JP2013533283A - Ｇｐｒ４０のアゴニスト - Google Patents

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アルムガム，ナガラジャン
ムダビール アンサリ，モード
グドラ，チャンドラセカール
パチヤッパン，シャンムガム
ラマリンガム，マニヴァナン
ジョージ，ジェンソン
フェルナンダ アルール，ジョージ
ボメゴウダ，ワイ，ケンチェゴウダ
クマール アングピライ，サンセシュ
コッタマライ，ラマムールシ
ジドゥグ，プラディープ
ラオ，ディ，シヴァナゲシュワラ
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コネクシオス ライフ サイエンシズ プライベート リミテッド
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Abstract

本発明は、ＧＰＲ４０の活性を調整する能力を有する化合物に関し、したがってＧＰＲ４０関連障害の処置に有用である。加えて、本発明は、これらの化合物、これらを調製するための方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびＧＰＲ４０活性に関連する特定の障害の処置におけるこれらの混合物の使用に関する。

Description

本発明は、ＧＰＲ４０の活性を調整（ｍｏｄｕｌａｔｅ）する能力を有し、したがってＧＰＲ４０関連障害の処置に有用である化合物に関する。加えて、本発明は、前記化合物、その調製方法、前記化合物を含有する医薬組成物、およびＧＰＲ４０活性に関連する特定の障害の処置におけるこれらの化合物の使用に関する。
Ｇタンパク質結合受容体ＧＰＲ４０は、体内の長鎖遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の受容体として機能する。こうしたものが、体内の相当多くの代謝状態に結び付けられる。例えば、ＧＰＲ４０アゴニストはインスリン分泌を促進する一方で、ＧＰＲ４０アンタゴニストはインスリン分泌を阻害するので、状況に依存して、アゴニストおよびアンタゴニストは、多くのインスリン関連状態、例えば２型糖尿病、肥満症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経変性疾患などのための治療薬として有用であり得ることが提示されている。
糖尿病は、通常、膵臓が十分なインスリンを産生しない場合、または体が、血糖値を調節するために産生されたインスリンを有効に使用できない場合のいずれかで生じる慢性疾患である。高血糖症、または血糖上昇は、非管理糖尿病の一般的な予後であり、経時的には疾患を患う人に対して、特に神経系および循環器系に対して負の生理学的変化を導く。
世界保健機構（ＷＨＯ）は、世界的に２億２千万人を超える人々が糖尿病を患っていると推定している。２００５年には、推計１１０万人の人々が糖尿病で死亡した（しかしこのデータは糖尿病合併症、例えば心疾患または腎不全により死亡した人々を含んでいないので、実際の数は、おそらくさらに多いであろう）。すべての糖尿病による死亡のうち、８０％近くが低所得および中所得の国々で生じ、５０％近くが７０歳未満の人々で生じ、さらに５５％近くが女性で生じる。ＷＨＯはさらに、糖尿病による死亡は、こうした蔓延を抑えるまたは反転させるために緊急の予防段階に入らない限り、２００５年から２０３０年の間に倍になると予測している。糖尿病の蔓延の少なくとも一部は遺伝因子に起因し得るが、第一の推進力は、都市人口における糖尿病のより高い罹患率からも証明されるように、食事のパターンにおける変化および身体活動性の低下に関連する迅速な疫学的な推移である。
健康的な食事制限、規則的な身体活動性、正常体重の維持、たばこ使用の回避がこうした疾患の発症を予防または遅延できる一方で、現在のところ、糖尿病の予防法または処置のために有効な治療上の方略はない。
２型糖尿病の病変形成は、β細胞機能障害および代償性高インスリン血症を伴う進行性インスリン抵抗性、続くインスリン分泌の減退および高血糖の上昇によって特徴付けられる。上昇するグルコース濃度に対するβ細胞質量の長期間順応は、主に、過形成および神経発生を通してβ細胞の数を増大させることによって達成される（ボナー−ウィア（Ｂｏｎｎｅｒ−Ｗｅｉｒ Ｓ），２００２年；ローデス（Ｒｈｏｄｅｓ ＣＪ），２００５年）。
２型糖尿病はまた、長鎖ＦＦＡの高い血漿レベルによって特徴付けられ、それがさらにβ細胞インスリン分泌を損なう。通常、ＦＦＡは、β細胞に必須燃料を与えるが、慢性的に高いレベルで存在する場合には毒性となる。膵臓内分泌腺において、β細胞が食事の脂肪酸に短期間曝されると、グルコース誘導インスリン放出が増強されるが（ハーバー等（Ｈａｂｅｒ ＥＰ ｅｔ ａｌ．），２００３年，ヤネイ（Ｙａｎｅｙ ＧＣ）およびクロッキ（Ｃｒｏｋｅｙ ＢＥ），２００３年）、長期間曝されると、インスリン分泌が損なわれ、分泌障害（リポトキシ（ｌｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）；リー等（Ｌｅｅ Ｙ ｅｔ ａｌ．），１９９４年，アンガー（Ｕｎｇｅｒ ＲＨ），２００２年）およびβ細胞アポトーシス（リポアポトーシス（ｌｉｐｏａｐｏｐｔｏｓｉｓ）；シマブクロ等（Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．），１９９８，ルピ等（Ｌｕｐｉ Ｒ ｅｔ ａｌ．），２００２年）を誘導する。
脂質はまた特定のクラスの受容体のための細胞外リガンドとして作用し得るので、「栄養センサ」として作用し得るという証拠が増えている（ノーラン等（Ｎｏｌａｎ ＣＪ ｅｔ ａｌ．），２００６年）。これらの受容体の発見は、脂質、特に遊離脂肪酸（ＦＦＡ）が細胞機能を調節できることを示唆していた。最近、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、オーファンＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）のためのリガンドとして実証されており、生理学的グルコース恒常性に重要な役割を果たすことが提案されている（ラヤサム等（Ｒａｙａｓａｍ ＧＶ ｅｔ ａｌ．），２００７年）。
ＧＰＲ４０、ＧＰＲ１２０、ＧＰＲ４１およびＧＰＲ４３は、ますます増えるＧＰＣＲの例であり、これらは遊離脂肪酸によって活性化されることが示されている（コタルスキ等（Ｋｏｔａｒｓｋｙ Ｋ ｅｔ ａｌ．），２００３年，ブラウン等（Ｂｒｏｗｎ ＡＪ ｅｔ ａｌ．），２００３年）。ＧＰＲ４０およびＧＰＲｌ２０は、中鎖から長鎖遊離脂肪酸によって活性化される一方で、短鎖脂肪酸はＧＰＲ４１およびＧＰＲ４３を活性化する（コタルスキ等（Ｋｏｔａｒｓｋｙ Ｋ ｅｔ ａｌ．），２００３年，ニルソン等（Ｎｉｌｓｓｏｎ ＮＥ ｅｔ ａｌ．），２００３年，ブラウン等（Ｂｒｏｗｎ ＡＪ ｅｔ ａｌ．），２００３年）。
各ＧＰＲは、特徴的な組織分布を示す。ＧＰＲ４０は、優先的に、膵臓のβ細胞において発現される（サレヒ等（Ｓａｌｅｈｉ Ａ ｅｔ ａｌ．），２００５年）。ＧＰＲ４０をコードする遺伝子は、２型糖尿病に関するファミリーにおける高い血清トリグリセリドに対する連結を示した領域に近い染色体１９ｑ１３．１（サウツダルゴ等（Ｓａｗｚｄａｒｇｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．），１９９７年）のＣＤ２２の下流に位置する（エルベイン（Ｅｌｂｅｉｎ ＳＣ）およびハセッツ（Ｈａｓｓｔｅｄｔ ＳＪ）、２００２年）。２つの多形性であるＡｒｇ２１１Ｈｉｓ置換およびレアＡｓｐ１７５Ａｓｎ変異は、ＧＰＲ４０遺伝子にて同定されている（ハガ等（Ｈａｇａ Ｈ ｅｔ ａｌ．），２００２年）。近年、ＧＰＲ４０発現はまた、網脂肪組織および膵臓α細胞において見られた（フォデグレン等（Ｆｏｄｇｒｅｎ Ｅ ｅｔ ａｌ．），２００７年）。
脂肪酸は、急性的に機能し、基礎インスリン分泌を維持するとともに、膵島β細胞を「プライム」して長期間の空腹後のグルコースに応答することがよく確立されている（グラベナ等（Ｇｒａｖｅｎａ Ｃ ｅｔ ａｌ．），２００２）。さらに、受容体の活性化により、Ｇαｑ／１１との結合を介して細胞内Ｃａ２＋の上昇をもたらし、ＰＫＣの活性化を導いたという見解は、インスリン分泌におけるＧＰＲ４０に関して潜在的な役割を示唆していた（ポイットアウト（Ｐｏｉｔｏｕｔ Ｖ）２００３年，フジワラ等（Ｆｕｊｉｗａｒａ Ｋ ｅｔ ａｌ．），２００５年，スシェネル等（Ｓｃｈｎｅｌｌ Ｓ ｅｔ ａｌ．），２００７年）。マウスのインスリノーマ細胞系におけるＧＰＲ４０発現の下方調節の結果として、インスリン分泌を増強する脂肪酸の能力が低下した（イトウ等（Ｉｔｏｈ Ｙ ｅｔ ａｌ．），２００３年，シャピロ等（Ｓｈａｐｉｒｏ Ｈ ｅｔ ａｌ．），２００５年）。ＧＰＲ４０は、インスリン分泌の脂肪酸の調整において役割を果たすたけでなく、高脂肪給餌後のＧＳＩＳにおいても役割を果たすことが示された（ケビデ等（Ｋｅｂｅｄｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．），２００８年）。
代謝におけるＧＰＲ４０の役割を調査するために、いくつかのグループは、異なるげっ歯類モデルにおけるＧＰＲ４０のノックアウトまたはＧＰＲ４０の過発現の表現型を試験した。ＨＦＤにおけるＧＰＲ４０−／−マウスは、それらの野生型（ＷＴ）カウンターパートと同じ肥満になったが、肥満症誘導高インスリン血症、耐糖能障害、脂肪肝、高トリグリセリド血症および増大した肝臓グルコース産出からは保護された（ステンベルグ等（Ｓｔｅｎｅｂｅｒｇ Ｐ ｅｔ ａｌ．），２００５年）。ＧＰＲ４０−／−マウスにおける固形飼料食事制限の効果を調査する別のグループは、単離した膵島における急性パルミテート刺激されたＧＳＩＳの欠損（５０％低下）を示さなかった。一方で、これらの膵島は、ＷＴに比較して、パルミテートまたはオレエートに７２時間曝された後、ＧＳＩＳの阻害に対する効果は示さなかった（ラター等（Ｌａｔｏｕｒ ＭＧ ｅｔ ａｌ．），２００７年）。別の試験において、ＧＰＲ４０は、特に膵臓β細胞において過発現された場合、遺伝子導入マウスは、グルコース不耐性になり、第一相インスリン分泌を失い、最終的に糖尿病になった。β細胞モルホロジーはまた、これらのマウスにおいて影響を受けた（ステンバーグ等（Ｓｔｅｎｅｂｅｒｇ Ｐ ｅｔ ａｌ），２００５年）。
上述の観察は、糖尿病の制御としてＧＰＲ４０拮抗作用が優位であるが、別の試験の組では反対のことが証明された。ＧＰＲ４０のための一連の潜在的で選択的なアゴニストに関する補足的な試験では、これらの化合物が、ＧＰＲ４０−／−マウスではなく野生型においてＧＳＩＳを顕著に向上させることが示された。それらはまた、ストレプトゾトシン誘導糖尿病ラットおよび高脂肪食事制限誘導肥満マウスにおける血中グルコースを低下させることを示した。これらの化合物は、膵島において遊離脂肪酸の慢性毒性効果を媒介するようには見えなかった（タン等（Ｔａｎ ＣＰ ｅｔ ａｌ．），２００８年）。別の最近の報告において、ＧＰＲ４０はＦＦＡに応答するインスリン分泌に必要とされるが、ＧＰＲ４０−／−マウスは、高脂肪食事制限誘導インスリン抵抗性または脂肪肝から保護されなかったことを示していた（ラン等（Ｌａｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．），２００８年）。
脂肪酸が、グルコース感受性様式においてインスリン分泌を増強するので、インスリン分泌における脂肪酸の効果が少なくとも部分的にＧＰＲ４０を通して媒介される場合、小分子ＧＰＲ４０アゴニストは、グルコース感受性分泌促進物質として作用し得ることが想定可能である（ブリスコ等（Ｂｒｉｓｃｏｅ ＣＰ ｅｔ ａｌ．），２００６年）。
ＧＰＲ４０は、インクレチンホルモンＧＬＰ−１およびＧＩＰを発現する細胞を含む消化管の内分泌性細胞において発現され、ＧＰＲ４０は、ＦＦＡ刺激されたインクレチン分泌を媒介することが最近示された（エドフォーク等（Ｅｄｆａｌｋ Ｓ ｅｔ ａｌ．），２００８年，パーカー等（Ｐａｒｋｅｒ ＨＥ ｅｔ ａｌ．），２００９年）。
ＦＦＡへの急性曝露がインスリン分泌を刺激する一方で、慢性曝露は、β細胞機能を損ない、アポトーシスを誘導することが広く立証されている。オレイン酸は、その作用が少なくとも部分的にＧＰＲ４０を通して媒介され、パルミテート誘導リポアポトーシスからＮＩＴ−１細胞を保護できることが観察された。さらに、主にＧＰＲ４０を介して細胞外シグナル調節されたタンパク質キナーゼ−ＭＡＰＫ経路の活性化を促進し、早期の成長応答遺伝子−１の発現を増大し、ＮＩＴ−１細胞におけるアンチリポアポトーシスを導くことを見出した。ＧＰＲ４０は、β細胞質量可塑性の制御と結び付けられる可能性があることが示唆された（チャン等（Ｚｈａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ．），２００７年）。
臨床試験は、体内脂肪質量合計が骨密度と骨折リスクとの両方に関連し、脂肪摂取が骨のターンオーバーを低減することを示した。これらの効果は、内分泌機構によって少なくとも部分的に媒介されるが、脂質が骨に直接作用し得る可能性がある。脂肪酸を結合することが知られている受容体は、造骨性（ＧＰＲ１２０）および破骨性（ＧＰＲ４０、４１、４３、１２０）細胞において発現されることがわかった。合成ＧＰＲ４０／１２０アゴニストは、破骨細胞形成における脂肪酸の阻害効果を模倣した（コーニッシュ等（Ｃｏｒｎｉｓｈ Ｊ ｅｔ ａｌ．），２００８年）。
ＧＰＲ４０は、最近、脳全体を通るニューロンにおいて同定された。最近の試験では、多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は、海馬の長期間増強、経年ラットの学習能力、および記憶障害をもつ人の認知機能を改善できることが示されている。特定のＰＵＦＡは、ニューロン細胞表面におけるＧＰＲ４０における内在性のリガンドとして作用し得ることが十分起こり得る（ヤマシマ（Ｙａｍａｓｈｉｍａ Ｔ），２００８年）。
成体サルが関与する別の試験において、ＧＰＲ４０タンパク質は、コントロールと比べて、包括的な大脳虚血後の第２週において顕著に増大することが示された。このデータでは、ＧＰＲ４０は、霊長類における成人海馬の神経発生を調節する役割を果たす可能性があることが示唆される（マ等（Ｍａ Ｄ ｅｔ ａｌ．），２００７年；２００８年）。
従って、ＧＰＲ４０を調整する化合物は、特に代謝状態、例えば糖尿病、肥満症、高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリック症候群Ｘ、アテローム性動脈硬化、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、および低血糖に関連する有用な治療的特性を有することが予測される。
このタイプの化合物はまた、認知障害、骨粗鬆症、炎症性障害、循環器疾患、肝臓疾患、ケトアシドーシス、血栓症障害、腎症、性機能障害、皮膚症、胃腸障害、癌および浮腫の処置に有用である可能性がある。こういうものとして、この作用モデルを有する化合物の開発に多大な関心がある。
本発明の主たる目的は、ＧＰＲ４０受容体活性のモジュレータである化合物を提供することである。これらの化合物は、ＧＰＲ４０関連状態の処置に有用であることが予測される。
さらなる目的は、ＧＰＲ４０受容体活性のモジュレータである化合物および医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含有する医薬組成物を提供することである。
さらなる目的は、哺乳類のＧＰＲ４０受容体機能に関連する状態の予防または処置方法を提供することである。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013533283
 式（Ｉ）

（式中：環Ａは、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｌ）縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール縮合Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｌ）縮合Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；
環Ｂは、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール基、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール縮合Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール基であり；
Ｘは、ノルマル鎖において１〜８個の原子を含有する結合または連結部分であり；
Ｙは、ノルマル鎖において１〜８個の原子を含有する結合または連結部分であり；
Ｚは、結合であるか、または任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−（ＣＲ５Ｒ６）−、−（ＣＲ５Ｒ６）Ｏ−、−（ＣＲ５Ｒ６）Ｓ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ＮＲ’−からなる群から選択され、またはＳ、Ｏ、ＰおよびＮＲ’’からなる群から選択されるヘテロ原子基であり、ここでＲ’’は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｌは、カチオンまたはその塩を放出できる基であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ７、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈであるか、または任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｌ）縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール縮合Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｌ）縮合Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される環であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは、それらが結合した原子と共に一緒になる場合、任意に置換された環状部分またはそれらが結合した原子間の二重または三重結合を形成でき；
Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｒは、０、１および２からなる群から選択される整数である）；
の化合物、
またはその医薬的に許容される塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
特定の有用性を保持する構造的に関連する化合物のいずれかの群に関して、式（Ｉ）の化合物の変形の特定の実施形態は、それらの最終使用用途に特に有用である。
部分Ｌは、カチオンまたはその塩を放出できるいずれかの部分または基であってもよい。当業者には明らかであるように、このタイプには多くの潜在的な基が存在する。一部の実施形態において、Ｌは、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、およびテトラゾール−５−イルからなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈまたはそれらの塩である。
本発明の化合物において、ｒは、０、１および２からなる群から選択される整数である。一部の実施形態において、ｒは０である。一部の実施形態において、ｒは１である。一部の実施形態において、ｒは２である。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１である。これは式（ＩＩ）：
Figure 2013533283
式（ＩＩ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はＨである。
一部の実施形態において、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｃ（＝ＮＲ１）−である。一部の実施形態において、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ５）−である。一部の実施形態において、Ｚは、−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、式中、Ｒ５は、ＺがＣＨＲ６となるようにＨである。
一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ５のそれぞれはＨであり、Ｒ６はシアノである。
一部の実施形態において、Ｒ５またはＲ６は、Ｒ３およびＲ４の１つおよびそれらが結合する原子と共に一緒になる場合に、環状部分を形成する。一部の実施形態において、環状部分は、シクロプロピル基である。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨである。これは、式（ＩＩＩ）：
Figure 2013533283
式（ＩＩＩ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれはＨである。これは式（ＩＩＩａ）：
Figure 2013533283
 式（ＩＩＩａ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｘ、およびＹは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、環Ａおよび環Ｂは、独立に、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され、単環式、二環式、または多環式部分であってもよい。特定の実施形態において、ＡおよびＢのそれぞれは、単環式または二環式部分である。特定の実施形態において、ＡおよびＢのそれぞれは、単環式部分である。
特定の実施形態において、環Ｂは、以下からなる群から選択される：
Figure 2013533283
Figure 2013533283
 式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４はそれぞれ独立に、Ｎ、およびＣ（Ｒ８）からなる群から選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＲ８からなる群から選択され；
式中、Ｒ８のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ７、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＳＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＯＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、およびアシルからなる群から選択される。
一部の実施形態において、環Ｂは、任意に置換されたフェニル基である。基は、非置換であってもよく、または１つ以上の任意の置換基で置換されてもよい。種々広範な任意の置換基は、上記で定義されるように使用されてもよい。特に好適な任意の置換基の例としては、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、ＣＮ、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ２、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ピロール−１−イル、および３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態において、環Ｂは、式ＩＶの任意に置換されたフェニル基である：
Figure 2013533283
 式（ＩＶ）

Ｒ８のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシル、およびＣ１−Ｃ１２ハロアルコキシルからなる群から選択され、
式中、ｐは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である。
本発明の化合物において、ｐは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である。一部の実施形態において、ｐは０である。一部の実施形態において、ｐは１である。一部の実施形態において、ｐは２である。一部の実施形態において、ｐは３である。一部の実施形態において、ｐは４である。
Ｒ８は、上記で議論されるような種々広範な潜在的な置換基から選択されてもよい。一部の実施形態において、Ｒ８のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシル、およびＣ１−Ｃ１２ハロアルコキシルからなる群から選択される。例示的なＲ８置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、およびＣＮが挙げられる。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基である。これは式（ＩＶａ）：
Figure 2013533283
 式（ＩＶａ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ａ、ｐ、Ｘ、およびＹは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基である。これは、式（ＩＶｂ）：
Figure 2013533283
 式（ＩＶａ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ８、Ａ、ｐ、Ｘ、およびＹは、上記で定義された通りである。
特定の実施形態において、環Ａは、以下からなる群から選択される：
Figure 2013533283

Figure 2013533283
 式中、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７およびＶ８はそれぞれ独立に、Ｎ、およびＣ（Ｒ９）からなる群から選択され；
Ｗ３は、Ｏ、ＳおよびＮＲ９からなる群から選択され；
Ｗ４およびＷ５はそれぞれ独立に、ＮおよびＣＲ９からなる群から選択され；
式中、Ｒ９のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ７、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＳＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＯＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、およびアシルからなる群から選択される。
一部の実施形態において、環Ａは、任意に置換されたフェニル基である。基は、非置換であってもよく、または１つ以上の任意の置換基で置換されてもよい。種々広範な任意の置換基は、上記で定義されるように使用されてもよい。特に好適な任意の置換基の例としては、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、ＣＮ、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ２、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ピロール−１−イル、および３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態において、環Ａは、任意に置換されたフェニル基である。一部の実施形態において、環Ａは、式（Ｖａ）および式（Ｖｂ）からなる群から選択される任意に置換されたフェニル基である：
Figure 2013533283
 式中、Ｒ９のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシル、およびＣ１−Ｃ１２ハロアルコキシルからなる群から選択され、
式中、ｑは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である。
特定の実施形態において、環Ａは、以下の式の任意に置換されたフェニル基である：
Figure 2013533283
 式中、Ｒ９およびｑは、上記で定義された通りである。
本発明の化合物において、ｑは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である。一部の実施形態において、ｑは０である。一部の実施形態において、ｑは１である。一部の実施形態において、ｑは２である。一部の実施形態において、ｑは３である。一部の実施形態において、ｑは４である。
Ｒ９は、上記で議論されるような種々広範な潜在的な置換基から選択されてもよい。一部の実施形態において、Ｒ９のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシル、およびＣ１−Ｃ１２ハロアルコキシルからなる群から選択される。例示的なＲ９置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、およびＣＮが挙げられる。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖａ）の任意に置換されたフェニル基である。これは式（Ｖｃ）：
Figure 2013533283
 式（Ｖｃ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐ、Ｘ、およびＹは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖａ）の任意に置換されたフェニル基である。これは式（Ｖｄ）：
Figure 2013533283
 式（Ｖｄ）

の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐ、Ｘ、およびＹは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖｂ）の任意に置換されたフェニル基である。これは式（Ｖｅ）：
Figure 2013533283
 式（Ｖｅ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐ、Ｘ、およびＹは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖｂ）の任意に置換されたフェニル基である。これは式（Ｖｆ）：
Figure 2013533283
 式（Ｖｆ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐ、Ｘ、およびＹは、上記で定義された通りである。
本発明の化合物において、ＸおよびＹは、それらが結合であるように、またはノルマル鎖において１〜８個の原子が存在するように独立に選択される。
特定の実施形態において、Ｙは、以下からなる群から選択される：
（ａ）結合
（ｂ）−Ｏ−
（ｃ）−Ｓ−
（ｄ）−Ｓ（＝Ｏ）−
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−
（ｆ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
（ｇ）−Ｃ（Ｒ１０）２−、
（ｈ）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ−
（ｉ）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｎ（Ｒ１０）−
（ｊ）−Ｃ（＝Ｒ１１）
（ｋ）−ＯＣ１−５アルキル−、
（ｌ）−Ｃ１−５アルキルＯ−、
（ｍ）−Ｃ１−５アルキルＯＣ１−５アルキル、
（ｎ）−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１−５アルキル−、
（ｏ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１０）−；
（ｐ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１０）Ｃ１−５アルキル−、
（ｑ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、
（ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＣ１−５アルキル−、
（ｓ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１０）ＣＯ−、
（ｔ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１０）ＣＯＣ１−５アルキル−、
（ｕ）−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、
（ｖ）−Ｃ１−５アルキルＣＯＮ（Ｒ１０）−、
（ｗ）−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｃ１−５アルキル−、
（ｘ）−Ｃ１−５アルキルＣＯＮ（Ｒ１０）Ｃ１−５アルキル−、
（ｙ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−
（ｚ）−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−
（ａａ）−Ｃ１−５アルキル−
式中、アルキル部分のそれぞれはさらに任意に置換されることができ、
式中、Ｒ１０は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され、または２つのＲ１０は、共に一緒になる場合に、環状部分を形成し得る；
式中、Ｒ１１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２およびＣ（Ｒ１３Ｒ１４）からなる群から選択され；
式中、Ｒ１２のそれぞれは、Ｈ、ＯＲ１５、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ１５、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯＲ１５、ＣＯＲ１５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１６、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６１、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｒ１６、およびアシルからなる群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のぞれぞれは、独立に、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される。
一部の実施形態において、Ｙは、以下からなる群から選択される：
（ａ）−Ｃ１−５アルキルＯ−、
（ｂ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１０）−；
（ｃ）−Ｎ（Ｒ１０）−、および
（ｄ）−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、
式中、Ｒ１０は上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｙは−ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｙは−ＣＯＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｙは−ＳＯ２ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。
一部の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２ＮＨ−および−ＣＨ２Ｏ−から選択される。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖａ）の任意に置換されたフェニル基であり、Ｙは−ＣＨ２ＮＨ−である。これは式（ＶＩ）：
Figure 2013533283
 式（ＶＩ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐ、およびＸは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖａ）の任意に置換されたフェニル基であり、Ｙは−ＣＨ２ＮＨ−である。これは式（ＶＩａ）：
Figure 2013533283
 式（ＶＩａ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐ、およびＸは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖｂ）の任意に置換されたフェニル基であり、Ｙは−ＣＨ２ＮＨ−である。これは式（ＶＩｂ）：
Figure 2013533283
 式（ＶＩｂ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐ、およびＸは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖｂ）の任意に置換されたフェニル基であり、Ｙは−ＣＨ２ＮＨ−である。これは式（ＶＩｃ）：
Figure 2013533283
 式（ＶＩｃ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐ、およびＸは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖａ）の任意に置換されたフェニル基であり、Ｙは−ＣＨ２Ｏ−である。これは式（ＶＩｄ）：
Figure 2013533283
 式（ＶＩｄ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐ、およびＸは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖａ）の任意に置換されたフェニル基であり、Ｙは−ＣＨ２Ｏ−である。これは式（ＶＩｅ）：
Figure 2013533283
 式（ＶＩｅ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐ、およびＸは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖｂ）の任意に置換されたフェニル基であり、Ｙは−ＣＨ２Ｏ−である。これは式（ＶＩｆ）：
Figure 2013533283
 式（ＶＩｆ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐ、およびＸは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖｂ）の任意に置換されたフェニル基であり、Ｙは−ＣＨ２Ｏ−である。これは式（ＶＩｇ）：
Figure 2013533283
 式（ＶＩｇ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｑ、ｐ、およびＸは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｘは、以下からなる群から選択される：
（ａ）結合
（ｂ）−Ｏ−
（ｃ）−Ｓ−
（ｄ）−Ｓ（＝Ｏ）−
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−
（ｆ）−Ｎ（Ｒ１８）−、
（ｇ）Ｃ（Ｒ１８）２−
（ｈ）−Ｃ（＝Ｒ１９）
（ｉ）−ＯＣ１−５アルキル−、
（ｊ）−Ｃ１−５アルキルＯ−、
（ｋ）−Ｃ１−５アルキルＯＣ１−５アルキル、
（ｌ）−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ１−５アルキル−、
（ｍ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１８）−；
（ｎ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１８）Ｃ１−５アルキル−、
（ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−、
（ｐ）−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＣ１−５アルキル−、
（ｑ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１８）ＣＯ−、
（ｒ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１８）ＣＯＣ１−５アルキル−、
（ｓ）−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、
（ｔ）−Ｃ１−５アルキルＣＯＮ（Ｒ１８）−、
（ｕ）−ＣＯＮ（Ｒ１８）Ｃ１−５アルキル−、
（ｖ）−Ｃ１−５アルキルＣＯＮ（Ｒ１８）Ｃ１−５アルキル−、
（ｗ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−
（ｘ）−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−
（ｙ）−Ｃ１−５アルキル−
式中、アルキル部分のそれぞれはさらに任意に置換されることができ、
式中、Ｒ１８は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；
式中、Ｒ１９は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２０およびＣ（Ｒ２１Ｒ２２）からなる群から選択され；
式中、Ｒ２０のそれぞれは、Ｈ、ＯＲ２３、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ２４、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯＮＲ２４Ｒ２５、ＳＯＲ２４、ＣＯＲ２４、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２４、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＮＲ２４ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、およびアシルからなる群から選択され；
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５のそれぞれは、独立に、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される。
一部の実施形態において、Ｘは、結合、ＯおよびＣＨ２Ｏからなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｘは結合である。一部の実施形態において、ＸはＯである。一部の実施形態において、ＸはＣＨ２Ｏである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖｂ）の任意に置換されたフェニル基であり、ＸはＣＨ２Ｏであり、Ｙは−ＣＨ２Ｏ−である。これは式（ＶＩＩｆ）：
Figure 2013533283
 式（ＶＩＩｆ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｑおよびｐは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｌは、ＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれはＨであり、環Ｂは、式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは式（Ｖｂ）の任意に置換されたフェニル基であり、Ｘは−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ２Ｏ−である。これは式（ＶＩＩｇ）：
Figure 2013533283
 式（ＶＩＩｇ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｑおよびｐは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、Ｒ１はＯＲ７である。一部の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキルからなる群から選択される。
一部の実施形態において、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルからなる群から選択される。
一部の実施形態において、Ｒ７は、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルキル基は、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、およびジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルキルとしてのＲ２の潜在的な値の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチルおよび５−ジエチルアミノペンチルが挙げられる。
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メトキシ；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメチルオキシ；エトキシ；２−シクロプロピル−エトキシ；２，２，２−トリフルオロ−エトキシ；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ；イソプロポキシ；シクロプロピルオキシ；および２−プロピニルオキシからなる群から選択される。
一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈであり、または任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される。
一部の実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール基である。一部の実施形態において、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール基は、単環式ヘテロアリール基である。一部の実施形態において、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール基は、二環式ヘテロアリール基である。
一部の実施形態において、Ｒ２は、任意に置換された５−員のヘテロアリール環である。このタイプの基の例としては、２−フラン；３−フラン；２−チオフェン；３−チオフェン；１−ピロール；２−ピロール；３−ピロール；２−オキサゾール；４−オキサゾール；５−オキサゾール、２−チアゾール；４−チアゾール；５−チアゾール１−イミダゾール；２−イミダゾール；４−イミダゾール；５−イミダゾール；１−ピラゾール；３−ピラゾール；４−ピラゾール；５−ピラゾール；３−イソオキサゾール；４−イソオキサゾール；５−イソオキサゾール；３−イソチアゾール；４−イソチアゾール；５−イソチアゾール；４−（１，２，３−オキサジアゾール）；５−（１，２，３−オキサジアゾール）；３−（１，２，４−オキサジアゾール）；５−（１，２，４−オキサジアゾール）；１−（１，２，３−トリアゾール）；４−（１，２，３−トリアゾール）；５−（１，２，３−トリアゾール）；１−（１，２，４−トリアゾール）；３−（１，２，４−トリアゾール）；５−（１，２，４−トリアゾール）；３−（１，２，４−チアジアゾール）；５−（１，２，４−チアジアゾール）；２−（１，３，４−チアジアゾール）、１−テトラゾールおよび５−テトラゾールが挙げられる。
一部の実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール基である。１つの実施形態において、Ｒ２は任意に置換されたフェニル基である。置換基は、当業者にとって明らかであるように置換のために利用できるアリール環の周りのいずれかの置換基位置にて位置してもよい。好適な任意に置換されたフェニル化合物の例としては、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−フェニル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−メチル−４−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−シアノ−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、および３，４−メチレンジオキシ−フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＸ）の任意に置換されたフェニル基である：
Figure 2013533283
 式（ＩＩＸ）

式中、Ｒ２６のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ７、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＳＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＯＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、およびアシルからなる群から選択され；および
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択される整数である。
一部の実施形態において、ＬはＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のそれぞれがＨであり、環Ｂは式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは、式（Ｖｂ）の任意に置換されたフェニル基であり、ＸはＣＨ２Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ２は式（ＩＩＸ）の任意に置換されたフェニル基である：これは、式（ＩＩＸｆ）：
Figure 2013533283
 式（ＩＩＸｆ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２６、ｍ、ｑおよびｐは、上記で定義された通りである。
一部の実施形態において、ＬはＣＯ２Ｈであり、ｒは１であり、Ｚは−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれがＨであり、環Ｂは式（ＩＶ）の任意に置換されたフェニル基であり、環Ａは、式（Ｖｂ）の任意に置換されたフェニル基であり、ＸはＣＨ２Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ２は式（ＩＩＸ）の任意に置換されたフェニル基である：これは、式（ＩＩＸｇ）：
Figure 2013533283
 式（ＩＩＸｇ）

の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここでＲ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２６、ｍ、ｑおよびｐは、上記で定義された通りである。
オキシイミノ二重結合の存在の結果として、本発明の化合物は、ＥまたはＺの幾何学的異性体のいずれかとして存在してもよい。一部の実施形態において、化合物はＥ幾何学的形態である。一部の実施形態において、異性体はＺ幾何学的形態である。
上記で議論された変形のすべてではないが、多くは任意に置換されてもよい。変形が任意に置換される場合、一部の実施形態において、任意の置換基のそれぞれは、独立に、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ 、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａおよびアシルからなる群から選択される。
式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ１−Ｃ１８ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択され、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれか２つ以上は、それらが結合する原子と共に一緒になる場合に、３〜１２環原子を有する複素環系を形成する。
一部の実施形態において、それぞれ任意の置換基は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、およびアシルからなる群から選択される。
一部の実施形態において、任意の置換基のそれぞれは、独立に、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、メチル、トリフルオロ−メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロ−メトキシ、エトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選択される。
あるいは、同じ部分における２つの任意の置換基は、共に一緒になる場合に、接続されて、任意に置換された部分に結合された縮合環置換基を形成してもよい。従って、任意に置換されたという用語は、縮合環、例えばシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環を含む。
式Ｉの化合物に加えて、開示される実施形態はまた、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に許容されるプロドラッグおよび当該化合物の医薬的に活性な代謝物、および当該代謝物の医薬的に許容される塩を対象とする。
本発明はまた、本発明の化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、哺乳類においてＧＰＲ４０受容体機能に関連する状態の予防または処置方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
なおさらなる態様において、本発明は、ＧＰＲ４０受容体機能に関連する状態の処置のための薬剤調製における本発明の化合物の使用を提供する。
なおさらなる態様において、本発明は、ＧＰＲ４０受容体機能に関連する状態の処置における本発明の化合物の使用を提供する。
一部の実施形態において、状態は、認知障害、骨粗鬆症、炎症性障害、糖尿病、肥満症、高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリック症候群、症候群Ｘ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化、肝臓疾患、ケトアシドーシス、血栓症障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、胃腸障害、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される。
一部の実施形態において、状態は糖尿病である。一部の実施形態において、状態は２型糖尿病である。
本発明のこれらのおよび他の教示が本明細書に記載される。
本明細書において、多数の用語が使用されており、これらは当業者に周知である。それでもなお、明確にするために、多数の用語を定義する。
本明細書で使用される場合、「非置換」という用語は、置換基が存在しない、または唯一の置換基は水素であることを意味する。
本明細書全体を通して使用される場合に、「任意に置換された」という用語は、基がさらに、１つ以上の非水素置換基によって置換もしくは（縮合多環系を形成するために）縮合されていてもよく、または置換もしくは（縮合多環系を形成するために）縮合されていなくてもよいことを示す。特定の実施形態において、置換基は、独立に、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ 、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａおよびアシルからなる群から選択される１つ以上の基であり、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択され、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれか２つ以上は、それらが結合する原子と共に一緒になる場合に、３〜１２環原子を有する複素環系を形成する。
一部の実施形態において、任意の置換基のそれぞれは、独立に、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、およびアシルからなる群から選択される。
特に好適な任意置換基の例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、およびＣＮが挙げられる。
以下の多くの置換基の定義において、「基は末端基または架橋基であってもよい」ことが記述されている。これは、用語の使用が、基が分子の２つの他の部分間の連結基である状況ならびにそれが末端部分である状況を包含することを意図することを表すことを意図する。用語アルキルを例として用いると、一部の刊行物には、架橋基に関して用語「アルキレン」が使用されているので、これらの他の刊行物においては、用語「アルキル」（末端基）と「アルキレン」（架橋基）との区別が存在する。本願においては、こうした区別は行われず、大部分の基は、架橋基または末端基のいずれであってもよい。
「アシル」とは、Ｒ基が、本明細書で定義された通りであるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよいＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。アシルの例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、カルボニル炭素を通して分子の残りの部分と結合される。
「アシルアミノ」は、Ｒ基が、本明細書で定義された通りであるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよいＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、窒素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
基または基の一部としての「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を示し、これは好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子をノルマル鎖に有する直鎖状または分岐状であってもよい。基は、ノルマル鎖中に複数の二重結合を含有してもよく、それぞれの周りの配向は、独立にＥまたはＺである。アルケニル基は、好ましくは１−アルケニル基である。例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびノネニルが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。
「アルケニルオキシ」は、アルケニルが本明細書で定義されるようなアルケニル−Ｏ−基を指す。好ましいアルケニルオキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ基である。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
基または基の一部としての「アルキル」は、特に断らない限り、直鎖状または分岐状脂肪族炭化水素基、好ましくはＣ１−Ｃ１２アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ１０アルキル、最も好ましくはＣ１−Ｃ６を指す。好適な直鎖状および分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。
「アルキルアミノ」は、特に断らない限り、モノ−アルキルアミノおよびジアルキルアミノの両方を含む。「モノ−アルキルアミノ」は、アルキルが本明細書で定義された通りであるアルキル−ＮＨ−基を意味する。「ジアルキルアミノ」は、各アルキルが同一または異なっていてもよく、それぞれがアルキルに関して本明細書で定義された通りである（アルキル）２Ｎ−基を意味する。アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、窒素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルアミノカルボニル」は、式（アルキル）ｘ（Ｈ）ｙＮＣ（＝Ｏ）−の基を指し、ここでアルキルは本明細書で定義された通りであり、ｘは１または２であり、ｘ＋ｙの合計は２である。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、カルボニル炭素を通して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルオキシ」は、アルキルが本明細書で定義されるアルキル−Ｏ−基を指す。好ましくはアルキルオキシは、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシである。例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。
「アルキルオキシアルキル」は、アルキルオキシおよびアルキル部分が本明細書で定義された通りであるアルキルオキシ−アルキル−基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルオキシアリール」は、アルキルオキシおよびアリール部分が本明細書で定義された通りであるアルキルオキシ−アリール−基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アリール基を通して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルオキシカルボニル」は、アルキルが本明細書で定義されるアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、カルボニル炭素を通して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルオキシシクロアルキル」は、アルキルオキシおよびシクロアルキル部分が本明細書で定義された通りであるアルキルオキシ−シクロアルキル−基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、シクロアルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルオキシヘテロアリール」は、アルキルオキシおよびヘテロアリール部分が本明細書で定義された通りであるアルキルオキシ−ヘテロアリール−基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、ヘテロアリール基を通して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルオキシヘテロシクロアルキル」基は、アルキルオキシおよびヘテロシクロアルキル部分が本明細書で定義された通りであるアルキルオキシ−ヘテロシクロアルキル−基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、ヘテロシクロアルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルスルフィニル」は、アルキルが本明細書で定義された通りであるアルキル−Ｓ−（＝Ｏ）−基を指す。アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。例示的なアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、硫黄原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「アルキルスルホニル」は、アルキルが上記で定義された通りであるアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基を指す。アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。例としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、硫黄原子を通して分子の残りの部分と結合される。
