MX2013000803A - Agonistas del gpr40. - Google Patents

Agonistas del gpr40.

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MX2013000803A
MX2013000803A MX2013000803A MX2013000803A MX2013000803A MX 2013000803 A MX2013000803 A MX 2013000803A MX 2013000803 A MX2013000803 A MX 2013000803A MX 2013000803 A MX2013000803 A MX 2013000803A MX 2013000803 A MX2013000803 A MX 2013000803A
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MX
Mexico
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phenyl
oxy
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MX2013000803A
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Rao Jagannath Madanahalli Ranganath
Nagarajan Arumugam
Mohd Mudabbir Ansari
Chandrasekhar Gudla
Shanmugam Pachiyappan
Manivannan Ramalingam
Jenson George
George Fernanda Arul
Y Kenchegowda Bommegowda
Sathesh Kumar Angupillai
Ramamoorthy Kottamalai
Pradeep Jidugu
D Shivanageshwara Rao
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Conexios Life Sciences Pvt Ltd
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Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos que tienen la capacidad de modular la actividad de GPR40 y son por lo tanto útiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con GPR40. Adicionalmente la invención se relaciona con compuestos, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y los usos de estos compuestos en el tratamiento de ciertos trastornos relacionados con la actividad de GPR40.

Description

AGONISTAS DEL GPR40 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos que tienen la capacidad de modular la actividad de GPR40 y son por lo tanto útiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con GPR40. Adicionalmente la invención se relaciona con compuestos, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y los usos de estos compuestos en el tratamiento de ciertos trastornos relacionados con la actividad de GPR40.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor acoplado a la proteína G GPR40 funciona como un receptor para ácidos grasos libres de cadena larga (FFAs) en el cuerpo. Como tal está implicado en un gran número de afecciones metabólicas en el cuerpo. Por ejemplo se ha planteado que un agonista de GPR40 promueve la secreción dé insulina mientras que un antagonista de GPR40 inhibe la secreción de insulina y por lo tanto dependiendo de las circunstancias el agonista y el antagonista pueden ser útiles como agentes terapéuticos para un número de afecciones relacionadas con la insulina tales como diabetes tipo 2, obesidad, tolerancia deficiente a la glucosa, resistencia a la insulina, enfermedades neurodegenerativas y similares.
La diabetes es típicamente una enfermedad crónica que ocurre cuando el páncreas no produce suficiente insulina o cuando el cuerpo no puede usar eficazmente la insulina que produce para regular niveles de glucosa en sangre. La hiperglucemia, o azúcar en sangre elevada, es un resultado común de diabetes no controlada y con el tiempo conduce a cambios fisiológicos adversos a aquellos que padecen de la enfermedad, especialmente al sistema nervioso y el sistema cardiovascular.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que más de 220 millones de personas en todo el mundo padecen de diabetes. En 2005, un estimado de 1.1 millones de personas murieron por diabetes (aunque el número actual es probablemente mucho mayor ya que estos datos no incluyen a las personas que mueren por complicaciones diabéticas tales como enfermedad del corazón o fallo renal). De todas las muertes por diabetes, casi 80% ocurre en países de ingresos bajos o medios, casi 50% en personas por debajo de 70 años y aproximadamente 55% en mujeres. La OMS predijo además que las muertes por diabetes se duplicarán entre 2005 y 2030 a menos que se tomen etapas urgentes preventivas para contener o revertir esta epidemia. Aunque al menos una parte de la epidemia diabética puede atribuirse a ] factores genéticos, ei impulsor primario es la rápida transición epidemiológica asociada con cambios en los patrones de la dieta y la disminución de la actividad física, como resulta evidente a partir de una mayor prevalencia de diabetes en la población urbana.
Aunque una dieta saludable, actividad física regular, mantener un peso corporal normal y evitar el uso del tabaco puede prevenir o retrasar la aparición de la enfermedad, no existen actualmente estrategias terapéuticas eficaces para la profilaxis o tratamiento de la diabetes.
La patogénesis de la diabetes tipo 2 se caracteriza por disfunción de las células beta y progresiva resistencia a la insulina con hiperinsulinemia compensatoria, seguido por declive de la secreción de insulina e incrmento de la hiperglicemia. La adaptación a largo plazo de la masa de células beta para elevar la concentración de glucosa se alcanza principalmente aumentando el número de células beta a través de hiperplasia y neogénesis (Bonner-Weir S, 2002; Rhodes CJ, 2005).
La diabetes tipo 2 se caracteriza además por elevados niveles plasmáticos de FFAs de cadena larga, que perjudican adicionalmente la secreción de insulina de las células beta. Normalmente, FFAs proporcionan combustible esencial a la célula beta, pero se convierte en tóxico cuando está presente crónicamente a niveles elevados. En el páncreas endocrino, la exposición a corto plazo de las células beta a los ácidos grasos de la dieta potencia la liberación de insulina inducida por glucosa (Haber EP y otros, 2003, Yaney GC y Crokey BE, 2003), mientras que la exposición a largo plazo afecta la secreción de insulina e induce fallos de la secreción (lipotoxicidad; Lee Y y otros, 1994, Unger RH, 2002) y apoptosis de la célula beta (lipoapoptosis; Shimabukuro M y otros, 1998, Lupi R y otros, 2002).
Existe una evidencia creciente de que los lípidos pueden servir además como ligandos extracelulares para una clase específica de receptores y así actúan como "sensores nutricionales" (Nolan CJ y otros, 2006). El descubrimiento de estos receptores sugirió que esos lípidos, específicamente, ácidos grasos libres (FFAs), pueden regular la función celular Recientemente, se han mostrado los ácidos grasos libres (FFAs) como ligandos para receptores huérfanos acoplados a la proteína G (GPCRs) y se han propuesto para jugar una función crítica en la homeostasis glucosal fisiológica (Rayasam GV y otros, 2007).
GPR40, GPR120, GPR41 y GPR43 ejemplifican un número creciente de GPCRs que mostraron ser activados por los ácidos grasos libres (Kotarsky K y otros, 2003, Brown AJ y otros, 2003). GPR40 y GPRI20 se activan por ácidos grasos libres de cadena media a larga mientras que los ácidos grasos de cadena corta activan GPR41 y GPR43 (Kotarsky K y otros, 2003, Nilsson NE y otros, 2003, Brown AJ y otros, 2003).
Cada GPR exhibe una distribución tisular característica. GPR40 se expresa preferentemente en células beta pancreáticas (Salehi A y otros, 2005). El gen que codifica GPR40 se localiza corriente abajo de CD22 en el cromosoma 19q13.1 (Sawzdargo M y otros, 1997) cerca de una región que muestra enlace a triglicéridos elevados en suero en familias con diabetes tipo 2 (Elbein SC y Hasstedt SJ, 2002). Dos polimorfismos, una sustitución Arg21 1 His y una mutación rara Asp175Asn se identificaron en el gen GPR40 (Haga H y otros, 2002). Últimamente, se observó además que la expresión de GPR40 en tejido adiposo del epiplón y células alfa pancreáticas (Fodgren E y otros, 2007).
Está bien establecido que los ácidos grasos funcionan intensamente para mantener la secreción basal de insulina y para 'cebar' las células del islote ß para responder a la glucosa después de un ayuno prolongado (Gravena C y otros, 2002). Además el hallazgo de que la activación del receptor resultó en elevación de Ca2+ intracelular w'a el acoplamiento a Garq/11, lo que conduce a la activación de PKC sugirió una posible función para GPR40 en la secreción de insulina (Poitout V 2003, Fujiwara K y otros, 2005, Schnell S y otros, 2007). La regulación descendente de la expresión GPR40 en las líneas celulares de insulinoma de ratón resultó en una disminución en la capacidad de ácidos grasos para potenciar la secreción de insulina (Itoh Y y otros, 2003, Shapiro H y otros, 2005). Se mostró que GPR40 juega una función no solamente en la modulación de ácido graso de la secreción de insulina, pero además en GSIS después de alimentación rica en grasa (Kebede M y otros, 2008).
Para investigar la función de GPR40 en el metabolismo, varios grupos han estudiado el fenotipo de GPR40 knock out o sobre-expresión de GPR40 en diferentes modelos de roedor. Ratones GPR40 -/- en HFD se convirtieron en obesos como sus contrapartes salvajes (WT) pero se protegieron de la hiperinsulinemia inducida por la obesidad, intolerancia a la glucosa, esteatosis hepática, hipertrigliceridemia y producción de glucosa hepática aumentada (Steneberg P y otros, 2005). Otro grupo que investigó el efecto de la dieta con comida en ratones GPR40-/-mostró carencia de pérdida de palmitato agudo estimulada GSIS (50% reducción) en islotes aislados. Por otra parte, estos islotes no mostraron ningún efecto en la inhibición de GSIS después de 72 hr de exposición al palmitato u oleato, comparado con WT (Latour MG y otros, 2007). En otro estudio, cuando GPR40 se sobre-expresó específicamente en células beta pancreáticas, los ratones transgénicos se hicieron intolerantes a la glucosa, perdieron la secreción de insulina en la primera fase y finalmente se convirtieron en diabéticos. La morfología de la célula beta se afectó además en estos ratones (Steneberg P y otros, 2005).
Aunque las observaciones mencionadas anteriormente favorecen el antagonismo de GPR40 como un control de la diabetes, otro conjunto de estudios probaron lo opuesto. Un estudio comprehensivo con una serie de agonistas potentes y selectivos parar GPR40 mostró que estos compuestos mejoran significativamente GSIS en ratones salvajes pero no en ratones GPR40-/-. Ellos mostraron además disminución de la glucosa sanguínea en ratas diabéticas inducida con estreptozotocina y ratones obesos inducidos por dieta rica en grasa. Estos compuestos no parecen mediar el efecto tóxico crónico de los ácidos grasos libres en los islotes (Tan CP y otros, 2008). En otro reporte reicente, se mostró que aunque GPR40 se requiere para la secreción de insulina en respuesta a FFA los ratones GPR40 -/- no se protegieron a partir de resistencia a la insulina inducida por dieta rica en grasa o esteatosis hepática (Lan H y otros, 2008).
Ya que los ácidos grasos potencian la secreción de insulina de una manera sensible a la glucosa, es concebible que si los efectos de los ácidos grasos en la secreción de insulina son mediados al menos en parte a través de GPR40, un agonista de GPR40 de molécula pequeña puede actuar como un secretagogo sensible a la glucosa (Briscoe CP y otros, 2006).
Recientemente se mostró que GPR40 se expresa en células endocrinas del tracto gastrointestinal, que incluyen células que expresan las hormonas incretina GLP-1 y GIP, y que GPR40 media secreción de incretina estimulada por FFA (Edfalk S y otros, 2008, Parker HE y otros, 2009).
Está bien establecido que la exposición aguda a FFAs estimula la secreción de insulina, mientras que la exposición crónica perjudica la función de la célula beta e induce la apoptosis. Se observó que el ácido oleico, cuya acción fue mediada al menos en parte a través de GPR40, pudiera proteger las células NIT-1 a partir de lipoapoptosis inducida por palmitato. Además, se encontró que el ácido oleico promovió la activación de la vía de la proteína cinasa-MAPK regulada por la señal extracelular principalmente vía GPR40, que aumentó la expresión del gen-1 de respuesta al crecimiento temprano, lo que conduce al efecto anti-lipoapoptótico en las células NIT-1. Se sugirió que GPR40 pudiera estar implicado en el control de la plasticidad de la masa de células beta (Zhang Y y otros, 2007).
Los estudios clínicos mostraron que la masa grasa corporal total se relaciona con la densidad ósea y riesgo de fractura y que la ingestión de grasa reduce el recambio óseo. Estos efectos son al menos parcialmente mediados por los mecanismos endocrinos, pero es posible que los lípidos puedan actuar directamente en el hueso. Se encontraron receptores conocidos por unirse a los ácidos grasos para ser expresados en células osteoblásticas (GPR120) y osteoclásticas (GPR40, 41 , 43, 120). Un agonista de GPR 40/120 sintético imitó los efectos inhibidores de los ácidos grasos en la osteoclastogénesis (Cornish J y otros, 2008).
GPR40 se identificó recientemente en neuronas a través de todo el cerebro. Los estudios recientes mostraron que los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) son capaces de mejorar la potenciación a largo plazo del hipocampo, la capacidad de aprendizaje de ratas envejecidas, y función cognitiva de humanos con déficit de memoria. Es probable que algunos PUFA puedan actuar, como ligandos endógenos, en GPR40 en la superficie celular neuronal (Yamashima T, 2008).
En otro estudio que involucra monos adultos mostró que la proteína GPR40 aumentó significativamente en la segunda semana después de isquemia global cerebral comparado con el control. Este dato sugiere que GPR40 pudiera tener una función en la regulación de la neurogénesis del hipocampo del adulto en primates (Ma D y otros, 2007; 2008).
En consecuencia, los compuestos que modulan la GPR40 se espera que tengan propiedades terapéuticas útiles especialmente en relación con afecciones metabólicas tales como diabetes, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipedemia, síndrome metabólico X, aterosclerosis, neuropatía diabética, retinopatía diabética, e hipoglicemia, Los compuestos de este tipo pueden ser útiles además en el tratamiento de trastornos cognitivos, osteoporosis, trastornos inflamatorios, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, cáncer y edema. Existe por tanto un interés significativo por desarrollar compuestos con este modo de acción.
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN El principal objetivo de la invención es proporcionar compuestos que son moduladores de la actividad del receptor GPR40. Pudiera esperarse que estos compuestos sean útiles en el tratamiento de afecciones relacionadas con GPR40.
Un objetivo adicional es proporcionar una composición farmacéutica que contiene un compuesto que es un modulador de la actividad del receptor GPR40 y un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Otro objetivo es proporcionar un método de prevención o tratamiento de una afección asociada con la función del receptor GPR40 en un mamífero.
Sumario de la invención La presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula: (I) Fórmula (I) en donde el anillo A se selecciona del grupo que consiste de C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un C6-Ci0arilfusionadoC3-C6cicloalquilo opcionalmente sustituido, un Ci-C18heteroarilfusionadoC3-C6cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-C1oarilfusionadoC2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, d-Cieheteroarilfusionado C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-Ci8arilo opcionalmente sustituido y d-deheteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un grupo arilo C6-C18 opcionalmente sustituido, C6-Ci0anlfusionadoC2- C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo d-d8opc¡onalmente sustituido; X es un enlace o una porción de enlace que contiene de 1 a 8 átomos en la cadena normal; Y es un enlace o una porción de enlace que contiene de 1 a 8 átomos en la cadena normal; Z es un enlace o se selecciona del grupo que consiste de C6-C18arilo opcionalmente sustituido, y CrC18heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=0)-, -C(=NR1)-, -(CR5R6)-, -(CR5R6)0-, -(CR5R6)S-, -(CR5R6)NR'- o es un grupo heteroatómico seleccionado del grupo que consiste de S, O, P y NR" donde R" se selecciona del grupo que consiste de H, Ci-C 2alquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci0heteroalqu¡lo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-Ci8arilo opcionalmente sustituido, y CrC18heteroarilo opcionalmente sustituido; L es un grupo capaz de liberar un catión o una sal del mismo; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, OR7, d-C^alquilo opcionalmente sustituido, d-C^haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C 2alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C 2alquinilo opcionalmente sustituido, d-C^alquiloxi opcionalmente sustituido, d-C12 aloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, y d-deheteroarilo opcionalmente sustituido, R2 es H o un anillo seleccionado del grupo que consiste de un C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12 eterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un Q-C10arilfusionadoC3-C6cicloalquilo opcionalmente sustituido, un d-deheteroarilfusionadod-C6cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-CioarilfusionadoC2-C 2heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, d-deheteroarilfusionado C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-Ci3arilo opcionalmente sustituido y d-deheteroarilo opcionalmente sustituido; cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, CN, -N02, SH, CF3> OH, C02H, CONH2, OCF3, C Ci2alquilo opcionalmente sustituido, CrC^haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2alquinilo opcionalmente sustituido, Ci-Ci2alquiloxi opcionalmente sustituido, Cr Ci2haloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci0heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12 heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-Ci8arilo opcionalmente sustituido, y d-Cieheteroarilo opcionalmente sustituido, o dos cualquiera de R3, R4, R5 y R6 cuando se toman junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar una porción cíclica opcionalmente sustituida o un doble o triple enlace entre los átomos a los cuales están unidos; R7 se selecciona del grupo que consiste de H, CrC 2alquilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquilo opcionalmente sustituido, C Ci2haloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, y C C 8heteroarilo opcionalmente sustituido; r es un entero seleccionado del grupo que consiste de 0, 1 y 2; o un profármaco, N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos Como con cualquier grupo de compuestos estructuralmente relacionados que posee una utilidad particular, algunas modalidades de las variables de los compuestos de la Fórmula (I), son particularmente útiles en su aplicación de uso final.
La porción L puede ser cualquier porción o grupo que es capaz de liberar un catión o una sal del mismo. Existen muchos grupos potenciales de este tipo como resulta evidente para aquellos expertos en la técnica. En algunas modalidades L se selecciona del grupo que consiste de -C02H, -S03H, -PO3H, -SO2NH2, -CONHSO2CH3, y tetrazol-5-ilo. En algunas modalidades L es C02H o una sal del mismo.
En los compuestos de la invención r es un entero seleccionado del grupo que consiste de 0, 1 y 2. En algunas modalidades r es 0. En algunas modalidades r es 1 . En algunas modalidades r es 2.
En algunas modalidades L es C02H y r es 1. Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (II).
Fórmula (II) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R3, R4, A, B, X, Y, y Z son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades cada R3 y R4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, CN, -N02, SH, CF3, OCF3 CH3, y CH2CH3. En algunas modalidades R3 y R4 son H.
En algunas modalidades Z es -C(=0)-. En algunas modalidades Z es -C(=NR1)-. En algunas modalidades Z es -(CR5R5)-. En algunas modalidades Z es -(CR5R6)- donde R5 es H de manera que Z es CHR6.
En algunas modalidades cada R5 y R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, CN, -N02, SH, CF3, OCF3 CH3, y CH2CH3. En algunas modalidades cada R5 es H y R6 es ciano.
En algunas modalidades R5 o R6 cuando se toma junto con uno de R3 y R4 y el átomo al cual está unido forma a porción cíclica. En algunas modalidades la porción cíclica es un grupo ciclopropilo.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4 y R5 es H. Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (III).
Fórmula (III) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R6, A, B, X, y Y son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 y R6 es H. Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (Illa).
Fórmula (Illa) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, A, B, X, y Y son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades el anillo A y el anillo B son independientemente seleccionados del grupo que consiste de C6-Ci8arilo opcionalmente sustituido y CrC 8 heteroarilo opcionalmente sustituido y pueden ser porciones monocíclicas, bicíclicas o policíclicas. En ciertas modalidades cada uno de A y B es un porción monocíclica o bicíclica. En ciertas modalidades cada uno de A y B son una porción monocíclica.
En ciertas modalidades el anillo B se selecciona del grupo que consiste de: en donde V1, V2, V3 y V4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, y C(R8); W se selecciona del grupo que consiste de O, S y NR8; W1 y W2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de N y CR8; en donde cada R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, N02, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, d-C12alquilo opcionalmente sustituido, C Ci2haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquinilo opcionalmente sustituido, C2-C12heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, d-deheteroarilo opcionalmente sustituido, d-d2alquilox¡ opcionalmente sustituido, C2-Ci2alqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-d2alqu¡niloxi opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-d2 heterocicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C6-Ci3ariloxi opcionalmente sustituido, Ci-C18heteroariloxi opcionalmente sustituido, C Ci2alquilamino opcionalmente sustituido, SR7, S03H, S02NR7R7, S02R1°, SONR7R7, SOR7, COR7, COOH, COOR7, CONR7R7, NR7COR7, NR7COOR7, NR7S02R7, NR7CONR7R7, NR7R7, y acilo.
En algunas modalidades el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. El grupo puede ser insustituido o puede ser sustituido con uno o más sustituyentes opcionales. Se pueden usar una amplia variedad de sustituyentes opcionales como se definió anteriormente. Los ejemplos de sustituyentes opcionales particularmente adecuados incluyen, pero no se limitan a OH, F, Br, Cl, metilo, CN, trifluorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, propilo, 2-etil-propilo, 3,3-dimetil-propilo, butilo, isobutilo, 3,3-dimetil-butilo, 2-etil-butilo, pentilo, 2-metil-pentilo, pent-4-enilo, hexilo, heptilo, octilo, fenilo, NH2, fenoxi, hidroxi, metoxi, etoxi, pirrol-1-ilo, y 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo.
En algunas modalidades el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula IV: Fórmula ( IV) cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, NH2, N02, CN, CrC12alquilo, CrC^haloalquilo, Ci-C12alcoxilo, y C Ciahaloalcoxilo, en donde p es un entero seleccionado del grupo que consiste de 0, 1 , 2, 3 y 4.
En los compuestos de la invención p es un entero seleccionado del grupo que consiste de 0, 1 , 2, 3 y 4. En algunas modalidades p es 0. En algunas modalidades p es 1. En algunas modalidades p es 2. En algunas modalidades p es 3. En algunas modalidades p es 4.
R8 puede ser seleccionado de una amplia variedad de posibles sustituyentes como se discutió anteriormente. En algunas modalidades cada R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, N02, CN, C C12alquilo, Ci-C^haloalquilo, C C12alcoxilo, y d-C12haloalcoxilo. Los sustituyentes R8 ilustrativos incluyen F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, N02, NH2, y CN.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 es H y el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV). Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (IVa).
Fórmula (IVa) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R6, R8, A, p, X, y Y son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 y R6 es H y el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV). Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (IVb).
Fórmula (IVa) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R8, A, p, X, y Y son como se definieron anteriormente.
En ciertas modalidades el anillo A se selecciona del grupo que consiste de: en donde V5, V6, V7 y V8 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, y C(R9); W3 se selecciona del grupo que consiste de O, S y NR9; W4 y W5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de N y CR9; en donde cada R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, N02, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, C C12alquilo opcionalmente sustituido, C C12haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2alquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2alquinilo opcionalmente sustituido, C2-C12heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C 2heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, Ci-C18heteroarilo opcionalmente sustituido, Ci-C12alquiloxi opcional mente sustituido, C2-Ci2alqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-C12alquiniloxi opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalqu¡lox¡ opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-C12 heterocicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C6-C18ariloxi opcionalmente sustituido, Ci-C^heteroariloxi opcionalmente sustituido, C C12alquilamino opcionalmente sustituido, SR7, S03H, S02NR7R7, S02R7, SONR7R7, SOR7, COR7, COOH, COOR7, CONR7R7, NR7COR7, NR7COOR7, NR7S02R7, NR7CONR7R7, NR7R7, y acilo.
En algunas modalidades el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. El grupo puede ser insustituido o puede ser sustituido con uno o más sustituyentes opcionales. Se puede usar una amplia variedad de sustituyentes opcionales como se definió anteriormente. Los ejemplos de sustituyentes opcionales particularmente adecuados incluyen, pero no se limitan a OH, F, Br, Cl, metilo, CN, trifluorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, propilo, 2-etil-propilo, 3,3-dimetil-propilo, butilo, isobutilo, 3,3-dimetil-butilo, 2-etil-butilo, pentilo, 2-metil-pentilo, pent-4-enilo, hexilo, heptilo, octilo, fenilo, NH2, fenoxi, idroxi, metoxi, etoxi, pirrol-1-ilo, y 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo.
En algunas modalidades el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de formula (Va) y la Fórmula (Vb): Formula (Va) Formula (Vb) en donde cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, NH2, N02, CN, C C12alquilo, CrC12haloalquilo, C C^alcoxilo, y Cr C12haloalcoxilo; en donde q es un entero seleccionado del grupo que consiste de 0, 1 ,2, 3 y 4.
En ciertas modalidades el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula: en donde R9 y q son como se definieron anteriormente.
En los compuestos de la invención q es un entero seleccionado del grupo que consiste de 0, 1 , 2, 3 y 4. En algunas modalidades q es 0. En algunas modalidades q es 1. En algunas modalidades q es 2 . En algunas modalidades q es 3. En algunas modalidades q es 4.
R9 puede ser seleccionado de una amplia variedad de posibles sustituyentes como se discutió anteriormente. En algunas modalidades cada R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, N02, CN, d-C12alquilo, Ci-Ci2haloalquilo, C C12alcoxilo, y CrCi2haloalcoxilo. Los sustituyentes R9 ilustrativos incluyen F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, N02, NH2, y CN.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1, Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV) y el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Va). Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (Ve).
Fórmula (Ve) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R6, R8, R9, q, p, X, y Y son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 y R6 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV) y el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Va). Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (Vd).
Fórmula (Vd) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R8, R9, q, p, X, y Y son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV) y el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Vb). Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (Ve).
Fórmula (Ve) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R6, R8, R9, q, p, X, y Y son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 y R6 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV) y el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Vb). Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (Vf).
Fórmula (Vf) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R8, R9, q, p, X, y Y son como se definieron anteriormente.
En los compuestos de la invención X y Y son independientemente seleccionados de manera que ellos son un enlace o hay entre 1 y 8 átomos en la cadena normal.
En algunas modalidades Y se selecciona del grupo que consiste de: (a) un enlace (b) -0- (c) -S- (d) -S(=0)- (e) -S(=0)2- (f) -N(R10)-, (g) -C(R10)2-, (h) -C(R10)2O-(i) -C(R10)2N(R10)- (j) -C(=R11) (k) -OC^alquilo-, (1) -Ci.5alqu¡IO-, (m) -CLsalquilOd.salquilo, (n) -N(R10)Cwalquilo-, (o) -CLsalquilNKR10)-; (P) -C^alquilNiR^d-ealquilo-, (q) -N(R10)CO-, (r) -N(R10)COCi4alquilo-, (s) -Ci^alquilN(R 0)CO-, 0) -C1.5alquilN(R10)COC1.5alqu¡lo-, (u) -CON(R10)-, (v) -CLsalquilCONCR10)-, (w) -CON(R 0)C1.5alqu¡lo-, (x) -Ci^alquilCON(R10)C alquilo-, (y) -S02N(R10)- (z) -N(R10)SO2- (aa) -Ci.5alquilo- en donde cada una de las porciones alquilo pueden ser además opcionalmente sustituidas, en donde R se selecciona del grupo que consiste de H, Ci-C12alquilo opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-CiBarilo opcionalmente sustituido, y C C18heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos R10 cuando se toman juntos pueden formar una porción cíclica; en donde R11 se selecciona del grupo que consiste de: O, S, NR12 y C(R 3R14); en donde cada R12 se selecciona del grupo que consiste de H, OR 5, Ci-Ci2alquilo opcionalmente sustituido, d-C^haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C 2alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C 2alquin¡lo opcionalmente sustituido, Ci-C12alquiloxi opcionalmente sustituido, d-C^haloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 eterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, y d-deheteroarilo opcionalmente sustituido; cada R13 y R14 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, N02, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, CrCi2alquilo opcionalmente sustituido, Cr C12haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquinilo opcionalmente sustituido, C2-C12heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C 2heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-C 8arilo opcionalmente sustituido, Ci-C^heteroarilo opcionalmente sustituido, d-C12alquilox¡ opcionalmente sustituido, C2-C12alqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-C 2alquiniloxi opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci2heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-C 2heterocicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C6-C18ariloxi opcionalmente sustituido, CrCiheteroariloxi opcionalmente sustituido, Ci-Ci2alquilamino opcionalmente sustituido, SR15, S03H, S02NR15R16, S02R15, SONR15R16, SOR15, COR15, COOH, COOR16, CONR15R16, NR15COR16, NR15COOR161, NR15S02R16, NR15CONR16R17, NR 5R16, y acilo; cada R15, R16 y R17 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C C12alquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci0 eteroalquilo opcionalmente sustituido, C Ci2haloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, y C^C^heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades Y se selecciona del grupo que consiste de: (a) -CLsalquilO-, (b) -C1-5alquilN(R10)-; (c) -N(R10)-, y (d) -CON(R10)-, en donde R 0 es como se definió anteriormente.
En algunas modalidades Y se selecciona del grupo que consiste de -CH2NH-, -CH20-, -NH-, -CONH-, -S02NH-, y -CH2CH2NH-. En algunas modalidades Y es -CH2NH-. En algunas modalidades Y es -CH20-. En algunas modalidades Y es -NH-. En algunas modalidades Y es -CONH-. En algunas modalidades Y es -S02NH-. En algunas modalidades Y es -CH2CH2NH-.
En algunas modalidades Y se selecciona de -CH2NH- y -CH20-.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV), el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Va) y Y es -CH2NH-. Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (VI).
Fórmula (VI) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R6, R8, R9, q, p, y X, son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 y R6 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV), el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Va) y Y es -CH2NH-. Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (Vía).
Fórmula (Vía) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R8, R9, q, p, y X, son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada R3, R", R5es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV), el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Vb) y Y es -CH2NH-. Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (Vlb).
Fórmula (Vlb) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R6, R8, R9, q, p, y X, son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 y R6 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV), el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Vb) y Y es -CH2NH-. Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (Vlc).
Fórmula (Vlc) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R8, R9, q, p, y X, son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV), el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Va) y Y es -CH20-. Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (Vid).
Fórmula (Vid) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R6, R8, R9, q, p, y X, son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de cada R3, R4, R5 y R6 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV), el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Va) y Y es -CH20-. Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (Vle).
Fórmula (Vle) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R8, R9, q, p, y X, son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1, Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV), el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Vb) y Y es -CH20-. Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (Vlf).
Fórmula (Vlf) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R6, R8, R9, q, p, y X, son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 y R6 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV), el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Vb) y Y es -CH20-. Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (Vlg) Fórmula (Vlg) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R8, R9, q, p, y X, son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades X se selecciona del grupo que consiste de: (a) un enlace (b) -0- (c) -S- (d) -S(=0)- (e) -S(=0)2- (f) -N(R18)-, (g) C(R18)2- (h) -C(=R19) (¡) -OC1-5alquilo-, Ü) -C1-5alquilO-, (k) -Ci-salquilOC^salquilo, ( -NÍR^JCvsalquilo-, (m) -CLsalquilNÍR18)-; (n) -CLsalquilNÍR^CLsalquilo-, (o) -N(R 8)CO-, (P) -NíR^JCOCLsalquilo-, (q) -C1.5alquilN(R18)CO-, (r) -d-salquilNÍR^JCOCLsalquilo- (s) -CON(R18)-, (t) -C1-5alquilCON(R18)-, (u) -CON(R18)C1 5alquilo-, (v) -C^alquilCONÍR^C^alquilo- (w) -S02N(R18)- (x) -N(R18)S02- (y) -Ci-5alquilo- en donde cada una de las porciones alquilo puede ser opcionalmente sustituida, en donde R18 se selecciona del grupo que consiste de H, d-C^alquilo opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, y d-Cieheteroarilo opcionalmente sustituido; en donde R19 se selecciona del grupo que consiste de: O, S, NR20 y C(R21 R22); en donde cada R20 se selecciona del grupo que consiste de H, OR23, d-C^alquilo opcionalmente sustituido, d-C^haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquinilo opcionalmente sustituido, Ci-Ci2alquiloxi opcionalmente sustituido, CrC^haloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C 2cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-Ci8arilo opcionalmente sustituido, y d-C^heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R2 y R22 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, N02, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, CrC12alquilo opcionalmente sustituido, C C12haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquinilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C 2cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, d-deheteroarilo opcionalmente sustituido, Ci-C^alquiloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci2alqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci2alquiniloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci0heteroalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-C 2heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C6-C 8ariloxi opcionalmente sustituido, d-Ciheteroariloxi opcionalmente sustituido, d-C12alquilamino opcionalmente sustituido, SR24, S03H, SOzNR24R25, S02R24, SONR2 R25, SOR24, COR24, COOH, COOR24, CONR24R25, NR2 COR25, NR2 COOR25, NR24S02R25, NR2 CONR2 R25, NR2 R25, y acilo; cada R23, R24 y R25 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C C12alquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci0heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, y CrCieheteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades X se selecciona del grupo que consiste de un enlace, O y CH20. En algunas modalidades X es un enlace. En algunas modalidades X es O. En algunas modalidades X es CH20.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV), el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Vb), X es CH20 y Y es -CH20-. Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (VI If) Fórmula (Vllf) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R6, R8, R9, q, y p son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 y R6 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV), el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Vb), X es -CH20- y Y es -CH20-. Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (Vllg).
(Vllg) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R2, R8, R9, q, y p, son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades R1 es OR7. En algunas modalidades R7 se selecciona del grupo que consiste de H, d-C 2alqu¡lo opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquilo opcionalmente sustituido y CrC12haloalquilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades R7 es d-C^alquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades R7 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, propilo, 2-etil-propilo, 3,3-dimetil-propilo, butilo, isobutilo, 3,3-dimetil-butilo, 2-etil-butilo, pentilo, 2-metilo, pentilo, hexilo, heptilo, y octilo.
En algunas modalidades R7 es un grupo heteroalquilo C2-C12opcionalmente sustituido. En algunas modalidades el grupo heteroalquilo C2-C12 se selecciona del grupo que consiste de hidroxiCVCealquilo, d-Csalquiloxid-Cealquilo, aminod-C6alqu¡lo, Ci-C6alqu¡laminoCi-C6alquilo, y di(d-C6alquil)am¡nod-C6alqu¡lo. Los ejemplos de valores posibles de R2 como C2-Ci2heteroalquio incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, metoxímatilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5 aminopentilo, metilamínometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, 4-etilaminobutilo, 5-etilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo, 5-dimetilaminopentilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4-dietilaminobutil y 5-dietilaminopentilo.
En algunas modalidades R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metoxi; difluorometoxi; trifluorometiloxi; etoxi; 2-ciclopropil-etoxi; 2,2,2-triflouro-etoxi; 2-(N,N-dimetil amino) etoxi; isopropoxi; ciclopropiloxi; y 2-propiniloxi.
En algunas modalidades R2 es H o se selecciona del grupo que consiste de C6-C18arilo opcionalmente sustituido y Ci-Ci8heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades R2 es un grupo heteroarilo C Ci8 opcionalmente sustituido. En algunas modalidades el grupo heteroarilo C C18 opcionalmente sustituido es un grupo heteroarilo monocíclico. En algunas modalidades el grupo heteroarilo CrC18 opcionalmente sustituido es un grupo heteroarilo bicíclico.
En algunas modalidades R2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos de este tipo incluyen 2-furano; 3-furano; 2-tiofeno; 3-tiofeno; 1-pirrol; 2-pirrol; 3-pirrol; 2-oxazol; 4-oxazol; 5-oxazol, 2-tiazol; 4-tiazol; 5-tiazol 1-imidazol; 2-imidazol; 4-imidazol; 5-imidazol; 1-pirazol; 3-pirazol; 4-pirazol; 5-pirazol; 3-isoxazol; 4-isoxazol; 5-isoxazol; 3-isotiazol; 4-isotiazol; 5-isotiazol; 4-(1 ,2,3-oxadiazol); 5-(1 ,2,3-oxadiazol); 3-(1 ,2,4-oxadiazol); 5-(1 ,2,4-oxadiazol); 1-(1 ,2,3-triazol); 4-(1 ,2,3-triazol); 5-(1 ,2,3-triazol); ,2,4-triazol); 3-(1 ,2,4-triazol); 5-(1 ,2,4-triazol); 3-(1 ,2,4-tiadiazol); 5-(1 ,2,4-tiadiazol); 2-(1,3,4-tiadiazol), 1-tetrazol y 5-tetrazol.
En algunas modalidades R2 es un grupo arilo C6-Ci8opcionalmente sustituido. En una modalidad R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes pueden estar localizados en cualquier posición substituible alrededor del anillo de arilo disponible para la sustitución como resultará claro para los expertos. Los ejemplos de compuestos fenilo opcionalmente sustituidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-fenil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 3-fluoro-4-cloro-fenilo, 3-metil-4-cloro-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 4-fenox¡-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-met¡l-fenilo, 4-¡sopropil-fenilo, 4-ciano-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 4-t-butil-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, y 3,4-metilenodioxi-fenilo.
En algunas modalidades R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IIX): Fórmula (IIX) en donde cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, N02, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, d-C12alquilo opcionalmente sustituido, C Ci2haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2alquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2alquinilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C 2heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, Ci-Ci8heteroarilo opcionalmente sustituido, d-C 2alquiloxi opcionalmente sustituido, C2-C12alqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-C12alquiniloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci0heteroalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci2heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-C12 heterocicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C6-C18ariloxi opcionalmente sustituido, Ci-C 8heteroariloxi opcionalmente sustituido, d-C^alquilamino opcionalmente sustituido, SR7, S03H, S02NR7R7, S02R7, SONR7R7, SOR7, COR7, COOH, COOR7, CONR7R7, NR7COR7, NR7COOR7, NR7S02R7, NR7CONR7R7, NR7R7, y acilo; y m es un entero seleccionado del grupo que consiste de 0, 1 , 2, 3, 4 y 5.
En algunas modalidades L es COzH, r es 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5 es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV), el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Vb), X es CH20-, Y es -CH20- y R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IIX): Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (llXf).
Fórmula (MXf) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R6, R8, R9, R26, m, q, y p son como se definieron anteriormente.
En algunas modalidades L es C02H, r is 1 , Z es -(CR5R6)- y cada uno de R3, R4, R5y R6es H, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IV), el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (Vb), X es CH20-, Y es -CH20- y R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula (IIX): Esto proporciona los compuestos de la Fórmula (HXg).
Fórmula (MXg) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1, R8, R9, R: m, q, y p, son como se definieron anteriormente.
Como resultado de la presencia de enlace doble oximino los compuestos de la invención pueden existir como el isómero geométrico E o Z. En algunas modalidades los compuestos están en la forma geométrica E. En algunas modalidades los isómeros están en la forma geométrica Z.
Muchos si no todas las variables discutidas anteriormente pueden ser opcionalmente sustituidas. Si la variable es opcionalmente sustituida entonces en algunas modalidades cada sustituyente opcional es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, =0, =S, -CN, -N02, -CF3, -OCF3) alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, alquiloxicicloalquilo, alquiloxiheterocicloalquilo, alquiloxiarilo, alquiloxiheteroarilo, aiquiioxicarboniio, alquiiaminocarboniio, alqueniloxi, aiquiniioxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, aminosulfinilaminoalquilo, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, C(=0)NRaRb, C(=NOH)Ra, C(=NRa)NRbRc, NRaRb, NRaC(=0)Rb, NRaC(=0)ORb, NRaC(=0)NR Rc, NRaC(=NR )NRcRd, NRaS02Rb,-SRa, S02NRaR , -0Ra, OC(=0)NRaRb, OC(=0)Ra y acilo, en donde Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, Ci-Ci2alquilo, Ci-Ci2haloalqu¡lo, C2-C12alquenilo, C2-C 2alquinilo, C1-C10 heteroalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C3-C12cicloalquenilo, Ct-C^heterocicloalquilo, Ci-Ci2 heterocicloalquenilo, C6-Ci8arilo, CrC18heteroarilo, y acilo, o cualquiera dos o más de Ra, R , R° y Rd, cuando se toman junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema anular heterocíclico con 3 a 12 átomos del anillo.
