣｌ）を用いた、触媒量（いくつかの小液滴）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下、約０℃（氷浴）から室温での、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の市販の２−メチル−５−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の脱塩化水素（dehydroxychlorination）によって調製した。懸濁液が溶液に変化した後、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で揮発性溶媒および反応生成物を除去して、１．１ｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物を黄色固体として得て、これは、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしで使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドも市販されている。
文献のプロトコール（HjelmgaardおよびTanner、Org. Biomol. Chem.、２００６年、４巻、１７９６〜１８０５頁；Dudduら、Tetrahedron、１９９４年、５０巻（８号）、２４１５〜２４３２頁；ならびにKnochelおよびSinger、Chem. Rev.、１９９３年、９３巻、２１１７〜２１８８頁）を適応し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）の亜鉛挿入／銅金属転移生成物を、２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドとカップリングすることにより調製した。
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（３ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。亜鉛挿入反応が完了したら、過剰な亜鉛をフラスコの底に沈降させ、続いて、亜鉛粉末が持ち越されないように（２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドのニトロ基の制御されない還元の回避）注意を払いながら、この反応物の上清を次のステップで使用した。
シアン化銅（Ｉ）および塩化リチウム（Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ・２ＬｉＣｌ）の市販のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）のアリコート（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、約−２５℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却した。冷却溶液に、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物の上清（suppernatant）（約３ｍＬ）を滴下して加えた。残留亜鉛スラリーをＤＭＡ（０．２０ｍＬ）ですすぎ、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ・２ＬｉＣｌ溶液にも加えて、亜鉛粒子が多く転移しすぎるのを回避した。ＤＭＡおよびＴＨＦの最終溶媒混合物は、約３：２、ｖ／ｖ（５ｍＬ）であった。反応混合物を約−２５℃（ドライアイスアセトン浴）で約１０分間撹拌して、金属転移を完了させた。ＴＨＦ／ＤＭＡ（ＴＨＦ／ＤＭＡ＝１：１、ｖ／ｖ）（１ｍＬ）中の新たに調製した２−メチル−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。反応混合物を−２５℃で約３時間撹拌し、次いで、終夜、室温まで徐々に温める。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いた水による抽出的後処理、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３９４ｍｇ（４７％）の標的化合物（３９ａ）を黄色粘性油状物として得て、これを周囲条件下で放置して黄色固体に凝固させた。Ｒｆ：約０．３６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 17.4, 5.7 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.4, 6.0 Hz, 1H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８５１分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４２３．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ｂ）を、２つの別個の反応（ａ）およびｂ））で、メタノール（ＭｅＯＨ）（ａ）およびｂ）３ｍＬ）中、約５０重量％の水（ａ）１０ｍｇ；ｂ）２０ｍｇ）を含有する１０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素（約１５ｐｓｉ、Ｈ２バルーン）の雰囲気下で３時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ｂ）（ａ）６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；ｂ）１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５上で濾過した後、濾過助剤を追加のＭｅＯＨで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で合わせた濾液を蒸発させることにより、ａ）約５０ｍｇ（ほぼ定量的収率）およびｂ）約１５０ｍｇ（ほぼ定量的収率）の表題化合物（３９ｂ）が油状物として得られ、これを放置して凝固させた。粗生成物を、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしで使用した。Ｒｆ：約０．１１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.5.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40- 4.28 (m, 1H), 3.69 (br. s, 2H), 3.26 (br. dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.66 (br. dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (2s, 18H, superimposed) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５６４分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３９３．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；４１５．１５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、２つの別個の反応（ａ）およびｂ））で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（ａ）３ｍＬ；ｂ）２ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（ａ）９０３μＬ、１．５２ｇ→（８５重量％）１．２９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ；ｂ）３５６μＬ、６００ｍｇ→（８５重量％）５１０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ｂ）（ａ）１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ；ｂ）５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（ａ）８４１ｍＬ、５２０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ；ｂ）３２３μＬ、２００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（ａ）１０４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ；ｂ）４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１０１ｍｇ（５９％収率）およびｂ）４７ｍｇ（７０％収率）の表題化合物（３９ｂ）を黄色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00-6.96 (br. m, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.42 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.26 (br.m, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.70-3.50 (m, 5H, superimposed), 3.24 (dd, J = 16.5, 4.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１３３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５１７．３５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＤ：（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約４時間の脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタノエート（３９ｄ）（１４８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）から調製し、蒸発後、標的化合物（３９）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。分取ＨＰＬＣによる精製および一次凍結乾燥によって、７０ｍｇ（６８％回収率）の表題化合物（３９）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.99-89 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.74-3.65 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 18.3, 4.8 Hz, 1H), 3.35-3.25 (dd, 1H, superimposed by MeOH-d3), 2.61 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９２７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．１％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６１．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７２２．６０（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．４６９分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９５．８％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９３．３％純度。
（実施例４０）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）
Figure 0006615983
ステップＡ：１−エチル−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（４０ａ）
説明２１の一般手順に従い、１−エチル−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（４０ａ）を、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（３００ｍＬ）中、市販の１−エチル−４−ニトロ−ベンゼン（２５．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）（２３．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）（１０．３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）から調製した。水による抽出的後処理によって、４０．０ｇ（８７％収率）の表題化合物（４０ａ）を黄色粘性油状物として得、これを、さらなる単離および精製手順なしで、次のステップで使用した。Ｒｆ：約０．９０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.65 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７２７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２７８．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：４−エチル−３−ヨード−アニリン（４０ｂ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、４−エチル−３−ヨード−アニリン（４０ｂ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水（１１０ｍＬ、１０：１、ｖ／ｖ）の混合物中、１−エチル−２−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（４０ａ）（９．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（１．０８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（７．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）による精製後、５．２ｇ（６５％収率）の標的化合物（４０ｂ）が黄色固体として得られた。融点：３５．２〜３８．０℃。Ｒｆ：約０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (br. s, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０４０分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２４８．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−エチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４０ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７．８ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（７６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８０μＬ、３２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８０μＬ、３２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（６５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、４−エチル−３−ヨード−アニリン（４０ｂ）（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．２ｇ（５５％収率）の表題化合物（４０ｃ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H, superimposed) 6.51 (br. s, 1H), 5.20-5.02 (br.m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.50 (br. s, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.57 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.8 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８４７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３７８．８５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４０ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４０ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１６ｍＬ、２７．０ｇ→（８５重量％）２２．９ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−エチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４０ｃ）（４．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１２ｍＬ、７．４２ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３．８ｇ（７１％収率）の表題化合物（４０ｄ）を黄色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.46 (br. s, 1H), 5.10-5.00 (br. m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.64 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 15.6, 5.7Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．４８７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０４．５１（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＥ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）を、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（２０ｍＬ、２．９ｇ、８０ｍｍｏｌ）と約１８時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４０ｄ）（３．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（４０）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、１．７５ｇ（７３％回収率）の標的化合物（４０）を無色固体として得た。融点：１０９〜１７８℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.78-3.71 (br. m, 4H),3.70-3.64 (br. m, 4H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 175.87, 145.04, 134.34, 131.48, 130.25, 113.93, 111.84, 53.12, 50.37, 40.66, 36.86, 36.03, 24.24, 15.10 ppm. LC/MS: Rt = 1.993 分; λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 346.05 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 692.55 (2M−H+)−;ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．８２分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．４％純度。比旋光度：［α］Ｄ ２５＝＋７．７７°（ｃ１．０、０．５Ｍ ＨＣｌ）。
（実施例４１）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］ブタン酸（４１）
Figure 0006615983
ステップＡ：２−ヨード−１−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼン（４１ａ）
説明２１の一般手順に従い、２−ヨード−１−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼン（４１ａ）を、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（１２５ｍＬ）中、市販の１−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼン（９．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）（７．６７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）（３．３９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）から調製した。水による抽出的後処理によって、１２．１ｇ（７６％収率）の表題化合物（４１ａ）を黄色粘性油状物として得、これを、さらなる単離および精製手順なしで、次のステップで使用した。Ｒｆ：約０．９０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.67 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.28 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３９７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝２９０．６０（Ｍ−Ｈ＋）−。
ステップＢ：３−ヨード−４−イソプロピル−アニリン（４１ｂ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、３−ヨード−４−イソプロピル−アニリン（４１ｂ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水（１５０ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）の混合物中、２−ヨード−１−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼン（４１ａ）（１２．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（１．３８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（８．９ｇ、２３７ｍｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）による精製後、５．２ｇ（６５％収率）の標的化合物（４１ｂ）が黄色固体として得られた。融点：５１．０〜５２．０℃。Ｒｆ：約０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.53 (br. s, 2H), 3.07 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H) 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７６７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２６１．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−イソプロピル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４１ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（２．８５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９０μＬ、１６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９０μＬ、１６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（５．７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、３−ヨード−４−イソプロピル−アニリン（４１ｂ）（３．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２．１ｇ（４０％収率）の表題化合物（４１ｃ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (br. m, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 5.30-5.20 (br. m, 1H), 4.16-4.02 (br.m , 1H), 3.20-3.10 (br. m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４５３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約８０％純度 ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３９３．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４１ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４１ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（８ｍＬ、１３．５ｇ→（８５重量％）１１．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−イソプロピル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４１ｃ）（２．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（６ｍＬ、３．７１ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．２５ｇ（４５％収率）の表題化合物（４１ｄ）を黄色粘性油状物として得た。Ｒｆ約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.42 (br. s, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８２７分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５１７．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＥ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］ブタン酸（４１）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］ブタン酸（４１）を、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（１０ｍＬ、１．４５ｇ、４０ｍｍｏｌ）と約１８時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４１ｄ）（１．２５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（４１）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、８５ｍｇ（１０％回収率）の標的化合物（４１）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.50 (br. d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.12-3.00 (m,1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 16.8, 4.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H, superimposed), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H, superimposed) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９５３分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６１．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７２０．５０（２Ｍ−Ｈ＋）−；ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．０７９分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９９．６％純度。
（実施例４２）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）
Figure 0006615983
ステップＡ：２−ブロモ−１−エトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４２ａ）
一般的な文献のプロトコールを用いて、２−ブロモ−１−エトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４２ａ）を、無水Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中での、臭化エチル（ＥｔＢｒ）（３．０ｍＬ、４．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（５．５３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を用いた、６０℃（油浴）で４時間の、市販の２−ブロモ−４−ニトロ−フェノール（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＯ−アルキル化によって調製した。出発原料が消費されたら（ＴＬＣ）、不溶性固体を濾別（ブフナー漏斗）し、濾液を１モル濃度（１Ｍ）塩酸（ＨＣｌ）（７０ｍＬ）で希釈し、水溶液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサンの混合物（１：１、ｖ／ｖ）（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物（xtract）をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させた。粗製残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２０、５０ｍＬ）からの再結晶によって精製した。固体をブフナー漏斗上に収集し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。標的化合物（４２ａ）の第２および第３の収穫物が母液から、部分蒸発および結晶化後に得られ、２．２３ｇ（９１％収率）の標的化合物（４２ａ）を微小黄色針状物として得られた。Ｒｆ：約０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９、ｖ／ｖ）；約０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１９、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
ステップＢ：３−ブロモ−４−エトキシ−アニリン（４２ｂ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、３−ブロモ−４−エトキシ−アニリン（４２ｂ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水の混合物（２２ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）中、２−ブロモ−１−エトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４２ａ）（２．２３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（２２４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（１．３７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理および酢酸エチル／ヘキサン勾配を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）による精製後、１．７１ｇ（８７％収率）の標的化合物（４２ｂ）が褐色液体として得られた。Ｒｆ：約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.60-10 (br. s, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９１分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２１６．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−エトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４２ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（１．１８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（５７μＬ、４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（５７μＬ、４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（１．１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、３−ブロモ−４−エトキシ−アニリン（４２ｂ）（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３３５ｍｇ（２８％収率）の表題化合物（４２ｃ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.54-6.49 (m, 2H), 5.50-5.30 (br. d, J = 1H), 4.14-4.04 (br. m, 1H), 4.00-3.90 (br. m, 1H), 3.40-3.00 (br. s, 2H), 2.85-2.72 (br. m, 1H), 2.48 (br. dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.887 分; ESI (ポジティブ) m/z = 395.15 (M+H+)+.