基または基の一部としての「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子をノルマル鎖に有する直鎖状または分岐状であってもよい。例示的な構造としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。
「アルキニルオキシ」は、アルキニルが本明細書で定義された通りであるアルキニル−Ｏ−基を指す。好ましいアルキニルオキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルキニルオキシ基である。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「アミノアルキル」は、アルキル基が本明細書で定義された通りであるＮＨ２−アルキル−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「アミノスルホニル」は、ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、硫黄原子を通して分子の残りの部分と結合される。
基または基の一部としての「アリール」は、（ｉ）環あたり好ましくは５〜１２個の原子を有する、任意に置換された単環式または縮合多環式芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）を示す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる；（ｉｉ）任意に置換された部分的に飽和の二環式芳香族炭素環式部分を示し、ここでフェニルおよびＣ５−７シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニル基は、共に縮合して、環構造、例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルを形成する。基は末端基または架橋基であってもよい。通常、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１８アリール基である。
「アリールアルケニル」は、アリールおよびアルケニルが本明細書で定義された通りであるアリール−アルケニル−基を意味する。例示的なアリールアルケニル基としては、フェニルアリルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルケニル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキル部分が本明細書で定義された通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ１−５アルキル部分を含有する。例示的なアリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチル、１−ナフタレンメチルおよび２−ナフタレンメチルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「アリールアルキルオキシ」は、アルキルおよびアリールが本明細書で定義された通りであるアリール−アルキル−Ｏ−基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「アリールアミノ」は、特に断らない限り、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノの両方を含む。モノ−アリールアミノは、アリールが本明細書で定義された通りである式アリールＮＨ−の基を意味する。ジ−アリールアミノは、アリールのそれぞれが同一または異なっていてもよく、それぞれがアリールに関して本明細書で定義された通りである（アリール）２Ｎ−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、窒素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「アリールヘテロアルキル」は、アリールおよびヘテロアルキル部分が本明細書で定義された通りであるアリール−ヘテロアルキル−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「アリールオキシ」は、アリールが本明細書で定義されるアリール−Ｏ−基を指す。好ましくはアリールオキシは、Ｃ６−Ｃ１８アリールオキシ、より好ましくはＣ６−Ｃ１０アリールオキシである。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「アリールスルホニル」は、アリール基が本明細書で定義された通りであるアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、硫黄原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「結合」は、化合物または分子中の原子間の連結である。結合は、単結合、二重結合、または三重結合であってもよい。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、好ましくは環あたり５〜１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環システムを意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は、１つ以上の置換基によって置換されてもよい。シクロアルケニル基は、通常、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル基である。基は末端基または架橋基であってもよい。
「シクロアルキル」は、特に断らない限り、好ましくは環あたり３〜９個の炭素を含有する飽和の単環式または縮合またはスピロ多環式炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。それは、単環式システム、例えばシクロプロピルおよびシクロヘキシル、二環式システム、例えばデカリン、および多環式システム、例えばアダマンタンを含む。シクロアルキル基は、通常、Ｃ３−Ｃ１２アルキル基である。基は末端基または架橋基であってもよい。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルおよびアルキル部分が本明細書で定義された通りであるシクロアルキル−アルキル−基を意味する。例示的なモノシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「シクロアルキルアルケニル」は、シクロアルキルおよびアルケニル部分が本明細書で定義された通りであるシクロアルキル−アルケニル−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルケニル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「シクロアルキルヘテロアルキル」は、シクロアルキルおよびヘテロアルキル部分が本明細書で定義された通りであるシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「シクロアルキルオキシ」は、シクロアルキルが本明細書で定義された通りであるシクロアルキル−Ｏ−基を指す。好ましくはシクロアルキルオキシは、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルオキシである。例としては、シクロプロパノキシおよびシクロブタノキシが挙げられるが、これらに限定されない。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「シクロアルケニルオキシ」は、シクロアルケニルが本明細書で定義された通りであるシクロアルケニル−Ｏ−基を指す。好ましくは、シクロアルケニルオキシは、Ｃ１−Ｃ６シクロアルケニルオキシである。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子が、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲン原子で置き換えられている本明細書で定義された通りのアルキル基を指す。ハロアルキル基は、通常、式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｍ）Ｘｍを有し、式中、Ｘのそれぞれは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩかなる群から選択される。このタイプの基において、ｎは、通常、１〜１０であり、より好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｍは、通常、１〜６、より好ましくは１〜３である。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
「ハロアルケニル」は、１つ以上の水素原子が、独立にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択されるハロゲン原子で置き換えられている、本明細書で定義された通りのアルケニル基を指す。
「ハロアルキニル」は、１つ以上の水素原子が、独立にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択されるハロゲン原子で置き換えられている、本明細書で定義された通りのアルキニル基を指す。
「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。
「ヘテロアルキル」は、鎖中に好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜６個の炭素を有する直鎖状−または分岐状−鎖アルキル基を指し、ここで炭素原子（およびいずれかの関連する水素原子）の１つ以上がそれぞれ、独立に、Ｓ、Ｏ、ＰおよびＮＲ’から選択されるヘテロ原子基で置き換えられており、Ｒ’は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される。例示的なヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル、二級および三級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどが挙げられる。ヘテロアルキルの例としてはまた、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、およびジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。
「ヘテロアルキルオキシ」は、ヘテロアルキルが本明細書で定義された通りであるヘテロアルキル−Ｏ−基を指す。好ましくはヘテロアルキルオキシは、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキルオキシである。基は末端基または架橋基であってもよい。
単独または基の一部のいずれかとしての「ヘテロアリール」は、芳香族環の環原子として１つ以上のヘテロ原子を有する芳香族環（好ましくは５または６員の芳香族環）を含有する基を指し、環原子の残りの部分は炭素原子である。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられる。ヘテロアリールの例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、または８−キノリル、１−、３−、４−、または５−イソキノリニル、１−、２−、または３−インドリルおよび２−、または３−チエニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、通常、Ｃ１−Ｃ１８ヘテロアリール基である。基は末端基または架橋基であってもよい。
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキル部分が、本明細書で定義された通りであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は、低級アルキル部分を含有する。例示的なヘテロアリールアルキル基としては、ピリジルメチルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリールおよびアルケニル部分が、本明細書で定義された通りであるヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルケニル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロアリールヘテロアルキル」は、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル部分が、本明細書で定義された通りであるヘテロアリール−ヘテロアルキル−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが本明細書で定義された通りであるヘテロアリール−Ｏ−基を指す。好ましくはヘテロアリールオキシは、Ｃ１−Ｃ１８ヘテロアリールオキシである。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「複素環式」は、環原子として窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環式、二環式または多環式環システムを指す。複素環式部分の例としては、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールが挙げられる。
「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書で定義された通りであるヘテロシクロアルキル基を指すが、少なくとも１つの二重結合を含有する。ヘテロシクロアルケニル基は、通常、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基である。基は末端基または架橋基であってもよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環において窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和単環式、二環式、または多環式環を指す。各環は、好ましくは３〜１０員、より好ましくは４〜７員である。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、および１，４−オキサチアパンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、通常、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基である。基は末端基または架橋基であってもよい。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分が本明細書で定義された通りであるヘテロシクロアルキル−アルキル−基を指す。例示的なヘテロシクロアルキルアルキル基としては、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルが挙げられる。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロシクロアルキルアルケニル」は、ヘテロシクロアルキルおよびアルケニル部分が本明細書で定義された通りであるヘテロシクロアルキル−アルケニル−基を指す。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、アルケニル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル部分が、本明細書で定義された通りであるヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、ヘテロアルキル基を通して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、ヘテロシクロアルキルが本明細書で定義された通りであるヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を指す。好ましくはヘテロシクロアルキルオキシは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルオキシである。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「ヘテロシクロアルケニルオキシ」は、ヘテロシクロアルケニルが本明細書で定義された通りであるヘテロシクロアルケニル−Ｏ−基を指す。好ましくはヘテロシクロアルケニルオキシはＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルケニルオキシである。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、酸素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の水素原子がＯＨ基で置き換えられている、本明細書で定義された通りであるアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基は、通常、式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｘ）（ＯＨ）ｘを有する。このタイプの基において、ｎは、通常、１〜１０であり、より好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｘは、通常、１〜６、より好ましくは１〜３である。
「スルフィニル」は、Ｒ基が、本明細書で定義された通りである、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；アリールまたはヘテロアリール基であってもよいＲ−Ｓ（＝Ｏ）−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、硫黄原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「スルフィニルアミノ」は、Ｒ基が、本明細書で定義された通りであるＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；アリールまたはヘテロアリール基であってもよいＲ−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、窒素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「スルホニル」は、Ｒ基が、本明細書で定義された通りである、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；アリールまたはヘテロアリール基であってもよいＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、硫黄原子を通して分子の残りの部分と結合される。
「スルホニルアミノ」は、Ｒ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−基を意味する。基は末端基または架橋基であってもよい。基が末端基である場合、窒素原子を通して分子の残りの部分と結合される。
式（Ｉ）の化合物のファミリーには、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、および「Ｅ」または「Ｚ」配置異性体における幾何学的異性体、またはＥおよびＺ異性体の混合物を含む異性形態が含まれることが理解される。一部の異性形態、例えばジアステレオマー、エナンチオマー、および幾何学的異性体は、物理的および／または化学的方法によって、当業者により分離できることも理解される。幾何学的異性の可能性が存在する化合物に関して、出願人は、化合物がそうであると想定される異性体を記述しているが、他の異性体が正しい構造帰属であり得ることを理解する。
開示された実施形態の化合物の一部は、単一の立体異性体、ラセミ体および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。こうした単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物のすべては、記載され、特許請求される主題の範囲内であることが意図される。
加えて、式（Ｉ）は、適切な場合には、化合物の溶媒和された形態ならびに溶媒和されていない形態をカバーすることが意図される。故に、各式は、水和された形態ならびに水和されていない形態を含んで、示された構造を有する化合物を含む。
「医薬的に許容される塩」という用語は、上記で同定された化合物の所望の生物学的活性を保持する塩を指し、医薬的に許容される酸付加塩および塩基付加塩を含む。式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製されてもよい。こうした無機酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式のカルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択されてもよく、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。医薬的に許容される塩の追加情報は、レミントンズ ファーマシューティカル サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），１９版，マック パブリッシング（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．），イーストン，ペンシルベニア，１９９５年に見出すことができる。固体である試剤の場合、本発明の化合物、試剤および塩は、異なる結晶性または多形形態にて存在してもよく、それらのすべては本発明および特定の式の範囲内であることを意図することが当業者に理解される。
「プロドラッグ」は、通常、代謝手段（例えば加水分解、還元または酸化によって）によって、生物学的システム内で式（Ｉ）の化合物への転化が行われる化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親分子に転化可能であってもよい。ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の化合物の好適なエステルは、例えばアセテート、シトレート、ラクテート、タートラート、マロネート、オキザラート、サリチラート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲスチサート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタートラート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびクイネートである。別の例として、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、インビボ加水分解により親分子に転化可能であってもよい。（エステルプロドラッグの例は、レインウェーバー（Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ），ドラッグ．メタボ．レス．（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．），１８：３７９，１９８７に記載されるものである）。同様に、アミノ基を含有する式（Ｉ）の化合物のアシルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親分子に転化可能であってもよい（アミンを含むこれらおよび他の官能基に関するプロドラッグ多くの例は、プロドラッグ：チャレンジ アンド リワード（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｗａｒｄｓ）（パート１および２）；ステラ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ），ボルチャード（Ｒ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ），ハーゲマン（Ｍ．Ｈａｇｅｍａｎ），オリヤイ（Ｒ．Ｏｌｉｙａｉ），マグ（Ｈ．Ｍａａｇ）およびタイレイ（Ｊ Ｔｉｌｌｅｙ）編；スプリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ），２００７年に記載される）。
「医薬的に有効な量」または「有効量」という用語は、有益なまたは所望の臨床結果を奏するのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与にて投与できる。有効量は、通常、疾患状態の進行を、緩和、寛解、安定化、反転、緩慢または遅延するのに十分である。
本発明の特定の化合物は、以下を含む：
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 あるいはそれらの幾何学的異性体または医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
化合物は、ＧＰＲ４０受容体を活性化する能力を有する。ＧＰＲ４０受容体活性を活性化する能力は、生物学的活性を調整／増強するために、ＧＰＲ４０受容体に対して直接および単独で作用する化合物の結果であってもよい。しかし、化合物はまた、ＧＰＲ４０受容体活性と関連した他の因子に少なくとも部分的に作用し得ることを理解する。
ＧＰＲ４０受容体の活性化は、当該技術分野において多数の周知の方法のいずれかにて行われてもよい。例えば、インビトロのＧＰＲ４０受容体の活性化が所望される場合、ＧＰＲ４０受容体を含有する溶液に適切な量の化合物を添加してもよい。哺乳類のＧＰＲ４０受容体を活性化することが所望される状況において、ＧＰＲ４０受容体の活性化は、通常、ＧＰＲ４０受容体を含有する哺乳類に化合物を投与することを含む。
従って、化合物は、上述のタイプのＧＰＲ４０受容体を活性化するそれらの能力が利用できる相当多くの用途に有用であり得る。
従って、本発明の化合物は、特に、代謝状態、例えば糖尿病、肥満症、高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリック症候群Ｘ、アテローム性動脈硬化、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、および低血糖に関連する有用な治療的特性を有することが予測される。
本発明の化合物はまた、認知障害、骨粗鬆症、炎症性障害、循環器疾患、肝臓疾患、ケトアシドーシス、血栓症障害、腎症、性機能障害、皮膚症、胃腸障害、癌および浮腫の処置に有用である可能性がある。こういうものとして、この作用モデルを有する化合物の開発に多大な関心がある。
式（Ｉ）の範囲内の化合物の人への投与は、経腸投与、例えば経口または直腸、あるいは非経口投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内および皮内経路のために受容されるモードのいずれかによってであることができる。注射は、ボーラスまたは一定または間欠性点滴を介してであることができる。活性化合物は、通常、医薬的に許容される担体または希釈剤において、治療的に有効な用量を患者に送達するのに十分な量で含まれる。種々の実施形態において、活性剤化合物は、正常の細胞よりも迅速に増殖する細胞、例えば癌性腫瘍に対して選択的に毒性またはより毒性であってもよい。
本発明の化合物を用いる際、それらは、化合物を生物学的利用可能にするいずれかの形態またはモードにおいて投与できる。配合物を調製する当業者は、選択される化合物の特定の特徴、処置されるべき状態、処置されるべき状態の段階および他の関連状況に依存して、投与の適切な形態およびモードを容易に選択できる。さらなる情報として、レミントンズ ファーマシューティカル サイエンス（Remington’s Pharmaceutical Sciences），１９版，マック パブリッシング（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．），イーストン，ペンシルベニア（１９９５年）を参照のこと。
本発明の化合物は、単独で、または医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与できる。本発明の化合物は、それ自体が有効であるが、通常、医薬的に許容される塩の形態で配合され、投与されるが、これらの形態が、通常、より安定で、より容易に結晶化され、増大した溶解性を有するからである。
しかし、化合物は、通常、所望の投与モードに依存して配合された医薬組成物の形態で使用される。そういうものとして、一部の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。組成物は、当該技術分野において周知の様式において調製される。
本発明は、他の実施形態において、本発明の医薬組成物の１つ以上の成分で満たされた１つ以上の容器を備える医薬パックまたはキットを提供する。当該パックまたはキットにおいては、試剤の単位投与量を有する容器を見出すことができる。キットは、使用前にさらに希釈できる濃縮物（凍結乾燥された組成物を含む）として有効な試剤を含む組成物を含むことができる、またはそれらは、バイアル瓶が１回以上の投与量を含んでいてもよい場合に、使用濃度にて提供できる。好都合なことに、キットにおいて、一回投与量は、無菌バイアル瓶に提供されることができるので、医師が直接バイアル瓶を使用でき、この場合バイアル瓶は、試剤の所望の量および濃度を有する。当該容器には、種々の資料、例えば使用指示書、または医薬品もしくは生物学的製品の製造、使用または販売を規制する行政機関が規定する形態での掲示を関連させることができ、この掲示は、行政機関による、人への投与のための、製造、使用または販売の認可を反映している。
本発明の化合物は、記述された障害／疾患の処置のための１つ以上の追加の薬物と組み合わせて使用または投与されてもよい。構成成分は、同じ配合または別個の配合において投与できる。別個の配合物にて投与される場合、本発明の化合物は、他の薬剤と連続してまたは同時に投与されてもよい。
１つ以上の追加の薬物と組み合わせて投与できることに加えて、本発明の化合物は、併用療法にて使用されてもよい。これが行われる場合、化合物は、通常、互いに組み合わせて投与される。故に、本発明の１つ以上の化合物は、所望の効果を達成するために、同時に（合わせた調製物として）または連続してのいずれかで投与されてもよい。これは、２つの薬物の合わせた効果が改善された治療的結果を提供するように、各化合物の治療プロファイルが異なる場合に特に望ましい。
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、ならびに使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル、例えばエチルオレエートが挙げられる。適切な流動性は、例えばコーティング材料、例えばレシチンの使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持できる。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることによって確実にできる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射可能な医薬品形態の持続性吸収は、吸収を遅延する試剤、例えばアルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを含ませることによって行われてもよい。
所望により、およびより有効な分配のために、化合物は、遅延放出または標的送達システム、例えばポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフェアに組み込まれることができる。
注射可能な配合物は、例えば細菌保持フィルタを通してろ過することにより、または使用直前に無菌水もしくは他の無菌注射可能媒体中に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態で無菌化剤を組み込むことによって無菌化できる。
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む。当該固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウム、リン酸ジカルシウムおよび／またはａ）充填剤または拡張剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えばアガ−アガ、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定シリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ナトリウムラウリルスルフェート、およびこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて軟力および硬力ゼラチンカプセルにて充填剤として使用されてもよい。
錠剤、糖剤、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬品配合分野において周知の他のコーティングを用いて調製できる。それらは、場合により不透明化剤を含有してもよく、また活性成分のみを放出する、または腸管の特定部分において優位に、場合により遅延された様式で放出する組成物であることもできる。使用できる埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
活性化合物はまた、適切な場合には１つ以上の上述の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることもできる。
経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液およびシロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含有してもよい。
不活性希釈剤の他、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、風味剤、および香料剤を含むことができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタハイドロオキサイド、ベントナイト、アガーアガ、およびトラガカント、およびこれらの混合物を含有してもよい。
腸内または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または室温で固体であるが、体温では液体であるため、腸または膣腔において溶融し、活性化合物を放出する坐剤ワックスと混合することによって調製できる坐剤である。
本発明の化合物の局所投与のための剤形は、粉末、貼付剤、スプレー、軟膏および吸入剤を含む。活性化合物は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体およびいずれかの必要とされる防腐剤、緩衝剤または推進剤（必要とされる場合）と混合される。
投与される化合物の量は、好ましくは状態を処置し、低減または寛解する。治療的に有効な量は、担当診断医によって、従来の技術を使用することによって、および同様の状況の下で得られた結果を観察するこによって容易に決定できる。治療に有効な量を決定する際、多くの因子が考慮されるべきであり、それら因子としては、動物の種類、その大きさ、年齢および全体的な健康、関与する特定の状態、状態の重症度、処置に対する患者の応答性、投与される特定化合物、投与モード、投与される調製物の生物学的利用率、選択される用量レジメン、他の薬剤の使用および他の関連する状況が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい投与量は、体重キログラムあたり１日に約０．０１〜３００ｍｇの範囲である。より好ましい投与量は、体重キログラムあたり１日に０．１〜１００ｍｇ、より好ましくは体重キログラムあたり１日に０．２〜８０ｍｇ、さらにより好ましくは体重キログラムあたり１日に０．２〜５０ｍｇの範囲である。好適な用量は、１日あたり複数回のサブ用量にて投与できる。
本発明の化合物の合成
種々の実施形態の試剤は、容易に利用可能な出発材料を用い、当該技術分野において利用可能な技術を利用して、以下に記載されるような反応経路および合成スキームを用いて調製されてもよい。実施形態の特定の化合物の調製を以下の実施例にて詳細に記載するが、当業者は、記載される化学反応は、種々の実施形態の多くの他の試剤を調製するために容易に適合され得ることを認識する。例えば、例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変更によって、例えば妨害基を適切に保護することによって、当該技術分野において既知の他の好適な試薬に変更することによって、または反応条件の慣用的な変更を行うことによって、首尾良く行われ得る。有機合成における好適な保護基のリストは、グリーンの有機合成における保護基（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），第３版（３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ），ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ），１９９１年に見出すことができる。あるいは、本明細書に開示されるまたは当該技術分野において既知の他の反応が、種々の実施形態の他の化合物を調製するために利用可能であることを認識する。
化合物を合成するのに有用な試薬は、当該技術分野において既知の技術に従って得られるまたは調製されてもよい。
プロセス、スキームおよび実施例における記号、略号および慣例は、最新の科学文献に使用されるものと一致している。限定を意味しないが特に、以下の略号を実施例において、および本明細書全体を通して使用してもよい。
ｇ（グラム）
Ｌ（リットル）
Ｈｚ（ヘルツ）
ｍｏｌ（モル）
ＲＴ（室温）
ｍｉｎ（分）
ＭｅＯＨ（メタノール）
ＣＨＣｌ３（クロロホルム）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＥｔＯＡｃ（エチルアセテート）
ｍｇ（ミリグラム）
ｍＬ（ミリリットル）
ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド）
ｍＭ（ミリモーラー）
ＭＨｚ（メガヘルツ）
ｈ（時間）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）
ＥｔＯＨ（エタノール）
ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）
ＨＣｌ（塩酸）
ＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）
Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）
ＲＭ（反応混合物）
特に断らない限り、すべての温度は℃で表される（セ氏度）。すべての反応は、特に断らない限り、室温で行った。
使用されるすべての溶媒および試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ａｖｒａ、Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ、Ｍｅｒｃｋ、ＲａｎｋｅｍおよびＬｅｏｎｉｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販され、購入される。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ ３００にて記録した。化学シフトは、百万あたりの部として表す（ｐｐｍ，δ単位）。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、明らかな多重度を記載し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、またはｂｒ（広幅）として指定される。
マススペクトルは、大気化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）またはこれらの２つの供給源の組み合わせを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのシングル四重極６２１０ＬＣＭＳにて得た。
すべてのサンプルは、ＬＣ−２０ＡＤポンプ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａダイオードアレイ検出器、ＳＩＬ−２０Ａオートサンプラーを備えたＳＨＩＭＡＤＺＵシステムにて実行した。
合成スキーム１
本発明の特定化合物を製造するためのスキームを以下のスキーム１に示す。このように、標準技術を用いて、臭素化ジフェニルケトン（中間体１）および３−（４−ヒドロキシ−フェニル）メチルプロピオネート（中間体２）を製造し、反応させて中間体３を製造した。次いで酸のメチル基を取り除いた後、適切なアミンと反応させることによって対応するオキシムを形成する。中間体１および２を製造するために使用される出発材料および最終オキシムを製造するために使用されるアミンの同一性の変更により、種々広範な本発明の化合物がこの方法論を用いて製造できる。概して、Ｙ基に酸素を含有するすべてのオキシムは、この手法またはそれらの変形例を用いて製造できる。
スキーム１
Figure 2013533283
実施例１
３−［４−（｛３−［（Ｅ，Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸（１）
Figure 2013533283
 化合物１を、スキーム１の手順に従って、［３−（ブロモメチル）フェニル］（フェニル）メタノンおよびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートから合成した。
中間体１：［３−（ブロモメチル）フェニル］（フェニル）メタノン
磁性撹拌器を備えた１０００ｍＬのＲＢフラスコに、３７５ｍＬのＣＣｌ４を充填した。溶媒を０℃に冷却し、撹拌された溶媒に、フェニル−ｍ−トリル−メタノン（１５．０ｇ，７６．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭素（２４．４３ｇ，１５２．９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。得られた溶液を８０℃で２４時間還流した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭを１０℃に冷却し、固体の重炭酸ナトリウム（１５ｇ，１７８．５７ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチした。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ×２）および飽和ブライン溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、白色固体として生成物を得た（６．８ｇ，収率：３２．３％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７２（ｔ，２Ｈ），７．５１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ）。
中間体２：メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
磁性撹拌器を備えた１０００ｍＬのＲＢフラスコに、２５０ｍＬのＤＭＦ、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン酸（２５．０ｇ，１５０．４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１．５８ｇ，３００．８７ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２５．６２７ｇ，１８０．５１ｍｍｏｌ）を得られた混合物に添加し、これを０℃に予備冷却した。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質をエチルアセテート（２５０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を、水（２５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ×２）および飽和ブライン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物が、黄色油として得られた（２６ｇ，収率：９５．９％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝１７８．９（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９７−７．００（ｄ，２Ｈ），６．６６−６．６９（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８３（ｔ，２Ｈ），２．５０−２．５５（ｔ，２Ｈ）。
中間体３：メチル３−｛４−［（３−ベンゾイルベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、４５ｍＬのＤＭＦを充填した。撹拌された溶媒に、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン酸メチルエステル（４．５ｇ，１６．３５ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（６．７８ｇ，４９．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。（３−ブロモメチル−フェニル）−フェニル−メタノン（２．９４ｇ，１６．３５ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、ＲＴで２４時間撹拌を継続した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応溶媒を減圧下で除去した。粗製化合物を、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色油として生成物を得た（５．１ｇ，収率：８３．３％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｄ，３Ｈ），７．５７−７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１３（ｄ，２Ｈ），６．８８−６．９０（ｄ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ）。
中間体４：３−｛４−［（３−ベンゾイルベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１５ｍＬのＴＨＦ、１．０ｍＬの水および１．０ｍＬのメタノールを充填した。撹拌された溶媒混合物に、［４−（３−ベンゾイル−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロパン酸メチルエステル（１．５ｇ，４．００６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水酸化ナトリウム（０．４８０ｇ，１２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで１５時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭを１０ｍＬの水で希釈し、４０ｍＬのＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで水層を濃ＨＣｌを用いてｐＨ６に酸性化し、ＤＣＭ（７５ｍＬ×３）で抽出した。ＤＣＭ層を、水（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（１．４ｇ，収率：９７．２％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．５８（ｄ，３Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９３（ｄ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．７７（ｔ，２Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，２Ｈ）。
化合物１：３−［４−（｛３−［（Ｅ，Ｚ）−メトキシイミノ）（フェニル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
還流冷却器と共に磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、４２ｍＬのエタノール、および８．４ｍＬのピリジンを充填した。撹拌された溶媒混合物に、３−［４−（３−ベンゾイル−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロパン酸（１．４ｇ，３．８８４ｍｍｏｌ）、続いてメトキシルアミン塩酸塩（１．６２ｇ，１９．４２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で３時間還流した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）中にとった。有機層を、水（１００ｍＬ×３）および飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（１．１ｇ，収率：７２．８％）；純度：９８．３％。
合成スキーム２
本発明の特定化合物を製造するための代替スキームを以下のスキーム２に示す。こうして、標準技術を用いて、臭素化ジフェニルケトン（中間体１）および３−（４−アミノ−フェニル）プロパン酸を製造し、反応させて中間体５を製造した。次いでこの後適切なアミンと反応させ、対応するオキシムを形成した。中間体１を製造するために使用される出発材料、および使用されるプロパン酸の同一性、および最終オキシムを製造するために使用されるアミンの同一性の変更により、種々広範な本発明の化合物がこの方法論を用いて製造できる。概して、Ｙ基に窒素を含有するすべてのオキシムは、この手法またはそれらの変形例を用いて製造できる。
スキーム２
Figure 2013533283
実施例２
３−［４−（｛３−［（Ｅ，Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸（２）
Figure 2013533283
 化合物２を、スキーム２の手順に従って、［３−（ブロモメチル）フェニル］（フェニル）メタノンおよび３−（４−アミノフェニル）プロパン酸から合成した。
中間体５：３−｛４−［（３−ベンゾイルベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、２５ｍＬのＤＭＦを充填した。撹拌された溶媒に、３−（４−アミノ−フェニル）−プロパン酸（０．６ｇ，３．６３５ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（１．５０７ｇ，１０．９０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。得られた混合物に、（３−ブロモメチル−フェニル）−フェニル−メタノン（１．０ｇ，３．６３５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴでさらに２０時間撹拌を継続した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製化合物を水（１５ｍＬ）中に溶解させた。水層を、水中の飽和クエン酸（３ｍＬ水中１．５ｇ）でｐＨ５に酸性化した。化合物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×３）で残渣を抽出した後に得た。合わせたエーテル層を、飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗製物質を、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を、褐色の粘着性固体として得た（０．３ｇ，収率：２２．９％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｔ，４Ｈ），７．５７−７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．９１（ｄ，２Ｈ），６．４６−６．４９（ｄ，２Ｈ），６．１８−６．２２（ｔ，１Ｈ），４．３２−４．３４（ｄ，２Ｈ），２．６１−２．６６（ｄ，２Ｈ），２．３８−２．４３（ｄ，２Ｈ）。
化合物２：３−［４−（｛３−［（Ｅ，Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
磁性撹拌器および還流冷却器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、９ｍＬのエタノールおよび１．８ｍＬのピリジンを充填した。撹拌された溶液に、３−［４−（３−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−フェニル］−プロパン酸（０．３ｇ，０．８３４ｍｍｏｌ）、続いてメトキシルアミン塩酸塩（０．３４８ｇ，４．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８２℃で３時間還流した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質をジクロロメタン（５０ｍＬ）中にとった。次いで有機層を、水（５０ｍＬ×３）、飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質を、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固体として生成物を得た（０．１ｇ，収率：３１．３％）；純度：９７．１％。
実施例３
３−［４−（｛４−［（Ｅ，Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］プロパン酸（３）
Figure 2013533283
 化合物３を、スキーム２に記載される同様の手順に従って、［４−（ブロモメチル）フェニル］（フェニル）メタノン（０．６５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノフェニル）プロパン酸（０．２５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）から合成した。（０．００６ｇ，収率：１．５％）；純度：８７．９８％。
合成スキーム３
本発明の特定の化合物を製造するための代替スキームを以下のスキーム３に示し、これは、Ｘが結合以外である化合物の合成のために有用である。こうして標準技術を用いて、臭素化オキシム（中間体６）および適切に置換されたヒドロキシルアルデヒドを反応させて中間体７を製造した。次いでこれを、適切な３−（４−アミノ−フェニル）メチルプロピオネートと反応させて、中間体８を製造し、これを円滑に脱メチル化させて、化合物４を製造できる。中間体６を製造するために使用される出発材料、ならびにヒドロキシルアルデヒドおよびプロパン酸誘導体の同一性の変更により、種々広範な本発明の化合物がこの方法論を用いて製造できる。
スキーム３
Figure 2013533283
実施例４
３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（４）
Figure 2013533283
 化合物４を、スキーム３に記載される手順に従って、４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンズアルデヒドおよびメチル３−（４−アミノフェニル）プロパノエートから合成した。
中間体６：（１Ｚ）−２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−１−フェニルエタンイミン
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬの酢酸を充填した。撹拌した溶媒に、２−ブロモアセトフェノン（１ｇ，５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．４９ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、ｏ−メトキシルアミン塩酸塩（０．４ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、ＲＭを８０℃に加熱し、同じ温度で３時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭを水（１５ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテートを用いるシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を得た（０．６ｇ，収率：５２．６％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。
中間体７：４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンズアルデヒド
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（０．２１ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４６ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。次いでそれを５分間撹拌した。２−ブロモ−１−フェニル−エタノンｏ−メチル−オキシム（０．４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いでＲＭを８０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭをアセトニトリルを除去することによって濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をエチルアセテート（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまでエバポレートし、標題化合物を得た（０．４ｇ，収率：８７．５％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．９５（ｄ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
中間体８：メチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのジクロロエタンを充填した。撹拌された溶媒に、４−（２−メトキシイミノ−２−フェニル−エトキシ）−ベンズアルデヒド（０．４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、３−（４−アミノ−フェニル）−プロパン酸メチルエステル（０．２７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（０．４７ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３溶液（水中の４０ｍＬの１０％溶液）でクエンチし、エチルアセテート（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で乾燥するまでエバポレートした。得られた粗製化合物を、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（０．４５０ｇ，収率：６９．４％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物４：３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、１ｍＬ：２ｍＬのメタノール：ＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、３−｛４−［４−（２−メトキシイミノ−２−フェニル−エトキシ）−ベンジルアミノ］−フェニル｝−プロパン酸メチルエステル（０．４ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌された溶液に、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．０７４ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、溶媒および水を減圧下でエバポレートした。残渣を、１ｍＬの水で希釈し、０℃に冷却し、次いで１ＮのＨＣｌで酸性化し、エチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）、飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧下でエバポレートした。生成物を無色固体として得た（０．３２ｇ，収率：８４．２％）：純度：９４．０９％。
実施例５
３−｛４−［（３−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（５）
Figure 2013533283
 化合物５を、スキーム３に記載の同様の手順に従って、３−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンズアルデヒド（０．２７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノフェニル）プロパン酸（０．１７９ｇ，１ｍｍｏｌ）から合成した。（０．０４ｇ，収率：９．６％）；純度：９８．５４％。：