En algunas modalidades cada sustituyente opcional es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: F, Cl, Br, =0, =S, -CN, -N02, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, fenoxi, alcoxialquilo, benciloxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, -C(0)ORa, COOH, SH, y acilo.
En algunas modalidades cada sustituyente opcional es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: F, Br, Cl, =0, =S, -CN, metilo, trifluoro-metilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, propilo, 2-etil-propilo, 3,3-dimetil-propilo, butilo, isobutilo, 3,3-dimetil-butilo, 2-etil-butilo, pentilo, 2-metil-pentilo, pent-4-enilo, hexilo, heptilo, octilo, fenilo, NH2, -N02, fenoxi, hidroxi, metoxi, trifluoro-metoxi, etoxi, y metilenodioxi.
Alternativamente, dos sustituyentes opcionales en la misma porción cuando se toman juntos pueden unirse para formar un sustituyente cíclico fusionado unido a la porción que está opcionalmente sustituida. En consecuencia, el término opcionalmente sustituido incluye un anillo fundido tal como un anillo cicloalquilo, un anillo heterocicloalquilo, un anillo arilo o un anillo heteroarilo.
Adicionalmente a los compuestos de la Fórmula I, las modalidades descritas se dirigen además a sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, y metabolitos farmacéuticamente activos de esos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de esos metabolitos.
La invención además se relaciona con composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la invención y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de prevención o tratamiento de una afección asociada con la función del receptor GPR40 en un mamífero, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
En aún otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección asociada con la función del receptor GPR40.
En aún otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en el tratamiento de una afección asociada con la función del receptor GPR40.
En algunas modalidades la afección se selecciona del grupo que consiste de trastornos cognitivos, osteoporosis, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemiaa, dislipedemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatla, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglicemia, cáncer y edema.
En algunas modalidades la afección es diabetes. En algunas modalidades la afección es diabetes tipo II.
Estas y otras enseñanzas de la invención se exponen en la presente descripción.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En esta descripción se usa una serie de términos que son conocidos por una persona experta en la materia. Sin embargo, con propósitos de claridad un grupo de términos serán definidos.
Como se usa en la presente, el término "insustituido" significa que no hay sustituyente o que los únicos sustituyentes son hidrógeno.
El término "opcionalmente sustituido" como se usa a lo largo de toda la descripción denota que el grupo puede o no ser sustituido o fusionado adicionalmente (para formar un sistema policíclico condensado), con uno o más grupos sustituyente no hidrógeno. En ciertas modalidades los grupos sustituyentes son uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, =0, =S, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilheteroalquílo, heterocicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquílo, heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, alquiloxicicloalquilo, alquiloxiheterocicloalquilo, alquiloxiarilo, alquiloxiheteroarilo, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonílamino, sulfinilamino, sulfonilo, alquilsulfonílo, arilsulfonilo, amínosulfonilo, sulfinilo, alquilsulfinilo, arílsulfinilo, aminosulfínilaminoalquilo, -C(=0)OH, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, C(=0)NRaRb, C(=NOH)Ra, C(=NRa)NRbRc, NRaR , NRaC(=0)Rb, NRaC(=0)ORb, NRaC(=0)NR Rc, NRaC(=NRb)NRcRd, NRaS02Rb,-SRa, S02NRaRb, -ORa, OC(=0)NRaR , OC(=0)Ra y acilo, en donde Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, d-Ci2alqu¡lo opcionalmente sustituido, Ci-Ci2haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C 2alquinilo opcionalmente sustituido, C2-C10 heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12 heterocicloalquenilo, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, CVC^heteroarilo opcionalmente sustituido, y acilo, o cualquiera dos o más de Ra, Rb, Rc y Rd, cuando se toman junto con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema anular heterocíclico con 3 a 12 átomos del anillo.
En algunas modalidades cada sustituyente opcional es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, =0, =S, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, alquiloxiarilo, alquiloxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, -COOH, -SH, y acilo.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales particularmente adecuados incluyen F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, N02, NH2, y CN.
En las definiciones de un número de sustituyentes más abajo se declara que "el grupo puede ser un grupo terminal o un grupo de puente". Se pretende que el uso del término abarque la situación donde el grupo es un enlazador entre otras dos porciones de la molécula así como donde es una porción terminal. Usando del término alquilo como un ejemplo, algunas publicaciones usarían el término "alquileno" para un grupo de puente y por lo tanto en estas otras publicaciones hay una distinción entre los términos "alquilo" (grupo terminal) y "alquileno" (grupo de puente). En la presente solicitud, no se hace distinción y la mayoría de los grupos pueden ser un grupo de puente o un grupo terminal.
"Acilo" significa un grupo R-C(=0)- en el cual el grupo R puede ser un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril o grupo heteroarilo como se define en la presente. Los ejemplos de acilo incluyen acetilo y benzoilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del carbono carbonilo.
"Acilamino" significa un grupo R-C(=0)-NH- en el cual el grupo R puede ser un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo como se define en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno.
"Alquenilo" como un grupo o parte de un grupo denota un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado preferentemente con 2-12 átomos de carbono, con mayor preferencia 2-10 átomos de carbono, con la máxima preferencia 2-6 átomos de carbono, en la cadena normal. El grupo puede contener una pluralidad de enlaces dobles en la cadena normal y la orientación de cada uno es independientemente E o Z. El grupo alquenilo es preferentemente un grupo 1 -alquenilo. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo y nonenilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
"Alqueniloxi" se refiere a un grupo alquenil-O- en el cual el alquenilo es como se define en la presente. Los grupos alqueniloxi preferidos son grupos alqueniloxi C C6. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de oxígeno.
"Alquilo" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un lineal o ramificado grupo hidrocarburo alifático, preferentemente un C -C,2 alquilo, con mayor preferencia un C1-C10 alquilo, con la máxima preferencia Ci-C6 a menos que se declare de cualquier otra forma. Los ejemplos de sustituyentes alquilo C C6 lineales y ramificados adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, hexilo, y similares. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
"Alquilamino" incluye mono-alquilamino y dialquilamino, a menos que se especifique. "Mono-alquilamino" significa un grupo alquil-NH-, en el cual el alquilo es como se define en la presente. "Dialquilamino" significa un grupo (alquil)2N-, en el cual cada alquilo puede ser el mismo o diferente y son cada uno como se define en la presente para alquilo. El grupo alquilo es preferentemente un grupo alquilo C^Ce- El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno.
"Alquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo de la Fórmula (alquil)x(H)yNC(=0)- en el cual el alquilo es como se define en la presente, X es 1 ó 2, y la suma de X+Y =2. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del carbono carbonilo.
"Alquiloxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el cual el alquilo es como se define en la presente. Preferentemente el alquiloxi es un Ci-Cealquiloxi. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi y etoxi. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
"Alquiloxialquilo" se refiere a un grupo alquiloxi-alquil- en el cual las porciones alquiloxi y alquilo son como se definen en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo alquilo.
"Alquiloxiarilo" se refiere a un grupo alquiloxi-aril- en el cual las porciones alquiloxi y arilo son como se definen en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo arilo.
"Alquiloxicarbonilo" se refiere a un grupo alquil-0-C(=0)- en el cual el alquilo es como se define en la presente. El grupo alquilo es preferentemente un grupo alquilo C C6. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del carbono carbonilo.
"Alquiloxicicloalquilo" se refiere a un grupo alquiloxi-cicloalquil- en el cual las porciones alquiloxi y cicloalquilo son como se definen en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo cicloalquilo.
"Alquiloxiheteroarilo" se refiere a un grupo alquiloxi-heteroarilo en el cual las porciones alquiloxi y heteroarilo son como se definen en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo heteroarilo.
"Alquiloxiheterocicloalquilo" se refiere a un grupo alquiloxi-heterocicloalquilo en el cual las porciones alquiloxi y heterocicloalquilo son como se definen en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo heterocicloalquilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S-(=0)- en el cual el alquilo es como se define en la presente. El grupo alquilo es preferentemente un grupo alquilo Cr Los grupos alquilsulfinilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo y etilsulfinilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de azufre.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-S(=0)2- en el cual el alquilo es como se definió anteriormente. El grupo alquilo es preferentemente un grupo alquilo C C6. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de azufre.
"Alquinilo" como un grupo o parte de un grupo significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace triple carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado preferentemente con 2-12 átomos de carbono, con mayor preferencia 2-10 átomos de carbono, con mayor preferencia 2-6 átomos de carbono en la cadena normal. Las estructuras ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, etinilo y propinilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
"Alquiniloxi" se refiere a un grupoalquinil-O- en el cual el alquinilo es como se define en la presente. Los grupos alquiniloxi preferidos son grupos alquiniloxi CrC6. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de oxígeno.
"Aminoalquilo" significa un grupo NH2-alquil- en el cual el grupo alquilo es como se define en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo alquilo.
"Aminosulfonilo" significa un grupo NH2-S(=0)2-. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de azufre.
"Arilo" como un grupo o parte de un grupo denota (i) un carbociclo aromático monocíclico, o policiclico fusionado, opcionalmente sustituido (estructura anular con átomos del anillo que son todos carbono) preferentemente con 5 a 12 átomos por anillo. Los ejemplos de grupo arilo incluyen fenilo, naftilo, y similares; (ii) una porción carbociclica bicíclica aromática parcialmente saturada opcionalmente sustituida en la cual un grupo fenilo y un C5-7 cicloalquilo o C5-7 cicloalquenilo se fusionan juntos para formar una estructura cíclica, tal como tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Típicamente un grupo arilo es un grupo arilo C6-C18.
"Arilalquenilo" significa un grupo aril-alquenil- en el cual el arilo y alquenilo son como se definen en la presente. Los grupos arilalquenilo ilustrativos incluyen fenilalilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo alquenilo.
"Arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual las porciones arilo y alquilo son como se definen en la presente. Los grupos arilalquilo preferidos contienen una porción alquilo C^5. Los grupos arilalquilo ilustrativos incluyen bencilo, fenetilo, 1 -naftalenometil y 2-naftalenometilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo alquilo.
"Arilalquiloxi" se refiere a un grupo aril-alquil-O- en el cual el alquilo y arilo son como se definen en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de oxígeno.
"Arilamino" incluye mono-arilamino y di-arilamino a menos que se especifique. Mono-arilamino significa un grupo de la Fórmula ariINH-, en el cual arilo es como se define en la presente. Di-arilamino significa un grupo de la Fórmula (aril)2N- donde cada arilo puede ser igual o diferente y son cada uno como se define en la presente para el arilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno.
"Arilheteroalquilo" significa un grupo aril-heteroalquil- en el cual las porciones arilo y heteroalquilo son como se definen en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo heteroalquilo.
"Ariloxi" se refiere a un grupo aril-O- en el cual el arilo es como se define en la presente. Preferentemente el ariloxi es un ariloxi C6-Ci8, con mayor preferencia un áriloxi C6-C10. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de oxigeno.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(=0)2- en el cual el grupo arilo es como se define en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de azufre.
Un "enlace" es un enlace entre átomos en un compuesto o molécula. El enlace puede ser un enlace sencillo, un enlace doble, o un enlace triple.
"Cicloalquenilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y preferentemente tiene de 5-10 átomos de carbono por anillo. Los anillos cicloalquenilo monocíclicos ilustrativos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. El grupo cicloalquenilo puede ser sustituido por uno o más grupos sustituyentes. Un grupo cicloalquenilo típicamente es un grupo alquenilo C3-C12. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
"Cicloalquilo" se refiere a un carbociclo monocíclico o fusionado o espiro policíclico, saturado preferentemente que contiene de 3 a 9 carbonos por anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares, a menos que se especifique de cualquier otra forma. Incluye sistemas monocíclicos tales como ciclopropilo y ciclohexilo, sistemas bicíclicos tales como decalina, y sistemas policíclicos tales como adamantano. Un grupo cicloalquilo típicamente es un grupo alquilo C3-C12. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo en el cual las porciones cicloalquilo y alquilo son como se definen en la presente. Los grupos monocicloalquilalquilo ilustrativos incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo alquilo.
"Cicloalquilalquenilo" significa un grupo cicloalquil-alquenilo en el cual las porciones cicloalquilo y alquenilo son como se definen en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo de puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo alquenilo.
"Cicloalquilheteroalquilo" significa un grupo cicloalquil-heteroalquil- en el cual las porciones cicloalquilo y heteroalquilo son como se definen en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo de puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo heteroalquilo.
"Cicloalquiloxi" se refiere a un grupo cicloalquil-O- en el cual cicloalquilo es como se define en la presente. Preferentemente el cicloalquiloxi es un C CeCicloalquiloxi. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropanoxi y ciclobutanoxi. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo de puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de oxígeno.
"Cicloalqueniloxi" se refiere a un grupo cicloalquenil-O- en el cual el cicloalquenilo es como se define en la presente. Preferentemente el cicloalqueniloxi es un CrC6cicloalqueniloxi. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo de puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de oxígeno.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza con un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo. Un grupo haloalquilo típicamente tiene la fórmula CnH(2n*i-m)Xm en donde cada X es independientemente seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br y I. En los grupos de este tipo n es típicamente de 1 a 10, con mayor preferencia de 1 a 6, con la máxima preferencia 1 a 3. m es típicamente 1 a 6, con mayor preferencia 1 a 3. Los ejemplos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
"Haloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo como se define en la presente en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza con un átomo de halógeno independientemente seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br y I.
"Haloalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo como se define en la presente en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza con un átomo de halógeno independientemente seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br y I.
"Halógeno" representa al cloro, flúor, bromo o yodo.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada preferentemente con 2 a 12 carbonos, con mayor preferencia 2 a 6 carbonos en la cadena, en el cual uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) son cada uno independientemente reemplazados por un grupo heteroatómico seleccionado de S, O, P y NR' donde R' se selecciona del grupo que consiste de H, opcionalmente sustituido C^C^ alquilo, opcionalmente sustituido C3-C 2 cicloalquilo, opcionalmente sustituido C6-C18 arilo, y opcionalmente sustituido Ci-C18 heteroarilo. Los heteroalquilos ilustrativos incluyen alquil éteres, alquil aminas secundarias y terciarias, amidas, alquil sulfuras, y similares. Los ejemplos de heteroalquilo además incluyen hidroxiCrC6alquilo, Ci-C6alquiloxiCi-C6alquilo, aminoCi-C6alquilo, C CealquilaminoC Cealquilo, y di(Ci-C6alquil)aminoCi-C6alquilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
"Heteroalquiloxi" se refiere a un grupo heteroalquil-O- en el cual heteroalquilo es como se define en la presente. Preferentemente el heteroalquiloxi es un C2-C6heteroalquiloxi. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo de puente.
"Heteroarilo" solo o parte de un grupo se refiere a grupos que contienen un anillo aromático (preferentemente un anillo aromático de 5 o 6 miembros) con uno o más heteroátomos como átomos del anillo en el anillo aromático con el resto de los átomos del anillo siendo átomos de carbono. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heteroarilo incluyen tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tetrazol, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinnolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isooxazol, furazano, fenoxazina, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-, u 8- quinolilo, 1-, 3-, 4-, o 5- isoquinolinil 1-, 2-, o 3- indolilo, y 2-, o 3-tienilo. Un grupo heteroarilo es típicamente un grupo heteroarilo C Ci8. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
"Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual las porciones heteroarilo y alquilo son como se definen en la presente. Los grupos heteroarilalquilo preferidos contienen una porción alquilo inferior. Los grupos heteroarilalquilo ilustrativos incluyen piridilmetilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo alquilo.
"Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo en el cual las porciones heteroarilo y alquenilo son como se definen en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo alquenilo.
"Heteroarilheteroalquilo" significa un grupo heteroaril-heteroalquilo en el cual las porciones heteroarilo y heteroalquilo son como se definen en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo heteroalquilo.
"Heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O- en el cual el heteroarilo es como se define en la presente. Preferentemente el heteroariloxi es un CrC^heteroariloxi. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de oxígeno.
"Heterocíclico" se refiere a un sistema anular monocíclico, bicíclico o policíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno como el átomo del anillo. Los ejemplos de porcions heterocíclicas incluyen heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo.
"Heterocicloalquenilo" se refiere a un grupo heterocicloalquilo como se define en la presente pero que contiene al menos un doble enlace. Un grupo heterocicloalquenilo típicamente es un grupo heterocicloalquenilo C2-Ci2. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o policíclico saturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, azufre, oxígeno, preferentemente de 1 a 3 heteroátomos en al menos un anillo. Cada anillo es preferentemente de 3 a 10 miembros, con mayor preferencia 4 a 7 miembros. Los ejemplos de sustituyentes heterocicloalquilo adecuados incluyen pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofuranilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, morfilino, 1 ,3-diazapano, 1 ,4-diazapano, 1 ,4-oxazepano, y 1 ,4-oxatiapano. Un grupo heterocicloalquilo típicamente es un grupo heterocicloalquilo C2-C 2. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente.
"Heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo heterocicloalquil-alquil- en el cual las porciones heterocicloalquilo y alquilo son como se definen en la presente. Los grupos heterocicloalquilalquilo ilustrativos incluyen (2-tetrahidrofuril)metilo, (2-tetrahidrotiofuranil) metilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo alquilo.
"Heterocicloalquilalquenilo" se refiere a un grupo heterocicloalquil-alquenilo en el cual las porciones heterocicloalquilo y alquenilo son como se definen en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo alquenilo.
"Heterocicloalquilheteroalquilo" significa un grupo heterocicloalquil-heteroalquilo en el cual las porciones heterocicloalquilo y heteroalquilo son como se definen en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del grupo heteroalquilo.
"Heterocicloalquiloxi" se refiere a un grupo heterocicloalquil-O- en el cual el heterocicloalquilo es como se define en la presente. Preferentemente el heterocicloalquiloxi es un Ci-Cgheterocicloalquiloxi. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de oxígeno.
"Heterocicloalqueniloxi" se refiere a un grupo heterocicloalquenil-O- en el cual heterocicloalquenilo es como se define en la presente. Preferentemente él heterocicloalqueniloxi es un Ci-Ce heterocicloalqueniloxi. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de oxígeno.
"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza con un grupo OH. Un grupo hidroxialquilo típicamente tiene la fórmula CnH(2n+i-X)(OH)x. En los grupos de este tipo n es típicamente de 1 a 10, con mayor preferencia de 1 a 6, con la máxima preferencia 1 a 3. X es típicamente 1 a 6, con mayor preferencia 1 a 3.
"Sulfinilo" significa un grupo R-S(=0)- en el cual el grupo R puede ser grupo OH, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo; arilo o heteroarilo como se define en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de azufre.
"Sulfinilamino" significa un grupo R-S(=0)-NH- en el cual el grupo R puede ser grupo OH, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo; arilo o heteroarilo como se define en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno.
"Sulfonilo" significa un grupo R-S(=0)2- en el cual el grupo R puede ser grupo OH, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo; arilo o heteroarilo como se define en la presente. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de azufre.
"Sulfonilamino" significa un grupo R-S(=0)2-NH-. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo puente. Si el grupo es un grupo terminal, este está unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno.
Se entiende que en la familia de compuestos de la Fórmula (I) están incluidas las formas isoméricas que incluyen diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros, e isómeros geométricos en isómero configuracional "E" o "Z" o una mezcla de isómero E y Z. Se entiende además que algunas formas isoméricas tales como diastereómeros, enantiómeros, e isómero geométricos pueden separarse por métodos físicos y/o químicos y por aquellos con experiencia en la materia. Para esos compuestos donde existe la posibilidad de isomerismo geométrico el Solicitante diseñó el isómero del compuesto que se piensa que sea aunque se apreciará que el otro isómero puede ser la asignación estructural correcta.
Algunos de los compuestos de las modalidades descritas pueden existir como estereoisómeros sencillos, racematos, y/o mezclas de enantiómeros y lo diastereómeros. Todos estos estereoisómeros sencillos, racematos, y/o mezclas de los mismos, pretenden estar dentro del alcance de la materia sujeto descrita y reivindicada.
Además, la Fórmula (I) pretende cubrir, donde sea aplicable, las formas solvatadas así como no solvatadas de los compuestos. Así, cada fórmula incluye los compuestos que tiene la estructura indicada, que incluyen las formas hidratadas así como las no hidratadas.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que mantienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente, e incluye sales de adición ácidas y sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácidas adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados pueden ser seleccionados de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifático, aromático, heterocíclico carboxílico y sulfónico, los ejemplos de estos son fórmico, acético, propanoico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, alquilo sulfónico, aril sulfónico. Información adicional de sales farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19na Edición, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. En el caso de agentes que son sólidos, se entiende aquellos con experiencia en la materia que los compuestos, agentes y sales de la invención puden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, las que se pretenden estén dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas.
"Profármaco" significa un compuesto que se somete a la conversión en un compuesto de la Fórmula (I) dentro de un sistema biológico, usualmente por medios metabolicos (p. ej. por hidrólisis, reducción u oxidación). Por ejemplo, un profármaco éster de un compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo puede ser convertible por hidrólisis in vivo a la molécula parental. Los esteres adecuados de los compuestos de la Fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo, son por ejemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-p-hidroxinaftoatos, gestisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Como otro ejemplo un profármaco éster de un compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo carboxi puede ser convertible por hidrólisis in vivo a la molécula parental. (Los ejemplos de profármacos de éster son los descritos por F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987). Igualmente, un profármaco acilo de un compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo amino puede ser convertible por hidrólisis in vivo a la molécula parental (Muchos ejemplos de profármacos para estos y otros y grupos funcionales, que incluyen aminas, se describen en Prodrugs: Challenges y Rewards (Parts 1 y 2); Ed V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag y J Tilley; Springer, 2007).
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para dar resultados beneficiosos o clínicos deseados. Una cantidad efectiva puede administrarse en una o más administraciones. Una cantidad efectiva es típicamente suficiente para paliar, mejorar, estabilizar, revertir, enlentecer o retrasar la progresión del estado de enfermedad.
Los compuestos específicos de la invención incluyen los siguientes: ?? ?? 50 52 55 o un isómero geométrico o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos tienen la capacidad de activar el receptor GPR40. La capacidad de activar la actividad del receptor GPR40 puede ser un resultado de los compuestos que actúan directamente y solamente en el receptor GPR40 para modular/potenciar la actividad biológica. Sin embargo, se entiende que los compuestos pueden además actuar al menos parcialmente en otros factores asociados con la actividad del receptor GPR40.
La activación del receptor GPR40 puede realizarse en cualquiera de un número de formas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, si se desea la activación del receptor GPR40 in vitro una cantidad adecuada del compuesto puede ser añadida a una solución que contiene el receptor GPR40. En circunstancias donde se desea activar el receptor GPR40 en un mamífero, la activación del receptor GPR40 típicamente involucra administrar el compuesto a un mamífero que contiene el receptor GPR40.
En consecuencia, los compuestos pueden encontrar múltiples aplicaciones en las que su capacidad para activar el receptor GPR40 del tipo mencionado anteriormente puede ser utilizada.
En consecuencia, pudiera esperarse que los compuestos de la invención tengan propiedades terapéuticas útiles especialmente en relación con las afecciones metabólicas tales como diabetes, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemiaa, dislipedemia, síndrome metabólico X, aterosclerosis, neuropatía diabética, retinopatía diabética, e hipoglicemia.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles además en el tratamiento de trastornos cognitivos, osteoporosis, trastornos inflamatorios, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, cáncer y edema. Existe por tanto un interés significativo por desarrollar compuestos con este modo de acción.
La administración de los compuestos dentro de la Formula (I) a humanos puede ser por cualquiera de los modos aceptados para la administración enteral tales como oral o rectal, o por administración parenteral tales como vías subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica. La inyección puede ser bolo o por vía constante o infusión intermitente. El compuesto activo está típicamente incluido en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y en una cantidad suficiente para liberar al paciente una dosis terapéuticamente efectiva. En varias modalidades, el compuesto activador puede ser selectivamente tóxico o más tóxico para las células de proliferación rápida, por ejemplo, tumores cancerosos, que para las células normales.
Al usar los compuestos de la invención ellos pueden administrarse de cualquier forma o modo que hacen el compuesto biodisponible. Una persona con experiencia en la técnica de preparación de formulaciones puede seleccionar rápidamente la forma y modo de administración apropiados dependiente de las características particulares de los compuestos seleccionados, la afección a ser tratada, la etapa de la afección a ser tratada y otras circunstancias relevantes. Remitimos al lector a Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19na edición, Mack Publishing Co. (1995) para información adicional.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos en forma de una composición farmacéutica en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención, aunque efectivos en sí mismos, se formulan y administran típicamente en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables ya que estas formas son típicamente más estables, más fácilmente cristalizadas y tiene una solubilidad aumentada.
Los compuestos se usan, sin embargo, típicamente en forma de composiciones farmacéuticas que se formulan en dependencia del modo de administración deseado. En algunas modalidades la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluyen un compuesto de la Fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se preparan de maneras bien conocidas en la técnica.
La invención en otras modalidades proporciona un paquete o kit del producto farmacéutico que comprende uno o más contenedores llenos con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención. En un paquete o kit se puede encontrar un contenedor con una dosificación unitaria del agente(s). Los kits pueden incluir una composición que comprende un agente efectivo como concentrados (que incluyen composiciones liofilizadas), las que pueden diluirse antes del uso o pueden ser proporcionadas a la concentración de uso, donde los viales pueden incluir una o más dosificaciones. Convenientemente, en los kits, pueden proporcionarse dosis sencillas en viales estériles de modo que el médico pueda emplear los viales directamente, donde los viales tendrán la cantidad deseada y concentración de agente(s). Asociado con esos contenedor(es) pueden haber varios materiales escritos tal como instrucciones de uso, o una noticia en la forma prescrita por una agencia del gobierno reguladora de la fabricación, uso o venta de los productos farmacéuticos o biológicos, donde el aviso refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para la administración humana.
Los compuestos de la invención pueden usarse o administrase en combinación con uno o más fármaco(s) adicional(es) para el tratamiento de los trastornos/enfermedades mencionadas. Los componentes pueden administrarse en la misma formulación o en formulaciones separadas. Si se administra en formulaciones separadas los compuestos de la invención pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente con los otros fármaco(s).
Además de ser capaces de ser administrados en combinación con uno o más fármacos adicionales, los compuestos de la invención pueden usarse en una terapia de combinación. Cuando esto se hace, los compuestos se administran típicamente en combinación unos con otros. Así uno o más de los compuestos de la invención puede administrarse simultáneamente (como una preparación combinada) o secuencialmente para alcanzar un efecto deseado. Esto es especialmente deseable donde el perfil terapéutico de cada compuesto es diferente de manera que el efecto combinado de los dos fármacos proporcione un resultado terapéutico mejorado.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para la inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso. Los ejemplos de portadores diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de estos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tal como oleato de el etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener además adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, y similares. Además, puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede proporcionarse aproximadamente por la inclusión de agentes que retardan la absorción tales como monoestearato alumínico y gelatina.
Si se desea, y para una distribución efectiva, los compuestos pueden incorporarse en sistemas de despacho diana o de liberación lenta tales como matrices de polímero, liposomas, y microesferas.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través del filtro de retención de bacterias, o por la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes del uso.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable tale como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o cargas tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardadores en solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglícoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y la mezclas de éstos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes tampones.
Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, confites, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con revestimientos y capas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Estos pueden contener, opcionalmente, agentes opacificadores y también pueden ser de una composición que libere el(los) ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos pueden estar además en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones suspensiones jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, los aceites de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ácidos grasos de ésteres de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes de emulsificación y suspensión, agentes endulzantes, saborizantes, y perfumantes.
Las suspensiones, adicionalmente a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isostearil etoxilados, sorbitol de polioxietileno, y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, y mezclas de estos.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar por mezclado de los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como la manteca de cacao, polietilenglicol o ceras supositorio que son sólidas a temperatura ambiente pero líquidas a la temperatura del cuerpo y por lo tanto se derriten en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, parches, aerosoles, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservantes, tampones, o propulsores necesarios que pueda ser requerido.
La cantidad del compuesto administrado tratará preferentemente y reducirá o aliviará la afección. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede determinarse fácilmente por el médico mediante el uso de técnicas convencionales y mediante observación de los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Al determinar la cantidad terapéuticamente efectiva un número de factores deben considerarse que incluyen pero sin limitarse a, la especie de animal, su tamaño, edad y salud general, la afección específica involucrada, la severidad de la afección, la respuesta del paciente al tratamiento, el compuesto particular administrado, el modo de administración, la biodisponibilidad de la preparación administrada, el régimen de dosis seleccionado, el uso de otros medicamentos y otras circunstancias relevantes.
Una dosificación preferida estará en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 300 mg por kilogramo de peso corporal por día. Una dosificación más preferida estará en el intervalo de 0.1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, con mayor preferencia de 0.2 a 80 mg por kilogramo de peso corporal por día, aún con mayor preferencia 0.2 a 50 mg por kilogramo de peso corporal por día. Una dosis adecuada puede administrarse en múltiples sub-dosis por día.
SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los agentes de varias modalidades pueden prepararse usando las vías de reacción y esquemas de síntesis descritos más abajo, empleando las técnicas disponibles en la técnica usando materiales de partida que están fácilmente disponibles. La preparación de compuestos particulares de las modalidades se describe en detalle en los siguientes ejemplos, pero el experto reconocerá que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar un número de otros agentes de varias de las modalidades. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no ejemplificados puede ser exitosamente realizada por modificaciones evidentes para aquellos con experiencia en la materia, por ejemplo, protegiendo apropiadamente los grupos de interferencia, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica, o haciendo modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Una lista de los grupo protectores adecuados en síntesis orgánica pueden encontrarse en T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra Edición, John Wiley & Sons, 1991. Alternativamente, otras reacciones descritas en la presente descripción o conocidas en la técnica serán reconocidas como que tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de varias de las modalidades.
Los reactivos útiles para sintetizar los compuestos pueden obtenerse o prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica.
Los símbolos, abreviaturas y convenciones en los procesos, esquemas, y ejemplos son consistentes con aquellos usados en la literatura científica contemporánea. Específicamente pero sin ser limitante, las siguientes abreviaturas pueden usarse en los ejemplos y a través de toda la descripción. · g (gramos) • I (litros) • Hz (Hertz) • mol (moles) • TA (temperatura ambiente) · min (minutos) • MeOH (metanol) • CHCI3 (cloroformo) • DCM (Diclorometano) • DMSO (dimetilsulfóxido) · EtOAc (Acetato de etilo) • mg (miligramos) • mi (mililitros) • psi (libras por pulgada cuadrada) • mM (milimolar) • MHz (megahertz) • h (horas) • TLC (cromatografía de capa fina) • EtOH (etanol) • CDCI 3 (cloroformo deuterado) • HCI (Ácido clorhídrico) • DMF (N, N-dimetilformamida) • THF (tetrahidro furano) • K2C03 (carbonato potásico) • Na2S04 (sulfato sódico) • RM (mezcla de reacción) A menos que se indique de cualquier otra forma, todas las temperaturas se expresan en °C (grado centígrado). Todas las reacciones se realizan a temperatura ambiente a menos que se mencione de cualquier otra forma.
Todos los solventes y reactivos usados están comercialmente disponibles y se compraron a Sigma Aldrich, Fluka, Acros, Spectrochem, Alfa Aesar, Avra, Qualigens, Merck, Rankem y Leonid Chemicals.
Los espectros 1H NMR se registraron en un Bruker AV 300. Los cambios químicos se expresaron en partes por millón (ppm, unidades d). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertz (Hz). Los patrones de separación describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), o br (amplio).
Los espectros de masa se obtuvieron en LCMS 6120 simple cuádruple de Agilent technologies, usando ionización química atmosférica (APCI) o ionización por electrospray (ESI) o en la combinación de estas dos fuentes.
Todas las muestras se corrieron en el sistema SHIMADZU con una bomba LC-20 AD, detector de arreglo de diodos SPD-M20A, auto muestreador SIL-20A.
Esquema de síntesis 1 Un esquema para preparar ciertos compuestos de la invención se muestra en el Esquema 1 más abajo. Asi, usando técnicas estándares la difenil cetona bromada (Producto intermedio 1) y el 3-(4-hidroxi-fenil) metil propionato (Producto intermedio 2) se produjeron y reaccionaron para producir el Producto intermedio 3. El grupo metilo del ácido se eliminó después seguido por la reacción con una amina adecuada para formar la oxima correspondiente. Por variación de los materiales de partida usados para preparar el Producto intermedios 1 y 2 y la identidad de la amina usada para hacer la oxima final una amplia variedad de compuestos de la invención pueden ser preparados usando esta metodología. Como regla general todas las oximas que contienen un oxígeno en el grupo Y pueden prepararse usando esta aproximación o una variación de esta.
Esquema 1 Intermedio 4 8°°C' 3h Compuesto 1 Ejemplo 1 Ácido 3-[4-({3-[(£, Z)-(metoxiimino) (fenil) metil] bencil} oxi) fenil] propanoico (1) El Compuesto 1 se sintetizó a partir de [3-(bromometil) fenil] (fenil) metanona y metil 3-(4-hidroxifenil) propanoato al seguir el procedimiento en el Esquema 1.
Producto intermedio 1: [3-(bromometil) fenil] (fenil) metanona A un matraz de fondo redondo de 1000 mi equipado con agitador magnético, se cargaron 375 mi de CCI4. El solvente se enfrió hasta 0 °C y al solvente agitado se añadió fenil-m-tolil-metanona (15.0 g, 76.45 mmol) seguido por la adición de bromo (24.43 g, 152.9 mmol) a 0 °C y la mezcla se dejó agitar a la misma temperatura por 30 minutos. La solución resultante se sometió a reflujo a 80 °C por 24 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la RM se enfrió hasta 10 °C y se apagó con la adición de bicarbonato sódico sólido (15 g, 178.57 mmol). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico saturado (300 mi X 2) y solución de salmuera saturada (300 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto como un sólido blanco (6.8 g, Rendimiento: 32.3 %): 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.74-7.76(m, 2H), 7.71-7.72(t, 2H), 7.51-7.67(m, 2H), 7.40-7.45(m, 3H), 4.46(s, 2H).
Producto intermedio 2: Metil 3-(4-hidroxifenil) propanoato A un matraz de fondo redondo de 1000 mi equipado con agitador magnético se cargaron 250 mi de DMF, ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-propanoico (25.0 g, 150.43 mmol) y K2C03 (41.58 g, 300.87 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Yoduro de metilo (25.627 g, 180.51 mmol) se añadió a la mezcla resultante la cual se pre-enfrió hasta 0 °C. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 3 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente se eliminó a presión reducida y la masa cruda se disolvió en acetato de etilo (250 mi). La capa orgánica se lavó con agua (250 mi), solución de bicarbonato sódico saturado (250 mi X 2), y solución de salmuera saturada (250 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un aceite color amarillo (26 g, Rendimiento: 95.9 %): MS (ESI, 120 eV) : m/z = 178.9 (M-H)+; 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 6.97-7.00(d, 2H), 6.66-6.69(d, 2H), 4.94(s, 1 H), 3.59(s, 3H), 2.78-2.83(t, 2H), 2.50-2.55(t, 2H).
Producto intermedio 3: Metil 3-{4-[(3-benzoilbencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 45 mi de DMF. Al solvente agitado se añadió metil éster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-propanoico (4.5 g, 16.35 mmol) seguido por K2C03 (6.78 g, 49.074 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. (3-Bromometil-fenil)-fenil-metanona (2.94 g, 16.35 mmol) se añadió a la mezcla anterior y la agitación continuó a TA por 24 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente de reacción se eliminó a presión reducida. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (100/200 mesh) usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo como eluyente lo cual produjo el producto como 5 un aceite color amarillo (5.1 g, Rendimiento: 83.3 %): MS (ESI, 120 eV) : m/z = 375.1 (M+H)+; 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.68(s, 1 H), 7.62-7.66(d, 3H), 7.57-7.59(d, 1 H), 7.53(m, 1 H), 7.45- 7.50(m, 3H), 7.11-7.13(d, 2H), 6.88-6.90(d, 2H), 5.10(s, 2H), 3.66(3, 3H), 2.85-2.92(m, 2H), 2.56- 2.62(m, 2H). i o Producto intermedio 4: Ácido 3-{4-[(3-benzoilbencil) oxi] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 15 mi de THF, 1.0 mi de agua, y 1.0 mi de metanol. A la mezcla de solventes agitada se añadió metil éster del ácido [4-(3-benzoil-benciloxi)-fenil]-propanoico (1.5 g, 4.0064 mmol) seguido por la adición de hidróxido de sodio (0.480 g, 12.02 mmol). La solución resultante se agitó a 15 temperatura ambiente por 15 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la RM se diluyó con 10 mi de agua y se lavó con 40 mi DCM (50 mi X 2). Después la capa acuosa se acidificó hasta pH 6 usando HCI conc. y se extrajo con DCM (75 mi X 3). La capa de DCM se lavó con agua (75 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (1.4 g, Rendimiento: 97.2%) : MS (ESI, 20 120 eV) : m/z = 361.1 (M+H)+: 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 12.09(s, 1 H), 7.80(s, 1 H), 7.66- 7.73(m, 5H), 7.56-7.58(d, 3H), 7.13-7.16(m, 2H), 6.90-6.93(d, 2H), 5.18(s, 2H), 2.72-2.77(t, 2H), 2.42-2.45(m, 2H).
Compuesto 1 : Ácido 3-[4-({3-[(£, Z)-metoxiimino) (fenil) metil] bencil} oxi) fenil] propanoico 25 A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético junto con un condensador de reflujo se cargaron 42 mi de etanol, y 8.4 mi de piridina. A la mezcla de solventes agitada se añadió ácido 3-[4-(3-benzoil-benciloxi)-fenil] - propanoico (1.4 g, 3.884 mmol) seguido por metoxilo amina hidrocloruro (1.62 g, 19.422 mmol). La solución resultante se sometió a reflujo a 80 °C por 3 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por 30 TLC), el solvente se eliminó a presión reducida y la masa cruda resultante se tomó en diclorometano (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (100 mi X 3) y solución de salmuera saturada (100 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (1.1 g, Rendimiento: 72.8%); Pureza: 98.3%. 35 Esquema de síntesis 2 Un esquema alternativo para preparar ciertos compuestos de la invención se muestra en el Esquema 2 más abajo. Así, usando técnicas estándares la difenil cetona bromada (Producto intermedio 1) y el ácido 3-(4-amino-fenil) propanoico se produjeron y reaccionaron para producir el Producto intermedio 5. Esto es seguido después por la reacción con una amina adecuada para formar la oxima correspondiente. Por variación de los materiales de partida usados para preparar el Producto intermedio 1 y la identidad del ácido propanoico usado y la identidad de la amina usada para preparar la oxima final una amplia variedad de compuestos de la invención pueden ser preparados usando esta metodología. Como regla general todas las oximas que contienen un nitrógeno en el grupo Y pueden prepararse usando esta aproximación o una variación de esta.
