CN105722841A - 新型杂环化合物 - Google Patents

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benzyl
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R·C·德赛
B·斯里瓦斯塔瓦
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Cadila Healthcare Ltd
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Abstract

本发明涉及通式(I)的新型GPR 40激动剂、其互变异构形式、其立体异构体、其药用盐、包含它们的药物组合物、用于制备它们的方法、这些化合物在医药中的用途和在它们的制备中所涉及的中间体。

Description

新型杂环化合物
技术领域
本发明涉及通式(I)的新型GPR40激动剂、其互变异构形式、其立体异构体、其药用盐、包含它们的药物组合物、它们的制备方法、这些化合物在医药中的用途和其制备所涉及的中间体。
本发明涉及G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂，其用于治疗肥胖症、糖尿病和相关的代谢病症。
通式(I)化合物降低血糖、调节外周饱腹感、降低或调节甘油三酯水平和/或胆固醇水平和/或低密度脂蛋白(LDL)并提高高密度脂蛋白(HDL)血浆水平，因此用于对抗当这种降低(和提高)是有益时的不同医学病症。因此，其可用于治疗和/或预防肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化疾病事件、血管再狭窄、糖尿病和许多其他相关病症。
通式(I)的化合物用于预防或降低发展成动脉粥样硬化的风险，其导致疾病和病症如动脉粥样硬化性心血管疾病、中风、冠状动脉心脏病、脑血管疾病、外周血管疾病和相关病症。
这些通式(I)化合物用于治疗和/或预防宽泛地定义为综合征X的代谢性疾病。综合征X的特征包括最初的胰岛素抗性，随后为高胰岛素血症、血脂障碍和葡萄糖耐受不良。葡萄糖不耐受性可导致非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM，II型糖尿病)，其特征为高血糖症，其如果不控制可导致糖尿病并发症或由胰岛素抗性所导致的代谢性疾病。不再将糖尿病视为仅与葡萄糖代谢有关，其也影响解剖学和生理学参数，其强度依赖于糖尿病状态的阶段/持续时间和严重性而变化。本发明的化合物还用于预防、停止或减缓上述病症连同所导致的继发症的进展或降低其危险性，所述继发症例如心血管疾病，如动脉硬化、动脉粥样硬化；糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变和肾病包括糖尿病性肾病变、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和末期肾病，如微白蛋白尿和白蛋白尿，其可为高血糖症或高胰岛素血症的结果。
背景技术
糖尿病为全世界超过一亿人口罹患的严重疾病。在美国，有超过一千两百万的糖尿病患者，且每年诊断出600,000新病例。
糖尿病是用于一组病症的诊断术语，其特征在于葡萄糖稳态异常，从而导致血糖升高。糖尿病有许多类型，但最常见的两种类型为I型(也称为胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和II型(也称为非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。
不同型糖尿病的病因并不相同；然而，每个糖尿病患者具有共同的两个特征：由肝脏过度产生葡萄糖且当其变为身体主要燃料时，极少或没有能力将葡萄糖从血液移至细胞内。
无糖尿病的人依赖胰岛素(在胰脏中产生的激素)，以将葡萄糖由血液移至身体细胞内。然而，具有糖尿病的人不能产生胰岛素或不能有效地使用其所产生的胰岛素；因此，其不能将葡萄糖移至其细胞内。葡萄糖累积在血液中，由此产生称为高血糖症的病症，且随时间可导致严重的健康问题。
糖尿病为代谢性、血管性和神经病变性组成相互关联的综合征。代谢性综合征(通常特征为高血糖症)包含因为不存在或显著减少的胰岛素分泌和/或无效的胰岛素作用所致的糖、脂肪和蛋白质代谢的改变。血管综合征由血管异常所组成，其导致心血管、视网膜和肾并发症。外周和自主神经系统的异常也为糖尿病综合征的一部分。
约5％至10％的糖尿病患者具有IDDM。这些个体不产生胰岛素，因此必需注射胰岛素以保持其血糖水平正常。IDDM的特征为因为产生胰岛素的胰脏β细胞的破坏导致内源性胰岛素的产生水平低或无法检测，该特征最容易地将IDDM与NIDDM区分。IDDM(曾称之为幼年型糖尿病)相似地影响年轻和较年长的成年人。
约90至95％的糖尿病患者为II型(或NIDDM)。NIDDM受试者产生胰岛素，但其体内的细胞为胰岛素抗性：细胞不对激素适当地反应，故葡萄糖累积于其血液中。NIDDM的特征在于内源性胰岛素产生与胰岛素需求之间的相对差异，导致血液葡萄糖水平升高。与IDDM不同的是，NIDDM中总能产生一些内源性胰岛素；许多NIDDM患者具有正常或甚至升高的血液胰岛素水平，然而其他NIDDM患者的胰岛素产生不足(Rotwein,R.etal.N.Engl.J.Med.308,65-71(1983))。大多数经诊断为NIDDM的人年龄为30岁或30岁以上，且所有新病例中有一半为55岁和55岁以上。与白种人和亚洲人相比，NIDDM更常见于美洲原住民、非裔美国人、拉丁美洲人和拉丁裔美国人。此外，其发作可为潜伏的或甚至临床上不明显的，造成诊断的困难。
NIDDM的主要致病病灶仍难以理解。许多人认为，外周组织的主要胰岛素抗性为起始事件。遗传流行病学研究已支持此观点。类似地，胰岛素分泌异常已被认为是NIDDM的主要缺陷。这两种现象似乎均为促成疾病过程的主要因素(Rimoin,D.L.,et.al.EmeryandRimoin'sPrinciplesandPracticeofMedicalGenetics3rdEd.1:1401-1402(1996))。
许多NIDDM病人有久坐不动的生活方式且肥胖；他们的体重超过针对其身高和体型所建议的体重的约20％。此外，肥胖症的特征为高胰岛素血症和胰岛素抗性，其为NIDDM、高血压和动脉粥样硬化共同的特性。
G蛋白偶联受体GPR40的功能是作为体内长链游离脂肪酸(FFA)的受体，且因而涉及体内众多代谢病症。例如，GPR40激动剂据称可促进胰岛素分泌，而GPR40拮抗剂可抑制胰岛素分泌，因此依情况而定，激动剂和拮抗剂可用作一些胰岛素相关病症例如II型糖尿病、肥胖症、胰岛素耐受不良、胰岛素抗性、神经退化性疾病等的治疗剂。
越来越多的证据显示，脂肪还可作为用于特定类别受体的细胞外配体，且因此作为“营养传感物”(NolanCJetal.J.Clinic.Invest.,2006,116,1802-1812)。游离脂肪酸可调节细胞功能。游离脂肪酸已证实为用于孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)的配体且已经提出在生理学葡萄糖稳态中发挥重要的作用。
GPR40、GPR120、GPR41和GPR43示例了越来越多的已显示可通过游离脂肪酸活化的GPCR。GPR40和GPR120通过中至长链游离脂肪酸活化，而GPR41和GPR43通过短链脂肪酸活化(BrownAJetal,2003)。
GPR40在胰脏β细胞上高度表达，且增强葡萄糖刺激性胰岛素分泌(Nature,2003,422,173-176,J.Bio.Chem.2003,278,11303-11311,Biochem.Biophys.Res.Commun.2003,301,406-410)。
报导了游离脂肪酸可从胰脏β细胞通过GPR40调节胰岛素的分泌(Lett.toNature2003,422,173-176)。
GlaxoSmithKlineResearchandDevelopment,US于Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,1840-1845中公开了标题为“SynthesisandactivityofsmallmoleculeGPR40agonists.”的论文(其是否描述了GW9508？)。另一标题为“PharmacologicalregulationofinsulinsecretioninMIN6cellsthroughthefattyacidreceptorGPR40：Identificationofagonistandantagonistsmallmolecules”的论文由GlaxoSmithKline,USA报导于Br.J.Pharmacol.2006,148,619-928(其是否描述了GW9508？)中。
GPR40受体的小分子激动剂的固相合成和SAR由GlaxoSmithKlineRes.&Dev.USA公开于Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,16,1840-1845中，包括具有下列结构的那些。
Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearchanddevelopment公开了“SynthesisandBiologicalEvaluationof3-Aryl-3-(4-phenoxy)-propanoicacidasaNovelSeriesofG-protein-coupledreceptor40agonists”(J.Med.Chem.2007,16,2807-2817)。
NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Maryland公开了“BidirectionalIterativeApproachtotheStructuralDelineationoftheFunctionalChemoprintinGPR40foragonistRecognition”(J.Med.Chem.2007,50,2981-2990)。
作为新一类GPR40(FFAR1)激动剂的下式的二酰基间苯三酚类的发现
其已经由PiramalLifeSciencesLtd.于Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,6357-6361中公开。
下式作为新型G蛋白偶联受体40(GPR40)拮抗剂的1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮的合成和SAR已由Pfizer公开于Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,2400-2403中。
PiramalLifeSciencesLtd.于Exp.Opin.TherapeuticPatents2009,19(2),237-264中公开了“ProgressinthediscoveryanddevelopmentofsmallmoleculemodulatorsofG-proteincoupledreceptor40(GPR40/FFA1/FFAR1),anemergingtargetfortype2diabetes”。
有来自SunYat.SenUniversity,Guangzhou的于ZhongguoBingliShengliZazhi2009,25(7),1376-1380的报导，其提及GPR40对脂质凋亡的作用。
一类新的FFA受体GPR40拮抗剂公开于Biochem.Biophy.Res.Commun.2009,390,557-563中。
MerckRes.Laboratories于Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,1298-1301中公开具有下式的“Discoveryof5-aryloxy-2,4-thiazolidinedionesaspotentGPR40agonists”。
TAK-875(一种有效的、选择性和口服生物可利用的GPR40激动剂)由TakedaPharmaceuticalLtd.报导于ACSMed.Chem.Lett.2010,1(6),290-294中。
另一个来自UniversityofSouthernDenmark的报导“Structure-ActivityofDihydrocinnamicacidsanddiscoveryofpotentFFA1(GPR40)agonistTUG-469”于ACSMed.Chem.Lett.2010,1(7),345-349中报导。
游离脂肪酸1受体(FFAR1或GPR40)，其在胰脏β细胞上高度表达且扩大葡萄糖刺激性胰岛素分泌，已成为具有吸引力的用于治疗II型糖尿病的靶标(ACSMed.Chem.Lett.2010,1(6),290-294)。
G蛋白偶联受体(GPR40)的表达和其在人类胰岛中的调节：II型糖尿病和脂肪酸的作用报导于NutritionMetabolism&Cardiovasculardiseases2010,20(1),22-25中。
Ranbaxy于PhytotherRes.2010,24,1260-63中报导“IdentificationofBerberineasanovelagonistoffattyacidreceptorGPR40”。
下列作为GPR40激动剂的取代的3-(4-芳基氧基芳基)-丙酸由MerckRes.Laboratories报导于Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,3390-3394中。
CoMSIA对取代的芳基烷酸类似物作为GPR40激动剂的研究报导于Chem.Bio.Drug.Des.2011,77,361-372中。
Takeda于J.Med.Chem.2011,54(5),1365-1378进一步公开了“Design,SynthesisandbiologicalactivityofpotentialandorallyavailableG-proteincoupledreceptor40agonists”。
Amgen于Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,1267-1270中揭示了一种有效的口服生物可利用放热GPR40激动剂AMG-837。
作为有效且口服生物可利用的G蛋白偶联受体40激动剂以用于治疗II型糖尿病的含有极性官能团的苯基丙酸衍生物的发现由Takeda报导于J.Med.Chem.2012,55,3756-3776中。
AM-1638的发现：一种有效和口服生物可利用的GPR40/FFA1完全激动剂报导于ACSMed.Chem.Lett.2012,3(9),726-730中。
(2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸的最优化：非游离脂肪酸样、高度生物可利用的G蛋白偶联受体40/游离酸受体1激动剂作为葡萄糖依赖性促胰岛素剂的发现由Takeda报导于J.Med.Chem.2012,55,3960-3974中。