スキーム４：
Figure 2013533283
実施例６
３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（２−メチルフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（６）
Figure 2013533283
 化合物６を、スキーム４に記載される手順に従って、４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（２−メチルフェニル）エチル］オキシ｝ベンズアルデヒドおよび３−（４−アミノフェニル）プロパン酸から合成した。
中間体９：２−ブロモ−１−（２−メチルフェニル）エタノン
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、６０ｍＬの酢酸を充填した。撹拌した溶媒に、１−ｏ−トリル−エタノン（３．０ｇ，２２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却したＲＭに、４７％の臭化水素酸（９．７ｍＬ，１７８．６３ｍｍｏｌ）、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド（８．６ｇ，２６．８９ｍｍｏｌ）を徐々を添加した。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。次いでＲＭを、水中１０％の重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、エチルアセテート（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。こうして得られた粗製物質を、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテート（比）を溶出液として用いるシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（２．５０ｇ，収率：５２．５％）。
中間体１０：（１Ｚ）−２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−１−（２−メチルフェニル）エタンイミン
手順は、スキーム３にて中間体６に関して記載されるものと同様である。
中間体１１：４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（２−メチルフェニル）エチル］オキシ｝ベンズアルデヒド
手順は、スキーム３にて中間体７に関して記載されるものと同様である。
中間体１２：メチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（２−メチルフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパノエート
手順は、スキーム３にて中間体８に関して記載されるものと同じである。
化合物６：３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（２−メチルフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
化合物６を、スキーム３に記載される手順に従って、４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（２−メチルフェニル）エチル］オキシ｝ベンズアルデヒドおよび３−（４−アミノフェニル）プロパン酸から合成した（０．１０ｇ，収率：５．５％）；純度：９７．８４％。
スキーム５：
Figure 2013533283
実施例７
３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（７）：
Figure 2013533283
 化合物７を、スキーム５に記載される手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノールおよびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートから合成した。
中間体１３：（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、４−ヒドロキシ−ベンジルアルコール（０．２７ｇ，２．１７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを５分間撹拌した。２−ブロモ−１−フェニル−エタノンｏ−メチル−オキシム（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。次いでＲＭを８０℃で５時間加熱した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭを真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。次いで残渣に、１０ｍＬの水を添加し、エチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまでエバポレートして、標題化合物を得た（０．５ｇ，収率：９２．２％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６１．７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４０（ｔ，３Ｈ），７．１８−７．２１（ｄ，２Ｈ），６．８３−６．８６（ｄ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．０２−５．０６（ｔ，１Ｈ），４．３８−４．３９（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
中間体１４：メチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）および２−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−フェニル−エタノンｏ−メチル−オキシム（０．２５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を充填した。上記混合物に、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン酸メチルエステル（０．１６ｇ，０．８８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。トリフェニルホスフィン（０．３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、０℃で１５分間撹拌し、続いてジエチルアザジカルボキシレート（０．２３ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１０時間撹拌した後、ＲＭをエバポレートしてＴＨＦを除去した。残渣を、水（１５ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテート（比）を溶出液として用いるシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（０．０９ｇ，収率：２３．４％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４０（ｔ，３Ｈ），７．３２−７．３４（ｄ，２Ｈ），７．０９−７．１２（ｄ，２Ｈ），６．８６−６．９２（ｔ，４Ｈ），５．２０−５．２２（ｄ，２Ｈ），４．９３−４．９５（ｄ，２Ｈ），３．９７−３．９９（ｔ，３Ｈ），３．５５−３．５６（ｄ，３Ｈ），２．７４−２．７９（ｔ，２Ｈ），２．５５−２．５９（ｔ，２Ｈ）。
化合物７：３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、２ｍＬのメタノールおよび１ｍＬのＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、３−｛４−［４−（２−メトキシイミノ−２−フェニル−エトキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−プロパン酸メチルエステル（０．０８５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌された溶液に、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．０１５ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、溶媒を減圧下でエバポレートした。ＲＭを１ｍＬの水で希釈し、０℃に冷却し、次いで１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、エチルアセテート（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層に水（５ｍＬ）および飽和ブライン溶液洗浄液（５ｍＬ）を添加し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまでエバポレートし、無色固体を得た（０．０５０ｇ，収率：６３．３％）；純度：９７．６５％。
スキーム６：
Figure 2013533283
実施例８
２−シアノ−３−｛４−［（３−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（８）：
Figure 2013533283
化合物８を、スキーム６に記載される手順に従って、メチル２−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートおよび（３−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノールから合成した。
中間体１５：２−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
２５０ｍＬのパール−シェーカーフラスコに、エチルアセテート（１０ｍＬ）中の２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アクリル酸（０．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を充填し、溶液を窒素で１０分間パージした。次いで１０％パラジウム炭素（０．０７ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。添加後、混合物を３０ｐｓｉで３日間水素化した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭをセライト床を通してろ過し、残渣をメタノール（１５ｍＬ）で完全に洗浄した。ろ過後、ろ液を濃縮して溶媒を留去し、真空下で乾燥させた。生成物は、黄色液体として得られた（０．５ｇ，収率：９８．９％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝１９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０７−７．１０（ｄ，２Ｈ），６．７０−６．７２（ｄ，２Ｈ），４．１７−４．２１（ｔ，１Ｈ），２．９２−３．０９（ｍ，２Ｈ）。
中間体１６：メチル２−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン酸（０．５ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホン酸（ａｉｄ）（０．５ｍＬ，７．６９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、ＲＭを６５℃で１時間還流した。１時間後、溶媒をエバポレートし、水（２０ｍＬ）を添加して、有機層をエチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た。（０．３ｇ，収率：５５．８％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ−Ｈ）＋。
中間体１７：３−（ブロモメチル）フェノール
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１５ｍＬのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、３−ヒドロキシメチル−フェノール（０．５ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを０℃にして、三臭化リン（１．６ｇ，０．５６ｍＬ，６．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、ＲＭをＲＴで１時間撹拌した。１時間後、ＲＭをジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色固体として得た。（０．６５ｇ，収率：８６．３％）；ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝１８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１０−７．１５（ｔ，１Ｈ），６．８６−６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６７−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３６（ｄ，２Ｈ），３．８０−３．９４（ｂｒｏｓ，１Ｈ）。
中間体１８：メチル２−シアノ−３−｛４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン酸メチルエステル（０．３ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（０．６５ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）および３−ブロモメチル−フェノール（０．２９４ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、ＲＭを５０℃で１時間加熱した。１時間後、ＲＭを濃縮して溶媒を留去し、水（２０ｍＬ）を添加して、水層をエチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧下で除去した。生成物を黄色液体として得た。（０．３２ｇ，収率：６５．４４％）；ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３１０．０（Ｍ−Ｈ）＋。
中間体１９：メチル２−シアノ−３−｛４−［（３−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、２−シアノ−３−［４−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロパン酸メチルエステル（０．３２ｇ，１．０２７ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（０．４２５ｇ，３．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで２−ブロモ−１−フェニル−エタノンｏ−メチル−オキシム（０．２３４ｇ，１．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、ＲＭを５０℃で１時間加熱した。１時間後、ＲＭを濃縮した；水（２０ｍＬ）を添加して、エチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色液体として得た。（０．０７ｇ，収率：１４．８５％）；ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８：
２−シアノ−３−｛４−［（３−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１０ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、２−シアノ−３−｛４−［３−（２−メトキシイミノ−２−フェニル−エトキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−プロパン酸メチルエステル（０．０７ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ）を添加した。ＲＭを０℃にして、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０３ｇ）を滴下した。次いで反応をＲＴで１時間撹拌した。１時間後、溶媒をエバポレートし、粗製物を最小量の水（２ｍＬ）に溶解し、水層をエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄した。水層を１Ｎの塩酸を用いてｐＨ３に酸性化した。水層をエチルアセテート（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、固体を淡黄色半固体として得た。（０．０１５ｇ，収率：２２．１％）；純度：８５．１％。
スキーム７：
Figure 2013533283
実施例９
３−｛４−［（３−｛（Ｅ，Ｚ）−フェニル［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（９）：
Figure 2013533283
化合物９を、スキーム７に記載される手順に従って、（Ｅ，Ｚ）−１−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メタンイミンおよび３−（４−アミノフェニル）プロパン酸から合成した。
中間体２０：（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（３−メチルフェニル）−１−フェニルメタンイミン
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬの酢酸を充填した。撹拌された溶媒に、（３−メチルフェニル）（フェニル）メタノン（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．０６ｇ，１．３ｅｑ）を添加した。次いでそれを５分間撹拌し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８９ｇ，１．２ｅｑ）を添加した。ＲＭを８０℃で３時間加熱した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭを水（７５ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートし、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテートを用いるシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を得た（１．６ｇ，収率：７４．４％）；ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２７−１１．２８（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．４８（ｍ，９Ｈ），２．２７−２．３３（ｄ，３Ｈ）。
中間体２１：（Ｅ，Ｚ）−１−（３−メチルフェニル）−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メタンイミン
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのＤＭＦを充填した。撹拌された溶媒に、水素化ナトリウム（６０％）を０℃で添加し、続いてＤＭＦおよびベンゼンの１：１混合物中の（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（３−メチルフェニル）−１−フェニルメタンイミン（０．６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、０℃にて３０分間撹拌した。２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（０．７１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭを水（５ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまでエバポレートし、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテートを用いるシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を得た（０．２３ｇ，収率：２８．１％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０６−７．３９（ｍ，９Ｈ），４．４１−４．４９（ｑ，２Ｈ），２．２６−２．３０（ｄ，３Ｈ）。
中間体２２：（Ｅ，Ｚ）−１−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メタンイミン
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、５０ｍＬのＣＣｌ４を充填し、（Ｅ，Ｚ）−１−（３−メチルフェニル）−１−フェニル−Ｎ−（プロパン−２−イルオキシ）メタンイミン（０．２２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１４ｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．０１１ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で８時間還流した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭを氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテートを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（０．１７５ｇ，収率：６７．３％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１９−７．４６（ｍ，９Ｈ），４．３９−４．５０（ｍ，４Ｈ）。
化合物９：３−｛４−［（３−｛（Ｅ，Ｚ）−フェニル［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのＤＭＦを充填した。撹拌された溶媒に、３−（４−アミノ−フェニル）−プロパン酸（０．０６８ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１５ｇ，１．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。次いでそれを１５分間撹拌した。（Ｅ，Ｚ）−１−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１−フェニル−Ｎ−（プロパン−２−イルオキシ）メタンイミン（０．１７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いでＲＭをＲＴで２時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭをエバポレートしてＤＭＦを除去し、次いで水（５ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまでエバポレートし、石油エーテル（６０−８０）中の３０％のエチルアセテートを用いる分取ＴＬＣによって精製し、標題化合物を得た（０．０２０ｇ，収率：１０．７％）；純度：９５．０１％：
実施例１０
３−｛４−［（３−｛（Ｅ，Ｚ）−フェニル［（プロパン−２−イルオキシ）イミノ］メチル｝ベンジル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（１０）：
Figure 2013533283
化合物１０を、スキーム７に記載される同様の手順に従って、（Ｅ，Ｚ）−１−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１−フェニル−Ｎ−（プロパン−２−イルオキシ）メタンイミン（０．３８ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および３−（４−アミノフェニル）プロパン酸（０．１７ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）から合成した（０．０２ｇ，収率：４．２％）；純度：８７．９８％。
スキーム８：
Figure 2013533283
実施例１１
３−［４−（｛３−［（Ｅ，Ｚ）−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］イミノ｝（フェニル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸（１１）：
Figure 2013533283
 化合物１１を、スキーム８に記載される手順に従って、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンおよびメチル３−［４−（｛３−［（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパノエートから合成した。
中間体２３：メチル３−［４−（｛３−［（Ｅ，Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパノエート
磁性撹拌器および還流冷却器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、３５ｍＬのエタノールおよび７．８ｍＬのピリジンを充填した。撹拌された溶液に、３−［４−（３−ベンゾイル−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロパン酸メチルエステル（１．３１ｇ，３．４９８ｍｍｏｌ）、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ，１７．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８５℃で３時間還流した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）中にとった。有機層を、水（１００ｍＬ×２）および飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製化合物を、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテート（比）を溶出液として用いるシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色シロップとして得た（１．０５ｇ，収率：７８．４％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．３６−１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．０９ｄ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，２Ｈ）。
中間体２４：メチル３−［４−（｛３−［（Ｅ，Ｚ）−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］イミノ｝（フェニル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパノエート
還流冷却器と共に磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、ＮａＨ（０．０５１ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を充填し、６ｍＬのＤＭＦを窒素雰囲気下で添加した。ＲＭを０℃に冷却し、撹拌された物質に、１：１ベンゼン，ＤＭＦ混合物（４ｍＬ）中の３−｛４−［３−（ヒドロキシイミノ−フェニル−メチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝プロパン酸メチルエステル（０．５ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで得られた混合物を１５分間撹拌し、０℃で２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（０．２０ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４５℃で３時間加熱した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中にとり、水（５０ｍＬ×２）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製化合物を、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色シロップとして得た（０．１７５ｇ，収率：２９．７％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０５（ｄ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．９７（ｄ，２Ｈ），４．２５−４．２８（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８５（ｔ，２Ｈ），２．６６−２．６７（ｄ，２Ｈ），２．５０−２．５５（ｔ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，６Ｈ）。
化合物１１：３−［４−（｛３−［（Ｅ，Ｚ）−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］イミノ｝（フェニル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのＴＨＦ、０．５ｍＬの水および０．５ｍＬのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、３−（４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エトキシイミノ）−フェニル−メチル］−ベンジルオキシ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル（０．１ｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）、続いて水酸化ナトリウム（０．０２６ｇ，０．６５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで１５時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭを１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を濃塩酸を用いてｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭ（７５ｍＬ×３）で抽出した。ＤＣＭ層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（０．０４５ｇ，収率：１５．５％，純度：８５．０１％。
スキーム９：
Figure 2013533283
実施例１２
３−シアノ−３−［４−（｛３−［（Ｅ，Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸（１２）：
Figure 2013533283
 化合物１２を、スキーム９に記載される手順に従って、３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸および（１Ｅ，１Ｚ）−２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−１−フェニルエタンイミンから合成した。
中間体２５：ジエチル（４−ヒドロキシベンジリデン）プロパンジオエート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、ピペリジン（０．４２６ｇ，０．５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３ｇ，０．３ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を充填した。これに、トルエン（２５ｍＬ）、続いて４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）およびジエチルマロネート（３．１５ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、ディーンスターク装置を取り付けることによって、１２５℃に５時間加熱した。５時間後、ＲＭを濃縮した；水（５０ｍＬ）を添加して、エチルアセテート（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色固体として得た。（２ｇ，収率：４６．２％）；ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２６３．１（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｄ，２Ｈ），６．８１−６．８４（ｄ，２Ｈ），４．１７−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．０６−４．１４（ｑ，１Ｈ），１．２１−１．２６（ｔ，６Ｈ）。
中間体２６：３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、メタノール（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。撹拌された溶媒に、２−（４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−マロン酸ジエチルエステル（１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、続いてシアン化カリウム（０．４９２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを７０℃で２時間加熱した。ＲＭを濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を、１Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化し、エチルアセテート（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た。（０．６ｇ，収率：７２．３％）；ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝１９０．０（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｄ，２Ｈ），６．７５−６．７８（ｄ，２Ｈ），４．２８−４．４０（ｍ，１Ｈ），２．７７−３．１２（ｍ，２Ｈ）。
化合物１２：３−シアノ−３−［４−（｛３−［（Ｅ，Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、エタノール（３ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、３−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン酸（０．１ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、（３−ブロモメチル−フェニル）−フェニル−メタノンｏ−メチル−オキシム（０．１５９ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭをＲＴで８時間撹拌した。ＲＭを濃縮した；水（１０ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色固体として得た（０．０１７ｇ，収率：７．８％）；純度：９４．１９％。
スキーム１０：
Figure 2013533283
実施例１３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（｛３−［（Ｅ，Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１３）：
Figure 2013533283
 化合物１３を、スキーム１０に記載される手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（３−ベンゾイルベンジル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、およびメトキシルアミン塩酸塩（０．５６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を用いて調製した。
中間体２７：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸
磁性撹拌器を備えた１０００ｍＬのＲＢフラスコに、１５０ｍＬのＨＮＯ３を充填し、０℃に冷却し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（１５ｇ，９２．５９３ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下し、ＲＭをＲＴにして、３時間撹拌した。反応終了後、ＲＭを氷冷水に注ぎ、３０分間撹拌し、生成物をろ過して真空下で乾燥した。得られた生成物は白色固体であった（１５ｇ，収率：７８．２％）。
中間体２８：メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
磁性撹拌器を備えた５００ｍＬのＲＢフラスコに、１２０ｍＬのＤＭＦを充填した。撹拌された溶媒に、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１５ｇ，７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９ｇ，２１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５．５ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで８時間撹拌した。ＲＭを水（１００ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色液体として得た（１４ｇ，収率：８７．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２０６．１（Ｍ−Ｈ）＋。
中間体２９：メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
メタノール（７０ｍＬ）およびエチルアセテート（７０ｍＬ）を有する１０００ｍＬのパール−水素化機フラスコに、メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１４ｇ，６３．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。ＲＭを４０ｐｓｉで５時間水素化した。ＲＭをエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、セライト床を通してろ過し、Ｐｄ／Ｃを除去し、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。粗製物を、シリカゲル（２３０／４００メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（４ｇ，収率：３３．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝１９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８３−６．８６（ｄ，２Ｈ），６．５８−６．６１（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２０（ｍ，１Ｈ）。
中間体３０：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボン酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのメタノール：および５ｍＬのＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．６２７ｇ，１５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、溶媒を減圧下で除去した。ＲＭを、３ｍＬの水で希釈し、０℃に冷却し、次いで１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、エチルアセテート（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（０．９ｇ，収率：９７．２％）。
中間体３１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（３−ベンゾイルベンジル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
中間体５に関するスキーム２に記載される手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボン酸（０．７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）および［３−（ブロモメチル）フェニル］（フェニル）メタノン（０．９ｇ，３．２ｍｍｏｌ）から調製した。（０．５ｇ，収率：３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（｛３−［（Ｅ，Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］ベンジル｝アミノ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
化合物２に関するスキーム２に記載される手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（３−ベンゾイルベンジル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、およびメトキシルアミン塩酸塩（０．５６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）から調製した（０．０１ｇ，収率：１．９％）；純度：９４．４６％（４８．３７％：４４．５６％）。
実施例１４
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（１４）：
Figure 2013533283
 化合物１４を、スキーム１０に記載される手順に従って、メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）および４−｛［（２）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンズアルデヒド（０．４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）から合成した（０．１５ｇ，収率：２３．８％）；純度：９５．４％。
実施例１５
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（２−メチルフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（１５）：
Figure 2013533283
 化合物１５を、スキーム３に記載の手順に従って、メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（０．１８ｇ，０．９ｍｍｏｌ）および４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（２−メチルフェニル）エチル］オキシ｝ベンズアルデヒド（０．３１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）から合成した（０．１２ｇ，収率：２８％）；純度：９１．２６％。
実施例１６
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１６）：
Figure 2013533283
 化合物１６を、スキーム５に記載される手順に従って（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２６４ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．２ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）から合成した（０．１５ｇ，収率：３４．７％）；純度：９８．２％：
スキーム１１：
Figure 2013533283
実施例１７
３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパン酸（１７）：
Figure 2013533283
 化合物１７を、スキーム１１に記載される手順に従って、メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエートおよび（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノールを用いることによって調製した。
中間体３２：４−メトキシベンジル（２Ｚ）−３−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−ノエート
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、２５ｍＬのＤＭＦを充填した。撹拌された溶媒に、（２Ｚ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン酸（２ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．６７ｇ，４８．７３ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．８１ｇ，２４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で８５℃で８時間撹拌した。ＲＭを溶媒を除去することによって濃縮した。粗製物をエチルアセテート（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（４．５ｇ，収率：９１．８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ−Ｈ）＋ ； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５−７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｄｄ，４Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ）。
中間体３３：４−メトキシベンジル３−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−４−ニトロブタノエート
磁性撹拌器を備えた５００ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのニトロエタンを充填した。撹拌された溶媒に、４−メトキシベンジル（２Ｅ，２Ｚ）−３−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エノエート（１ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．１４ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで８時間撹拌し、次いで温度を５０℃に上昇させ、３時間撹拌し、次いで１００℃で８時間撹拌した。ＲＭを、溶媒を除去することによって濃縮し、粗製物をエチルアセテート（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を淡黄色固体として得た（０．４ｇ，収率：５８．８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６−７．２９（ｄ，２Ｈ），７．０９−７．１２（ｄ，２Ｈ），７．０１−７．０４（ｄ，２Ｈ），６．７６−６．８６（ｍ，６Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８８（ｔ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．６９（ｄ，２Ｈ）。
中間体３４：４−メトキシベンジル３−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのトリエチルアミンを充填した。これに、４−メトキシベンジル３−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−４−ニトロブタノエート（０．２５ｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化ビニル（４ｍｌ）、１，４−フェニレンジイソシアネート（０．３ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で８時間還流した。ＲＭをＲＴに冷却し、固体を沈殿させた。固体をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、ろ液を減圧下でエバポレートした。得られた生成物を褐色ゴム状物質として得た（０．１ｇ，収率：４０．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７−８．１８（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｄ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｔ，４Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，６Ｈ），５．９７−５．９８（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．５２（ｔ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２６（ｑ，１Ｈ），２．８５−２．９３（ｑ，１Ｈ）。
中間体３５：３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、３０ｍＬのＤＣＭを充填した。撹拌された溶媒に、４−メトキシベンジル３−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート（３ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却し、これに３０ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下した。得られた溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、溶媒を減圧下で除去した。ＲＭを３０ｍＬのメタノールで希釈し、固体を沈殿させた。固体をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、ろ液を減圧下でエバポレートした。得られた生成物をゴム状物質として得た（１．４８ｇ，収率：９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋ ； １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｄ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｄ，２Ｈ），６．６７−６．７０（ｄ，４Ｈ），６．０４−６．０５（ｄ，１Ｈ），４．４２−４．４７（ｔ，１Ｈ），３．０７−３．１５（ｑ，１Ｈ），２．７５−２．８３（ｑ，１Ｈ）。
中間体３６：メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパン酸（１．４８ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却し、１ｍＬのメタンスルホン酸を添加した。得られた混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質をエチルアセテート（２５ｍＬ）中に溶解させた。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色油として得た（０．６９ｇ，収率：４４％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６６−６．６９（ｄ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｂｒｏｓ，１Ｈ），４．４６−４．５１（ｔ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２５（ｑ，１Ｈ），２．８３−２．９１（ｑ，１Ｈ）。
中間体３７：メチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート（０．１８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を充填した。上記混合物に、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。トリフェニルホスフィン（０．２５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、０℃で１５分間撹拌し、続いてジイソプロピルアザジカルボキシレート（０．１９ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１０時間撹拌した後、ＲＭをエバポレートしてＴＨＦを除去した。残渣を、水（１５ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテート（比）を溶出液として用いるシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（０．１ｇ，収率：２７．４７％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝５０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｔ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０７−７．１０（ｄ，２Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，４Ｈ），５．９９−６．００（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．５２（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２６（ｑ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｑ，１Ｈ）。
化合物１７：３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパン酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、２ｍＬのメタノールおよび２ｍＬのＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート（０．１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．０３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、溶媒を減圧下で除去した。ＲＭを、２ｍＬの水で希釈し、０℃に冷却し、次いで１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、エチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（０．０１５ｇ，収率：１５．５％），純度：９７．６８％。
スキーム１２
Figure 2013533283
実施例１８
ナトリウム３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−ヘニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（１８）：
Figure 2013533283
 化合物１８を、スキーム５に記載される手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２６４ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．２ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）から合成した（０．１５ｇ，収率：３４．７％）；純度：９９．９％。
実施例１９
［４−（｛３−［（Ｅ，Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］酢酸（１９）
Figure 2013533283
 化合物１９を、スキーム１に記載される手順に従って、（Ｅ，Ｚ）−１−［３−（ブロモメチル）フェニル］−Ｎ−メトキシ−１−フェニルメタンイミン（１．０ｇ，３．６３５ｍｍｏｌ）および（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（０．５５３ｇ，３．６３５ｍｍｏｌ）を用いて調製した。生成物を無色液体として得た（０．１ｇ，収率：３０．８４％）；純度：９４．３％。
実施例２０
３−｛４−［（６−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸（２０）
Figure 2013533283
 化合物２０を、スキーム５に記載の手順に従って、（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ピリジン−３−イル）メタノール（０．３４ｇ，１．２４８ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．２３ｇ，１．２４８ｍｍｏｌ）を用いて、ＤＥＡＤの代わりにＤＩＡＤを試薬として用いて調製した。生成物を白色固体として得た（０．０８ｇ，収率：４５．９３％）；純度：８４．８％。
スキーム１３
Figure 2013533283
実施例２１
３−シアノ−３−｛４−［（３−フルオロ−４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（２１）
Figure 2013533283
 化合物２１を、スキーム１３に記載される手順に従って、メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパノエートおよび（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メトキシ−１−フェニルエタンイミンを用いることによって調製した。
中間体３９：３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２ｇ，１２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−７８℃で冷却し、三臭化ホウ素（５１ｍＬ）を滴下し、同じ温度で２時間撹拌し、ＲＴで約１６時間撹拌した。反応混合物を、徐々に添加することによって０℃にてＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去した；エチルアセテート（２０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、続いてブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（１．０ｇ，収率：５４．９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｔ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ）。
中間体４０：３−フルオロ−４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンズアルデヒド
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、７５ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、（１Ｅ，１Ｚ）−２−ブロモ−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、８５℃にて４時間窒素雰囲気下で撹拌した。ＲＭを焼結漏斗を通してろ過し、エチルアセテートで洗浄した。ろ液を濃縮して溶媒を留去した。水（３０ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色液体として得た（１ｇ，収率：７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，４Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。
中間体４１：（１Ｅ，１Ｚ）−２−［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、４ｍＬのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、３−フルオロ−４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンズアルデヒド（０．８３ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にして、水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。水（１０ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を無色液体として得た（０．７ｇ，収率：８４．３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