Esquema 2: Compuesto 2 Ejemplo 2 Ácido 3-[4-({3-[(E, Z)-(metoxiimino) (fenil) metil] bencil} amino) fenil] propanoico (2) 2 El Compuesto 2 se sintetizó a partir de ácido [3-(bromometil) fenil] (fenil) metanona y 3-(4-aminofenil) propanoico siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 2.
Producto intermedio 5: Ácido 3-{4-[(3-benzoilbencil) amino] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 25 mi de DMF. Al solvente agitado se añadió ácido 3-(4-amino-fenil)-propanoico (0.6 g, 3.635 mmol) seguido por K2C03 (1.507 g, 10.905 mmol) y la mezcla se agitó a TA por 30 minutos. A la mezcla resultante se añadió (3-bromometil-fenil)-fenil-metanona (1.0 g, 3.635 mmol) y la agitación continuó a TA por otras 20 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente se eliminó a presión reducida, y el compuesto crudo resultante se disolvió en agua (15 mi). Esta capa acuosa se acidificó con solución de ácido cítrico saturado en agua (1.5 g en 3 mi de agua) hasta pH 5. El compuesto se obtuvo después de extraer el residuo con éter de dietilo (100 mi X 3). La capa de éter combinada se lavó con solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. La masa cruda así obtenida se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (100/200 mesh), usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo como eluyente. El producto se obtuvo como un sólido marrón pegajoso (0.3 g, Rendimiento: 22.9%): MS (ESI, 120 eV) : m/z = 360.1 (M+Hf; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 12.04(s, 1 H), 7.72(s, 1H), 7.64-7.68(t, 4H), 7.57-7.60(d, 1H), 7.48-7.54(m, 3H), 6.89-6.91 (d, 2H), 6.46-6.49(d, 2H), 6.18-6.22(t, 1 H), 4.32-4.34(d, 2H), 2.61-2.66(d, 2H), 2.38-2.43(d, 2H).
Compuesto 2: Ácido 3-[4-({3-[(£, Z)-(metoxiimino) (fenil) metil] bencil}amino) fenil] propanoico A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético y condensador de reflujo se cargó con 9 mi de etanol y 1.8 mi de piridina. A la solución agitada se añadió ácido 3-[4-(3-benzoil-bencilamino)-fenil]-propanoico (0.3 g, 0.834 mmol) seguido por metoxil amina hidrocloruro (0.348 g, 4.173 mmol). La solución resultante se sometió a reflujo a 82 °C por 3 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente se eliminó a presión reducida y la masa cruda resultante se tomó en diclorometano (50 mi). La capa orgánica se lavó después con agua (50 mi X 3), solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (100/200 mesh), usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo como eluyente, dio el producto como un sólido blanco (0.1 g, Rendimiento: 31.3%); pureza: 97.1%.
Ejemplo 3 Ácido 3-[4-({4-[(E, Z)-(metoxiimino) (fenil) metil] bencil} amino) fenil] propanoico (3): 3 El Compuesto 3 se sintetizó a partir de [4-(bromometil) fenil] (fenil) metanona (0.65 g, 2.1 mmol) y ácido 3-(4-aminofenil) propanoico (0.25 g, 1.4 mmol) al seguir el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 2.(0.006 g, Rendimiento: 1.5%); pureza: 87.98%.
Esquema de síntesis 3 Un esquema alternativo para preparar ciertos compuestos de la invención se muestra en el Esquema 3 más abajo y encuentra aplicación para la síntesis de compuestos en el cual X es distinto a un enlace. Así usando técnicas estándares la oxima bromada (Producto intermedio 6) y un hidroxil aldehido adecuadamente sustituido reaccionan para producir el Producto intermedio 7. Este reacciona después con un 3-(4-amino-fenil)metil propionato adecuado para producir el Producto intermedio 8 que puede ser suavemente desmetilados para producir el compuesto 4. Por variación de los materiales de partida usados para preparar el Producto intermedio 6 y la identidad del hidroxil aldehido y el derivado de ácido propanoico una amplia variedad de compuestos de la invención pueden ser preparados usando esta metodología.
Esquema 3: Compuesto 4 Ejemplo 4 Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metox¡¡m¡no)-2-feniletil] oxi} bencil) amino] fenil} propanoico (4) El Compuesto 4 se sintetizó a partir de 4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} benzaldehído y metil 3-(4-aminofenil) propanoato siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 3.
Producto intermedio 6: (1Z)-2-bromo-W-metoxi-1 -feniletanimina A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de ácido acético. Al solvente agitado se añadió 2-bromo acetofenona (1 g, 5 mmol) y acetato sódico (0.49 g, 5.97 mmol). La mezcla resultante se agitó por 5 min, hidrocloruro de O-metoxilamina (0.4 g, 4.79 mmol) se añadió a la mezcla anterior y la RM se calentó a 80 °C y se agitó a la misma temperatura por 3 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la RM se vertió en agua (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (50 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (100/200 mesh), usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo para obtener el compuesto del título (0.6 g, Rendimiento: 52.6 %): MS (ESI, 120 eV): m/z = 228.1 (M+H)+; 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.62-7.64(m, 2H), 7.32-7.34(m, 3H), 4.28(s, 2H), 4.02(s, 3H).
Producto intermedio 7: 4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} benzaldehido A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadió 4-hidroxi-benzaldehído (0.21 g, 1.72 mmol) y K2C03 (0.46 g, 3.33 mmol). Después se agitó por 5 min. Se añadió 2-bromo-1-fenil-etanona o-metil-oxima (0.4 g, 1.7 mmol). Después la RM se calentó hasta 80 °C y se agitó a esta temperatura por 5 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la RM se concentró mediante la eliminación del acetonitrilo, se añadió agua (10 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (20 mi) y se secó sobre Na2S0 anhidro y se evaporó hasta secarse para obtener el compuesto del título (0.4 g, Rendimiento: 87.5%) : MS (ESI, 120 eV) : m/z = 270.1 (M+H)+¡ H NMR (300MHz, CDCI3) : d 9.80(s, 1 H), 7.72-7.75(d, 2H), 7.655-7.59(m, 2H), 7.27-7.29(m, 3H), 6.92-6.95(d, 2H), 5.22(s, 2H), 4.01 (s, 3H).
Producto intermedio 8: Metil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) amino] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de dicloroetano. Al solvente agitado se añadió 4-(2-metoxiimino-2-fenil-etoxi)-benzaldehído (0.4 g, 1.5 mmol), ácido 3-(4-amino-fenil)-propanoico metil éster (0.27 g, 1.5 mmol). La RM se enfrió hasta 0 °C y triacetoxiborohidruro sódico (0.47 g, 2.25 mmol) se añadió en forma de porciones durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La RM se apagó con solución de NaHC03 (40 mi 10% solución en agua) y se extrajo con acetato de etilo (20 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (25 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó al vacío hasta secarse. El compuesto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (100/200 mesh), usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo como eluyente para dar el producto (0.450 g, Rendimiento: 69.4%): MS (ESI, 120 eV): m/z = 433.1 (M+H)+.
Compuesto 4: Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) amino] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 1 :2 mi de metanol: THF. Al solvente agitado, se añadió metil éster del ácido 3-{4-[4-(2-metoxümino-2-fenil-etoxi)-bencil amino]-fenil}-propanoico (0.4 g, 0.92 mmol). A la solución agitada, se añadió NaOH (0.074 g, 1.85 mmol) en agua (1 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), los solventes y el agua se evaporaron a presión reducida. El residuo se diluyó con 1 mi de agua, se enfrió hasta 0°C, después se acidificó con 1 N HCI, y se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) y solución de salmuera saturada (20 mi) y se secó sobre Na2S0 anhidro. La capa orgánica se evaporó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido incoloro (0.32 g, Rendimiento: 84.2%): pureza: 94.09%: Ejemplo 5 Ácido 3-{4-[(3-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) amino] fenil} propanoico (5) El Compuesto 5 se sintetizó a partir de 3-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} benzaldehído (0.27 g, 1.0 mmol) y ácido 3-(4-aminofenil) propanoico (0.179 g, 1 mmol) al seguir el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 3.(0.04 g, rendimiento : 9.6%); pureza: 98.54%.: Esquema 4: Compuesto 6 Ejemplo 6 Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(2-metilfenil) etil] oxi} bencil) amino] fenil} propanoico (6) 6 El Compuesto 6 se sintetizó a partir de 4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(2-metilfenil) etil] oxi} benzaldehído y ácido 3-(4-aminofenil) propanoico siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 4 Producto intermedio 9: 2-bromo-1-(2-metilfenil) etanona A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 60 mi de ácido acético. Al solvente agitado se añadió 1-o-tolil-etanona (3.0 g, 22.35 mmol), la RM se enfrió hasta 0 °C, se añadió 47% ácido bromhídrico (9.7 mi, 178.63 mmol), hidrobromuro de piridinio por bromuro (8.6 g, 26.89 mmol) lentamente. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 3 h. La RM se apagó después con 10% solución de bicarbonato sódico en agua (150 mi) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (75 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (50 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó hasta secarse. El compuesto crudo así obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (100/200 mesh), usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo (relación) como eluyente para dar el producto (2.50 g, Rendimiento: 52.5%) Producto intermedio 10: (1Z)-2-bromo-N-metoxi-1-(2-metilfenil) etanimina El procedimiento es el mismo que el descrito para el Producto intermedio 6 en el Esquema 3.
Producto intermedio 11 : 4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(2- metil fenil) etil] oxi} benzaldehído El procedimiento es el mismo que el descrito para el Producto intermedio 7 en el Esquema 3.
Producto intermedio 12: Metil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(2-metilfenil) etil] oxi} bencil) amino] fenil} propanoato El procedimiento es el mismo que el descrito para el Producto intermedio 8 en el Esquema 3.
Compuesto 6: ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(2-metilfenil) etil] oxi} bencil) amino] fenil} propanoico El Compuesto 6 se sintetizó a partir de 4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(2-metilfenil) etil] oxi} benzaldehído y ácido 3-(4-aminofenil) propanoico siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 3 (0.10 g, Rendimiento: 5.5 %); pureza: 97.84%.
Esquema 5: Intermedio 2 Intermedio 6 Ejemplo 7 Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (7): El Compuesto 7 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol y metil 3-(4-hidroxifenil) propanoato siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5 Producto intermedio 13: (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadió 4-hidroxi-bencilalcohol (0.27 g, 2.175 mmol) y K2C03 (0.4 g, 2.89 mmol). Después se agitó por 5 min. Se añadió 2-bromo-1-fenil-etanona o-metil-oxima (0.5 g, 2 mmol). Después la RM se calentó hasta 80 °C por 5 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la RM se concentró al vacío para eliminar el acetonitrilo. Al residuo se añadió después 10 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (15 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó hasta secarse para dar el compuesto del título (0.5 g, Rendimiento: 92.2%); 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 7.61.7.64(m, 2H), 7.38-7.40(t, 3H), 7.18-7.21 (d, 2H), 6.83-6.86(d, 2H), 5.20(s, 2H), 5.02-5.06(t, 1 H), 4.38-4.39(d, 2H), 3.99(s, 3H).
Producto intermedio 14: Metil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargó THF seco (5.0 mi) y 2-(4-hidroximetil-fenoxi)-1-fenil-etanona o-metil-oxima (0.25 g, 0.9 mmol). A la mezcla anterior se añadió metil éster del ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-propanoico (0.16 g, 0.889 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C por 5 min. Trifenil fosfina (0.3 g, 1.3 mmol) se añadió a la mezcla y se agitó a 0 °C por 15 min seguido por la adición de dietilazadicarboxilato (0.23 g, 1.32 mmol). Después de agitar la mezcla resultante a TA por 10 h, la RM se evaporó para eliminar la THF. El residuo se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (15 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. La concentración del solvente y la purificación del residuo resultante por cromatografía de columna en gel de sílice (100/200 mesh), usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo (relación) como eluyente, dio el producto (0.09 g, Rendimiento: 23.4%) : MS (ESI, 120 eV) : m/z = 434.2 (M+Hf; H NMR (300MHz, DMSO-d6) : d 7.62-7.64(m, 2H), 7.38-7.40(t, 3H), 7.32-7.34(d, 2H), 7.09-7.12(d, 2H), 6.86-6.92(t, 4H), 5.20-5.22(d, 2H), 4.93-4.95(d, 2H), 3.97-3.99(t, 3H), 3.55- 3.56(d, 3H), 2.74-2.79(t, 2H), 2.55-2.59(t,2H).
Compuesto 7: Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxümino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 2 mi de metanol y 1 mi de THF. Al solvente agitado, se añadió metil éster del ácido 3-{4-[4-(2- metoxiimino-2-fenil-etoxi)-benciloxi]-fenil}-propanoico (0.085 g, 0.19 mmol). A la solución agitada, se añadió NaOH (0.015 g, 0.375 mmol) en agua (1 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente se evaporó a presión reducida. La RM se diluyó con 1 mi de agua, se enfrió hasta 0 °C, después se acidificó con 1 HCI (5 mi), y se extrajo con acetato de etilo (10 mi X 2), la capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y solución de salmuera saturada (5 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó hasta secarse para producir un sólido incoloro (0.050 g, Rendimiento: 63.3%); pureza: 97.65%.
Esquema 6: 10% Pd/C, etilacetato Ácido metanosulfónico 30 psl, 3 días m ¿>> C00H MeOH, 65° hr Intermedio 15 Intermedio 16 mtermedio e . ..
K¡ C03 Acetonitrilo Intermedio 18 50"C, 1 h Intermedio 17 Ejemplo 8 Ácido 2-ciano-3-{4-[(3-{[(2£, 2Z)-2-(metoxüm¡no)-2-fen¡letil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (8): 8 El Compuesto 8 se sintetizó a partir de metil 2-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato y (3-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 6 Producto intermedio 15: Ácido 2-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoico A un matraz de agitación par de 250 mi se cargó ácido 2-ciano-3-(4-hidroxi-fenil)-acrílico (0.5 g, 2.6 mmol) en acetato de etilo (10 mi) y la solución se purgó con nitrógeno por 10 minutos. Después 10% paladio sobre carbono (0.07 g) se añadió bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se hidrogenó a 30 psi por 3 días. Después de completarse la reacción (monitoreada por TLC), la RM se filtró a través de un lecho de celita y el residuo se lavó minuciosamente con metanol (15 mi). Después de la filtración, el filtrado se concentró para destilar el solvente y se secó al vacío. El producto se obtuvo como un líquido amarillo (0.5 g, Rendimiento: 98.9%): MS (ESI, 120 eV): m/z =192.1 (M+H)+; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 7.07-7.10(d, 2H), 6.70-6.72(d, 2H), 4.17-4.21 (t, 1H), 2.92-3.09(m, 2H).
Producto intermedio 16: Metil 2-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de metanol. Al solvente agitado se añadió ácido 2-ciano-3-(4-hidroxi-fenil)-propanoico (0.5 g, 2.62 mmol), seguido por ácido metanosulfónico (0.5 mi, 7.69 mmol). Después de la adición, la RM se sometió a reflujo a 65 °C por 1 h. Después de 1 h, el solvente se evaporó, se añadió agua (20 mi) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido marrón. (0.3 g, Rendimiento: 55.8 %): MS (ESI, 120 eV): m/z =204.1 (M-H)+.
Producto intermedio 17: 3-(bromometil) fenol A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 15 mi de diclorometano. Al solvente agitado se añadió 3-hidroximetil-fenol (0.5 g, 4.03 mmol). La RM se llevó hasta 0 °C y tribromuro de fósforo (1.6 g, 0.56 mi, 6.04 mmol) se añadió en forma de gotas. Después de la adición, la RM se agitó a TA por 1 h. Después de 1 h, la RM se diluyó con diclorometano (25 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido marrón. (0.65 g, Rendimiento: 86.3%); MS (ESI, 120 eV) : m/z =187.0 (M+H)+; 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.10-7.15(t, 1 H), 6.86-6.89(d, 1 H), 6.80(d, 1 H), 6.67-6.71(m, 1 H), 4.35-4.36(d, 2H), 3.80-3.94(bro s, 1 H).
Producto intermedio 18: Metil 2-ciano-3-{4-[(3-hidroxibencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadió metil éster del ácido 2-ciano-3-(4-hidroxi-fenil)-propanoico (0.3 g, 1.57 mmol), seguido por K2C03 (0.65 g, 4.71 mmol) y 3-bromometil-fenol (0.294 g, 1.57 mmol). Después de la adición, la RM se calentó a 50 °C por 1 h. Después de 1 h, la RM se concentró para destilar el solvente, se añadió agua (20 mi) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido amarillo. (0.32 g, Rendimiento: 65.44%); MS (ESI, 120 eV): m/z =310.0 (M-H)+.
Producto intermedio 19: metil 2-ciano-3-{4-[(3-{[(2£, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadió metil éster del ácido 2-ciano-3-[4-(3-hidroxi-benciloxi)-fenil]-propanoico (0.32 g, 1.027 mmol), seguido por K2C03 (0.425 g, 3.081 mmol). Después se añadió 2-bromo-1-fen¡l-etanona o-metil-oxima (0.234 g, 1.027 mmol). Después de la adición, la RM se calentó a 50 °C por 1 h. Después de 1 h, la RM se concentró; se añadió agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido amarillo pálido. (0.07 g, Rendimiento: 14.85%); MS (ESI, 120 eV): m/z =459.1 (M+H)+.
Compuesto 8: Ácido 2-ciano-3-{4-[(3-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de THF. Al solvente agitado se añadió metil éster del ácido 2-ciano-3-{4-[3-(2-metoxiimino-2- fenil-etoxi)-benciloxi]-fenil}-propanoico (0.07 g, 0.152 mmol) y metanol (3 mi). La RM se llevó hasta 0 °C e hidróxido de sodio (0.03 g) en agua (1 mi) se añadió en forma de gotas. Después la reacción se agitó a TA por 1 h. Después de 1 h, los solventes se evaporaron y el producto crudo se disolvió en una mínima cantidad de agua (2 mi) y la capa acuosa se lavó con éter (5 mi X 2). La capa acuosa se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (5 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, se obtuvo un sólido como un semisólido amarillo pálido. (0.015 g, Rendimiento: 22.1%); pureza: 85.1 %.
Esquema 7: Intermedio 20 ' Intermedio 21 Ejemplo 9 Ácido 3-{4-[(3-{(E, Z)-fenil[(2,2,2-trifluoroetoxi)imino]metil}bencil)amino] fenil}propanoico (9) : El Compuesto 9 se sintetizó a partir de (E, Z)-1-[3-(bromometil) fenil]-1-fenil-N-(2, 2, 2- trifluoroetoxi) metanimina y ácido 3-(4-aminofenil) propanoico siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 7.
Producto intermedio 20: (£, Z)-N-hidroxi-1 -(3-metilfenil)-1 -fenilmetanimina A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de ácido acético. Al solvente agitado se añadió (3-metilfenil) (fenil) metanona (2 g, 10 mmol) y acetato sódico (1.06 g, 1.3 eq). Después se agitó por 5 min, se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0.89 g, 1.2 eq). La RM se calentó hasta 80 °C por 3 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la RM se vertió en agua (75 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (40 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó hasta secarse y se purificó con gel de sílice (100/200 mesh), usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo para dar el compuesto del título (1.6 g, Rendimiento: 74.4%); MS (ESI, 120 eV) : m/z = 212.1 (M+H)+¡ H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 11.27-11.28(d, 1H), 7.04-7.48(m, 9H), 2.27-2.33(d, 3H).
Producto intermedio 21 : (E, Z)-1 -(3-metilfenil)-1 -fenil-N-(2, 2, 2-trifluoroetoxi) metanimina A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de DMF. Al solvente agitado se añadió hidruro sódico (60%) a 0 °C, seguido por (Z)-N-hidroxi-1-(3-metilfenil)-1-fenilmetanimina (0.6 g, 2.8 mmol), en una mezcla 1:1 de DMF y benceno, a 0 °C y se agitó a 0 °C por 30 min. Se añadió 2-yodo-1 ,1 ,1-trifluoroetano (0.71 g, 3.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA por 1 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la RM se vertió en agua (5 mi) se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (15 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se evaporó hasta secarse y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (100/200 mesh), usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo, para dar el compuesto del título (0.23 g, Rendimiento: 28.1%): mS (ESI, 120 eV) : m/z = 294.1 (M+H)+¡ 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.06-7.39(m, 9H), 4.41-4.49(q, 2H), 2.26-2.30(d, 3H).
Producto intermedio 22: [E, Z)-1-[3-(bromometil) fenil]-1 -fenil-N-(2, 2, 2-trifluoroetoxi) metanimina A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 50 mi de CCI , se añadió (E,Z)-1-(3-metilfenil)-1-fenil-N-(propan-2-iloxi) metanimina (0.22 g, 0.7 mmol), N-bromosuccinimida (0.14 g, 0.8 mmol) y AIBN(0.011 g, 0.07 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo a 75 °C por 8 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la RM se apagó con agua helada (5 mi) y se extrajo con cloroformo (10 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (10 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se purificó por cromatografía de columna, usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo para dar el producto (0.175 g, Rendimiento: 67.3%) : MS (ESI, 120 eV) : m/z = 372.0 (M+H)+; 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.19-7.46(m, 9H), 4.39-4.50(m, 4H).
Compuesto 9: Ácido 3-{4-[(3-{(£, Z)-fenil [(2, 2, 2-trifluoroetoxi) imino] metil} bencil) amino] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de DMF. Al solvente agitado se añadió ácido 3-(4-amino-fenil)-propanoico (0.068 g, 0.41 mmol) y K2C03 (0.15 g, 1.085 mmol). Después se agitó por 15 min. Se añadió (E, Z)-1-[3-(bromometil) fenil]-1-fenil-N-(propan-2-iloxi) metanimina (0.17 g, 0.45 mmol). Después la RM se agitó a TA por 2 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la RM se evaporó para eliminar el DMF, después se añadió agua (5 mi), se extrajo con acetato de etilo (5 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (5 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se evaporó hasta secarse y se purificó por TLC prep. usando 30% acetato de etilo en éter de petróleo (60-80) para producir el compuesto del título (0.020 g, Rendimiento: 10.7%); pureza: 95.01%: Ejemplo 10 Ácido 3-{4-[(3-{(£, Z)-fenil [(propan-2-iloxi) imino] metil} bencil) amino] fenil} propanoico (10): 10 El Compuesto 10 se sintetizó a partir de (E, Z)-1-[3-(bromometil)fenil]-1-fenil-N-(propan-2-iloxi)metanimina (0.38 g, 1.14 mmol) y ácido 3-(4-aminofenil) propanoico (0.17 g, 1.02 mmol) al seguir el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 7.(0.02 g, Rendimiento: 4.2 %); Pureza: 87.98%.
Esquema 8: Intermedio 24 Compuesto 11 Ejemplo 11 Ácido 3-[4-({3-[(£, Z)-{[2-(dimetilam¡no) etoxi] imino} (fenil) metil] bencil} oxi) fenil] propanoico (11): 11 El Compuesto 11 se sintetizó a partir de 2-cloro-N, N-dimetiletanamina y metil 3-[4-({3-[(Z)-(hidroxi imino) (fenil) metil] bencil} oxi) fenil] propanoato siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 8.
Producto intermedio 23: Metil 3-[4-({3-[(E, Z)-(hidroxi imino) (fenil) metil] bencil} oxi) fenil] propanoato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético y condensador de reflujo se cargaron 35 mi de etanol y 7.8 mi de piridina. A la solución agitada se añadió metil éster del ácido 3-[4-(3-benzoil-benciloxi)-fenil]-propanoico (1.31 g, 3.498 mmol) seguido por hidroxil amina hidrocloruro (1.2 g, 17.494 mmol). La solución resultante se sometió a reflujo a 85 °C por 3 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente de reacción se eliminó a presión reducida y la masa cruda resultante se tomó en diclorometano (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (100 mi X 2) y solución de salmuera saturada (100 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El compuesto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (100/200 mesh), usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo (ratio) como eluyente. El producto se obtuvo como un sirope amarillo (1.05 g, Rendimiento: 78.4%) : MS (ESI, 120 eV) : m/z = 390.2 (M+Hf; 1H NMR (300MHz, CDCI3) : d 11.36-11.37(s, 1H), 7.46-7.49(m, 4H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.25-7.33(m, 3H), 7.10-7.13(m, 2H), 6.85-6.92(m, 2H), 5.05-5.09d, 2H), 3.56(s, 3H), 2.72-2.79(m, 2H), 2.55-2.60(m, 2H).
Producto intermedio 24: Metil 3-[4-({3-[(£, Z)-{[2-(dimetilamino) etoxi] ¡mino} (fenil) metil] bencil} oxi) fenil] propanoato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético y condensador de reflujo cargado con NaH (0.051 g, 1.28 mmol) se añadieron 6 mi de DMF bajo una atmósfera de nitrógeno. La RM se enfrió hasta 0o C y a la masa agitada se añadió metil éster del ácido 3-{4-[3-(hidroxi imino-fenil-metil)-benciloxi]-fenil} propanoico (0.5 g, 1.28 mmol), en una mezcla 1 :1 de benceno, DMF (4 mi). La mezcla resultante se agitó después por 15 minutos y se añadió 2-cloro-N, N-dimetil etil amina hidrocloruro (0.20 g, 1.41 mmol) a 0 °C. La solución resultante se calentó a 45 °C por 3 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente de reacción se eliminó a presión reducida. La masa cruda resultante se tomó en éter de dietilo (100 mi), se lavó con agua (50 mi X 2) y solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El compuesto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (100/200 mesh), usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo como eluyente. El producto se obtuvo como un sirope amarillo (0.175 g, Rendimiento: 29.7%): MS (ESI, 120 eV) :m/z = 461.2 (M+H)+; 1H NMR (300MHz, CDCI3) : d 7.39-7.41(m, 2H), 7.31-7.36(m, 4H), 7.24-7.28(m, 3H), 7.02-7.05(d, 2H), 6.78-6.84(m, 2H), 4.93-4.97(d, 2H), 4.25-4.28(t, 2H), 3.59(s, 3H), 2.79-2.85(t, 2H), 2.66-2.67(d, 2H), 2.50-2.55(t, 2H), 2.18-2.28(m, 6H).
Compuesto 11 : Ácido 3-[4-({3-[(£, Z)-{[2-(dimetilamino) etoxi] ¡mino} (fenil) metil] bencil} oxi) fenil] propanoico A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de THF, 0.5 mi de agua, y 0.5 mi de metanol. Al solvente agitado se añadió metil éster del ácido 3-(4-{3-[(2-dimetilamino-etoxiim¡no)-fenil-metil]-benciloxi}fenil)-propanoico (0.1 g, 0.217 mmol) seguido por la adición de hidróxido de sodio (0.026 g, 0.651 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la RM se diluyó con 10 mi de agua y se lavó con dicloruro de metano (20 mi X 2). La capa acuosa se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con DCM (75 mi X 3). La capa de DCM se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.045 g, Rendimiento: 15.5%, pureza: 85.01%.
Esquema 9: Compuesto 12 Ejemplo 12 Ácido 3-ciano-3-[4-({3-[(£, Z)-(metoxiimino) (fenil) metil] bencil} oxi) fenil] propanoico (12): El Compuesto 12 se sintetizó a partir de ácido 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoico y (1 E, 1Z)-2- bromo-N-metoxi-1-feniletanimina siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 9.
Producto intermedio 25: Dietil (4-hidroxibencilideno) propanodioato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargó con piperidina (0.426 g, 0.5 mi, 5 mmol) y ácido acético (0.3 g, 0.3 mi, 5 mmol). A esto, se añadió tolueno (25 mi), seguido por 4-hidroxibenzaldehído (2 g, 16.4 mmol) y malonato de dietilo (3.15 g, 19.7 mmol). La RM se calentó a 125 °C, se equipó con un aparato de dean-stark por 5 h. Después de 5 h, la RM se concentró; se añadió agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi X 2)). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido amarillo. (2 g, Rendimiento: 46.2%); MS (ESI, 120 eV): m/z = 263.1 (M-H)+; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 10.27(s, 1 H), 7.58(s, 1 H), 7.36-7.38(d, 2H), 6.81-6.84(d, 2H), 4.17- 4.32(m, 4H), 4.06-4.14(q, 1H), 1.21-1.26(t, 6H).
Producto intermedio 26: Ácido 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoico A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargó con metanol (6 mi) y agua (1 mi). Al solvente agitado se añadió dietil éster del ácido2-(4-hidrox¡-bencilideno)-malónico (1 g, 3.8 mmol), seguido por cianuro potásico (0.492 g, 7.6 mmol). La RM se calentó a 70 °C por 2 h. La RM se concentró, se diluyó con solución de NaHC03 saturada (50 mi) y se lavó con acetato de etilo (50 mi X 2). La capa acuosa se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (50 mi X 2). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un liquido marrón. (0.6 g, Rendimiento: 72.3%); MS (ESI, 120 eV): miz = 190.0 (M-H)+; ? NMR (300MHz, DMSO-d6): d 12.69( s, 1 H), 9.58(8, 1 H), 7.22-7.24(d, 2H), 6.75-6.78(d, 2H), 4.28-4.40(m, 1H), 2.77-3.12(m, 2H).
Compuesto 12: ácido 3-ciano-3-[4-({3-[(£, Z)-(metoxiimino) (fenil) metil] bencil} oxi) fenil] propanoico A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con agitador magnético se cargó etanol (3 ml). Al solvente agitado se añadió ácido 3-ciano-3-(4-hidroxi-fenil)-propanoico (0.1 g, 0.52 mmol), (3-bromometil-fenil)-fenil-metanona o-metil-oxima (0.159 g, 0.52 mmol) e hidróxido de sodio (0.03 g, 0.75 mmol) en agua (1 ml). La RM se agitó a TA por 8 h. La RM se concentró, se añadió agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml X 2). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido amarillo pálido (0.017 g, Rendimiento: 7.8%); Pureza: 94.19%.
Esquema 10: Compuesto 13 Ejemplo 13 Ácido (1R, 2 ?)-2-[4-({3-[(£, Z)-(metoxiimino) (fenil) metil] bencil} amino) fenil] ciclopropanocarboxílico (13): 13 El Compuesto 13 se preparó usando ácido (1 R, 2R)-2-{4-[(3-benzoilbencil) amino] fenil} ciclopropano carboxílico (0.5 g, 1.3 mmol), y metoxil amina hidrocloruro (0.56 g, 6.7 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 10.
Producto intermedio 27: Ácido (1/?, 2R)-2-(4-nitrofenil)ciclopropanocarboxílico A un matraz de fondo redondo de 1000 mi equipado con agitador magnético se cargaron 150 mi de HN03, se enfrió hasta 0 °C, se añadió ácido (1 R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxílico (15 g, 92.593 mmol) en forma de porciones por media hora, la RM se llevó a la TA y se agitó por 3 h. Después del completamiento de la reacción, la RM se vertió en agua helada, se agitó por 30 min y se filtró el producto y se secó al vacío. El producto obtenido fue un sólido de color blanco (15 g, Rendimiento: 78.2%).
Producto intermedio 28: Metil (1/?, 2/?)-2-(4-nitrofenil) ciclopropanocarboxilato A un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con agitador magnético se cargaron 120 mi de DMF. Al solvente agitado se añadió ácido (1R, 2R)-2-(4-nitrofenil) ciclo propano carboxílico (15 g, 72 mmol), K2C03 (29 g, 217 mmol) y yoduro de metilo (5.5 mi, 86 mmol), se agitó a TA por 8 h. La RM se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (150 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada (50 mi), agua (50 mi) y solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido de color amarillo pálido (14 g, Rendimiento: 87.9%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 206.1 (M-H)+.
Producto intermedio 29: Metil (1R, 2/?)-2-(4-aminofenil) ciciopropanocarboxilato A un matraz de hidrogenación parr con metanol (70 mi) y acetato de etilo (70 mi), se añadió metil (1 R, 2R)-2-(4-nitrofenil) ciclo propano carboxilato (14 g, 63.3 mmol) y 10% Pd/C (2 g) bajo una atmósfera de N2. La RM se hidrogenó a 40 psi por 5 h. La RM se diluyó con acetato de etilo (100 mi), se filtró a través de un lecho de celita para eliminar Pd/C y se evaporó hasta secarse a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna rápida en gel de sílice (230/400 mesh), para dar el producto (4 g, Rendimiento: 33.1 %). MS (ESI, 120 eV): m/z = 192.1 (M+H)+; 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 6.83-6.86(d, 2H), 6.58-6.61(d, 2H), 3.63(s, 3H), 2.36-2.39(m, 1 H), 1.69-1.75(m, 1 H), 1.42-1.49(m, 1 H), 1.14-1.20(m, 1 H).
Producto intermedio 30: ácido (1/?, 2 ?)-2-(4-aminofenil)ciclopropanocarboxílico A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de metanol: y 5 mi de THF. Al solvente agitado, se añadió metil (1 R, 2R)-2-(4-aminofenil) ciclo propano carboxilato (1 g, 5.23 mmol) y NaOH (0.627 g, 15.69 mmol) en agua (3 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente se eliminó a presión reducida. La RM se diluyó con 3 mi de agua, se enfrió hasta 0 °C, después se acidificó hasta pH 3 con 1N HCI, y se extrajo con acetato de etilo (50 mi X 2). La capa orgánica se lavó agua (50 mi), y solución de salmuera saturada (30 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido de color blanco (0.9 g, Rendimiento: 97.2%).
Producto intermedio 31 : Ácido (1R, 2/?)-2-{4-[(3-benzoilbencil) amino] fenil} ciclopropano carboxílico Se preparó a partir de ácido (1 R, 2R)-2-(4-aminofenil) ciclopropano carboxílico (0.7 g, 3.9 mmol) y [3-(bromometil) fenil] (fenil) metanona (0.9 g, 3.2 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 2 para el Producto intermedio 5. (0.5 g, Rendimiento: 39%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 372.0 (M+H)+.
Compuesto 13: ácido (1/?, 2/?)-2-[4-({3-[(E, Z)-(metoxiimino) (fenil) metil] bencil} amino) fenil] ciclopropanocarboxílico Se preparó a partir de ácido (1R, 2R)-2-{4-[(3-benzoilbencil) amino] fenil} ciclopropanocarboxílico (0.5 g, 1.3 mmol), y metoxil amina hidrocloruro (0.56 g, 6.7 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 2 para el Compuesto 2 (0.01 g, Rendimiento: 1.9%); pureza : 94.46% (48.37% : 44.56%).
Ejemplo 14 Ácido (1R, 2 )-2-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) amino] fenil} ciclopropanocarboxílico (14): 14 El Compuesto 14 se sintetizó a partir de metil (1 R, 2R)-2-(4-aminofenil) ciclo propano carboxilato (0.3 g, 1.5 mmol) y 4-{[(2)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} benzaldehído (0.4 g, 1.5 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 10 (0.15 g, Rendimiento: 23.8%); pureza: 95.4%.
Ejemplo 15 Ácido (1R, 2/?)-2-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(2-metilfenil) etil] bencil)amino]fenil}ciclopropanocarboxílico (15) : 15 El Compuesto 15 se sintetizó a partir de metil (1 R, 2R)-2-(4-aminofenil) ciclo propano carboxilato (0.18 g, 0.9 mmol) y 4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(2-metilfenil) etil] oxi} benzaldehído (0.31g, 1.1 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 3 (0.12 g, Rendimiento: 28%); Pureza: 91.26 %.
Ejemplo 16 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenil etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (16): 16 El Compuesto 16 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.264 g, 0.98 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.2 g, 0.98 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5 (0.15 g, Rendimiento: 34.7%); Pureza: 98.2%: Esquema 11 : Ejemplo 17 Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-(1, 2-oxazol-3-il) propanoico (17) : 17 El Compuesto 17 se preparó usando metil 3-(4-hidroxifenil)-3-(1 , 2-oxazol-3-il) propanoato y (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11.
Producto intermedio 32: 4-metoxibencil (2Z)-3-{4-[(4-metoxibencil) oxi] fenil} prop-2-enoato A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 25 mi de DMF. Al solvente agitado se añadieron ácido (2Z)-3-(4-hidroxifenil)prop-2-enoico (2 g, 12.18 mmol), K2C03 (6.67 g, 48.73 mmol) y 1 -(cloro met¡l)-4-metoxibenceno(3.81 g, 24.36 mmol), se agitó a 85 °C por 8 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La RM se concentró por eliminación del solvente. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido de color blanco (4.5 g, Rendimiento: 91.83%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 403 (M-H)+ ¡ 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.55-7.60(d, 1H), 7.35-7.38(d, 2H), 7.25-7.28(dd, 4H), 6.81-6.88(m, 5H), 5.09(s, 2H), 4.92(s, 2H), 3.73(s, 6H).
Producto intermedio 33: 4-metoxibencil 3-{4-[(4-metoxibencil) oxi] fenil}-4-nitrobutanoato A un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de nitro etano. Al solvente agitado se añadió 4-metoxibencil (2E, 2Z)-3-{4-[(4-metox¡bencil) oxi] fenil} prop-2-enoato (1 g, 2.47 mmol) y 1 ,1 ,3,3-tetrametil guanidina (0.14 g, 1.28 mmol), se agitó a TA por 8 h, después se aumentó la temperatura hasta 50 °C y se agitó por 3 h y después a 100 °C por 8 h. La RM se concentró por eliminación del solvente y el producto crudo se disolvió en acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (100/200 mesh), el producto se obtuvo como un sólido de color amarillo pálido (0.4 g, Rendimiento: 58.82%). H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.26-7.29(d, 2H), 7.09-7.12(d, 2H), 7.01-7.04(d, 2H), 6.76-6.86(m, 6H), 4.91 (s, 2H), 4.87(s, 2H), 4.46-4.62(m, 2H), 3.83-3.88(t, 1 H), 3.74(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.66-2.69(d, 2H).
Producto intermedio 34: 4-metoxibencil 3-{4-[(4-metoxibencil) oxi] fenil}-3-(1, 2-oxazol-3-il) propanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de trietil amina. A esto, se añadió 4-metoxibencil 3-{4-[(4-metoxibencil) oxi] fenil}-4-nitrobutanoato (0.25 g, 0.537 mmol) y seguido por la adición de bromuro de vinilo (4 mi), 1 ,4-fenileno diisocianato (0.3 g, 1.87 mmol), se sometió a reflujo a 85 °C por 8 h. La RM se enfrió hasta TA, se precipitó un sólido. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto se obtuvo como un material gomoso de color marrón (0.1 g, Rendimiento: 40.2%). 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 8.17-8.18(d, 1H), 7.25-7.28(d, 2H), 7.05-7.11 (t, 4H), 6.75-6.85(m, 6H), 5.97-5.98(d, 1 H), 4.92(s, 2H), 4.86(s, 2H), 4.46-4.52(t, 1 H), 3.73(s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.18-3.26(q, 1 H), 2.85-2.93(q, 1 H).