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４２ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４２ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３．７ｍＬ、６．２３ｇ→（８５重量％）５．３０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−エトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４２ｃ）（５３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１．３７ｍＬ、８４７ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２７８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、５７０ｍｇ（８１％収率）の表題化合物（４２ｄ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59-6.56 (br. m, 1H), 6.55-6.53 (br. m, 1H), 5.40-5.30 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20-4.08 (br. m, 1H), 4.04-3.92 (br. q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68-3.54 (m, 8H), 2.88-2.76 (br. m, 2H), 2.48 (br. dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (br. t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０３９分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５１８．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５４０．９５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＥ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）を、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４２ｄ）（５７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（４２）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、２７３ｍｇ（６８％回収率）の標的化合物（４２）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m, 9H), 2.94 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.783 分; 254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 363.10 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 724.60 (M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．３６０分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．８％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９６．１％純度。
（実施例４３）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）
Figure 0006615983
ステップＡ：２−ブロモ−１−イソプロポキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４３ａ）
文献の手順（Swamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁；LeporeおよびHe、J. Org. Chem.、２００３年、６８巻、８２６１〜８２６３頁）を適応し、２−ブロモ−１−イソプロポキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４３ａ）を、０℃（氷浴）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の市販の２−ブロモ−４−ニトロ−フェノール（６５４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（ｉＰｒＯＨ）（４５８μＬ、３６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、無溶媒のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１．７７ｍＬ、１．８２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。反応混合物を、室温まで徐々に温めながら終夜撹拌した。酢酸エチルを用いた塩基性の水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、８００ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（４３ａ）を黄色油状物として得て、これを放置して黄色固体に凝固させた。Ｒｆ：約０．７９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０３７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約７６％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２６０．４０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：３−ブロモ−４−イソプロポキシ−アニリン（４３ｂ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、３−ブロモ−４−イソプロポキシ−アニリン（４３ｂ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水の混合物（５．５ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）中、２−ブロモ−１−イソプロポキシ−４−ニトロ−ベンゼン（４３ａ）（２．２３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（８００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（４５６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理後、５４０ｍｇ（７７％収率）の標的化合物（４３ｂ）が得られた。この物質は、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。Ｒｆ：約０．２７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.33 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７４７分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約６９％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２３０．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−イソプロポキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４３ｃ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中で、元素ヨウ素（Ｉ２）（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８μＬ、３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物を、無水の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１０８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（９７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、インサイチュで、３−ブロモ−４−イソプロポキシ−アニリン（４３ｂ）（５４０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）とクロスカップリングするのに使用した。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２８０ｍｇ（３４％収率）の表題化合物（４３ｃ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56-6.48 (m, 2H), 5.50 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 1H), 3.50-3.10 (br. s, 2H), 2.86-2.68 (br. m, 2H), 2.51 (br. dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.51 (br. dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ppm. LC/MS: Rt = 1.904 分; ESI (ポジティブ) m/z = 409.10 (M+H+)+.
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４３ｄ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４３ｄ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）および８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．８９ｍＬ、３．１９ｇ→（８５重量％）２．７１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の混合物中、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−イソプロポキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４３ｃ）（２８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（６９６μＬ、４３０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１４３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２８０ｍｇ（７６％収率）の表題化合物（４３ｄ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (br. d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53-6.49 (br. m, 1H), 5.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 4.20-4.04 (br. m, 1H), 3.66-3.54 (m, 8H), 2.88-2.74 (br. m, 2H), 2.52 (br. dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９８２分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５３３．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＥ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）を、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４３ｄ）（２８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（４３）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、１４８ｍｇ（７５％回収率）の標的化合物（４３）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.53 (septet, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 9H), 2.94 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H), 1.31/1.30 (2d, superimposed, J = 5.7 Hz, 2x3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８８２分；２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３７７．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７５２．６０（Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．８２３分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９５．９％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．８％純度。
（実施例４４）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ａ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ａ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の存在下、９０〜９５℃で４８時間の反応混合物の加熱によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール−１，１，２，２−ｄ４（２−ブロモ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エタノール）（１．６５ｍＬ、３．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）から調製した。濾過、溶媒の蒸発および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン／メタノール（ＭｅＯＨ）混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．９ｇ（ほぼ定量的収率）の表題化合物（４４ａ）を粘性油状物として得て、これは、残留ＤＭＦを含有していた。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ＝５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52-6.46 (br. m, 2H), 5.20-5.10 (br. m, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 2.80-2.70 (br. m, 2H), 2.50-2.30 (2x dd, superimposed, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０２０分、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４６１．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；４８３．１０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−メチルスルホニルオキシ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｂ）
説明１８の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−メチルスルホニルオキシ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｂ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（６．８ｍＬ、４．９４ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の存在下、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ａ）（１．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（３．２ｍＬ、４．７４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）から調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いプラグ上での濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．４ｇ（５５％収率）の表題化合物（４４ｂ）を淡黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.10 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.45 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H).ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５３４分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．４％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝６１６．９０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；６３８．８５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｃ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｃ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、還流温度（約７０℃）で終夜の、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（９５５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）との反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（１，１，２，２−テトラジュウテリオ−２−メチルスルホニルオキシ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｂ）（１．４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いプラグ上での濾過および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６５０ｍｇ（５７％収率）の表題化合物（４４ｃ）を淡黄色の粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．７９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.44-6.40 (br. m, 1H), 5.10 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.20-4.08 (br. m, 1H), 2.86-2.72 (br. m, 2H), 2.47 (dd, J = 15.6 , 5.4 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 15.6 , 5.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２１２分；λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５２０．１０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＤ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）を、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（６ｍＬ）と約４時間接触させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４４ｃ）（６５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、表題化合物（４４）を二塩酸塩として得た。後処理後に得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、一次凍結乾燥後、３２０ｍｇ（７２％回収率）の標的化合物（４４）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 16.2, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.945 分; λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度。; ESI (ポジティブ) m/z = 341.10 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 680.60 (2M−H+)−.ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．２９３分、λ＝２５４ｎｍにおけるＡＵＣにより９８．０％純度；λ＝２２０ｎｍにおけるＡＵＣにより９７．３％純度。
（実施例４５）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（４５ａ）
文献で公知のプロトコール（Y.-G. Kwonら、米国特許第３７８３９９号；ZlotorzynskaおよびSammis、Org. Lett.、２０１１年、１３巻（２３号）、６２６４〜６２６７頁；A. Alanineら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２００３年、１３巻（１９号）、３１５５〜３１５９頁；Z. Weiら、Molecules、２０１３年、１８巻（４号）、３８７２〜３８９３頁；およびSwamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁）を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（４５ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（３１ｂ）および市販のＮ−ヒドロキシフタルイミド（２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン）から調製した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中のアルコール（３１ｂ）（４５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（２６９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（５７６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を約０℃（氷浴）に冷却した。無溶媒のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（４４４μＬ、４５６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、これを、徐々に室温に加温しながら終夜撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を伴う塩基性の水による抽出的後処理、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、いくらかの不純物が混入した約１ｇの表題化合物（４５ａ）を得た。Ｒｆ：約０．４８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.80 (d, 1H), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.56-7.42 (m, 2H), 5.30 (br. d,, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.20-4.08 (br. m, 1H), 3.20-3.08 (br. dd, 1H), 3.06-2.88 (br. dd, 1H), 2.48-2.36 (br. m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.12 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１４０分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５５６．９０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチル）−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｂ）
文献で公知のプロトコール（Y.-G. Kwonら、米国特許第３７８３９９号；ZlotorzynskaおよびSammis、Org. Lett.、２０１１年、１３巻（２３号）、６２６４〜６２６７頁；F. Liuら、Synthesis、２００８年、（１５）、２４３２〜２４３８頁；PerlusoおよびImperiale、Tetrahedron Lett.、２００１年、４２巻（１１号）、２０８５〜２０８７頁；NoelおよびXie、Synthesis、２０１３年、４５巻（１号）、１３４〜１４０頁；Wolfeら、Can J. Chem.、２００３年、８１巻（８号）、９３７〜９６０頁および米国特許第２３２８２０号；Galonsら、Mol. Cryst. Liq. Cryst.、１９８８年、１６１巻、５２１〜５２８頁）を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチル）−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｂ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（４５ａ）（約１ｇ、最大１．１ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中のヒドラジン（１７３μＬ、１７６ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）での、室温で約３時間のヒドラジン分解により調製した。濾過、ＤＣＭを伴う水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、３２０ｍｇ（６８％収率）の表題化合物（４５ｂ）を得た。Ｒｆ：約０．３２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.16 (br. m, 1H), 3.21 (br. dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.09 (br. dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 1H), 2.62-2.44 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２５５分；２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４４８．００（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｃ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｃ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（アミノオキシメチル）−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｂ）（３２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール（５３０μＬ、９４３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）から、その反応混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（５１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の存在下、９０℃で２４時間加熱することによって調製した。濾過、溶媒の蒸発、およびジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール（ＭｅＯＨ）混合物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４５０ｍｇ（９５％収率）の表題化合物（３２ｃ）を、いくらかの残留ＤＭＦおよび２−ブロモエタノールを含有する粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.40 (br. m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.28 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.32-4.16 (br. m, 1H), 3.85 (br. t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.20-3.10 (br. m, 2H), 2.97 (br. t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.40-2.10 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２６５分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５１３．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５３６．０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝５１１．７０（Ｍ−Ｈ＋）−。
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｄ）
説明１８の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｄ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｃ）（４５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（６８１μＬ、１．０１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．８４ｍＬ、１．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の存在下、０℃〜室温で、３時間以内で調製した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を伴う水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／メタノール（ＭｅＯＨ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン＝３：１：６、ｖ／ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、残留試薬を含有する５４０ｍｇ（９２％収率）の表題化合物（４５ｄ）を得た。この物質を、さらなる単離および精製手順なしで、次のステップで直接使用した。Ｒｆ：約０．３２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ヘキサン＝３：１：６、ｖ／ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.84 (br. d, 1H), 7.40-7.30 (br. m, 2H), 5.30-5.10 (br. d, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.30-4.10 (br. m, 1H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.14-3.00 (s & br. m, 6H & 2H, superimposed), 2.66-2.42 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.485 分; ESI (ポジティブ) m/z = 691.80 (M+Na+)+.