中間体４２：（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、（３−フルオロ−４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．４５ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）を充填した。撹拌溶液に、三臭化リン（０．５ｍＬ，３ｅｑ）を０℃で添加し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を無色液体として得た（０．２４ｇ，収率：４４．４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９１（ｔ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
中間体４３：メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、メタノール（１５ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（０．６ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホン酸（１ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物を１時間還流した。反応終了後、反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。水（１０ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色液体として得た（０．６ｇ，収率：９３．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３−７．１５（ｄ，２Ｈ），６．７５−６．７８（ｄ，２Ｈ），４．１４−４．１９（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ）。
中間体４４：メチル３−シアノ−３−｛４−［（３−フルオロ−４−｛［２Ｅ，（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、２ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メトキシ−１−フェニルエタンイミン（０．２４ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃を添加し、アセトニトリル（２ｍＬ）中メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．１４ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下、８５℃で４時間撹拌した。ＲＭを焼結漏斗を通してろ過し、エチルアセテートで洗浄した。ろ液を濃縮して溶媒を留去した。残渣をエチルアセテート（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（エチルアセテート：ヘキサン＝５：９５−３０：７０）によって精製した。生成物を黄色液体として得た（０．１８ｇ，収率：５６．２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．０２（ｄ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．４７（ｑ，１Ｈ），３．９９−４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１６（ｑ，１Ｈ），２．９０−２．９７（ｑ，１Ｈ）。
化合物２１：３−シアノ−３−｛４−［（３−フルオロ−４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１０ｍＬのＲＢフラスコに、２ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−シアノ−３−｛４−［（３−フルオロ−４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−ヘニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．１ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にして、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。得られた塩を、水（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（５ｍＬ）で抽出した。水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、エーテル（５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、ゴム状固体を得た（０．０９ｇ，収率：９２．７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：８９．５３％。
実施例２２
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（２２）
Figure 2013533283
化合物２２を、スキーム１３に記載の手順に従って、（１Ｅ，１Ｚ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−フェノキシ］−エタノンＯ−メチルオキシム（０．２１２ｇ，０．７３１ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．１ｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）から合成した（０．０２ｇ，収率：４４％）；純度：９８．５８％。
実施例２３
３−シアノ−３−｛４−［（２−フルオロ−４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（２３）
Figure 2013533283
 化合物２３を、スキーム１３に記載の手順に従って、（１Ｅ，１Ｚ）−２−［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．１４ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．０８１５ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）から合成した。（０．０４ｇ，収率：４１．２３％）；純度：８８．０％。
実施例２４
３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（３−メチルフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパン酸（２４）
Figure 2013533283
 化合物２４を、スキーム１１および１３に記載の手順に従って、（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシ−１−（３−メチルフェニル）エタンイミン（０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート（０．１４ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）から、ＤＥＡＤの代わりにカップリング剤としてＤＩＡＤを使用して合成した（０．０４ｇ，収率：１４．０％）；純度：９６．７４％。
実施例２５
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（２５）
Figure 2013533283
 化合物２５を、スキーム１１に記載の手順に従って、（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−フェノキシ］−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンＯ−メチルオキシム（０．２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．１３６ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）から、ＤＥＡＤの代わりにカップリング剤としてＤＩＡＤを用いて合成した（０．００３８ｇ，収率：３．０１％）；純度：８９．４１％。
実施例２６
３−シアノ−３−｛４−［（３−メトキシ−４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（２６）
Figure 2013533283
 化合物２６を、スキーム１１に記載の手順に従って（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートから合成した（０．１３６ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）（０．００３２ｇ，収率：７．７７％）；純度：９５．５６％。
実施例２７
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（３−メチルフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（２７）
Figure 2013533283
 化合物２７を、（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシ−１−（３−メチルフェニル）エタンイミン（０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート（０．１４ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）から、ＤＥＡＤの代わりにカップリング剤としてＤＩＡＤを使用して合成した。次いで、スキーム１１および１３に記載の手順に従って、メチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（３−メチルフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート（０．１５０ｇ，１．０ｅｑ）を、ＮａＯＨ（６０ｍｇ，２．５ｅｑ）水溶液を用いて加水分解した（０．０４ｍｇ，１４．０％）；純度：９６．２％。
実施例２８
３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（２８）
Figure 2013533283
 化合物２８を、スキーム１３に記載の手順に従って、４−｛（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−フェノキシ］−Ｎ−メトキシエタンイミドイル｝ベンゾニトリル（０．２６ｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．１４４ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）から合成した（０．０９８ｇ，収率：８４％）；純度：９３．０６％。
実施例２９
ナトリウム３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパノエート（２９）
Figure 2013533283
 化合物２９を、スキーム１２に記載の手順に従って、３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（１，２−オキサゾール−３−イル）プロパン酸（０．０７ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．００５７ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から合成した（０．０５２ｇ，収率：７１．２％）；純度：９９．００％。
スキーム１４
Figure 2013533283
実施例３０
（｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］ベンジル｝オキシ）酢酸（３０）
Figure 2013533283
 化合物３０を、スキーム１４に記載の手順に従って、｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝メタノール（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（０．０２２ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から合成した（０．０１ｇ，収率：６．２５％）；純度：５９．３０％。
中間体４５：４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）および（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（１．５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を充填し、上記混合物に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．８１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。トリフェニルホスフィン（１．８８ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、０℃で１５分間撹拌し、続いてジイソプロピルアザジカルボキシレート（１．４４ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌後、ＲＭをエバポレートして、ＴＨＦを除去した。残渣を、水（５０ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮し、生成物を得た（０．７ｇ，収率：３５．０％）。
中間体４６：｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝メタノール
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド（０．７ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１０５ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ水中１０％溶液）でクエンチし、エチルアセテート（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して生成物を得た（０．７ｇ，収率：１００．０％）。
化合物３０：（｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］ベンジル｝オキシ）酢酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、１２ｍＬのＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、水素化ナトリウム（０．０１５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。次いでテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝メタノール（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで１３時間撹拌した。反応混合物を０℃で水でクエンチし、酸性化し、エチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（０．０１ｇ，収率６．２５％）。
実施例３１
カリウム３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（３１）
Figure 2013533283
 化合物３１を、スキーム１２に記載の手順に従って、エチル３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０９３ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）から合成した（０．４ｇ，収率：７８．３４％）；純度：９９．２７％。
スキーム１５
Figure 2013533283
実施例３２
４−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（３２）
Figure 2013533283
 化合物３２を、スキーム１５に記載の手順に従って、エチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレートおよび（１Ｅ，１Ｚ）−２−［３−（ブロモメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシムを用いることによって調製した。
中間体４７：エチル２，４−ジオキソペンタノエート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬの２ツ口ＲＢフラスコに、２５ｍＬのエタノールを充填した。撹拌された溶媒に、窒素雰囲気下、０℃にて、徐々にナトリウム金属片（０．８６ｇ，３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。３０分後、アセトン（１０ｍＬ）中ジエチルオキザラート（５ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加中、反応混合物が黄色に変化した。添加後、濃厚物質が認められ、エタノール（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温にて１時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し；固体を氷冷水（５０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸で酸性化し、エチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、溶媒トレースをｎ−ヘキサンで粉砕することによって除去した。生成物を褐色液体として得た（３．２ｇ，収率：５９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４６（ｓ，２Ｈ），４．０２−４．０９（ｑ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．２２（ｔ，３Ｈ）。
中間体４８：エチル５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート
冷却器および磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１０．５ｍＬのエタノールを充填した。撹拌された溶媒に、エチル２，４−ジオキソペンタノエート（２．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０９ｇ，１５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．３２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で８時間還流した。反応終了後、溶媒を反応混合物からエバポレートした。エチルアセテート（５０ｍＬ）を添加した；有機層を水（５０ｍＬ）、続いてブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を無色液体として得た（１ｇ，収率：４０．０８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３４（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．４０（ｑ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．３７（ｔ，３Ｈ）。
中間体４９：エチル４−ヨード−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、１ｍＬのＴＦＡを充填した。撹拌された溶媒に、エチル５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート（０．１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（０．２８９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を、６５℃で３時間加熱した。反応終了後、反応混合物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、チオスルフェート溶液（１０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および最終的にブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た（０．１２ｇ，収率：６６．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．３６−４．４３（ｑ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．３９（ｔ，３Ｈ）。
中間体５０：エチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、４−ヒドロキシフェニルホウ酸（０．２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）、エチル４−ヨード−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート（０．１１６ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．１８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）および水（０．０８ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。添加後、反応混合物を１５分間アルゴンでパージした。これに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間アルゴンでパージした。添加後、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９５℃で５時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体として得た（０．１ｇ，収率：５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１０−７．１３（ｄ，２Ｈ），６．８０−６．８２（ｄ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．３２（ｑ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．２８（ｔ，３Ｈ）。
中間体５１：（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて、三臭化リン（０．７４６ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色ゴム状固体として得た（０．４ｇ，収率：６５％）。
中間体５２：エチル４−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、エチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート（０．１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０oＣにし、アセトニトリル（２ｍＬ）中の（１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．１４３ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、水（１０ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体として得た（０．１１ｇ，収率：５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．１７（ｄ，２Ｈ），６．９２−６．９５（ｄ，２Ｈ），６．８５−６．８８（ｄ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．３１（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．２６（ｔ，３Ｈ）。
化合物３２：４−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸
磁性撹拌器を備えた１０ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル４−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート（０．１１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０３５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、ナトリウム塩をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した；水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ｐＨ２．０にし、エチルアセテート（５ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、メタノールおよびジクロロメタンを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を淡黄色粘着性固体として得た（０．０４５ｇ，収率：３８．８％）。
実施例３３
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（３３）
Figure 2013533283
 化合物３３を、スキーム１８に記載の手順に従って、４−｛（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシエタンイミドイル｝ベンゾニトリル（０．３２８ｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．２ｇ，０．９ｍｍｏｌ）から合成した（０．０４ｇ，収率：１３．７３％）；純度：７８．０４％。
実施例３４
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（３４）
Figure 2013533283
 化合物３４を、スキーム１８に記載の手順に従って、（１Ｚ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エタノンＯ−メチルオキシム（０．４ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．３ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）から合成した（０．０６ｇ，収率：１５．４６％）；純度：９５．２９％。
実施例３５
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（３５）
Figure 2013533283
 化合物３５を、スキーム１８に記載の手順に従って、（１Ｚ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エタノンＯ−メチルオキシム（０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．３７２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）から合成した（０．１ｇ，収率：１８．７３％）；純度：９５．１％。
スキーム１６
Figure 2013533283
実施例３６
３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（３６）
Figure 2013533283
 化合物３６を、スキーム１６に記載の手順に従って、メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートおよび（１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）−２−フルオロフェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシムを用いることによって調製した（０．１８６ｇ，収率：６５．９７％）。純度：９８．８８％。
中間体５３：エチル（２Ｚ）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリレート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２５ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、水素化ナトリウム（０．３９ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、続いてトリエチルホスホノアセテート（２．９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た（１．２ｇ，収率：８２．４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５−７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｔ，１Ｈ），６．５４−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．３１−６．３７（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．２２（ｑ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．２９（ｔ，３Ｈ）。
中間体５４：エチル３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート
５００ｍＬのパール−シェーカーフラスコに、エチル（２Ｅ，２Ｚ）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−ノエート（０．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびエチルアセテート（１５ｍＬ）を充填し、１０分間窒素でパージした。水酸化パラジウム（２０％）を添加し、５０ｐｓｉにて２時間水素化を継続した。反応終了後、反応混合物をセライトを通してろ過し、エチルアセテート（２５ｍＬ）で完全に洗浄し、濃縮して溶媒を留去した。生成物を褐色固体として得た（０．４６２ｇ，収率：９１．５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．００−７．０６（ｔ，１Ｈ），６．５０−６．５６（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０９（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８６（ｔ，２Ｈ），２．４９−２．５４（ｔ，２Ｈ），１．１４−１．１９（ｔ，３Ｈ）。
中間体５５：エチル３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、エチル３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート（０．４５ｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却して、三臭化ホウ素（０．４５ｍＬ）を滴下した。３０分間の撹拌後、反応混合物を、０℃にてエタノール（１ｍＬ）を徐々に添加することによってクエンチした。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、エチルアセテート（１０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、続いてブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を無色油として得た（０．４２１ｇ，収率：９９．７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９３−６．９９（ｔ，１Ｈ），６．４３−６．４８（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．０２−４．０９（ｑ，２Ｈ），２．７９−２．８５（ｔ，２Ｈ），２．５０−２．５５（ｔ，２Ｈ），１．１４−１．１９（ｔ，３Ｈ）。
中間体５６：エチル３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．５２４ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、エチル３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．４１ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６０８ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾカルボキシレート（０．４３ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮した；水（１０ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体として得た（０．３２４ｇ，収率：３６．０２％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｄ，２Ｈ），６．５５−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０１−４．０８（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８５（ｔ，２Ｈ），２．４８−２．５４（ｔ，２Ｈ），１．１４−１．１８（ｔ，３Ｈ）。
化合物３６：３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１０ｍＬのＲＢフラスコに、１ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチル３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［（２ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にして、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．１３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。水（１ｍＬ）を添加し、エーテル（５ｍＬ）で抽出した。水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、エーテル（５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を留去し、乾燥した。生成物を白色固体として得た（０．１８６ｇ，収率：６５．９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９８．８８％。
実施例３７
３−｛２−メトキシ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（３７）
Figure 2013533283
 化合物３７を、スキーム１３に記載の手順に従って、（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．４ｇ，１．１９７ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロパノエート（０．２６８ｇ，１．１９７ｍｍｏｌ）から合成した（０．２ｇ，収率：８９％）；純度：９９．３１％。
実施例３８
３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（３８）
Figure 2013533283
 化合物３８を、スキーム１５に記載の手順に従って、（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．４５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパノエート（０．３４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）から合成した（０．００３ｇ，収率：８．０％）；純度：９８．２４％。
実施例３９
３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸（３９）
Figure 2013533283
 化合物３９を、スキーム１３に記載の手順に従って、４−｛（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−フェノキシ］−Ｎ−メトキシエタンイミドイル｝ベンゾニトリル（０．４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびメチル３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．３ｇ，１．４ｍｍｏｌ）から合成した（０．０７４ｇ，収率：５０．１９％）；純度：９３．４７％。
実施例４０
３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（４０）
Figure 2013533283
 化合物４０を、スキーム１８に記載の手順に従って、（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−（４−メトキシフェニル）エタノンＯ−メチルオキシム（０．２５ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびメチル３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．２ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）から合成した（０．１ｇ，収率：７１．００％）；純度：９８．１０％。
実施例４１
３−｛２−フルオロ−４−［（３−メトキシ−４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（４１）
Figure 2013533283
 化合物４１を、スキーム１１に記載の手順に従って、（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．４６４ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）およびメチル３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．３２７ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）から合成した（０．１３ｇ，収率：４７．００％）；純度：８９．０９％。
実施例４２
３−｛２−シアノ−４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（４２）
Figure 2013533283
 化合物４２を、スキーム１８に記載の手順に従って、（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．０３４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびメチル３−（２−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．０２６ｇ，０．２ｍｍｏｌ）から合成した（０．００２５ｇ，収率：１２．８９％）；純度：７６．００％。
実施例４３
３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−２−メトキシフェニル｝プロパン酸（４３）
Figure 2013533283
 化合物４３を、スキーム１８に記載の手順に従って、４−｛（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−フェノキシ］−Ｎ−メトキシエタンイミドイル｝ベンゾニトリル（０．５６３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロパノエート（０．４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）から合成した（０．２７ｇ，収率：７１．５％）；純度：９４．９６％。
実施例４４
３−｛２−（シアノメチル）−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（４４）
Figure 2013533283
 化合物４４を、スキーム１８に記載の手順に従って、（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．３ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびメチル３−［２−（シアノメチル）−４−ヒドロキシフェニル］プロパノエート（０．３４８ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）から合成した（０．１ｇ，収率：７１．００％）；純度：９２．７２％。
スキーム１７
Figure 2013533283
実施例４５
２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（４５）
Figure 2013533283
 化合物４５を、スキーム１７に記載の手順に従って、エチル２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（０．１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、および４−｛（１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシエタンイミドイル｝ベンゾニトリル（０．１７５ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）から調製した。
中間体５７：エチル（２Ｚ）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート
磁性撹拌器を備えた５００ｍＬのＲＢフラスコに、１６０ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチルホスホノアセテート（１６．５ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２．６５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を滴下し、同じ温度で１５分間撹拌した。次いでテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−メトキシベンズアルデヒド（５ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、０℃にて水を徐々で添加することによってクエンチし、１０分間撹拌した。層を分離し、エチルアセテート（５０ｍＬ）を水層に添加し、層を抽出した。有機層を、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色半固体として得た（７．４ｇ，収率：９８．７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４−７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｄ，２Ｈ），６．８２−６．８５（ｄ，２Ｈ），６．２１−６．２６（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．２２（ｑ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．２８（ｔ，３Ｈ）。
中間体５８：エチル２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１４ｍＬのジメチルスルホキシドを充填した。撹拌された溶媒に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．５３ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、粉末化水酸化カリウム（０．４２ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１０分間撹拌した。次いでエチル（２Ｚ）−３−（４−メトキシフェニル）−アクリレート（１．３ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルを添加した。層を分離し、有機層を、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を淡ピンク色固体として得た（０．６ｇ，収率：４３．２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９５−６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７４−６．７７（ｄ，２Ｈ），４．０６−４．１３（ｑ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２９（ｔ，３Ｈ）。
中間体５９：エチル２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、エチル２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（０．９ｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却して、三臭化ホウ素（０．９ｍＬ）を滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、０℃にてエタノールを滴下することによってクエンチした。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し；水を粗製物に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）、続いてブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色液体として得た（０．３ｇ，収率：３５．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２７（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９７（ｄ，２Ｈ），６．６４−６．６７（ｄ，２Ｈ），４．０５−４．１２（ｑ，２Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２８（ｔ，３Ｈ）。
中間体６０：４−［（１Ｚ）−２−ブロモ−Ｎ−メトキシエタンイミドイル］−ベンゾニトリル
磁性撹拌器を備えた１ＬのＲＢフラスコに、３００ｍＬの酢酸を充填した。撹拌された溶媒に、４−（ブロモアセチル）−ベンゾニトリル（４０ｇ，１７８ｍｍｏｌ）、Ｏ−メトキシルアミン塩酸塩（２２．３６ｇ，２６７ｍｍｏｌ）、続いて酢酸ナトリウム（２１．９６ｇ，２６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７５℃で６時間加熱した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５００ｍＬ）を用いて、ｐＨ８に塩基性にした。水層を、エチルアセテート（２５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を淡黄色油として得た（１９ｇ，収率：４２．０６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５−７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６１−７．６４（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）。
中間体６１：４−｛（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−フェノキシ］−Ｎ−メトキシエタンイミドイル｝−ベンゾニトリル
磁性撹拌器を備えた５００ｍＬのＲＢフラスコに、２００ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、４−［（１Ｅ，１Ｚ）−２−ブロモ−Ｎ−メトキシエタンイミドイル］−ベンゾニトリル（１９ｇ，７５ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）−フェノール（９．３１ｇ，７５ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（３１．１ｇ，２２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７５℃で６時間加熱した。反応混合物を焼結漏斗を通してろ過し、エチルアセテート（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して、溶媒を留去し、水（１００ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、続いて飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色液体として得た（１２．２ｇ，収率：５４．８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１−７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．５７（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．２１（ｄ，２Ｈ），６．７９−６．８１（ｄ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．５３−４．５５（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。
中間体６２：４−｛（１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシエタンイミドイル｝ベンゾニトリル
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、５０ｍＬのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、０℃にて４−｛（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシエタンイミドイル｝ベンゾニトリル（０．２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、三臭化リン（０．１ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色ゴム状固体として得た（０．２ｇ，収率：９０．９％）。
中間体６３：エチル２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、エチル２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（０．１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にして、アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−｛（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシエタンイミドイル｝ベンゾニトリル（０．１７５ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、水（１０ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体として得た（０．１９ｇ，収率：８２．６％）。
化合物４５：２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、３０ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メタノール（５ｍＬ）中のエチル２−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート（０．０７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．７ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、エチルアセテート（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。有機層を除去し、粗製物を飽和クエン酸溶液でｐＨ６に酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た（０．０１２ｇ，収率：１８．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４５５．１（Ｍ−Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９７．１９％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．３５（ｄ，２Ｈ），７．０５−７．０８（ｄ，２Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，４Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４６
２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（４６）
Figure 2013533283
 化合物４６を、スキーム１８に記載の手順に従って、（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−（４−メトキシフェニル）エタノンＯ−メチルオキシム（０．１４６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびエチル２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（０．１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）から合成した（０．０１ｇ，収率：１３．２６％）；純度：９２．２４％。
実施例４７
ナトリウム３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（４７）
Figure 2013533283
 化合物４７を、スキーム１２に記載の手順に従って、水酸化ナトリウム（０．００７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（０．０８７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から合成した（０．０７ｇ，収率：７９．００％）；純度：９９．７９％。
実施例４８
ナトリウム２−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート（４８）
Figure 2013533283
 化合物４８を、スキーム１２に記載の手順に従って、２−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（０．０９３ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．００８６ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）から合成した（０．０７５ｇ，収率：８１．５０％）；純度：９１．５１％。
実施例４９
ナトリウム３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（４９）
Figure 2013533283
 化合物４９を、スキーム１２に記載の手順に従って、３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１．５ｇ，３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．３ｇ，１Ｍ溶液）から合成した（０．５１ｇ，収率：３４．４０％）；純度：９８．２０％。
実施例５０
ナトリウム３−シアノ−３−｛４−［（３−フルオロ−４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（５０）
Figure 2013533283
 化合物５０を、スキーム１２に記載の手順に従って、３−シアノ−３−｛４−［（３−フルオロ−４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（０．０８ｇ，０．０００２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．０１ｇ，１Ｍ溶液）から合成した（０．０７２ｇ，収率：８２．７６％）；純度：８８．００％。
実施例５１
ナトリウム２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート（５１）
Figure 2013533283
 化合物５１を、スキーム１２に記載の手順に従って、水酸化ナトリウム（０．０４ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）および２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（０．２２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）から合成した（０．１５ｇ，収率：７２．４０％）；純度：９０．６０％。
実施例５２
ナトリウム３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパノエート（５２）
Figure 2013533283
 化合物５２を、スキーム１２に記載の手順に従って、３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝プロパン酸（０．０６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．００４９ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から合成した（０．０４６ｇ，収率：８５．２％）；純度：８８．５８％。
実施例５３
ナトリウム３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（５３）
Figure 2013533283
 化合物５３を、スキーム１２に記載の手順に従って、水酸化ナトリウム（０．０５ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）およびエチル３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）から合成した（０．２ｇ，収率：６７．３８％）；純度：８９．９９％。
実施例５４
ナトリウム３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（５４）
Figure 2013533283
 化合物５４を、スキーム１２に記載の手順に従って、水酸化ナトリウム（０．０６７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）および３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（０．４ｇ，０．８ｍｍｏｌ）から合成した（０．３ｇ，収率：７３．８４％）；純度：９６．５０％。
実施例５５
ナトリウム３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（５５）
Figure 2013533283
 化合物５５を、スキーム１２に記載の手順に従って、３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（０．５５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０９２ｇ，２．３ｍｍｏｌ）から合成した（０．４ｇ，収率：７１．５９％）；純度：９６．７４％。
実施例５６
ナトリウム３−｛２−フルオロ−４−［（３−メトキシ−４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（５６）
Figure 2013533283
 化合物５６を、スキーム１２に記載の手順に従って、３−｛２−フルオロ−４−［（３−メトキシ−４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（０．３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０７２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）から合成した（０．０８５ｇ，収率：３０．００％）；純度：９０．０３％。
実施例５７
ナトリウム２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート（５７）
Figure 2013533283
 化合物５７を、スキーム１２に記載の手順に従って、２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（０．０８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０１３ｇ，０．３ｍｍｏｌ）から合成した（０．０２２ｇ，収率：２７．８４％）；純度：９８．６１％。
実施例５８
３−｛２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（５８）