Producto intermedio 35: Ácido 3-(4-h¡droxifenil)-3-(1,2-oxazol-3-il)propanoico A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 30 mi de DCM. Al solvente agitado, se añadió 4-metoxibencil 3-{4-[(4-metoxibencil) oxi] fenil}-3-(1, 2-oxazol-3-il) propanoato (3 g, 6.33 mmol) y se enfrió hasta 0 °C, a esto se añadió 30 mi de ácido trifluoroacético en forma de gotas. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente se eliminó a presión reducida. La RM se diluyó con 30 mi de metanol, se precipitó un sólido. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto se obtuvo como un material gomoso (1.48 g, Rendimiento: 99 %). MS (ESI, 120 eV): m/z = 234.2 (M+H)+; 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 8.23(d, 1 H), 6.98-7.01 (d, 2H), 6.67-6.70(d, 4H), 6.04-6.05(d, 1 H), 4.42-4.47(t, 1H), 3.07-3.15(q, 1 H), 2.75-2.83 (q, 1 H).
Producto intermedio 36: Metil 3-(4-hidroxifenil)-3-(1, 2-oxazol-3-il) propanoato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de metanol. Al solvente agitado se añadió ácido 3-(4-hidroxifenil)-3-(1 , 2-oxazol-3-il) propanoico (1.48 g, 6.34 mmol) y se enfrió hasta 0 °C, se añadió 1 mi de ácido metanosulfónico. La mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo por 2 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente se eliminó a presión reducida y la masa cruda se disolvió en acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un aceite de color amarillo pálido (0.69 g, Rendimiento: 44 %): MS (ESI, 120 eV) : m/z = 248.9 (M+H)+; 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 8.20(s, 1H), 7.01-7.04(d, 2H), 6.66-6.69(d, 2H), 6.00(d, 1 H), 5.56(bro s, 1 H), 4.46-4.51 (t, 1H), 3.56(s, 3H), 3.17-3.25(q,1 H), 2.83-2.91(q, 1 H).
Producto intermedio 37: Metil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-(1, 2-oxazol-3-il) propanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargó THF seco (5.0 mi) y metil 3-(4-hidroxifenil)-3-(1 , 2-oxazol-3-il) propanoato (0.18 g, 0.74 mmol). A la mezcla anterior se añadió (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.2 g, 0.74 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C por 5 min. Trifenil fosfina (0.25 g, 0.96 mmol) se añadió a la mezcla y se agitó a 0°C por 15 min seguido por la adición de diisopropilazadicarboxilato (0.19 g, 0.96 mmol). Después de agitar la mezcla resultante a TA por 10 h, la RM se evaporó para eliminar la THF. El residuo se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (15 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. La concentración del solvente y la purificación del residuo resultante por cromatografía de columna en gel de sílice (100/200 mesh), usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo (ratio) como eluyente, dio el producto (0.1 g, Rendimiento: 27.47%) : MS (ESI, 120 eV) : m/z = 501.1 (M+H)+; H NMR (300MHz, CDCI3) : d 8.20(d, 1 H), 7.57-7.60(t, 2H), 7.22-7.28(m, 5H), 7.07-7.10(d, 2H), 6.81-6.85(m, 4H), 5.99-6.00(d, 1 H), 5.12(s, 2H), 4.85(s, 2H), 4.47-4.52(t, 1H), 3.98(s, 3H),3.56(s, 3H), 3.18-3.26(q, 1 H), 2.82-2.90(q, 1 H).
Compuesto 17: Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-(1, 2-oxazol-3-il) propanoico A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 2 mi de metanol y 2 mi de THF. Al solvente agitado, se añadió metil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-(1 , 2-oxazol-3-il) propanoato (0.1 g, 0.2 mmol) y NaOH (0.03 g, 0.6 mmol) en agua (1 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente se eliminó a presión reducida. La RM se diluyó con 2 mi de agua, se enfrió hasta 0 °C, después se acidificó hasta pH 3 con 1 N HCI, y se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se lavó agua (20 mi), y solución de salmuera saturada (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido de color blanco (0.015 g, Rendimiento: 15.5%), Pureza: 97.68%.
Esquema 12 Intermedio 38 Ejemplo 8 Sodio 3-c¡ano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiim¡no)-2-heniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}propanoato (18) : El Compuesto 18 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.264 g, 0.98 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.2 g, 0.98 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5. (0.15 g, Rendimiento: 34.7%); Pureza: 99.9%.
Ejemplo 19 Ácido [4-({3-[(£, Z)-(metoxiimino) (fenil) metil] bencil} oxi) fenil] acético (19) 19 El Compuesto 19 se preparó usando (E, Z)-1 -[3-(bromometil)fenil]-/\/-metoxi-1 - fenilmetanimina (1 .0 g, 3.635 mmol) y ácido (4-hidroxifenil)acético (0. 553 g, 3.635 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 1. El producto se obtuvo como un líquido incoloro (0.1 g, Rendimiento: 30.84 %); Pureza: 94.3%.
Ejemplo 20 Ácido 3-{4-[(6-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} piridin-3-il) metoxi] fenil} propanoico (20) El Compuesto 20 se preparó usando (2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} piridin-3-il) metanol (0.34 g, 1 .248 mmol) y metil 3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.23 g, 1 .248 mmol) y en lugar de DEAD se usó DIAD como un reactivo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5. El producto se obtuvo como un sólido de color blanco (0.08 g, Rendimiento: 45.93 %); Pureza: 84.8%.
Esquema 13 Ejemplo 21 Ácido 3-ciano-3-{4-[(3-fluoro-4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (21) 21 El Compuesto 21 se preparó usando metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil)-propanoato y (1E, 1Z)- 2-[4-(bromometil)-2-fluorofenoxi]-A/-metoxi-1-feniletanimina siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 13.
Producto intermedio 39: 3-Fluoro-4-hidroxibenzaldehido A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de diclorometano. Al solvente agitado se añadió 3-fluoro-4-metoxibenzaldehído (2 g, 12.97 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C y tribromuro de boro (51 mi) se añadió en forma de gotas, se agitó por 2 h a la misma temperatura y se agitó a TA aproximadamente16 h. La mezcla de reacción se apagó con solución de NaHC03 a 0 °C con adición lenta. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; se añadió acetato de etilo (20 mi). La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada (20 mi), seguido por solución de salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (1.0 g, Rendimiento: 54.94%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 9.77(8, 1 H), 7.54-7.59 (m, 1 H), 7.08-7.12 (t, 1 H), 6.40(s, 1 H).
Producto intermedio 40: 3-fluoro-4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} benzaldehído A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 75 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadieron (1 E, 1Z)-2-bromo-1-feniletanona O-metiloxima (1.1 g, 5.0 mmol), carbonato potásico (2.3 g, 15.00 mmol). A 0 °C, 3-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (0.7 g, 5.0 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se añadió en forma de gotas y se agitó a 85 °C por 4 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La RM se filtró a través de un embudo sinterizado y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para destilar el solvente. Se añadió agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (20 mi X 3). La capa orgánica se lavó con agua (30 mi) y solución de salmuera saturada (30 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un líquido amarillo (1 g, Rendimiento: 72%). H NMR (300 MHz, CDCI3): d 9.86(s, 1 H), 7.78-7.81 (d, 1H), 7.64-7.68(m, 3H), 7.40-7.45(m, 4H), 5.45(s, 2H), 4.03(s, 3H).
Producto intermedio 41 : (1 E, 1Z)-2-[2-fluoro-4-(hidroximetil) fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 4 mi de metanol. Al solvente agitado se añadió 3-fluoro-4-{[(2E,2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}benzaldehído (0.83 g, 2.89 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C y borohidruro sódico (0.16 g, 4.33 mmol) se añadió en forma de porciones. La mezcla de reacción se dejó agitar por 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente. Se añadió agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (10 mi X 3). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y solución de salmuera saturada (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un liquido incoloro (0.7 g, Rendimiento: 84.34%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.60-7.63 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 3H), 6.89-6.98(m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.97 (s, 3H).
Producto intermedio 42: (1E, 12)-2-[4-(bromometil)-2-fluorofenoxi]-1-fenil etanona O-metiloxima A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargó con (3-fluoro-4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.45 g, 1.55 mmol) y DCM (4 mi). A la solución agitada, se añadió tribromuro de fósforo (0.5 mi, 3 eq) a 0 °C y se agitó por 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La RM se vertió en agua (5 mi) y se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La capa orgánica se lavó con agua (10 mi) y solución de salmuera saturada (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido incoloro (0.24 g, Rendimiento: 44.44%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.60-7.63(m, 2H), 7.27-7.29(m, 3H), 6.98-7.02(m, 2H), 6.86-6.91 (t, 1 H), 5.19 (s, 2H), 4.33(s, 2H), 3.97 (s, 3H).
Producto intermedio 43: Metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargó con metanol (15 mi). Al solvente agitado se añadió ácido 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoico (0.6 g, 3.1 mmol), seguido por la adición de ácido metanosulfónico (1 mi). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 1 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente. Se añadió agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y solución de salmuera saturada (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido amarillo pálido (0.6 g, Rendimiento: 93.3%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.13-7.15(d, 2H), 6.75-6.78(d, 2H), 4.14-4.19(t, 1 H), 3.65(s, 3H), 2.89-2.97(m, 1 H), 2.71-2.79(m, 1 H).
Producto intermedio 44: Metil 3-ciano-3-{4-[(3-fluoro-4-{[2E, (2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 2 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadieron (1 E, 1Z)-2-[4-(bromometil)-2-fluorofenoxi]-N-metoxi-1-feniletanimina (0.24 g, 0.68 mmol), carbonato potásico (0.28 g, 2.0 mmol) a 0 °C, se añadió en forma de gotas metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil)propanoato (0.14 g, 0.68 mmol) en acetonitrilo (2 mi) y se agitó a 85 °C por 4 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La RM se filtró a través de un embudo sinterizado y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para destilar el solvente. El residuo se extrajo con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y solución de salmuera saturada (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 5:95-30:70). El producto se obtuvo como un líquido amarillo (0.18 g, Rendimiento: 56.25%). H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.64-7.67(m, 2H), 7.35-7.41(m, 5H), 7.18-7.28(m, 3H), 6.99-7.02 (d, 2H), 5.30(s, 2H),5.01(s, 2H), 4.42-4.47(q, 1H), 3.99-4.06(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.07-3.16(q, 1 H), 2.90-2.97(q, 1 H).
Compuesto 21 : Ácido 3-ciano-3-{4-[(3-fluoro-4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenil etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con agitador magnético se cargaron 2 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadieron metil 3-ciano-3-{4-[(3-fluoro-4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-heniletil]oxi} bencil)oxi]fen¡l} propanoato (0.1 g, 0.21 mmol) y metanol (2 mi). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C e hidróxido de litio (0.03 g, 1.2 mmol) en agua (2 mi) se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente. La sal obtenida se disolvió en agua (1 mi) se añadió y se extrajo con éter (5 mi). La capa acuosa se acidificó con 1 N HCI para llegar a pH3 y se extrajo con éter (5 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 mi), se secó el solvente bajo Na2S04 anhidro y se concentró para dar un sólido gomoso (0.09 g, Rendimiento: 92.73%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 463.1 (M+H)+; pureza por HPLC : 89.53%.
Ejemplo 22 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(4-fluorofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (22) 22 El Compuesto 22 se sintetizó a partir de (1 E, 1Z)-1-(4-fluorofenil)-2-[4-(hidroximetil)-fenoxij-etanona O-metiloxima (0.212 g, 0.731 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.1 g, 0.487 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 13 (0.02 g, Rendimiento: 44%); Pureza: 98.58%.
Ejemplo 23 Ácido 3-ciano-3-{4-[(2-fluoro-4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (23) 23 El Compuesto 23 se sintetizó a partir de (1 E, 1Z)-2-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (0.14 g, 0.397 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.0815 g, 0.397 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 13 (0.04 g, Rendimiento: 41.23%); Pureza: 88.0%.
Ejemplo 24 Ácido 3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-(3-metilfenil) etil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-(1, 2-oxazol-3-il) propanoico (24) El Compuesto 24 se sintetizó a partir de (1 E, 1Z)-2-[4-(bromometil) fenoxi]-A/-metoxi-1-(3-metilfenil) etanimina (0.2 g, 0.5mmol) y metil 3-(4-hidroxifenil)-3-(1 ,2-oxazol-3-il)propanoato (0.14 g, 0.56 mmol), en lugar de DEAD, se usó DIAD como un agente de acoplamiento siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11 y 13 (0.04 g, Rendimiento: 14.0%); Pureza: 96.74%.
Ejemplo 25 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-(4-metoxifenil) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (25) El Compuesto 25 se sintetizó a partir de (1 E, 1Z)-2-[4-(hidroximetil)-fenoxi]-1-(4- metoxifenil)-etanona O-metiloxima (0.2 g, 0.66 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.136 g, 0.66 mmol) y en lugar de DEAD, se usó DIAD como un agente de acoplamiento siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11 (0.0038 g, Rendimiento: 3.01%); Pureza: 89.41%.
Ejemplo 26 Ácido 3-ciano-3-{4-[(3-metoxi-4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (26) El Compuesto 26 se sintetizó a partir de (1Z)-2-[4-(hidroximetil)-2-metoxifenox¡]-1- feniletanona O-metiloxima (0.2 g, 0.66 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.136 g, 0.66 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11 (0.0032 g, Rendimiento: 7.77%); Pureza: 95.56%.
Ejemplo 27 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-(3-metilfenil) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (27) El Compuesto 27 se sintetizó a partir de (1 E, 1 Z)-2-[4-(bromomet¡l) fenoxi]-/V-metox¡-1-(3- metilfenil)etanimina (0.2 g, 0.5mmol) y metil 3-(4-hidroxi fenil)-3-(1 ,2-oxazol-3-il)propanoato (0.14 g, 0.56 mmol), en lugar de DEAD, se usó DIAD como un agente de acoplamiento. Después la hidrólisis de metil 3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxümino)-2-(3-metilfenil) etil]oxi}bencil)oxi]fenil}-3-(1,2- oxazol-3-il)propanoato (0.150 g, 1.0 eq) con solución acuosa de NaOH (60 mg, 2.5 eq), siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11 y 13 (0.04mg, 14.0%); Pureza: 96.2%.
Ejemplo 28 Ácido 3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) propanoico (28) 28 El Compuesto 28 se sintetizó a partir de 4-{(1E, 1Z)-2-[4-(hidroximetil)-fenoxi]-N-metoxietanimidoil} benzonitrilo (0.26 g, 0.668 mmol) y metil 3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.144 g, 0.802 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 13 (0.098 g, Rendimiento: 84%); Pureza: 93.06%.
Ejemplo 29 Sodio 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-(1,2-oxazol-3-il)propanoato(29) 29 El Compuesto 29 se sintetizó a partir de ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}-3-(1 ,2-oxazol-3-il)propanoico (0.07 g, 0.14 mmol) e hidróxido de sodio (0.0057 g, 0.14 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.052 g, Rendimiento: 71.2%); Pureza: 99.00%.
Esquema 14 l O l Ejemplo 30 Ácido ({4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] bencil} oxi) acético (30) 30 El Compuesto 30 se sintetizó a partir de {4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}metanol (0.1 g, 0.26 mmol) y ácido bromoacético (0.022 g, 0.15 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 14(0.01 g, Rendimiento: 6.25%); Pureza: 59.30%.
Producto intermedio 45: 4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] benzaldehído A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargó THF seco (5.0 mi) y (4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (1.5 g, 5.5 mmol), a la mezcla anterior se añadió 4-hidroxibenzaldehído (0.81 g, 6.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C por 5 min. Trifenil fosfina (1.88 g, 7.15 mmol) se añadió a la mezcla y se agitó a 0 °C por 15 min seguido por la adición de diisopropilazadicarboxilato (1.44 g, 7.15 mmol). Después de agitar la mezcla resultante a TA por 16 h, la RM se evaporó para eliminar the THF. El residuo se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (150 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (50 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. La concentración del solvente a presión reducida dio el producto (0.7 g, Rendimiento: 35.0%).
Producto intermedio 46: {4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino) -2-feniletil]oxi} bencil) oxi]fenil}metanol A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de metanol. Al solvente agitado se añadió 4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] benzaldehído (0.7 g, 1.86 mmol), la RM se enfrió hasta 0 °C y borohidruro sódico(0.105 g, 2.79 mmol) se añadió en forma de porciones durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a TA por 1h. La RM se apagó con solución de NaHC03 (40 mi 10% solución en agua) y se extrajo con acetato de etilo (20 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (25 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se eliminó el solvente a presión reducida para producir el producto (0.7 g, Rendimiento: 100.0%).
Compuesto 30: Ácido ({4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] bencil} oxi) acético A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 12 mi THF. Al solvente agitado se añadió hidruro sódico (0.015 g, 0.6 mmol), se añadió en forma de porciones a 0 °C y se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. Después {4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenil etil] oxi} bencil) oxi] fenil} metanol (0.1 g, 0.26 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 13 h. La mezcla de reacción se apagó con agua a 0 °C, se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.01 g, rendimiento 6.25%).
Ejemplo 31 Potassium 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (31) 31 El Compuesto 31 se sintetizó a partir de etil 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxl]fenil}propanoato (0.5 g, 1.06 mmol) e hidróxido de potasio (0.093 g, 1.66 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.4 g, Rendimiento: 78.34%); Pureza: 99.27%.
Esquema 15 Ejemplo 32 Ácido 4-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-5-metil-1, 2-oxazol-3-carboxílico (32) 32 El Compuesto 32 se preparó usando etil 4-(4-hidroxifenil)-5-metil-1 ,2-oxazol-3-carboxilato y (1E, 1Z)-2-[3-(bromometil)fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 15.
Producto intermedio 47: Etil 2, 4-dioxopentanoato A un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 25 mi de etanol. Al solvente agitado se añadió piezas de metal de sodio (0.86 g, 37 mmol) lentamente a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, oxalato de dietilo (5 g, 34.2 mmol) en acetona (10 mi) se añadió en forma de gotas. Durante la adición, la mezcla de reacción se cambió a color amarillo. Después de la adición, se observó una masa espesa, se añadió etanol (10 mi) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después, la mezcla de reacción se filtró; los sólidos se disolvieron en agua helada (50 mi), se acidificó con ácido sulfúrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se concentró a presión reducida y las trazas del solvente se eliminaron por trituración con n-hexano. El producto se obtuvo como un líquido marrón (3.2 g, Rendimiento: 59.2%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 5.46(s, 2H), 4.02-4.09 (q, 2H), 1.89(s, 3H), 1.18-1.22(t, 3H).
Producto intermedio 48: Etil 5-metil-1 , 2-oxazol-3-carboxilato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un condensador y un agitador magnético se cargaron 10.5 mi de etanol. Al solvente agitado se añadieron etil 2,4-dioxopentanoato (2.5 g, 15 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (1.09 g, 15 mmol) y bicarbonato sódico (1.32 g, 15 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 80 °C por 8 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la reacción, el solvente se evaporó de la mezcla de reacción. Se añadió acetato de etilo (50 mi); la capa orgánica se lavó con agua (50 mi), seguido por solución de salmuera (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido incoloro (1 g, Rendimiento: 40.08%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 6.34(s, 1 H), 4.33-4.40 (q, 2H), 2.43(s, 3H), 1.32-1.37(t, 3H).
Producto intermedio 49: Etil 4-yodo-5-met¡l-1 , 2-oxazol-3-carboxilato A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con a agitador magnético se cargaron 1 mi de TFA. Al solvente agitado se añadieron etil 5-metil-1 ,2-oxazol-3-carboxilato (0.1 g, 0.6 mmol) y N-yodosuccinimida (0.289 g, 1.2 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 65 °C por 3 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mi), la capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada (10 mi), solución de tiosulfato (10 mi), agua (25 mi) y finalmente con solución de salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido marrón (0.12 g, Rendimiento: 66.2%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 4.36-4.43 (q, 2H), 2.49(s, 3H), 1.34-1.39(t, 3H).
Producto intermedio 50: Etil 4-(4-h¡droxifenil)-5-metil-1, 2-oxazol-3-carboxilato A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con a agitador magnético se cargó DMF (2.5 mi). Al solvente agitado se añadieron ácido 4-hidroxifenilborónico (0.2 g, 0.7 mmol), etil 4-yodo-5-metil-1 ,2-oxazol-3-carboxilato (0.116 g, 0.8 mmol), bicarbonato sódico (0.18 g, 2.1 mmol) y agua (0.08 mi) bajo una atmósfera de argón. Después de la adición, la mezcla de reacción se purgó con argón por 15 minutos. A esto se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.05 g, 0.07 mmol) y se purgó con argón por 10 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 95 °C por 5 h bajo una atmósfera de argón. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se apagó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y solución de salmuera (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido color blanco hueso (0.1 g, Rendimiento: 57%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.10-7.13 (d, 2H), 6.80-6.82 (d, 2H), 5.14(s, 1 H), 4.25-4.32(q, 2H), 2.36(s, 3H), 1.23-1.28(t, 3H).
Producto intermedio 51 : (1E, 1Z)-2-[4-(bromometil) fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de diclorometano. Al solvente agitado se añadió (1E, 1Z)-2-[4-(hidroximetil) fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (0.5 g, 1.84 mmol). A 0 °C, tribromuro de fósforo (0.746 g, 2.76 mmol) se añadió en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua (25 mi) y se extrajo con diclorometano (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua (25 mi) y solución de salmuera saturada (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO¿ anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido gomoso amarillento (0.4 g, Rendimiento: 65%).
Producto intermedio 52: Etil 4-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-5-metil-1 ,2-oxazol-3-carboxilato A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadieron etil 4-(4-hidroxifenil)-5-metil-1 ,2-oxazol-3-carboxilato (0.1 g, 0.4 mmol), carbonato potásico (0.178 g, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C, (1Z)-2-[4-(bromometil)fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (0.143 g, 0.4 mmol) en acetonitrilo (2 mi) se añadió en forma de gotas y se agitó a 70 °C por 2 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente, se diluyó con agua (10 mi), se añadió y se extrajo con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y solución de salmuera saturada (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.1 1 g, Rendimiento: 54%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.59-7.62(m, 2H), 7.26-7.34(m, 5H), 7.14-7.17(d, 2H), 6.92-6.95(d, 2H), 6.85-6.88(d, 2H), 5.14(s, 2H), 4.93(s, 2H), 4.24-4.31 (q, 2H), 3.99(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.21-1.26(t, 3H).
Compuesto 32: Ácido 4-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-5-metil-1 ,2-oxazol-3-carboxílico A un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadieron metil 4-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}-5-metil-1 ,2-oxazol-3-carboxilato (0.1 1 g, 0.2 mmol), etanol (3 mi) e hidróxido de sodio (0.035 g, 0.9 mmol) en agua (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Después de completarse la reacción, el solvente se eliminó, la sal de sodio se lavó con éter de dietilo (5 mi); la capa acuosa se acidificó con 1 N HCI hasta pH 2.0 y se extrajo con acetato de etilo (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol y diclorometano como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido pegajoso amarillo pálido (0.045 g, Rendimiento: 38.8%).
Ejemplo 33 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (33) 33 El Compuesto 33 se sintetizó a partir de 4-{(1E, 1 Z)-2-[4-(hidroximetil) fenoxi]-/V-metoxietanimidoil} benzonitrilo (0.328 g, 0.9 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.2 g, 0.9 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.04 g, Rendimiento: 13.73%); Pureza: 78.04%.
Ejemplo 34 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-fluorofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (34) 34 El Compuesto 34 se sintetizó a partir de (1Z)-1-(4-fluorofenil)-2-[4-(hidroximetil) fenoxi] etanona O-metiloxima (0.4 g, 1.46 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.3 g, 1.46 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.06 g, Rendimiento: 15.46%); Pureza: 95.29%.
Ejemplo 35 Ácido 3-ciano-3- 4-[(4-{[(2Z)-2-(3-fluorofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (35) 35 El Compuesto 35 se sintetizó a partir de (1Z)-1-(3-fluorofenil)-2-[4-(hidroximetil) fenoxi] etanona O-metiloxima (0.5 g, 1.8 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.372 g, 1.8 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.1 g, Rendimiento: 18.73%); Pureza: 95.1%. ios Esquema 16 Intermedio 53 Intermedio 54 Ejemplo 36 Ácido 3-{2-Fluoro-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (36) 36 El Compuesto 36 se preparó usando metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato y (1Z)-2-[4-(bromomet¡l)-2-fluorofenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 16 (0.186 g, Rendimiento: 65.97%). Pureza: 98.88%.
Producto intermedio 53: Etil (2Z)-3-(2-fluoro-4-metoxifenil) acrilato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 25 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadió hidruro sódico (0.39 g, 16.2 mmol) en forma de porciones a 0 °C, seguido por trietil fosfonoacetato (2.9 g, 12.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 30 minutos. A la solución agitada, 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (1 g, 6.4 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) se añadió en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (25 ml) y solución de salmuera saturada (25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (1.2 g, Rendimiento: 82.49%). H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.65-7.70(d, 1 H), 7.35-7.41 (t, 1 H), 6.54-6.66(m, 2H), 6.31-6.37(d, 1 H), 4.15-4.22(q, 2H), 3.76(s, 3H), 1.24-1.29(t, 3H).
Producto intermedio 54: Etil 3-(2-fluoro-4-metoxifenil) propanoato A un matraz agitador parr de 500 ml se cargó etil (2E, 2Z)-3-(2-fluoro-4-metoxifenil) prop- 2-enoato (0.5 g, 2.2 mmol) y acetato de etilo (15 ml) y se purgó con nitrógeno por 10 minutos. Se añadió hidróxido de paladio (20%) y se mantuvo para hidrogenación a 50 psi por 2 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó minuciosamente con acetato de etilo (25 ml) y se concentró para destilar el solvente. El producto se obtuvo como un sólido marrón (0.462 g, Rendimiento: 91.58%). H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.00-7.06 (t, 1 H), 6.50-6.56(m, 2H), 4.01-4.09(q, 2H), 3.70(s, 3H), 2.81-2.86(t, 2H), 2.49-2.54(t, 2H), 1.14-1.19(t, 3H).
Producto intermedio 55: Etil 3-(2-fluoro-4-hidroxifenil) propanoato A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con agitador magnético se cargaron 10 ml de diclorometano. Al solvente agitado se añadió etil 3-(2-fluoro-4-metoxifenil) propanoato (0.45 g, 2 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y tribromuro de boro (0.45 ml) se añadió en forma de gotas. Después de se agitó por 30 minutos, la mezcla de reacción se apagó con etanol (1 ml) a 0 °C con adición lenta. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; se añadió acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada (10 ml), seguido por solución de salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.421 g, Rendimiento: 99.75%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 6.93-6.99 (t, 1 H), 6.43-6.48(m, 2H), 5.54(s, 1 H), 4.02-4.09(q, 2H), 2.79-2.85(t, 2H), 2.50-2.55(t, 2H), 1.14-1.19(t, 3H).
Producto intermedio 56: Etil 3-{2-fluoro-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con agitador magnético se cargó tetrahidrofurano (10 ml). Al solvente agitado se añadieron (4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.524 g, 1.93 mmol), etil 3-(2-fluoro-4-hidroxifenil) propanoato (0.41 g, 1.93 mmol) y trifenilfosfina (0.608 g, 2.32 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, diisopropilazocarboxilato (0.43 g, 2.12 mmol) se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró; se añadió agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (10 mi). El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.324 g, Rendimiento: 36.02%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 466.2 (M+H)+ ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.58-7.61 (m, 2H), 7.27-7.29(m, 3H), 7.22-7.25(m, 2H), 6.99-7.05(m, 1 H), 6.83- 6.86(d, 2H), 6.55-6.61 (m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.85(s, 2H), 4.01-4.08(q, 2H), 3.99(s, 3H), 2.80-2.85(t, 2H), 2.48-2.54(t, 2H), 1.14-1.18(t, 3H).
Compuesto 36: ácido 3-{2-Fluoro-4-[(4-{[(22)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con agitador magnético se cargaron 1 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadieron etil 3-{2-fluoro-4-[(4-{[(2e, 2Z)-2- (metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}propanoato (0.3 g, 0.64 mmol) y metanol (2 mi). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C e hidróxido de sodio (0.13 g, 3.2 mmol) en agua (1 mi) se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente. Se añadió agua (1 mi) y se extrajo con éter (5 mi). La capa acuosa se acidificó con 1 N HCI para llegar a pH3 y se extrajo con éter (5 mi). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (5 mi), el solvente se destiló y se secó. El producto se obtuvo como un sólido color blanco hueso (0.186 g, Rendimiento: 65.97%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 438.1 (M+H)+; pureza por HPLC : 98.88% ; Ejemplo 37 Ácido 3-{2-Metoxi-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxümino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (37) El Compuesto 37 se sintetizó a partir de (1Z)-2-[4-(hidroximetil)fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (0.4 g, 1.197 mmol) y metil 3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)propanoato (0.268 g, 1.197 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 13 (0.2 g, Rendimiento: 89%); Pureza: 99.31%.
Ejemplo 38 Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi]-2-metilfenil} propanoico (38) El Compuesto 38 se sintetizó a partir de (1Z)-2-[4-(hidroximetil)fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (0.45 g, 1.7 mmol) y metil 3-(4-hidroxi-2-metilfenil)propanoato (0.34 g, 1.7 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 15 (0.003 g, Rendimiento: 8.0%); Pureza: 98.24%.
Ejemplo 39 Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi]-2-fluorofenil} propanoico (39) 39 El Compuesto 39 se sintetizó a partir de 4-{(1Z)-2-[4-(hidroximetil)-fenoxi]-/V-metoxietanimidoil} benzonitrilo (0.4 g, 1.4 mmol) y metil 3-(2-fluoro-4-hidroxifenil) propanoato (0.3 g, 1.4 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 13 (0.074 g, Rendimiento: 50.19%); Pureza: 93.47%.
Ejemplo 40 Ácido 3-{2-Fluoro-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(4-metoxifenil) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (40) 40 El Compuesto 40 se sintetizó a partir de (1Z)-2-[4-(hidroxi metil)fenoxi]-1-(4-metoxifenil)etanona O-metiloxima (0.25 g, 0.84 mmol) y metil 3-(2-fluoro-4-hidroxifenil)propanoato (0.2 g, 0.94 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.1 g, Rendimiento: 71.00%); Pureza: 98.10%.
Ejemplo 41 Ácido 3-{2-Fluoro-4-[(3-metoxi-4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (41) 41 El Compuesto 41 se sintetizó a partir de (1 E, 1Z)-2-[4-(hidroximetil)-2-metoxifenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (0.464 g, 1.54 mmol) y metil 3-(2-fluoro-4-hidroxifenil)propanoato (0.327 g, 1.54 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11 (0.13 g, Rendimiento: 47.00%); Pureza: 89.09%.
Ejemplo 42 Ácido 3-{2-ciano-4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (42) 42 El Compuesto 42 se sintetizó a partir de (1E, 1Z)-2-[4-(hidroximetil)fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (0.034 g, 0.1 mmol) y metil 3-(2-ciano-4-hidroxifenil)propanoato (0.026 g, 0.2 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.0025 g, Rendimiento: 12.89%); Pureza: 76.00%.
Ejemplo 43 Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi]-2-metoxifenil} propanoico (43) 43 El Compuesto 43 se sintetizó a partir de 4-{(1Z)-2-[4-(hidroximetil)-fenoxi]-/V-metoxietanimidoil} benzonitrilo (0.563 g, 1.9 mmol) y metil 3-(4-hidroxi-2-metoxifenil) propanoato (0.4 g, 1.9 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.27 g, Rendimiento: 71.5%); Pureza: 94.96%.
Ejemplo 44 Ácido 3-{2-(cianometil)-4-[(4- [(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (44) 44 El Compuesto 44 se sintetizó a partir de (1Z)-2-[4-(hidroximetil)-fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (0.3 g, 1.28 mmol) y metil 3-[2-(cianometil)-4-hidroxifenil] propanoato (0.348 g, 1.28 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.1 g, Rendimiento: 71.00%); Pureza: 92.72%.
Esquema 17 Ejemplo 45 Ácido 2-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metox¡imino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxílico (45) 45 El Compuesto 45 se preparó a partir de etil 2-(4-hidroxifenil) ciclopropanocarboxilato (0.1 g, 0.48 mmol), y 4-{(1Z)-2-[4-(bromometil) fenoxi]-/V-metoxietanimido¡l} benzonitrilo (0.175 g, 0.48 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 17.
Producto intermedio 57: Etil (2Z)-3-(4-metoxifenil)prop-2-enoato A un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con agitador magnético se cargaron 160 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadió etil fosfonoacetato (16.5 g, 73.6 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C e hidruro sódico(2.65 g, 110 mmol) se añadió en forma de porciones, se agitó por 15 minutos a la misma temperatura. Después 4-metoxibenzaldehído (5 g, 36.0 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1 h. La mezcla de reacción se apagó con agua a 0 °C con adición lenta, se agitó por 10 minutos. Las capas se separaron; acetato de etilo (50 mi) se añadió a la capa acuosa y se extrajeron las capas. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un semisólido amarillo pálido (7.4 g, Rendimiento: 98.76%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.54-7.60 (d, 1 H), 7.39-7.42(d, 2H), 6.82-6.85(d, 2H), 6.21-6.26(d, 1 H), 4.15-4.22(q, 2H), 3.76(s, 3H), 1.24-1.28(t, 3H).
Producto intermedio 58: Etil 2-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 14 mi de dimetilsulfóxido. Al solvente agitado se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (1.53 g, 6.93 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y hidróxido de potasio en polvo (0.42 g, 7.49 mmol) se añadió en forma de porciones, se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió etil (2Z)-3-(4-metoxifenil)-acrilato (1.3 g, 6.31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción se apagó con agua y se añadió éter de dietilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución de salmuera (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyente. El producto se obtuvo como un sólido rosa pálido (0.6 g, Rendimiento: 43.22%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 6.95-6.98(d, 2H), 6.74-6.77(d, 2H), 4.06-4.13(q, 2H), 3.72(s, 3H), 2.38-2.44(m, 1 H), 1.72-1.78(m, 1H), 1.43-1.61 (m, 2H), 1.25-1.29(t, 3H).
Producto intermedio 59: Etil 2-(4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de diclorometano. Al solvente agitado se añadió etil 2-(4-metoxifenil) ciclopropanocarboxilato (0.9 g, 4 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y tribromuro de boro (0.9 mi) se añadió en forma de gotas, se agitó por 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se apagó por la adición de etanol en forma de gotas a 0 °C. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; agua se añadió al producto crudo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada (25 mi), seguido por solución de salmuera (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido amarillo pálido (0.3 g, Rendimiento: 35.6%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.27(s, 1 H), 6.94-6.97(d, 2H), 6.64-6.67(d, 2H), 4.05-4.12(q, 2H), 2.28-2.36(m, 1 H), 1.75-1.80(m, 1 H), 1.35-1.41(m, 2H), 1.15-1.28(t, 3H).
Producto intermedio 60: 4-[(1Z)-2-bromo-N-metoxietanimidoil]-benzonitrilo A un matraz de fondo redondo de 1 I equipado con agitador magnético se cargaron 300 mi de ácido acético. Al solvente agitado se añadieron 4-(bromoacetil)-benzonitrilo (40 g, 178 mmol), hidrocloruro de O-metoxilamina (22.36 g, 267 mmol), seguido por acetato sódico (21.96 g, 267 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C por 6 h. La mezcla de reacción se basificó hasta pH 8 usando solución de NaHC03 saturada (500 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (250 mi X 3), la capa orgánica se lavó con agua (200 mi), seguido por solución de salmuera (100 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyente. El producto se obtuvo como un aceite amarillo pálido (19 g, Rendimiento: 42.06%). ? NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.75-7.78 (d, 2H), 7.61-7.64(d, 2H), 4.46(s,2H), 4.06(s, 3H).
Producto intermedio 61 : 4-{(1Z)-2-[4-(hidroximetil)-fenoxi]-W-metoxi etanimidoil}-benzonitrilo A un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con agitador mecánico se cargaron 200 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadieron 4-[(1 E, 1Z)-2-bromo-N-metoxietanimidoil]-benzonitrilo (19 g, 75 mmol), 4-(hidroximetil)-fenol (9.31 g, 75 mmol), seguido por carbonato potásico (31.1 g, 225 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C por 6 h. La mezcla de reacción se filtre a través de un embudo sinterizado y se lavó con acetato de etilo (100 mi). El filtrado se concentró para destilar el solvente; se añadió agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi X 2). La capa orgánica se lavó con agua (100 mi), seguido por solución de salmuera (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyente. El producto se obtuvo como un líquido amarillo (12.2 g, Rendimiento: 54.83%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.71-7.74 (d, 2H), 7.55-7.57(d, 2H), 7.19-7.21(d, 2H), 6.79-6.81 (d, 2H), 5.14(s, 2H), 4.53-4.55(d, 2H), 4.02(s, 3H).
Producto intermedio 62: 4-{(1Z)-2-[4-(bromomet¡l)fenoxi]-/v-metoxi etan imidoil} benzonitrilo A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 50 mi de diclorometano. Al solvente agitado se añadió 4-{(1 E, 1Z)-2-[4-(hidroximetil) fenoxi]-/\/-metoxietan imidoil} benzonitrilo (0.2 g, 6.0 mmol) a 0 °C, tribromuro de fósforo (0.1 mi, 9.0 mmol) se añadió en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente por 1h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua (10 mi) y se extrajo con diclorometano (20 mi). La capa orgánica se lavó con agua (25 mi) y solución de salmuera saturada (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido gomoso amarillento (0.2 g, Rendimiento: 90.9%).
Producto intermedio 63: Etil 2-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxilato A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadieron etil 2-(4-hidroxi fenil)ciclopropanocarboxilato (0.1 g, 0.48 mmol), carbonato potásico (0.2 g, 1.4 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C, 4-{(1E, 1Z)-2-[4-(bromometil)fenoxi]-/\/-metoxietanimido¡l}benzonitrilo (0.175 g, 0.48 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se añadió en forma de gotas y se agitó a 70 °C por 15 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente, se diluyó con agua (10 mi), se añadió y se extrajo con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y solución de salmuera saturada (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.19 g, Rendimiento: 82.6%).
Compuesto 45: Ácido 2-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxi¡m¡no) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxílico A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 30 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadió etil 2-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(4-cianofenil)-2- (metoxümino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxilato (0.07 g, 0.16 mmol) en metanol (5 mi). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C e hidróxido de sodio (0.7 g, 0.8 mmol) en agua (5 mi) se añadió en forma de gotas y se agitó por 4 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; se añadió acetato de etilo (10 mi) y se agitó por 10 minutos. La capa orgánica se eliminó y el producto crudo se acidificó con solución saturada de ácido cítrico para llegar a pH6. Los sólidos obtenidos se filtraron y se secaron. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.012 g, Rendimiento: 18.5%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 455.1 (M-H)+; pureza por HPLC : 97.19%; ? NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.80-7.89(m, 4H), 7.32-7.35(d, 2H), 7.05-7.08(d, 2H), 6.87-6.91(m, 4H), 5.27(s, 2H), 4.97(s, 2H), 4.04(s, 3H), 2.27-2.35(m, 1 H), 1.67-1.73(m, 1 H), 1.23- 1.41 (m, 2H).