Bayer于专利申请WO2004011446中揭示了具有下式的茚满、二氢苯并呋喃和四氢萘羧酸衍生物和其作为抗糖尿病剂的用途：
Takeda于专利WO2005063729中揭示了具有下列通式的3-(4-苄基氧基苯基)丙酸衍生物：
WO2005086661A1(2005年9月22日，AmgenInc.)揭示了具有下式的用于治疗代谢性疾病的化合物、药物组合物和方法：
Q-L1-P-L2-M-X-L3-A。
Akerman等人的US2006/0004012揭示了用于治疗代谢性疾病的某些化合物、药物组合物和方法，该化合物为GPR40激动剂。
WO06/038738A1(2006年4月13日，TakedaPharmaceuticalLtd.,Japan)揭示了具有下列一般结构的某些受体功能调节剂：
Merck&Co.于WO2006083781中揭示了抗糖尿病性二环化合物。其中揭示了作为G蛋白偶联受体40(GPR40)激动剂的二环化合物，包括其药用盐和前药，该二环化合物含有与连接5元杂环的环烷基或杂环稠合的苯基或吡啶基环，其可用作治疗化合物，尤其用于治疗II型糖尿病和通常与包括肥胖症和脂质障碍的疾病有关的病症，例如混合型或糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。
Merck&Co.在另一专利申请WO2006083612中揭示了作为G蛋白偶联受体40(GPR40)激动剂的抗糖尿病性二环化合物，包括其药用盐和前药，其中所述二环化合物含有稠合的吡啶环，其可用作治疗化合物，尤其用于治疗II型糖尿病和通常与包括肥胖症和脂质障碍的疾病有关的病症，例如混合型或糖尿病性血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。该专利申请中所揭示的化合物具有下列的一般结构：
其中Z选自CR3R4CO2R5、-OCR3R4CO2R5、N(R6)(CR3R4CO2R5)、-SCR3R4CO2R5、四唑和杂环II。
稠环化合物已由Yasum等人揭示于专利US7820837中。US7517910中提及的下式要求保护具有GPR40受体功能调节作用的化合物，该化合物可用作用于预防或治疗糖尿病等的胰岛素促分泌剂。
新型的螺哌啶化合物已由EliLilly&Company在WO2011066183中提及。
EliLilly还于专利申请US20110092531中揭示了以下螺哌啶。
可用于治疗糖尿病的新型1,2,3,4-四氢喹啉衍生物已由EliLilly&Company描述于专利申请WO2013025424中。
标题为“Preparationofβ-substitutedcarboxylicacidderivativesforthetreatmentofdiabetes”的专利申请WO2013147443已由DaichiSankyo公开。
PiramalEnterprisesLimited已于专利申请WO2013/128378公开了具有下列结构的作为GPR激动剂的苯基烷酸衍生物。
BoehringerIngelheim已公开了标题为“NewindanyloxydihydrobenzofuranylaceticacidderivativesandtheiruseasGPRreceptoragonists”的专利申请WO2013/144097和WO2013/144098，其具有以下定义的结构。
用于治疗癌症的新型治疗靶标以及相关疗法和方法由Children’sMedicalCenterCorporation揭示于专利申请WO2014145817中。
WO2014146604揭示了具有GPR40受体功能调节作用的某些稠环化合物。
三环化合物和其用途已由SKChemicalsCo.,Ltd.公开于专利申请WO2014133361中。
某些抗糖尿病性二环化合物已揭示于专利申请WO2014130608中。
BoehringerIngelheimInternational于专利申请WO2013164292、WO2014122067、WO2014086712和WO2014082918以及US20140148462、US20140221349和US20140163025中揭示了某些其他茚满基氧基二氢苯并呋喃基乙酸。
TakedaPharmaceuticalCompanyLimited已于专利申请EP2743268中揭示了作为GPR40受体调节剂的稠合环状化合物。
Bristol-MyersSquibb已于专利申请WO2014078611、WO2014078610、WO2014078609和WO2014078608中揭示了二氢吡唑GPR40调节剂。
LGLifeSciencesLimited已于专利WO2014073904中揭示了某些GPR40受体激动剂。HanckeOrozco等人已于专利申请US20140128333中揭示了用于降低肠部葡萄糖吸收并诱导肠降血糖素释放的化合物、组合物和方法。MerckSharp&DohmeCorp于专利申请US20140045746、WO2014022528中揭示了抗糖尿病性三环化合物且另一申请在专利US20140038970中揭示了某些桥连和稠合抗糖尿病性化合物。
可调节G蛋白偶联受体GPR40的新型氟取代化合物已揭示于专利申请US20140058125中。
MochidaPharmaceuticalCo已于专利US20140057871中揭示了环状酰胺衍生物。Negoro等人已于专利申请US20120035196中揭示了某些羧酸化合物。数个其他专利申请已揭示了各种数目的作为GPR40调节剂的化合物。一些代表性文献提供如下：ChandraSekharGudla等人已于IJCPS,2014,Vol.2(5),852-861中揭示一些新型3-取代3-(芳基氧基芳基)-丙酸。
WO2005095338、WO2006038738、WO2006083612、WO2006083781、WO2007013679、WO2007136572、WO2007136573、WO2007049050、WO20070123225、WO2008002931、WO2008054674、WO2008054675、WO200830520、WO2008130514、WO2008139987、WO2009058237、WO2009048527、WO2009054423、US7968552、WO2009038204、WO2010045258、WO2010012650、WO2010085522、WO2010085525、WO2010085528、WO2010091176、WO2011044073、WO2011052756、WO2011078371、WO2011069958、WO2011083752、WO2012111849、WO2012108478、WO2012074126、WO2012020738、WO2012004261、WO2012010413、WO2012010413、WO2012011125等。
目标在于与胰岛素依赖性I型糖尿病和非胰岛素依赖性II型糖尿病相关的病理生理学的药物具有许多潜在的副作用且并不足以解决高比例的患者的血脂障碍和高甘油三酯血症。治疗通常聚焦在需要使用饮食、运动、降血糖剂和胰岛素的个体患者，但对于新型抗糖尿病药物存在持续的需求，尤其是可以较好耐受并具有较少副作用的那些。
同样地，代谢综合征(综合征X，其特征为高血压和其相关病理学包括动脉粥样硬化、血脂症、高脂血症和高胆固醇血症)与胰岛素敏感性的降低有关，当受到挑战时，其可导致异常的血糖水平。心肌缺血和微血管疾病为已确立的与代谢综合征未治疗或控制不良有关的发病。
对于新型的抗肥胖和抗糖尿病药物存在持续的需求，尤其是可以较好耐受并具有较少副作用的那些。
本发明涉及可用于治疗糖尿病的GPR40激动剂。人类的GPR40表达于胰脏中。如上文讨论，数种GPR40激动剂已经开发且持续地开发。然而，这些化合物治疗疾病的治疗潜力尚未得到证实，且因此仍需要发展更新型的药物，其具有比目前的治疗方案更佳或具有可比性的效力，具有较少的副作用且需要更低的剂量方案。
申请人在本申请公开了用作抗糖尿病、抗肥胖症、降血脂、降脂蛋白血和抗高血糖剂的新型式(I)的化合物，其在治疗和/或预防因高脂血症所致的疾病、分类为综合征X下的疾病和动脉粥样硬化可具有有益的效果，还公开了它们的制备方法。
发明内容
本发明的主要目的是提供以通式(I)表示的新型GPR40激动剂、其互变异构形式、其立体异构体、其药用盐和包含它们的药物组合物或其混合物。
本发明的一个实施方案提供了用于制备以通式(I)表示的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药用盐的方法。
本发明的另一实施方案提供了药物组合物，其包含通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药用盐或其与常用于制备这种组合物的适当载体、溶剂、稀释剂和其他介质的混合物。
本发明的另一实施方案提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物和用于治疗糖尿病、肥胖症和其他相关病症的第二种适当的治疗剂。
具体实施方式
因此，本发明涉及通式(I)的化合物
其互变异构形式、其立体异构体、其药用盐和包含它们的药物组合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6在每次出现时各自独立地表示H、卤素、羟基、CN、NO2、CHO、COOH、CO、任选取代的选自以下的基团：烷基、烷氧基、巯基、亚砜基团、砜基团、酰基、NH2或任选取代的NHCO-直链或支链(C1-C6)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基或基团OR、C(O)OR、C(O)R和SO2R，其中‘R’在每次出现时独立地表示任选取代的选自以下的基团：H、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；在可替换的实施方案中，R3和R4可一起形成氧代基团；
‘A’选自3-7元部分饱和、不饱和或饱和环，其可进一步具有一个或多于一个的选自O、S或N的杂原子；
‘E’和‘D’可各自独立地为氮或碳；‘F’可选自C、N或O；‘G’可存在或不存在，且当存在时，表示键或选自O、S、NRa，其中‘Ra’表示直链或支链(C1-C6)烷基；
m＝1-3；‘n’、‘r’、‘p’和‘s’各自独立地表示0至6的整数；q＝0-4；
‘X’可存在或不存在，且当存在时，选自CH2、O、S和NRa、SO2NH；其中Ra如上文定义；
‘T’选自氧、-NH、S、SO、SO2或NRa，其中Ra如上文定义；R7和R8可各自独立地选自(C2-C4)炔、腈或环烷基；可替换地，R7和R8可与其连接的碳原子组合形成3-7元环，该环可任选地进一步具有一个或多于一个的选自S、N或O的杂原子；
R9和R10可选自氢、烷基、烷氧基和卤素。
本发明的优选实施方案涉及通式(I’)的化合物
其互变异构形式、其立体异构体、其药用盐和包含它们的药物组合物，
其中R1、R2、R3和R4在每次出现时各自独立地表示H、卤素、羟基、CN、NO2、CHO、COOH、CO、任选取代的选自以下的基团：烷基、烷氧基、巯基、亚砜基团、砜基团、酰基、NH2或任选取代的NHCO-直链或支链(C1-C6)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基或基团OR、C(O)OR、C(O)R和SO2R，其中‘R’在每次出现时独立地表示任选取代的选自以下的基团：H、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；
在可替换的实施方案中，R3和R4可一起形成氧代基团；
‘A’选自3-7元部分饱和、不饱和或饱和环，其进一步具有一个或多于一个的选自O、S或N的杂原子；
‘E’和‘D’可各自独立地为氮或碳；‘F’可选自C、N或O；
‘n’、‘r’和‘s’各自独立地表示0至6的整数；
R5和R6可各自独立地选自(C2-C4)炔、腈或环烷基；可替换地R5和R6可与它们所连接的碳原子组合形成3-7元环，该环可任选地进一步具有一个或多于一个的选自S、N或O的杂原子。
下式表示的优选杂环
可选自如下提及的下列二环
取代基-COOH在任何可能的情况下可任选地由诸如以下的生物电子等排替代物替代：
当R1至R10的任一基团是由一个或多个基团取代时，这些取代基可独立地选自下列基团：羟基、氧代、卤素、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或取代或未取代的选自以下的基团：脒基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳烷基氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳基氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、单取代或二取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸基团和其衍生基团例如酯基和酰胺基团、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、巯基烷基、芳基硫基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氧基、烷氧基羰基氨基、芳基氧基羰基氨基、芳烷基氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、亚磺酰基衍生基团、磺酰基衍生基团、磺酸基团和其衍生基团。
芳基可为包含一、二或三个环的芳族系统，其中这些环可以依赖方式连接在一起或可稠合；在优选的实施方案中，这些芳基可选自苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基。
杂芳基表示5至8元芳族基团，其可为含有一或多个选自O、N或S的杂原子的单一或稠合环；在优选的实施方案中，该基团可选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂吲哚啉基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉基、氮杂喹唑啉羰基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并嘧啶酮基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、嘧啶酮基、哒嗪基、三嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基(phthalazynil)、二氮杂萘基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基。