Figure 2013533283
 化合物５８を、スキーム１８に記載の手順に従って、（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．６５６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびメチル３−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシフェニル］プロパノエート（０．６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）から合成した（０．０４ｇ，収率：４．２０％）；純度：９８．１５％。
実施例５９
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝ブタン酸（５９）
Figure 2013533283
 化合物５９を、スキーム１８に記載の手順に従って、（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（２．３４ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）およびエチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）ブタノエート（２．４ｇ，９．６ｍｍｏｌ）から合成した（０．１５ｇ，収率：５７．４７％）；純度：９８．３４％。
実施例６０
３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝プロパン酸（６０）
Figure 2013533283
 化合物６０を、スキーム１５に記載の手順に従って、（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．２６８ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびエチル３−（４−ヒドロキシ−２−イソプロポキシフェニル）プロパノエート（０．２５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）から合成した（０．０４ｇ，収率：１３．７３％）；純度：９７．２１％。
実施例６１
３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−メチルブタン酸（６１）
Figure 2013533283
 化合物６１を、スキーム１８に記載の手順に従って、（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．１２８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタノエート（０．１１ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）から合成した（０．００１ｇ，収率：１．０４％）；純度：６５．１３％。
実施例６２
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−２−メチルフェニル｝プロパン酸（６２）
Figure 2013533283
 化合物６２を、スキーム１８に記載の手順に従って、（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．５ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパノエート（０．４０４ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）から合成した（０．６５ｇ，収率：９５．６９％）；純度：９３．６４％。
スキーム１８
Figure 2013533283
実施例６３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（６３）
Figure 2013533283
 化合物６３を、スキーム１７に記載される手順に従って、ベンジル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレートおよび４−｛（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシエタンイミドイル｝ベンゾニトリルを用いることによって調製した。
中間体６４：２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチル２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（８ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．１ｇ，５４ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてエタノール（１０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、粗製物を１Ｎの塩酸で酸性化して、酸性ｐＨにし、エチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層を、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（６．５ｇ，収率：９４．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９６−６．９９（ｄ，２Ｈ），６．７４−６．７７（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．
中間体６５Ａおよび６５Ｂ：（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、７０ｍＬのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（４．５ｇ，３３ｍｍｏｌ）、Ｄ−（−）−α−フェニルグリシノール（３．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にし、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．１ｇ，３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（２ｇ，収率：２７．４４％）。
中間体６６：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、１００ｍＬのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１．９ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却して、三臭化ホウ素（０．８６ｍＬ，９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をエタノール（５ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し；水（２５ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（０．５５ｇ，収率：５８．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．５０（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８８−６．９１（ｄ，２Ｈ），６．６３−６．６６（ｄ，２Ｈ），４．８６−４．９０（ｔ，２Ｈ），３．５２−３．５６（ｔ，２Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１０（ｍ，１Ｈ）。
中間体６７：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２２ｍＬのジオキサンを充填した。撹拌された溶媒に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（０．７５ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）および３Ｎの硫酸（２２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１００℃で７時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色油として得た（０．５１ｇ，収率：１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９６（ｄ，２Ｈ），６．６４−６．６７（ｄ，２Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．２６（ｍ，１Ｈ）。
中間体６８：ベンジル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、５０ｍＬのアセトンを充填した。撹拌された溶媒に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（０．５１ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にし、重炭酸カリウム（０．２８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌し、臭化ベンジル（０．３ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、４０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し；水（２５ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色液体として得た（０．４４ｇ，収率：５７．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｓ，４Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｄ，２Ｈ），６．６６−６．６８（ｄ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．２４（ｍ，１Ｈ）。
中間体６９：ベンジル（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、ベンジル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（０．４４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）および４−｛（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシエタンイミドイル｝ベンゾニトリル（０．４３ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にし、トリブチルホスフィン（０．６１ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。これに、トルエン（２ｍＬ）中の１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．６２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色油として得た（０．６４ｇ，収率：７１．４％）。
化合物６３：（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのエチルアセテートを充填した。撹拌された溶媒に、ベンジル（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート（０．６４ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間窒素でパージした。次いで１０％パラジウム炭素（０．０７ｇ）を添加し、水素雰囲気下で３時間撹拌した。３時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、エチルアセテート（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して溶媒を留去し、真空下で乾燥させた。生成物を白色固体として得た（０．１９ｇ，収率：３７．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４５５．１（Ｍ−Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９４．６％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．３５（ｄ，２Ｈ），７．０５−７．０８（ｄ，２Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，４Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，１Ｈ）。
実施例６４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（６４）
Figure 2013533283
 化合物６４を、スキーム１８に記載の手順に従って、ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（０．６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および４−｛（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシエタンイミドイル｝ベンゾニトリル（０．６６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）から合成した（０．２ｇ，収率：３９．９１％）；純度：８９．１４％。
実施例６５
３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル｝プロパン酸
Figure 2013533283
 化合物６５を、スキーム１８に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．００１２ｇ，０．０４３９ｍｍｏｌ）およびメチル３−［４−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］プロパノエート（０．００１５ｇ，０．０５４９ｍｍｏｌ）から合成した（０．００６ｇ，収率：１０．２０％）；純度：９６．９４％。
実施例６６
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2013533283
 化合物６６を、スキーム１３に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．３３ｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．２１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）から合成した（０．３ｇ，収率：８９．２８％）；純度：８５％。
スキーム１９
Figure 2013533283
実施例６７
３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2013533283
 化合物６７を、スキーム１８に記載の手順に従って、（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシ−１−フェニルエタンイミン（０．１２１ｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）およびメチル３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．１ｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）から合成した（０．０１ｇ，収率：５．４％）。
中間体７０：３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
５０ｍＬのシールされたものに、（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン酸（３．０ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール（３．５４ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を充填し、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、精製に関する次の工程のために採取した（１．０ｇ，収率：２０．９６％）。
中間体７１：メチル３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホン酸（１．１６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、ＲＭを６５℃で１時間還流した。１時間後、溶媒をエバポレートし、水（２０ｍＬ）を添加して、有機層をエチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た。（０．２ｇ，収率：１８．７２％）。
中間体７２：メチル３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．１ｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にし、アセトニトリル（２ｍＬ）中の（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシ−１−フェニルエタンイミン（０．１２１ｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）を滴下し、６５℃にて１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、水（１０ｍＬ）で添加して希釈し、エチルアセテート（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体として得た（０．１９ｇ，収率：１００．００％）。
化合物６７：３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１０ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．１９ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０３０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、ナトリウム塩をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した；水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ｐＨ２．０にし、エチルアセテート（５ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、メタノールおよびジクロロメタンを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を淡黄色粘着性固体として得た（０．０１ｇ，収率：５．４％）。
スキーム２０
Figure 2013533283
実施例６８
（３Ｅ，３Ｚ）−３−（メトキシイミノ）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2013533283
 化合物６８を、スキーム２０に記載の手順に従って（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２４ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびメチル（３Ｅ，３Ｚ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（メトキシイミノ）プロパノエート（０．２ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）から合成した（０．０２ｇ，収率：２５．７６％）；純度：９６．３２％。
中間体７３：メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、水素化ナトリウム（３．５ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を充填した。０℃にて、１００ｍＬのＤＭＦを撹拌しながら、徐々に添加した。撹拌された溶媒に、１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（５ｇ，３６ｍｍｏｌ）およびジメチルカーボネート（１５．５ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。ＲＭを水（１００ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を淡黄色油として得た（３．４ｇ，収率：４７．６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９−７．８２（ｄ，２Ｈ），６．８１−６．８４（ｄ，２Ｈ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
中間体７４：メチル（３Ｅ，３Ｚ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（メトキシイミノ）プロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬの酢酸を充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（０．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムアセテート（０．３１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で４時間撹拌した。ＲＭを水（５０ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（０．３５ｇ，収率：６０．８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．４６（ｄ，２Ｈ），６．７１−６．７４（ｄ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。
中間体７５：メチル（３Ｅ，３Ｚ）−３−（メトキシイミノ）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル（３Ｅ，３Ｚ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（メトキシイミノ）プロパノエート（０．２ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノン（０．２４ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３４ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾカルボキシレート（０．２７ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。ＲＭを水（２５ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た（０．０８ｇ，収率：１８．７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．８９（ｔ，４Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。
化合物６８：（３Ｅ，３Ｚ）−３−（メトキシイミノ）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１０ｍＬのＲＢフラスコに、４ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル（３Ｅ，３Ｚ）−３−（メトキシイミノ）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．０８ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．１３ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。ＲＭを濃縮して溶媒を蒸発させ、粗製物をエーテルで洗浄し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、エチルアセテート（５ｍＬ）で抽出した。粗製物を、メタノールおよびクロロホルムを溶出液として用いる分取ＴＬＣによって精製した。生成物を白色固体として得た（０．０２ｇ，収率：２５．７６％）。
スキーム２１
Figure 2013533283
実施例６９
（４−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）酢酸
Figure 2013533283
 化合物６９を、スキーム２１に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．３２９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびメチル［４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル］アセテート（０．３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）から合成した（０．３２ｇ，収率：７０．２％）；純度：９６．４３％。
中間体７６：メチル（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）アセテート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）酢酸（１ｇ，７ｍｍｏｌ）を添加し、ＳＯＣｌ２（１．２５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下し、５０℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し；水（２５ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た（１ｇ，収率：９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．０３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
中間体７７：メチル（４−ヨード−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）アセテート
磁性撹拌器を備えた密閉管に、メチル（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）アセテート（０．９ｇ，５．８ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのトリフルオロ酢酸中のＮ−ヨードスクシンイミド（２．６１ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、６５℃で３時間加熱した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色固体として得た（１．１８ｇ，収率：７２．４％）。
中間体７８：メチル［４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル］アセテート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬの２ッ口のＲＢフラスコに、５ｍＬのＤＭＦを充填した。撹拌された溶媒に、メチル（４−ヨード−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）アセテート（０．７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシフェニル）ホウ酸（０．３４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）および１ｍＬの水性ＮａＨＣＯ３溶液（０．６２ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。アルゴンガスを約１０分間パージした後、ビス−（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．２１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で４時間加熱した。ＲＭをセライトを通してろ過し、冷水で洗浄し、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を褐色固体として得た（０．４ｇ，収率：６６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０７−７．１０（ｄ，２Ｈ），６．８４−６．８６（ｄ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
中間体７９：メチル（４−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）アセテート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬの２ッ口のＲＢフラスコに、１５ｍＬのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、メチル［４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル］アセテート（０．３ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、（１Ｚ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノンＯ−メチルオキシム（０．３３ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびトリ−（ｎ−ブチル）ホスフィン（０．３９ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で冷却し、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（０．４９ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た（０．４７ｇ，収率：７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１１−７．１４（ｄ，２Ｈ），６．９４−６．９７（ｄ，２Ｈ），６．８５−６．８８（ｄ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
化合物６９：（４−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）酢酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、メチル（４−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）アセテート（０．４７ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０７ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去し、粗製物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。水（１ｍＬ）を添加し、水層を飽和クエン酸溶液でｐＨ６に酸性化した。水層をエチルアセテート（５ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（０．３２ｇ，収率：７０．２％）。
実施例７０
ナトリウム３−｛２−メトキシ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
Figure 2013533283
 化合物７０を、スキーム１２に記載の手順に従って、３−｛２−メトキシ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（０．２０４ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム［０．４５ｍＬ（１Ｍ，溶液），０．４５ｍｍｏｌ］から合成した（０．１５ｇ，収率：７１．４３％）；純度：９９．１１％。
実施例７１
ナトリウム３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
Figure 2013533283
 化合物７１を、スキーム１２に記載の手順に従って、３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（０．１０２ｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム［０．２３３ｍＬ，１Ｍ溶液，０．２３３ｍｍｏｌ］から合成した（０．０６ｇ，収率：５６．０７％）；純度：９８．８１％。
スキーム２２
Figure 2013533283
実施例７２
３−（５−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）プロパン酸（７２）
Figure 2013533283
 化合物７２を、スキーム２２に記載の手順に従って、４−［（１Ｅ，１Ｚ）−２−（４−ホルミルフェノキシ）−Ｎ−メトキシエタンイミドイル］ベンゾニトリル（０．１５８ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびメチル３−［５−（４−アミノフェニル）−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］プロパノエート（０．１４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）から合成した（０．００５６ｇ，収率：３３．８４％）；純度：８７．６５％。
中間体８０：（３Ｅ，３Ｚ）−４−（４−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１００ｍＬのアセトンを充填した。撹拌された溶媒に、４−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）、続いて４ＮのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を０℃にて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。水（２５ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色固体として得た（２．５ｇ，収率：１９．７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８−８．２１（ｄ，２Ｈ），７．６２−７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．７８（ｄ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
中間体８１：（２Ｚ，３Ｅ）−４−（４−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−２−オンオキシム
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのエタノールを充填した。撹拌された溶媒に、（２Ｚ，３Ｅ）−４−（４−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（０．５ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２７ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８２８ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、７０℃にて４時間撹拌した。ＲＭを水（５０ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色固体として得た（０．５１６ｇ，収率：９５．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２２（ｄ，２Ｈ），７．８４−７．８７（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
中間体８２：３−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−１，２−オキサゾール
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのテトラヒドロフランおよび水（１０ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、（２Ｚ，３Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ニトロフェニル）ブタ−３−エン−２−イミン（０．５ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．８１ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．２３ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．８１ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色固体として得た（０．３１ｇ，収率：６２．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２４−８．２７（ｔ，２Ｈ），７．８５−７．８７（ｔ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
中間体８３：４−ヨード−３−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−１，２−オキサゾール
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬの１，２−ジクロロエタンを充填した。撹拌溶液に、３−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−１，２−オキサゾール（０．２７ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．２８ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、続いて濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）を０℃にて添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色固体として得た（０．４０ｇ，収率：９３．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２９−８．３２（ｄｄ，２Ｈ），８．１８−８．２１（ｄｄ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
中間体８４：メチル（２Ｅ，２Ｚ）−３−［３−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］アクリレート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬの３ツ口ＲＢフラスコに、トリエチルアミン（１５ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、４−ヨード−３−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−１，２−オキサゾール（０．３５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびメチルアクリレート（０．２ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。１５分間パージした後、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０３２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２４ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、エチルアセテートで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を淡黄色固体として得た（０．１７５ｇ，収率：５７．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２５−８．２８（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．６２（ｄ，１Ｈ），６．２６−６．３２（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）。
中間体８５：メチル３−［５−（４−アミノフェニル）−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］プロパノエート］
水素化フラスコに、エチルアセテート（１５ｍＬ）およびメチル（２Ｅ，２Ｚ）−３−［３−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］プロパ−２−エノエート（０．１７ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を充填した。水素フラスコを水素化のために６０ｐｓｉで４時間維持した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、エチルアセテートで洗浄し、減圧下で除去し、溶媒を留去した。生成物を黄色固体として得た（０．１４８ｇ，収率：９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．４３（ｄ，２Ｈ），６．６６−６．６９（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８５（ｔ，２Ｈ），２．４４−２．４９（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
中間体８６：４−［（１Ｅ，１Ｚ）−２−（４−ホルミルフェノキシ）−Ｎ−メトキシエタンイミドイル］ベンゾニトリル
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．７ｇ，５．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、アセトニトリル（５ｍＬ）中に４−［（１Ｅ，１Ｚ）−２−ブロモ−Ｎ−メトキシエタンイミドイル］ベンゾニトリル（１．４５ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を焼結漏斗を通してろ過し、エチルアセテート（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（２０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体として得た（０．７ｇ，収率：４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．５９（ｄ，２Ｈ），６．９１−６．９４（ｄ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）。
中間体８７：メチル３−（５−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）プロパノエート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬの１，２−ジクロロエタンを充填した。撹拌された溶媒に、４−［（１Ｅ，１Ｚ）−２−（４−ホルミルフェノキシ）−Ｎ−メトキシエタンイミドイル］ベンゾニトリル（０．１５８ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびメチル３−［５−（４−アミノフェニル）−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］プロパノエート（０．１４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色グミ状固体として得た（０．０１７ｇ，収率：５．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１−７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４１−７．４４（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．２０（ｄ，２Ｈ），６．７８−６．８１（ｄ，２Ｈ），６．５８−６．６１（ｄ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８４（ｔ，２Ｈ），２．４３−２．４８（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
化合物７２：３−（５−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）プロパン酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−（５−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）プロパノエート（０．０１７ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．００３ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去し、粗製物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。水（１ｍＬ）を添加し、水層を飽和クエン酸溶液でｐＨ６に酸性化した。水層をエチルアセテート（５ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、メタノールおよびクロロホルムを溶出液として用いる分取ＴＬＣによって精製した。生成物を黄色固体として得た（０．００５６ｇ，収率：３３．８４％）。２Ｈ），６．７４−６．７８（ｔ，１Ｈ），６．６６−６．６９（ｄ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．２５（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．７７（ｔ，２Ｈ），２．４０−２．４５（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
スキーム２３
Figure 2013533283
実施例７３
｛６−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸
Figure 2013533283
 化合物７３を、スキーム２３に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２６ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびメチル（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセテート（０．２０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）から合成した（０．００１ｇ，収率：５．０％）；純度：９７．０９％。
中間体８８：４−（クロロメチル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、エチル４−クロロアセトアセテート（２２．１２ｇ，１３４．９ｍｍｏｌ）を充填し、濃硫酸（４８ｍＬ）中に０℃で溶解させ、レゾルシノール（１４．０ｇ，１２７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、氷−水に注ぎ、得られた固体をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して４−（クロロメチル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（２１．０ｇ，７５．６％）をベージュ色の固体として得た。
中間体８９：（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸
得られた４−（クロロメチル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（２１．０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）および１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）を２時間還流撹拌した。反応混合物を濃硫酸で酸性化し、エチルアセテートで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸を得た（１８．０ｇ，９３．７５％）。
中間体９０：メチル（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセテート
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸の得られた結晶をメタノール（１００ｍＬ）中に懸濁させ、懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を添加し、混合物を４時間還流撹拌した。溶媒をエバポレートした後、残渣をエーテルで希釈し、続いて水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、メチル（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセテートを得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィによって精製して、固体を得た（１１．２３ｇ，５８％）。
中間体９１：メチル（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセテート
得られたメチル（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセテート（６ｇ，２９．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）中の１０％パラジウム炭素（１ｍＬの水中１ｇ）を、水素雰囲気（２０ｐｓｉ）下で、約２４時間水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、固体を得た（２．９ｇ，４７．９３％）。
中間体９２：メチル｛６−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝アセテート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２６ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）アセテートおよびメチル（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）アセテート（０．２０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびトリ−（ｎ−ブチル）ホスフィン（０．２５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で冷却し、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（０．３０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た（０．２１ｇ，収率：５３．１％）。
化合物７３：｛６−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝酢酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メタノール（５ｍＬ）中にメチル｛６−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル｝アセテート（０．２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０３５ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、エチルアセテート（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。有機層を除去し、粗製物を飽和クエン酸溶液でｐＨ６に酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た（０．０１ｇ，収率：５．０％）。
スキーム２４
Figure 2013533283
実施例７４
（＋）−３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（７４）
Figure 2013533283
 化合物７４を、スキーム２４に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．０４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびベンジル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．６６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）から合成した（０．２ｇ，収率：３９．９１％）；純度：９８．５１％。
中間体９３（異性体１）：（＋）−メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを順相分取ＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０＊４．６）ｍｍ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＴＦＡ（８０：２０：０．１，ｖ／ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃を用いて分割した；こうして異性体メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（＋ｖｅ）（滞留時間１０．２２分）を９９．３４％ｅｅで得た。
中間体９４（異性体２）：（−）−メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを、順相分取ＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０＊４．６）ｍｍ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＴＦＡ（８０：２０：０．１，ｖ／ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃を用いて分割した；こうして異性体メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（−ｖｅ）（滞留時間１２．７５分）を９８．０３％ｅｅで得た。
中間体９５：ベンジル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
マイクロ波バイアル瓶に、異性体メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（＋ｖｅ）（０．５ｇ，２．４ｍｍｏｌｅ）＆ベンジルアルコール（０．５ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を充填し、トリブチルスズオキシド（０．０３ｇ，５％Ｗ／Ｗ）を添加した。温度を９０℃に設定し、エネルギーを２５０Ｗにて３０分間固定した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭ混合物を、エチルアセテートで抽出した。有機層を水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートし、標題化合物を得た（０．０４０ｇ，収率：６．０％）。
中間体９６：（＋）−ベンジル３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、トルエン（２０ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、２−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−フェニル−エタノンＯ−メチル−オキシム（０．０３９ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびベンジル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．０４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で５分間添加した。次いで、トリブチルホスフィン（０．０４３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を０℃にて１５分間撹拌し、１，１’アザ（ジカルボニル）ジピペリジン（０．０５４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、この得られた物質をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして、石油−エーテルおよびエチルアセテートを用いる１００−２００シリカカラムによって精製した。生成物を無色の油状液体として得た（０．０６ｇ，７９．００％）
化合物７４：（＋）−３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（＋ｖｅ）
エチルアセテート（１５ｍＬ）を有する５００ｍＬのパール−水素化機フラスコに、ベンジル３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．０６ｇ，０．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．００６ｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。ＲＭを１６時間水素化した。ＲＭをエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通してろ過し、Ｐｄ／Ｃを除去し、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。粗製物を、シリカゲル（１００／２００メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（０．００９７ｇ，収率：１８．００％）。
実施例７５
（−）−３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2013533283
 化合物７５を、スキーム２４に記載の手順に従って、中間体９６から得られたベンジル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．２７ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）から合成し、次いで（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をカップリングした（０．０８ｇ，収率：８８．８９％）；純度：８９．５８％
スキーム２５
Figure 2013533283
実施例７６
（２Ｚ）−３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エン酸
Figure 2013533283
 化合物７６を、スキーム２５に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．１８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびオキソ酢酸から合成した
（０．０６４ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）（０．０１２ｇ，収率：５．８％）；純度：９６．２８％％。
中間体９７：｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝アセトニトリル
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、乾燥トルエンを充填した。撹拌された溶媒に、２−（４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−フェニル−エタノンＯ−メチル−オキシム（０．２０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）および（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（０．０９８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を０℃にて５分間添加した。次いで、トリブチルホスフィン（０．０２４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を０℃にて１５分間撹拌し、１，１’アザ（ジカルボニル）ジピペリジン（０．３０３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この得られた物質をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして、石油−エーテルおよびエチルアセテートを用いる１００−２００シリカカラムによって精製した。生成物を無色の油状液体として得た（０．１８ｇ，６０．００％）。
化合物７６：（２Ｚ）−３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エン酸