Ejemplo 46 Ácido 2-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxüm¡no)-2-(4-metoxifenil) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxílico (46) El Compuesto 46 se sintetizó a partir de (1Z)-2-[4-(hidroximetil)fenoxi]-1 -(4- metoxifenil)etanona O-metiloxima (0.146 g, 0.48 mmol) y etil 2-(4- hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato (0.1 g, 0.4 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.01 g, Rendimiento: 13.26%); Pureza: 92.24%.
Ejemplo 47 Sodio 3-{2-fluoro-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(4-metoxifen¡l) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (47) 47 El Compuesto 47 se sintetizó a partir de hidróxido de sodio (0.007 g, 0.18 mmol) y ácido 3-{2-fluoro-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(4-metoxifenil) etil] oxi) bencil) oxi] fenil} propanoico (0.087 g, 0.18 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.07 g, Rendimiento: 79.00%); Pureza: 99.79%.
Ejemplo 48 Sodio 2-{4-[(4-{[(2£, 2Z)-2-(metoxiímino)-2-feniletil] oxi} bencil) amino] fenil} ciclopropanocarboxilato (48) El Compuesto 48 se sintetizó a partir de ácido 2-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) amino] fenil} ciclopropanocarboxílico (0.093 g, 0.216 mmol) e hidróxido de sodio (0.0086 g, 0.216 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.075 g, Rendimiento: 81.50%); Pureza: 91.51%.
Ejemplo 49 Sodio 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (49) 49 El Compuesto 49 se sintetizó a partir de ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (1.5 g, 3 mmol) e hidróxido de sodio (0.3 g, 1 M solución) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.51 g, Rendimiento: 34.40%); Pureza: 98.20%.
Ejemplo 50 Sodio 3-c¡ano-3-{4-[(3-fluoro-4-{[(2Z)-2-(metoxümino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (50) 50 El Compuesto 50 se sintetizó a partir de ácido 3-ciano-3-{4-[(3-fluoro-4-{[(22)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (0.08 g, 0.0002 mmol) e hidróxido de sodio (0.01 g, 1 solución) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.072 g, Rendimiento: 82.76%); Pureza: 88.00%.
Ejemplo 51 Sodio 2- 4-[(4-{[(2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxilato (51) 51 El Compuesto 51 se sintetizó a partir de hidróxido de sodio (0.04 g, 0.96 mmol) y ácido 2-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxílico (0.22 g, 0.48 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.15 g, Rendimiento: 72.40%); Pureza: 90.60%.
Ejemplo 52 Sodio 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-cianofen¡l)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi]-2-fluorofenil} propanoato (52) 52 El Compuesto 52 se sintetizó a partir de ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi]-2-fluorofenil} propanoico (0.06 g, 0.12 mmol) e hidróxido de sodio (0.0049 g, 0.12 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.046 g, Rendimiento: 85.2%); Pureza: 88.58%.
Ejemplo 53 Sodio 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2£)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (53) 53 El Compuesto 53 se sintetizó a partir de hidróxido de sodio (0.05 g, 1.27 mmol) y etil 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2-r)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (0.3 g, 0.64 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.2 g, Rendimiento: 67.38%); Pureza: 89.99%.
Ejemplo 54 Sodio 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-fluorofenil)-2-(metoxiim¡no) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (54) 54 El Compuesto 54 se sintetizó a partir de hidróxido de sodio (0.067 g, 1.6 mmol) y ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-fluorofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (0.4 g, 0.8 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.3 g, Rendimiento: 73.84%); Pureza: 96.50%.
Ejemplo 55 Sodio 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(3-fluorofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (55) 55 El Compuesto 55 se sintetizó a partir de ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(3-fluorofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (0.55 g, 1.2 mmol) e hidróxido de sodio (0.092 g, 2.3 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.4 g, Rendimiento. 71.59%); Pureza: 96.74%.
Ejemplo 56 Sodio 3-{2-fluoro-4-[(3-metoxi-4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenil etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (56) 56 El Compuesto 56 se sintetizó a partir de ácido 3-{2-fluoro-4-[(3-metoxi-4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (0.3 g, 0.6 mmol) e hidróxido de sodio (0.072 g, 1.8 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.085 g, Rendimiento: 30.00%); Pureza: 90.03%.
Ejemplo 57 Sodio 2-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(4-metoxifenil) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxilato (57) 57 El Compuesto 57 se sintetizó a partir de ácido 2-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(4-metoxifenil) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxílico (0.08 g, 0.2 mmol) e hidróxido de sodio (0.013 g, 0.3 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.022 g, Rendimiento: 27.84%); Pureza: 98.61%.
Ejemplo 58 Ácido 3-{2-(ciclopropilmetoxi)-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fen¡letil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (58) 58 El Compuesto 58 se sintetizó a partir de (íZ)-2-[4-(hidroximetil) fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (0.656 g, 2.4 mmol) y metil 3-[2-(ciclopropilmetoxi)-4-hidroxifenil] propanoato (0.6 g, 2.4 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.04 g, Rendimiento: 4.20%); Pureza: 98.15%.
Ejemplo 59 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} butanoico (59) 59 El Compuesto 59 se sintetizó a partir de (íZ)-2-[4-(hidroximetil) fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (2.34 g, 8.66 mmol) y etil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) butanoato (2.4 g, 9.6 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.15 g, Rendimiento: 57.47%); Pureza: 98.34%.
Ejemplo 60 Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi]-2-(propan-2-iloxi) fenil} propanoico (60) 60 El Compuesto 60 se sintetizó a partir de (íZ)-2-[4-(hidroximetil)fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (0.268 g, 0.99 mmol) y etil 3-(4-hidroxi-2-isopropoxifenil)propanoato (0.25 g, 0.99 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 15 (0.04 g, Rendimiento: 13.73%); Pureza: 97.21 %.
Ejemplo 61 Ácido 3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-metilbutanoico (61) 61 El Compuesto 61 se sintetizó a partir de (1E, 72)-2-[4-( idroximetil)fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (0.128 g, 0.47 mmol) y metil 3-(4-hidroxifenil)-3-metilbutanoato (0.11 g, 0.52 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.001 g, Rendimiento: 1.04%); Pureza: 65.13%.
Ejemplo 62 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi]-2-metilfenil} propanoico (62) 62 El Compuesto 62 se sintetizó a partir de (1Z)-2-[4-(hidroximetil) fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (0.5 g, 1.85 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxi-2-metilfenil) propanoato (0.404 g, 1.85 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.65 g, Rendimiento: 95.69%); Pureza: 93.64%.
Esquema 18 Intermedio 65A Intermedio 66 Ejemplo 63 Ácido (1 /?, 2S)-2-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-c¡anofenil)-2-(metoxiim¡no) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxílicoo (63) El Compuesto 63 se preparó usando bencil (1 2S)-2-(4-hidrox¡fenil) ciclopropanocarboxilato y 4-{(1 E, 1 Z)-2-[4-(hidroximetil) fenoxi]-/\/-metoxietanimidoil} benzonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 17.
Producto intermedio 64: Ácido 2-(4-metoxifenil) ciclopropanocarboxílico A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadió etil 2-(4-metoxifenil) ciclopropanocarboxilato (8 g, 36 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C e hidróxido de sodio (2.1 g, 54 mmol) en agua (5 mi) se añadió en forma de gotas, seguido por etanol (10 mi). La mezcla de reacción se agitó por 8 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; el producto crudo se acidificó con ácido clorhídrico 1 N para hacer ácido el pH y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). Las capas se separaron; la capa orgánica se lavó con solución de salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido color blanco hueso (6.5 g, Rendimiento: 94.2%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 6.96-6.99(d, 2H), 6.74-6.77(d, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.46-2.53(m, 1H), 1.72-1.78(m, 1 H), 1.52-1.58(m, 1 H), 1.27-1.32(m, 1H).
Producto intermedio 65A y 65B: (IR, 2S)-/V-(2-hidroxi-1-feniletil)-2-(4-metoxifenil) ciclopropanocarboxamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 70 mi de diclorometano. Al solvente agitado se añadieron ácido 2-(4-metoxifenil) ciclopropanocarboxílico (4.5 g, 33 mmol), D-(-)-a-fenilglicinol (3.2 g, 50 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C, seguido por la adición de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida hidrocloruro (6.7 g, 50 mmol), N-hidroxibenzotriazol (3.1 g, 33 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mi) y se lavó con agua (100 mi). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (2 g, Rendimiento: 27.44%).
Producto intermedio 66: 2S)-2-(4-hidroxifen¡l)-A/-(2-hidroxi-1 -feniletil) ciclopropanocarboxamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 100 mi de diclorometano. Al solvente agitado se añadió (1R,2S)-A/-(2-hidroxi-1-feniletil)-2-(4-metoxifenil) ciclopropanocarboxamida (1.9 g, 6 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C y tribromuro de boro (0.86 mi, 9 mmol) se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 45 minutos. La mezcla de reacción se apagó con etanol (5 mi), la mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; se añadió agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada (10 mi) y solución de salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.55 g, Rendimiento: 58.7%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.20(s, 1 H), 8.47-8.50(d, 1 H), 7.21-7.30(m, 5H), 6.88-6.91 (d, 2H), 6.63-6.66(d, 2H), 4.86-4.90(1 2H), 3.52-3.56(t, 2H), 2.05-2.11(m, 1 H), 1.87-1.93(m, 1 H), 1.24-1.29(m, 1 H), 1.04-1.10(m, 1 H).
Producto intermedio 67: Ácido (1f?, 2S)-2-(4-hidroxifenil) ciclopropanocarboxílico A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 22 mi de dioxano. Al solvente agitado se añadieron (1f?, 2S)-2-(4-hidroxifenil)-/V-(2-hidroxi-1-feniletil) ciclopropanocarboxamida (0.75 g, 2.52 mmol) y 3N ácido sulfúrico (22 mi). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 7 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un aceite amarillo pálido (0.51 g, Rendimiento: 100%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 12.20(s, 1H), 9.25(s, 1 H), 6.93-6.96(d, 2H), 6.64-6.67(d, 2H), 2.24-2.31(m, 1 H), 1.63-1.68(m, 1 H), 1.31-1.37(m, 1 H), 1.20-1.26(m, 1 H).
Producto intermedio 68: Bencil (1R, 2S)-2-(4-hidroxifenil) ciclopropano carboxilato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 50 mi de acetona. Al solvente agitado se añadió ácido (1f?, 2S)-2-(4-hidroxifenil) ciclopropanocarboxílico (0.51 g, 2.86 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C, se añadió bicarbonato potásico (0.28 g, 2.8 mmol), agitado por 10 minutos y bromuro de bencilo (0.3 mi, 2.8 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C por 2 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; se añadió agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido amarillo pálido (0.44 g, Rendimiento: 57.2%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.30(s, 4H), 7.19(s, 1 H), 6.89-6.92(d, 2H), 6.66-6.68(d, 2H), 5.08(s, 2H), 4.89(s, 1 H), 2.41-2.48(m, 1 H), 1.78-1.84(m, 1 H), 1.49-1.56(m, 1 H), 1.17-1.24(m, 1 H).
Producto intermedio 69: Bencil (1R, 2S)-2-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxilato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de tolueno. Al solvente agitado se añadieron bencil (1 f?, 2S)-2-(4-hidroxifenil) ciclopropanocarboxilato (0.44 g, 1.6 mmol) y 4-{(1 E, 1Z)-2-[4-(hidroximetil) fenoxi]-/V-metoxietanimidoil} benzonitrilo (0.43 g, 1.4 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C; se añadió tributilfosfina (0.61 mi, 2.4 mmol) y se agitó por 10 minutos. A eso, 1 ,1-(azodicarbonil)dipiperidina (0.62 g, 2.4 mmol) en tolueno (2 mi) se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mi) y se lavó con agua (25 mi). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un aceite amarillo pálido (0.64 g, Rendimiento: 71.4%).
Compuesto 63: Ácido(1R, 2S)-2- 4-[(4-{[(2Z)-2-(4-c¡anofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxílico A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se cargaron 20 mi de acetato de etilo. Al solvente agitado se añadió bencil (1f?, 2S)-2-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxilato (0.64 g, 1.17 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno por 10 minutos. Después 10% paladio sobre carbono (0.07 g) se añadió y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 3 h. Después de 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con acetato de etilo (50 mi). El filtrado se concentró para destilar el solvente y se secó al vacío. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.19 g, Rendimiento: 37.7%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 455.1 (M-H)+; pureza por HPLC : 94.6%; H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 12.11 (br s, 1 H), 7.80-7.89(m, 4H), 7.32-7.35(d, 2H), 7.05-7.08(d, 2H), 6.87-6.91 (m, 4H), 5.27(s, 2H), 4.97(s, 2H), 2.27-2.35(m, 1H), 1.67-1.73(m, 1H), 1.33-1.39(m, 1 H).
Ejemplo 64 Ácido (1S, 2S)-2-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxílico (64) El Compuesto 64 se sintetizó a partir de bencil (1S, 2S)-2-(4-hidroxifenil) ciclopropanocarboxilato (0.6 g, 2.2 mmol) y 4-{(1 E, 1Z)-2-[4-(hidroximetil) fenoxi]-/V-metoxietanimidoil} benzonitrilo (0.66 g, 2.2 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.2 g, Rendimiento: 39.91%); Pureza: 89.14%.
Ejemplo 65 Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi]-2-(5-metil-1,2-oxazol-3-il) fenil} propanoico 99 El Compuesto 65 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}fenil)metanol (0.0012 g, 0.0439 mmol) y metil 3-[4-hidroxi-2-(5-metil-1 , 2-oxazol-3-il)fenil]propanoato (0.0015 g, 0.0549 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.006 g, Rendimiento: 10.20%); Pureza: 96.94%.
Ejemplo 66 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(4-metoxifenil) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico 66 El Compuesto 66 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-(4-metoxifenil) etil] oxi} fenil) metanol (0.33 g, 0.9 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.21 g, 0.9 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 13 (0.3 g, Rendimiento: 89.28%); Pureza: 85%.
Esquema 19 I 3 l Ejemplo 67 Ácido 3-(3, 5-Dimetil-1, 2-oxazol-4-il)-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] bencil) oxi] fenil} propanoico El Compuesto 67 se sintetizó a partir de (1 E, 1Z)-2-[4-(bromometil)fenoxi]-/V-metox¡-1- feniletanimina (0.121 g, 0.363 mmol) y metil 3-(3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)-3-(4- hidroxifenil)propanoato (0.1 g, 0.363 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.01 g, Rendimiento: 5.4%).
Producto intermedio 70: Ácido 3-(3, 5-D¡metil-1, 2-oxazol-4-il)-3-(4-hidroxifenil) propanoico A un tubo sellado de 50 mi se cargó ácido (2E)-3-(4-hidroxifenil)prop-2-enoico (3.0 g, 0.018 mmol) y 3,5-dimetil-1 ,2-oxazol (3.54 g, 0.054 mmol) y se calentó a 130 °C por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) se añadió y se extrajo con DCM (20 mi). El extracto combinado se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se tomó para la próxima etapa sin porificación (1.0 g, Rendimiento: 20.96%).
Producto intermedio 71 : Metil 3-(3, 5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-3-(4-hidroxifenil) propanoato A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de metanol. Al solvente agitado se añadió ácido 3-(3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)-3-(4-hidroxifenil) propanoico (1.0 g, 6.1 mmol), seguido por ácido metanosulfónico (1.16 g, 12.0 mmol). Después de la adición, la RM se sometió a reflujo a 65 °C por 1 h. Después de 1 h, el solvente se evaporó, se añadió agua (20 mi) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido marrón. (0.2 g, Rendimiento: 18.72 %).
Producto intermedio 72: Metil 3-(3, 5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2- (metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadieron metil 3-(3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)-3-(4- hidroxifenil)propanoato (0.1 g, 0.363 mmol), carbonato potásico (0.15 g, 1.09 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta O °C, (1 E, 1Z)-2-[4-(bromometil)fenoxi]-/\/-metoxi-1-feniletanimina (0.121 g, 0.363 mmol) en acetonitrilo (2 mi) se añadió en forma de gotas y se agitó a 65 °C por 14 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente, se diluyó con agua (10 mi), se añadió y se extrajo con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y solución de salmuera saturada (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.19 g, Rendimiento: 100.00%).
Compuesto 67: Ácido 3-(3, 5-dimetil-1, 2-oxazol-4-il)-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadieron metil 3-(3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (0.19 g, 0.36 mmol), metanol (3 mi) e hidróxido de sodio (0.030 g, 0.75 mmol) en agua (1.0 mi). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Después de completarse la reacción, el solvente se eliminó, la sal de sodio se lavó con éter de dietilo (5 mi); la capa acuosa se acidificó con 1 N HCI hasta pH 2.0 y se extrajo con acetato de etilo (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol y diclorometano como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido pegajoso amarillo pálido (0.01 g, Rendimiento: 5.4%).
Esquema 20 Ejemplo 68 Ácido (3E, 3Z)-3-(metoxiimino)-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiim¡no)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico El Compuesto 68 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.24 g, 0.89 mmol) y metil (3E, 3Z)-3-(4-hidroxifenil)-3-(metoxiimino) propanoato (0.2 g, 0.89 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 20 (0.02 g, Rendimiento: 25.76%); Pureza: 96.32%.
Producto intermedio 73: Metil 3-(4-hidroxifenil)-3-oxopropanoato A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargó hidruro sódico (3.5 g, 147 mmol). A 0 °C, 100 mi de DMF se añadieron lentamente con agitación. Al solvente agitado se añadieron 1 -(4-hidroxifenil) etanona (5 g, 36 mmol) y dimetilcarbonato (15.5 g, 170 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La RM se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un aceite amarillo pálido (3.4 g, Rendimiento: 47.66%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 195 (M+H)+¡ 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.79-7.82 (d, 2H), 6.81-6.84(d, 2H), 6.21(br s, 1 H), 3.90(s, 2H), 3.69(s, 3H).
Producto intermedio 74: Metil (3E, 3Z)-3-(4-hidroxifenil)-3-(metoxiimino) propanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de ácido acético. Al solvente agitado se añadieron metil 3-(4-hidroxifenil)-3-oxopropanoato (0.5 g, 2.6 mmol), acetato sódico (0.31 g, 3.8 mmol) y O-metilhidrocloruro de hidroxilamina (0.32 g, 3.8 mmol), se agitó a 70 °C por 4 h. La RM se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua (25 mi) y solución de salmuera saturada (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.35 g, Rendimiento: 60.86%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 224 (M+Hf; 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.43-7.46 (d, 2H), 6.71-6.74(d, 2H), 5.45(s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.63(s, 3H).
Producto intermedio 75: Metil (3E, 3Z)-3-(metoxiimino)-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metox¡ imino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadieron metil (3E, 3Z)-3-(4-hidroxifenil)-3-(metoxiimino)propanoato (0.2 g, 0.89 mmol), (1 E, 1Z)-2-[4-(hidroximetil)fenoxi]-1-feniletanona (0.24 g, 0.89 mmol) y trifenilfosfina (0.34 g, 1.34 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y diisopropilazocarboxilato (0.27 g, 13.4 mmol) se añadió en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La RM se vertió en agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.08 g, Rendimiento: 18.74%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 477 (M+H)+; ? NMR (300MHz, CDCI3): d 7.58-7.61 (m, 2H), 7.49-7.52(d, 2H), 7.26-7.29(m, 4H), 7.23(s, 1 H), 6.83-6.89(t, 4H), 5.13(8, 2H), 4.92(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.62(s, 3H).
Compuesto 68: Ácido (3E, 3Z)-3-(metoxiimino)-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con agitador magnético se cargaron 4 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadieron metil (3E, 3Z)-3-(metoxiimino)-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2- feniletil] oxi} bencil)oxi] fenil}propanoato (0.08 g, 0.16 mmol) y metanol (2 mi). Después la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C e hidróxido de sodio (0.13 g, 0.33 mmol) en agua (1 mi) se añadió y se agitó por 1 hora. La RM se concentró para destilar el solvente, el producto crudo se lavó con éter, se acidificó con 1 N HCI y se extrajo con acetato de etilo (5 mi). El producto crudo se purificó por TLC preparativa usando metanol y cloroformo como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido color blanco hueso (0.02 g, Rendimiento: 25.76%).
Esquema 21 Ejemplo 69 Ácido (4-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenilet¡l] oxi} bencil) oxi] fenil} 3-metil-1, 2-oxazo!-5-il) acético El Compuesto 69 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.329 g, 1.2 mmol) y metil [4-(4-hidroxifenil)-3-metil-1 , 2-oxazol-5-il] acetato (0.3 g, 1.2 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 21 (0.32 g, Rendimiento: 70.2%); Pureza: 96.43 %.
Producto intermedio 76: Metil (3-metil-1, 2-oxazol-5-il)acetato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de metanol. Al solvente agitado se añadió ácido (3-metil-1 ,2-oxazol-5-il)acético (1 g, 7 mmol), se añadió en forma de gotas SOCI2 (1.25 g, 10.5 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y se agitó a 50 °C por 4 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; se añadió agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada (10 mi) y solución de salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido marrón (1 g, Rendimiento: 92%). H NMR (300MHz, CDCI3): d 6.03(s, 1H), 3.73 (d, 2H), 3.69(s, 3H), 2.23(s, 3H).
Producto intermedio 77: Metil (4-yodo-3-metil-1, 2-oxazol-5-il) acetato A un tubo sellado equipado con agitador magnético se cargó metil (3-metil-1 ,2-oxazol-5-il)acetato (0.9 g, 5.8 mmol) y N-yodosuccinimida (2.61 g, 11.6 mmol) en 10 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C por 3 h. La RM se apagó con solución de NaHC03 (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 mi). La capa orgánica se lavó con agua (30 mi) y solución de salmuera saturada (30 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido marrón (1.18 g, Rendimiento: 72.4%).
Producto intermedio 78: Metil [4-(4-hidroxifenil)-3-metil-1, 2-oxazol-5-il]acetato A un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de DMF. Al solvente agitado se añadieron metil (4-yodo-3-metil-1 ,2-oxazol-5-il)acetato (0.7 g, 2.5 mmol), ácido (4-hidroxifenil)borónico (0.34 g, 2.5 mmol) y 1 mi de solución de NaHC03 acuosa (0.62 g, 7.47 mmol) bajo una atmósfera de argón. Después de purgar el gas argón aproximadamentelO minutos se añadió cloruro de bis-(trifenilfosfina) paladio(ll) (0.21 g, 0.3 mmol) y se calentó a 85 °C por 4 h. La RM se filtró a través de celita y se lavó con agua fría y se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) y solución de salmuera saturada (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido marrón (0.4 g, Rendimiento: 66.6%). 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.07-7.10 (d, 2H), 6.84-6.86(d, 2H), 5.82(s, 1 H), 3.69(s, 2H), 3.66(s, 3H), 2.21 (s, 3H).
Producto intermedio 79: Metil (4-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-metil-1 ,2-oxazol-5-il)acetato A un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 15 mi de tolueno. Al solvente agitado se añadieron metil [4-(4-hidroxifenil)-3-metil-1,2-oxazol-5-il]acetato (0.3 g, 1.21 mmol), (1Z)-2-[4-(hidroximetil)fenoxi]-1-feniletanona O-metiloxima (0.33 g, 1.21 mmol) y tri-(n-butil)fosfina (0.39 g, 1.94 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y 1 ,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (0.49 g, 1.94 mmol) se añadió en forma de porciones y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.47 g, Rendimiento: 77%). 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.57-7.61 (m, 2H), 7.26-7.30(m, 5H), 7.11-7.14(d, 2H), 6.94-6.97(d, 2H), 6.85-6.88(d, 2H), 5.14(s, 2H), 4.93(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.65(s, 3H), 2.20(s, 3H).
Compuesto 69: ácido (4-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-metil-1 , 2-oxazol-5-il) acético A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargó con tetrahidrofurano (5 mi). Al solvente agitado se añadieron metil (4-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiim¡no)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-metil-1 ,2-oxazol-5-il) acetato (0.47 g, 0.94 mmol), metanol (3 mi) e hidróxido de litio (0.07 g, 0.94 mmol) en agua (3 mi). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; el producto crudo se lavó con éter de dietilo (5 mi). Se añadió agua (1 mi) y la capa acuosa se acidificó con solución de ácido cítrico saturado para llegar a pH6. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.32 g, Rendimiento: 70.2%).
Ejemplo 70 Sodio 3-{2-metoxi-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato 70 El Compuesto 70 se sintetizó a partir de ácido 3-{2-metoxi-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (0.204 g, 0.45 mmol) e hidróxido de sodio [0.45 mi (1 M, solución), 0.45 mmol] siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.15 g, Rendimiento: 71.43%); Pureza: 99.1 1%.
Ejemplo 71 Sodio 3-{2-fluoro-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato 71 El Compuesto 71 se sintetizó a partir de ácido 3-{2-fluoro-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (0.102 g, 0.233 mmol) e hidróxido de sodio [0.233 ml, 1M solución, 0.233 mmol] siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.06 g, Rendimiento: 56.07%); Pureza: 98.81%.
Esquema 22 Ejemplo 72 Ácido 3-(5-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) amino] fenil}-3-metil-1, 2-oxazol-4-il) propanoico (72) 72 El Compuesto 72 se sintetizó a partir de 4-[(1 E, 1Z)-2-(4-formilfenoxi)-A/-metoxietanimidoil] benzonitrilo (0.158 g, 0.54 mmol) y metil 3-[5-(4-aminofenil)-3-metil-1 , 2-oxazol-4-il] propanoato (0.14 g, 0.54 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 22 (0.0056 g, Rendimiento: 33.84%); Pureza: 87.65%.
Producto intermedio 80: (ZE, 3Z)-4-(4-Nitrofenil) but-3-en-2-ona A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 100 mi de acetona. Al solvente agitado se añadieron 4-nitrobenzaldehído (10 g, 66.2 mmol) seguido por 4N solución de NaOH (10 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente. Se añadió agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido amarillo (2.5 g, Rendimiento: 19.75%). 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 8.18-8.21 (d, 2H), 7.62-7.65(d, 2H), 7.44-7.49(d, 1H), 6.73-6.78(d, 1H), 2.36(s, 3H).
Producto intermedio 81 : (2Z, 3E)-4-(4-Nitrofenil) but-3-en-2-ona oxima A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de etanol. Al solvente agitado se añadieron (2Z, 3E)-4-(4-nitrofenil)but-3-en-2-ona (0.5 g, 2.62 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (0.27 g, 3.93 mmol) y piridina (0.828 g, 10.47 mmol) y se agitó a 70 °C por 4 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La RM se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con 1 N solución de HCI (25 mi) y solución de salmuera saturada (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido amarillo (0.516 g, Rendimiento: 95.7%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 207.1 (M+H)+; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 11.49(8, 1H), 8.19-8.22(d, 2H), 7.84-7.87(d, 2H), 7.10(s, 2H), 2.02(s, 3H).
Producto intermedio 82: 3-metil-5-(4-nitrofenil)-1, 2-oxazol A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de tetrahidrofurano y agua (10 mi). Al solvente agitado se añadieron (2Z, 3£)-A/-hidroxi-4-(4-nitrofenil)but-3-en-2-imina (0.5 g, 2.42 mmol), yoduro potásico (0.81 g, 4.85 mmol), yodo (1.23 g, 4.49 mmol) y NaHC03 (0.81 g, 9.7 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (25 mi), solución de tiosulfato sódico (30 mi) y solución de salmuera saturada (30 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido amarillo (0.31 g, Rendimiento: 62.6%). S (ESI, 120 eV): m/z = 205.1(M+H)+; 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 8.24-8.27(t, 2H), 7.85-7.87(t, 2H), 6.49(s, 1H), 2.33(s, 3H).
Producto intermedio 83: 4-yodo-3-metil-5-(4-nitrofenil)-1,2-oxazol A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de 1 ,2-dicloroetano. A la solución agitada se añadieron 3-metil-5-(4-nitrofenil)-1 ,2-oxazol (0.27 g, 1.30 mmol), N-yodosuccinimida (0.28 g, 1.24 mmol), seguido por H2S04 concentrado (0.2 mi) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con solución de tiosulfato sódico (30 mi), agua (30 mi) y solución de salmuera saturada (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido amarillo (0.40 g, Rendimiento: 93.7%). 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 8.29-8.32 (dd, 2H), 8.18-8.21(dd, 2H), 2.33 (s, 3H).
Producto intermedio 84: Metil (2E, 2Z)-3-[3-metil-5-(4-nitrofenil)-1,2-oxazol-4-il]acrilato A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 100 mi equipado con agitador magnético se cargó trietilamina (15 mi). Al solvente agitado se añadieron 4-yodo-3-metil-5-(4-nitrofenil)-1 ,2-oxazol (0.35 g, 1.06 mmol) y metil acrilato (0.2 mi, 2.12 mmol) bajo una atmósfera de argón. Después de purgado por 15 minutos tri-o-tolilfosfina (0.032 g, 0.11 mmol) y acetato de paladio(ll) (0.024 g, 0.11 mmol) se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con acetato de etilo y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido amarillo pálido (0.175 g, Rendimiento: 57.4%). 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 8.25-8.28(d, 1 H), 7.85-7.88(d, 1H), 7.80-7.83(d, 2H), 7.57-7.62(d, 1 H), 6.26-6.32(d, 1 H), 3.76(s, 3H) 2.44(s, 3H).
Producto intermedio 85: Metil 3-[5-(4-aminofenil)-3-metil-1,2-oxazol-4-il] propanoato] Al matraz de hidrogenación se cargó acetato de etilo (15 mi) y metil (2E, 2Z)-3-[3-metil-5- (4-nitrofenil)-1 ,2-oxazol-4-il]prop-2-enoato (0.17 g, 0.59 mmol) seguido por 10% Pd/C (0.2 g). El matraz de hidrogenación se mantuvo con hidrogenación por 4 h a 60 psi. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con acetato de etilo y el solvente se eliminó a presión reducida para destilar el solvente. El producto se obtuvo como un sólido amarillo (0.148 g, Rendimiento: 97%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 261.0(M+H)+; 1H NMR (300MHz, CDCI3): 5 7.41-7.43(d, 2H), 6.66-6.69(d, 2H), 3.60(s, 3H), 2.80-2.85(t, 2H), 2.44-2.49(t, 2H), 2.22 (s, 3H).
Producto intermedio 86: 4-[(1E, 1Z)-2-{4-Formilfenoxi)-/V-metoxietanimidoil] benzonitrilo A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadieron 4-hidroxibenzaldehído (0.7 g, 5.7 mmol) y carbonato potásico (2.4 g, 17.1 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y 4-[(1 E, 1Z)-2-bromo-N-metoxietanimidoil]benzonitrilo (1.45 g, 5.7 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se añadió en forma de gotas. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo sinterizado, se lavó con acetato de etilo (10 mi). El filtrado se lavó con agua (20 mi) y solución de salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.7 g, Rendimiento: 42%). 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 9.82(s, 1 H), 7.70-7.77(m, 4H), 7.56-7.59(d, 2H), 6.91-6.94(d, 2H), 5.23(s, 2H), 4.05(S, 3H).
Producto intermedio 87: Metil 3-(5-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxi ¡mino) etil] oxi} bencil) amino] fenil}-3-metil-1,2-oxazol-4-il) propanoato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de 1,2-dicloroetano. Al solvente agitado se añadieron 4-[(1 E, 1Z)-2-(4-formilfenoxi)-N-metoxietanimidoil] benzonitrilo (0.158 g, 0.54 mmol) y metil 3-[5-(4-aminofenil)-3-metil-1 ,2-oxazol-4-il]propanoato (0.14 g, 0.54 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y triacetoxiborohidruro sódico (0.29 g, 1.35 mmol) se añadió en forma de porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 mi) y se extrajo con diclorometano (20 mi). La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) y solución de salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido gomoso amarillo (0.017 g, Rendimiento: 5.9%). 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.71-7.74(d, 2H), 7.55-7.58(d, 2H), 7.41-7.44(d, 2H), 7.18-7.20(d, 2H), 6.78-6.81(d, 2H), 6.58-6.61(d, 2H), 5.13(s, 2H), 4.23(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.59(s, 3H), 2.79-2.84(t, 2H), 2.43-2.48(t, 2H), 2.21 (s, 3H).
Compuesto 72: Ácido 3-(5-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) amino] fenil}-3-metil-1 ,2-oxazol-4-il) propanoico A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadieron metil 3-(5-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) amino] fenil}-3-metil-1 ,2-oxazol-4-il)propanoato (0.017 g, 0.03 mmol), metanol (0.5 mi) e hidróxido de litio (0.003 g, 0.13 mmol) en agua (0.5 mi). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; el producto crudo se lavó con éter de dietilo (5 mi). Se añadió agua (1 mi) y la capa acuosa se acidificó con solución de ácido cítrico saturado para llegar a pH6. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por TLC preparativa usando metanol y cloroformo como eluyentes. El producto se obtuvo como un sólido amarillo (0.0056 g, Rendimiento: 33.84%). 2H), 6.74-6.78 (t, 1H), 6.66-6.69(d, 2H), 5.24(s, 2H), 4.23-4.25(d, 2H), 4.06(s, 3H), 2.72-2.77 (t, 2H), 2.40-2.45 (t, 2H), 2.20(s, 3H).
Esquema 23 I43 Intermedio 88 Intermedio 89 Intermedio 13 P(n-Bu)3/tolueno l,l '-(Azodicarbonil) -dipiperidina, TA, 4 h Ejemplo 73 Ácido {6-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi]-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il} acético 73 El Compuesto 73 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.26 g, 0.96 mmol) y metil (6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il) acetato (0.20 g, 0.96 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 23 (0.001 g, Rendimiento: 5.0%); Pureza: 97.09%.
Producto intermedio 88: 4-(clorometil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargó etil 4-cloroacetoacetato (22.12 g, 134.9 mmol), se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (48 mi) a 0 °C, y resorcinol (14.0 g, 127.3 mmol) se añadió en forma de porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, y el sólido resultantese recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar 4-(clorometil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona (21.0 g, 75.6 %) como un sólido beige.
Producto intermedio 89: Ácido (6-hidroxi-1-benzofuran-3-il) acético Una mezcla de la 4-(clorometil)-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona obtenida (21.0 g, 21.0 mmol) y 1 M solución de hidróxido de sodio acuosa (1 L) se agitó a reflujo por 2 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido sulfúrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar ácido (6-hidroxi-1-benzofuran-3-il)acético (18.0 g, 93.75 %).
Producto intermedio 90: Metil (6-hidroxi-1-benzofuran-3-il) acetato Los cristales obtenidos de ácido (6-hidroxi-1-benzofuran-3-il) acético se suspendieron en metanol (100 mi), y a la suspensión se añadió H2S04 concentrado (10 mi), y la mezcla se agitó a reflujo por 4h. Después de la evaporación del solvente, el residuo se diluyó con éter y subsecuentemente se lavó con agua, solución de hidrógeno carbonato de sodio saturada, y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar metil (6-hidroxi-1-benzofuran-3-il) acetato. El material crudo se ha purificado por cromatografía de columna para obtener el sólido (11.23 g, 58 %).
Producto intermedio 91 : Metil (6-h¡droxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il) acetato El Metil (6-hidroxi-1-benzofuran-3-il) acetato obtenido (6 g, 29.13 mmol) se hidrogenó sobre 10% paladio sobre carbono (1g en 1 mi de agua) en metanol (60 mi) bajo una atmósfera de hidrógeno (20 psi) aproximadamente 24 h. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para dar un sólido (2.9 g, 47.93 %).
Producto intermedio 92: Metil {6-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenil etil] oxi} bencil) oxi]-2,3-dihidro-1 -benzofuran-3-il}acetato A un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de tolueno. Al solvente agitado se añadieron (4-{[(2E, >2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.26 g, 0.96 mmol) acetato y metil (6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il) acetato (0.20 g, 0.96 mmol) y tri-(n-butil)fosfina (0.25 g, 1.2 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y 1 , 1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (0.30 g, 1.2 mmol) se añadió en forma de porciones y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.21 g, Rendimiento: 53.1%).
Compuesto 73: Ácido {6-[(4-{[(2Z)-2-(metox¡imino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi]-2, 3-dihidro-1-benzofuran-3-il} acético A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadió metil {6-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxümino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi]-2, 3-dihidro-1-benzofuran-3-il} acetato (0.2 g, 0.43 mmol) en metanol (5 mi). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C e hidróxido de sodio (0.035 g, 0.86 mmol) en agua (5 mi) se añadió en forma de gotas y se agitó por 2 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; se añadió acetato de etilo (10 mi) y se agitó por 10 minutos. La capa orgánica se eliminó y el producto crudo se acidificó con solución saturada de ácido cítrico para llegar a pH6. Los sólidos obtenidos se filtraron y se secaron. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.01 g, Rendimiento: 5.0 %).
Esquema 24 Intermedio 43 Intermedio 93 (isómero 1) Intermedio 94 (isómero 2) Ejemplo 74 Ácido ( + ) - 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxümino)-2-feniletil] oxi} bencii) oxi] fenil} propanoico (74) 74 El Compuesto 74 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.04 g, 2.2 mmol) y bencil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.66 g, 2.2 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 24 (0.2 g, Rendimiento: 39.91%); Pureza: 98.51%.
Producto intermedio 93 (Isomer 1): (+) - Metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato Metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato se resolvió usando HPLC preprativa de fase normal [CHIRALPAK IC (250*4.6) mm, Fase móvil.hexanos.lPA.TFA (80:20:0.1 ,v/v/v), Régimen de flujo: 1.0ml/min; Temp. de la columna: 25°C; El isómero metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (+ ve) (tiempo de retención 10.22 min) fue así obtenido con un 99.34 % ee.
Producto intermedio 94 (Isomer 2): ( - ) - Metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato Metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato se resolvió usando HPLC preprativa de fase normal [CHIRALPAK IC (250*4.6) mm, Fase móvil:hexanos:IPA:TFA (80:20:0.1 ,v/v/v), Régimen de flujo: 1.0ml/min; Temp. de la columna: 25°C;EI isómero metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (- ve) (tiempo de retención 12.75 min) fue así obtenido con un 98.03 % ee.
Producto intermedio 95: Bencil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato A un frasco de un microondas se cargó isómero metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (+ ve) (0.5 g, 2.4 mmol) & alcohol bencílico (0.5 mi, 4.8 mmol), se añadió tributiltinóxido (0.03 g, 5% p/p). La temperatura se reguló a 90 °C & la energía se fijó a 250 W por 30 mins. Después de completarse la reacción (monitoreada por TLC), la RM se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera saturada, se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó hasta secarse para dar el compuesto del título (0.040 g, Rendimiento: 6.0 %).