术语"杂环基"表示饱和、部分饱和或不饱和的环状基团，杂原子选自氮、硫或氧；在优选的实施方案中，该基团可选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、2-氧代吗啉基、氮杂基、二氮杂基、氧杂硫氮杂基、噁唑烷基、噻唑烷基等；部分饱和杂环基的实施例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基。
单独地或与其他基团组合使用的“烷基”指含有一至六个碳的直链或支链基团，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“烯基”选自含有二至六个碳原子的基团，优选为选自以下的基团：乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基等；“烯基”包括直链和支链的二烯和三烯；
-单独地或与其他基团组合使用的“炔基”选自含有二至六个碳原子的直链或支链基团，优选为噻吩基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基等。术语“炔基”包括二和三炔；
-单独地或与其他基团组合使用的“环烷基”或“脂环基”选自含有三至六个碳原子的环状基团，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；术语”二环烷基”指稠合在一起的多于一个的环烷基；
-单独地或与其他基团组合使用的“环烯基”优选地选自环丙烯基、1-环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“烷氧基”选自含有上文定义的烷基且该烷基直接连接至氧原子的基团，优选为选自以下的基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊基氧基、己基氧基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“环烷氧基”选自含有上文定义的环烷基且该环烷基直接连接至氧原子的基团，优选为选自以下的基团：环丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“芳基氧基”选自含有上文定义的芳基且该芳基直接连接至氧原子的基团，更佳地为选自以下的基团：苯氧基、萘基氧基、四氢萘基氧基、联苯氧基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“芳烷基”选自含有上文定义的芳基且该芳基直接连接至上文定义的烷基的基团，优选为选自以下的基团：苄基、苯乙基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“芳烷氧基”选自含有上文定义的芳烷基且该芳烷基直接连接至氧原子的基团，优选为选自以下的基团：苄基氧基、苯乙基氧基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“杂芳烷基”选自含有上文定义的杂芳基且该杂芳基直接连接至上文定义的烷基的基团，优选为选自以下的基团：吡啶烷基、噻吩烷基、喹啉烷基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“烯氧基”选自含有上文定义的烯基且该烯基连接至氧原子的基团，优选选自乙烯基氧基、烯丙基氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等；
-“卤代烷基”选自上文定义的烷基，且由一个或多个卤素适当地取代；例如全卤代烷基，优选为全氟(C1-C6)烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、单或多卤素取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；
-“卤代烷氧基”选自上文定义的适当卤代烷基，该卤代烷基直接连接至氧原子，优选为选自以下的基团：氟甲氧基、氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基等；
-“全卤代烷氧基”选自上文定义的适当全卤代烷基，该全卤代烷基直接连接至氧原子，优选为选自以下的基团：三氟甲氧基、三氟乙氧基等；
-“杂芳基氧基”、“杂芳烷氧基”、“杂环基氧基”、“杂环基烷氧基”分别选自上文定义的适当杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，且连接至氧原子；
-单独地或与其他基团组合使用的“酰基”选自包含一至八个碳原子的基团，优选选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等，其可取代；
-单独地或与其他基团组合使用的“酰基氧基”选自上文定义的适当酰基，该酰基直接连接至氧原子，更优选该基团选自乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、苯甲酰基氧基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“酰基氨基”选自上文定义的适当酰基，该酰基连接至氨基，更优选地该基团选自CH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH、C6H5CONH等，其可经取代；
-单独地或与其他基团组合使用的“单取代的氨基”表示由一个选自上文定义的(C1-C6)烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基或芳基烷基取代的氨基，更优选该基团选自甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基、正戊基氨基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“二取代的氨基”表示由两个相同或不同的选自上文定义的(C1-C6)烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基或芳基烷基取代的氨基，更优选该基团选自二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、苯基甲基氨基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“芳基氨基”表示上文定义的芳基，通过具有自由价键的氨基从氮原子连接，更优选该基团选自苯基氨基、萘基氨基、N-甲基苯氨基等；
-单独地(-C＝O-)或与其他基团例如上述烷基组合使用的“氧代”或”羰基”例如“烷基羰基”指由上述烷基取代的羰基(-C＝O-)，例如酰基或烷酰基；
-单独地或与其他基团组合使用的“羧酸”基团指-COOH基团，且包括羧酸的衍生物例如酯基和酰胺基团；
-单独地或与其他基团组合使用的“酯”基指-COO-基，且包括羧酸衍生物，更优选该酯部分选自烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等，其可任选经取代；芳基氧基羰基例如苯氧基羰基、萘基氧基羰基等，其可任选经取代；芳烷氧基羰基例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基、萘基甲氧基羰基等，其可任选经取代；杂芳基氧基羰基、杂芳烷氧基羰基，其中杂芳基为上文定义的那些，其可任选经取代；杂环基氧基羰基，其中杂环基为上文定义的那些，其可任选经取代；
-单独地或与其他基团组合使用的“酰胺”基团表示氨基羰基(H2N-C＝O)，其中氨基为单或二取代或未取代，更优选地该基团选自甲基酰胺基团、二甲基酰胺基团、乙基酰胺基团、二乙基酰胺基团等；
-单独地或与其他基团组合使用的“氨基羰基”可选自‘氨基羰基’、‘氨基羰基烷基”、“n-烷基氨基羰基”、“N-芳基氨基羰基”、“N,N-二烷基氨基羰基”、“N-烷基-N-芳基氨基羰基”、“N-烷基-N-羟基氨基羰基”和“N-烷基-N-羟基氨基羰基烷基”，其分别任选地经取代。术语“N-烷基氨基羰基”和“N,N-二烷基氨基羰基”指上文定义的氨基羰基，其已分别地经一个烷基和经两个烷基取代。优选为“低级烷基氨基羰基”，其具有如上所述的低级烷基且该低级烷基连接至氨基羰基。术语“N-芳基氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”指分别由一个芳基、或一个烷基和一个芳基取代的氨基羰基。术语“氨基羰基烷基”包括由氨基羰基取代的烷基；
-单独地或与其他基团组合使用的“羟基烷基”选自上文定义的烷基，且由一个或多个羟基取代，更优选该基团选自羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基、羟基己基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“氨基烷基”指上文定义的连接至烷基的氨基(-NH2)部分，其可经取代，例如单取代和二取代的氨基烷基。本文使用的单独地或与其他基团组合使用的术语“烷基氨基”指上文定义的烷基，该烷基连接至氨基，其可经取代，例如单取代和二取代的烷基氨基；
-单独地或与其他基团组合使用的“烷氧基烷基”指上文定义的烷氧基，该烷氧基连接至上文定义的烷基，更优选该基团可选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“烷基硫基”指包含上文定义的烷基的直链或支链或环状单价取代基，通过具有自由价键的二价硫原子从硫原子连接，更优选该基团可选自甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基等，或选自环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基等的环状烷基硫基，其可任选地经取代；
-单独地或与其他基团组合使用的“硫基烷基”指上文定义的烷基，该烷基连接至式-SR’基，其中R’表示氢、烷基或芳基，例如硫基甲基、甲基硫基甲基、苯基硫基甲基等，其可任选地经取代。
-单独地或与其他基团组合使用的“烷氧基羰基氨基”选自上文定义的适当的烷氧基羰基，该烷氧基羰基连接至氨基，更优选为甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等；
-单独地或与其他基团组合使用的“氨基羰基氨基、“烷基氨基羰基氨基”、“二烷基氨基羰基氨基”为羰基氨基(-CONH2)，该羰基氨基分别连接至氨基(NH2)、烷基氨基或二烷基氨基，其中烷基为上文定义的那些；
-单独地或与其他基团组合使用的“脒基”表示-C(＝NH)-NH2基；“烷基脒基”表示如上所述的烷基，该烷基连接至脒基；
-单独地或与其他基团组合使用的“烷氧基氨基”表示上文定义的适当的烷氧基，该烷氧基连接至氨基；
-单独地或与其他基团组合使用的“羟基氨基”表示-NHOH部分，且可任选地经选自上述的基团取代；
-单独地或与其他基团组合使用的“亚磺酰基”或“亚磺酰基衍生物”表示二价基团，即-SO-或RxSO，其中Rx为任选取代的选自上述的烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
-单独地或与其他基团组合、以其他术语例如烷基磺酰基使用的“磺酰基”或“砜基团衍生物”表示二价基团-SO2-、或RxSO2-，其中Rx为上文定义的那些。更优选地，该基团可选自“烷基磺酰基”，其中适当的烷基(选自上文定义的那些)连接至磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等，“芳基磺酰基”，其中芳基(上文定义)连接至磺酰基，例如苯基磺酰基等。
-单独地或与其他基团组合、以其他术语例如烷基磺酰基氧基使用的“磺酰基氧基”表示二价基团-SO3-、或RxSO3-，其中Rx为上文定义的那些。更优选地，该基团可选自“烷基磺酰基”，其中适当的烷基(选自上文定义的那些)连接至磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、丙磺酰基氧基等，“芳基磺酰基”，其中芳基(上文定义)连接至磺酰基，例如苯磺酰基氧基等。
适当的基团和基团上的取代基可选自说明书的任一处所述的那些。
特别有效的化合物可选自：
(S)-3-(4-((3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸(1)；
3-(4-((3-((4H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)-3-氰基丙酸锂；
3-氰基-3-(4-((3-((4-氧代-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸；
3-氰基-3-(4-((3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸锂；
3-氰基-3-(4-((3-((2,2-二氧化-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(3H,4H,6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸；
3-氰基-3-(4-((3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸；
(S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((1-(叔丁氧基羰基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-(异吲哚啉-2-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
二((S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸)钙；
二((S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸)钙；
(S)-3-(4-((3-((2-(二氟甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙；
(S)-3-(4-((3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙；
(S)-3-(4-((3-((7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((1-甲基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(3S)-3-(4-((3-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-(吲哚啉-1-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-环丙基-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(3S)-3-(4-((3-((5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，甲酸盐；