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬの密閉管に、メタノール（５ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝アセトニトリル（０．１８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびオキソ酢酸（０．０６４ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。次いで減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、エチルアセテートで抽出し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た（０．０１２ｇ，収率：５．８０％）。
実施例７７
３−シアノ−３−｛２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2013533283
 化合物７７を、スキーム１８に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．６０７ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．５ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）から合成した（０．２ｇ，収率：９５．４％）；純度：９５．６８％。
実施例７８
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2013533283
 化合物７８を、スキーム８に記載の手順に従って、２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノン（０．５ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．４５２ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）から合成した（０．０２３ｇ，１５．００％）；純度：６８．９０％。
実施例７９
ナトリウム２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート（エナンチオマー−１）
Figure 2013533283
 化合物７９を、スキーム１２に記載の手順に従って、２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（０．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）から合成した（０．０９５ｇ，収率：９０．５６％）；純度：８９．００％。
実施例８０
ナトリウム２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート（エナンチオマー−２）
Figure 2013533283
 化合物８０を、スキーム１２に記載の手順に従って、２−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（０．０２６ｇ，０．０５６７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム［（０．０６ｍＬ，１Ｍ溶液）から合成した（０．００５１ｇ，収率：１８．８９％）；純度：９６．１０％。
実施例８１
（＋）−ナトリウム３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
Figure 2013533283
 化合物８１を、スキーム１２に記載の手順に従って、３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（０．７８ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１．７５ｍＬ，１Ｍ溶液）から合成した（０．５８ｇ，収率：７０．００％）；純度：８９．１０％。
実施例８２
（−）−ナトリウム３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
Figure 2013533283
 化合物８２を、スキーム１２に記載の手順に従って、光学的に純粋な３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（０．４５ｇ，１．０１３５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム［１．０ｍＬ，１．０１３５ｍｍｏｌ）から合成し、溶媒を減圧下、２５℃で除去した（０．３１２ｇ，収率：９５．７４％）；純度：９８．８８％。光学回転−１．７４（２５℃，水）
スキーム２６
Figure 2013533283
実施例８３
３−シアノ−３−｛２−メトキシ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2013533283
 化合物８３を、スキーム２６に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２３１ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロパノエート（０．２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）から合成した（０．０．０１ｇ，収率：６．８６％）；純度：９５．７０％。
中間体９８：４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、３０ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（８．０ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．７７ｇ，１１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にして、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の臭化ベンジル（９．９０５ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。残渣をエチルアセテート（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（４．０ｇ，収率：３０．７７％）。
中間体９９：４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にし、アセトニトリル（５ｍＬ）中のヨウ化メチル（１．１３５ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。残渣をエチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（１．０６ｇ，収率：１００．０％）。
中間体１００：ジエチル［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシベンジリデン］プロパンジオエート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、ピペリジン（０．１０８ｇ，０．１３ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８１ｇ，０．０８ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）を充填した。これに、トルエン（２０ｍＬ）を添加し、続いて４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド（１．１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびジエチルマロネート（０．８７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを、ディーンスターク装置を取り付けることによって、１２５℃に５時間加熱した。５時間後、ＲＭを濃縮した；水（５０ｍＬ）を添加して、エチルアセテート（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を黄色固体として得た。（０．７７５ｇ，収率：４４．２％）。
中間体１０１：３−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−３−シアノプロパン酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、メタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、ジエチル［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシベンジリデン］プロパンジオエート（０．７７５ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、続いてシアン化カリウム（０．２６２ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを７０℃で２時間加熱した。ＲＭを濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を、１Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化し、エチルアセテート（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た。（０．６２ｇ，収率：１００．０％）。
中間体１０２：メチル３−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−３−シアノプロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、メタノール（１０ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、３−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−３−シアノプロパン酸（０．６２ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（１ｍＬ）を添加し、６５℃にて２時間加熱した。ＲＭを濃縮し、エチルアセテート（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を褐色液体として得た。（０．６５ｇ，収率：１００．０％）。
中間体１０３：メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロパノエート
エチルアセテート（１５ｍＬ）を有する５００ｍＬのパール−水素化機フラスコに、メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロパノエート（０．６５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。ＲＭを１時間水素化した。ＲＭをエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通してろ過し、Ｐｄ／Ｃを除去し、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。粗製物を、シリカゲル（１００／２００メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（０．２ｇ，収率：４２．５０％）。
中間体１０４：メチル３−シアノ−３−｛２−メトキシ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１５ｍＬのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２３ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、メチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロパノエート（０．２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリブチルホスフィン（０．２２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。撹拌溶液に、トルエン（２ｍＬ）中の１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．２８ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、続いてブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た（０．１５ｇ，収率：３６．６０％）。
化合物８３：３−シアノ−３−｛２−メトキシ−４−［（４−｛［（２２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メタノール（５ｍＬ）中のメチル３−シアノ−３−｛２−メトキシ−４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０３７ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、３０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し、エチルアセテート（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。有機層を除去し、粗製物を飽和クエン酸溶液でｐＨ６に酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た（０．０１ｇ，収率：６．８６％）。
スキーム２７
Figure 2013533283
実施例８４
３−｛２−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 2013533283
 化合物８４を、スキーム２７に記載の手順に従って、３−［２−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル］プロパン酸（０．０４ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシ−１−フェニルエタンイミン（０．０５１ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から合成した（（０．０４ｇ，収率：６．２０％）。純度：８０．１０％。
中間体１０５：４−ブロモ−３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、ＤＭＦ（５３ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール（５．３ｇ，５４．５７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１１．６５９ｇ，６５．４９ｍｏｌ）を添加し、添加後、反応混合物を７５℃で３時間加熱した。反応終了後、反応混合物をエチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、チオスルフェート溶液（１００ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および最終的にブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た（６．１ｇ，収率：６３．４％）。
中間体１０６：（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ホウ酸
磁性撹拌器を備えた５００ｍＬの３ツ口ＲＢフラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール（４．０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を充填し、−７８℃に冷却した。撹拌された溶媒に、ｎ−ブチルリチウム（２８．４ｍＬ，１．６Ｍ溶液，４５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、−６５℃で約３０分間撹拌した。ＲＭを、−７８℃でにして、トリイソプロピルボレート（１２．８１ｇ，６８．０ｍｍｏｌ）を添加し、一旦温度が室温に到達したら、約１６時間撹拌した。次いで減圧下で溶媒を除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固体を得た。（０．４ｇ，収率：１２．５％）。
中間体１０７：エチル（２Ｅ，２Ｚ）−３−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、１２ｍＬのエチルアセテートを充填した。撹拌された溶媒に、窒素雰囲気下、エチルホスホノアセテート（２．５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．４０１ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。次いでテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を、０℃にて水を徐々で添加することによってクエンチし、１０分間撹拌した。層を分離し；エチルアセテート（５０ｍＬ）を水層に添加し、層を抽出した。有機層を、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を淡黄色半固体として得た（０．２９ｇ，収率：１８．５０％）。
中間体１０８：エチル３−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパノエート
エチルアセテート（１０ｍＬ）を有する５００ｍＬのパール−水素化機フラスコに、エチル（２Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート（０．２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。ＲＭを、圧力（５０ｐｓｉ）にて１時間水素化した。次いで、ＲＭをエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通してろ過し、Ｐｄ／Ｃを除去し、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。粗製物を、シリカゲル（１００／２００メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（０．１８ｇ，収率：９０．００％）。
中間体１０９：エチル３−［２−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−メトキシフェニル］プロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、トルエン（１ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）ホウ酸（０．０５９ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、エチル３−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパノエート（０．０８ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ，２Ｍ溶液）を、アルゴン雰囲気下で添加した。添加後、反応混合物を１５分間アルゴンでパージした。反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間パージした。添加後、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９５℃で５時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物（０．０８ｇ，収率：９４．１０％）を精製に関する次の工程のために採取した。
中間体１１０：エチル３−［２−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル］プロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、エチル３−［２−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−メトキシフェニル］プロパノエート（０．１２０ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却して、三臭化ホウ素（０．０９９ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間の撹拌後、反応混合物を、０℃にてエタノール（１ｍＬ）を徐々に添加することによってクエンチした。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し；エチルアセテート（１０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、続いてブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を無色油として得た（０．１ｇ，収率：９０．９０％）。
中間体１１１：３−［２−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル］プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１０ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチル３−［２−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル］プロパノエート（０．１０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０１５ｇ，０．０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、ナトリウム塩をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した；水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ２．０に酸性化し、エチルアセテート（５ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た（０．０４ｇ，収率：４４．４％）。
化合物８４：３−｛２−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、３−［２−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル］プロパン酸（０．０４ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．０１９ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にし、エタノール（２ｍＬ）中の（１Ｅ，１Ｚ）−２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシ−１−フェニルエタンイミン（０．０５１ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＴで５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、ナトリウム塩をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した；水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ｐＨ２．０にし、エチルアセテート（５ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た（０．００６ｇ，収率：６．２％）。
スキーム２８
Figure 2013533283
実施例８５
３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸（８５）
Figure 2013533283
 化合物８５を、スキーム２８に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエート（０．１６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）から合成した（０．０３ｇ，収率：２０．５９％）；純度：９８．３７％。
中間体１１２：５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
磁性撹拌器を備えた５００ｍＬのＲＢフラスコに、水（１６０ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５．０ｇ，１２２．１２ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２５．０ｇ）を添加し、それを７５℃で２時間加熱した。ＲＭを冷却して、固体を得て、ろ過し、水で洗浄し、次いで乾燥して、生成物を得た（３４．０，収率：８３．７４％）。
中間体１１３：５−［１−（４−ヒドロキシフェニル）ブタ−２−イン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬの３ツ口ＲＢフラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のブロモ（プロパ−１−イン−１−イル）マグネシウム（４２．５ｍＬ，２１１ｍｍｏｌ）を充填した。ＲＭに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５．０ｇ，１００．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で徐々に添加した。ＲＭを室温にて約３０分間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液およびヘキサンで希釈した。水層を、ＫＨＳＯ４溶液で酸性化し、ｐＨ２に調節し、エチルアセテートで抽出し、水で洗浄し、次いで乾燥して、生成物を得た（５．８ｇ，収率：１００．０％）。
中間体１１４：３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イン酸
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬの３ツ口ＲＢフラスコに、ジエチルケトン中の５−［１−（４−ヒドロキシフェニル）ブタ−２−イン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５．８ｇ，２０．１３ｍｍｏｌ）を充填し、水（１３ｍＬ）を添加し、反応混合物を４８時間還流加熱した。ＲＭを１ＮのＨＣｌで酸性化し、エチルアセテートで抽出した。有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。最終的に減圧下で溶媒を除去して、生成物を得た（４．１１ｇ，収率：１００．０％）。
中間体１１５：メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエート
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、メタノール（１０ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イン酸（０．６２ｇ，２０．１４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（３ｍＬ）を添加し、それを６５℃にて２時間加熱した。ＲＭを濃縮し、エチルアセテート（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た。（０．４ｇ，収率：９０．９％）。
中間体１１６：メチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１５ｍＬのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエート（０．１６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し；トリブチルホスフィン（０．１９５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。撹拌溶液に、トルエン（２ｍＬ）中の１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．２４２ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下し、室温にて４時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、続いてブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た（０．１５ｇ，収率：４２．８６％）。
化合物８５：３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メタノール（５ｍＬ）中のメチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノエート（０．１５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）中に水酸化ナトリウム（０．０２５ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、３０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し；エチルアセテート（１０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。有機層を除去し、粗製物を飽和クエン酸溶液でｐＨ６に酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た（０．０３ｇ，収率：２０．５９％）。
スキーム２９
Figure 2013533283
実施例８６
３−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（８６）
Figure 2013533283
 化合物８６を、スキーム２９に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．０５３ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）および（０．０５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）から合成した（０．００８ｇ，収率：１６．００％）；純度：９４．６４％。
中間体１１７：４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、１００ｍＬのＣＨＣｌ３を充填した。撹拌された溶媒に、２，５−ジフルオロフェノール（５．０ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）、臭素（６．１４ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、続いてブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た（６．５ｇ，収率：８１．０５％）。
中間体１１８：１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゼン
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（２．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．９８ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．６３ｇ，１１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、４５℃で１５分間窒素雰囲気下で撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、エチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を白色固体として得た（１．２ｇ，収率：５６．０７％）。
中間体１１９：２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬの３ツ口ＲＢフラスコに、１０ｍＬのＴＨＦ中の１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゼン（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を充填し、−７８℃に冷却した。撹拌された溶媒に、ｎ−ブチルリチウム（３．０９ｍＬ，１．６Ｍ溶液，４．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、同じ温度で撹拌し、ＤＭＦ（０．３７５ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、一旦温度が室温に到達したら、約１６時間撹拌した。次いで反応混合物を氷−冷水でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、液体生成物を得た（０．７７ｇ，収率：１００．０％）。
中間体１２０：エチル（２Ｚ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、水素化ナトリウム（０．２３ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、続いてトリエチルホスホノアセテート（１．６６ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た（０．１ｇ，収率：８．４％）。
中間体１２１：エチル３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート
５００ｍＬのパール−シェーカーフラスコに、エチル（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エノエート（０．１ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、エチルアセテート（５ｍＬ）を充填した。反応混合物に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０％）を添加し、ブラダーを用いて水素化のために１時間維持した。反応終了後、反応混合物をセライトを通してろ過し、エチルアセテート（２０ｍＬ）で完全に洗浄し、濃縮して溶媒を留去した。生成物を褐色固体として得た（０．０８０ｇ，収率：８０．０％）。
中間体１２２：エチル３−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのジクロロメタンを充填した。撹拌された溶媒に、エチル３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート（０．０８ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却して、三臭化ホウ素（０．０４ｍＬ，０．４２５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間の撹拌後、反応混合物を、０℃にてエタノール（１ｍＬ）を徐々に添加することによってクエンチした。反応混合物を濃縮して、溶媒を留去し；エチルアセテート（１０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、続いてブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を無色油として得た（０．０６ｇ，収率：８０．０％）。
中間体１２３：エチル３−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２ｍＬのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．０５２９ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）およびエチル３−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にし、トリブチルホスフィン（０．０５７ｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。反応混合物に、トルエン（２ｍＬ）中の１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．７１ｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（０．０４８ｇ，４８．０％）。
化合物８６：３−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１０ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチル３−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．０５３ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）およびメタノール（３．０ｍＬ）に添加した。反応混合物を０℃にして、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。得られた塩を、水（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（５ｍＬ）で抽出した。水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、エチルアセテート（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た（０．００８ｇ，１６．００％）。
スキーム３０
Figure 2013533283
実施例８７
３−シクロプロピル−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（８７）
Figure 2013533283
 化合物８７を、スキーム３０に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２２ｇ，０．８１４６ｍｍｏｌ）およびメチル３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．２ｇ，０．９０８２ｍｍｏｌ）から合成した（０．０４ｇ，収率：２２．９０％）；純度：９８．０７％。
中間体１２４：５−［シクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、６ｍＬの乾燥ＴＨＦをアルゴン雰囲気下で充填した。撹拌された溶媒に、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．６ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃に冷却し、シクロプロピル臭化マグネシウム（２５ｍＬ，ＴＨＦ中０．５Ｍ，７．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応物質を２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチし、次いでエチルアセテート（５０ｍＬ）を添加し、十分撹拌し、層を分離させた。有機層を、水（１００ｍＬ×３）およびブライン溶液で洗浄した。次いで有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル（６０−１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色固体として得た。収率：４２．７６％（０．３ｇ）ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅｖ）：ｍ／ｚ＝２９１．１（Ｍ＋１）。（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｄ，２Ｈ），６．５３−６．５６（ｄ，２Ｈ），４．４２−４．４３（ｄ，１Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．４０−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２３−０．２８（ｍ，１Ｈ），０．０３−０．０１（ｍ，１Ｈ）。
中間体１２５：３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を充填した。撹拌された溶媒に、５−［シクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．３ｇ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応物質から溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質を４ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に採取した。水層を、エーテル（１００ｍＬ×３）で洗浄した。次いで水層を３ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）を用いて酸性化し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。合わせたＤＣＭ層を、飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧下で除去した。生成物は、褐色シロップとして得られた収率：７５．０１％（１６０ｍｇ）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６４−６．６６（ｄ，２Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．２７−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．１６−０．１９（ｍ，１Ｈ），０．０５−０．０７（ｍ，１Ｈ）。
中間体１２６：メチル３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
磁性撹拌器および還流冷却器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１６０ｍｇ，０．７７５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホン酸（７４．５６ｍｇ，０．７７５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応物質から溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質をエチルアセテート（５０ｍＬ）中にとり、水（１００ｍＬ×３）、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）、飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧下で除去した。生成物を褐色シロップとして得た。収率：９８．０％（０．２３ｇ，粗製）（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６４−６．６７（ｄ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．４９（ｍ，１Ｈ），０．２６−０．３３（ｍ，１Ｈ），０．１３−０．１７（ｍ，１Ｈ），０．０４−０．０７（ｍ，１Ｈ）。
中間体１２７：メチル３−シクロプロピル−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（２２０．７ｍｇ，０．８１４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチル３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．２ｇ，０．９０８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃に冷却し、トリフェニルホスフェン（０．３ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＡＤ（０．２４ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。その後、反応物質から溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質をエチルアセテート（５０ｍＬ）中にとり、水（１００ｍＬ×３）、飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を、３ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製化合物を、石油エーテル（６０−８０）およびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル（６０−１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色シロップとして得た。収率：４６．８％（０．１８ｇ）ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅｖ）：ｍ／ｚ＝４７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．０７（ｄ，２Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．３５（ｍ，１Ｈ），０．１３−０．１８（ｍ，１Ｈ），０．０４−０．０８（ｍ，１Ｈ）
化合物８７：３−シクロプロピル−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−シクロプロピル−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（１８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物に水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０４５６ｇ，１．１４０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で１５時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応物質から溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質を水（５０ｍＬ）中に採取した。水層を、エーテル（１００ｍＬ×３）で洗浄した。次いで水層を３ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）を用いて酸性化し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。合わせたＤＣＭ層を、飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質を分取ＴＬＣによって精製した。生成物を白色固体として得た。収率：２２．９％（４０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅｖ）：ｍ／ｚ＝４６０．１（Ｍ＋１）。
スキーム３１
Figure 2013533283
実施例８８
３−｛２−（シアノメトキシ）−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（８８）
Figure 2013533283
 化合物８８を、スキーム３１に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびエチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノエート（１．１６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）から合成した（０．００３１ｇ，収率：８．１６％）。
中間体１２８：２，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、１００ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ，７２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９．８７ｇ，１４４．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いでそれを１５分間撹拌し、臭化ベンジルを（１２．３８ｇ，７２．０ｍｍｏｌ）徐々に添加し、ＲＭを８０℃で３時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、化合物をエチルアセテート（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまでエバポレートして粗生成物を得た。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（２．３ｇ，収率：１０．０３％。
中間体１２９：エチル（２Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］プロパ−２−エノエート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２５ｍＬのメタノールを充填した。撹拌された溶媒に、水素化ナトリウム（０．３５ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、続いてトリエチルホスホノアセテート（３．２３ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２．３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た（２．３ｇ，収率：８２．１４％）。
中間体１３０：エチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノエート
５００ｍＬのパール−シェーカーフラスコに、エチル（２Ｅ）−３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］プロパ−２−エノエート（２．３ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）、エチルアセテート（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物に、水酸化パラジウム（２０％）を添加し、５０ｐｓｉにて２時間水素化を継続した。反応終了後、反応混合物をセライトを通してろ過し、エチルアセテート（２５ｍＬ）で完全に洗浄し、濃縮して溶媒を留去した。生成物を褐色固体として得た（１．２ｇ，収率：９６．８％）。
中間体１３１：エチル３−｛２−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（１．１６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびエチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノエート（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にし；トリブチルホスフィン（１．５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。反応混合物に、トルエン（２ｍＬ）中の１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た（０．１５ｇ，６．４８％）。
中間体１３２：エチル３−｛２−（シアノメトキシ）−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、２ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、エチル３−｛２−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にして、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のクロロアセトニトリル（０．０２４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。得られた残渣を水中に溶解し、エチルアセテート（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（０，０５ｇ，収率５０．０％。
化合物８８：３−｛２−（シアノメトキシ）−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１０ｍＬのＲＢフラスコに、１ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチル３−｛２−（シアノメトキシ）−４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．０４ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃にして、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．００５７ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。塩を水（１ｍＬ）に溶解し、エーテル（５ｍＬ）で抽出した。水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、エーテル（５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を留去し、乾燥した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（０．００３１ｇ，収率：８．１６％）。
実施例８９
３−｛２−（カルボキシメトキシ）−４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（８９）
Figure 2013533283
 化合物８９を、スキーム３１に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびエチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノエート（１．１６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）から合成した（０．００６ｇ，収率：１５．３８％）。
実施例９０
｛２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェノキシ｝酢酸（９１９０）
Figure 2013533283
 化合物９０を、スキーム３１に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびエチル３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノエート（１．１６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）から合成した（０．０００８ｇ，収率：１９．２８％）。
スキーム３２
Figure 2013533283
実施例９１
３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝ヘキサン酸（９１）
Figure 2013533283
 化合物９１を、スキーム３２に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．１３４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサノエート（０．１１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）から合成した（０．０１２ｇ，収率：２４．７３％）；純度：８７．０６％。
中間体１３３：メチル３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ヘキサ−４−イノエート
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、３０ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエート（３．８ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．２ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にし、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の臭化ベンジル（４．４７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去した。水（２０ｍＬ）を添加し、エチルアセテート（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（４．２ｇ，収率：７８．３５％）。
中間体１３４：メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサノエート
エチルアセテート（５ｍＬ）およびキノリン（０．１１７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を有する５００ｍＬのパール−水素化機フラスコに、メチル３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ヘキサ−４−イノエート（０．２ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１５ｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。ＲＭを２時間水素化した。ＲＭをエチルアセテート（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して触媒をろ過し、減圧下で乾燥するまでエバポレートした。粗製物を、シリカゲル（１００／２００メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（０．１１ｇ，収率：７６．３８％）。
中間体１３５：メチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝ヘキサノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）および（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．１３４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を充填した。上記混合物に、メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサノエート（０．１１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。トリフェニルホスフィン（０．１７ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を、混合物に添加し、０℃で１５分間撹拌し、続いてジエチルアザジカルボキシレート（０．１３ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌後、ＲＭをエバポレートして、ＴＨＦを除去した。残渣を、水（１５ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣を石油エーテルおよびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（０．０５ｇ，収率：２１．７４％）。
化合物９１：３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝ヘキサン酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝ヘキサノエート（０．０１７ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０１３ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去し；粗製物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。塩を水（１ｍＬ）中に溶解し、水層を飽和クエン酸溶液でｐＨ６に酸性化した。水層をエチルアセテート（５ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、メタノールおよびクロロホルムを溶出液として用いる分取ＴＬＣによって精製した。生成物を白色半固体として得た（０．０１２ｇ，収率：２４．７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅｖ）：ｍ／ｚ＝４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２
３−（４−｛［４−（｛（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝オキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（９２）
Figure 2013533283
 化合物９２を、スキーム５に記載の手順に従って、［４−（｛（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝オキシ）フェニル］メタノール（０．５７ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．２９３ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）から合成した（０．２ｇ，収率：３９．９１％）；純度：９６．５２％。
スキーム３３
Figure 2013533283
実施例９３