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｅ）
説明１９の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｅ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）オキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｄ）（５４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中の塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（３３９ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）での６０℃で３６時間のフィンケルシュタイン交換により調製した。濾過、減圧下での溶媒除去、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１２８ｍｇ（２９％収率）の表題化合物（４５ｅ）を油状物として得た。Ｒｆ：約０．７３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.28 (br. m, 2H), 5.25 (br. d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.30-4.16 (br. m, 1H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.22 (br. dd, J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 4H, superimposed), 3.14-3.02 (br. m, 1H, superimposed), 2.60-2.48 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６５１分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５４９．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５７１．８５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＦ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４５ｅ）（１２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）での、室温で６時間の全体的脱保護により調製して、溶媒の蒸発後、標的化合物（４５）を固体二塩酸塩として得た。分取ＨＰＬＣによる精製および一次凍結乾燥により、６８ｍｇ（７５％回収率）の表題化合物（４５）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.49 (br. m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.35 (br. dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H, superimposed with solvent signal), 3.24-3.14 (m, 1H, superimposed), 3.14 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.52 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７３０分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９７．８％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３９４．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７８６．３５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．００２分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９９．１％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９８．０％純度。
（実施例４６）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４６）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（４−アミノ−ナフチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４６ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の元素状ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで使用して、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、市販の４−ブロモ−１−ナフタレニルアミン（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）でとクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１８０ｍｇ（４４％収率）の表題化合物（４６ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.38 (br. m, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38-5.24 (br. m, 1H), 4.34-4.16 (br. m, 1H), 3.40-3.30 (br. m, 1H), 3.42-3.00 (br. m, 1H), 3.06 (br. dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.056 分; ESI (ポジティブ) m/z = 400.10 (M+H+)+; 800.85 (2M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４６ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４６ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（６ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．２ｍＬ、２．０２ｇ→（８５重量％）１．７２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（４−アミノ−ナフチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４６ａ）（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４５７μＬ、２８２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（９４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１８５ｍｇ（７８％収率）の表題化合物（４６ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 5.36-5.26 (br. m, 1H), 4.36-4.22 (br. m, 1H), 3.63-3.54 (br. m, 4H), 3.54-3.45 (br. m, 4H, superimposed), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.344 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５４９分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５２６．６５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５４７．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４６）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４６）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４６ｂ）（１８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題化合物（４６）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、一次凍結乾燥後、１０９ｍｇ（８４％回収率）の標的化合物（４６）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.49 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.12 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.42-7.38 (br. m, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 8H), 3.42-3.34 (br. m, 2H), 2.50 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．６２０分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９８．４％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６９．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝９．０３６分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９８．％純度。
（実施例４７）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４７）
Figure 0006615983
ステップＢ：ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１−ナフチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４７ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、同一スケールの２つの別個の反応（ａ）およびｂ））で、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の元素状ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５．２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで使用して、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、市販の５−ブロモ−ナフタレン−１−イルアミン（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）９０ｍｇ（２２％収率）およびｂ）２００ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（４７ａ）を褐色固体として得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 3H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40-4.24 (br. m, 1H, superimposed), 4.16 (br. s, 2H), 3.44 (br. dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 3.18 (br. dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.120 分; ESI (ポジティブ) m/z = 401.20 (M+H+)+; 423.10 (M+Na+)+; 801.15 (2M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４７ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４７ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．９８ｍＬ、３．３４ｇ→（８５重量％）２．８３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−１−ナフチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４７ａ）（２９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（７３６μＬ、４５５ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１５１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３００ｍｇ（７９％収率）の表題化合物（４７ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.26 (m, 4H), 5.34 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38-4.22 (br. m, 1H), 3.65-3.42 (m, 9H, superimposed), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.45 (br. dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H, superimposed), 2.34 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H, superimposed), 1.47 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８４７分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５２５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５４９．１５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４７）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４７）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４７ｂ）（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題化合物（４７）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、１８０ｍｇ（８６％回収率）の標的化合物（４７）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62-7.40 (m, 4H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 8H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.780 分,λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 369.10 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 736.60 (M−H+)−. HPLC/UV: Rt = 8.992 分, λ=254 nmにおけるAUCにより約97.3%純度。
（実施例４８）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］ブタン酸（４８）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４８ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の元素状ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで使用して、無水の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）の存在下、市販の４−クロロ−３−ヨードアニリン（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１４０ｍｇ（３６％収率）の表題化合物（４８ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (br. s, 1H), 6.46 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.24-5.14 (br. m, 1H), 4.22-4.08 (br. m, 1H), 3.80-3.50 (br. s, 2H), 2.96-2.80 (br. m, 2H), 2.45 (dd, J = 15.6, 7.5 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１８８分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約８５％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３８５．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４８ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４８ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．０ｍＬ、１．６９ｇ→（８５重量％）１．４３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４８ａ）（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３７０μＬ、２２９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（７７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１４５ｍｇ（７８％収率）の表題化合物（４８ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54-6.44 (br. m, 2H), 5.14-5.06 (br. m, 1H), 4.28-4.16 (br. m, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４８４分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９３％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５１０．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］ブタン酸（４８）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］ブタン酸（４８）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（４８ｂ）（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題化合物（４８）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、８３ｍｇ（８３％回収率）の標的化合物（４８）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 4H), 3.74-3.64 (m, 5H, superimposed), 3.07 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７３５分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３５３．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７０４．６０（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．５５３分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９８．８％純度。
（実施例４９）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシカルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）
Figure 0006615983
ステップＡ：メチル４−アミノ−２−ブロモ−ベンゾエート（４９ａ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル４−アミノ−２−ブロモ−ベンゾエート（４９ａ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水の混合物（２２ｍＬ、１０：１ｖ／ｖ）中で、市販のメチル４−ニトロ−２−ブロモ−ベンゾエート（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（１９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（１．１７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理、および溶離液として酢酸エチル／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、６４０ｍｇ（３６％収率）の標的化合物（４９ａ）を得た。この物質は、いくらかの残留溶媒を含有していた。Ｒｆ：約０．６５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.00 (broad s, 2H), 3.86 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１０５分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約８１％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２３０．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：メチル４−アミノ−２−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］ベンゾエート（４９ｂ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（１．１７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の元素状ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）ＩＳ ＴＨＩＳ ＣＯＲＲＥＣＴ？ およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（５７μＬ、４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（５７μＬ、４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（１．１６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで使用して、無水の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の存在下、メチル４−アミノ−２−ブロモベンゾエート（４９ａ）（６４０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１８０ｍｇ（１６％収率）の表題化合物（４９ｂ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．１５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56-6.40 (m, 2H), 5.58-5.48 (br. m, 1H), 4.20-4.04 (br. m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.32-3.00 (br. m, 2H), 2.64-2.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.449 分; ESI (ポジティブ) m/z = 409.10 (M+H+)+.
ステップＣ：メチル４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］ベンゾエート（４９ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、メチル４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］ベンゾエート（４９ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．２ｍＬ、２．０２ｇ→（８５重量％）１．７２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物中で、メチル４−アミノ−２−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］ベンゾエート（４９ｂ）（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４４８μＬ、２７７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（９１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７０ｍｇ（３０％収率）の表題化合物（４９ｃ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．７５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56-6.40 (m, 2H), 5.42 (d, J = 9.3 Hz,1H), 4.24-4.04 (br. m, 1H), 3.82 (s, 3H, superimposed), 3.84-3.74 (m, 4H, superimposed), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.135 分; ESI (ポジティブ) m/z = 532.80 (M+H+)+; 556.75 (M+Na+)+.
ステップＤ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシカルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシカルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）を、メチル４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］ベンゾエート（４９ｃ）（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題化合物（４９）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、４０ｍｇ（８２％回収率）の標的化合物（４９）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (t, J = 6.3 Hz, 4H, superimposed), 3.74-3.64 (m, 1H, superimposed), 3.32 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 1H, superimposed with MeOH-d3), 3.18 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．７８７分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３７７．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝７５２．５０（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．８３７分、λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９５．７％純度。
（実施例５０）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５０ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、亜鉛末（Ｚｎ）（７．８ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中の元素状ヨウ素（Ｉ２）（７６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（３８０μＬ、３２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（７６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（３８０μＬ、３２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（７．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで使用して、無水の脱気したＤＭＦ（５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３．２５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（６５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１３．０ｍｏｌ％）の存在下、市販の２−ヨード−４−メチル−アニリン（５．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．６ｇ（５９％収率）の表題化合物（５０ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ約０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56-5.46 (m, 1H), 4.80-4.20 (br. s, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H, superimposed), 2.21 (s, 3H, superimposed), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８９３分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約７０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６５．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５０ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５０ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５０ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１６ｍＬ、２７．０ｇ→（８５重量％）２２．９ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５０ａ）（４．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１２ｍＬ、７．４２ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４．２ｇ（７３％収率）の表題化合物（５０ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16-6.98 (m, 3H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.33 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２２７分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４９３．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５０ｂ）（４．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）と約１８時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題化合物（５０）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、２．０１ｇ（７０％回収率）の標的化合物（５０）を無色固体として得た。融点：１２３〜１６２℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8, Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.58 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H, superimposed), 2.31 (s, 3H, superimposed) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.07, 146.22, 135.60, 133.23, 131.78, 129.07, 124.21, 56.52, 49.43, 41.24, 37.13, 34.68, 19.80 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９６０分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３３３．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝６６４．８０（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．３０３分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９５．６％純度。比旋光度：［α］Ｄ ２５：＋５．１８°（ｃ １．０、０．５Ｍ ＨＣｌ）。
（実施例５１）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５１ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、同一スケールの一連の３つの別個の反応（ａ）、ｂ）およびｃ）で、亜鉛末（Ｚｎ）（３．９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の元素状ヨウ素（Ｉ２）（３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９０μＬ、１６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで使用して、無水の脱気したＤＭＦ（５ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の存在下、市販の２−ヨード−４−メトキシ−アニリン（ａ）３．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ；ｂ）２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ；およびｃ）２．３５ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）１．４５ｇ（３８％収率）、ｂ）１．３６ｇ（３６％収率）およびｃ）１．６ｇ（４２％収率）の表題化合物（５１ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ約０．３８〜０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.64-6.58 (br. m., 2H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.55 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.66-4.50 (br. m, 2H), 4.00-3.90 (br. m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.87 (br. dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 2.55 (br. dd, J = 13.5, 9.3 Hz, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.66, 152.37, 139.34, 128.94, 124.70, 123.51, 116.69, 113.59, 81.53, 79.64, 55.91, 47.68, 38.06, 37.47, 28.59, 28.34 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８９７分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３８１．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；７６１．０５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋；７８３．０５（２Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５１ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５１ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５０ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３０ｍＬ、５０．６ｇ→（８５重量％）４３．０ｇ、４３８ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（２−アミノ−５−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５１ａ）（４．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１１ｍＬ、６．８ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（２．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３．０ｇ（５５％収率）の表題化合物（５１ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.12 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (br. t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.30 (br. t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.94-2.87 (br. m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.16, 157.25, 155.23, 141.03, 137.87, 125.04, 115.87, 113.51, 81.09, 79.10, 57.53, 55.54, 48.71, 41.75, 41.01, 35.89, 28.38, 28.31 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１８５分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５１ｂ）（３．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（２０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題化合物（ＸＸ）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、１．７０ｇ（８２％回収率）の標的化合物（５１）を無色固体として得た。融点：１０３〜１４０℃。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (br. t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 4H, superimposed with MeOH-d3), 3.14 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.13, 157.70, 141.66, 135.05, 125.68, 116.17, 113.61, 56.96, 54.70, 49.51, 41.27, 37.14, 34.76 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５６３分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９４．５％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３５０．３５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝６９６．６５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．８７５分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９３．６％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９３．０％純度。比旋光度：［α］Ｄ ２５：＋１．４７°（ｃ １．０、０．５Ｍ ＨＣｌ）。
（実施例５２）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５２ａ）
説明６（変形Ｃ）の一般手順に従い、２つの別個の反応（ａ）およびｂ））で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５２ａ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／水の混合物（１０：１、ｖ／ｖ）（ａ）２．２ｍＬ、ｂ）５．５ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ−フェニル］ブタノエート（３１ｂ）（ａ）７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；ｂ）３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（Ｎｉ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）（ａ）４．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ；ｂ）１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（ａ）２８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ；ｂ）５７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から調製した。抽出的後処理後、ａ）７０ｍｇおよびｂ）３３０ｍｇの粗製の標的化合物（crude the target compound）（５２ａ）を得、これを、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用した。Ｒｆ：約０．３８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１２７分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４０３．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＲｔおよびＭ＋についてＱＢ−３０−５６？