(S)-3-(4-((3-((4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
6-(3-((4-((S)-1-羧基戊-3-炔-2-基)苯氧基)甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-鎓甲酸盐；
1-(3-((4-((S)-1-羧基戊-3-炔-2-基)苯氧基)甲基)苄基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-鎓甲酸盐；
(S)-3-(4-((3-((2-氯-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-溴-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(羟基甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-5-(3-((4-(1-羧基戊-3-炔-2-基)苯氧基)甲基)苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸；
3-环丙基-3-(3-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸；
(S)-3-(4-((3-((1-甲基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙；
(S)-3-(4-((3-((2-氨基甲酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-异丙基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(甲氧基羰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-氰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-甲酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(甲基氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(二甲基氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(3S)-3-(4-((3-((2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(甲基磺酰基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-甲氧基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(3S)-3-(4-((3-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，甲酸盐；
(S)-3-(4-((3-(哌啶-1-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，甲酸盐；
(S)-3-(4-((3-((1-异丙基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，甲酸盐；
(R)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(R)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((6,7-二氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-氯-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙；
(S)-3-(4-((3-((2-(环丙基氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(吡咯烷-1-羰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-乙酰氨基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-环丙基-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙；
(S)-3-(4-((3-((2-硝基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(二甲基氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-3-(4-((3-((2-氨基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸化合物，2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-3-(4-((3-((7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-环丙基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸化合物，2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-3-(4-((3-((2-乙酰基氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸化合物，2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-3-(4-((3-((2-乙基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-乙酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸化合物，2,2,2-三氟乙酸盐。
下列化合物可按照类似于实施例1所述的操作以及本领域技术人员熟知的适当修饰而合成，且视为包含在本发明范围内。
3-(4-((3-((4H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)-3-氰基丙酸
3-氰基-3-(4-((3-((4-氧代-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸
3-氰基-3-(4-((3-((2,2-二氧化-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(3H,4H,6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸
3-氰基-3-(4-((3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸
(S)-3-(4-((3-((2-甲氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
(S)-3-(4-((3-((2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
(S)-3-(4-((3-((2-(甲基磺酰基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
(S)-3-(4-((3-((6,7-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
(S)-3-(4-((3-((2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
(S)-3-(4-((3-((2-异丙基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
(S)-3-(4-((3-((2-(二甲基氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
(S)-3-(4-((3-((2-(叔丁基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
(S)-3-(4-((3-((2-氧代-1,2,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
(S)-3-(4-((3-((2-氰基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
(3S)-3-(4-((3-((4-苯基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
(3S)-3-(4-((3-((4-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
本发明的新型化合物可使用下列章节中所述的反应和技术连同(适当时)本领域的技术人员已知的其他适当方法制备。反应在适于所用试剂和材料的溶剂中进行且适用于待达成的转化。本领域的技术人员应当理解，所呈现的合成步骤的性质和顺序可变化以达到使本发明化合物的形成优化的目的，此外某些步骤可进行修饰、改变、添加或删除明显的步骤以优化以及为制备本发明化合物所需。这些明显的变化也应视为本发明的一部分。
方案1：通式(I)的化合物可根据下列方案制得
式(I)的化合物可根据方案1所描述的反应制得。
第一步骤包括使取代的羧酸(中间体1a)与适当取代的杂环(中间体2a)在肽键形成条件下反应以得到中间体3a。中间体3a的酯可使用适当还原剂例如二异丁基氢化铝、氢化锂铝或氢硼化钠等还原以得到中间体4a。中间体4a可进一步与式II化合物在Mitsunobu条件下反应以得到中间体5a。Mitsunobu条件涉及使醇中间体4a与亲核试剂例如酚(式II)使用适当的膦例如三丁基膦、三苯基膦或三乙基膦和偶氮二羰基例如ADDP或偶氮二羧酸酯(DEAD)进行反应。
可替换地，中间体4a可使用适当的反应物和条件组合例如甲磺酰氯和三乙胺而转化成具有适当离去基团的化合物例如甲磺酸酯衍生物(中间体6a)。
中间体6a可与式II化合物使用二异丙基乙胺或碳酸铯反应以得到中间体5a。
中间体5a可使用碱例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾而水解得到式(I)的羧酸衍生物。
任选步骤中，式(I)化合物的药用盐可通过将适当的式(I)的化合物与药用碱或酸在适当溶剂中、于标准条件下反应而形成。任选地，该盐的形成可在酯中间体的水解后同时发生。
这些盐类的形成已在本领域中熟知和了解。
本发明化合物可单独地或与一种或多种选自以下的治疗剂组合使用：胰岛素、胰岛素衍生物和模拟剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、双胍剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、促胰岛素磺酰脲受体配体、氯茴苯酸类(meglitinides)、GLP-1、GLP-1类似物、DPP-IV抑制剂、GPR-119活化剂、钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂、PPAR调节剂、非-格列酮(non-glitazone)型PPARδ激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药、凝乳酶抑制剂、抗血栓和抗血小板剂和其他抗肥胖剂或其药用盐。这些使用将取决于待治疗患者的病症而定且在熟练操作者的实施范围内。
按照上述的一般方法，包括本领域技术人员范围内的适当修饰和添加，下列式(1)的化合物制备如下：
实施例中提供的1HNMR光谱数据(见下文)使用400MHz光谱仪(BrukerAVANCE-400)记录且以δ标度报导。除非另外表明，否则用于NMR的溶剂为CDCl3。
实施例1
(S)-3-(4-((3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸(1)
方案2:
步骤：
i.3-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基)苯甲酸甲酯(中间体3)
将亚硫酰氯(16.21mL，222mmol)分成小份于25℃添加至3-(甲氧基羰基)苯甲酸中间体1(10g，55.5mmol)中，随后加入一滴二甲基甲酰胺。将反应混合物于回流下搅拌3小时。将过量的亚硫酰氯于100℃减压蒸发。将4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐中间体2(12.19g，69.4mmol)溶于100mL水中，向其中加入氢氧化钠(4.44g，111mmol)的25mL水溶液。将4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的游离碱于二氯甲烷(75mL)中萃取，在无水碳酸钾干燥。将酰氯溶于无水二氯甲烷(75mL)中，再冷却至0℃。
将三乙胺(15.47mL，111mmol)逐滴加至反应混合物中，其后于0℃逐滴加入4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的二氯甲烷(75mL)溶液。将反应混合物温热至25℃，再搅拌3小时。反应的进展通过TLC监测。将反应混合物倒至冰水(125mL)中，以10％HCl调整至pH约4，再用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机部分以5％氢氧化钠(100mL)、随后盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，再于旋转蒸发器上减压蒸发，得到粗的酰胺中间体3。
将粗产物通过快速柱色谱(使用230-400目筛硅胶作为固定相，以及10-50％乙酸乙酯-己烷作为流动相)进行纯化，获得纯的3-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基)苯甲酸甲酯(12g，39.8mmol，71.7％产率)。
ii.(3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苯基)甲醇(中间体4)
将LiAlH4(3.02g，80mmol)分成小份于25℃加至3-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基)苯甲酸甲酯中间体3(12g，39.8mmol)的无水THF(100mL)溶液中。将反应混合物于回流下搅拌3小时。反应的进展通过TLC通过使用流动相30％乙酸乙酯/己烷监测。将水性硫酸钠悬浮液逐滴加至反应混合物中以淬灭过量的LiAlH4。将乙酸乙酯(150mL)加至反应混合物中，再回流30分钟，再弃去乙酸乙酯，此过程重复三次以确保硫酸锂和氢氧化铝的白色块中无产物。将合并的有机部分经无水硫酸钠干燥，再于旋转蒸发器上减压蒸发，得到淡黄色粘稠块状的粗产物中间体4。