Producto intermedio 96: (+) - bencil 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenil etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargó tolueno (20 mi). Al solvente agitado se añadió 2-(4-hidroximetil-fenoxi)-1-fenil-etanona O-metil-oxima (0.039 g, 0.14 mmol) y bencil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil)propanoato (0.04 g, 0.14 mmol) a 0 °C por 5 min. Después se añadió tributilfosfina (0.043 g, 0.2 mmol) se agitó a 0 °C por 15 min, se añadió 1 ,1 '-aza(dicarbonil)dipiperidina (0.054 g, 0.2 mmol), esta masa resultante se agitó a TA por 16h. El solvente se eliminó, el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó con sulfato sódico anhidro y se evaporó, se purificó mediante una columna de sílice 100-200 usando éter de petróleo y etilacetato. El producto se obtuvo como un líquido aceitoso incoloro (0.06 g, 79.00%) Compuesto 74: Ácido (+) - 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (+ ve) A un matraz de hidrogenación parr de 500 mi con acetato de etilo (15 mi), se añadió bencil 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenil etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (0.06 g, 0.1 mmol) y 10% Pd/C (0.006 g) bajo una atmósfera de N2. La RM se hidrogenó por 16 h. La RM se diluyó con acetato de etilo (10 mi), se filtró a través de un lecho de celita para eliminar Pd/C y se evaporó hasta secarse a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna rápida en gel de sílice (100/200 mesh), para dar el producto (0.0097 g, Rendimiento: 18.00%).
Ejemplo 75 Ácido (-) - 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico 75 El Compuesto 75 se sintetizó a partir de bencil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.27 g, 0.95 mmol) obtenido a partir del Producto intermedio 96, después se ha acoplado con (4-{[(22)- 2-(metoxiim¡no)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.26 g, 0.95 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 24 (0.08 g, Rendimiento: 88.89%); Pureza: 89.58% Esquema 25 Ejemplo 76 Ácido (2Z)-3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} prop-2-enoico 76 El Compuesto 76 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.18 g, 0.47 mmol) y ácido oxoacético (0.064 g, 0.70 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 25 (0.012 g, Rendimiento: 5.8%); Pureza: 96.28%%.
Producto intermedio 97: {4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} acetonitrilo A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargó tolueno seco. Al solvente agitado se añadió 2-(4-hidroximetil-fenoxi)-1-fenil-etanona O-metil-oxima (0.20 g, 0.74 mmol) y (4-hidroxifenil)acetonitrilo(0.098g, 0.74mmol) a 0 °C por 5 min. Después se añadió tributilfosfina (0.0.24 g, 1.2 mmol) se agitó a 0 °C por 15 min, se añadió 1 ,1 '- aza(dicarbonil)dipiperidina (0.303 g,1.2 mmol), esta masa resultante se agitó a TA por 16h, el solvente se eliminó, el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera y se secó con sulfato sódico anhidro y se evaporó, se purificó mediante una columna de sílice 100-200 usando éter de petróleo y etilacetato. El producto se obtuvo como un líquido aceitoso incoloro (0.18 g, 60.00%) Compuesto 76: Ácido (2Z)-3-ciano-3-{4-[(4-{[(2£, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} prop-2-enoico A un tubo sellado de con agitador magnético se cargó con metanol (5 mi). Al solvente agitado se añadieron {4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}acetonitrilo (0.18 g, 0.47 mmol), carbonato potásico (0.26 g, 1.9 mmol) y ácido oxoacético (0.064 g, 0.70 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C por 2 h. Después se eliminó el solvente a presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en agua (10 mi), se lavó con éter de dietilo (20 mi). La capa acuosa se acidificó con 1 N HCI, se extrajo con acetato de etilo, se lavó agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto (0.012 g, Rendimiento: 5.80%).
Ejemplo 77 Ácido 3-ciano-3-{2-fluoro-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico El Compuesto 77 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.607 g, 2.24 mmol) y metil 3-ciano-3-(2-fluoro-4-hidroxifenil) propanoato (0.5 g, 2.24 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.2 g, Rendimiento: 95.4%); Pureza: 95.68%.
Ejemplo 78 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(hidroxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico 78 El Compuesto 78 se sintetizó a partir de2-[4-(hidroximetil) fenoxi]-1-feniletanona (0.5 g, 2.06 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.452 g, 2.06 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 8 (0.023 g, 15.00%); Pureza: 68.90%.
Ejemplo 79 Sodio 2-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxilato (Enantiómero-1) 79 El Compuesto 79 se sintetizó a partir de ácido 2-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxílico (0.1 g, 2.4 mmol) y sodiobicarbonato (0.25 mi, 2.4mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.095 g, Rendimiento: 90.56%); Pureza: 89.00%.
Ejemplo 80 Sodio 2- 4-[(4-{[(2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxilato (Enantiómero-2) 80 El Compuesto 80 se sintetizó a partir de ácido 2-{4-[(4-{[(2Z)-2-(4-cianofenil)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} ciclopropanocarboxílico (0.026 g, 0.0567 mmol) y bicarbonato sódico [(0.06 mi, 1 M solución) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.0051 g, Rendimiento: 18.89%); Pureza: 96.10%.
Ejemplo 81 ( +) - sodio 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato 81 El Compuesto 81 se sintetizó a partir de ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (0.78 g, 1.75 mmol) y solución de NaHC03 (1.75 mi, 1M solución) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.58 g, Rendimiento: 70.00%); Pureza: 89.10%.
Ejemplo 82 (-) - sodio 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2£, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato 82 El Compuesto 82 se sintetizó a partir de ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico enantioméricamente puro (0.45 g, 1.0135 mmol) y bicarbonato sódico [1.0 mi, 1.0135 mmol), el solvente se eliminó a presión reducida a 25 °C siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 12 (0.312 g, Rendimiento: 95.74%); Pureza: 98.88%. Rotación óptica: -1.74 (25 °C, agua) Esquema 26 Ejemplo 83 Ácido 3-ciano-3-{2-metoxi-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico 83 El Compuesto 83 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.231 g, 0.85 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxi-2-metoxifenil) propanoato (0.2 g, 0.85 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 26 (0.0.01 g, Rendimiento: 6.86%); Pureza: 95.70%.
Producto intermedio 98: 4-(benciloxi)-2-hidroxibenzaldehído A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 30 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadieron 2, 4-dihidroxibenzaldehído (8.0 g, 57.0 mmol), carbonato potásico (15.77 g, 114.0 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C, se añadió bromuro de bencilo (9.905 g, 57.0 mmol) en acetonitrilo (100 mi) en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente. El residuo se extrajo con acetato de etilo (80 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y solución de salmuera saturada (50 mi), La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (4.0 g, Rendimiento: 30.77%).
Producto intermedio 99: 4-(benciloxi)-2-metoxibenzaldehído A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadieron 4-(benciloxi)-2-hidroxibenzaldehído (1.0 g, 4.38 mmol), carbonato potásico (1.21 g, 8.76 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C, se añadió yoduro de metilo (1.135 g, 8.76 mmol) en acetonitrilo (5 mi) en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente. El residuo se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua (40 mi) y solución de salmuera saturada (40 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (1.06 g, Rendimiento: 100.0%).
Producto intermedio 100: Dietii [4-(benciloxi)-2-metoxibencilideno] propanodioato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargó piperidina (0.108 g, 0.13 mi, 1.35 mmol) y ácido acético (0.081 g, 0.08 mi, 1.35 mmol). A esto, se añadió tolueno (20 mi), seguido por 4-(benciloxi)-2-metoxibenzaldehído (1.1 g, 4.5 mmol) y malonato de dietilo (0.87 g, 5.5 mmol). La RM se calentó a 125 °C, se equipó con un aparato de dean-stark por 5 h. Después de 5 h, la RM se concentró; se añadió agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi X 2)). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido amarillo. (0.775 g, Rendimiento: 44.2%).
Producto intermedio 101 : Ácido 3-[4-(benciloxi)-2-metoxifenil]-3-cianopropanoico A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargó metanol (20 mi) y agua (5 mi). Al solvente agitado se añadió dietil [4-(bencilox¡)-2-metoxibencilideno] propanodioato (0.775 g, 2.02 mmol), seguido por cianuro potásico (0.262 g, 4.04 mmol). La RM se calentó a 70 °C por 2 h. La RM se concentró, se diluyó con solución de NaHC03 saturada (50 mi) y se lavó con acetato de etilo (50 mi X 2). La capa acuosa se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (50 mi X 2). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido marrón. (0.62 g, Rendimiento: 100.0%).
Producto intermedio 102: Metil 3-[4-(benciloxi)-2-metoxifenil]-3-c¡ano propanoato A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargó metanol (10 mi). Al solvente agitado se añadió ácido 3-[4-(benciloxi)-2-metoxifenil]-3-cianopropanoico (0.62 g, 2.56 mmol) y ácido metano sulfónico (1 mi), se calentó a 65 °C por 2 h. La RM se concentró, se extrajo con acetato de etilo (50 mi X 2). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un líquido marrón. (0.65 g, Rendimiento: 100.0%).
Producto intermedio 103: Metii 3-ciano-3-(4-hidroxi-2-metoxifenil) propanoato A un matraz de hidrogenación parr de 500 mi con acetato de etilo (15 mi), se añadió metil 3-ciano-3-(4-hidroxi-2-metoxifenil) propanoato (0.65 g, 2.0 mmol) y 10% Pd/C (0.1 g) bajo una atmósfera de N2. La RM se hidrogenó por 1h. La RM se diluyó con acetato de etilo (10 mi), se filtró a través de un lecho de celita para eliminar Pd/C y se evaporó hasta secarse a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna rápida en gel de sílice ( 00/200 mesh), para dar el producto (0.2 g, Rendimiento: 42.50%).
Producto intermedio 104: Metil 3-ciano-3-{2-metoxi-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenilet¡l] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 15 mi de tolueno. Al solvente agitado se añadieron (4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.23 g, 0.85 mmol), metil 3-ciano-3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)propanoato (0.2 g, 0'85 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C; se añadió tributilfosfina (0.22 g, 1.1 mmol) y se agitó por 10 minutos. A la solución agitada, 1 ,1'-(azodicarbonil) dipiperidina (0.28 g, 1.1 mmol) en tolueno (2 mi) se añadió en forma de gotas a la misma temperatura y se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se lavó con agua (10 mi), seguido por solución de salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyente. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.15 g, Rendimiento: 36.60%).
Compuesto 83: Acido 3-ciano-3-{2-metoxi-4-[(4-{[(22Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] bencil) oxi] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadió metil 3-ciano-3-{2-metoxi-4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (0.15 g, 0.31 mmol) en metanol (5 mi). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C e hidróxido de sodio (0.037 g, 0.29 mmol) en agua (5 mi) se añadió en forma de gotas y se agitó por 30 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; se añadió acetato de etilo (10 mi) y se agitó por 10 minutos. La capa orgánica se eliminó y el producto crudo se acidificó con solución saturada de ácido cítrico para llegar a pH6. Los sólidos obtenidos se filtraron y se secaron. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.01 g, Rendimiento: 6.86%).
Esquema 27 Intermedio Intermedio 106 Intermedio 107 Intermedio 108 Ejemplo 84 Ácido 3-{2-(3, 5-Dimetil-1, 2-oxazol-4-il)-4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenil etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico 84 El Compuesto 84 se sintetizó a partir de ácido 3-[2-(3, 5-dimetil-1, 2-oxazol-4-íl)-4-hidroxifenil]propanoico (0.04 g, 0.15 mmol) y (1 E, 1 Z)-2-[4-(bromometil) fenoxi]-/V-metoxi-1-feniletanimina (0.051 g, 0.15 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 27 ((0.04 g, Rendimiento: 6.20%). Pureza: 80.10%.
Producto intermedio 105: 4-Bromo-3, 5-dimetil-1, 2-oxazol A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con a agitador magnético se cargó DMF (53 mi). Al solvente agitado se añadieron 3, 5-dimetil-1 , 2-oxazol (5.3 g, 54.57 mmol) y N-yodosuccinimida (11.659 g, 65.49 mol), después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 75 °C por 3 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mi), la capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada (100 mi), solución de tiosulfato (100 mi), agua (200 mi) y finalmente con solución de salmuera (100 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto (6.1 g, Rendimiento: 63.4%).
Producto intermedio 106: ácido (3, 5-DimetiM, 2-oxazol-4-ii) borónico A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mi equipado con agitador magnético se cargaron 4-bromo-3,5-dimetil-1 ,2-oxazol(4.0g, 22.7 mmol) en THF(40 mi), se enfrió hasta -78 °C. Al solvente agitado se añadió n-butil litio (28.4 mi, 1.6M solución, 45.0 mmol) en forma de gotas y se agitó a -65 °C aproximadamente 30 minutos. La RM se llevó hasta -78 °C, se añadió borato de tri-isopropilo (12.81 g, 68.0 mmol), una vez que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente y se agitó aproximadamente16h. Después se eliminó el solvente a presión reducida y se apagó con saturated solución de NH4CI saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro y se eliminó el solvente a presión reducida. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener un sólido blanco. (0.4 g, Rendimiento: 12.5%).
Producto intermedio 107: Etil (2E, 2Z)-3-(2-bromo-4-metoxifenil) prop-2-enoato A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 12 mi de acetato de etilo. Al solvente agitado se añadió etil fosfonoacetato (2.5 g, 11.0 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C e hidruro sódico (0.401 g, 16.0 mmol) se añadió en forma de porciones, se agitó por 1 h a la misma temperatura. Después 2-bromo-4-metoxibenzaldehído (1.2 g, 5.5 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacción fue agitada a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con agua a 0 °C con adición lenta, se agitó por 10 minutos. Las capas se separaron; acetato de etilo (50 mi) se añadió a la capa acuosa y se extrajeron las capas. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un semisólido amarillo pálido (0.29 g, Rendimiento: 18.50%).
Producto intermedio 108: Etil 3-(2-bromo-4-metoxifenil) propanoato A un matraz de hidrogenación parr de 500 mi con acetato de etilo ( 0 mi), se añadió etil (2E)-3-(2-bromo-4-metoxifenil) prop-2-enoato (0.2 g, 0.7 mmol) y 10% Pd/C (0.05 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. La RM se hidrogenó a presión (50 psi) por 1 h. Después la RM se diluyó con acetato de etilo (10 mi), se filtró a través de un lecho de celita para eliminar Pd/C y se evaporó hasta secarse a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna rápida en gel de sílice (100/200 mesh), para dar el producto (0.18 g, Rendimiento: 90.00%).
Producto intermedio 109: etil 3-[2-(3, 5-dimetil-1, 2-oxazol-4-il)-4-metoxi fenil] propanoato A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con a agitador magnético se cargó tolueno (1 mi). Al solvente agitado se añadieron ácido (3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)borónico (0.059 g, 0.42 mmol), etil 3-(2-bromo-4-metoxifenil)propanoato (0.08 g, 0.28 mmol), bicarbonato sódico (0.5 mi, 2M solución) en etanol (1 mi) bajo una atmósfera de argón. Después de la adición, la mezcla de reacción se purgó con argón por 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.016 g, 0.01 mmol) y se purgó con argón por 10 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 95 °C por 5 h bajo una atmósfera de argón. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se apagó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y solución de salmuera (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo (0.08 g, Rendimiento: 94.10%) se tomó para la próxima etapa sin purificación.
Producto intermedio 110: etil 3-[2-(3, 5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-4-hidroxi fenil] propanoato A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de diclorometano. Al solvente agitado se añadió etil 3-[2-(3, 5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)-4-metoxi fenil]propanoato (0.120 g, 0.4 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y tribromuro de boro (0.099 g, 0.4 mmol) se añadió en forma de gotas. Después de se agitó por 30 minutos, la mezcla de reacción se apagó con etanol (1 mi) a 0 °C con adición lenta. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; se añadió acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada (10 mi), seguido por solución de salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.1 g, Rendimiento: 90.90%).
Producto intermedio 111 : Ácido 3-[2-(3, 5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-4-hidroxi fenil] propanoico A un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadieron etil 3-[2-(3, 5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)-4-hidroxi fenil]propanoato (0.10 g, 0.35 mmol), etanol (3 mi) e hidróxido de sodio (0.015 g, 0.0.35 mmol) en agua (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h. Después de completarse la reacción, el solvente se eliminó, la sal de sodio se lavó con éter de dietilo (5 mi); la capa acuosa se acidificó con 1N HCI hasta pH 2.0 y se extrajo con acetato de etilo (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto (0.04 g, Rendimiento: 44.4%).
Compuesto 84: ácido 3-{2-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}propanoico A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadieron ácido 3-[2-(3,5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)-4-hidroxifeniljpropanoico (0.04 g, 0.15 mmol), hidróxido de sodio(0.019 g, 0.4 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C, (1E, 1Z)-2-[4-(bromometil) fenoxi]-/V-metoxi-1-feniletanimina (0.051 g, 0.15 mmol) en etanol (2 mi) se añadió en forma de gotas y se agitó a TA por 5 h. Después de completarse la reacción, el solvente se eliminó, la sal de sodio se lavó con éter de dietilo (5 mi); la capa acuosa se acidificó con 1 N HCI hasta pH 2.0 y se extrajo con acetato de etilo (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto (0.006 g, Rendimiento: 6.2%).
Esquema 28 Intermedio 13 P(n-Bu)3/Tolueno H 1 "-(Azadicarbonil)- Intermedio 1 14 Intermedio 1 15 Dipjperidina Ta, 4 h Ejemplo 85 Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxüm¡no)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} hex-4-inoico (85) 85 El Compuesto 85 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.2 g, 0.74 mmol) y metil 3-(4-hidrox¡fenil) hex-4-inoato (0.16 g, 0.74 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 28 (0.03 g, Rendimiento: 20.59%); Pureza: 98.37%.
Producto intermedio 112: 5-(4-hidroxibencilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona A un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con agitador magnético se cargó con agua (160 mi). Al solvente agitado se añadió 4-hidroxibenzaldehído (25.0 g, 122.12 mmol) y 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (25.0 g), se calentó a 75 °C por 2 h. La RM se enfrió hasta obtener el sólido, se filtró y se lavó con agua, después se secó para obtener el producto (34.0, Rendimiento: 83.74%).
Producto intermedio 113: 5-[1-(4-hidroxifenil) but-2-in-1-il]-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 mi equipado con agitador magnético se cargó bromo(prop-1-in-1-il)magnes¡o (42.5 mi, 211 mmol) en THF (30 mi). A la RM se añadió lentamente 5-(4-hidroxibencilideno)-2, 2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (5.0 g, 100.8 mmol) en THF (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La RM se agitó a temperatura ambiente aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con solución de NH4CI saturada y hexano. La capa acuosa se acidificó con solución de KHS04 para ajustar el pH 2 y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, después se secó para obtener el producto (5.8 g , Rendimiento: 100.0%).
Producto intermedio 114: ácido 3-(4-hidroxifenil) hex-4-inoico A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5-[1-(4-hidroxifenil)but-2-in-1-il]-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (5.8 g, 20.13 mmol) en dietil cetona, se añadió agua (13 mi), la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo por 48 h. La RM se acidificó con 1 N HCI y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro. Finalmente se eliminó el solvente a presión reducida . para obtener el producto (4.11 g, Rendimiento: 100.0%).
Producto intermedio 1 5: metil 3-(4-hidroxifenil) hex-4-inoato A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargó metanol (10 mi). Al solvente agitado se añadió ácido 3-(4-hidroxifenil) hex-4-inoico (0.62 g, 20.14 mmol) y ácido metano sulfónico (3 mi), se calentó a 65 °C por 2 h. La RM se concentró, se extrajo con acetato de etilo (50 mi X 2). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto. (0.4 g, Rendimiento: 90.9%).
Producto intermedio 116: Metil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} hex-4-inoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 15 mi de tolueno. Al solvente agitado se añadieron (4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi} fenil)metanol (0.2 g, 0.74 mmol), metil 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato (0.16 g, 0.74 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C; se añadió tributilfosfina (0.195 g, 0.96 mmol) y se agitó por 10 minutos. A la solución agitada, 1 ,1 '-(azodicarbonil) dipiperidina (0.242 g, 0.96 mmol) en tolueno (2 mi) se añadió en forma de gotas a la misma temperatura y se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se lavó con agua (10 mi), seguido por solución de salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyente. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.15 g, Rendimiento: 42.86%).
Compuesto 85: Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} hex-4-inoico A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadió metil 3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino) -2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} hex-4-inoato (0.15 g, 0.32 mmol) en metanol (5 mi). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C e hidróxido de sodio (0.025 g, 0.64 mmol) en agua (5 mi) se añadió en forma de gotas y se agitó por 30 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; se añadió acetato de etilo (10 mi) y se agitó por 10 minutos. La capa orgánica se eliminó y el producto crudo se acidificó con solución saturada de ácido cítrico para llegar a pH6. Los sólidos obtenidos se filtraron y se secaron. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.03 g, Rendimiento: 20.59%).
Esquema 29 Intermedio 1 17 Intermedio 1 18 Intermedio 1 19 Ejemplo 86 Ácido 3-{2, 5-difluoro-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (86) 86 El Compuesto 86 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.053 g, 0.109 mmol) y (0.05 g, 1.25 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 29 (0.008 g, Rendimiento: 16.00%); Pureza: 94.64%.
Producto intermedio 117: 4-bromo-2, 5-difluorofenol A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 100 mi de CHCI3. Al solvente agitado se añadieron 2, 5-difluorofenol (5.0 g, 38.4 mmol), bromo (6.14 g, 38.4 mmol), a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción se apagó con solución de tiosulfato de sodio (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), seguido por solución de salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto (6.5 g, Rendimiento: 81.05%).
Producto intermedio 118: 1-Bromo-2, 5-difluoro-4-metoxibenceno A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de DMF. Al solvente agitado se añadieron 4-bromo-2, 5-difluorofenol (2.0 g, 9.6 mmol), K2C03 (3.98 g, 28.8 mmol) y yoduro de metilo (1.63 g, 11.53 mmol), se agitó a 45 °C por 15 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La RM se apagó con agua, se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y solución de salmuera saturada (50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido de color blanco (1.2 g, Rendimiento: 56.07%).
Producto intermedio 119: 2, 5-difluoro-4-metoxibenzaldehído A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 1-bromo-2,5-difluoro-4-metoxibenceno (1.0 g, 4.5 mmol) en 10 mi de THF, se enfrió hasta -78 °C. Al solvente agitado se añadió n-butil litio (3.09 mi, 1.6M solución, 4.95 mmol) en forma de gotas y se agitó a la misma temperatura, se añadió DMF(0.375 g, 5.13 mmol), una vez que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente y se agitó aproximadamente16h. Después la mezcla de reacción se apagó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 anhidro Se eliminó el solvente a presión reducida para obtener el producto líquido (0.77 g, Rendimiento: 100.0%).
Producto intermedio 120: Etii (2Z)-3-(2, 5-difluoro-4-metoxifenil) prop-2-enoato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadió hidruro sódico (0.23 g, 9.86 mmol) en forma de porciones a 0 °C, seguido por trietil fosfonoacetato (1.66 g, 7.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 30 minutos. A la solución agitada, 2, 5-difluoro-4-metoxibenzaldehído (2.3 g, 7.2 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) se añadió en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica se lavó con agua (25 mi) y solución de salmuera saturada (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.1 g, Rendimiento: 8.4%).
Producto intermedio 121 : etil 3-(2, 5-difluoro-4-metoxifenil) propanoato A un matraz agitador parr de 500 mi se cargó etil (2-r)-3-(2,5-difluoro-4-metoxifenil) prop-2-enoato (0.1 g, 0.41 mmol), acetato de etilo (5 mi). A la mezcla de reacción se añadió 10 % Pd-C(20%) y se mantuvo para hidrogenación usando cámara 1 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó minuciosamente con acetato de etilo (20 mi) y se concentró para destilar el solvente. El producto se obtuvo como un sólido marrón (0.080 g, Rendimiento: 80.0%).
Producto intermedio 122: etil 3-(2, 5-difluoro-4-hidroxifenil) propanoato A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de diclorometano. Al solvente agitado se añadió etil 3-(2,5-difluoro-4-metoxifen¡l) propanoato (0.08 g, 0.327 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y tribromuro de boro (0.04 mi, 0.425 mmol) se añadió en forma de gotas. Después de se agitó por 30 minutos, la mezcla de reacción se apagó con etanol (1 mi) a 0 °C con adición lenta. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; se añadió acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada (10 mi), seguido por solución de salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.06 g, Rendimiento: 80.0%).
Producto intermedio 123: etil 3-{2, 5-difluoro-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 2 mi de tolueno. Al solvente agitado se añadieron (4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi}fenil)metanol (0.0529 g, 0.195 mmol) y etil 3-(2,5-difluoro-4-hidroxifenil) propanoato (1.0 g, 5.0 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C; se añadió tributilfosfina (0.057 g, 0.282 mmol) y se agitó por 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió 1,1-(azodicarbonil)dipiperidina (0.71 g, 0.282 mmol) en tolueno (2 mi), se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mi) y se lavó con agua (25 mi). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes para obtener el producto (0.048 g, 48.0 %).
Compuesto 86: Ácido 3-{2, 5-difluoro-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenil etil]oxi} bencil)oxi]fenil}propanoico A un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadieron etil 3- 2, 5-difluoro-4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil)oxi] fenil} propanoato (0.053 g, 0.109 mmol) y metanol (3.0 mi). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C e hidróxido de sodio (0.05 g, 1.25 mmol) en agua (1 mi) se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente. La sal obtenida se disolvió en agua (1 mi) y se extrajo con éter (5 mi). La capa acuosa se acidificó con 1N HCI para llegar a pH3 y se extrajo con acetato de etilo (15 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó a presión reducida para producir el producto (0.008 g, 16.00%).
Esquema 30 Ejemplo 87 Ácido 3-c¡cloprop¡l-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxümino)-2-fenil etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (87) 87 El Compuesto 87 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.22 g, 0.8146 mmol) y metil 3-ciclopropil-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.2 g, 0.9082 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 30 (0.04 g, Rendimiento: 22.90%); Pureza: 98.07 %.
Producto intermedio 124: 5-[ciclopropil (4-hidroxifenii) metilideno]-2, 2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 6 mi de THF seco bajo una atmósfera de argón. Al solvente agitado se añadió 5-(4-hidroxibencilideno)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (0.6 g, 2.41 mmol). La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C y se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (25 mi, 0.5 M en THF, 7.25 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Después, la masa de reacción se apagó con 20 mi de 1 N HCI, después se añadió acetato de etilo (50 mi), se agitó bien y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (100 mi X 3), solución de salmuera. Después la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el compuesto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (60-120 meshes) usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo como eluyente. El producto se obtuvo como un sólido amarillo. Rendimiento: 42.76 % (0.3 g) MS (ESI, 120 ev): m/z =291.1 (M+1). (300MHz, DMSO-d6): d 9.16(8,1 H), 6.95-6.98(d,2H), 6.53-6.56(d,2H), 4.42-4.43(d,1 H), 2.54-2.59(m,1 H), 1.61(s,4H), 1.29(s,3H), 0.40-0.49(m,2H), 0.23-0.28(m, H), 0.03-0.01 (m,1 H).
Producto intermedio 25: ácido 3-ciclopropil-3-(4-hidroxifenil) propanoico A un matraz de fondo redondo de 00 mi equipado con agitador magnético se cargó DMF (10 mi) y agua (2 mi). Al solvente agitado se añadió 5-[ciclopropil(4-hidroxifenil)metilideno]-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona (0.3 g). La mezcla resultante se agitó a 90 °C por 15 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente de la masa de reacción se eliminó a presión reducida y la masa cruda resultante se tomó en 4N NaOH (50 mi). La capa acuosa se lavó con éter (100 mi X 3). Después la capa acuosa se acidificó usando 3N HCI (50 mi) y se extrajo usando DCM (100 mi X 3). La capa de DCM combinada se lavó con solución de salmuera saturada (100 mi). Después la capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un jarabe marrón. Rendimiento: 75.01 % (160 mg) H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 1 1.93 (s, 1 H), 9.14(s,1 H), 7.01-7.04(d,2H), 6.64-6.66(d,2H), 2.53-2.60(m,2H), 2.14-2.22(m, 1 H), 0.93-0.95(m,1 H), 0.45-0.47(m, 1 H), 0.27-0.30(m,1 H), 0.16-0.19(m, 1 H), 0.05-0.07(m,1 H).
Producto intermedio 126: Metil 3-ciclopropil-3-(4-hidroxifenil) propanoato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético y condensador de reflujo se cargaron 5 mi de metanol. Al solvente agitado se añadió ácido 3-ciclopropil-3-(4-hidroxifenil)propanoico (160 mg, 0.7759 mmol) seguido por la adición de ácido metano sulfónico (74.56 mg, 0.7759 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65 °C por 2 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente de la masa de reacción se eliminó a presión reducida y la masa cruda resultante se tomó en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (100 mi X 3), solución de bicarbonato sódico (100 mi X 3), solución de salmuera saturada (100 mi). Después la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un jarabe marrón. Rendimiento: 98.0 % (0.23 g, crude) (300MHz, DMSO-d6) : d 9.16(s,1 H), 7.01-7.04(d, 2H), 6.64-6.67(d, 2H), 3.49(s, 3H), 2.63-2.68(m, 2H), 2.14-2.22(m, 1 H), 0.93-0.97(m, 1H), 0.45-0.49(m, 1 H), 0.26-0.33(m, 1 H), 0.13-0.17(m, 1 H), 0.04-0.07(m, 1 H).
Producto intermedio 127: Metil 3-ciclopropil-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencii) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de THF. Al solvente agitado se añadió (4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi}fenil)metanol(220.7 mg, 0.8146 mmol) seguido por la adición de metil 3-ciclopropil-3-(4-hidroxifenil)propanoato (0.2 g, 0.9082 mmol). La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C y se añadió trifenil fosfeno (0.3 g, 1.18 mmol) seguido por DIAD (0.24 g, 1.18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 h. Después de esto, el solvente de la masa de reacción se eliminó a presión reducida y la masa cruda resultante se tomó en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (100 mi X 3), solución de salmuera saturada (100 mi). Después la capa orgánica se secó sobre 3 g of Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el compuesto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (60-120 meshes) usando éter de petróleo (60-80) y acetato de etilo como eluyente. El producto se obtuvo como un sirope amarillo. Rendimiento: 46.8 % (0.18 g) MS (ESI, 120 ev): m/z =474.1 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, CDCI3) : d 7.57-7.60(m, 2H), 7.24-7.27(m, 5H), 7.04-7.07(d, 2H), 6.79-6.84(m, 4H), 5.11(s, 2H), 4.84(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.50(s, 3H), 2.60-2.65(m, 2H), 2.20-2.28(m,1 H), 1.33-1.35(m, 2H), 0.45-0.50(m,1 H), 0.31-0.35(m,1 H), 0.13-0.18(m,1 H), 0.04-0.08(m,1 H) Compuesto 87: Ácido 3-ciclopropil-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de THF y 1 mi de metanol. Al solvente agitado se añadió metil 3-ciclopropil-3-{4-[(4-{[(2E, 22)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (180 mg, 0.38 mmol), a la mezcla resultante se añadió hidróxido de sodio (0.0456 g, 1.1404 mmol) en agua (1 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), el solvente de la masa de reacción se eliminó a presión reducida y la masa cruda resultante se tomó en agua (50 mi). La capa acuosa se lavó con éter (100 mi X 3). Después la capa acuosa se acidificó usando 3N HCI (50 mi) y se extrajo usando DCM (100 mi X 3). La capa de DCM combinada se lavó con solución de salmuera saturada (100 mi). Después la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, el solvente se eliminó a presión reducida. La masa cruda resultante se purificó por TLC prep.. El producto se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento: 22,9 % (40 mg). MS (ESI, 120 ev) : m/z =460.1 (M+1 ).
Esquema 31 Ejemplo 88 Ácido 3-{2-(cianometoxi)-4-[(4-{[(2Z)-2-(metox¡imino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fen propanoico (88} 88 El Compuesto 88 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (1.0 g, 5.0 mmol) y etil 3-(2, 4-dihidroxi fenil) propanoato (1.16 g, 4.0 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 31 (0.0031 g, Rendimiento: 8.16%).
Producto intermedio 128: 2, 4-bis (benciloxi) benzaldehído A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 100 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadió 2, 4-dihidroxibenzaldehído (10.0 g, 72.0 mmol) y K2C03 (19.87 g, 144.0 mmol). Después se agitó por 15 min, lentamente se añadió bromuro de bencilo (12.38 g, 72.0 mmol), la RM se calentó hasta 80 °C por 3 h. Después, el solvente se eliminó a presión reducida y el compuesto se extrajo con acetato de etilo (50 mi X 3). La capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera saturada y se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó hasta secarse para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes para obtener el producto (2.3 g, Rendimiento: 10.03%).
Producto intermedio 129: Etil (2E)-3-[2, 4-bis (benciloxi) fenil] prop-2-enoato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 25 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadió hidruro sódico (0.35 g, 1 .0 mmol) en forma de porciones a 0 °C, seguido por trietil fosfonoacetato (3.23 g, 14.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 30 minutos. A la solución agitada, 2, 4-bis (benciloxi) benzaldehído (2.3 g, 7.2 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) se añadió en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente 16 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua (25 mi) y solución de salmuera saturada (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (2.3 g, Rendimiento: 82.14%).
Producto intermedio 130: Etil 3-(2, 4-dihidroxifenil) propanoato A un matraz agitador parr de 500 mi se cargó etil (2E)-3-[2,4-bis(benciloxi)fenil]prop-2-enoato (2.3 g, 5.92 mmol), acetato de etilo (10 mi) y metanol (10 mi). A la mezcla de reacción se añadió hidróxido de paladio (20%) y se mantuvo para hidrogenación a 50 psi por 2 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó minuciosamente con acetato de etilo (25 mi) y se concentró para destilar el solvente. El producto se obtuvo como un sólido marrón (1.2 g, Rendimiento: 96.8%).
Producto intermedio 131 : Etil 3-{2-hidroxi-4-[(4-{[(2Z)-2-(metox¡imino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de tolueno. Al solvente agitado se añadieron (4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil)metanol (1.16 g, 4.0 mmol) y etil 3-(2,4-dihidroxifenil)propanoato (1.0 g, 5.0 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C; se añadió tributilfosfina (1.5 g, 7.0 mmol) y se agitó por 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió 1 ,1-(azodicarbonil)dipiperidina (1.2 g, 5.0 mmol) en tolueno (2 mi) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mi) y se lavó con agua (25 mi). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.15 g, 6.48 %).
Producto intermedio 132: Etil 3-{2-(cianometoxi)-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 2 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadieron etil 3-{2-hidroxi-4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (0.1 g, 0.2 mmol), carbonato potásico (0.055 g, 0.4 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C, se añadió cloroacetonitrilo (0.024 g, 3.0 mmol) en acetonitrilo (20 mi) en forma de gotas y se agitó a 80 °C temperature por 16 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente. El residuo obtenido se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La capa orgánica se lavó con agua (10 mi) y solución de salmuera saturada (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes para obtener el producto (0.05 g, Rendimiento: 50.0%).
Compuesto 88: Ácido 3-{2-(cianometoxi)-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fen¡letil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con agitador magnético se cargaron 1 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadieron etil 3-{2-(cianometoxi)-4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (0.04 g, 0.079 mmol) y etanol (0.5 mi). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C e hidróxido de litio (0.0057 g, 0.23 mmol) en agua (1 mi) se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente. La sal se disolvió en agua (1 mi) y se extrajo con éter (5 mi). La capa acuosa se acidificó con 1N HCI para llegar a pH3 y se extrajo con éter (5 mi). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (5 mi), el solvente se destiló y se secó. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes para obtener el producto (0.0031 g, Rendimiento: 8.16%).
Ejemplo 89 Ácido 3-{2-(carboximatoxi)-4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (89) 89 El Compuesto 89 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (1.0 g, 5.0 mmol) y etil 3-(2, 4-dihidroxi fenil) propanoato (1.16 g, 4.0 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 31 (0.006 g, Rendimiento: 15.38%).
Ejemplo 90 Ácido {2-(3-etoxi-3-oxopropil)-5-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenoxi} acético (9190) 90 El Compuesto 90 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (1.0 g, 5.0 mmol) y etil 3-(2, 4-dihidroxi fenil) propanoato (1.16 g, 4.0 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 31 (0.0008 g, Rendimiento: 19.28%).
Esquema 32 Ejemplo 91 Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} hexanoico (91) 91 El Compuesto 91 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.134 g, 0.5 mmol) y metil 3-(4-hidroxifenil) hexanoato (0.11 g, 0.5 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 32 (0.0 2 g, Rendimiento. 24.73%); Pureza: 87.06%.
Producto intermedio 133: Metil 3-[4-(benciloxi) fenil] hex-4-inoato A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargaron 30 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadieron metil 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato (3.8 g, 17.4 mmol), carbonato potásico (7.2 g, 52.2 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C, se añadió bromuro de bencilo (4.47 g, 1.5 mmol) en acetonitrilo (20 mi) en forma de gotas y se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente. Se añadió agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (60 mi). La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) y solución de salmuera saturada (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes para obtener el producto (4.2 g, Rendimiento: 78.35%).
Producto intermedio 134: Metil 3-(4-hidroxifenil) hexanoato A un matraz de hidrogenación parr de 500 mi con acetato de etilo (5 mi) y quinolina (0.117 g, 1.4 mmol), se añadió metil 3-[4-(benciloxi) fenil] hex-4-inoato (0.2 g, 65.0 mmol) y 10% Pd/C (0.015 g) bajo una atmósfera de N2. La RM se hidrogenó por 2h. La RM se diluyó con acetato de etilo (10 mi), se filtró el catalizador a través de celita y se evaporó hasta secarse a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna rápida en gel de sílice (100/200 mesh), para dar el producto (0.11 g, Rendimiento: 76.38%).
Producto intermedio 135: Metil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} hexanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargó THF seco (5.0 mi) y (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.134 g, 0.5 mmol). A la mezcla anterior se añadió metil 3-(4-hidroxifenil)hexanoato (0.11 g, 0.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C por 5 min. Trifenil fosfina (0.17 g, 0.65 mmol) se añadió a la mezcla y se agitó a 0 °C por 15 min seguido por la adición de dietilazadicarboxilato(0.13 g, 0.65 mmol). Después de agitar la mezcla resultante a TA por 16 h, la RM se evaporó para eliminar the THF. El residuo se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (15 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. La concentración del solvente y la purificación del residuo resultante por cromatografía de columna en gel de sílice (100/200 mesh), usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyente, dio el producto (0.05 g, Rendimiento: 21.74%) Compuesto 91: Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} hexanoico A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con agitador magnético se cargaron 3 ml de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadieron metil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} hexanoato (0.017 g, 0.03 mmol), metanol (0.5 ml) e hidróxido de sodio (0.013 g, 0.32 mmol) en agua (0.5 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; el producto crudo se lavó con éter de dietilo (5 ml). La sal se disolvió en agua (1 ml) y la capa acuosa se acidificó con solución de ácido cítrico saturado para llegar a pH6. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por TLC preparativa usando metanol y cloroformo como eluyentes. El producto se obtuvo como un semisólido blanco (0.012 g, Rendimiento: 24.73%). MS (ESI, 120 ev): m/z = 462.1 (M+Hf .