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５２ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−ヒドロキシメチルフェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５２ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２．３８ｍＬ、４．０１ｇ→（８５重量％）３．４１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５２ａ）（３３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（８８３μＬ、５４６ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（１８１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１４０ｍｇ（３２％収率）の表題化合物（５２ｂ）を得た。Ｒｆ：約０．５３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.10 (m, 3H), 5.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.36-4.18 (br. m, 1H), 3.59-42 (m, 4H), 3.40-3.24 (m, 4H), 3.00 (br. dd, 1H), 2.80 (br. dd, 1H), 2.56-2.40 (m, 2H, superimposed), 2.16 (br. s, 1H, superimposed), 1.46 (s, 9H), 1.33 (s, 9H ppm.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５２ｂ）（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：４、ｖ／ｖ）（４ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（５２）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、３１ｍｇ（２４％回収率）の標的化合物（５２）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.36-7.24 (br. m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.14 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 16.5, 8.7 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.406 分,λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 349.10; ESI (ネガティブ) m/z = 346.90 (M−H+)−; 696.65 (2M−H+)−;ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝６．６９８分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９７．８％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９６．７％純度。
（実施例５３）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，５−ジアミノフェニル）ブタノエート（５３ａ）
説明１５（パートＡ）の一般手順に従い、同一スケールの２つの別個の反応（ａ）およびｂ）で、亜鉛末（Ｚｎ）（３９２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、脱気した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の元素状ヨウ素（Ｉ２）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルクロリド（ＭｅＳｉＣｌ、ＴＭＳＣｌ）（１９μＬ、１６．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）で活性化させた。亜鉛挿入生成物を、追加のＩ２（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）およびＴＭＳＣｌ（１９μＬ、１６．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。
説明１５（パートＢ）の一般手順に従い、（５ｈ）の亜鉛挿入生成物をインサイチュで使用して、無水の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０２５ｍｏｌ％）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１３ｍｏｌ％）の存在下、市販の２−ヨードベンゼン−１，４−ジアミン（２３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とクロスカップリングさせた。濾過、水による後処理、およびメタノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：９、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）４０ｍｇ（１０％収率）およびｂ）９０ｍｇ（２４％収率）の表題化合物（５３ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．１７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.58-6.42 (m, 2H), 6.42-6.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.49 (br. d, J = 6.9, 1H), 4.02-3.88 (br. m, 1H), 3.50-3.20 (br. s, 4H), 2.88-2.76 (br. m, 1H), 2.53 (br. dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２６７分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６６．２０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；７３１．０５（２Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５３ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、２つの別個の反応（ａ）およびｂ）で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５３ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（ａ）１ｍＬ；ｂ）２ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（ａ）３０１μＬ、５０７ｍｇ→（８５重量％）４３１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ；ｂ）７５３μＬ、１．２７ｇ→（８５重量％）１．０８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，５−ジアミノフェニル）ブタノエート（５３ａ）（ａ）４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；ｂ）９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（ａ）２７９μＬ、１７２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ；ｂ）６９８μＬ、４３１ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（ａ）９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ；ｂ）２２５ｍｇ、３．５８）から調製した。水による後処理により粗製の黒色油状物を得、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）４２ｍｇ（６２％収率）およびｂ）９０ｍｇ（６０％収率）の表題化合物（５３ｂ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．３９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58-6.50 (br. m, 2H), 5.10-5.07 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34-4.18 (m, 1H), 3.76-3.60 (m, 8H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.02-2.90 (br. m, 1H), 2.81 (br. dd, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 2.50-2.42 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２２１分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９６．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝６１６．８５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；６４１（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５３ｂ）（１３２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題化合物（５３）をポリ塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、７５ｍｇ（７６％回収率）の標的化合物（５３）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.00-3.88 (br. m, 1H), 3.82-3.66 (br. m, 8H), 3.57 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.34-3.26 (m, 4H, superimposed with solvent signal), 3.10 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９７０分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９８．４％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４５９．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝９．９１９分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９３．８％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９４．２％純度。
（実施例５４）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５４）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２，５−ジアミノフェニル）ブタノエート（５４ａ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、同一スケールの２つの別個の反応（ａ）およびｂ））で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチルアミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５４ａ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．９ｍＬ、３．２０ｇ→（８５重量％）２．７２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｉ）（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（７０μＬ、４３．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（８７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）８８ｍｇ（３７％収率）およびｂ）７０ｍｇ（３０％収率）の表題化合物（５４ａ）を無色油状物として得た。Ｒｆ：約０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48-6.40 (m, 2H), 5.25-5.05 (br. m, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90-2.2.74 (br. dd, 1H, superimposed), 2.73 (dd, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H, superimposed), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４９５分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９６．２％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４２６．９５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５４）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５４）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチルアミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５４ａ）（１５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題化合物（５４）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、５３ｍｇ（５３％回収率）の標的化合物（５４）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H, superimposed), 6.49 (br.d, J = 2.1 Hz, 1H, superimposed), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H, superimposed), 3.64-3.56 (m, 1H, superimposed), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.030 分 (広いショルダー),λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 271.20 (M+H+)+; 541.00 (2M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 269.00 (M−H+)−; 538.85 (2M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝４．８９４分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９６．１％純度（カラム上で部分加水分解）。
（実施例５５）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５５）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（５５ａ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、２つの反応（ａ）およびｂ）で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（５５ａ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（ａ）１０ｍＬ；ｂ）５ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（ａ）１．０４ｍＬ、１．７５ｇ→（８５重量％）１．４９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ；ｂ）８４８μＬ、１．４３ｇ→（８５重量％）１．２１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｃ）（ａ）５８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ；ｂ）４７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（ａ）１３６μＬ、８４．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ；ｂ）１２６μＬ、７７．９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（ａ）９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ；７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ａ）７６ｍｇ（２−クロロアセトアルデヒドに基づいて１６％の収率）およびｂ）１２０ｍｇ（２−クロロアセトアルデヒドに基づいて２７％の収率）の表題化合物（５５ａ）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54-6.46 (br. m, 2H), 5.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90-2.70 (br. m, 2H), 2.41 (dd., J = 15.9, 6.3 Hz, 1H, superimposed), 2.36 (dd, J = 18.3, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.619 分; ESI (ポジティブ) m/z = 443.05 (M+H+)+; 465.10 (M+Na+)+.
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５５）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５５）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（５５ａ）（１９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、無水条件下で、塩化水素（ＨＣｌ）（１，４ジオキサン中４Ｎ）（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）と約４時間接触させることによって調製して、減圧下での溶媒の蒸発後、表題化合物（５５）を二塩酸塩として得た。後処理後、得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣで精製して、一次凍結乾燥後、１２６ｍｇ（定量的回収率）の標的化合物（５５）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.62 (m and t, J = 6.0 Hz, 3H, superimposed), 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９４分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２８７．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５７２．９０（２Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ ５７０．７５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝４．９２３分、λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９０．２％純度。
（実施例５６）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５６）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５６ａ）
説明５および説明２０の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５６ａ）を、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｉ）（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ブロモアセチルブロミド（１６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１３７μＬ、９９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から調製した。酸性の水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２０７ｍｇｇ（６５％収率）の標的化合物（５６ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２３（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (br. s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18-4.04 (br. m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.88 (br. dd, J = 13.2, 6.3Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6 Hz, 6.0 Hz, 1H, superimposed), 2.32 (s, 3H, superimposed), 1.46 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５７４分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５０８．９０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝４８２．８０（Ｍ−Ｈ＋）−。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５６）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５６）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５６ａ）（２０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（４ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護により調製して、蒸発後、標的化合物（５６）をトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、１１０ｍｇ（６１％回収率）の標的化合物（５６）をオフホワイト色〜淡黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 18.0, 7.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 0.732 分,λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 329.00 (M+H+)+; 658.55 (2M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 656.50 (2M+H+)-.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．６８４分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９９．１％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度。
（実施例５７）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５７）
Figure 0006615983
ステップＡ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５７）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５７）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（３６ａ）（１４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護により調製して、蒸発後、標的化合物（５７）をトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、７０ｍｇ（７２％回収率）の標的化合物（５７）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.28-7.16 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H, superimposed), 2.35 (s, 3H, superimposed) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．４６０分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２８６．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝６．９３３分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９４．０％純度。
（実施例５８）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５８ａ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５８ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（５ｉ）（３５５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール（１３８μＬ、２４４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から、その反応混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の存在下、８０〜９０℃で６時間加熱することによって調製した。濾過、溶媒の蒸発、水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンおよびメタノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物からなる勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１６０ｍｇ（４０％収率）の表題化合物（５８ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ／）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48-38 (br. m, 2H), 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.00 (br. m, 1H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.40-3.20 (br. s, 1H, superimposed), 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H, superimposed), 2.90-2.70 (br. m, 1H, superimposed), 2.70 (dd, J = 12.9, 7.8 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．０８７分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４０９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；８１７．１０（２Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５８ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５８ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（２ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．０６ｍＬ、１．７９ｇ→（８５重量％）１．５２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５８ａ）（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１９８μＬ、１２２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１６８ｍｇ（９１％収率）の表題化合物（５８ｂ）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60-6.52 (br. m, 2H), 6.16 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H), 3.80-3.70 (br. m, 2H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.48 (t, J = 5.4, 2H), 2.84-2.72 (br. m, 2H), 2.62 (br. s, 1H), 2.46 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．６０７分、ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４７１．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；４９３．０５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（５８ｂ）（１６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約８時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（５８）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、８２ｍｇ（７２％回収率）の標的化合物（５８）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.73-3.56 (br. m, 7H, superimposed), 3.51 (br. t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H, superimposed), 2.88 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H, superimposed), 2.52 (dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.479 分; ESI (ポジティブ) m/z = 315.10 (M+H+)+; 629.05 (2M+H+)+.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．４４０分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９１．２％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９３．１％純度。
（実施例５９）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５９）
Figure 0006615983
ステップＡ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５９）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５９）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（１６ａ）（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：１、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（５９）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、７１ｍｇ（８９％回収率）の標的化合物（５９）を無色吸湿性固体として得、これは、粘性褐色油状物へ変化した。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 4H, superimposed), 3.70-3.60 (br. m, 1H, superimposed), 3.5 (br. t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 17.4, 7.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm.
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．５９０分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２９７．２０（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝５９０．９５（２Ｍ−Ｈ＋）−；ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝３．２３８分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９６．３％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９４．２％純度。
（実施例６０）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（６０ａ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（６０ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタノエート（７ｃ）（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール（２６７μＬ、４７３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）から、その反応混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３９３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の存在下、６０℃で終夜加熱することによって調製した。濾過、溶媒の蒸発、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンおよびメタノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物からなる勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２００ｍｇ（５０％収率）の表題化合物（６０ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ／）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.53-6.45 (m, 2H), 5.28-5.20 (br. m, 1H), 4.16-4.00 (br. m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H, superimposed), 3.73 (s, 3H), superimposed), 3.27 (br. s, 1H, superimposed), 3.21 (br. t, J = 5.4 Hz, 2H, superimposed), 2.84-2.72 (br. m, 2H), 2.44-2.32 (br. m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.147 分, ESI (ポジティブ) m/z = 425.10 (M+H+)+.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（６０ｂ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（６０ｂ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（３２１μＬ、５４１ｍｇ→（８５重量％）４６０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（６０ａ）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（１８０μＬ、１１１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（５９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１８６ｍｇ（８１％収率）の表題化合物（６０ａ）を無色粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．５２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.78-6.62 (br. m, 3H), 5.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20-4.04 (br. m, 1H), 3.75 (s, 3H, superimposed), 3.68 (br. t, J = 5.4 Hz, 2H, superimposed), 3.62-3.47 (br. m, 4H), 3.44-3.34 (br. m, 2H), 2.86-2.76 (br. m, 2H), 2.58 (br. s, 1H), 2.44-2.2.36 (br. m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.500 分, ESI (ポジティブ) m/z = 487.05 (M+H+)+.
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６０）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６０ｂ）（１８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約４時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６０）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、９０ｍｇ（７２％回収率）の標的化合物（６０）をやや褐色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 6H), 3.46 (br. t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H), ppm. LC/MS: Rt = 0.422 分; ESI (ポジティブ) m/z = 331.10 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 658.75 (2M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝４．４７４／６．５４４分（ピーク分裂）、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより６０．２％／３０．６％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより８０．７％／１０．３％純度。
（実施例６１）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６１）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６１ａ）
説明１６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６１ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（７ｃ）（２４２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および市販の２−ブロモエタノール（２７０μＬ、４７８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）から、その反応混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３５４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の存在下、９０℃で１５時間加熱することによって調製した。濾過、溶媒の蒸発、およびメタノール（ＭｅＯＨ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）の混合物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２３０ｍｇ（７７％収率）の表題化合物（６１ａ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．３３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ／）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.58-6.50 (br. m, 2H), 5.30-5.20 (br. m, 1H), 4.30-4.00 (br. m, 3H, superimposed), 3.71 (s, 3H, superimposed), 3.74-3.66 (m, 4H, superimposed), 3.43-3.35 (br. m, 4H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.42-2.30 (br. m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.31 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.475 分, ESI (ポジティブ) m/z = 469.10 (M+H+)+.