将粗的醇中间体4通过快速柱色谱(使用230-400目筛硅胶作为固定相，以及10-50％乙酸乙酯-己烷作为流动相)进行纯化，得到纯的(3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苯基)甲醇中间体4(5.41g，20.86mmol，52.4％产率)。
iii.(S)-3-(4-((3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸(1)
将三乙胺(0.258mL，1.851mmol)、甲磺酰氯(141mg，1.234mmol)先后于0℃加至(3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苯基)甲醇中间体4(0.16g，0.617mmol)的5mL无水四氢呋喃溶液中。将反应混合物于25℃搅拌1小时。反应的进展通过TLC监测。将反应混合物倒至冰水(25mL)中，再以二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的有机部分经无水硫酸钠干燥，再于旋转蒸发器上减压蒸发，得到淡黄色粘稠块状的甲磺酸3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄酯中间体(5)。
将碳酸铯(603mg，1.851mmol)、甲磺酸3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄酯5的2mL乙腈溶液先后于25℃加至(S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯中间体6(162mg，0.740mmol)的乙腈(5.00mL)溶液中。将反应混合物于75℃搅拌3小时。反应的进展通过TLC监测。反应完全后，将挥发物减压蒸出。将反应混合物倒至冰水(25mL)中，再将产物以二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的有机部分经无水硫酸钠干燥，再于旋转蒸发器上减压蒸发，得到淡黄色粘稠块状的粗产物。将含醚盐酸盐溶液加至粗产物中，将醚蒸出，再将残留物以乙酸乙酯研磨得到65mg(S)-3-(4-((3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸甲酯盐酸盐中间体(7)。将酯盐酸盐中间体7(60mg，0.121mmol)使用THF(2mL)与MeOH(1mL)的混合物水解，于25℃加入氢氧化钠(24.19mg，0.605mmol)的水(1mL)溶液。将反应混合物于25℃搅拌12小时。反应的进展通过TLC监测。反应完全后，将挥发物蒸出，将残留物用冰水(5mL)处理，调整pH至约4(1NHCl)，以二氯甲烷(3×25mL)萃取，再经无水硫酸钠干燥。将溶剂于旋转蒸发器上减压蒸发，得到粗产物。将粗的酸通过制备性TLC进行纯化，得到(S)-3-(4-((3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸1(42毫g，0.094mmol，78％产率)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.42(s,1H)，7.37-7.24(m,6H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝5.2Hz,1H),5.07(s,2H),3.94(m,1H),3.68(s,2H),3.43(s,2H),2.78-2.72(m,4H),2.57-2.55(m,2H),1.77(d,J＝1.6Hz,3H)；ESIMS:446.2(M+H)+。
下列化合物可通过按照一般方案1和上述实施例1中所述的方法，包括本领域的技术人员范围内的适当修饰而制得。
实施例2
3-(4-((3-((4H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)-3-氰基丙酸锂
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.44(s,1H),7.35-7.28(m,7H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.09(s,2H),4.27(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.57(s,4H),2.53-2.41(m,1H),2.33-2.32(m,1H)
实施例3
3-氰基-3-(4-((3-((4-氧代-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸
1HNMR:(CDCl3,400MHz):-7.47(d,J＝5.2Hz,1H),7.37-7.23(m,6H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),5.06(s,2H),4.77-4.68(m,2H),4.19(t,J＝7.6Hz,1H),3.55(t,J＝6.8Hz,2H),3.06-2.98(m,3H),2.88-2.82(m,1H)
实施例4
3-氰基-3-(4-((3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸锂
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:7.48(s,1H),7.39-7.36(m,3H),7.31(dd,＝2,6.8Hz,2H),6.98(dd,J＝2.4,6.8Hz,2H),5.10(s,2H),4.30-4.26(m,1H),4.18(t,J＝5.2Hz,2H),3.89(s,2H),3.83(s,2H),2.97(t,J＝5.6Hz,2H),2.74(dd,J＝8.8,15.6Hz,1H),2.58(dd,J＝8.8,15.6Hz,1H).
实施例5
3-氰基-3-(4-((3-((2,2-二氧化-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(3H,4H,6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:7.66(d,1H),7.60-7.51(m,3H),7.35(dd,J＝2,6.8Hz,2H),7.03(dd,J＝2,6.4Hz,2H),5.17(s,2H),4.60(s,2H),4.35-4.31(m,1H),4.28(s,4H),3..94(s,4H),2.99(dd,J＝8.4,16.8Hz,1H),2.85(dd,J＝6.4,16.4Hz,1H).
实施例6
3-氰基-3-(4-((3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.58(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.22-7.16(m,4H),6.88(dd,J＝2,6.8Hz,2H),6.71(d,J＝5.2Hz,1H),5.00(s,2H),4.18-4.14(m,1H),3.99(s,2H),3.88(s,2H),3.19-3.16(m,2H),3.03-3.00(m,2H),2.87-2.81(m,1H),2.70-2.64(m,1H).
实施例7
(S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.38-7.25(m,6H),6.88(d,J＝5.2Hz,2H),6.33(s,1H),5.04-4.98(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.64-3.55(m,2H),2.92-2.61(m,6H),2.39(s,3H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例8
(S)-3-(4-((3-((1-(叔丁氧基羰基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.47-7.38(m,4H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝3.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),5.94(d,J＝3.2Hz,2H),5.05(s,2H),4.08(s,2H),4.05-4.01(m,1H),3.85(s(br),2H),3.30-3.15(m,4H),2.78(dd,J＝8.8,15.2Hz,1H),2.65(dd,J＝8,15.2Hz,1H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H),1.59(s,9H).
实施例9
(S)-3-(4-((3-((6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.51(s,1H),7.42-7.33(m,4H),7.25(d,J＝8.9Hz,2H),6.81(d,J＝9Hz,2H),6.63(t,J＝2.4Hz,1H),5.89(t,J＝2.4Hz,1H),5.06(s,2H),4.07-3.99(m,3H),3.87(s,2H),3.08(s(br),2H),2.80-2.74(m,3H),2.61(m,1H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H)
实施例10
(S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.41-7.38(m,4H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),5.19-5.08(m,2H),4.04-3.91(m,1H),3.75(s(br),4H),2.87-2.69(m,4H),2.66(s,3H),2.58-2.41(m,2H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H)
实施例11
(S)-3-(4-((3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.40-7.26(m,6H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),5.12(dd,J＝12.8,18.4Hz,2H),4.15-4.12(m,2H),4.04-3.99(m,1H),3.86-3.69(m,4H),3.00-2.85(m,2H),2.82(dd,J＝6.8,15.2Hz,1H),2.65(dd,J＝6.8,15.2Hz,1H),1.82(J＝2Hz,3H).
实施例12
(S)-3-(4-((3-(异吲哚啉-2-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸三氟乙酸盐
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.52-7.44(m,2H),7.42-7.34(m,4H),7.31-7.26(m,4H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),5.09(s,2H),4.70(s,2H),4.34-4.29(m,2H),4.04-4.00(m,1H),3.32(s,2H),2.85-2.78(m,1H),2.70-2.63(m,1H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例13
(S)-3-(4-((3-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.32-7.22(m,6H),6.99-6.90(m,4H),6.60-6.57(m,1H),6.50(d,J＝8.4Hz,2H),5.02(s,2H),4.49(s,2H),4.06(s(br),1H),3.36(s(br),2H),3.02-2.78(m,4H),2.02-2.00(m,2H),1.80(s,3H).
实施例14
(S)-3-(4-((3-((2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.42-7.36(m,3H),7.32-7.25(m,3H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(s,1H),5.05(s,2H),4.06-4.02(m,1H),3.94-3.92(m,2H),3.68(s(br),2H),3.01(s(br),2H),2.88-2.85(m,2H),2.80-2.74(m,1H),2.69-2.63(m,1H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例15
(S)-3-(4-((3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.47(s,1H),7.42-7.27(m,5H),7.22-7.15(m,3H),7.05-7.02(m,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.10-5.03(m,2H),4.10-4.06(m,1H),2.02-2.00(m,2H),1.80(s,3H).,3.87-3.80(m,4H),2.96-2.86(m,4H),2.86-2.80(m,1H),2.78-2.74(m,1H),1.86(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例16
二((S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸)钙
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.40(s,1H),7.35-7.23(m,5H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.41(s,1H),5.04(s,2H),4.00(s(br),1H),3.64(s,2H),3.32(s,2H),2.68(s,4H),2.40-2.37(m,1H),2.33(s,3H),2.27-2.21(m,1H),1.74(d,J＝2Hz,3H).