４−アミノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−４−オキソブタン酸（９３）
Figure 2013533283
 化合物９３を、スキーム３３に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（３０．９３ｇ，１１４．０ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２６．０ｇ，１２７．０ｍｍｏｌ）から合成した（２．１ｇ，収率：９．０５％）；純度：９６．５２％。
中間体１３６：メチル３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた５００ｍＬの３ツ口ＲＢフラスコに、１００ｍＬのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（３０．９３ｇ，１１４．０ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２６．０ｇ，１２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にし；トリブチルホスフィン（３３．３５ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。反応混合物に、トルエン（５０ｍＬ）中の１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４１．５６ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（２５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。最終的に有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た（４５．０ｇ，８６．０９％）。
化合物９３：４−アミノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−４−オキソブタン酸
磁性撹拌器を備えた５００ｍＬのＲＢフラスコに、１１５ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（２３．０ｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、メタノール（１１５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２５．０ｍＬ，４Ｎ溶液）を添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去し、粗製物をエチルアセテート（１００ｍＬ）で洗浄した。残渣に、水（５０ｍＬ）を添加し、水層を飽和１ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ６に酸性化した。水層をエチルアセテート（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質（５．０ｇ）を、エチルアセテート（３０．０ｍＬ）およびメタノール（２０．０ｍＬ）混合物での結晶化によって精製した。生成物を白色固体として得た（２．１ｇ，収率：９．０５％）。
実施例９４
３−｛３−メトキシ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（９４）
Figure 2013533283
 化合物９４を、スキーム１６に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．１２ｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）およびエチル３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパノエート（０．１ｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）から合成した（０．０６ｇ，収率：４７．６２％）；純度：９８．６６％。
スキーム３４
Figure 2013533283
実施例９５
（２Ｅ，２Ｚ）−３−｛２−メトキシ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エン酸（９５）
Figure 2013533283
 化合物９５を、スキーム３４に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．８ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）および（２Ｅ，２Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロパ−２−エン酸（０．５ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）から合成した（０．３ｇ，収率：２５．０％）；純度：８９．７６％。
中間体１３７：２−メトキシ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．８ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（０．５ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にして；トリブチルホスフィン（０．８６ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。反応混合物に、トルエン（２ｍＬ）中に１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．３９ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た（０．３ｇ，２５．０％）。
中間体１３８：エチル（２Ｅ，２Ｚ）−３−｛２−メトキシ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エノエート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、水素化ナトリウム（０．０３５ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、続いてトリエチルホスホノアセテート（０．２５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌された溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−メトキシ−４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド（０．３ｇ，０．７３９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）および飽和ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、エチルアセテートおよび石油エーテルを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を無色油として得た（０．３ｇ，収率：８．５％）。
化合物９５：（２Ｅ，２Ｚ）−３−｛２−メトキシ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エン酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。撹拌された溶媒に、エチル（２Ｅ，２Ｚ）−３−｛２−メトキシ−４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エノエート（０．３ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、メタノール（３．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５．０ｍＬ，２Ｎ溶液）を添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を留去し、粗製物をエチルアセテート（２５ｍＬ）で洗浄した。残渣に、水（１ｍＬ）を添加し、水層を飽和クエン酸溶液でｐＨ６に酸性化した。水層をエチルアセテート（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、メタノールおよびクロロホルムを溶出液として用いる分取ＴＬＣによって精製した。生成物を白色半固体として得た（０．２ｇ，収率：７１．４２％）。
実施例９６
３−｛２−ヒドロキシ−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（９６）
Figure 2013533283
 化合物９６を、スキーム１６に記載の加水分解に従って、エチル３−｛２−（シアノメトキシ）−４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（中間体１３４，０．１ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（０．０２ｇ）から合成した（０．００５ｇ，収率：３６．０％）；純度：９３．９７％。
実施例９７
（２Ｅ，２Ｚ）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル｝プロパ−２−エン酸
Figure 2013533283
 化合物９７を、スキーム１８に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．０２ｇ，０．０５４５ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｅ）−３−［４−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）フェニル］プロパ−２−エノエート（０．０１２ｇ，０．０４３６ｍｍｏｌ）から合成した（０．００８ｇ，収率：１３．７０％）；純度：９５．３２％。
実施例９８
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（ラセミ体）（９８）
Figure 2013533283
 化合物９８を、スキーム５に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．５５ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．４６ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）から合成した（０．００８ｇ，収率：３０．１％）；純度：９３．１８％。
実施例９９
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（エナンチオマー−１）（９９）
Figure 2013533283
 化合物９９を、キラル分取ＨＰＬＣによって（３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（化合物９８）から合成した。（０．００８ｇ，収率：１５％）；純度：８４．９３％；キラル純度：９８％。
実施例１００
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（エナンチオマー−２）（１００）
Figure 2013533283
 化合物１００を、キラル分取ＨＰＬＣによって（３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（化合物９８）から合成した。（０．００８ｇ，収率：１５％）；純度：９２．３７％；キラル純度：９５％。
実施例１０１
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１０１）
Figure 2013533283
 化合物１０１を、スキーム５に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（１Ｈ−インデン−２−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．０７９ｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．１１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）から合成した（０．００８ｇ，収率：２０．５％）；純度：９７．１７％。
実施例１０２
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１０２）
Figure 2013533283
 化合物１０２を、スキーム５に記載の手順に従って、（（４−｛［（２Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．３３０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．２１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）から合成した（０．００８ｇ，収率：５６．２％）；純度：９４．５５％。
実施例１０３
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１０３）
Figure 2013533283
 化合物１０３を、スキーム５に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２５ｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．２１４ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）から合成した（０．００８ｇ，収率：３８．４％）；純度：９５．４２％。
実施例１０４
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１０４）
Figure 2013533283
 化合物１０４を、スキーム５に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｅ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．５ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．４４ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）から合成した（０．００８ｇ，収率：４４．２４％）；純度：８５．８０％。
実施例１０５
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１０５）
Figure 2013533283
 化合物１０５を、スキーム５に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｚ）−２−シクロプロピル−２−（メトキシイミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．５ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．４４ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）から合成した（０．００８ｇ，収率：５６．３２％）；純度：８４．２６％。
実施例１０６
３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−２−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１０６）
Figure 2013533283
 化合物１０６を、スキーム５に記載の手順に従って、（４−｛［（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−２−（３，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．３ｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．１３５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）から合成した（０．００８ｇ，収率：２．１６％）；純度：９７．５９％。
スキーム３５：
Figure 2013533283
実施例１０７
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（フェノキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１０７）
Figure 2013533283
 化合物１０７を、スキーム３５に記載の手順に従って、Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン（アミノオキシ）ベンゼン（０．１５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパノエート（０．２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）から合成した。（０．００８ｇ，収率：１０％）；純度：６９．９２％および２６．２４％。
中間体１３９：２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、水中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５ｇ，７３ｍｍｏｌ）を充填し、次いで５０％のＮａＯＨ溶液を徐々に添加した。この撹拌された溶液に、無水フタル酸（１１．２６ｇ，７６ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に４０分間撹拌した。次いでＲＴに冷却し、黄色固体をろ過により除去した。ろ液を３０％Ｈ２ＳＯ４で中和し、固体を沈殿させた。固体をブフナフラスコにてろ過し、ライン真空下で乾燥し、標題化合物を得た（６．５ｇ，収率：５５．３４％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，４Ｈ）。
中間体１４０：２−フェノキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
５０ｍＬの１ツ口ＲＢフラスコを２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、４Ａｏモレキュラーシーブ（１ｇ）およびＤＣＥ中の塩化銅（Ｉ）（０．６１ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を開放雰囲気中で洗浄充填した。撹拌された反応混合物に、フェニルホウ酸（１．５ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．５３ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いでセライトパッドを通してろ過した。有機層を、飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト色固体を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３−７．８６（ｑ，２Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，３Ｈ）。
中間体１４１：Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン（アミノオキシ）ベンゼン
５０ｍＬのＲＢフラスコに、２−フェノキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３中の１０％のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を充填した。撹拌された溶液に、ヒドラジン水和物（０．３７ｍＬ，７．５３ｍｍｏｌ）をＲＴで滴下し、３時間撹拌を継続し、固体としてのフタルジン［副生成物］を捨て、ろ過して、固体をＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、それを次の工程のために直ちに採取した。
中間体１４２：２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノン
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、４−ヒドロキシ−ベンジルアルコール（６．７４ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．４ｇ，７５．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いでそれを５分間撹拌した。２−ブロモ−１−フェニルエタノン（５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いでＲＭを８０℃で２時間加熱した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭを真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。次いで残渣に、１０ｍＬの水を添加し、エチルアセテート（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートし、標題化合物を得た（５ｇ，収率：８２．２％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２−７．９４（ｄ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｔ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｄ，２Ｈ），６．８５−６．８６（ｄ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）。
中間体１４３：メチル３−シアノ−３−（４−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパノエート
１００ｍＬの２ツ口ＲＢフラスコに、５０ｍＬのトルエン中、２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノン（２．５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２．５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を充填した。これに、トリブチルホスフィン（３．３３ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４．１６５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。ＲＴで１２時間の撹拌後、混合物をｎ−ヘキサンで希釈し、１０分間撹拌した。形成された固体をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得て、これをエチルアセテートおよび石油エーテルで粉砕時に、純粋生成物を得た。（２．５ｇ収率：５６．１％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１．８．０３（ｄ，２Ｈ），７．６７−７．７２（ｔ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｔ，２Ｈ），７．３４−７．３７（ｄ，４Ｈ），６．９６−７．０２（ｔ，４Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，１Ｈ）。
中間体１４４：メチル３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（フェノキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
５０ｍＬの１ツ口ＲＢフラスコに、酢酸（２ｍＬ）中のメチル３−シアノ−３−（４−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパノエート（０．２ｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）を充填し、Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン（０．１５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸ナトリウム（０．０７６ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで窒素雰囲気下で３時間撹拌した。次いで、ＲＭをエチルアセテート（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を油として得た。（０．１２ｇ，収率：４２．９５％）；ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３５（ｄ，４Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，８Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，４Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１９（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．７０−２．７８（ｄｄ，１Ｈ）
化合物１０７：３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（フェノキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１０ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（フェノキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．１１ｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ）を添加した。ＲＭを０℃にして、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０３ｇ）を滴下した。次いで反応をＲＴで１２時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、粗製物を最小量の水（２ｍＬ）中に溶解させ、水層をエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄した。水層を１Ｎの塩酸を用いてｐＨ３に酸性化した。水層をエチルアセテート（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、半固体として固体を得た。（０．００８ｇ，収率：８．０％）；純度：６９．９２％および２６．２４％
実施例１０８
３−（４−｛［４−（｛（２Ｅ，２Ｚ）−２−［（ベンジルオキシ）イミノ］−２−フェニルエチル｝オキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（１０８）
Figure 2013533283
 化合物１０８を、スキーム３５に記載の手順に従って、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン［（アミノオキシ）メチル］ベンゼン（０．０７ｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパノエート（０．１５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）（０．０６ｇ，収率：３２．５％）；純度：８４．２２％および１０．１６％。
実施例１０９
３−シアノ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１０９）
Figure 2013533283
 化合物１０９を、スキーム３５に記載の手順に従って、Ｏ−ヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．３４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパノエート（１．４ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）から合成した。（０．２６ｇ，収率：１４．８％）；純度：９２．１６％。
実施例１１０
３−（４−｛［４−（｛（２Ｅ，２Ｚ）−２−フェニル−２−［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）イミノ］エチル｝オキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（１１０）
Figure 2013533283
 化合物１１０を、スキーム３５に記載の手順に従って、Ｏ−プロパ−２−エン−１−イルヒドロキシルアミン３−（アミノオキシ）プロパ−１−エン（０．２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、メチル３−（４−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパノエート（０．３７ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）から合成した（０．０８ｇ，収率：１２％）；純度：８６．５％および９．０６％。
実施例１１１
３−シアノ−３−（４−｛［４−（｛（２Ｚ）−２−［（シクロヘキシルオキシ）イミノ］−２−フェニルエチル｝オキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（１１１）
Figure 2013533283
 化合物１１１を、スキーム３５に記載の手順に従って、Ｏ−ヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．１６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびメチル３−シアノ−３−（４−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパノエート（０．２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）から合成した。（０．０６ｇ，収率：２４％）；純度：９５％。
スキーム３６：
Figure 2013533283
実施例１１２
３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−フェニルプロパン酸（１１２）
Figure 2013533283
 化合物１１２を、スキーム３６に記載の手順に従って、エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパノエート（０．６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）から合成した（０．２ｇ，収率：１８．２％）；純度：９８．５５％。
中間体１４５：エチル（２Ｚ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパ−２−エノエート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＨＭＤＳ（２１．１７ｇ，１３１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に冷却した。次いで、それにｎ−ＢｕＬｉ（５６．７ｍＬ，１３６．２２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で４５分間撹拌した。その後ＴＨＦ中の（４−ヒドキシフェニル）（フェニル）メタノン（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて徐々に添加し、−４０℃〜−３０℃にて１時間撹拌した。次いで、エチル（トリメチルシリル）アセテート（２．４２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を滴下し、出発材料の終了の間（４時間）、０℃〜１５℃で撹拌した。反応後、完了した反応を塩化アンモニウムでクエンチし、次いでＴＨＦを真空下でエバポレートし、得られた溶液を、水とエチルアセテートとに分割した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレートして粗製物を得た。粗製物を、クロマトグラフィを通して精製し、ｎ−ヘキサンで粉砕し、生成物として赤色油を得た（１．５ｇ，収率：５５．９％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．０１−７．７４（ｄ，１Ｈ），６．７−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．９９（ｑ，２Ｈ），１．０７−１．１０（ｔ，３Ｈ）
中間体１４６：エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパノエート
エタノール／エチルアセテート中のエチル（２Ｚ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパ−２−エノエート（１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を充填した５００ｍＬのパール−シェーカーを２分間窒素で脱気した。１０％のＰｄ／Ｃ（０．４ｇ，１０％）を添加し、５０ｐｓｉのＨ２圧力を３時間適用した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドを過剰のエタノールで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して生成物として油を得た（０．６ｇ，収率：６０．１％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．２９（ｍ，７Ｈ），６．６３−６．６６（ｄ，２Ｈ），４．２９−４．３４（ｔ，１Ｈ），３．８９−３．９６（ｑ，２Ｈ），３．０２−３．０３（ｄ，２Ｈ），０．９９−１．０４（ｔ，３Ｈ）
中間体１４７：エチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−フェニルプロパノエート
１００ｍＬの２ツ口ＲＢフラスコに、２０ｍＬのＴＨＦ中のエチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパノエート（０．６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を充填した。これに、トリフェニルホスフィン（０．７５５ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＤＩＡＤ（０．５９ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を０℃にて１５分間にわたって滴下した。ＲＴで１２時間の撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水およびブライン溶液で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物として黄色油を得た（０．６ｇ，収率：５２．１７％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．３１（ｍ，１２Ｈ），６．８４−６．８６（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．４５（ｔ，１Ｈ），３．８６−４．０１（ｍ，５Ｈ），２．９２−２．９５（ｄ，２Ｈ），１．００−１．０５（ｔ，３Ｈ）。
化合物１１２：３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−フェニルプロパン酸
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、メチルエチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−フェニルプロパノエート（０．６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ）を添加した。ＲＭを０℃にして、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０９ｇ）を滴下した。次いで反応をＲＴで１２時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、粗製物を最小量の水（２ｍＬ）中に溶解させ、水層をエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄した。水層を１Ｎの塩酸を用いてｐＨ３に酸性化した。水層をエチルアセテート（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、半固体として固体を得た。（０．２ｇ，収率：３５．７１％）；純度：３５．７％。
スキーム３７
Figure 2013533283
実施例１１３
３−（４−｛［４−（｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メチル｝フェニル）プロピオン酸（１１３）
Figure 2013533283
 化合物１１３を、スキーム３７に記載の手順に従って、［４−（｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メタノール（０．７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．４３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）から合成した。（０．４ｇ，収率：３８．５％）；純度：４９．３％および５０．０４％。
中間体１４８：［４−（｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メタノール
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（０．３３ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を充填した１００ｍＬの２ツ口ＲＢフラスコに、ＴＨＦ中のシクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（１ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この溶液を、同じ温度で５分間撹拌し、続いて（１Ｚ）−２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−１−フェニルエタンイミン（１．７２ｇ，９．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（０．１２８ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。過剰のＮａＨを氷でクエンチし、５分間撹拌した。次いで、ＲＭをエチルアセテート（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を油として得た（０．７ｇ，収率：３５％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４１（ｄｄ，２Ｈ），３．１３−３．２３（ｄｄ，２Ｈ），１．１９−１．４０（ｍ，８Ｈ）
中間体１４９：メチル３−（４−｛［４−（｛［２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）プロパノエート
１００ｍＬの２ツ口ＲＢフラスコに、２０ｍＬのＴＨＦ中の［４−（｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メタノール（０．７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および（メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（０．４３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を充填した。これに、トリフェニルホスフィン（０．８２ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１５分間にわたってＤＩＡＤ（０．６３ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。ＲＴで１２時間の撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水およびブライン溶液で連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、生成物として黄色油を得た（０．６ｇ収率：５５．１７％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０−７．６２（ｔ，２Ｈ），７．１９−７．２９（ｔ，３Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，５Ｈ），３．１４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８２（ｄｄ，２Ｈ），２．５２−２．５５（ｄｄ，２Ｈ），１．１９−１．５４（ｍ，８Ｈ）。
化合物１１３：３−（４−｛［４−（｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−（４−｛［４−（｛［２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）プロパノエート（０．６ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ）を添加した。ＲＭを０℃にして、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０９ｇ）を滴下した。次いで反応をＲＴで１２時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、粗製物を最小量の水（２ｍＬ）中に溶解させ、水層をエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄した。水層を１Ｎの塩酸を用いてｐＨ３に酸性化した。水層をエチルアセテート（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、油として固体を得た。（０．２ｇ，収率：７０％）；純度：４９．３％および５０．０４％。
スキーム３８：
Figure 2013533283
実施例１１４：
３−｛６−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸（１１４）
Figure 2013533283
 化合物１１４を、スキーム３８に記載の手順に従って、２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノン（０．６１ｇ，２ｍｍｏｌ）および６−ヒドロキシピリジン−３−カルボアルデヒド（０．２５ｇ，２ｍｍｏｌ）から合成した。（０．０１ｇ，収率：２１．８％）純度：８５％。
中間体１５０：６−ヒドロキシピリジン−３−カルボアルデヒド
１００ｍＬのＲＢに、６−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒド（１ｇ，７ｍｍｏｌ）を充填し、３ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、次いでそれを１００℃にて１２時間還流した。ＲＭをＲＴに徐々に冷却した。固体が冷却時に得られた。それをブフナフラスコにてろ過し、ライン真空下で乾燥し、白色結晶として標題化合物を得た（０．３ｇ，収率：３７％）。
中間体１５１：２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノン
ＤＣＭ中の２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノン（１０ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）が充填された５０ｍＬのＲＢフラスコに、三臭化リン（１６．７６ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）を０℃にて５分間滴下した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで氷水でクエンチした。それを過剰ＤＣＭで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン溶液を連続して洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して生成物を得た（９ｇ，収率：７１．４％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０−７．９３（ｔ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｔ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｄ，２Ｈ），６．８１−６．８４（ｔ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ）。
中間体１５２：６−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−カルボアルデヒド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−ヒドロキシピリジン−３−カルボアルデヒド（０．２５ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．９７ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノン（０．６１ｇ，２ｍｍｏｌ）を添加し、この得られた物質を８０℃で１２時間撹拌し、反応を水でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を、水およびブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物として淡褐色固体を得た（０．４ｇ，収率：６０％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５９（ｓ，１Ｈ）７．９５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３３（ｄ，２Ｈ），６．９３−６．９６（ｄ，２Ｈ），６．４９−６．５３（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）。
中間体１５３：エチル（２Ｅ）−３−（６−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）プロパ−２−エノエート
０℃にて乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．０２５ｇ，１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（０．２２４ｇ，１ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ中に溶解した６−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−カルボアルデヒド（０．４．ｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴにて１２時間撹拌した。ＲＭを氷でクエンチし、エチルアセテートで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィによって精製し、淡黄色油を生成物として得た（０．１３ｇ，収率：３１％）；ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１５４：エチル３−（６−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）プロパノエート
エチルアセテートエタノール混合物中のエチル（２Ｅ）−３−（６−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）プロパ−２−エノエート（０．１３ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を十分脱気し、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加し、水素ブラダー下で３時間撹拌した。反応物質をセライトパッドを通してろ過し、無色油に濃縮した（０．１２ｇ，収率：９５％）；ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１５５：エチル３−｛６−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝プロパノエート
エタノール中のエチル（２Ｅ）−３−（６−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）プロパ−２−エノエート（０．１３ｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０３８ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＯ−メトキシルアミン塩酸塩を添加し、得られた物質を８０℃で３時間還流した。反応を水でクエンチし、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して無色油を得た（０．０３ｇ，収率：２３％）；ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１１４：３−｛６−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸
ＴＨＦおよびエタノール混合物中のエチル３−｛６−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝プロパノエート（０．０３ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水性ＮａＯＨ（０．０３ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでＲＴで２時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応物質を真空下で２５℃にて濃縮して、溶媒を除去し、水で希釈した。水性部分を、クエン酸で中性ｐＨに中和し、次いでエチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣによって精製し、生成物として無色油を得た（０．０１ｇ，収率：３５％）；純度：８５％。
スキーム３９：
Figure 2013533283
実施例１１５
３−（４’−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）プロパン酸（１１５）
Figure 2013533283
 化合物１１５を、スキーム３９に記載の手順に従って、エチル３−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）プロパノエート（０．２７ｇ，１ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−１−フェニルエタンイミン（０．２３ｇ，１ｍｍｏｌ）から合成した。（０．２ｇ，４９．８％）純度：９９．５％。
中間体１５６：４’−メトキシビフェニル−４−カルボアルデヒド
エタノール水混合物中の（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、十分脱気し、テトラキス（０．７ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で１２時間撹拌し、反応物質を水で希釈し、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、生成物として褐色固体に濃縮した（１ｇ，収率：７１．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．６３−７．６６（ｄ，２Ｈ），７．５１−７．５４（ｓ，２Ｈ），６．９３−６．９５（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
中間体１５７：エチル（２Ｚ）−３−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）プロパ−２−エノエート
０℃にて乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．１４ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルホスホノアセテート（１．３ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ中に溶解した４’−メトキシビフェニル−４−カルボアルデヒド（１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで一晩撹拌した。ＲＭを氷でクエンチし、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１ｇ，収率：７４．４％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．６１（ｍ，８Ｈ），６．９０−６．９３（ｄ，２Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．３０（ｔ，３Ｈ）。
中間体１５８：エチル３−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）プロパノエート
エチルアセテート中のエチル（２Ｅ）−３−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）プロパ−２−エノエート（１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸を添加し、アルゴンで十分脱気し、炭酸パラジウム（１００ｍｇ）で添加し、一晩水素下で撹拌し、ＴＬＣは新しいスポットを示し、ＲＭをセライトを通してろ過し、エチルアセテートで洗浄し、濃縮して白色固体を得た（０．７ｇ，収率：７１．４％）。
中間体１５９：エチル３−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）プロパノエート
ジクロロメタン中のエチル３−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）プロパノエート（０．３５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を０℃に添加し、ＲＴで３０分間撹拌した。反応をエタノールでクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３、水およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して白色固体を得た（０．２７ｇ，収率：８３．３％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｔ，４Ｈ），７．２３−７．２６（ｄ，２Ｈ），６．８１−６．８４（ｄ，２Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８８（ｔ，２Ｈ），２．５９−２．６４（ｔ，２Ｈ），１．１３−１．１８（ｔ，３Ｈ）。
中間体１６０：エチル３−（４’−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）プロパノエート
アセトニトリル中のエチル３−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）プロパノエート（０．２７ｇ，０．００１ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．２７ｇ，０．００２ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−１−フェニルエタンイミン（０．２３ｇ，０．００１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間還流した。ＲＭを水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製生成物を得て、それをコンビフラッシュによって精製し、白色のゴム状固体を生成物として得た（０．２５ ｇ，収率：６０％）：ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．８８−６．９０（ｄ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９３（ｔ，２Ｈ），２．５４−２．６０（ｔ，２Ｈ），１．１７−１．１９（ｔ，３Ｈ）。
化合物１１５：３−（４’−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）プロパン酸
ＴＨＦ中のエチル３−（４’−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ビフェニル−４−イル）プロパノエート（０．２５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールおよびＮａＯＨ水溶液を添加し、ＲＴで２時間撹拌し、反応物質を濃縮し、溶媒を除去し、水で希釈し、１ＮのＨＣｌで中和し、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、白色固体を得た（０．２ｇ，８３．３％）；純度：９９．５％
スキーム４０：
Figure 2013533283
実施例１１６：
ジメチル（２−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）ホスホネート（１１６）
Figure 2013533283
 化合物１１６を、スキーム４０に記載の手順に従って、２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノン（０．２ｇ，０．６５７ｍｍｏｌ）および（ジメチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ホスホネート（０．１７ｇ，０．６５７ｍｍｏｌ）から合成した。（０．００６ｇ，収率：１２．６％）；純度；７９．９％および１２．５２％
中間体１６１：４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、８０ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４ｇ，３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９ｇ，６５ｍｍｏｌ）を添加した。次いでそれを５分間撹拌した。臭化ベンジル（６．７ｇ，３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いでＲＭを８０℃で２時間加熱した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭを真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。次いで残渣に、１００ｍＬの水を添加し、エチルアセテート（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥するまでエバポレートし、標題化合物を得た（４．５ｇ，６４．７５％）。
中間体１６２：ジエチル｛（Ｅ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エテニル｝ホスホネート
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（０．１４ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）懸濁液が充填された１００ｍＬの２ツ口ＲＢフラスコに、ＴＨＦ中のテトラエチルメタンジイルビス（ホスホネート）（１．６３ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。この溶液を、同じ温度で５分間撹拌し、続いて４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを徐々に添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。過剰のＮａＨを氷でクエンチし、５分間撹拌した。次いで、ＲＭをエチルアセテート（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を油として得た（１．６ｇ，収率：９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８−７．４５（ｍ，８Ｈ），６．８９−７．２３（ｄ，２Ｈ），５．９６−６．０８（ｔ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．３０（ｔ，３Ｈ）
中間体１６３：ジエチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ホスホネート
ＭｅＯＨ中のエチルジメチル｛（Ｅ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エテニル｝ホスホネート（１．６ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）が充填された５００ｍＬのｂａｒシェーカーを、２分間窒素で脱気した。１０％のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ，１０％）を添加し、５０ｐｓｉのＨ２圧力を３時間適用した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドを過剰のＭｅＯＨで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して生成物として油を得た（１．０１ｇ，収率：８４．１６％）。