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６１）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６１）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６１ａ）（３９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中、室温で約４時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６１）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、２４０ｍｇ（９３％回収率）の標的化合物（６１）を青色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.50 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.92-3.84 (br. m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.7, 5.4 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 17.7, 6.9 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0.307 分;λ=254nmにおけるAUCにより約100%純度; ESI (ポジティブ) m/z = 313.10 (M+H+)+; ESI (ネガティブ) m/z = 622.85 (2M−H+)−.ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．６３０分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより８５．８％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより８５．４％純度。
（実施例６２）
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６２）
Figure 0006615983
ステップＡ：メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６２）
説明４の一般手順に従い、メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６２）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（２０ｍＬ）中、室温で、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（１．９２ｍＬ、３．１５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）から調製した。ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で揮発性物質および溶媒を除去した後、抽出的後処理、およびジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール（ＭｅＯＨ）混合物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、９００ｍｇ（４０％収率）の粗製標的化合物（６２）を得た。この粗製物質を分取ＨＰＬＣでさらに精製して、一次凍結乾燥後、２５０ｍｇの表題化合物（６２）を無色固体として得た。Ｒｆ：約０．４４（ＤＣＭＭｅＯＨ＝９：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.48 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 8H, superimposed), 3.64 (s, 3H, superimposed), 3.66-3.52 (br. m, 1H, superimposed), 2.86-2.76 (br. m, 2H), 2.59 (dd, J = 16.8, 5.7 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.5, 6.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８２２分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３４７．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．９３３分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９３．２％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９２．６％純度。
（実施例６３）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタン酸（６３）
Figure 0006615983
ステップＡ：（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］ペンタン−１−オン（６３ａ）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］ペンタン−１−オン（６３ａ）を、市販のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバメート（２４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：４、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６３ａ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。この粗生成物を、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）飽和水溶液で洗浄し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させて、１９２ｍｇ（ほぼ定量的収率）の標的化合物（６３ａ）を粘性油状物として得、これを、さらなる精製または単離手順なしで、次のステップで直接使用した。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタノエート（６３ｂ）
説明５の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタノエート（６３ｂ）を、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中で、３−［（２Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−メチル−安息香酸（３５ｂ）（２８４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル］ペンタン−１−オン（６３ａ）（１９２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（3-oxid hexafluorophosphate））（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、（ヒューニッヒ塩基、ＤＩＰＥＡ）（２３８μＬ、１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から調製した。酸性の水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ→ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２０８ｍｇ（５３％収率）の標的化合物（６３ｂ）を粘性油状物として得た。Ｒｆ：約０．７１（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘｎ＝１：４、ｖ／ｖ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１４７分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝５４７．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタン酸（６３）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタン酸（６３）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタノエート（６３ｂ）（２０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：４、ｖ／ｖ）（３ｍＬ）中、室温で約３時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６３）をトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、２５ｍｇ（１７％回収率）の標的化合物（６３）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．３８０／１．７１８分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより７６．０％／２０．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３９１．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．６９３／８．１８４分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより７８．５％／１９．１％純度。
（実施例６４）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６４）
Figure 0006615983
ステップＡ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６４）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６４）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタノエート（６０ａ）（２４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝３：７、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中、室温で約４時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６４）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、１６０ｍｇ（ほぼ定量的回収率）の標的化合物（６４）をやや褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.40 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H, superimposed), 3.92-3.82 (br. m, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.46-3.40 (br. m, 2H), 3.12 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.7, 5.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 17.7, 6.9 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．３１３分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝２６９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５３７．００（２Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＥＳＩ（ネガティブ）ｍ／ｚ＝２６６．８０（Ｍ−Ｈ＋）−；５３５．００．７５（２Ｍ−Ｈ＋）−。ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．９９９分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより７２．５％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９０．９％純度。
（実施例６５）
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン−１−オール（６５）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−３−ヒドロキシ−プロピル］カルバメート（６５ａ）
文献の公知の手順（S.-H. Hwangら、The Open Chemistry Journal、２００８年、２巻、１０７〜１０９頁）に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−３−ヒドロキシ−プロピル］カルバメート（６５ａ）を、２つの別個の反応（ａ）およびｂ）で、（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）の還元によって調製した。カルボン酸（６６）（ａ）３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ；ｂ）６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ａ）５ｍＬ；ｂ）１０ｍＬ）中、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（ａ）１６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ；ｂ）３３６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）での、室温で約１０分の反応時間で、断続的なイミダゾリル−アミドへ変換させた。水（ａ）約１．５ｍＬ；ｂ）約３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（ａ）５２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ；ｂ）１０４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、その断続的なイミダゾリル−アミドの溶液に加え、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を伴う塩基性の抽出的後処理、ロータリーエバポレーターを使用した減圧下での溶媒の除去、およびＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲル（silic gel）カラムクロマトグラフィーによる粗製残留物の精製によって、ａ）１７０ｍｇ（５９％収率）およびｂ）１１０ｍｇ（１９％収率）の標的化合物（６５ａ）を得た。Ｒｆ：約０．４７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.06-6.96 (m, 1H), 5.58-6.40 (m, 2H), 4.58 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30-3.98 (br. m, 3H), 3.72-3.54 (m, 8H), 2.84-2.66 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.80 (br. m, 2H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.773 分; ESI (ポジティブ) m/z = 419.00 (M+H+)+.
ステップＢ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン−１−オール（６５）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン−１−オール（６５）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］メチル］−３−ヒドロキシ−プロピル］カルバメート（６５ａ）（２８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝１：４、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中、室温で約２時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６５）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥後、５２ｍｇ（２４％回収率）の標的化合物（６５）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ分光分析は、８．５４ｐｐｍにおける対応する１Ｈ ＮＭＲシグナルの積分により、単離した物質が約７８％のギ酸塩からなることを示した。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64-6.54 (m, 2H), 3.80-3.66 (m, 8H), 3.64-3.50 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.82 (q, J = 5.7 Hz, 2H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３２６分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９７．６％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３１９．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．４０７分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９６．４％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９６．５％純度。
（実施例６６）
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）
Figure 0006615983
ステップＡ：（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）
当業界で周知のプロトコールに従い、（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）を、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和水溶液（１０ｍＬ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１０ｍＬ）の混合物中で、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ無水物、Ｂｏｃ２Ｏ）（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）から調製した。反応の完了および酸性の抽出的後処理の後、粗反応生成物を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより部分的に精製して、一次凍結乾燥後、１９０ｍｇの標的化合物（６６）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56-6.46 (br. m, 2H), 4.22-4.06 (br. m, 1H), 3.80-3.60 (m, 8H), 2.85 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.2, 8.7 Hz, 1H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．４７５分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４３３．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；４５４．９５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋；ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝１１．８６６分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９９．２％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９７．７％純度。
（実施例６７）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）
説明９（変形Ａ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（５ｊ）（４５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）混合物（ＴＦＡ／ＤＣＭ＝０．５：９．５、ｖ／ｖ）（５ｍＬ）中、室温で約２時間の脱保護によって調製して、蒸発後、標的化合物（６７）をジトリフルオロ酢酸塩として得た。この物質を、水／アセトニトリル／０．１体積％ギ酸勾配を使用した分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、一次凍結乾燥を繰り返した後、２２０ｍｇ（６０％回収率）の標的化合物（６４）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ分光分析は、８．５５ｐｐｍにおける対応する１Ｈ ＮＭＲシグナルの積分により、単離した物質が約８３％のギ酸塩からなることを示した。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 9H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.64-2.48 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.42 (s, 3H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３２６分；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３８９．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；ＨＰＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝５．９９９分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９２．７％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９２．２％純度。
（実施例６８）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６８）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６８ａ）
文献の手順（Swamyら、Chem. Rev.、２００９年、１０９巻、２５５１〜２６５１頁；LeporeおよびHe、J. Org. Chem.、２００３年、６８巻、８２６１〜８２６３頁）を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６８ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ブタノエート（５ｇ）および市販の３−ニトロフェノールから調製した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中のアルコール（５ｇ）（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（３７８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を約０℃（氷浴）に冷却した。無溶媒のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（２８３μＬ、２９１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加え、これを、徐々に室温に加温しながら終夜撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）を伴う塩基性の水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（６８ａ）と３−ニトロフェノールの３４０ｍｇの混合物を淡黄色油状物として得、これを、さらなる単離および精製手順なしで、次のステップで直接使用した。Ｒｆ：約０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｂ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（１０ｍＬ）中、約５０重量％の水（約４０ｍｇ）を含有する１０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素雰囲気下（約１５ｐｓｉ、Ｈ２バルーン）４時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−メチル−５−ニトロ−フェノキシ）ブタノエート（６８ａ）（ステップＡからの３４０ｍｇの混合物）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５での濾過、追加のＥｔＯＨでの濾過助剤の洗浄、およびロータリーエバポレーターを使用した減圧下での合わせた濾液の蒸発によって粗製物質を得、これを、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、１７０ｍｇ（２つのステップにわたって４６％の収率）の表題化合物（６８ｂ）を得た。Ｒｆ：約０．３９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 2H), 6.21 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.25 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36-4.22 (br. m, 1H), 3.98 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.70 (br. s, 2H), 2.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.86, 159.90, 155.35, 148.14, 130.94, 108.46, 104.67, 101.78, 81.26, 79.74, 68.90, 47.33, 37.56, 28.61, 28.28 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５９０分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３６７．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；７３３．００（２Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．２６ｍＬ、２．１２ｇ→（８５重量％）１．８０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（３−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｂ）（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（４７１μＬ、２９１ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２０４ｍｇ（９０％収率）の表題化合物（６８ｃ）を得た。Ｒｆ：約０．４１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34-6.26 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 5.25 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.38-4.24 (br. m, 1H), 4.04 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.76-3.58 (m, 8H), 2.70-54 (m, 2H), 1.44 (2s, 18H, superimposed) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.86, 160.30, 155.38, 147.71, 130.76, 105.49, 103.00, 99.49, 81.36, 79.80 (br.), 69.03, 53.72, 47.27, 40.73, 37.51, 28.61, 28.30 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７１８分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９７．７％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４９１．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５１３．１０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６８）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６８）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６８ｃ）（２０４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製して、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として得た。得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣを繰り返してさらに精製して、７７ｍｇ（５５％回収率）の標的化合物（６８）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.18-7.10 (m, 1H), 6.42-6.32 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.85-3.75 (br. m, 1H, superimposed), 3.78-3.66 (m, 8H, partially superimposed), 2.61 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 17.1, 5.1 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４６分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣで９９．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３３５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝８．２３６分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９８．３％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９９．０％純度。
（実施例６９）
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６９）
Figure 0006615983
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６９ａ）
文献の手順（Booksterら、国際出願公開番号ＷＯ２０１０／０４７９８２）を適応して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６９ａ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン−６）（３４４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヨード−ブタノエート（５ｈ）（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および市販の４−ニトロフェノール（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を６０℃（油浴）で約２４時間加熱した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）を伴う水による抽出的後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、２７０ｍｇの表題化合物（６９ａ）および４−ニトロフェノールを淡黄色油状物として得た。Ｒｆ：約０．２３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.36 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40-4.25 (br. m, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm.