实施例17
二((S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸)钙
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.41(s,1H),7.34-7.23(m,5H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.01(s,2H),4.05-3.99(m,1H),3.68(s,2H),3.56(s,2H),2.76-2.74(m,2H),2.68(s(br),2H),2.56(s,3H),2.40-2.36(m,1H),2.26-2.22(m,1H),1.73(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例18
(S)-3-(4-((3-((2-(二氟甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.39-7.26(m,6H),6.91-6.59(m,4H),5.03(s,2H),4.12-4.10(m,1H),3.73(s,2H),3.55(s,2H),2.88-2.64(m,6H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例19
(S)-3-(4-((3-((2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.41(s,1H),7.37-7.24(m,5H),6.93-6.89(m,3H),5.06(s,2H),3.96-3.94(m,1H),3.66(s,2H),3.38(s,2H),2.71(s,4H),2.49-2.32(m,2H),1.76(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例20
(S)-3-(4-((3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.37(s,1H),7.35-7.23(m,5H),7.11-7.07(m,3H),6.98-6.97(m,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.05(s,2H),3.99-3.97(m,1H),3.64(s,2H),3.52(s,2H),2.79-2.77(m,2H),2.65-2.64(m,2H),2.42-2.36(m,1H),2.28-2.22(m,1H),1.74(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例21
(S)-3-(4-((3-((7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.94(s,1H),8.30(s,1H),7.45(s,1H),7.38-7.25(m,5H),6.86(dd,J＝2,6.8Hz,2H),5.15-5.09(m,2H),4.06-4.03(m,1H),3.78-3.62(m,4H),2.89-2.73(m,6H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例22
(S)-3-(4-((3-((1-甲基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.43-7.24(m,6H),7.17(s,1H),6.88(td,J＝5.2,8.4Hz,2H),5.03(s,2H),4.07(s,2H),4.02-3.97(m,5H),3.75(s,3H),2.78-2.72(m,1H),2.66-2.60(m,1H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例23
(3S)-3-(4-((3-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.53-7.25(m,6H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.09(s,2H),4.54-4.52(m,2H),4.05-3.93(m,3H),3.24-2.94(m,4H),2.81-2.75(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.42(d,J＝8.8Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例24
(S)-3-(4-((3-(吲哚啉-1-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.41(s,1H),7.37-7.25(m,5H),7.10-7.05(m,2H),6.93-6.89(m,2H),6.70-6.66(m,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),5.03(s,2H),4.26(s,2H),4.07-4.02(m,1H),3.30(t,J＝8.4Hz,2H),2.96(t,J＝8.4Hz,2H),2.83-2.76(m,1H),2.73-2.67(m,1H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例25
(S)-3-(4-((3-((5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:8.50(s,1H),7.49(s,1H),7.40-7.35(m,3H),7.28(d,J＝6.8Hz,2H),6.93(d,J＝6.8Hz,2H),5.01(s,2H),4.15-4.11(m,2H),4.00-3.97(m,1H),3.87-3.83(m,4H),2.97-2.94(m,2H),2.66-2.62(m,2H),1.81(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例26
(S)-3-(4-((3-((2-环丙基-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.52-7.20(m,6H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),5.21-5.12(m,2H),4.00-3.95(m,1H),3.78-3.67(m,2H),3.23-2.59(m,8H),2.04-1.97(m,1H),1.81(d,J＝2.4Hz,3H),1.00-0.96(m,4H).
实施例27
(3S)-3-(4-((3-((5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，甲酸盐
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.45(s(br),0.78H,HCOOH),7.52-7.15(m,9H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.78(dd,J＝2.8,11.6Hz,2H),5.12(s,2H),4.05-4.00(m,1H),3.93-3.68(m,4H),3.04-3.01(m,2H),2.83-2.78(m,3H),2.68-2.64(m,1H),2.58-2.40(m,6H),1.77(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例28
(S)-3-(4-((3-((4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.43(s,1H),7.39-7.24(m,6H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝5.2Hz,1H),5.06-4.99(m,2H),4.17-4.00(m,7H),2.77-2.71(m,1H),2.65-2.59(m,1H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例29
6-(3-((4-((S)-1-羧基戊-3-炔-2-基)苯氧基)甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-鎓甲酸盐
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.98(s,1H),8.63(s,1H),8.37(s,1H),7.45(s,1H),7.37–7.31(m,3H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.08(s,2H),3.95–3.90(m,7H),2.55-2.52(m,1H),2.12(s,3H).
实施例30
1-(3-((4-((S)-1-羧基戊-3-炔-2-基)苯氧基)甲基)苄基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-鎓甲酸盐
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.21(s),0.28(甲酸盐),7.33–7.28(m,3H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(d,J＝2.8Hz,1H),6.51–6.48(dd,J＝8.8Hz&2.8Hz,1H),6.39(d,J＝8.8Hz,1H),5.0(s,2H),4.39(s,2H),3.95–3.90(m,3H),3.60(m,4H),3.24(t,3H),2.70(m,2H),2.58(d,2H),2.06(t,2H),1.07–1.08(s,3H).
实施例31
(S)-3-(4-((3-((2-氯-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.41-7.30(m,3H),7.35-7.27(m,3H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),5.07(s,1H),4.07-4.02(m,1H),3.82(s,2H),3.72(s,2H),2.98-2.95(m,2H),2.86-2.68(m,5H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例32
(S)-3-(4-((3-((2-溴-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.39-7.35(m,3H),7.29-7.26(m,3H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),5.05(s,2H),4.06-4.01(m,1H),3.79(s,2H),3.70(s,2H),2.92-2.66(m,6H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例33
(S)-3-(4-((3-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1H-NMR(CDCl3,400MHz):-δ7.32-7.53(m,3H),7.19-7.29(m,4H),6.82-6.84(m,2H),5.16(s,2H),3.90-4.06(m,5H),3.57(s,2H),2.80-2.85(m,1H),1.81(s,3H)；
实施例34
(S)-3-(4-((3-((2-(羟基甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1H-NMR(DMSO,400MHz):-δ7.38(s,1H),7.23-7.33(m,5H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(s,1H),5.35(s,2H),3.91-3.94(m,1H),3.72-3.84(m,4H),3.40-3.50(m,2H(合并的),2.86-2.94(m,2H),2.73-2.76(m,2H),2.50-2.58(m,2H),1.76(s,3H)；
实施例35
(S)-5-(3-((4-(1-羧基戊-3-炔-2-基)苯氧基)甲基)苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):-7.42(s,1H),7.34-7.31(m,2H),7.27-7.26(m,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(s,2H),3.95-3.91(m,1H),3.65(s,2H),3.29(s,2H),2.74-2.71(m,4H),2.63-2.52(m,2H),1.76(s,3H).
实施例36
3-环丙基-3-(3-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):-7.46(s,1H),7.37-7.31(m,3H),7.14(t,J＝8Hz,2H),6.81-6.79(m,2H),6.44(s,1H),5.05(s,2H),3.78(s,2H),3.32(s,2H),2.82-2.74(m,4H),2.49-2.44(m,2H),2.36-2.34(m,4H),1.30-1.28(m,1H),0.49-0.47(m,1H),0.27-0.24(m,2H),0.004-0.002(m,1H).
实施例37
(S)-3-(4-((3-((1-甲基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.53(s,1H),7.47–7.32(d,3H),7.24–7.12(m,2H),6.85(d,2H),6.51(d,1H),5.58(d,1H),5.0–4.95(d,2H),3.9–4.1(m,1H),3.87(d,1H),3.80(d,1H),3.48(s,3H),2.9–3.1(m,3H),1.08(m,3H).
实施例38
(S)-3-(4-((3-((2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.23(s,1H),7.40(s,1H),7.35(d,2H),7.32–7.24(m,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(s,2H),5.06(s,2H),3.9–4.0(m,1H),3.35(s,3H),2.70–2.66(m,2H),2.58(d,2H),2.44(d,3H).
实施例39
(S)-3-(4-((3-((2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.39(s,1H),7.36-7.23(m,5H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(s,1H),5.04(s,2H),3.99(s(br),1H),3.65(s,2H),3.34(s,2H),2.70(s(br),4H),2.37-2.31(m,1H),2.25-2.19(m,1H),1.73(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例40
(S)-3-(4-((3-((2-氨基甲酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):-12.22(brs,1H),7.76(brs,1H),7.42(s,1H),7.37-7.25(m,7H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.07(s,2H),3.95-3.91(m,1H),3.68(s,2H),3.43(s,2H),2.78-2.76(m,2H),2.72-2.70(m,2H),2.60-2.57(m,2H),1.77(s,3H).
实施例41
(S)-3-(4-((3-((2-异丙基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.25(m,2H),7.48-7.51(m,2H),7.39(s,3H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(s,2H),4.40-4.47(m,1H),4.10-4.20(m,2H),3.70-3.90(m,4H),2.66-2.66(m,2H),1.77(s,3H),1.36-1.38(m,6H)；
实施例42
(S)-3-(4-((3-((2-(甲氧基羰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):-12.22(brs,1H),7.50(s,1H),7.41(s,1H),7.37-7.24(m,5H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),5.07(s,2H),3.95-3.91(m,1H),3.77(s,3H),3.68(s,2H),3.46(s,2H),2.84-2.81(m,2H),2.74-2.70(m,2H),2.58-2.53(m,2H),1.90(s,3H).
实施例43
(S)-3-(4-((3-((2-氰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ8.83(s,1H),7.24-7.41(m,6H),6.92-6.94(m,2H),5.09(s,2H),3.91-3.94(m,1H),3.73(s,2H),3.45(s,2H),2.86-2.94(m,2H),2.73-2.76(m,2H),2.50-2.58(m,2H),1.76(s,3H)；
实施例44
(S)-3-(4-((3-((2-甲酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):-9.79(s,1H),7.70(s,1H),7.42(s,1H),7.36-7.31(m,3H),7.26–7.24(d,J＝8Hz,2H),6.94–6.92(d,J＝8Hz,2H),5.07(s,2H),3.93(brs,1H),3.70(s,2H),3.50(s,2H),2.89(s,2H),2.74(s,2H),1.76(s,3H),1.23(s,2H).
实施例45
S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.41(s,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,2H),7.30(m,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),5.73(s,1H),5.07(s,2H),3.96–3.92(m,3H),3.68(s,2H),3.52(s,2H),2.84(t,2H),2.66(t,2H),2.08(s,3H),1.77(s,3H)
实施例46
(S)-3-(4-((3-((2-(甲基氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):-7.42(s,1H),7.35–7.24(m,6H),7.1-6.93–6.91(m,2H),5.07(s,2H),3.9(m,1H),3.68(s,2H),3.41(s,2H),2.71–2.70(m,2H),2.67–2.66(m,6H),1.76(s,3H).
实施例47
(S)-3-(4-((3-((2-(二甲基氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):-7.53(s,1H),7.40–7.22(m,4H),7.1-6.68(m,3H),5.08(s,2H),4.12–4.03(m,1H),3.78–3.71(m,2H),3.50(s,2H),3.17(s,6H),2.95–2.88(m,2H),2.83–2.63(m,2H),1.83(s,3H).