Ejemplo 92 Ácido 3-(4-{[4-({(2Z)-2-(metoxiimino)-2-[4-(metilsulfonil) fenil] etil} oxi) bencil] oxi} fenil) propanoico (92) 92 El Compuesto 92 se sintetizó a partir de [4-({(2Z)-2-(metoxiimino)-2-[4-(metilsulfonil) fenil] etil} oxi) fenil] metanol (0.57 g, 1.63 mmol) y metil 3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.293 g, 1.63 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5 (0.2 g, Rendimiento: 39.91%); Pureza: 96.52%.
Ejemplo 93 Ácido 4-amino-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metox¡imino)-2-feniletil] oxi} bencii) oxi] fenil}-4-oxobutanoico (93) 93 El Compuesto 93 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (30.93 g, 114.0 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (26.0 g, 127.0 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 33 (2.1 g, Rendimiento: 9.05%); Pureza: 96.52%.
Producto intermedio 136: metil 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mi equipado con agitador magnético se cargaron 100 mi de tolueno. Al solvente agitado se añadieron (4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil)metanol (30.93 g, 1 14.0 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil)propanoato (26.0 g, 127.0 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C; se añadió tributilfosfina (33.35 g, 4.26 mmol) y se agitó por 20 minutos. A la mezcla de reacción se añadió 1 ,1-(azodicarbonil)dipiperidina (41.56 g, 5.53 mmol) en tolueno (50 mi) se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 mi) y se lavó con agua. Finalmente la capa orgánica se lavó con solución de salmuera y se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (45.0 g, 86.09 %).
Compuesto 93: Ácido 4-amino-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenil etil] oxi} bencil) oxi] fenil}-4-oxobutanoico A un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con agitador magnético se cargaron 115 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadieron metil 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxümino)-2-fenil etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (23.0 g, 0.502 mmol), metanol (115 mi) e hidróxido de sodio (25.0 mi, 4N solución). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 2 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; el producto crudo se lavó con acetato de etilo (100 mi). Al residuo, se añadió agua (50 mi) y la capa acuosa se acidificó con 1 N solución de NaOH saturada para llegar a pH6. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo (5.0 g) se purificó por cristalización con una mezcla de acetato de etilo (30.0 mi) y metanol (20.0 mi). El producto se obtuvo como un sólido blanco (2.1 g, Rendimiento: 9.05%).
Ejemplo 94 Ácido 3-{3-metoxi-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (94) 94 El Compuesto 94 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.12 g, 0.446 mmol) y etil 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil) propanoato (0.1 g, 0.446 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 16 (0.06 g, Rendimiento: 47.62%); Pureza: 98.66%.
Esquema 34 Ejemplo 95 Ácido (2E, 2Z)-3-{2-Wletoxi-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} prop-2-enoico (95) 95 El Compuesto 95 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}fenil)metanol (0.8 g, 2.95 mmol) y ácido (2E, 2Z)-3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)prop-2-enoico (0.5 g, 3.28 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 34 (0.3 g, Rendimiento: 25.0%); Pureza: 89.76%.
Producto intermedio 137: 2-Metoxi-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] benzaldehído A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de tolueno. Al solvente agitado se añadieron (4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.8 g, 2.95 mmol) y 4-hidroxi-2-metoxibenzaldehído (0.5 g, 3.28 mmol). La mezcla de reacción se llevó hasta 0 °C; se añadió tributilfosfina (0.86 g, 4.26 mmol) y se agitó por 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió 1 ,1-(azodicarbonil)dipiperidina(1.39 g, 5.53 mmol) en tolueno (2 mi), se añadió en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mi) y se lavó con agua (25 mi). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.3 g, 25.0 %).
Producto intermedio 138: Etil (2E, 2Z)-3- 2-metoxi-4-[(4-{[(2Z)-2-(metox¡imino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} prop-2-enoato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadió hidruro sódico (0.035 g, 1.47 mmol) en forma de porciones a 0 °C, seguido por trietil fosfonoacetato (0.25 g, 1.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 30 minutos. A la solución agitada, se añadió en forma de gotas 2-metoxi-4-[(4-{[(2E, 22)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] benzaldehído (0.3 g, 0.739 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente 16 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua (25 mi) y solución de salmuera saturada (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.3 g, Rendimiento: 8.5%).
Compuesto 95: Ácido (2E, 2Z)-3-{2-metoxi-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiim¡no)-2-fenil etil] oxi} bencil) oxi] fenil} prop-2-enoico A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de tetrahidrofurano. Al solvente agitado se añadieron etil (2E, 2Z)-3-{2-metoxi-4-[(4-{[(2E, 27)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}prop-2-enoato (0.3 g, 0.63 mmol), metanol (3.0 mi) e hidróxido de sodio (5.0 mi, 2N solución) en agua (0.5 mi). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 2 h. La mezcla de reacción se concentró para destilar el solvente; el producto crudo se lavó con acetato de etilo (25 mi). Al residuo, se añadió agua (1 mi) y la capa acuosa se acidificó con solución de ácido cítrico saturado para llegar a pH6. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por TLC preparativa usando metanol y cloroformo como eluyentes. El producto se obtuvo como un semisólido blanco (0.2 g, Rendimiento: 71.42%).
Ejemplo 96 Ácido 3-{2-hidroxi-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxümino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (96) 96 El Compuesto 96 se sintetizó a partir deetil 3-{2-(cianometoxi)-4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)- 2- feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (Producto intermedio 134, 0.1 g, 0.199 mmol) y Pd-C (0.02 g), seguido por la hidrólisis descrita en el Esquema 16 (0.005 g, Rendimiento: 36.0%); Pureza: 93.97%.
Ejemplo 97 Ácido (2E, 2Z)-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]-2-(5-metil-1,2-oxazol- 3- il)fenil}prop-2-enoico 97 El Compuesto 97 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}fenil)metanol (0.02 g, 0.0545 mmol) y metil (2£)-3-[4-hidroxi-2-(5-metil-1 ,2-oxazol-3-il)fenil]prop-2-enoato (0.012 g, 0.0436 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 18 (0.008 g, Rendimiento: 13.70%); Pureza: 95.32%.
Ejemplo 98 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (Racemato) (98) 98 El Compuesto 98 se sintetizó a partir de (4-{[(2E)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.55 g, 2.03 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.46 g, 2.22 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5 (0.008 g, Rendimiento: 30.1 %); Pureza: 93.18 %.
Ejemplo 99 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (Enantiómero-1) (99) 99 (Enantiómero-1) El Compuesto 99 se sintetizó a partir de ácido (3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi) bencil) oxi] fenil} propanoico (Compuesto 98) HPLC preparativa quiral. (0.008 g, Rendimiento: 15 %); Pureza: 84.93%; Pureza Quiral: 98 %.
Ejemplo 100 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (Enantiómero-2) (100) 100 (Enantiómero-2) El Compuesto 100 se sintetizó a partir de ácido (3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (Compuesto 98) HPLC preparativa quiral. (0.008 g, Rendimiento: 15 %); Pureza: 92.37%; Pureza Quiral: 95 %.
Ejemplo 101 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(1H-inden-2-il)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (101) El Compuesto 101 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(1H-inden-2-il)-2-(metoxiimino) etil] oxi} fenil) metanol (0.079 g, 0.4 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.11 g, 0.4 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5 (0.008 g, Rendimiento: 20.5 %); Pureza: 97.17 %.
Ejemplo 102 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-{2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-(metoxiimino) etil] bencil) oxi] fenil} propanoico (102) 102 El Compuesto 102 se sintetizó a partir de ((4-{[(2Z)-2-(2, 3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2- (metoxiimino) etil] oxi} fenil) metanol (0.330 g, 1.0 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.216 g, 1.0 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5 (0.008 g, Rendimiento: 56.2 %); Pureza: 94.55 %.
Ejemplo 103 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(2, 3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico ( 03) El Compuesto 103 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-(2, 3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2-(metoxiimino) etil] oxi} fenil) metanol (0.25 g, 0.8 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.214 g, 1.04 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5 (0.008 g, Rendimiento: 38.4 %); Pureza: 95.42%.
Ejemplo 104 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2£)-2-ciclopropil-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (104) 104 El Compuesto 104 se sintetizó a partir de (4-{[(2E)-2-ciclopropil-2-(metoxiimino) etil] oxi} fenil) metanol (0.5 g, 2.12 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.44 g, 2.12 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5 (0.008 g, Rendimiento: 44.24 %); Pureza: 85.80%.
Ejemplo 105 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-ciclopropil-2-(metoxiimino) etil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (105) 105 El Compuesto 105 se sintetizó a partir de (4-{[(2Z)-2-ciclopropil-2-(metoxümino) etil] oxi} fenil) metanol (0.5 g, 2.12 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.44 g, 2.12 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5 (0.008 g, Rendimiento: 56.32 %); Pureza: 84.26%.
Ejemplo 106 Ácido 3-{4-[(4-{[(2 )-2-(metoxiimino)-2-(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2-¡l)etil]oxi}bencil)oxi]fenil}propanoico (106) 106 El Compuesto 106 se sintetizó a partir de (4-{[(2£)-2-(metoxiimino)-2-(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2-il)etil]oxi}fenil)metanol (0.3 g, 0.7 mmol) y metil 3-(4-hidroxifenil)propanoato (0.135 g, 0.7 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5 (0.008 g, Rendimiento: 2.16 %); Pureza: 97.59%.
Esquema 35: Intermedio 139 Intermedio 140 Hidracina, hidrato NH, 10% MeOH en CHCI3 TA, 3h Intermedio 141 Ejemplo 107 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(fenoxi imino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (107) 107 El Compuesto 107 se sintetizó a partir deO-fenil hidroxilamina (amino oxi) benceno (0.15 g, 1.4 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} fenil) propanoato (0.2 g, 0.46 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 35. (0.008 g, Rendimiento: 10 %); pureza: 69.92% y 26.24%.
Producto intermedio 139: 2-hidroxi-1 Y-isoindol-1, 3(2W)-diona A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargó hidrocloruro de hidroxilamina (5 g, 73 mmol) en agua, después se añadió lentamente 50% de solución de NaOH. A esto solución agitada, se añadió anhídrido itálico (11.26 g, 76 mmol), se agitó a 90 °C por 40 min. Después se enfrió hasta TA, el sólido amarillento se eliminó por filtración. El filtrado se neutralizó con 30% de H2S04 y se precipitó un sólido. El sólido se filtró en el matraz Buchner y se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título (6.5 g, Rendimiento: 55.34 %): 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 10.80(s, 1H), 7.84(s, 4H).
Producto intermedio 140: 2-fenox¡-1 tf-isoindol-1, 3(2H)-diona A un matraz de fondo redondo de un cuello de 50 mi se cargó con 2-hídroxi-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (1 g, 6.13 mmol), tamices moleculares de 4 A° (1 g) y cloruro de cobre (I) (0.61 g, 0.06 mmol) en DCE bajo una atmósfera abierta. A la mezcla de reacción agitada, se añadió ácido fenil borónico (1.5 g, 12.2 mmol) seguido por piridina (0.53 g, 6.7 mmol) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a TA por 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DC y después se filtró a través una almohadilla de celita. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (50 mi) y se secó sobre Na2S0 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.83-7.86(q, 2H), 7.73-7.77(m, 2H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.07-7.1 1(m, 3H).
Producto intermedio 141 : O-fenil hidroxilamina (aminooxi) benceno Un matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó con 2-fenoxi-1H-isoindol-1 , 3(2H)-diona (0.6 g, 2.5 mmol) y 10% de MeOH en CHCI3 (15 mi). A la solución agitada se añadió hidrato de hidrazina (0.37 mi, 7.53 mmol) en en forma de gotas a TA y la agitación continuó por 3 h. La ftalzina [subproducto] se desechó como un sólido, el sólido se filtró y se lavó con 10% de MeOH en CHCI3. El filtradose secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se tomó para la próxima etapa inmediatamente.
Producto intermedio 142: 2-[4-(hidrox¡ metil) fenoxi]-1 -feniletanona A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadió 4-hidroxi-bencilalcohol (6.74 g, 25.1 mmol) y K2C03 (10.4 g, 75.3 mmol). Después se agitó por 5 min. Se añadió 2-bromo-1-feniletanona (5 g, 25.1 mmol). Después la RM se calentó hasta 80 °C por 2 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la RM se concentró al vacío para eliminar el acetonitrilo. Al residuo se añadió después 10 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo (15 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (15 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó hasta secarse para dar el compuesto del título (5 g, Rendimiento: 82.2%); 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.92-7.94(d, 2H), 7.53-7.58(t, 1 H), 7.41-7.46(t, 2H), 7.21-7.24(d, 2H), 6.85-6.86(d, 2H), 5.22(s, 2H), 4.55(s, 2H).
Producto intermedio 143: Metil 3-ciano-3-(4-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} fértil) propanoato A un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 100 mi se cargaron 2-[4-(hidroxi metil) fenoxi]-1-feniletanona (2.5 g, 10.3 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-hidroxifenil) propanoato (2.5 g, 12.4 mmol) en 50 mi de tolueno. A esto se añadió tributilfosfina (3.33 g, 16.5 mmol) a 0o C y se añadió 1 ,1 '-(azodícarbonil) dipiperidina (4.165 g, 16.5 mmol) en forma de porciones durante un periodo de 15min a 0 °C. Después de 12h de agitación a TA, la mezcla se diluyó con n-hexano y se agitó por 10 min. El sólido formado se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo el cual con trituración con acetato de etilo y éter de petróleo dio el producto puro. (2.5 g Rendimiento: 56.1 %);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.01.8.03(d, 2H), 7.67-7.72(t, 1H), 7.55-7.60(t, 2H), 7.34-7.37(d, 4H), 6.96-7.02(t, 4H),5.59(s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.37-4.46(m, 1 H), 3.61 (s, 3H),3.07-3.16(m, 1 H), 2.90-2.97(m, 1 H).
Producto intermedio 144: Metil 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(fenoxi imino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de un cuello de 50 mi cargado con metil 3-ciano-3-(4-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi)bencil]oxi}fenil)propanoato (0.2 g, 0.466 mmol) en ácido acético (2 mi) se añadió O-fenil hidroxilamina (0.15 g, 1.4 mmol) seguido por acetato sódico(0.076 g, 9.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo una atmósfera de nitrógeno por 3h. Después, la RM se diluyó con acetato de etilo (25 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un aceite. (0.12 g, Rendimiento: 42.95 %); MS (ESI, 120 eV): m/z =521.2 (M+H)*; 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.70-7.74(m, 2H), 7.34-7.35(d, 4H), 7.23-7.29(m, 8H), 6.86-6.94(m, 4H), 5.36(s, 2H), 4.89(s, 2H), 4.14-4.19(t, 1 H), 3.65(S, 3H), 2.88-2.96(dd, 1 H), 2.70-2.78(dd, 1 H) I 86 Compuesto 107: ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(fenoxi imino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico A un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de THF. Al solvente agitado se añadió metil 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(fenox¡ imino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}propanoato(0.11 g, 0.211 mmol) y metanol (3 mi). La RM se llevó hasta 0 °C e hidróxido de sodio (0.03 g) en agua (1 mi) se añadió en forma de gotas. Después la reacción se agitó a TA por 12 h. Después, los solventes se evaporaron y el producto crudo se disolvió en una mínima cantidad de agua (2 mi) y la capa acuosa se lavó con éter (5 mi X 2). La capa acuosa se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (5 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, el sólido se obtuvo como un semisólido. (0.008 g, Rendimiento: 8.0%); pureza: 69.92% y 26.24% Ejemplo 108 Ácido 3-(4-{[4-({(2E, 2Z)-2-[(benciloxi) imino]-2-feniletil} oxi) bencil] oxi} fenil) propanoico (108) 108 El Compuesto 108 se sintetizó a partir deO-bencil hidroxilamina [(aminooxi) metil] benceno (0.07 g, 0.4 mmol) y metil 3-(4-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} fenil) propanoato (0.15 g, 0.4 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 35 (0.06 g, Rendimiento: 32.5 %); pureza: 84.22 % y 10.16 %.
Ejemplo 109 Ácido 3-ciano-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(hidroxi imino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (109) 109 El Compuesto 109 se sintetizó a partir de O-hidroxil amina HCI (0.34 g, 1.15 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} fenil) propanoato (1.4 g, 3.26 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 35. (0.26 g, Rendimiento: 14.8 %); pureza: 92.16 %.
Ejemplo 110 Ácido 3-(4-{[4-({(2E, 2Z)-2-fenil-2-[(prop-2-en-1-ilox¡) ¡mino] etil} oxi) bencil] oxi} fenil) propanoico (110) 110 El Compuesto 110 se sintetizó a partir deO-prop-2-en-1-ilhidroxilamina 3-(aminooxi) prop-1-ene (0.2 g, 1.8 mmol) metil 3-(4-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} fenil) propanoato (0.37 g, 0.09 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 35 (0.08 g, Rendimiento: 12 %); pureza: 86.5 % y 9.06 %.
Ejemplo 111 Ácido 3-ciano-3-(4-{[4-({(2Z)-2-[(ciclohexiloxi) imino]-2-feniletil} oxi) bencil] oxi} fenil) propanoico (111 ) 111 El Compuesto 111 se sintetizó a partir de O-hidroxil amina HCI (0.16 g, 1.4 mmol) y metil 3-ciano-3-(4-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} fenil) propanoato (0.2 g, 0.46 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 35. (0.06 g, Rendimiento: 24 %); pureza: 95 %.
Esquema 36: Ejemplo 12 Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-fenilpropanoico (112) 112 El Compuesto 112 se sintetizó a partir de etil 3-(4-hidroxifenil)-3-fenilpropanoato (0.6 g, 2.2 mmol) y (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.6 g, 2.2 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 36. (0.2 g, Rendimiento: 18.2 %); pureza: 98.55%.
Producto intermedio 145: etil (2Z)-3-(4-hidroxifenil)-3-fenilprop-2-enoato A una solución de HMDS (21.17 g, 131.1 mmol) en THF (200 mi) se enfrió hasta - 40°C. Después se añadió n-BuLi (56.7 mi, 136.22 mmol) y se agitó a la misma temperatura por 45 min. Después de eso (4-hidroxifenil) (fenil) metanona (2 g, 10 mmol) en THF se añadió lentamente durante un periodo de 10 min y se agitó a - 40 °C a - 30 °C por una hora. Después etil (trimetilsilil) acetato (2.42 g, 15.1 mmol) se añadió en forma de gotas y se agitó a 0 °C a 15 °C para el completamiento del material de partida (4 h). Después que la reacción se completó, la reacción se apagó con cloruro amónico y después THF se evaporó al vacío y la solución resultante se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó y se evaporó para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía y se trituró con n-Hexano para proporcionar un aceite de color rojo como el producto (1.5 g, Rendimiento: 55.9%); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.31-7.33(m, 4H), 7.01-7.74(d, 1 H), 6.7-7.16(m, 4H), 6.25(s, 1 H), 3.94-3.99(q, 2H), 1.07-1.10(t, 3H) Producto intermedio 146: etil 3-(4-hidroxifenil)-3-fenilpropanoato Un agitador par de 500 mi cargado con etil (2Z)-3-(4-hldroxifenil)-3-fenilprop-2-enoato (1 g, 3.7 mmol) en etanol/acetato de etilo se desgasificó con nitrógeno por 2min. Se añadió 10% de Pd/C (0.4 g, 10%) y se aplicó 50 psi de presión de H2 por 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de celita y se lavó la almohadilla con exceso de etanol. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró para proporcionar un aceite como el producto. (0.6 g, Rendimiento: 60.1%);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.21(s, 1 H), 7.07-7.29(m, 7H), 6.63-6.66(d, 2H), 4.29-4.34(t, 1H), 3.89-3.96(q, 2H), 3.02-3.03(d, 2H), 0.99-1.04(t, 3H) Producto intermedio 147: Etil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-fenilpropanoato A un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 100 mi se cargó etil 3-(4-hidroxifenil)-3-fenilpropanoato (0.6 g, 2.2 mmol) y (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} fenil) metanol (0.6 g, 2.2 mmol) en 20 mi de THF. A esto se añadió trifenil fosfina (0.755 g, 2.88 mmol) a 0 °C y se añadió DIAD (0.59 g, 2.88 mmol) en forma de porciones durante un periodo de 15 min a 0 °C. Después de 12h de agitación a TA, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera sucesivamente. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para proporcionar un aceite amarillo como el producto (0.6 g, Rendimiento: 52.17 %); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.57-7.60(m, 2H), 7.06-7.31(m, 12H), 6.84-6.86(m, 4H), 5.12(s, 2H), 4.84(s, 2H), 4.39-4.45(t, 1 H), 3.86-4.01 (m, 5H), 2.92-2.95(d, 2H), 1.00-1.05(t, 3H).
Compuesto 112: Ácido 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-fenilpropanoico A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de THF. Al solvente agitado se añadió metil etil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxlimino)-2-feniletil]oxi}bendl)oxi]fenil}-3-fenilpropanoato (0.6 g, 1.1 mmol) y metanol (3 mi). La R se llevó hasta 0 °C e hidróxido de sodio (0.09 g) en agua (1 mi) se añadió en forma de gotas. Después la reacción se agitó a TA por 12 h. Después, los solventes se evaporaron y el producto crudo se disolvió en una mínima cantidad de agua (2 mi) y la capa acuosa se lavó con éter (5 mi X 2). La capa acuosa se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (5 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, el sólido se obtuvo como un semisólido. (0.2 g, Rendimiento: 35.71%); pureza: 35.7%.
Esquema 37 Compuesto 1 13 Ejemplo 113 Ácido 3-(4-{[4-({[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenilet¡l] oxi} metil) ciclohexil] metil} fenil) propionico (113) 113 El Compuesto 113 se sintetizó a partir de [4-({[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} metil) ciclohexil] metanol (0.7g, 2.4 mmol) y metil 3-(4-hidroxifenil) propanoato (0.43g, 2.4 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 37. (0.4g, Rendimiento: 38.5 %); pureza: 49.3% y 50.04%.
Producto intermedio 48: [4-({[(2E, 2Z)-2-(metoxümino)-2-feniletil] oxi} metil) ciclohexil] metanol A una matraz de fondo redondo de 2 cuellos de 100 mi cargado con una suspensión de NaH (0.33 g, 13.8 mmol) en THF (50 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió ciclohexano-1 ,4-diildimetanol (1 g, 6.93 mmol) en THF en forma de gotas a 0 °C. Esta solución se agitó a la misma temperatura por 5min seguido por la adición de (1Z)-2-bromo-A/-metoxi-1-feniletanimina (1.72 g, 9.5 mmol) y TBAI (0.128 g, 0.34 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a TA por 4h. El exceso de NaH se apagó con hielo y se agitó por 5min. Después, la RM se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo comom un aceite (0.7g, Rendimiento: 35%); 1H NMR (300 Hz, CDCI3): d 7.59-7.93 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 3H), 4.57(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.34-3.41(dd, 2H), 3.13-3.23(dd, 2H), 1.19-1.40(m, 8H) Producto intermedio 49: Metil3-(4-{[4-({[2E,2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi} metil) ciclohexil] metoxi}fenil)propanoato A un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 100 mi se cargó [4-({[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}metil)ciclohexil]metanol (0.7g, 2.4 mmol) y (metil 3-(4-hidroxifenil)propanoato (0.43 g, 2.4 mmol) en 20 mi de THF. A esto se añadió trifenil fosfina (0.82 g, 3.12 mmol) a 0o C y se añadió DIAD (0.63 g, 3.12 mmol) en forma de porciones durante un periodo de 15 min a 0 °C. Después de 12h de agitación a TA, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera sucesivamente. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para proporcionar un aceite amarillo como el producto (0.6 g Rendimiento: 55.17 %);1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.60-7.62(t, 2H), 7.19-7.29(t, 3H), 7.02-7.04(m, 2H), 6.70-6.74(m, 2H), 4.57(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.59-3.69(m, 5H), 3.14-3.25(m, 2H), 2.81-2.82(dd, 2H), 2.52-2.55(dd, 2H), 1.19-1.54(m, 8H).
Compuesto 113: Ácido 3-(4-{[4-({[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} metil) ciclohexil] metoxi} fenil) propanoico A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de THF. Al solvente agitado se añadió metil 3-(4-{[4-({[2E,2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}metil)ciclohexil]metoxi}fenil)propanoato (0.6 g, 1.32 mmol) y metanol (3 mi). La RM se llevó hasta 0 °C e hidróxido de sodio (0.09 g) en agua (1 mi) se añadió en forma de gotas. Después la reacción se agitó a TA por 12 h. Después, los solventes se evaporaron y el producto crudo se disolvió en una mínima cantidad de agua (2 mi) y la capa acuosa se lavó con éter (5 mi X 2). La capa acuosa se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (5 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, el sólido se obtuvo como un aceite. (0.2 g, Rendimiento: 70 %); pureza: 49.3% y 50.04%.
Esquema 38: Intermedio 155" Compuesto 144 Ejemplo 114 Ácido 3-{6-[(4-{[(2Z)-2-(metoxümino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] piridin-3-il} propanoico (114) 114 El Compuesto 114 se sintetizó a partir de 2-[4-(bromometil) fenoxi]-1-feniletanona (0.61 g, 2 mmol) y 6-hidroxipiridina-3-carbaldehído (0.25 g, 2 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 38. (0.01g, Rendimiento: 21.8 %) pureza: 85%.
Producto intermedio 150: 6-hidroxipiridina-3-carbaldehído A un matraz de fondo redondo de 100 mi se cargó 6-metoxipiridina-3-carbaldehído (1 g, 7 mmol), se añadió 3N HCI (20 mi) y después se sometió a reflujo a 100 °C por 12h. La RM se enfrió lentamente hasta la TA. El sólido se obtuvo con enfriamiento. Se filtró e un matraz Buchner y se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título como cristales blancos (0.3g, Rendimiento: 37%) Producto intermedio 151 : 2-[4-(bromometil) fenoxi]-1-feniletanona A un matraz de fondo redondo de 50 mi cargado con 2-[4-(hidroximetil)fenoxi]-1-feniletanona(10 g, 41.2 mmol) en DCM se añadió tribromuro de fósforo(16.76 g, 61.9 mmol) en gotas durante un periodo de 5min a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA por 1h y después se apagó con agua helada. Se diluyó con exceso de DCM, se lavó con agua, solución de NaHC03 sat. y solución de salmuera sucesivamente. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para proporcionar el producto (9 g, Rendimiento: 71.4%); 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 7.90-7.93 (t, 2H), 7.53-7.58 (t, 1H), 7.41-7.46 (t. 2H), 7.23-7.26(d, 2H), 6.81-6.84(t, 2H), 5.20(s, 2H), 4.40(s, 2H).
Producto intermedio152: 6-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} piridina-3-carbaldehído A una solución de metil 6-hidroxipiridina-3-carbaldehído( 0.25 g, 2 mmol) en DMF (10 mi) se añadió carbonato de cesio ( 0.97 g, 3 mmol) y se agitó a TA por 30 min. Después se añadió 2-[4-(bromometil)fenoxi]-1-feniletanona(0.61g, 2 mmol), esta masa resultante se agitó a 80 °C por 12h, la reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna para obtener un sólido marrón pálido como el producto (0.4 g, Rendimiento.60%); 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 9.59(s, 1H)7.95-8.02(m, 2H), 7.67-7.78(m, 3H), 7.54-7.59(m, 2 H), 7.30-7.33 (d, 2H), 6.93-6.96(d, 2H), 6.49-6.53(d, 1 H), 5.57(s, 2H), 5.11(s, 2H).
Producto intermedio 153: etil (2£)-3-(6-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} piridin-3-il) prop-2-enoato A una suspensión agitada de NaH (0.025 g, 1 mmol) en THF seco (10 mi) a 0o C se añadió trietil fosfonoacetato (0.224g, 1 mmol) lentamente y se agitó por 30 min. Después se añadió 6-{[4-(2-oxo-2-feniletox¡)bencil]ox¡}piridina-3-carbaldehído(0.4.g, 1 mmol) disuelto en THF y se agitó a TA por 12h. La RM se apagó con hielo y se diluyó con acetato de etilo, la capa 5 orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar un aceite amarillo pálido como el producto (0.13 g, Rendimiento: 31%); MS (ESI, 120eV): m/z = 418 (M+H)*.
Producto intermedio 154: etil 3-(6-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} piridin-3-il) í o propanoato Una solución de etil (2E)-3-(6-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi)bencil]oxi}piridin-3-il)prop-2-enoato (0.13 g, 0.31 mmol) en una mezcla de acetato de etilo-etanol se desgasificó bien y se añadió paladio carbono (10 mg), y se agitó bajo cámara de hidrógeno por 3 h. La masa de reacción se filtró a través una almohadilla de celita y se concentró hasta un aceite incoloro (0.12g, 15 Rendimiento: 95%); MS (ESI, 120eV): m/z = 420 (M+H)+.
Producto intermedio 155: Etil 3-{6-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] piridin-3-il} propanoato A una solución de etil (2E)-3-(6-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi)bencil]oxi}piridin-3-il)prop-2-enoato 20 (0.13 g, 0.3 mmol) en etanol se añadió piridina (0.038 g, 0.45 mmol) e hidrocloruro de O- metoxilamina ,la masa resultante se sometió a reflujo a 80 °C por 3 h. La reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró hasta un aceite incoloro (0.03 g, Rendimiento: 23%); MS (ESI, 120eV): m/z = 449 (M+H)+. 25 Compuesto 114: Ácido 3-{6-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] piridin-3-il} propanoico A una solución agitada de etil 3-{6-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] piridin-3-il} propanoato (0.03 g, 0.067 mmol) en la mezcla de THF y etanol se añadió NaOH 30 acuoso (0.03 g, 0.067 mmol) a 0 °C, después se agitó a TA por 2 h. Después del completamiento de la reacción SM la masa se concentró al vacío a 25 °C para eliminar los solventes y se diluyó con agua. La porción acuosa se neutralizó con ácido cítrico hasta un pH neutral, después se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo se purificó por TLC preparativa para proporcionar un aceite 35 incoloro como el producto (0.01 g, Rendimiento: 35%); pureza: 85%.
Esquema 39: Trietilfosfino acetato NaH.THF, TA Intermedio 156 4h 90 C, 4h Intermedio 160 Intermedio 159 Compuesto 1 15 Ejemplo 115 Ácido 3-(4'-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bifenil-4-il) propanoico (115) 115 El Compuesto 115 se sintetizó a partir de etil 3-(4'-hidroxibifenil-4-il) propanoato (0.27 g, 1 mmol) y (1Z)-2-bromo-/V-metoxi-1-feniletanimina (0.23 g, 1 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 39. (0.2 g, 49.8 %) pureza. 99.5%.
Producto intermedio 156: 4'- etoxibifenil-4-carbaldehído A una solución de ácido (4-metoxifenil)borónico (1 g, 6.6 mmol) y 4-bromobenzaldehído (1.2 g, 3.5 mmol) en una mezcla de etanol-agua se añadió carbonato potásico (1.7 g, 12.0 mmol) y se desgasificó bien y se añadió tetrakis (0.7 g, 0.6 mmol) y se agitó bajo argón por 12 h, la masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y soluciones de salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró hasta un sólido marrón como el producto (1g, Rendimiento: 71.4%).1H NMR (300MHz, CDCI3): d 9.96(s, 1 H), 7.84(d, 2H), 7.63-7.66(d, 2H), 7.51-7.54(s, 2H), 6.93-6.95(d, 2H), 3.80(s, 3H) Producto intermedio 157: Etii (2Z)-3-(4'-metoxibifenil-4-il) prop-2-enoato A una suspensión agitada de NaH (0.14 g, 5.8 mmol) en THF seco (10 mi) a 0 °C se añadió trietil fosfonoacetato (1.3 g, 5.8 mmol) lentamente y se agitó por 30 min. Después se añadió 4'-metoxibifenil-4-carbaldehído (1 g, 4.7 mmol) disuelto en THF y se agitó a TA durante toda la noche. La RM se apagó con hielo y se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (1 g, Rendimiento: 74.4%): 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.47-7.61 (m, 8H), 6.90-6.93(d, 2H), 4.17-4.24(m, 2H), 3.78(s, 3H), 1.25-1.30(t, 3H).
Producto intermedio 158: Etil 3-(4'-metoxibifenil-4-il) propanoato A una solución de etil (2E)-3-(4'-metoxibifenil-4-il)prop-2-enoato (1g, 3.5 mmol) en acetato de etilo se añadió ácido acético y se desgasificó bien con argón y se añadió paladio carbono (100 mg) y se agitó bajo hidrógeno durante toda la noche, la TLC muestra una nueva mancha, la RM se filtró a través de celita y se lavó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar un sólido blanco (0.7g, Rendimiento: 71.4%).
Producto intermedio 159: Etil 3-(4'-hidroxibifenil-4-il) propanoato A una solución de etil 3-(4'-metoxibifenil-4-il)propanoato (0.35 g, 1.2 mmol) en diclorometano se añadió borotribromuro (0.4 g, 1.6 mmol) a 0 °C y se agitó a TA por 30 min, la reacción se apagó con etanol y se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano, la capa orgánica se lavó con NaHC03, agua y solución de salmuera y se secó sobre sulfato sódico, después se concentró hasta un sólido blanco (0.27 g, Rendimiento:83.3%): H NMR (300MHz, CDCI3): d 9.49(s, 1 H), 7.43-7.48(t, 4H), 7.23-7.26(d, 2H), 6.81-6.84(d, 2H), 4.01-4.08(m, 2H), 2.83-2.88(t, 2H), 2.59-2.64(t, 2H), 1.13-1 18(t, 3H).
Producto intermedio 160: Etil 3-(4'-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bifenil-4-il) propanoato A una solución de etil 3-(4'-hidroxibifenil-4-il)propanoato(0.27 g, 0.001 mmol) en acetonitrilo se añadió carbonato potásico (0.27 g, 0.002 mmol) y (1Z)-2-bromo-N-metox¡-1-feniletanimina (0.23 g, 0.001 mmol) y se sometió a reflujo a 80 °C por 3 h . La RM se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para obtener el producto crudo el cual se purificó en una columna comb-flash para obtener un sólido gomoso blanco como el producto (0.25 g, Rendimiento: 60%): MS (ESI, 120eV): m/z = 418 (M+Hf ; 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.59-7.63(m, 2H), 7.37-7.42(m, 4H), 7.26-7.28(m, 3H), 7.15(d, 2H) , 6.88-6.90(d, 2H), 5.15(s, 2H), 4.03-4.10(m, 2H), 3.99(s, 3H), 2.87-2.93(t, 2H), 2.54-2.60(t, 2H), 1.17-1.19(1 3H).
Compuesto 115: Ácido 3-(4'-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bifenil-4-il) propanoico A una solución de etil 3-(4'-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bifenil-4-il)propanoato (0.25 g, 0.6 mmol) en THF se añadió etanol y solución acuosa de NaOH y se agitó a TA por 2 h, la masa de reacción se concentró para eliminar los solventes y se diluyó con agua y neutralizó con 1 N HCI y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y soluciones de salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró hasta un sólido blanco (0.2 g, 83.3%); pureza: 99.5% Esquema 40: Intermedio 161 etenil¡fosfonato mterme o Ejemplo 116 Dimetil (2-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} etil) fosfonato (116) 116 El Compuesto 116 se sintetizó a partir de2-[4-(bromometil) fenoxi]-1-feniletanona (0.2 g, 0.657 mmol) y (dimetil [2-(4-hidroxifenil) etil] fosfonato (0.17 g, 0.657 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 40. (0.006 g, Rendimiento: 12.6 %); pureza; 79.9% y 12.52% Producto intermedio 161 : 4-(benciloxi) benzaldehído A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 80 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadió 4-hidroxi benzaldehído (4 g, 33 mmol) y K2C03 (9 g, 65 mmol). Después se agitó por 5 min. Se añadió bromuro de bencilo (6.7 g, 39 mmol). Después la RM se calentó hasta 80 °C por 2 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la RM se concentró al vacío para eliminar el acetonitrilo. Al residuo se añadió después 100 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo (150 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (50 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó hasta secarse para dar el compuesto del título (4.5 g, 64.75%).
Producto intermedio 162: Dietil {(£)-2-[4-(benciloxi) fenil] etenil} fosfonato A una matraz de fondo redondo de 2 cuellos de 100 mi cargado con una suspensión de NaH (0.14g, 5.67 mmol) en THF (50 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió tetraetil metanodiilbis(fosfonato) (1.63 g, 5.67 mmol) en THF en forma de gotas a 0 °C. Esta solución se agitó a la misma temperatura por 5min seguido por la adición de 4-(benciloxi) benzaldehído lentamente. La mezcla de reacción se agitó a TA por 4 h. El exceso de NaH se apagó con hielo y se agitó por 5 min. Después la RM se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (20 mi) La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo comom un aceite (1.6 g, Rendimiento: 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.28-7.45(m, 8H), 6.89-7.23(d, 2H), 5.96-6.08(t, 1 H), 5.03(s, 2H), 4.0-4.1(m, 3H), 1.26-1.30(t, 3H) Producto intermedio 163: dietil [2-(4-hidroxifenil) etil] fosfonato Un agitador de barra de 500 mi cargado con etil dimetil {(E)-2-[4-(benciloxí)fenil]etenil}fosfonato (1.6 g, 4.62 mmol) en MeOH se desgasificó con nitrógeno por 2 min. Se añadió 10% de Pd/C (0.5 g, 10%) y se aplicó 50 psi de presión de H2 por 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de celita y se lavó la almohadilla con exceso de MeOH. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar un aceite como el producto (1.01 g, Rendimiento: 84.16%).