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｂ）
説明６（変形Ｂ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｂ）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（６ｍＬ）中、約５０重量％の水（約３０ｍｇ）を含有する１０重量％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在下、水素雰囲気下（約１５ｐｓｉ、Ｈ２バルーン）４時間の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４−ニトロフェノキシ）ブタノエート（６９ａ）（ステップＡからの２７０ｍｇ混合物）の触媒的還元によって調製した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５での濾過、追加のＥｔＯＨでの濾過助剤の洗浄、およびロータリーエバポレーターを使用した減圧下での合わせた濾液の蒸発によって粗製物質を得た。これを、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ、ニンヒドリン陽性）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、１２３ｍｇ（２つのステップにわたって２６％の収率）の表題化合物（６９ｂ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.74-6.65 (m, 2H), 6.64-6.55 (m, 2H), 5.25 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34-4.18 (br. m, 1H), 3.94 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.39 (br. s, 2H), 2.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.93, 155.37, 151.89, 140.65, 116.56, 115.96, 81.22, 79.70, 69.88, 47.46, 37.61, 28.61, 28.27 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９９２分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより約１００％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４３３．１０（Ｍ＋Ｈ＋）＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｃ）
説明７（変形Ｃ）の一般手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｃ）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）と８５重量％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（９８８μＬ、１．６６ｇ→（８５重量％）１．４２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（４−アミノフェノキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｂ）（１２３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（水中約５０重量％、約７．８７Ｍ）（３４２μＬ、２１１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）（７１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から調製した。水による後処理、および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン混合物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１３９ｍｇ（８３％収率）の表題化合物（６９ｃ）を得た。Ｒｆ：約０．２８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４、ｖ／ｖ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.86-6.80 (m, 2H), 6.68-6.62 (m, 2H), 5.24 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35-4.20 (br. m, 1H), 3.98 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.70-3.50 (m, 8H), 2.68-2.54 (m, 2H), 1.43 (s, 9H, superimposed), 1.42 (s, 9H, superimposed) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.90, 155.37, 151.55, 141.08, 116.29, 114.57, 81.28, 79.75, 69.81, 54.41, 47.36, 40.94, 37.52, 28.61, 28.29 ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６２７分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９９．３純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝４９１．００（Ｍ＋Ｈ＋）＋；５１２．９５（Ｍ＋Ｎａ＋）＋。
ステップＤ：（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６９）
説明９（変形Ｂ）の一般手順に従い、（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６９）を、１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中での、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノエート（６９ｃ）（１３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製して、溶媒の蒸発後、固体二塩酸塩として得た。得られた粗製物質を、分取ＨＰＬＣを繰り返してさらに精製して、６５ｍｇ（６９％回収率）の標的化合物（６９）を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.96-6.89 (m, 2H, 6.78-6.71 (m, 2H), 4.13 (dd, J =10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.82-3.73 (br. m, 1H), 3.72-3.56 (m 8H), 2.58 (dd, J =16.8, 5.7 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H) ppm.ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．４４６分；λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９９．０％純度；ＥＳＩ（ポジティブ）ｍ／ｚ＝３３５．０５（Ｍ＋Ｈ＋）＋。ＬＣ／ＵＶ：Ｒｔ＝７．９１７分、λ＝２５４ｎｍでのＡＵＣにより９３．２％純度；λ＝２２０ｎｍでのＡＵＣにより９５．０％純度。
（実施例７０）
ＬＡＴ１取込み阻害アッセイ
ｈＬＡＴ１を条件付きで発現するＬＬＣＰＫ細胞を含む９６ウェルプレートにおいて、［３Ｈ］−ガバペンチン（ＧＰ）による放射標識競合取込みアッセイを使用し、化合物がＬＡＴ１と相互作用する能力を測定した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存在下または非存在下で、白色のクリアボトムプレートに五（５）×１０４個の細胞／ウェルをプレート培養し、ｈＬＡＴ１発現を誘発させた。その翌日、さらなるｈＬＡＴ１発現を刺激するよう、酪酸ナトリウムにより細胞を処理した。３日目に、これらの細胞を洗浄し、次に、１ｍＭの試験化合物の存在下または非存在下で、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）緩衝液中、５０，０００ｃｐｍの［３Ｈ］−ＧＰにより、少なくとも三連で１５分間、インキュベートした。アッセイ時間の終わりに、このインキュベート溶液を除去し、プレートを１００μＬの氷冷ＰＢＳにより３回、洗浄した。百五十（１５０）μＬのシンチレーション流体を各ウェルに加え、細胞内に保持されている放射活性を９６ウェルシンチレーション計測器で測定した。データは、特異的［３Ｈ］−ＧＰ取込みの百分率として表す。未標識ＧＰおよび他の大きなアミノ酸（フェニルアラニンおよびロイシン）を対照として使用した。
様々な化合物がＬＡＴ１と相互作用する能力は、１ｍＭの試験化合物の存在下、ＬＡＴ１を発現する細胞への［３Ｈ］−ＧＰの取込み阻害を測定することにより評価した。未標識ＧＰおよびフェニルアラニン（Ｐｈｅ）およびロイシン（Ｌｅｕ）を対照として使用した。１５分間のインキュベート後、細胞を洗浄し、シンチレーション流体を加え、細胞に結合している放射活性をシンチレーション計測器で決定した。データは、特異的ＧＰ取込みの百分率として表す。
ＬＡＴ１を発現する細胞への放射標識されているガバペンチンの特異的取込みは、１ｍＭの未標識ガバペンチン、フェニルアラニン、ロイシン、ならびに実施例１〜４の化合物によって阻害された。ガバペンチン、フェニルアラニン、ロイシン、ならびに実施例３の化合物による処理は、１０％未満の特異的取込みであった。実施例１、２および４の化合物は、２０％超の特異的取込みであったが、この濃度では５０％未満であった。いかなる化合物も存在しない場合、放射標識されているガバペンチンの特異的取込みは１００％であった。
本開示によって提供される特定のβ−アミノ酸類似体の、ＬＡＴ１発現細胞における［３Ｈ］−ＧＰ輸送を阻害する能力を、上記したような細胞プレートを調製し、試験化合物の濃度を増大させながら［３Ｈ］−ＧＰの取込みを測定することによって判定した。化合物（３）〜（５）、（７）、（９）、（２９）、（３０）、（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）〜（５４）、（５７）、（５８）、（６０）、（６３）、（６８）および（６９）は、［３Ｈ］−ＧＰが５０％阻害される試験化合物の濃度、ＩＣ５０を、１００μＭ未満の濃度で示した。
（実施例７１）
ＬＡＴ２取込み阻害アッセイ
ｈＬＡＴ２を条件付きで発現するＫＢ細胞またはＬＬＣＰＫ細胞を含む９６ウェルプレートにおいて、［３Ｈ］−ロイシン（Ｌｅｕ）で放射性標識競合取込みアッセイを使用し、化合物が、ＬＡＴ２と相互作用する能力を測定した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリン（doxcycline）の存在下で、白色のクリアボトムプレートに５×１０４個の細胞／ウェルをプレート培養し、ｈＬＡＴ２発現を誘導させた。３日目に、これらの細胞を洗浄し、次いで、種々の濃度の試験化合物の存在下または非存在下、ＰＢＳ中、５０，０００ｃｐｍの［３Ｈ］−Ｌｅｕとともに、少なくとも三連で１５分間、インキュベートした。アッセイ時間の終わりに、このインキュベーション溶液を除去し、プレートを１００μｌの氷冷ＰＢＳにより３回、洗浄した。１５０μＬのシンチレーション流体を各ウェルに加え、細胞内に保持されている放射活性を９６ウェルシンチレーション計測器で測定した。データは、特異的［３Ｈ］−Ｌｅｕ取込みの百分率として表す。非標識Ｌｅｕおよび他の大きなアミノ酸（フェニルアラニンおよびロイシン）を対照として使用した。
化合物（７）、（１１）、（２０）、（２２）、（３２）、（５０）、（５１）、（５３）、（５４）、（５７）および（６３）は、ＫＢ細胞において、［３Ｈ］−Ｌｅｕが５０％阻害される試験化合物の濃度、ＩＣ５０を、１００μＭ未満の濃度で示した。
化合物（３２）、（４０）、（４２）、（４３）、（４５）、（５０）、（５２）および（６０）は、ＬＬＣＰＫ細胞において、［３Ｈ］−Ｌｅｕが５０％阻害される試験化合物の濃度、ＩＣ５０を、１００μＭ未満の濃度で示した。
（実施例７２）
ＬＡＴ１特異的ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性アッセイ
化合物のＬＡＴ１特異的ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性は、条件付きでｈＬＡＴ１を発現するＬＬＣＰＫ細胞を含む９６ウェルプレートにおける、修正クローンアッセイを使用することにより評価した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存在下または非存在下で、クリアボトムプレートに１０００個の細胞／ウェルをプレート培養し、ｈＬＡＴ１発現を誘発させた。その翌日、さらなるｈＬＡＴ１発現を刺激するよう、細胞を酪酸ナトリウムにより処理した。３日目に、細胞を洗浄し、ＰＢＳ緩衝液中の様々な濃度の試験化合物と共に、少なくとも四連で３０分間、インキュベートした。処理の終わりに、試験化合物を除去し、成長培地を細胞に加えた。対照ウェル（偽処理）が集密近くになるまで（７〜１０日間）、クローン集団を成長させた。水性グルタルアルデヒド中のクリスタルバイオレット（crystal violent）を用いて洗浄後細胞を固定および染色することにより成長細胞数を定量し、接着しなかった色素を洗い流し、染色された細胞を酢酸に溶解し、５３０ｎｍにおける吸光度をモニタリングした。各試験濃度からのデータは、生存している偽処理対照（％生存細胞）の百分率として表した。ＬＡＴ１特異性は、ｈＬＡＴ１の発現を誘発する（ＬＡＴ１＋）細胞対誘発しない（ＬＡＴ１ではない）細胞における毒性差により決定した。Ｎ−マスタード化合物であるメルファランを対照として使用した。
様々な化合物のＬＡＴ１特異的細胞毒性は、ＬＡＴ１を発現する細胞または発現しない細胞を３μＭの試験化合物と３０分間、処理することにより評価した。メルファランを対照化合物として使用した。処理後、細胞を洗浄し、成長培地を加えた。生存細胞を７〜１０日間、増殖させ、次に、染色して定量した。結果を、未処理細胞のパーセント（％生存細胞）で表した。
メルファランおよび実施例２の化合物に対する細胞生存率は、ＬＡＴ１を発現する細胞およびＬＡＴ１を発現しない細胞において、ほぼ同じであった。化合物（１）、（３）および（４）の場合の細胞生存率は、ＬＡＴ１を発現する細胞では、ＬＡＴ１を発現しない細胞に比べて、少なくとも２５％とかなり低下した。
化合物（３）の２つの単一エナンチオマーのｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性を、ＬＡＴ１発現細胞を種々の濃度のＳ（化合物（５））異性体またはＲ（化合物（６））異性体で３０分間処理することによって評価した。処理後、細胞を洗浄し、成長培地を加えた。生存細胞を７〜１０日間、増殖させ、次に、染色して定量した。実施例５のＳ異性体は、化合物（６）のＲ異性体のＩＣ５０より有意に小さいＩＣ５０を示した。化合物（１）、（３）、（５）、（７）、（９）、（２２）、（２７）、（４０）、（４２）、（４３）、（５１）、（５２）、（５３）および（６９）は、１μＭ未満の（less 1 μM）、生存細胞パーセントが５０％である試験化合物の濃度、ＬＣ５０を示した。
ＬＡＴ１細胞毒性についての試験化合物の選択性を、高ＬＡＴ１発現細胞および低ＬＡＴ１発現細胞である細胞についてＬＣ５０（μＭ）を比較することによって評価した。化合物（１）、（３）、（５）、（７）、（９）、（４０）、（４２）、（４３）、（５０）、（５１）および（５２）は、５超のＬＣ５０選択性比（低ＬＡＴ１／高ＬＡＴ１）を示した。
（実施例７３）
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性
非接着性細胞系に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞毒性を、９６ウェルプレートにおいて、修正クロノジェニックアッセイ（clonigenic assay）を使用して評価した。細胞をペレット化し（１２，００ＲＰＭで５分間）、ＰＢＳで１回洗浄し、ＰＢＳ中１ｍＬ当たり４００，０００個の細胞を再懸濁させた。１０，０００個の細胞／ウェルをクリアボトムプレートにプレート培養し、ＰＢＳ中の種々の濃度の試験化合物とともに、少なくとも四連で３０分間インキュベートした。処理の最後に、２００μＬの完全培地を各ウェルに加えた。細胞集団を、７２時間増殖させた。細胞増殖をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を使用して定量した。個々のウェル中の細胞集団を混合し、１５０μＬの完全培地を取り出した。１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７２）を各ウェルに加えた。プレートを１０分間インキュベートし、９６ウェルルミノメーターを使用してルミネセンスを測定した。それぞれの化合物についてのＬＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して非線形回帰により決定した。結果のまとめを表１に示す。
Figure 0006615983
（実施例７４）
ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍成長抑制アッセイ
ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍の成長を抑制する能力は、Ｂ１６有効モデルを使用して測定した（Katoら、Cancer Res.、１９９４年、５４巻、５１４３〜５１４７頁）。手短に言えば、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの後脚に、５×１０５個のＢ１６メラノーマ細胞を皮下注射した。腫瘍が一旦、４０ｍｍ３に到達すると、動物を様々な処置群（ｎ＝５）に分け、ビヒクルまたは試験化合物（５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）を１２日間、毎日ＩＰ投与した。腫瘍サイズを最大３週間、３日おきにモニタリングした。メルファランを対照化合物として使用した（２．５ｍｇ／ｋｇ）。結果を表２に示す。
Figure 0006615983
（実施例７５）
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの骨髄毒性
Ｎ−マスタードおよび他の細胞毒性剤は、非特異的または非ＬＡＴ１媒介輸送に起因し得る骨髄毒性を引き起こすことが公知である。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのコロニー形成細胞アッセイで、ヒト骨髄細胞を使用して、赤血球系前駆細胞および骨髄系前駆細胞に対する化合物の細胞毒性を評価した。ヒト骨髄細胞を、メチルセルロース培地中、造血性増殖因子の存在下で、複数濃度の試験化合物とともにインキュベートした。培養の１４日後、赤血球系と骨髄系の両方の造血コロニーを評価し、点数化した。メルファラン（対照）および化合物（５）の効果を評価した。結果を図１Ａ〜１Ｃに示す。これは、骨髄前駆細胞に対して、メルファランが化合物（５）より毒性であることを実証している。図１Ａ〜１Ｃにおいて、ＢＦＵ−Ｅは芽球（blast）形成単位−赤芽球を指し；ＣＦＵ−ＧＭはコロニー形成単位−顆粒球、マクロファージを指し；総ＣＦＣは、合計、総ＣＦＣ＝ＢＦＵ−Ｅ＋ＣＦＵ−ＧＭ＋ＣＦＵ−ＧＥＭＭを指す。
（実施例７６）
マウス黒色腫効力
マウス黒色腫細胞に対する、本開示によって提供される化合物の効力を評価した。
マウス黒色腫細胞を、同系マウス中に移植した。腫瘍が４０ｍｍ３の体積に達したときに、処置を開始し、その時点で、この動物にメルファラン（対照）または化合物（５）のいずれかを毎日、１２日間投薬した。腫瘍のサイズおよび白血球数を測定した。結果を図２Ａ〜２Ｂに示す。これらの結果は、化合物（５）が腫瘍成長を抑制したことを示している。腫瘍は、１２日間で終わる化合物（５）の投薬後に成長を開始した。白血球数は、化合物（５）での処置の間、正常範囲内に留まった。
（実施例７７）
急性毒性試験
本開示によって提供される化合物の急性毒性を、２週間、試験化合物をマウスに投薬することによって評価した。試験の１日目に、化合物（５）を腹腔内（ＩＰ）注射によって投与し、体重、白血球数、顆粒球数および全般的健康を２週間にわたってモニタリングした。群当たり４匹の動物に、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇの濃度の化合物（５）を投薬した。血液試料を３日目、７日目および１４日目に分析した。結果を図４Ａ〜４Ｄに示す。
（実施例７８）
乳がん異種移植試験
本開示によって提供される化合物の効力を、トリプルネガティブ乳がん異種移植モデル−ＭＤＡ−ＭＢ−２３１で評価した。腫瘍をマウスに移植し、試験を、腫瘍体積が１４０ｍｍ３になった後に開始した。動物に、ビヒクルまたは１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇもしくは５ｍｇ／ｋｇの化合物（５）のいずれかを週１回または週３回、３週間ＩＰ投薬した。腫瘍体積、体重、白血球数および顆粒球数を、試験の間、および最終用量を投与した後２０日間決定した。結果を図５Ａ〜５Ｇに示す。腫瘍の成長は、２．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについて、ほぼ完全に抑制された。腫瘍成長は、５ｍｇ／ｋｇ処置レジメンに従う投薬後２０日間、約９０％抑制されたままであった。１．２５ｍｇ／ｋｇおよび２．５ｍｇ／ｋｇレジメンは、処置後の腫瘍成長について用量応答を実証した。図５Ｄ〜５Ｅに示すように、すべての投薬レジメンについて、動物の体重は増加し；図５Ｆ〜５Ｇに示すように、白血球数および顆粒球数は、すべての投薬レジメン（regiment）について、化合物（５）での処置の間、およびその後の、どちらも、正常範囲内に留まった。
（実施例７９）
前立腺がん異種移植試験
本開示によって提供される化合物の効力を、前立腺がん異種移植モデル−ＰＣ３で評価した。ＰＣ３腫瘍をマウスに移植し、試験を、腫瘍体積が１３０ｍｍ３になった後に開始した。動物に、ビヒクルまたは１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇもしくは５ｍｇ／ｋｇの化合物（５）のいずれかを週１回または週３回、３週間ＩＰ投薬した。腫瘍体積、体重、白血球数および顆粒球数を、試験の間、および最終用量を投与した後１０日間決定した。結果を図６Ａ〜６Ｇに示す。腫瘍の成長は、５ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについて、ほぼ完全に抑制された。１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇレジメンは、処置後の、腫瘍成長についての用量応答を実証した。図６Ｄ〜６Ｅに示すように、すべての投薬レジメンについて、動物の体重は同じような増加に留まり；図６Ｆ〜６Ｇに示すように、白血球数および顆粒球数は、すべての投薬レジメンについて、化合物（５）での処置の間、およびその後の、どちらも、正常範囲内に留まった。