实施例48
(3S)-3-(4-((3-((2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.93-7.90(m,2H),7.82-7.76(m,2H),7.53-7.16(m,7H),6.92-6.86(m,3H),5.11-5.01(m,3H),4.45-4.30(m,1H),4.07-3.98(m,3H),3.30-3.20(m,1H),3.097-3.090(m,3H),3.03(s,1H),2.87-2.68(m,4H),2.33-1.98(m,8H),1.84-1.82(m,5H),1.62-1.60(m,4H)
实施例49
(S)-3-(4-((3-((2-(甲基磺酰基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.48(s,1H),7.43-7.27(m,6H),6.91(dd,J＝8.8,2Hz,2H),5.07(s,2H),4.07-4.03(m,1H),3.80(s,2H),3.72(s,2H),3.32(s,3H),3.15-3.09(m,2H),2.92-2.89(m,2H),2.84-2.78(m,1H),2.74-2.68(m,1H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H)
实施例50
(S)-3-(4-((3-((2-甲氧基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.09(s,1H),7.53-7.26(m,6H),6.87(dd,J＝6.8,2Hz,2H),5.17-5.08(m,2H),4.07-4.02(m,1H),3.98(s,3H),3.75(s(br),2H),3.58(s(br),2H),2.88-2.63(m,6H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H)
实施例51
(3S)-3-(4-((3-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.43-7.45(m,2H),7.21-7.35(m,9H),6.89-6.91(d,J＝8Hz,2H),5.0(s,2H),4.03(m,1H),3.81-3.85(m,1H),3.37-3.41(m,1H),3.11-3.17(m,3H),2.74-2.80(m,1H),2.64-2.69(m,1H),3.37-2.14-2.51(m,2H),1.85-1.92(m,1H),1.81(s,3H),1.71-1.75(m,2H)；
实施例52
(S)-3-(4-((3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，甲酸盐
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:8.51(s,1H,HCOOH),7.60(s,1H),7.55-7.45(m,3H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.14(s,2H),4.34(s,2H),4.02-3.98(m,1H),3.27-3.24(m,4H),2.62-2.50(m,2H),2.08-2.04(m,4H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H)
实施例53
(S)-3-(4-((3-(哌啶-1-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，甲酸盐
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:8.50(s,1H,HCOOH),7.58-7.43(m,4H),7.29(d,J＝8.8,Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.15(s,2H),4.23(s,2H),4.09-4.03(m,1H),3.12-3.08(m,4H),2.63-2.49(m,2H),1.83-1.79(m,7H),1.64-1.61(m,2H)
实施例54
(S)-3-(4-((3-((1-异丙基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，甲酸盐
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:8.41(s,1H,HCOOH),7.54(s,1H),7.43-7.40(m,3H),7.29(dd,J＝7.2,2Hz,2H),7.21(s,1H),6.93(dd,J＝6.8,2Hz,2H),5.11(s,2H),4.45-4.41(m,1H),4.14(s,2H),4.07(s,2H),4.02-3.95(m,1H),3.88(s,2H),2.63-2.59(m,2H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例55
(R)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.31(s,0.36H,残留的HCOOH),7.47-7.25(m,6H),6.86(td,J＝9.6,2.8Hz,2H),6.34(s,1H),5.04(s,2H),4.07-4.01(m,3H),3.8(s(br),2H),3.20-3.12(m,2H),2.97-2.95(m,2H),2.78-2.73(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.41(s,3H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例56
(R)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.15(s,0.3H,残留的HCOOH),7.41-7.27(m,6H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),5.15-5.07(m,2H),4.06-4.02(m,1H),3.90-3.82(m,4H),2.96-2.92(m,2H),2.88-2.64(m,7H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H)
实施例57
(S)-3-(4-((3-((6,7-二氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:7.59-7.58(m,2H),7.58-7.43(m,3H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.14(s,2H),4.58-4.55(m,2H),4.19(s,2H),4.15(s,2H),4.01-3.97(m,1H),3.44-3.41(m,2H),2.70-2.58(m,2H),1.81(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例58
3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.42-4.27(m,5H),6.87(dd,J＝11.2,3Hz,2H),6.34(s,1H),5.05(s,2H),4.06-4.02(m,2H),3.98(s,2H),3.74(s,2H),3.10-3.04(m,2H),2.92-2.89(m,2H),2.79-2.73(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.41(s,3H),1.81(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例59
3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸：
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.42-7.35(m,4H),7.29-7.27(m,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),5.14-5.07(m,2H),4.06-4.03(m,1H),3.93-3.85(m,4H),2.99-2.97(m,2H),2.86-2.64(m,7H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H
实施例60
(S)-3-(4-((3-((2-氯-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.39(s,1H),7.36-7.23(M,5H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),5.03(s,2H),4.02-3.99(m,1H),3.69(s,2H),3.39(s,2H),2.80-2.77(m,2H),2.72-2.69(m,2H),2.41-2.36(m,1H),2.27-2.21(m,1H),1.73(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例61
(S)-3-(4-((3-((2-(环丙基氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):-8.34(brs,1H),7.41(s,1H),7.36–7.29(m,3H),7.27–7.24(m,3H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),5.07(s,2H),3.95-3.91(m,1H),3.67(s,2H),3.42(s,2H),2.77-2.66(m,5H),2.57-2.51(m,2H),1.76(s,3H),0.67–0.62(m,2H),0.53–0.49(m,2H
实施例62
(S)-3-(4-((3-((2-(吡咯烷-1-羰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):-7.42(s,1H),7.37–7.26(m,3H),7.25–7.13(m,3H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.07(s,2H),3.94-3.87(m,1H),3.68(brs,4H),3.43(brs,4H),2.80-2.73(m,4H),2.59-2.50(m,2H),2.91–1.81(m,4H),1.76(s,3H)
实施例63
(S)-3-(4-((3-((2-乙酰氨基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:7.56(s,1H),7.50-7.41(m,3H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(s,1H),5.12(s,2H),4.15(s,2H),4.01-3.97(m,1H),3.84(s,2H),3.25-3.22(m,2H),2.96-2.93(m,2H),2.66-2.53(m,2H),2.10(s,3H),1.79(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例64
(S)-3-(4-((3-((2-环丙基-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.38(s,1H),7.34-7.24(m,5H),6.88(d,J＝8Hz,2H),5.02(s,2H),4.02-4.01(m,1H),3.66(s,2H),3.26(s,2H),2.73-2.71(m,2H),2.58(s,2H),2.41-2.37(m,1H),2.27-2.24(m,1H),2.03-2.00(m,1H),1.72(s,3H),0.98-.093(m,2H),0.86-0.82(m,2H).
实施例65
(S)-3-(4-((3-((2-硝基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:7.80(s,1H),7.69(s,1H),7.61-7.52(m,3H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),5.17(s,2H),4.54(s,2H),4.30(s,2H),4.01-3.99(m,1H),3.66(s(br),2H),3.31-3.27(m,2H),2.69-2.58(m,2H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H)
实施例66
(S)-3-(4-((3-((2-(二甲基氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，2,2,2-三氟乙酸盐
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:8.00(s,1H),7.54(s,1H),7.45-7.42(m,3H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),5.13(s,2H),4.01-3.99(m,3H),3.74(s,2H),3.14(s,6H),3.10-3.07(m,2H),2.90-2.87(m,2H),2.64-2.60(m,2H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例67
(S)-3-(4-((3-((2-氨基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，2,2,2-三氟乙酸盐
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:8.10(s,1H),7.67(s,1H),7.62-7.54(m,3H),7.30(dd,J＝6.8,1.6Hz,2H),6.96(d,J＝6.8,1.6Hz,2H),5.17(s,2H),4.52(s,2H),4.25(s,2H),4.01-3.99(m,1H),3.63(s,2H),3.09-3.05(m,2H),2.70-2.58(m,2H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H)
实施例68
(S)-3-(4-((3-((7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:8.59(d,J＝4Hz,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.72(s,1H),7.62-7.51(m,4H),7.30(dd,J＝8.8,2Hz,2H),6.96(d,J＝8.8,2Hz,2H),5.17(s,2H),4.57(s,2H),4.49(s,2H),4.01-3.97(m,1H),3.75-3.72(m,2H),3.41-3.38(m,2H),2.69-2.58(m,2H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例69
(S)-3-(4-((3-((2-环丙基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，2,2,2-三氟乙酸盐
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:7.66(s,1H),7.60-7.52(m,2H),7.30(dd,J＝6.8,2Hz,2H),6.90(dd,J＝6.8,2Hz,2H),6.50(s,1H),5.17(s,2H),4.51(s,2H),4.18(s,2H),4.01-3.97(m,1H),3.12-3.09(m,2H),2.67-2.60(m,2H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H),1.00-0.97(m,2H),0.66-0.64(m,2H)
实施例70
(S)-3-(4-((3-((2-乙酰基氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，2,2,2-三氟乙酸盐
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:7.68(s,1H),7.62-7.54(m,3H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),5.17(s,2H),4.56(s,2H),4.40(s,2H),4.01-3.97(m,1H),3.67(s(br),2H),3.07-3.04(m,2H),2.69-2.58(m,2H),2.20(s,3H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H).
实施例71
(S)-3-(4-((3-((2-乙基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:7.66(s,1H),7.62-7.53(m,3H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(s,1H),5.17(s,2H),4.51(s,2H),4.20(s,2H),4.01-3.97(m,1H),3.57(s(br),2H),2.81-2.78(m,2H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.69-2.57(m,2H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例72
(S)-3-(4-((3-((2-乙酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:7.56-7.55(m,2H),7.49-7.42(m,3H),7.28(dd,J＝6.8,2Hz,2H),6.93(dd,J＝6.8,2Hz,2H),5.12(s,2H),4.09(s,2H),4.01-3.97(m,1H),3.88(s,2H),3.18-3.14(m,2H),3.07-3.04(m,2H),2.66-2.56(m,2H),2.50(s,3H),1.79(d,J＝2.4Hz,3H)
实施例73
(S)-3-(4-((3-((2-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，2,2,2-三氟乙酸盐
1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:7.67(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.55-7.53(m,2H),7.30(dd,J＝6.8,2Hz,2H),7.03(s,1H),6.96(dd,J＝6.8,2Hz,2H),5.17(s,2H),4.52(s,2H),4.36(s,2H),4.27(s,2H),4.01-3.98(m,1H),3.62(s(br),2H),3.24-3.21(m,2H),2.71(s,3H),2.69-2.62(m,2H),1.81(d,J＝2.4Hz,3H).