中間体１６４：ジエチル［２−（４−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］ホスホネート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのアセトニトリルを充填した。撹拌された溶媒に、ジメチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ホスホネート（０．１７ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。次いでそれを５分間撹拌した。２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノン（０．２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。次いでＲＭを８０℃で２時間加熱した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、ＲＭを真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。次いで残渣に、１００ｍＬの水を添加し、エチルアセテート（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートし、標題化合物を得た（０．１４ｇ，４５．２％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１−８．０４（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．７０（ｔ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．１７（ｄ，２Ｈ），６．９６−６．９８（ｄ，２Ｈ），６．８９−６．９２（ｄ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．９１（ｍ，６Ｈ）
化合物１１６：ジエチル（２−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝エチル）ホスホネート
酢酸（２ｍＬ）中のジメチル［２−（４−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）エチル］ホスホネート（０．０２ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を充填した５０ｍＬの１ツ口ＲＢフラスコに、Ｏ−メトキシルアミン塩酸塩（０．００７ｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸ナトリウム（０．００５ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで窒素雰囲気下で３時間撹拌した。次いで、ＲＭをエチルアセテート（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を油として得た。（０．００６ｇ，収率：２８．５７％）ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；純度：７９．９％および１２．５２％
スキーム４１
Figure 2013533283
実施例１１７
｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェノキシ｝酢酸（１１７）
Figure 2013533283
 化合物１１７を、スキーム４１に記載の手順に従って、中間体１３（０．２２ｇ，１．０２０ｍｍｏｌ）およびエチル（４−ヒドロキシフェノキシ）アセテート（０．２０ｇ，１．０２０ｍｍｏｌ）から合成した（０．０６０ｇ，収率：１３．７２％）；純度：９７．９８％。
中間体１６５：エチル（４−メトキシフェノキシ）アセテート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１２ｍＬのＤＭＦを充填し、撹拌された溶媒にＫ２ＣＯ３（２．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（１ｇ，８ｍｍｏｌ）およびエチルブロモアセテート（１．１ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応混合物を濃縮し、エチルアセテートで抽出した。次いで有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、化合物を得た（２ｇ，収率：９０％）。
中間体１６６：エチル（４−ヒドロキシフェノキシ）アセテート
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのＤＣＭを充填し、撹拌された溶媒に、エチル（４−メトキシフェノキシ）アセテート（２ｇ，９．５ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（１．８５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いでそれを０℃で３０〜４５分間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応物質を重炭酸ナトリウムでクエンチし、反応混合物を濃縮し、エチルアセテートで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、乾燥するまでエバポレートし、得られた粗製化合物を、石油エーテルおよびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物を得た（０．２ｇ収率：２０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．７５（ｄ，２Ｈ），６．６４−６．６７（ｄ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）４．１１−４．１８（ｑ，２Ｈ），１．１８−１．２２（ｔ，３Ｈ）。
中間体１６７：エチル｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェノキシ｝アセテート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのトルエンを充填し、撹拌された溶媒に、エチル（４−ヒドロキシフェノキシ）アセテート（０．２ｇ，１．０３０ｍｍｏｌ）および（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２２ｇ，０．８１０ｍｍｏｌ）を添加して、トリブチルホスフィン（０．２６８ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）および１，１’（アゾジカルボニル）ジ−ピペリデン（０．３３ｇ，１．３２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応混合物を、エチルアセテートで抽出した。次いで有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製化合物を、石油エーテルおよびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した（０．１３ｇ収率：２８．３％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７−７．６０（ｍ．２Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．８４（ｄ，３Ｈ），６．７８−６．７９（ｄ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．２４（ｔ，３Ｈ）。
化合物１１７：｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、３ｍＬのエタノールおよび３ｍＬのＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、エチル｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェノキシ｝アセテート（０．１３ｇ，１．２８９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨを添加し、続いて水（１ｍＬ）を０℃で添加した。次いでそれをＲＴで５時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応混合物を完全にエバポレートし、粗製物をエーテルで洗浄し、水で希釈し、次いで１ＮのＨＣｌで中和し、次いでエチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をｒｏｔａｖａｐｏｒにてエバポレートし、生成物を得た（０．０６ｇ収率：４９．５％）。純度：９７．９８％
スキーム４２
Figure 2013533283
実施例１１８
３−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１１８）
Figure 2013533283
 化合物１１８を、スキーム４２に記載の手順に従って、メチル３−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエートから合成した（０．０２ｇ，収率：２６．５％）；純度：
中間体１６８：１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノン
アセトニトリル５０ｍＬ中の１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（５ｇ，３６ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（９．９ｇ，７２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（７．５ｇ，４４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで一晩撹拌し、反応物質を水で希釈し、エチルアセテートで抽出し、有機層に水およびブライン洗浄液を与え、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートし、標題化合物を白色固体として得た（７ｇ収率：８４．１％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５−７．８８（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．９５（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
中間体１６９：メチル３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソプロパノエート
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（３．７ｇ，１５４．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノン（７ｇ，３１ｍｍｏｌ）を−５℃で添加し、３０分間撹拌し、次いで炭酸ジメチル（１３．５ｇ，１５０ｍｍｏｌ，ＤＭＦに溶解）を−５℃にて徐々に添加し（発熱）、ＲＴに徐々に加熱し、ＲＴで一晩撹拌した。反応物質を、氷冷水でクエンチし、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濃縮し、生成物を得た（７ｇ，収率：９２％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４−７．８７（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９４−６．９６（ｄ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）
中間体１７０：メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、エチルアセテート（１５ｍＬ）を充填し、その撹拌された溶媒に、メチル３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソプロパノエート（０．３ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、およびパラジウム炭素１０％（８０ｍｇ）を添加した。添加後、水素バルーンを反応混合物に固定し、室温で１時間撹拌した。３時間後、反応混合物をセライトを通してろ過した。次いで有機層を、濃縮し、乾燥した。生成物を無色液体として得た（０．２ｇ，収率：９８％）。
中間体１７１：メチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−オキソプロパノエート
磁性撹拌器を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｍＬのトルエンを充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（０．２ｇ，１．０３６ｍｍｏｌ）および（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２２ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、トリブチルホスフィン（０．２７１ｇ，１．３２４ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジ−ピペリジンを０℃で滴下した（０．３３９ｇ，１．３４６ｍｍｏｌ）。次いで反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応混合物を濃縮し、エチルアセテートで抽出した。次いで有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製化合物を、石油エーテルおよびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した（０．０５ｇ収率：１４％）ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１７２：メチル３−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、４ｍＬのＭｅＯＨを添加し、撹拌された溶媒に、メチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−オキソプロパノエート（０．０８ｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）およびホウ化水素ナトリウム（０．００８ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。次いで、それをＲＴで６時間撹拌し、反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応物質を氷水でクエンチし、反応混合物を濃縮し、エチルアセテートで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、乾燥するまでエバポレートし、得られた粗製化合物を、石油エーテルおよびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した（０．０４ｇ，収率：５０％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２−７．６５（ｍ．２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．２６（ｄ，２Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，４Ｈ），５．３６−５．３８（ｄ，１Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．８９（ｔ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５９（ｄ，２Ｈ）
化合物１１８：３−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
磁性撹拌器を備えた２５ｍＬのＲＢフラスコに、２ｍＬのメタノールおよび２ｍＬのＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、メチル３−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．０４ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨを添加し、続いて水（０．５ｍＬ）を添加した。次いでそれをＲＴで１２時間撹拌し、反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応混合物を完全にエバポレートし、粗製物をエーテルで洗浄し、水で希釈し、次いで１ＮのＨＣｌで中和し、次いでエチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層をｒｏｔａｖａｐｏｒにて減圧下でエバポレートし、生成物を白色固体を得た。（０．０２ｇ，収率：５２．６％）；純度：４５．３％および４３．６％。
スキーム４３
Figure 2013533283
実施例１１９
３−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１１９）
Figure 2013533283
 化合物１１９を、スキーム４３に記載の手順に従って、エチル３−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエートから合成した（０．００８ｇ，収率：５．１％）；純度：９６．８％。
中間体１７３：４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェニル）メタノール（１０ｇ，３７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．５ｇ，３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．２ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１１．２ｇ，５５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、次いでＲＴで１２時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して淡褐色油を得た。粗製物を、８％エチルアセテートを用いるカラム（１００−２００シリカ）によって精製し、標題化合物を白色固体として得た（５ｇ，収率：３６．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９７−６．９９（ｄ，２Ｈ），６．８５−６．８７（ｄ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
中間体１７４：エチル（２Ｅ）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エノエート
０℃にて、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（０．６３ｇ，２６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（３．８ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ中に溶解した４−（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝フェノキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１２時間撹拌した。ＲＭを氷冷１ＮのＨＣｌでクエンチし、エチルアセテートで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した（留意：反応中に加水分解が生じ、得られた酸をメタノールおよびメタンスルホン酸を用いてエステルにした）（５ｇ，収率：８３．７％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，４Ｈ），６．２１−６．２６（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ）。
中間体１７５：エチル２，３−ジヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
５００ｍＬのＲＢに、１：１のｔ−ブタノールおよび水混合物中のフェリシアン化カリウム（４．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９８ｇ，１４ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．０７５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（０．４５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を充填し、ＲＴで５分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、次いで四酸化オスミウム（０．５ｍＬのトルエン中に溶解した２５ｍｇ）を添加し、続いてメチル（２｛Ｚ｝）−３−｛４−［（４−｛［（２％｛Ｚ｝）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エノエート（２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＲＴで１２時間撹拌した。反応物質を、亜硫酸ナトリウムでクエンチし、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡褐色油を得て、これを、石油エーテル中の４０％エチルアセテートを用いるカラム（６０−１２０シリカ）によって精製し、白色固体として標題化合物を得た（１．３ｇ，収率：６０．７％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．２４（ｄ，２Ｈ），６．９−６．９１（ｍ，４Ｈ），５．３８−５．４０（ｄ，１Ｈ），５．３０−５．３３（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．７５（ｔ，１Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）。
中間体１７６：エチル５−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル２，３−ジヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（１．３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．４ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を−７８℃に添加し、続いてジクロロメタン中のトリホスゲン（０．４４ｇ，１５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、徐々にＲＴに加温し、次いでＲＴで４時間撹拌した。ＲＭを１ＮのＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、無色油を得て、これを石油エーテル中の２０％のエチルアセテートを用いるカラム（６０−１２０シリカ）によって精製し、無色油として標題化合物を得た。（０．８ｇ，収率：５８％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．０６−７．０９（ｄ，２Ｈ），６．９１−６．９４（ｄ，２Ｈ），５．８８−５．９１（ｄ，１Ｈ），５．４１−５．４４（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
中間体１７７：エチル３−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（フェニルスルファニル）プロパノエート
ＴＨＦ中にメチル５−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（０．８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．３４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で０℃にて添加し、次いでＲＴに徐々に加温し、次いで撹拌を６０℃で１２時間継続した。反応物質を水でクエンチし、エチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色油を得て、これをさらに、石油エーテル中の２０％エチルアセテートを用いるカラム（６０−１２０シリカ）によって精製し、黄色油として標題化合物を得た。（０．５５ｇ，収率：６１％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．６２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９３（ｄ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６３−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９１（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）。
中間体１７８：エチル３−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
ベンゼン中、メチル３−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（フェニルスルファニル）プロパノエート（０．０５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（触媒量）および水素化トリブチルスズを添加し、得られた物質を８０℃で４時間還流した。ＲＭを水でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、黄色油に濃縮し、これを、クロロホルム中の１０％エチルアセテートを用いる分取ＴＬＣによって精製し、標題化合物を黄色油として得た（０．０１５ｇ，収率：３７．５％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７４０（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．２６（ｄ，２Ｈ），６．９−６．９３（ｍ，４Ｈ），５．３７−５．３８（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．９２（ｔ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１７（ｄ，１Ｈ），２．５７−２．５９（ｄ，２Ｈ）。
化合物１１９：３−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
ＴＨＦおよびエタノール混合物中のメチル３−ヒドロキシ−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（０．０１５ｇ，０．０３３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．５ｍＬの水中のＮａＯＨ（０．００３ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでＲＴで２時間撹拌した。ＳＭの終了後、反応物質を真空下で濃縮して、溶媒を除去し、水で希釈した。水性部分を、１ＮのＨＣｌで中性ｐＨに中和し、次いでエチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥した。真空下でエバポレートして、標題化合物を白色固体として得た（０．００８ｇ，収率：１３．７０％）。純度：９６．８％。
スキーム４４
Figure 2013533283
実施例１２０
３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（１２０）
Figure 2013533283
 化合物１２０を、スキーム４４に記載の手順に従って、３−（４−｛［４−（２−オキソ−２−ヘニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパンアミドから合成した（０．０２ｇ，収率：１９．８％）；純度：９１．０％。
中間体１７９：メチル３−（４−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパノエート
磁性撹拌器を備えた２５０ｍＬのＲＢフラスコに、乾燥ＴＨＦを充填し、これに２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−フェニルエタノン（１０．５ｇ，４３ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．１ｇ，５６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で５分間撹拌し、次いでトリフェニルホスフィン（１８．１ｇ，３９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間撹拌し、次いでジエチルアザジカルボキシレート（１４ｇ，６９ｍｍｏｌ）を添加し、この得られた物質をＲＴで一晩撹拌し、ＲＭをエバポレートして、ＴＨＦを除去し、次いで水を添加して、エチルアセテートで抽出した。有機層を、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、エバポレートし、石油−エーテルおよびエチルアセテートを用いる１００−２００シリカカラムによって精製した（８ｇ，収率：４５％）
中間体１８０：３−（４−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、５ｍＬのメタノール：５ｍＬのＴＨＦを充填した。撹拌された溶媒に、４−｛［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ］メチル｝フェニルベンゾエート（１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨを添加し、続いて水（１ｍＬ）を添加した。次いでそれをＲＴで１２時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応混合物を完全にエバポレートし、粗製物をエーテルで洗浄し、水で希釈し、次いで１ＮのＨＣｌで中和し、次いでエチルアセテートで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層をｒｏｔａｖａｐｏｒでエバポレートし、生成物を得た（１ｇ，収率：９９％）ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ−Ｈ）＋
中間体１８１：３−（４−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１２ｍＬのＴＨＦを充填し、撹拌された溶媒に３−（４−｛［４−（ベンゾイルオキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルメート（０．３６ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。次いでそれを同じ温度で４５分間撹拌し、次いでＮＨ４ＯＨを添加し、同じ温度で１時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応物質を、エチルアセテートおよび水で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまでエバポレートして化合物を得た（１ｇ，収率：９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ，１２０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝３９０．２（Ｍ−Ｈ）＋。
化合物１２０：３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
磁性撹拌器を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコに、１５ｍＬの酢酸を充填し、撹拌された溶媒に、３−（４−｛［４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド（１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＯ−メトキシルアミン塩酸塩（０．３２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．３１１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによって反応をモニターした）、反応混合物を、炭酸ナトリウムを用いて塩基性にし、次いでエチルアセテートで抽出した。次いで有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し；得られた粗製化合物を、石油エーテルおよびエチルアセテートを溶出液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固体として標題化合物を得た（０．０２ｇ，収率：２０％）。
スキーム４５：
Figure 2013533283
実施例１２１
（３Ｚ）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）イミノ］プロパン酸（１２１）
Figure 2013533283
 化合物１２１を、スキーム４６に記載の手順に従って、メチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−オキソプロパノエート（１．２ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）およびＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）から合成した。（０．０９ｇ，収率：１１％）；純度：５７．５％および２９．８９％
中間体１８２：メチル（３Ｚ）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）イミノ］プロパノエート
５０ｍＬの１ツ口ＲＢフラスコに、酢酸（２ｍＬ）中のメチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−オキソプロパノエート（１．２ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を充填し、Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸ナトリウム（０．１４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで窒素雰囲気下で２〜３時間撹拌した。反応混合物を、エチルアセテート（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）および水（１×２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を最終的にブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、淡黄色ゲルを得た（０．２２ｇ，収率：２４．３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，４Ｈ），５．９２−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．３３（ｍ，５Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．７０（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
化合物１２１：（３Ｚ）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｅ，２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）イミノ］プロパン酸
２ＮのＮａＯＨ（０．４ｍＬ，０．７９６ｍｍｏｌ）溶液を、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ混合物中のメチル（３Ｅ）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）イミノ］プロパノエート（０．２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の冷蔵された溶液に添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、得られたゴム状物質を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで中和して、次いでエチルアセテートで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た（０．０９ｇ，収率：４６％）；純度：５７．５％および２９．８９％。
実施例１２２
（３Ｅ，３Ｚ）−３−［（ベンジルオキシ）イミノ］−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１２２）
Figure 2013533283
 化合物１２２を、スキーム４６に記載の手順に従って、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（０．２ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびメチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−オキソプロパノエート（１．１２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から合成した（０．２６ｇ，収率：２３．１％）；純度：３８％。
実施例１２３
（３Ｅ，３Ｚ）−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（フェノキシイミノ）プロパン酸（１２３）
Figure 2013533283
 化合物１２３を、スキーム４６に記載の手順に従って、Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１２ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびメチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−オキソプロパノエート（０．２５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）から合成した（０．０３ｇ，収率：１．０５％）；純度：８７．３５％。
実施例１２４
（３Ｅ，３Ｚ）−３−［（シクロヘキシルオキシ）イミノ］−３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１２４）
Figure 2013533283
 化合物１２４を、スキーム４６に記載の手順に従って、Ｏ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１５４ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）およびメチル３−｛４−［（４−｛［（２Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエチル］オキシ｝ベンジル）オキシ］フェニル｝−３−オキソプロパノエート（０．３ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）から合成した（０．０７ｇ，収率：１９．５８％）；純度：８６．４％および９％。
多くの例において上記で概要された実験手順において、生成物は、ＥまたはＺ異性体だけが製造されたことを意味する幾何学的に純粋であったことに留意する。これらの例において、このことはＥまたはＺ異性体のいずれかとして材料を同定する実験の文脈において記述されている。これらの例において、示される構造は、正確である。他の例において、材料は、Ｅおよびｚ異性体の混合物であり、これはまた実験の文脈において同定された。読者の単純化のためのこれらの例において、示される構造は、２つの幾何学的異性体のうち１つだけ（通常Ｚ異性体が示される）であるが、当業者は、両方の異性体が存在したことを実験の文脈から理解する。
表１−１８に概要する化合物またはそれらの幾何学的異性体は、上記手順またはそれらの変形例に従って合成した。
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
上記化合物を製造する際に使用された変更手順を使用して、以下の化合物またはそれらの幾何学的異性体も製造できた。
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
Figure 2013533283
生物学的活性
ＧＰＲ４０活性化を検出するためのカルシウム（Ｃａｌｉｕｍ）フラックスアッセイ：
ｈＧＰＲ４０を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ細胞は、ネオマイシン／Ｇ４１８を含有する培地において選択された。細胞を、黒色９６ウエル透明ボトム組織培養処理プレートにおいてウエルあたり２０，０００細胞の濃度で入れた。細胞を、加湿された５％ＣＯ２空気環境において３７℃で２４時間培養し、タンパク質発現を可能にした。
次の日、ウエルから培地を取り除いた後、Ｆｌｕｏ−４ＮＷ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１００ｕｌ／ウエルで添加し、細胞を３７℃で３０分間およびＲＴでさらに３０分間インキュベートした。すべての試験化合物は、ＨＥＰＥＳ緩衝剤において、適切な濃度に希釈した。化合物を細胞に添加し、ウエルをＢｉｏ ＴＥＫシナジーリーダーで読み取り、読取は、５秒のインターバルで４分間行った。結果を表２５−２６に示す。
Figure 2013533283
Figure 2013533283

Claims (42)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013533283
     （式中：
    環Ａは、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール縮合Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール縮合Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；
    環Ｂは、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール基、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール縮合Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール基であり；
    Ｘは、ノルマル鎖において１〜８個の原子を含有する結合または連結部分であり；
    Ｙは、ノルマル鎖において１〜８個の原子を含有する結合または連結部分であり；
    Ｚは、結合であるか、または任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−（ＣＲ５Ｒ６）−、−（ＣＲ５Ｒ６）Ｏ−、−（ＣＲ５Ｒ６）Ｓ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ＮＲ’−からなる群から選択され、またはＳ、Ｏ、ＰおよびＮＲ’’からなる群から選択されるヘテロ原子基であり、ここでＲ’’は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｌは、カチオンまたはその塩を放出できる基であり；
    Ｒ１は、Ｈ、ＯＲ７、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール縮合Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール縮合Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される環であり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；または
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つは、それらが結合した原子と共に一緒になる場合、任意に置換された環状部分またはそれらが結合した原子間の二重または三重結合を形成でき；
    Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；
    ｒは、０、１および２からなる群から選択される整数である）；
    の化合物またはその医薬的に許容される塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
  2. Ｌが、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、およびテトラゾール−５−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌが、−ＣＯ２Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ｒが１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＺがＣＲ５Ｒ６である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ５またはＲ６の１つが、Ｒ３およびＲ４の１つおよびそれらが結合する原子と共に一緒になる場合に、環状部分を形成する、請求項６に記載の化合物。
  8. 前記環状部分がシクロプロピル基である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ５がＨである、請求項６に記載の化合物。
  10. Ｒ６が、Ｈ、シアノおよびイソキサゾール−３−イルからなる群から選択される、請求項６または９に記載の化合物。
  11. 環Ｂが、任意に置換されたフェニル基である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 環Ｂが、式：
    Figure 2013533283
    の任意に置換されたフェニル基であり、Ｒ８のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシル、およびＣ１−Ｃ１２ハロアルコキシルからなる群から選択され
    ｐは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 環Ａが、任意に置換されたフェニル基である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 環Ａが、式：
    Figure 2013533283
     からなる群から選択される任意に置換されたフェニル基であり、
    Ｒ９のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシル、およびＣ１−Ｃ１２ハロアルコキシルからなる群から選択され；
    ｑは、０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である、請求項１３に記載の化合物。
  15. 環Ａが、式：
    Figure 2013533283
     の任意に置換されたフェニル基であり、式中、Ｒ９およびｑが請求項１４に記載される通りである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｙが：
    （ａ）結合
    （ｂ）−Ｏ−
    （ｃ）−Ｓ−
    （ｄ）−Ｓ（＝Ｏ）−
    （ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−
    （ｆ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
    （ｇ）−Ｃ（Ｒ１０）２−、
    （ｈ）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｏ−
    （ｉ）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｎ（Ｒ１０）−
    （ｊ）−Ｃ（＝Ｒ１１）
    （ｋ）−ＯＣ１−５アルキル−、
    （ｌ）−Ｃ１−５アルキルＯ−、
    （ｍ）−Ｃ１−５アルキルＯＣ１−５アルキル、
    （ｎ）−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１−５アルキル−、
    （ｏ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１０）−；
    （ｐ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１０）Ｃ１−５アルキル−、
    （ｑ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ−、
    （ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＣ１−５アルキル−、
    （ｓ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１０）ＣＯ−、
    （ｔ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１０）ＣＯＣ１−５アルキル−、
    （ｕ）−ＣＯＮ（Ｒ１０）−、
    （ｖ）−Ｃ１−５アルキルＣＯＮ（Ｒ１０）−、
    （ｗ）−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｃ１−５アルキル−、
    （ｘ）−Ｃ１−５アルキルＣＯＮ（Ｒ１０）Ｃ１−５アルキル−、
    （ｙ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−
    （ｚ）−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−
    （ａａ）−Ｃ１−５アルキル−、
    （ここでこのアルキル部分のそれぞれがさらに、任意に置換されることができ、
    式中、Ｒ１０は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；または２つのＲ１０は、共に一緒になる場合に、環状部分を形成でき；
    式中、Ｒ１１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２およびＣ（Ｒ１３Ｒ１４）からなる群から選択され；
    式中、Ｒ１２のそれぞれは、Ｈ、ＯＲ１５、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ１３およびＲ１４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ１５、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯＲ１５、ＣＯＲ１５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１６、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＮＲ１５ＣＯＯＲ１６１、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｒ１６、およびアシルからなる群から選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立に、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｙが、−ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｙが、−ＣＨ２ＮＨ−、および−ＣＨ２Ｏ−から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｙが、−ＣＨ２Ｏ−である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｘが：
    （ａ）結合
    （ｂ）−Ｏ−
    （ｃ）−Ｓ−
    （ｄ）−Ｓ（＝Ｏ）−
    （ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−
    （ｆ）−Ｎ（Ｒ１８）−、
    （ｇ）Ｃ（Ｒ１８）２−
    （ｈ）−Ｃ（＝Ｒ１９）
    （ｉ）−ＯＣ１−５アルキル−、
    （ｊ）−Ｃ１−５アルキルＯ−、
    （ｋ）−Ｃ１−５アルキルＯＣ１−５アルキル、
    （ｌ）−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ１−５アルキル−、
    （ｍ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１８）−；
    （ｎ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１８）Ｃ１−５アルキル−、
    （ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−、
    （ｐ）−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯＣ１−５アルキル−、
    （ｑ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１８）ＣＯ−、
    （ｒ）−Ｃ１−５アルキルＮ（Ｒ１８）ＣＯＣ１−５アルキル−、
    （ｓ）−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、
    （ｔ）−Ｃ１−５アルキルＣＯＮ（Ｒ１８）−、
    （ｕ）−ＣＯＮ（Ｒ１８）Ｃ１−５アルキル−、
    （ｖ）−Ｃ１−５アルキルＣＯＮ（Ｒ１８）Ｃ１−５アルキル−、
    （ｗ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−
    （ｘ）−Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２−
    （ｙ）−Ｃ１−５アルキル−、
    （ここでこのアルキル部分のそれぞれはさらに任意に置換されることができ；
    Ｒ１８は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され；
    式中、Ｒ１９は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２０およびＣ（Ｒ２１Ｒ２２）からなる群から選択され、
    式中、Ｒ２０のそれぞれは、Ｈ、ＯＲ２３、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２１およびＲ２２のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ２４、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯＮＲ２４Ｒ２５、ＳＯＲ２４、ＣＯＲ２４、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２４、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＮＲ２４ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｒ２５、およびアシルからなる群から選択され；
    Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５のそれぞれは、独立に、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、および任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｘが、結合、Ｏ、および−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｘが、−ＣＨ２Ｏ−である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１がＯＲ７である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキルからなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ７がメチルである、請求項２３または２４に記載の化合物。
  26. Ｒ２が任意に置換されたフェニルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、式：
    Figure 2013533283
     式（ＩＩＸ）

    （式中、Ｒ２６のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２ハロアルキル任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ７、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＮＲ７Ｒ７、ＳＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＯＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、およびアシルからなる群から選択され；および
    ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択される整数である）の任意に置換されたフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. 以下：
    Figure 2013533283
    Figure 2013533283
    Figure 2013533283
    Figure 2013533283
    Figure 2013533283
    Figure 2013533283
    Figure 2013533283
    Figure 2013533283
    Figure 2013533283
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、もしくはその幾何学的異性体または医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
  29. 請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物、および医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
  30. 哺乳類においてＧＰＲ４０受容体機能に関連する状態の予防または処置方法であって、前記方法が、有効量の請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  31. 前記状態が、認知障害、骨粗鬆症、炎症性障害、糖尿病、肥満症、高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリック症候群、症候群Ｘ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化、肝臓疾患、ケトアシドーシス、血栓症障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、胃腸障害、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記状態が糖尿病である、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記状態が２型糖尿病である、請求項３１に記載の方法。
  34. 哺乳類においてＧＰＲ４０受容体機能に関連する状態の予防または処置のための薬剤の調製における、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  35. 前記状態が、認知障害、骨粗鬆症、炎症性障害、糖尿病、肥満症、高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリック症候群、症候群Ｘ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化、肝臓疾患、ケトアシドーシス、血栓症障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、胃腸障害、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される、請求項３４に記載の使用。
  36. 前記状態が糖尿病である、請求項３５に記載の使用。
  37. 前記状態が２型糖尿病である、請求項３５に記載の使用。
  38. 哺乳類においてＧＰＲ４０受容体機能に関連する状態の処置における使用のための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 前記状態が、認知障害、骨粗鬆症、炎症性障害、糖尿病、肥満症、高血糖症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、メタボリック症候群、症候群Ｘ、循環器疾患、アテローム性動脈硬化、肝臓疾患、ケトアシドーシス、血栓症障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、胃腸障害、低血糖症、癌および浮腫からなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
  40. 前記状態が糖尿病である、請求項３９に記載の化合物。
  41. 前記状態が２型糖尿病である、請求項４０に記載の化合物。
  42. 以上において実質的に、実施例のいずれかを参照して記載される、請求項１に記載の化合物。
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