（実施例８０）
前立腺がん異種移植試験−大きな腫瘍での試験
大きな腫瘍の成長に対する、本開示によって提供される化合物の効果を評価した。
ＰＣ３腫瘍をマウスに移植し、試験を、腫瘍体積が５００ｍｍ３になった後に開始した。５ｍｇ／ｋｇの化合物（５）を、週３回、２週間ＩＰ注射により投与した。腫瘍サイズ、体重、白血球数および顆粒球数を測定した。結果を図７に示し、これは、いくつかの大きな腫瘍について成長速度が遅くなったことを示している。図１０Ａ〜１０Ｃに示すように、試験の間、体重は減少し、細胞数は正常範囲内に留まった。
カウンターパート試験では、ＰＣ３腫瘍サイズが少なくとも５００ｍｍ３であるマウスに、７．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのいずれかの化合物（５）を週３回、４週間投与した。これらの試験では、マウスに、最初に２．５ｍｇ／ｋｇまたは１．２５ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量を週３回、３週間投与した。腫瘍サイズ、体重、白血球数および顆粒球数を測定した。７．５ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについての腫瘍体積を図８Ａ〜８Ｄに示し、１０ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについての腫瘍体積を図９Ａ〜９Ｄに示す。これらの結果は、多くの動物においてＰＣ３腫瘍成長が遅くなり、いくつかでは、腫瘍のサイズが減少したことを示している。図１０Ａ〜１０Ｃに示すように、試験の間、７．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンについて、体重はほぼ同じのままであり、細胞数は、正常範囲内に留まった。
（実施例８１）
前立腺がん異種移植試験
本開示によって提供される化合物の効力を、前立腺がん異種移植モデル−ＰＣ３で評価した。ヒト前立腺がんＰＣ３細胞をヌードマウスの側腹部に移植し、試験を、腫瘍体積が１５０ｍｍ３になった後に開始した。動物に、ビヒクルまたは２．５ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇの化合物（５）、化合物（７）、化合物（９）、化合物（５１）または化合物（４０）のいずれかを週１回、４週間ＩＶ投薬した。腫瘍体積、体重、白血球数および顆粒球数を、試験の間、および最終用量を投与した後２４日間決定した。結果を図１１〜１６に示す。化合物は、用量依存的な腫瘍成長抑制を示した。試験の間、動物は体重を維持し、骨髄抑制は検出されなかった。
（実施例８２）
トリプルネガティブ乳がん試験
本開示によって提供される化合物の効力を、トリプルネガティブ乳がん異種移植モデル−ＭＤＡ−ＭＢ−２３１で評価した。ヒトトリプルネガティブ乳がん細胞をヌードマウスの側腹部に移植し、試験を、腫瘍体積が１５０ｍｍ３になった後に開始した。動物に、ビヒクルまたは５ｍｇ／ｋｇの化合物（５）もしくは２０ｍｇ／ｋｇ化合物（７）のいずれかを週１回、８週間ＩＶ投薬した。腫瘍体積、体重、白血球数および顆粒球数を、試験の間、および最終用量を投与した後１２日間決定した。結果を図１７に示す。化合物は、用量依存的な腫瘍成長抑制を示した。試験の間、動物は体重を維持し、骨髄抑制は検出されなかった。
（実施例８３）
同所性神経膠芽腫試験
本開示によって提供される化合物の効力を、同所性ルシフェラーゼヒト神経膠芽腫モデル−Ｕ２５１ ＭＧを使用して評価した。ヒト神経膠芽腫細胞を、胸腺欠損マウス（雌性、４〜５週齢、ｎｕ／ｕｎホモ接合性）に、結腸内（intracolonically）注射した（３×１０５個の細胞／３μＬ）。処置を、注射の約１４日後、ＢＬＩが対数期成長に達したときに開始した。１０匹のマウスを、試験の各アームに割り当てた。マウスに、ビヒクル（ＩＰ、週１回、４週間）、テモゾロミド（ＴＭＺ、４ｍｇ／ｋｇ、ＯＧ、１日１回、５日間）または化合物（５）（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、週１回、４週間）を投薬した。腫瘍体積を、生物発光画像法を用いて測定した。化合物（５）はＢＢＢを通過（cross）し、神経膠芽腫腫瘍成長を抑制した。結果を図１８に示す。
（実施例８４）
同所性神経膠芽腫試験
本開示によって提供される化合物の効力を、同所性ルシフェラーゼヒト神経膠芽腫モデル−Ｕ２５１ＭＧを使用して評価した。ヒト神経膠芽腫細胞を、胸腺欠損マウス（雌性、４〜５週齢、ｎｕ／ｕｎホモ接合性）に、結腸内注射した（３×１０５個の細胞／３μＬ）。注射の約１４日後、ＢＬＩが対数期成長に達したときに、処置を開始した。１０匹のマウスを、試験の各アームに割り当てた。マウスに、ビヒクル（ＩＰ、週１回、４週間）、化合物（５）（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週１回、４週間）、化合物（５）（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週１回、４週間）、化合物（４０）（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週１回、４週間）または化合物（５０）（２０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ単一用量）を投薬した。腫瘍体積を、生物発光画像法を使用して測定した。結果を図１９に示す。化合物（５）は、神経膠芽腫腫瘍成長の用量依存的な抑制を実証し、化合物（４０）および（５０）は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で神経膠芽腫腫瘍成長を抑制した。
（実施例８５）
同所性多発性骨髄腫試験
本開示によって提供される化合物の効力を、同所性ルシフェラーゼヒト多発性骨髄腫モデル−Ｕ２６６を使用して評価した。ヒト多発性骨髄腫細胞を、ＮＳＧマウス（雌性、５〜６週齢、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）にＩＶ注射した（１×１０６個の細胞）。注射の約１２〜１４日後、ＢＬＩが対数期成長に達したときに、処置を開始した。９匹のマウスを、試験の各アームに割り当てた。マウスに、ビヒクル（ＩＰ、週１回、３週間）、ボルテゾミブ（bortezomid）（ＢＴＺ、０．８ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、週２回、３週間）、化合物（５）（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週１回、３週間）または化合物（５）（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週１回、３週間）を投薬した。腫瘍体積を、生物発光画像法を使用して測定した。結果を図２０に示す。化合物（５）は、神経膠芽腫腫瘍成長の用量依存的な抑制を実証し、化合物（５）は、多発性骨髄腫腫瘍成長の用量依存的な抑制を示した。試験の過程の間のマウスの体重を図２１に示す。
（実施例８６）
骨髄保護試験
化合物（５）での処置の前に投与されたメトトレキサートの骨髄保護（myeloprotective）効果を評価した。
３匹のスプラーグドーリーラットを、試験の各アームにおいて使用した。１ｍｇ／ｋｇ、３ｋｇ／ｍｇまたは９ｍｇ／ｋｇの用量のメトトレキサート（ＭＴＸ）を、ラットに、試験の−２日目、−１日目および０日目にメトトレキサート二ナトリウムＮａ２ＭＴＸ）の水溶液として経口胃管栄養法で投与した。化合物（５）を、０日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶにより投与した。ビヒクルを他の動物に投与した。動物の体重の変化パーセントを、化合物（５）の投与後１５日間まで、図２２に示す。白血球数、顆粒球数、リンパ球数および血小板数を、それぞれ図２３〜２６に示す。
本発明の態様では、化合物は、式（１）：
Figure 0006615983
｛式中、
Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および化学療法的部分から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つは化学療法的部分を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソスター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択されるか；または２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であり、
式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択され、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは、０、１、２、３および４から選択される｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つが、化学療法的部分を含む。
先行態様のいずれかにおいて、前記化学療法的部分が、式（２）
Figure 0006615983
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、アミノ（−ＮＲ１０−）、メチレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシチオカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、チオチオカルボニル（−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、アミノチオカルボニル（−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンアミノカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンオキシチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンチオチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−）、メチレンアミノチオカルボニル（−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｓ）−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）−）、およびメチレンチオカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｓ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）および自由電子対（：）から選択され、ただし、Ｑが−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）である場合、Ａは、結合（「−」）およびメチレン（−ＣＨ２−）から選択され、Ｚは結合（「−」）であり、式（２）の化学療法的部分はＮ−オキシド（−Ａ−Ｎ＋（−Ｏ−）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）２）であり；
各Ｒ１１は、水素、ジュウテリオ、およびＣ１〜３アルキルから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ６〜１０アリールから選択される）から独立に選択される｝
の部分である。
先行態様のいずれかにおいて、前記化学療法的部分が、式（２ａ）：
−Ａ−ＮＱ（−Ｚ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９）（−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｒ９） （２ａ）
｛式中、
Ａは、結合（「−」）、メチレン（−ＣＨ２−）、酸素（−Ｏ−）、メチレンオキシ（−ＣＨ２−Ｏ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−）、オキシカルボニル（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、およびメチレンオキシカルボニル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）から選択され；
Ｚは、結合（「−」）および酸素（−Ｏ−）から選択され；
Ｑは、−Ｏ−（正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子）および自由電子対（：）から選択され；
各Ｒ１１は、水素およびジュウテリオから独立に選択され；
各Ｒ９は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、アルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ１〜４アルキルから選択される）、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ１〜４（ペル）フルオロアルキルから選択される）、および（置換）アリールスルホネート（−ＯＳＯ２Ｒ４０、式中Ｒ４０は、Ｃ６〜１０アリールから選択される）から独立に選択される｝
の部分である。
先行態様のいずれかにおいて、前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、式中各Ｒ９は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、ヨード（−Ｉ）、メチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２がＣ１〜４アルキルから選択される。先行態様のいずれかにおいて、各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、およびメチルから独立に選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。
先行態様のいずれかにおいて、各Ｒ１０が、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル、およびエチルから選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、および化学療法的部分から独立に選択され；
各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素である。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員の複素環式環を形成しており；
Ｒ５が水素である。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ５のそれぞれが、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから独立に選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、および−ＯＳＯ２ＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル、およびエチルから選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル、またはエチルである。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ５が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の他のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル、およびエチルから選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の他のそれぞれが水素であり、
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル、およびエチルから選択される。
Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ヘテロアルキル、Ｃ１〜４ヘテロアルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、およびＣ４〜８シクロアルキルアルキルから選択され；式中各Ｒ１０が、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択されるか、または２つのジェミナルＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、化学療法的部分−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択され、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択され；
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が、水素、メチル、およびエチルから選択される。
本発明の態様では、式（１）の化合物は、
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（１）；
３−アミノ−３−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（２）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１０）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（１２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２，６−ジメチル−フェニル］ブタン酸（１３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−メチル−ブタン酸（１４）；
［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロピル］ホスフィン酸（１５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−メチルスルホニルオキシエチル（プロピル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ブロモエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（１９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ブロモエチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２１）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２３）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］−メチル−アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２４）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（２５）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２６）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ペンタン酸（２８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（３１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエトキシ（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３３）；
４−［１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−オキソ−プロピル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−メチル−ベンゼンアミンオキシド（３４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−ブタン酸（３７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−４−ヒドロキシ−ブタノエート（３８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−５−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−５−オキソ−ペンタン酸（３９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロピル−フェニル］ブタン酸（４１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロ−１，１，２，２−テトラジュウテリオ−エチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−ナフチル］ブタン酸（４７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−クロロ−フェニル］ブタン酸（４８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシカルボニル−フェニル］ブタン酸（４９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［（２−ブロモアセチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５６）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６１）；
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタン酸（６３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン−１−オール（６５）；
（３Ｓ）−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６６）；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタノエート（６７）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［３−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６８）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択される。