Producto intermedio 164: dietil [2-(4-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} fenil) etil] fosfonato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de acetonitrilo. Al solvente agitado se añadió dimetil [2-(4-hidroxifenil) etil] fosfonato (0.17 g, 0.66 mmol) y K2C03 (0.27 g, 1.97 mmol). Después se agitó por 5 min. Se añadió 2-[4-(bromometil) fenoxi]-1-feniletanona (0.2 g, 0.66 mmol). Después la RM se calentó hasta 80 °C por 2 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la RM se concentró al vacío para eliminar el acetonitrilo. Al residuo se añadió después 100 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo (30 mi X 2). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera saturada (20 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó hasta secarse para dar el compuesto del titulo (0.14 g, 45.2%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.01-8.04(d, 2H), 7.68-7.70(t, 1 H), 7.55-7.60(d, 2H), 7.33-7.36(d, 2H), 7.14-7.17(d, 2H), 6.96-6.98(d, 2H), 6.89-6.92(d, 2H), 5.59(s, 2H), 4.98(s,2H), 3.92-4.04(m, 4H), 2.66-2.75(m, 2H), 1.94-2.05(m, 2H), 1.18-1 .91 (m, 6H) Compuesto 116: Dietil (2-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} etil) fosfonato A un matraz de fondo redondo de un cuello de 50 mi cargado con dimetil [2-(4-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi)bencil]oxi}fenil)etil]fosfonato (0.02 g, 0.041 mmol) en ácido acético (2 mi) se añadió hidrocloruro de O-metoxilamina (0.007 g, 0.062 mmol) seguido por acetato sódico (0.005 g, 0.083 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo una atmósfera de nitrógeno por 3 h. Después, la RM se diluyó con acetato de etilo (15 mi) y la capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 sat. (5 mi) y agua (5 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto se obtuvo como un aceite. (0.006 g, Rendimiento: 28.57%) MS (ESI, 120eV): m/z = 512 (M+H)+; Pureza: 79.9% y 12.52% Esquema 41 Tribromuro de borano DMC, TA, 4h Intermedio 165 Intermedio 13 p Ejemplo 117 Ácido {4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenoxi} acético (117) 117 El Compuesto 117 se sintetizó a partir del Producto intermedio 13 (0.22 g, 1.020 mmol) y etil (4-hidroxifenoxi)acetato (0.20 g, 1.020 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 41 (0.060 g, Rendimiento: 13.72 %); Pureza: 97.98%.
Producto intermedio 165: etil (4-metoxifenoxi) acetato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 12 mi de DMF. Al solvente agitado se añadió K2C03 (2.2 g, 16 mmol), 4-metoxifenol(1 g, 8 mmol) y etil bromoacetato (1.1 mi, 9.6 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó a TA por 5 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo. Después la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida para obtener el compuesto (2 g, Rendimiento: 90 %).
Producto intermedio 166: Etil (4-hidroxifenoxi) acetato A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 20 mi de DCM. Al solvente agitado se añadió etil (4-metoxifenoxi) acetato (2 g, 9.5 mmol) y borotribromuro (1.85 g, 11.0 mmol) se añadió a 0 °C. Después se agitó a 0 °C por 30-45 min. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la masa de reacción se apagó con bicarbonato sódico y se concentró la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó con Na2S04 anhidro y se evaporó hasta secarse, el compuesto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyente para dar el producto (0.2 g Rendimiento: 20 %) : ? NMR (300MHz, DMSO-d6): d 8.97(s, 1 H), 6.72-6.75(d, 2H), 6.64-6.67(d, 2H), 4.62 (s, 2H) 4.11-4.18 (q,2H), 1.18-1 22(t,3H).
Producto intermedio 167: Etil {4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenoxi} acetato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de tolueno. Al solvente agitado se añadió etil (4-hidroxifenoxi)acetato (0.2 g, 1.030 mmol) y (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}fenil)metanol (0.22 g, 0.810 mmol), se añadió tributil fosfina ( 0.268 g, 1.32 mmol) y 1 ,1'(azodicarbonil)di-piperidena ( 0.33 g, 1.326 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó a TA por 3 hrs. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Después la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el compuesto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyente (0.13 g Rendimiento: 28.3 %):1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.57-7.60(m.2H), 7.18-7.28(m, 5H), 6.82-6.84(d, 3H), 6.78-6.79(d, 3H), 5.12(s, 2H), 4.83(s, 2H), 4.49(s, 2H), 4.15-4.22(m, 2H), 3.98(s, 3H), 1.19-1.24 (t,3H).
Compuesto 117: Ácido {4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenoxi} acético A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 3 mi de etanol y 3 mi de THF. Al solvente agitado se añadió etil {4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenoxi} acetato (0.13 g, 1.289 mmol) y NaOH se añadió seguido por agua (1 mi) a 0 °C. Después se agitó a TA por 5 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se evaporó completamente y el producto crudo se lavó con éter, y se diluyó con agua y después se neutralizó con 1 N HCI, después se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico. La capa orgánica se evaporó en un evaporador rotatorio para dar el producto (0.06 g Rendimiento: 49.5%).Pureza: 97.98% Esquema 42 Intermedio 171 Ejemplo 118 Ácido 3-hidroxi-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxi¡mino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (118) 118 El Compuesto 118 se sintetizó a partir demetil 3-hidroxi-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 42 (0.02 g, Rendimiento: 26.5 %); Pureza: 45.3% y 43.6%.
Producto intermedio 168: 1-[4-(benciloxi) fenil] etanona A una solución agitada de 1-(4-hidroxifenil) etanona (5 g, 36 mmol) en acetonitrilo 50 mi se añadió carbonato potásico (9.9 g, 72 mmol) y bromuro de bencilo (7.5 g, 44 mmol) y se agitó a TA durante toda la noche, la masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, a la capa orgánica se le proporcionó lavados de agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, la evaporación a presión reducida produjo el compuesto del título como un sólido blanco (7 g Rendimiento: 84.1 %): H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.85-7.88(d, 2H), 7.25-7.37(m, 5H), 6.92-6.95(d, 2H), 5.06(8, 2H), 2.48(s, 3H).
Producto intermedio 169: Metil 3-[4-(benciloxi) fenil]-3-oxopropanoato A una suspensión agitada de NaH (3.7 g, 154.2 mmol) en DMF (25 mi) se añadió 1-[4- (benciloxi) fenil] etanona (7 g, 31 mmol) a -5 °C y se agitó por 30 min, después carbonato de dimetilo (13.5 g, 150 mmol, disuelto en DMF) se añadió a -5 °C lentamente (exotérmico) y se calentó lentamente hasta la TA, se agitó a TA durante toda la noche. La masa de reacción se apagó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera se secó sobre Na2S04 . La capa orgánica se concentró para dar el producto (7 g, Rendimiento: 92 %): 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.84-7.87(d, 2H), 7.28-7.35(m, 5H), 6.94-6.96(d, 2H), 5.07(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.68(s, 3H) Producto intermedio 170: Metil 3-(4-hidroxifenil)-3-oxopropanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron acetato de etilo (15 mi), a eso un solvente agitado se añadió metil 3-[4-(benciloxi)fenil]-3-oxopropanoato (0.3 g, 1.05 mmol), y se añadió paladio carbono 10% (80 mg). Después de la adición, el balón de hidrógeno se fijó a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después de 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celita. Después la capa orgánica se concentró y se secó. El producto se obtuvo como un líquido incoloro (0.2 g, Rendimiento: 98%).
Producto intermedio 171 : Metil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-oxopropanoato A un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con agitador magnético se cargaron 10 mi de tolueno. Al solvente agitado se añadió metil 3-(4-hidroxifenil)-3-oxopropanoato (0.2 g, 1.036 mmol) y(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}fenil)metanol (0.22 g, 0.82 mmol) se añadió tributil fosfina ( 0.271 g, 1.324 mmol) y 1 , 1 '-(azodicarbonil)di-piperidina en forma de porciones a 0 °C( 0.339 g, 1.346 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó a TA por 12 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo. Después la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida, y el compuesto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyente (0.05 g Rendimiento: 14 %) MS (ESI, 120 eV): m/z = 448.1 (M+H)+.
Producto intermedio 172: Metil 3-hidroxi-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metox¡imino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 4 mi de MeOH. Al solvente agitado se añadió metil3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2- feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-oxopropanoato (0.08 g, 0.178 mmol) y borohidruro sódico (0.008 g, 1.21 mmol) se añadió 0 °C. Después se agitó a TA por 6 h, después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la masa de reacción se apagó con agua helada y se concentró la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó con Na2S04 anhidro y se evaporó hasta secarse, y el compuesto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyente (0.04 g, Rendimiento: 50%) 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 7.62-7.65(m.2H), 7.32-7.40(m, 5H), 7.23-7.26(d, 2H), 6.90-6.93(m, 4H), 5.36-5.38 (d, 1H) 5.22 (s,2H),4.92(s, 2H), 4.85-4.89(t, 1 H), 4.04(s, 3), 3.57(s, 3H), 2.57-2.59(d, 2H) Compuesto 118: Ácido 3-hidroxi-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi} bencil)oxi]fenil}propanoico A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con agitador magnético se cargaron 2 mi de metanol y 2 mi de THF. Al solvente agitado se añadió metil 3-hidroxi-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato (0.04 g, 0.08 mmol) y NaOH se añadió seguido por agua (0.5 mi). Después se agitó a TA por 12 h, después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se evaporó completamente y el producto crudo se lavó con éter, y se diluyó con agua y después se neutralizó con 1 N HCI, después se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04. La capa orgánica se evaporó en un evaporador rotatorio a presión reducida para dar el producto como un sólido color blanco. (0.02 g, Rendimiento: 52.6%); Pureza: 45.3% y 43.6%.
Esquema 43 Trietil fosfina Trietilfosfono acetato Düsopropil azodicarboxilato NaH THF, TA, 12h THF, TA, I2h Intermedio 173 Ejemplo119 Ácido 3-hidroxi-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (119) 119 El Compuesto 119 se sintetizó a partir deetil 3-hidroxi-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoato siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 43 (0.008 g, Rendimiento: 5.1 %); Pureza: 96.8%.
Producto intermedio 173: 4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] benzaldehído A una solución agitada de (4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}fenil)metanol (10 g, 37 mmol) y 4-hidroxibenzaldehído(4.5 g, 37 mmol) en THF (100 mi) se añadió trifenilfosfina (12.2 g, 46.5 mmol) y diisopropil azodicarboxilato (11.2 g, 55 mmol) a 0 °C , después se agitó a TA por 12 h. La RM se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta un aceite marrón pálido. El producto crudo se purificó por columna (100-200 silica) usando 8% acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (5 g, Rendimiento: 36.2 %). 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 9.81 (s, 1 H), 7.74-7.77(d, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H),7.24- 7.29(m, 5 H), 6.97-6.99(d, 2H), 6.85-6.87(d, 2H), 5.13(s, 2H), 4.98(s, 2H), 3.98(s,3H).
Producto intermedio 174: Etil (2E)-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} prop-2-enoato A una suspensión agitada de NaH (0.63 g, 26 mmol) en THF seco (25 mi) a 0 °C se añadió trietil fosfonoacetato (3.8 g, 16.9 mmol) lentamente y se agitó por 30 min, después se añadió 4-(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}fenoxi)benzaldehído (5 g, 13 mmol) disuelto en THF y se agitó a TA por 12 h. La RM se apagó con 1 N HCI enfriado con hielo y se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró (Nota: La hidrólisis ocurrió durante la reacción y el ácido obtenido se hizo éster usando metanol y ácido metanosulfónico) (5 g, Rendimiento: 83.7 %) 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.54-7.60(m, 3H), 7.38-7.41 (d, 2 H), 7.23-7.29(m, 4 H), 6.83-6.89(m, 4H), 6.21-6.26(d, 1 H), 5.13(s, 2 H), 4.92(s, 2H), 3.98(s,3H), 3.7(s,3 H).
Producto intermedio 175: Etil 2, 3-dihidroxi-3- 4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenilet¡l]oxi} bencil)oxi]fenil}propanoato A un matraz de fondo redondo de 500 mi se cargó ferricianida potásica (4.7 g, 14 mmol), carbonato potásico (1.98 g, 14 mmol), (DHQ)2PHAL (0.075 g, 0.09 mmol) y metano sulfonamida (0.45 g, 4.8 mmol) en una mezcla 1 :1 de t-butanol y agua y se agitó a TA por 5 min, después se enfrió hasta 0 °C, después se añadió osmiotetróxido (25 mg disuelto en 0.5 mi de tolueno) seguido por metil (2{Z})-3-{4-[(4-{[(2%{Z})-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi} bencil)oxi]fenil}prop-2-enoato (2 g, 4.8 mmol), después se agitó a TA por 12 h. La masa de reacción se apagó con sulfito sódico y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta a un aceite marrón pálido, el cual se purificó por columna (60-120 silica) usando 40% acetato de etilo en éter de petróleo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (1.3 g, Rendimiento: 60.7 %) H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.62-7.64(m, 2H), 7.32-7.39(m, 5 H), 7.21-7.24(d, 2H), 6.9-6.91 (m, 4H), 5.38-5.40(d, 1H), 5.30-5.33(d, 1 H), 5.22(s, 2H), 4.97(s, 2H), 4.72-4.75(t, 1 H), 4.05-4.08(m, 1 H), 3.99(s,3H), 3.55(s,3 H).
Producto intermedio 176: Etil 5-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-2-oxo-1 , 3-dioxolane-4-carboxilato A una solución agitada de metil 2,3-dihidroxi-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}propanoato (1.3 g, 2.8 mmol) en diclorometano (20 mi) se añadió piridina(1.4 g, 17.7 mmol) a -78 °C seguido por solución de trifosgeno (0.44 g, 15 mmol) en diclorometano, y se calentó graduallmente hasta la TA, después se agitó a TA por 4 h . La RM se apagó con 1 N HCI y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, NaHC03 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró hasta un aceite incoloro el cual se purificó por columna (60-120 sílice) usando 20% acetato de etilo en éter de petróleo para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro. (0.8 g, Rendimiento: 58 %) 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.62-7.64(m, 2H), 7.34-7.45(m, 8 H), 7.06-7.09(d, 2H), 6.91-6.94(d, 2H), 5.88-5.91 (d, 1H), 5.41-5.44(d, 1 H), 5.23(s, 2H), 5.04(s, 2H), 3.99(s,3H), 3.76(s,3 H).
Producto intermedio 177: etil 3-hidroxi-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}-2-(fenilsulfanil)propanoato A una solución de metil 5-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}-2-oxo-1,3-dioxolane-4-carboxilato (0.8 g, 1.6 mmol) en THF se añadió trietilamina (0.32 g, 3.2 mmol) y tiofenol (0.34 g, 3.2 mmol) a 0 °C bajo argón, después se calentó lentamente hasta la TA , después la agitación continuó a 60 °C por 12 h. La masa de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta un aceite amarillo el cual se purificó adicionalmente por columna (60-120 silica) usando 20% acetato de etilo en éter de petróleo para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo. (0.55 g, Rendimiento: 61 %) 1H NMR (300MHz, DMSO): d 7.62-7.65(m, 2H), 7.27-7.40(m, 8 H), 7.22-7.24(m, 2H), 7.11-7.14(m, 2H), 6.90-6.93 (d, 4H), 5.21(s, 2H), 5.01(s, 2H), 4.63-4.73(m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.89-3.91 (d, 1 H), 3.59(s,3 H).
Producto intermedio 178: Etil 3-hidroxi-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}propanoato A una solución de metil 3-hidroxi-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fenilet¡l]oxi}bencil)oxi]fenil}-2-(fenilsulfanil)propanoato (0.05 g, 0.09 mmol) en benceno se añadió AIBN (cantidad catalítica) e hidruro de tributil estaño, la masa resultante se sometió a reflujo a 80 °C por 4 h. La RM se apagó con agua se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró hasta un aceite amarillo el cual se purificó adicionalmente por TLC preparativa usando 10% acetato de etilo en cloroformo para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (0.015 g, Rendimiento:37.5 %) 1H NMR (300MHz, CDCI3): d 7.63-7.65(m, 2H), 7.32-740(m, 5 H), 7.23-7.26(d, 2H), 6.9-6.93(m, 4H), 5.37-5.38(d, 1 H), 5.22(s, 2H), 4.98(s, 2H), 4.85-4.92(t, 1 H), 3.99(s,3H), 3.57(s,3 H), 3.15-3.17(d, 1 H), 2.57-2.59(d, 2H).
Compuesto 119: Ácido 3-hidroxi-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico A una solución agitada de metil 3-hidroxi-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}propanoato (0.015 g, 0.0334 mmol) en la mezcla de THF y etanol se añadió NaOH (0.003 g, 0.075 mmol) en 0.5 mi de agua a 0 °C, después se agitó a TA por 2 h. Después del completamiento de la reacción SM, la masa se concentró al vacío para eliminar los solventes y se diluyó con agua. La porción acuosa se neutralizó con 1 N HCI hasta un pH neutral, después se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro. La evaporación al vacío produjo el compuesto del título como un sólido blanco (0.008 g, Rendimiento: 13.70%). Pureza: 96.8%.
Esquema 44 Ejemplo 120 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanamida (120) El Compuesto 120 se sintetizó a partir de3-(4-{[4-(2-oxo-2-heniletoxi) bencil] oxi} fenil) propanamida siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 44 (0.02 g, Rendimiento: 19.8 %); Pureza: 91.0%.
Producto intermedio 179: Metil 3-(4-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} fenil) propanoato A un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con agitador magnético se cargó THF seco, a esto se añadieron 2-[4-(hidroximetil) fenoxi]-1-feniletanona (10.5 g, 43 mmol) y metil 3-(4-hidroxifenil) propanoato (10,1 g, 56 mmol), se agitó a 0 °C por 5 min, después se añadió trifenil fosfina (18.1 g, 39 mmol), se agitó a 0 °C por 15 min, después se añadió dietilazadicarboxilato (14 g, 69 mmol), esta masa resultante se agitó a TA durante toda la noche, la RM se evaporó para eliminar el THF, después se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó, se purificó mediante una columna de sílice 100-200 usando éter de petróleo y acetato de etilo (8 g, Rendimiento: 45 %) Producto intermedio 180: ácido 3-(4-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} fenil) propanoico A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 5 mi de metanol y 5 mi de THF. Al solvente agitado se añadió 4-{[4-(3-metoxi-3-oxopropil) fenoxi] metil} fenil benzoate (1 g, 2.4 mmol) y NaOH se añadió seguido por agua (1 mi). Después se agitó a TA por 12 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se evaporó completamente y el producto crudo se lavó con éter, y se diluyó con agua y después se neutralizó con 1 N HCI, después se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04. La capa orgánica se evaporó en un evaporador rotatorio para dar el producto (1 g, Rendimiento: 99 %) MS (ESI, 120 eV): m/z = 389.2 (M-H)+ Producto intermedio 181 : 3-(4-{[4-(2-Oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} fenil) propanamida A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 12 mi THF. Al solvente agitado se añadió ácido 3-(4-{[4-(benzoiloxi)bencil]oxi}fenil)propanoico (1 g, 2.4 mmol), etil cloroformoato (0.36 mi, 38 mmol) y tri etil amina (1.4 mi, 10 mmol) se añadió -10 °C. Después se agitó a la misma temp., 45 min después se añadió NH4OH, la agitación se continuó a la misma temperatura por 1 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la masa de reacción se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó con Na2S0 y se evaporó hasta secarse para obtener el compuesto (1 g , Rendimiento:99 %) . MS (ESI, 120 eV): m/z = 390.2 (M-H)+.
Compuesto 120: 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanamida A un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con agitador magnético se cargaron 15 mi de ácido acético. Al solvente agitado se añadió 3-(4-{[4-(2-oxo-2-feniletoxi) bencil] oxi} fenil) propanamida (1 g, 2.5 mmol) e hidrocloruro de O-metoxilamina (0.32 g, 3.8 mmol) y acetato sódico (0.311 g, 3.8 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó a TA por 12 h. Después de completarse la reacción (reacción monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se basificó usando sodio carbonato, después se extrajo con acetato de etilo. Después la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se eliminó a presión reducida; el compuesto crudo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco, (0.02 g, Rendimiento: 20 %).
Esquema 45: Ejemplo 121 Ácido (3Z)-3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil) oxi]fenil}-3-[(prop-2-en-1 -iloxi) ¡mino] propanoico (121) 121 El Compuesto 121 se sintetizó a partir demetil 3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2- fenil etil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-oxopropanoato (1.2 g, 2.74 mmol) y hidrocloruro de O-alilhidroxilamina (0.2 g, 1.8 mmol) mediante el procedimiento descrito en el Esquema 46. (0.09g, Rendimiento: 11 %); Pureza: 57.5% y 29.89% Producto intermedio182: metil (3Z)-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fen¡letil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-[(prop-2-en-1 -iloxi) ¡mino] propanoato A un matraz de fondo redondo de un cuello de 50 mi cargado con metil 3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxüm¡no)-2-fen¡let¡l]oxi}benc¡l)ox¡]fen¡l}-3-oxopropanoato(1.2 g, 2.74 mmol) en ácido acético (2 mi) se añadió hidrocloruro de O-alilhidroxilamina (0.2 g, 1.8 mmol) seguido por acetato sódico(0.14 g, 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo una atmósfera de nitrógeno por 2-3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 mi), se lavó con (3 X 20 mi) de agua, (2 X 20 mi) de NaHC03 sat. y (1 X 20 mi) de agua sucesivamente. La fase orgánica se lavó finalmente con (1 X 20 mi) de solución de salmuera, después se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar un gel amarillo pálido ( 0.22 g, Rendimiento: 24.32%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.58-7.61 (m, 4H), 7.23-7.29(m, 5H), 6.83-6.89(m, 4H), 5.92-6.03(m, 1 H), 5.13-5.33(m, 5H), 4.9(s, 2H), 4.64-4.70(m, 3H), 3.98(s, 3H), 3.67(s, 3H).
Compuesto 121: Ácido (32 3-{4-[(4-{[(2E, 2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-[(prop-2-en-1 -iloxi)imino]propanoico Solución de NaOH 2 N (0.4 mi, 0.796 mmol) se añadió a una solución helada de metil (3E)-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}-3-[(prop-2-en-1-iloxi)imino]propanoato(0.2 g, 0.39 mmol) en mezcla MeOH-THF. La mezcla de reacción se agitó a TA por 12 h. Los excesos de solventes se eliminaron a presión reducida y la masa gomosa resultante se diluyó con agua, neutralizó con 1 HCI y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar un sólido (0.09 g, Rendimiento: 46%); Pureza: 57.5% y 29.89%.
Ejemplo 122 Ácido (3E, 3Z)-3-[(benciloxi) ¡mino]-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-fen¡letil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (122) 122 El Compuesto 122 se sintetizó a partir de O-bencil hidroxil amina. HCI (0.2 g, 1.25 mmol) y metil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-oxopropanoato (1.12 g, 2.5 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 46 (0.26 g, Rendimiento: 23.1 %); Pureza: 38%.
Ejemplo 123 Ácido (3E, 3Z)-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-(fenoxiimino) propanoico (123) 123 El Compuesto 123 se sintetizó a partir de O-fenilhidrocloruro de hidroxilamina (0.12 g, 1.1 1 mmol) y metil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil}-3-oxopropanoato (0.25 g, 0.56 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 46 (0.03 g, Rendimiento: 1 .05 %); Pureza: 87.35%.
Ejemplo 124 Ácido (3E, 3Z)-3-[(ciclohexiloxi) imino]-3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil] oxi} bencil) oxi] fenil} propanoico (124) 124 El Compuesto 124 se sintetizó a partir de O-cicIohexilhidrocloruro de hidroxilamina (0.154 g, 1.34 mmol) y metil 3-{4-[(4-{[(2Z)-2-(metoxiimino)-2-feniletil]oxi}bencil)oxi]fenil}-3- oxopropanoato (0.3 g, 0.67 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 46 (0.07 g, Rendimiento: 19.58 %); Pureza: 86.4% y 9%.
Nota: en los procedimientos experimentales señalados anteriormente en muchos casos el producto fue geométricamente puro lo que significa que solamente se preparó el isómero E o Z. En estos casos esto se declaró en el texto del experimento identificando el material como el isómero E o Z. En estos casos la estructura mostrada es la correcta. En otros casos el material fue una mezcla de isómeros E y Z y y esto se identificó además en el texto del experimento. En estos casos para simplicidad del lector, la estructura mostrada es solamente una de los dos isómeros geométricos (típicamente el isómero Z se muestra) pero un experto pudiera entender a partir del texto del experimento que ambos isómeros están presentes.
Los compuestos mencionados en la Tabla 1 o un isómero geométrico del mismo se sintetizaron siguiendo los procedimientos mencionados anteriormente o variaciones de estos.
Tabla 1 : No Estructura 1H NMR m/z - 390.1 d 12.02 (s, 1 H), 7.61-7.64(2m, 2H), 7.38-7.40(m, 3H), 7.22-7.24(d, 2H), 6.83-6.88(m, 4H), 6.44-6.47(d, 2H), 5.96(s, 1 H), 5.17(s, 2H), 4.11 -4.13(d, 2H), 3.98(S, 3H), 2.60-2.65(t, 2H), d 11.00(s, 1H), 7.47-7.52(m, 4H), 7.40-7.41 (m, 3H), 7.32-7.35(m, 2H), 7.11-7.18(m, 2H), 6.86-6.92(m, 2H), 415. 1 401. 2 429. 1 443. 1 445. 1 487. 1 : d 7.62-7.65(q, 2H), 7.26- 445. 7.40(m, 7H), 6.90-6.97(m, 4H), 1 5.22(s, 2H), 4.98(s, 2H), 4.21-4.26(t, 1 H), 3.99(s, 3H), 2.43-2.50(dd, 1 H), 2.24-2.31 (dd, 1 H). 19 20 21 22 23 24 468· 1 *63- M+ ' 463. 1 (M++ H) 438. 1 (M++ H) 450. 1 H> 432. 1 (M" H)+ 461. 1 «M+ H) 468. 1 H) 2.44-2.47(d, 2H). . , , . . , , . 1H (300 MHz, DMSO-d6): d 12.03(s, 490. 77 1 H (300 MHz, CDCI3): d 7.57-7.60(m, 463. - 78 79 80 81 82 83 . , , . , , . , ( Enantiómero - 2) 1 H (300 MHz, DMSO-d6): d 487. 12.67(bro,1H),7.53(s,1H),7.41- 3 7.41(d,1H),7.38(s,1H),7.34(s,4H),6.99 (M++ -7.02(d,2H),6.92-6.94(d,2H),6.75- H> 6.78(d, 1 H),5.17(s,2H),5.00(s,2H),4.52 -4.57(t,2H),3.95(s,3H), 3.35-3.42(q, 1H),3.15-3.20(t,1H),2.91- 3.03(m,1H),2.74-2.85(m,1H) . , , . , , . . , . , , . . , , . ??? 122 539. 5 (M+ Hf 123 525. 5 (M+ H)+ 124 531 (M+ H)+ Empleando los procedimientos modificados usados en la preparación de los compuestos anteriores, los siguientes compuestos o un isómero geométrico de este pudiera prepararse además.
TABLA 2 Actividad biológica Ensayo de flujo de Calcio para detectar la activación de GPR40: Las células CHO-K que expresan establemente hGPR40 se seleccionaron en un medio que contiene neomicina/G418. Las células se colocaron en placas a una concentración de 20,000 células por pocilio en placas de cultivo de tejido de fondo claro de 96 pocilios negras. Las células se cultivaron por 24 h a 37°C en un ambiente de aire humidificado 5% C02 para permitir la expresión de la proteína.
Al siguiente día, después de eliminar el medio de los pocilios, se añadió Fluo-4 NW (Invitrogen) a 100 ul/pocillo y las células se incubaron por 30 min a 37°C y por otros 30 min a TA. Todos los compuestos de prueba se diluyeron a concentraciones adecuadas en tampón HEPES. Los compuestos se añadieron a las células y los pocilios se leyeron en el lector synergy BioTEK y las lecturas se tomaron por 4 mín con un intervalo de 5 s. Los resultados son mostrados a continuación en la Tabla 3.
Tabla 3 >100nm = >10nm pero <100nm = <10nm

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES: 1. Un compuesto de Fórmula (I): Fórmula I en donde el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o una porción de enlace que contiene de 1 a 8 átomos en la cadena normal; Y es un enlace o una porción de enlace que contiene de 1 a 8 átomos en la cadena normal; Z es un enlace o se selecciona del grupo que consiste de C6-C 8arilo opcionalmente sustituido, y C C18heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=0)-, -C(=NR1)-, -(CR6R6)-. -(CR5R6)0-, -(CR5R6)S-, -(CR5R6)NR'- o es un grupo heteroatómico seleccionado del grupo que consiste de S, O, P y NR" donde R" se selecciona del grupo que consiste de H, CrC^alquilo opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, y CrC^heteroarilo opcionalmente sustituido; L es un grupo capaz de liberar un catión o una sal del mismo; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, OR7, C C12alquilo opcionalmente sustituido, CrC12haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquinilo opcionalmente sustituido, C C12alquilox¡ opcionalmente sustituido, C C12haloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci0heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-Ci8arilo opcionalmente sustituido, y Ci-C 8heteroarilo opcionalmente sustituido, R2 es H o un anillo seleccionado del grupo que consiste de un C3-Ci2cicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un C6-C10arilfusionadoC3-C6cicloalquilo opcionalmente sustituido, un d-CieheteroarilfusionadoCs-C6cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-CioarilfusionadoC2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, CrCieheteroarilfusionado C2-C 2 eterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido y CrCi8 eteroarilo opcionalmente sustituido; cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, CN, -N02, SH, CF3, OH, C02H, CONH2, OCF3, C C12alquilo opcionalmente sustituido, d-C^haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2alquinilo opcionalmente sustituido, C Ci2alquiloxi opcionalmente sustituido, d-C12haloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci0heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12 heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-Ci8arilo opcionalmente sustituido, y CrC18heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos cualquiera de R3, R4, R5 y R6 cuando se toman junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar una porción cíclica opcionalmente sustituida o un doble o triple enlace entre los átomos a los cuales están unidos; R7 se selecciona del grupo que consiste de H, d-Ci2alquilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci0heteroalquilo opcionalmente sustituido, C,-Ci2haloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, y d-deheteroarilo opcionalmente sustituido; r es 1 ; o un un profármaco o N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde L se selecciona del grupo que consiste de -CQ2H, -S03H, -P03H, -S02NH2, -CONHS02CH3, y tetrazol-5-ilo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en donde L es -C02H. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R3 y R4 son cada uno H. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde Z es CR5R6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 donde 1 de R5 o R6 cuando se toman junto con uno de R3 y R4 y el átomo al cual está unido forma una porción cíclica. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde la porción cíclica es un grupo ciclopropilo. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde R5 es H. ' 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 u 8 en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de H, ciano e isoxazol-3-ilo. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula: cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, N02, CN, C C12alquilo, Ci-C12haloalquilo, d-C12alcoxilo, y Ci-C^haloalcoxilo. en donde p es un entero seleccionado del grupo que consiste de 0, 1 , 2, 3 y 4. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaiones 1 a 10 en donde el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de: cada R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, N02, CN, Ci-Ci2alquilo, d-C^haloalquilo, Ci-C^alcoxilo, y CrC^haloalcoxilo; en donde q es un entero seleccionado del grupo que consiste de 0, 1 , 2, 3 y 4; 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde el anillo A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula: en donde R y q son como se definen en la reivindicación 11. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en donde Y se selecciona del grupo que consiste de: (a) un enlace (b) -O- (c) -S- (d) -S(=0)- (e) -S(=0)2- (f) -N(R10)-, (g) -C(R10)2-, (h) -C(R 0)2O- (¡) -C(R10)2N(R10)- (j) -C(=R11) (k) -OCvsalquilo-, (1) -(^alquilO-, (m) -Cv5alquilOCi.5alqu¡lo, (n) -N(R10)C1.5alquilo-, (o) -C1-5alquilN(R10)-; (P) -Ci.5alqu¡IN(R 0)Ci-5alqu¡lo-, (q) -N(R10)CO-, (0 -NÍR^JCOd-salquilo-, (s) -CLsalquil íR^JCO-, (t) -C^alquilNíR^COC^alquilo-, (u) -CON(R10)-, (v) -CvsalquilCONÍR10)-, (w) -CONÍR^JCLsalquilo-, (x) -CLsalquilCONÍR'^CLsalquilo- (y) -S02N(R10)- (z) -N(R 0)SO2- (aa) -C1-5alquilo- en donde cada una de las porciones alquilo pueden ser además opcionalmente sustituidas, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de H, (VC^alquilo opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-Ci8arilo opcionalmente sustituido, y C C16heteroarilo opcionalmente sustituido; o dos R10 cuando se toman juntos pueden formar una porción cíclica; en donde R11 se selecciona del grupo que consiste de: O, S, NR12 y C(R13 R14), en donde cada R12 se selecciona del grupo que consiste de H, OR 5, C C 2alquilo opcionalmente sustituido, C^C^haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2alquen¡lo opcionalmente sustituido, C2-Ci2alquinilo opcionalmente sustituido, Ci-C12alquiloxi opcionalmente sustituido, Ci-Ci2haloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci0heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 eterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-Ci8arilo opcionalmente sustituido, y Ci-Ci8heteroarilo opcionalmente sustituido, cada R13 y R 4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, N02, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, C C 2alquilo opcionalmente sustituido, C Ci2haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C 2alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquinilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, CrC^heteroarilo opcionalmente sustituido, CrC^alquiloxi opcionalmente sustituido, C2-C12alqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-C 2alquiniloxi opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilox¡ opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C6-C 6ariloxi opcionalmente sustituido, C Ci heteroariloxi opcionalmente sustituido, Ci-Ci2alquilamino opcionalmente sustituido, SR15, S03H, S02NR15R16, S02R15, SONR15R16, SOR15, COR15, COOH, COOR16, CONR15R16, NR15COR16, NR15COOR161 , NR15S02R16, NR 5CONR16R17, NR15R16, y acilo; cada R15, R 6 y R17 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, Ci-C12alquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci0heteroalquilo opcionalmente sustituido, Ci-C12haloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, y Ci-d8heteroarilo opcionalmente sustituido. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en donde Y se selecciona del grupo que consiste de -CH2NH-, CH20-, -NH-, -CONH-, -S02NH-, y -CH2CH2NH-. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en donde Y se selecciona de -CH2NH-, y -CH20-. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en donde Y es -CH20-. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en donde X se selecciona del grupo que consiste de: (a) un enlace (b) -0- (c) -S- (d) -S(=0)- (e) -S(=0)2- (f) -N(R18)-, (g) C(R18)2- (h) -C(=R19) (¡) -OCi.5alquilo-, (j) -C^alquilO-, (k) -CLsalquilOCLsalquilo, (1) -NKR^d.salquilo-, (m) -CLsalquiINCR18)-; (n) -CLsalquilNKR^CLsalquilo-, (o) -N(R18)CO-, (P) -NiR^JCOC salquilo-, (q) -CLsalquilNíR^JCO-, (r) -C^alquilNÍR^COC^alquilo-, (s) -CON(R18)-, (t) -CLsalquilCONÍR18)-, (u) -CONfR^d.salquilo-, (v) -d-salquilCONÍR^JCLsalquilo- (w) -S02N(R18)- (x) -N(R 8)S02- (y) -C1-5alquilo- en donde cada una de las porciones alquilo pueden ser además opcionalmente sustituidas, en donde R 8 se selecciona del grupo que consiste de H, d-C^alquilo opcionalmente sustituido, C2-Cio eteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C 2cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-Ci8arilo opcionalmente sustituido, y C C18heteroarilo opcionalmente sustituido; en donde R19 se selecciona del grupo que consiste de: O, S, NR20 y C(R21 R22), en donde cada R20 se selecciona del grupo que consiste de H, OR23, CrC^alquilo opcionalmente sustituido, C C^haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquinilo opcionalmente sustituido, CrC^alquiloxi opcionalmente sustituido, Ci-Ci2haloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci0heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C3-C18arilo opcionalmente sustituido, y Ci-Ci8heteroarilo opcionalmente sustituido, cada R21 y R22 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, N02, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, C C12alquilo opcionalmente sustituido, C C12haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2alquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2alquinilo opcionalmente sustituido, C2-C12heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, (Vdeheteroarilo opcionalmente sustituido, Ci-Ci2alquiloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci2alqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci2alquiniloxi opcionalmente sustituido, C2-Ci0heteroalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C6-C18ariloxi opcionalmente sustituido, Ci-d heteroariloxi opcionalmente sustituido, C C12alquilamino opcionalmente sustituido, SR24, S03H, SOzNR24R25, SOzR24, SONR24R25, SOR24, COR24, COOH, COOR24, CONR2 R25, NR2 COR25, NR2 COOR25, NR 4SOzR25, NR24CONR24R25, NR2 R25, y acilo; cada R23, R24 y R25 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C C12alquilo opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquilo opcionalmente sustituido, C6-Ci8arilo opcionalmente sustituido, y CrC 8heteroarilo opcionalmente sustituido. 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en donde X se selecciona del grupo que consiste de un enlace, O y -CH20-. 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en donde X es -CH20-. 20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en donde R1 es OR7 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de H, C Ci2alqu¡lo opcionalmente sustituido, C2-Ci0heteroalquilo opcionalmente sustituido y CrC12 aloalquilo opcionalmente sustituido. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21 en donde R7 es metilo. 23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en donde R2 es un fenilo opcionalmente sustituido de la Fórmula; Fórmula (IIX) en donde cada R26 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, OH, N02, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, Ci-d2alqu¡lo opcionalmente sustituido, C12haloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12alquinilo opcionalmente sustituido, C2-C12heteroalquilo opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-C12cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C6-C18arilo opcionalmente sustituido, Ci-Ci8heteroarilo opcionalmente sustituido, CrC 2alquiloxi opcionalmente sustituido, C2-C12alqueniloxi opcionalmente sustituido, C2-C 2alquiniloxi opcionalmente sustituido, C2-C10heteroalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C3-Ci2cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C2- C12heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido, C2-C12heterocicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, C6-Ci8ariloxi opcionalmente sustituido, CrCi8heteroariloxi opcionalmente sustituido, d-dzalquilamino opcionalmente sustituido, SR7, S03H, S02NR7R7, S02R7, SONR7R7, SOR7, COR7, COOH, COOR7, CONR7R7, NR7COR7, NR7COOR7, NR7S02R7, NR7CONR7R7, NR7R7, y acilo; y m es un entero seleccionado del grupo que consiste de 0, 1 , 2, 3, 4 y 5. ?54 ??? 260 o un isómero geométrico o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 26. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente acceptable. 27. Un método de prevención o tratamiento de una afección asociada con la función del receptor GPR40 en un mamífero, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25. 28. Un método de acuerdo con la reivindicación 27 en donde la afección se selecciona del grupo que consiste de trastornos cognitivos, osteoporosis, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipedemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglicemia, cáncer y edema. 29. Un método de acuerdo con la reivindicación 28 en donde la afección es diabetes. 30. Un método de acuerdo con la reivindicación 28 en donde la afección es diabetes tipo II. 31. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una afección asociada con la función del receptor GPR40 en un mamífero. 32. Un uso de acuerdo con la reivindicación 31 en donde la afección se selecciona del grupo que consiste de trastornos cognitivos, osteoporosis, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipedemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatia diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglicemia, cáncer y edema. 33. Un uso de acuerdo con la reivindicación 32 en donde la afección es diabetes. 34. Un uso de acuerdo con la reivindicación 33 en donde la afección es diabetes tipo II. 35. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para usar en el tratamiento de una afección asociada con la función del receptor GPR40 en un mamífero. 36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35 en donde la afección se selecciona del grupo que consiste de trastornos cognitivos, osteoporosis, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipedemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatia diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglicemia, cáncer y edema. 37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35 en donde la afección es diabetes. 38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37 en donde la afección es diabetes tipo II. 39 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 sustancialmente como se describió anteriormente con reference a cualquiera de los ejemplos.
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