本发明的新型化合物可通过熟知的技术和方法和浓度通过与适当赋形剂混合而配制成适当的药用组合物。
式(1)的化合物或包含它们的药物组合物可作为适用于人和其他温血动物的GPR40受体的配体，且可通过口服、局部或肠胃外给药进行给予。
活性组分即根据本发明的式(I)化合物在药物组合物和其单位剂型中的量可取决于数种因素例如具体应用方法、具体化合物的效力和预期的浓度而广泛地变化或调整。
生物学活性：
本发明化合物的生物学活性以本申请提及的下列体外和体内模型进行测试。
体外筛选方案的概要
使用荧光测定(FLIPR)确定化合物对细胞内Ca2+流量的EC50。
将表达GPR40的稳定细胞以每孔25,000的数目接种。将50μL/孔的测定缓冲液(20mMHEPES+1XHBSS)添加至细胞中，再将细胞于37℃培养20分钟。用50微升/孔的Calcium5染料装载细胞，再于37℃培养45分钟。
将细胞用1000nM的最高浓度(1：3逐步向下稀释-10个点)的化合物激发。细胞内的钙流量通过使用ScreenWorks3.1工具评估且统计分析使用GraphPadPrism4进行。
当使用荧光(FLIPR)测定测量时，多种本发明的化合物证实对细胞内Ca2+流量具有纳摩尔效力和显著的刺激％。
化合物显现纳摩尔范围的效力(表1)。
表1:本发明的GPR40激动剂在FLIPR测定中的体外EC50值
化合物 EC50(nM)
1 117
7 1.8
16 2.72
17 10.2
19 2.32
22 36.3
测量GPR40活化的启动子萤光素酶测定
GPR40活化在以GPR40cDNA(来自Millipore,US的ChemiBrite细胞系)稳定转染的HEK293细胞中测量。将这些细胞用具有5XSRE序列的pGL2(PromegaInc.)质粒瞬时转染，克隆萤光素酶基因的5’连同β-半乳糖苷酶质粒作为标准化对照。简言之，将35000个细胞/孔接种于96孔板中。在37℃孵育过夜后，将细胞以PBS洗涤，再以5X-SRE-萤光素酶质粒和β-半乳糖苷酶质粒转染。转染后6小时，移去培养基，再用含不同浓度药物的新鲜培养基替换，并再孵育16小时。随后将细胞于50μLGlo-Lysis缓冲液(Promega)中于室温裂解30分钟。然后将细胞离心，再收集裂解液。萤光素酶的活性通过将100μL萤光素酶底物(Promega)添加至20μL裂解液中，再于发光计中测量发光而测得。β-半乳糖苷酶活性也通过对20μL裂解液添加20μLβ-半乳糖苷酶缓冲液(Promega)，再于415nm监测吸光度而测得。将萤光素酶的值除以β-半乳糖苷酶的值以将转染效率标准化(表2)。
表2:本发明的GPR40激动剂在萤光素酶测定中的体外EC50值
将大多数本发明化合物针对CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4进行评价，结果无显著的CYP抑制效应。化合物在10μM并未显示显著的hERG结合力。
体外效力研究：
GRP40激动剂测试化合物在n-STZ大鼠模型中的初步筛选方案
将1-2天大的Wistar大鼠通过腹膜内途径注射120mg/kg剂量的链唑霉素(Streptozotocin，STZ)。允许所有大鼠正常生长，再于12-14周龄通过断尾法使用血糖仪进行口服葡萄糖耐受性测试以筛选其葡萄糖不耐受性。选出显示葡萄糖不耐受性的动物以进行测试化合物的评价。在三至七天的休息期，保持动物禁食过夜。第二天早上使用血糖仪测量血糖水平，并将动物分组使其处理前的葡萄糖水平在组间无显著差异。对动物给予测试化合物，随后在化合物给予的15-60分钟后，测量“O”分的血葡萄糖水平，再立即口服给予2g/kg的葡萄糖负荷。在葡萄糖负荷后的30、60和120分钟使用断尾法使用血糖仪测量血葡萄糖水平。还采集了葡萄糖负荷后10分钟的血液以测量胰岛素水平。葡萄糖的曲线下面积(AUC)使用GraphPadPrism软件计算，再计算相对于媒介物处理的对照组的AUC-葡萄糖降低％(表3)。
表3:本发明的GPR40激动剂在n-STZ大鼠模型中的效力
在n-STZ大鼠OGTT模型中，化合物16、60和64的ED50已发现分别为0.05mg/Kg、0.04mg/Kg和0.09mg/Kg。
少数化合物在大鼠中已显示显著的药代动力学参数(表4)。
表4:化合物16,60&64的药代动力学参数
式(I)的化合物或包含它们的药物组合物适用于人类和其他温血动物，且可通过口服、局部或肠胃外给药进行给予以用于治疗与血脂障碍、肥胖症等有关的各种疾病病症。
药物组合物通过使用常规技术提供。优选地，组合物为含有有效量的活性组分，即本发明式(I)化合物的单位剂型。
活性组分，即本发明的式(I)的化合物在药物组合物和其单位剂型中的量可取决于具体应用方法、具体化合物的效力和预期的浓度而广泛地变化或调整。通常，活性组分的量的范围为0.5％至90％，按组合物的重量计。

Claims (11)

1.通式(I’)化合物
其互变异构形式、其立体异构体、其药用盐和包含它们的药物组合物，
其中R1、R2、R3和R4在每次出现时各自独立地表示H、卤素、羟基、CN、NO2、CHO、COOH、CO、任选取代的选自以下的基团：烷基、烷氧基、巯基、亚砜基团、砜基团、酰基、NH2或任选取代的NHCO-直链或支链(C1-C6)烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基或基团OR、C(O)OR、C(O)R和SO2R，其中‘R’在每次出现时独立地表示任选取代的选自以下的基团：H、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；
‘A’选自3-7元部分饱和、不饱和或饱和环，其进一步具有一个或多于一个的选自O、S或N的杂原子；
‘E’和‘D’各自独立地为氮或碳；
‘F’选自C、N或O；
‘n’、‘r’和‘s’各自独立地表示0至6的整数；
R5和R6各自独立选自(C2-C4)炔、腈基团或环烷基；或R5和R6与其所连接的碳原子组合形成3-7元环，该环任选地进一步具有一个或多于一个的选自S、N或O的杂原子。
2.权利要求1的化合物，其中下式表示的杂环
选自以下二环：
3.权利要求1的化合物，其中所述COOH在任何可能的情况下由选自以下的生物电子等排替代物所替代：
4.权利要求1的化合物，其中R1至R6的任何基团由一个或多个基团取代，所述取代基独立地选自以下基团：羟基、氧代、卤素、巯基、硝基、氨基、氰基、甲酰基或经取代或未取代的选自以下的基团：脒基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳基氧基、杂芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰基氧基、酰基氨基、单取代或二取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸基团和其选自酯基和酰胺基团的衍生基团、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、巯基烷基、芳基硫基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氧基、烷氧基羰基氨基、芳基氧基羰基氨基、芳烷基氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、亚磺酰基衍生基团、磺酰基衍生基团、磺酸基团和其衍生基团。
5.权利要求1的化合物，其中所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂吲哚啉基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉基、氮杂喹唑啉基酮基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并嘧啶酮基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、嘧啶酮基、哒嗪基、三嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、二氮杂萘基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基。
6.权利要求1的化合物，其中所述杂环基选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、2-氧代吗啉基、氮杂基、二氮杂基、氧杂硫氮杂基、噁唑烷基、噻唑烷基等；所述部分饱和杂环基的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基。
7.权利要求1的化合物，其选自：
(S)-3-(4-((3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-((3-((4H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)-3-氰基丙酸锂；
3-氰基-3-(4-((3-((4-氧代-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸；
3-氰基-3-(4-((3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸锂；
3-氰基-3-(4-((3-((2,2-二氧化-1H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(3H,4H,6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸；
3-氰基-3-(4-((3-((6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸；
(S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((1-(叔丁氧基羰基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-(异吲哚啉-2-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
二((S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸)钙；
二((S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸)钙；
(S)-3-(4-((3-((2-(二氟甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙；
(S)-3-(4-((3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙；
(S)-3-(4-((3-((7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((1-甲基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(3S)-3-(4-((3-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-(吲哚啉-1-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-环丙基-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(3S)-3-(4-((3-((5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，甲酸盐；
(S)-3-(4-((3-((4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
6-(3-((4-((S)-1-羧基戊-3-炔-2-基)苯氧基)甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-鎓甲酸盐；
1-(3-((4-((S)-1-羧基戊-3-炔-2-基)苯氧基)甲基)苄基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-鎓甲酸盐；
(S)-3-(4-((3-((2-氯-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-溴-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-(吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(羟基甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-5-(3-((4-(1-羧基戊-3-炔-2-基)苯氧基)甲基)苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸；
3-环丙基-3-(3-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸；
(S)-3-(4-((3-((1-甲基-6,7-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙；
(S)-3-(4-((3-((2-氨基甲酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-异丙基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(甲氧基羰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-氰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-甲酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(甲基氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(二甲基氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(3S)-3-(4-((3-((2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(甲基磺酰基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-甲氧基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(3S)-3-(4-((3-((2-苯基吡咯烷-1-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，甲酸盐；
(S)-3-(4-((3-(哌啶-1-基甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，甲酸盐；
(S)-3-(4-((3-((1-异丙基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，甲酸盐；
(R)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(R)-3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((6,7-二氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
3-(4-((3-((2-甲基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-氯-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙；
(S)-3-(4-((3-((2-(环丙基氨基甲酰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(吡咯烷-1-羰基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-乙酰氨基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-环丙基-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸钙；
(S)-3-(4-((3-((2-硝基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-(二甲基氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-3-(4-((3-((2-氨基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-3-(4-((3-((7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-环丙基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-3-(4-((3-((2-乙酰氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-3-(4-((3-((2-乙基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-乙酰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸；
(S)-3-(4-((3-((2-((甲基氨基)甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)苄基)氧基)苯基)己-4-炔酸，2,2,2-三氟乙酸盐。
8.药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求任一项的式(I’)化合物和任选的一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。
9.治疗经GPR40受体介导的疾病的方法，其包括对有需要的患者给予有效量的前述权利要求任一项的式(I’)化合物或其适当的药物组合物。
10.药物组合物，其包含式(I’)的化合物以及适当的赋形剂，所述药物组合物适于治疗多种与血脂障碍、肥胖症等有关的疾病病症。
11.前述权利要求任一项的化合物在制备用于预防或治疗哺乳动物中与GPR40受体功能有关的病症的药物中的用途。
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