本発明の態様において、医薬組成物は、先行実施形態のいずれかによる式（ａ）の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む。
本発明の態様において、患者のがんを処置するための、先行実施形態のいずれかによる式（１）の化合物の使用は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、先行実施形態のいずれかによる式（１）の化合物を投与するステップを含む。
本発明の態様において、先行実施形態のいずれかによる式（１）の化合物の使用は、患者に、治療有効量の細胞周期阻害剤を投与するステップをさらに含む。
本発明の態様において、先行実施形態のいずれかによる式（１）の化合物の使用は、患者に、治療有効量の、メトトレキサートまたはその誘導体もしくは塩、ミコフェノール酸またはその塩、レフルノミドまたはその塩、または上記のいずれかのものの組合せから選択される化合物を投与するステップをさらに含む。
本発明の態様において、化合物は、式（１）：
Figure 0006615983
｛式中、
Ｒ１およびＲ４の少なくとも１つは、化学療法的部分を含むことができ；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（Ｒ１０）２、−Ｎ（ＯＲ１０）（Ｒ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１６アリールアルキル、置換Ｃ７〜１６アリールアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４〜１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、置換Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキル、および置換Ｃ６〜１６ヘテロアリールアルキルから選択することができ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ４〜８シクロアルキルアルキル、およびＣ４〜８シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択することができ；
Ｒ６は、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸類似体、カルボン酸（バイオ）アイソスター、ヒドロキサム酸（−ＣＯＮＲ１２ＯＨ）、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）（ＯＲ１２）、ホスフィン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）Ｒ１２）、およびホスホン酸またはその誘導体（−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ１２））、スルフィン酸（−ＳＯＯＨ）、スルホン酸（−ＳＯ２ＯＨ）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨＲ１２または−ＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド（−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、スルホニル尿素（−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２）、アミド（−ＣＯＮＨＲ１２または−ＮＨＣＯＲ１２）、アシルシアナミド（−ＣＯＮＨＣＮ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ）、２，２，２−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物（−ＣＯＣＦ３および−Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３）、上記のいずれかの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択することができ；式中Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択され；
各Ｒ７は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ベンジル、およびフェニルから独立に選択することができるか；または２つのＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環およびＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており；
Ｒ８は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、置換Ｃ１〜６ヘテロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、−ＣＯＯＲ１０、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびフェニルから選択することができ；
式中各Ｒ１０は、水素、ジュウテリオ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのジェミナルＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって３〜６員複素環式環を形成しており；
Ｌは、−（Ｘ）ａ−であってもよく、式中各Ｘは、結合（「−」）、−Ｃ（Ｒ１６）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ１７）−から独立に選択することができ、式中各Ｒ１６は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから独立に選択することができるか、または２つのＲ１６はそれらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキル環もしくはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル環を形成しており、式中Ｒ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択することができ；
ａは、０、１、２、３および４から選択することができる｝
または薬学的に許容されるその塩の構造を有する。
先行態様のいずれかにおいて、前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ６が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ４の他方が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、および化学療法的部分から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｌが、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｏ−から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｌが、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれが水素である。
先行態様のいずれかにおいて、前記化学療法的部分が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択され、
Ｒ６が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、および−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、および該化学療法的部分から選択され；
Ｌが、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれが水素である。
本発明の先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ４の一方が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、および１Ｈ−テトラゾール−イルから選択することができ、式中Ｒ１２はＣ１〜４アルキルから選択され；
各Ｒ７は、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから独立に選択することができ；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、およびＣ１〜４フルオロアルコキシから選択することができ；
Ｌは、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択することができ、式中Ｒ１７は、水素、メチル、およびエチルから選択することができる。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１およびＲ４の一方が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ４の他方は、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から独立に選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素であってもよく；
Ｒ６は、−ＣＯＯＨであってもよく；
各Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は、水素およびメチルから選択することができ；
Ｌは、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択することができる。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であってもよく、式中各Ｒ９が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から選択することができ；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成している。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、および化学療法的部分から選択され；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０（ＯＲ１０）、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル、およびＣ３〜５シクロアルキルオキシから選択され；式中各Ｒ１０は、水素およびＣ１〜３アルキルから独立に選択することができるか、または２つのＲ１０が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜５員複素環式環を形成しており；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｎ＋（−Ｏ−）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−ＣＨ２−Ｎ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）、−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択される化学療法的部分であり、式中各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびヒドロキシル（−ＯＨ）から独立に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６が−ＣＯＯＨであり；
各Ｒ７が、水素、メチル、ヒドロキシル、およびフルオロから選択され；
Ｒ８が、水素およびメチルから選択され；
Ｌが、結合「−」、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＲ１７−、−ＮＲ１７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、および−ＣＯ−ＣＨ２−から選択され、式中Ｒ１７が水素およびメチルから選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、化学療法的部分であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から独立に選択され、式中各Ｒ１６は水素であり；ａが０および１から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、化学療法的部分であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが−（Ｘ）ａ−であり、式中各Ｘは、結合（「−」）および−Ｃ（Ｒ１６）２−から独立に選択され、式中各Ｒ１６は水素であり；ａが０および１から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、化学療法的部分であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択され；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ４が、化学療法的部分であり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから選択され；
Ｒ４が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、および−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれが水素であり；
Ｒ６がカルボン酸（−ＣＯＯＨ）であり；
Ｒ８が水素であり；
各Ｒ７が水素であり；
Ｌが、結合（「−」）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、および−（ＣＨ２）２−から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、式（１）の化合物が：
３−アミノ−３−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］プロパン酸（１）；
３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３）；
３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸（２２）；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェノキシ］ブタン酸（２７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（２９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）カルバモイルオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（３２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エトキシ−フェニル］ブタン酸（４２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−イソプロポキシ−フェニル］ブタン酸（４３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノオキシメチル］−２−ニトロ−フェニル］ブタン酸（４５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチルアミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５４）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（ブロモメチル）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５８）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−（２−クロロエチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（６０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−メチル−５−［［（１Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−カルボニル］ブチル］カルバモイル］フェニル］ブタン酸（６３）；および
（３Ｒ）−３−アミノ−４−［４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェノキシ］ブタン酸（６９）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択される。
先行態様のいずれかにおいて、式（１）の化合物が：
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メチル−フェニル］ブタン酸（５）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−メトキシ−フェニル］ブタン酸（７）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−２−エチル−フェニル］ブタン酸（４０）；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）；および
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される１種もしくは複数種の塩から選択される。
本発明の態様において、医薬組成物は、先行態様のいずれかによる式（１）の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む。
本発明の態様において、患者のがんを処置するための、先行態様のいずれかによる式（１）の化合物の使用は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む。
本発明の態様において、先行態様のいずれかによる使用は、患者に、治療有効量の細胞周期阻害剤を投与するステップをさらに含む。
本発明の態様において、先行態様のいずれかによる使用は、患者に、治療有効量の、メトトレキサートまたはその誘導体もしくは塩、ミコフェノール酸またはその塩、レフルノミドまたはその塩、または上記のいずれかのものの組合せから選択される化合物を投与するステップをさらに含む。
最後に、本明細書において開示されている実施形態を実施する代替方法が存在することに留意すべきである。したがって、本実施形態は、例示的なものとして、および非限定的なものとしてみなされるべきであり、特許請求の範囲は、本明細書において提示されている細目に限定されるものではなく、むしろその範囲および等価物内において修正されてもよい。

Claims (16)

  1. 式（１）：
    Figure 0006615983
    ｛式中、
    Ｒ１は、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２ であり、ここで各Ｒ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立に選択され：
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ９）２から選択され；
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のそれぞれは、水素またはジュウテリオであり；
    Ｒ６は、−ＣＯＯＨであり；
    各Ｒ７は、水素またはジュウテリオであり；
    Ｒ８は、水素またはジュウテリオであり；
    Ｌは、−ＣＨ２−である｝の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ４が、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ｒ１が、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ）２である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
  4. 前記化合物が、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（９）または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メチル−フェニル］ブタン酸（５０）または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−メトキシ−フェニル］ブタン酸（５１）または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン酸（５２）または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、（３Ｓ）−３−アミノ−４−［２，５−ビス［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル］ブタン酸（５３）または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
  10. がんの処置のための医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
  11. 前記がんが、前立腺がん、神経膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、および多発性骨髄腫から選択される、請求項１０に記載の使用。
  12. がんの処置のための医薬の製造のための、請求項９に記載の医薬組成物の使用。
  13. 前記がんが、前立腺がん、神経膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、および多発性骨髄腫から選択される、請求項１２に記載の使用。
  14. がんの処置のための組成物であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
  15. がんの処置のための、請求項９に記載の医薬組成物。
  16. 前記がんが、前立腺がん、神経膠芽腫、トリプルネガティブ乳がん、および多発性骨髄腫から選択される、請求項１４または１５に記載の組成物。
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